FI73687C - Vid framstaellning av antibakteriell 2 -klormetyl-2 -metylpenam-3 -karboxylsyrasulfon anvaendbar mellanprodukt. - Google Patents

Description

1 73687

Antibakteerisen 2 -kloorimetyyli-2^ -metyylipenaami-3·"^-karboksyylihapposulfonin valmistuksessa käytettävä välituote 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 813 394

Keksintö koskee antibakteerisen 2/'-kloorimetyyli-2 K-metyylipenaami-3c* -karboksyylihapposulfonin valmistuksessa käytettäviä välituotteita.

10 Kaavan S- CH0Cl , X f 2 i ! 'ch3 m , - > N____j 13 0

0 COOH

mukainen 2 f1' -kloorimetyyli-2 x-metyylipenaami-3'X -karb-oksyylihapposulfoni, sen farmaseuttisesti hyväksyttä-20 vät suolat ja helposti hydrolysoituvat esterit, ovat erityisesti tehokkaita -laktamaasia tuottavia bakteereja vastaan. Niiden valmistusta ja tehoa antibak-teerisina aineina on kuvattu lähemmin suomalaisessa patenttihakemuksessa 810 121 (FI-patentti 67 553).

25 Keksinnön kohteena on kaavan I mukaisen loppu

tuotteen valmistuksessa käytettävä välituote, jolla on kaava III tai IV

0 /f\ 30 Rt- „

Br ! ch9ci \__>S\/ l i",: ch3

Ln--V <III} o- ,(|,,C-0CH_CC1,

O

35 2 73687 ° o

Br. ^ CH Cl

\-X

5 il'"CH3 J_ I___ (IV) (^ /,',|C-0CH2CC13 o

Kaavan I mukainen lopputuote voidaan valmistaa 10 a) hapettamalla, esimerkiksi KMn04:lla, I^C^illa tai näiden kaltaisella peroksidilla tai perhapolla kaavan III mukainen esteri kaavan IV mukaisesti esteri-sulfoksidiksi, b) saattamalla esterisulfoksidi reagoimaan me-15 tallin kanssa hapossa, esimerkiksi sinkin kanssa jää- etikkahapossa, jolloin saadaan kaavan I mukainen happo tai sen suola, ja haluttaessa c) esteröimällä happo tai sen suola helposti hydrolysoituvaksi esteriksi.

20 Seuraava esimerkki valaisee keksintöä.

Il 3 73687

Esimerkki 2S-kloorimetyyli-2a-metyylipenaami-3 -karboksylaatti-sulfonin (kaavan I mukainen yhdiste) (BL-P20I3) valmistus 5 Vaille 1 0

Br 7 \_ ^ j + CH^CCl-^ + disykloheksyyli- <Γ“ \θΟΗ 0H karbodi-imidi Λ Pyridiini 15 CH2C12

V

0

Br "T

Vff ..

2 0 /)—K-^ 0 S-oc:"^cb o (katso teoksen Cephalosporins and Penicillins, sivu 633, 25 toimittanut Edwin H. Flynn, Academic Press, New York, 1972).

6 a-bromipenisillaanihappo-sulfoksidia (A) (30 a, 0,1 moolia) liuotettiin litraan kuivaa Cf^C^ra ja sen jälkeen lisättiin 16,2 ml (0,2 moolia) pyridiiniä ja 29,8 g (0,2 moolia) trikloorietanolia. Sitten lisättiin 3Q 20 g (0,1 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja seosta sekoitettiin 22°C:ssa 16 tuntia. Alkoi kiteytyä disvklo-heksyyliureaa; kiteytymisen päätyttyä se poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin 200 ml:11a 5-%:ista natriura-vetykarbonaatin vesiliuosta, 200 ml:11a 10-%:ista fosfo-35 rihappoa ja 100 ml :11a kyllästettyä natriumsulfaatin vesi- liuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla 4 73687 5°C:ssa 30 minuuttia, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Lisättiin dietyylieetteriä ja tuote II kiteytyi raaputettaessa (27 g, saanto 63 %).

Vaihe 2 11 * yj-cci

Kinoliini

Br ? .CILC1 /f/ 1 r \_,->0 N/

I Γ "'"CIL III

15 -·*" 0 C-0CH„CC1 il c 5 0

Yhdiste II (26,5 g 0,062 moolia) liuotettiin 500 ml:aan 2Q p-dioksaania ja liuokseen lisättiin 8,5 ml (0,078 moolia) bentsoyylikloridia ja 8,75 ml (0,078 moolia) kinoliinia. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia, liuos kaadettiin sitten 1100 ml:aan vettä ja tuote III uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 400 ml). Etyyliasetaatti-25 uutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin 200 ml:lla 5-%:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, 200 ml :11a 5-%:ista fosforihappoa ja 200 ml:11a kyllästettyä natriumsulfaatin vesiliuosta, kuivattiin neljäkymmentä minuuttia natrium-sulfaatilla 5°C:ssa ja haihdutettiin öljyksi (III), jota 2q käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.

tl 5 7 3 6 8 7

Vaihe 3 111 + KMn04+H202 5 Jääetikkahapossa V/ 10 o o B3 \N & A>CH2C1 %_ ΓΤ ""CH,

J-”—K

15 O C-0CHoCCl_ n 2 ^5

O

Edellisessä vaiheessa saatu tuote III liuotettiin litraan jääetikkahappoa ja liuokseen lisättiin 22°C:ssa 20 sekoittaen tipoittain KMnO^:n kyllästettyä vesiliuosta kunnes ruusunpunainen väri säilyi (so. suodatinpaperi-palaselle tiputettu pisara antoi ruusunpunaisen väritap-län). Sitten lisättiin jäähdyttäen tipoittain 30-%:ista H2C>2:a kunnes liuos oli saatu kirkkaaksi; siinä oli hiukan 25 valkeata sakkaa. Liuos kaadettiin 2,5 litraan vettä ja tuote 4 uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 500 ml). Etvyli-asetaatti-uutteet pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella neutraaliksi (so. lisättäessä ei enää tapahtunut kuplimista), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu-30 tett iin kuiviin, jolloin jäljelle jäi jäännökseksi yhdistettä IV. Sen annettiin olla 10°C:ssa päivän ajan ja sen jälkeen trituroitiin "Skellysolve B":llä, jolloin saatiin 9,1 g kiinteätä yhdistettä IV.Vaiheiden 2 ja 3 osalta saanto oli yhteensä 28 % teoreettisesta.

73687 6

Vaihe 4

CD etikkahapossa 5 + © KEH

\l· 10 0 0 \\ // ™2C1 rYs^ 'CH- I (BL-P2013) ^

o COOK

(katso US-patenttia 4 164 497)

Sinkkipölyä (3,75 g) lietettiin 5 ml:aan jääetikka-happoa ja seos jäähdytettiin 5°C:seen. Tähän seokseen lisättiin liuos, jossa oli yhdistettä IV (3 g, 0,0057 moolia) 15 mltssa dimetyyliformamidia, ja saatua lietettä 20 sekoitettiin 5°C:ssa 2,5 tuntia.

Sen jälkeen sinkki suodatettiin pois ja vaaleankeltainen liuos kaadettiin 80 ml:aan 5-%:ista suolahapon vesiliuosta. Seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml) Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet uutettiin 5-%:isella 25 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (3 x 20 ml.

Na-vetykarbonaatti-uutteet yhdistettiin, valutettiin etyyliasetaatti-kerroksen alle, pH säädettiin arvoon 1,5 lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa ja liuos kyllästettiin natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatti-osa erotettiin ja ve-30 sifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 30 ml).

Kaikki edellä mainitut etyyliasetaatti-liuokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (jossa ei ollut vapaata BL-P2013-happoa), joka liuotettiin noin 20 ml:aan asetonia, johon liuokseen 35 lisättiin sitten 20 ml dietyylieetteriä. Sitten lisättiin 50-%:ista kalium-2-etyyliheksanoaattia (KEH) kuivassa ti 7 73687 n-butanolissa kunnes seos oli neutraali. Tuote I (BL-P20.13 kiteytyi erilleen. Kun seosta oli sekoitettu 0,5 tuntia 22°C:ssa, tuote otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 650 mg yhdistettä I (saanto 37 %).

5 50 mg:n erä yhdistettä I liuotettiin 0,5 ml:aan vettä ja liuokseen lisättiin 20 mg N,N'-dibentsyylietvlee-nidiamiini-(DBED)-diasetaattia. Yhdisteen I DBED-suola kiteytyi erilleen,koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin P20^:lla vakuumissa,jolloin saatiin N,N'~ 10 dibentsyylietyleenidiamiini-2β- kloorimetyyli-2-metyyli- penam-3-karboksylaatti-sulfonia (vapaan hapon I DBED-suolaa).

Toinen erä yhdistettä I (450 mg) liuotettiin 3 mitään vettä, liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 270 mg DBED-diasetaattia 2 mltssa IVOtta. Raaputettaessa yhdisteen I DBED-suola kiteytyi erilleen (430 mg). Kiteytettäessä uudelleen noin 5 mltssa kiehuvaa asetonia saannoksi saatiin 270 mg.

Claims (3)

73687

1. Antibakteerisen 2/5-kloorimetyyli-2'Aj-metyylipenaa-mi-3oC-karboksyylihapposuIfonin (I) valmistuksessa käytet- 5 tävä välituote, tunnettu siitä, että sillä on kaava O % Λ s™*01 S---- I CH3 rf____J (III) 10 li. O ’C-OCH,CCl, il Δ 3 o

2. Antibakteerisen 2/(-kloorimetyyli-2X-metyylipenaa-mi-3:X-karboksyylihapposulfonin (I) valmistuksessa käytet- 15 tävä välituote, tunnettu siitä, että sillä on kaava O O Br ^ CH.Cl %___ | ] CH3 (IVI 2 0 — n-----'h, O' 'c-OCFUCCl-. M Z J O

3. Menetelmä kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan III 25 O 3r ; CH-C1 'A 2 I | !""CH >—N.---(III) 30 0^· C-OCH-CC1 il Δ S o mukainen yhdiste hapetetaan inertissä liuottimessa noin huoneen lämpötilassa käyttäen hapettimena KMnO^ra, I^C^ra 35 tai muuta peroksidia tai perhappoa. tl