DE2361266A1 - Verfahren zur herstellung von desacetoxy-cephalosporansaeureverbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von desacetoxy-cephalosporansaeureverbindungenInfo
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Description
- 8. Dezember 1973
IiIKKEFCHEMICALCO., LTD., Tokyo, Japan
Verfahren zur Herstellung von Desacetoxy-Cephalosporansäureverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Desacetoxycephalosporansäureverbindungen der allgemeinen Formel (III)
COOR2
wobei R1 eine Acylgruppe und R2 eine Alkylgruppe, eine
Ary!gruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, welche substituiert
sein können, durch Erhitzung eines Penicillansulfoxids gemäß der allgemeinen Formel (I)
• r
^CH3 - _. (I)
0^ Ν—"1— COOR2
wobei R1'und R^ die oben angegebenen Bedeutung-haben, in
Gegenwart eines Katalysators.
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2361265
Desacetoxycephalosporansäureverbindungen gemäß Formel (III) zeigen eine antibakterielle Aktivität an sich. Sie können
somit als Arzneimittel eingesetzt werden. Ferner eignen sich diese Verbindungen auch als Zwischenstufen für synthetische
Cephalosporinverbindungen mit hoher antibatkerieller Aktivität.
Das US-Patent Nr. 3.275.626 beschreibt die Umwandlung von 6-Aminopenicillansulf oxiden in Desacetoxycephalosporansäuren
durch Erhitzen auf etwa 80 0C bis 175 0C unter sauren Bedingungen. Als Katalysator wird bei.dieser Reaktion Essigsäureanhydrid,
oder p-Toluolsulfonsäure eingesetzt. Bei diesem Verfahren
wird jedoch die Reaktion unter relativ harten Bedingungen durchgeführt, nämlich unter Erhitzen in saurem Milieu
und. demgemäß kommt es in erheblichem Maße .zu Seitenreaktionen. Die Ausbeute ist gering und somit ist das Verfahren nicht
wirtschaftlich.
Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Umwandlung von in 6-Stellung substituierten Aminopenicillansulfoxyden
in in 7-Steilung substituierte Amino-desaeetoxycephalosporansäuren
zu schaffen, welches unter milden Bedingungen zu hohen Ausbeuten des angestrebten Produkts führt.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe' dadurch gelöst, daß man
die Penieillansulfoxyde der Formel (I) bei einer Temperatur
von 50 0C bis 160 0G in Gegenwart eines Sulfonate der allgemeinen
Formel (II)
erhitzt, wobei A eine Gruppe der Formeln
IK 5 . n/ 5 , S - .IL. or S<
~
9/1 OA 7
^- 2361200
"bedeutet und wobei R3, R., R5 und Rg niedere Alkylgruppen,
Phenylgruppen, Benzylgruppen oder Phenäthylgruppen'bedeuten.,
und wobei R7 eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 — 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine durch. Alkylgruppen mit.
vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgriipp.e,"
eine Naphthylgruppe oder eine durch Alkylgruppen mit
vorzugsweise 1 - 12 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe
oder eine halogen-substituierte Phenylgruppe bedeutet. Falls A eine Gruppe der Formeln
oder N^ 3
"^O -R
bedeutet, so können R,, R. und R5 zusammen mit dem Stickstoff atom einen heterocyclischen Ring bilden. Falls A eine
Gruppe der Formel S - Rg bedeutet,· so können die Gruppen R.
und R, gemeinsam eine Polymethylengruppe mit vorzugsweise
4 oder 5 Kohlenstoffatomen bilden oder die Gruppen Rg und"R7
können gemeinsamen eine Polymethylengruppe mit vorzugsweise
3 bis *5 oder 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden, wobei als
Reaktionsmedium ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet wird.
Vorzugsweise wird die Reaktion während 30 min durchgeführt.
Als Reaktionstemperatur wird bevorzugt eine Temperatur von
80 0C bis 130 0C gewählt. Vorzugsweise werden die'Desacetoxycephalosporansauren
gemäß Formel (III) hergestellt, indem man die Penicillansulfoxyde der Formel (I) in.Gegenwart
von 0,1 bis 4 Molen des Sulfonats des quaternär en Ammoniunisalzes
gemäß Formel (IV)
(IV)
wobei R« bis R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, pro
1 Mol des Penicillansulfoxyds bei 80 0G bis 13Ο 0C und insbesondere
bei 90 0C bis 115 0C während 1 h in 1,4-Dioxan,
^098 29/10^7
• 2361265
Methylisobutylketon, .1,2-Dichlorpropan oder 1,Ί,2-Trichlorätiian
als organisches Lösungsmittel erhitzt. Ferner werden erfindungsgemäß die Desacetoxycephalosporansäuren gemäß
Formel (III) vorteilhaft durch Erhitzen der Penicillansulfoxyde gemäß Formel (I) in Gegenwart von 0,1 Ms 4 Molen
des Sulfonate gemäß Formel
·+ - O _ R --R^-SO: ■ (V)
wobei R_, R., R1-, Rg und R„ die oben angegebene Bedeutung
haben pro Mol Penicillansulfoxyd auf 80 0G bis 130 0C
und insbesondere auf 90 0C bis 115 0C während 30 min in dem
oben erwähnten organischen Lösungsmittel hergestellt. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren besteht erfindungsgemäß
darin, die Desacetoxycephalosporansäuren gemäß Formel (III) durch Erhitzen der Penicillansulfoxyde gemäß Formel (I) in
Gegenwart von 0,1 bis 4 Molen und vorzugsweise in Gegenwart von 0,5 bis 4 Molen des Sulfonats der Sulfoniumverbindung
gemäß Formel (VI)
- R6 R7-SO" (VI) .
wobei R,, R., Rg und R„ die oben angegebene Bedeutung haben
pro Mol Penicillansulfoxyd auf 80 0C bis 130 0C und vorzugsweise
90 0C bis·115.0C während 1 h in dem oben erwähnten
organischen Lösungsmittel herzustellen. Ferner können erfindungsgemäß die Desacetoxycephalosporansäuren gemäß Formel
(III) besonders vorteilhaft durch Erhitzen der'Penicillansulfoxyde
gemäß Formel (I) in Gegenwart von 0,2 bis 4 Molen,
und insbesondere von 0,5 "bis 4 Molen des Sulfoxoniumsulfonats
gemäß der Formel (VII)
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wobei ,R7 die oben angegebenen Bedeutung hat pro Mol·
Penicillansulfoxyd auf 95 0C bis 120 0O und insbesondere'
unter Rückflußbedingungen während 1 h in dem oben erwähnten
organischen lösungsmittel hergestellt werden.
Als Penieillansulfoxyde, welche als Ausgangsmaterial dienen,
können alle möglichen Verbindungen dieses Typs verwendet werden, falls unter den Reaktionsbedingungen keine unerwünschten
Nebenreaktionen auftreten.
Die Axylgruppe des Restes R. in Formel (I) kann z. B. in
6-Steilung von natürlichem Penicillin stehen, wie z, B.
Penicillin G, Penicillin V oder von synthetischem Penicillin,
wie a-Phenoxypropylpenicillin (Propicillin), a-Carboxybenzylpenicillin
(Carbenicillin), welches geschützt sein kann, 2,6-Dimethoxy-phenylpenicillin (Methicillin),
2,-Äthoxy-i-naphthyl-penicillin (Nafcillin), a-Sulfonylbenzylpenicillin,
welches geschützt sein kann, a-Azidobenzylpenicillin, 2-Thienylpenicillin, a-Aminobenzylpenicillin
(Ampicillin), welches geschützt sin kann oder dgl. Rp bedeutet eine Gruppe, welche in einer späteren Verfahrensstufe
leicht wieder entfernt werden kann und welche gegenüber dem SuIfonat (II) im wesentlichen inaktiv ist und unter den
Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens beständig ist. Beispiele solcher Gruppen sind Alkylgruppen',
wie z. B. die t-Butylgruppe oder 2,2,2-Irichloräthylgruppe
oder dgl. oder Arylalkylgruppen, wie Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl-, Trityl- oder Phenacylgruppen
oder dgl. .--"-.-
Falls die SuIfonatverbindung gemäß Formel (II) als Gruppe A
eine Gruppe der Formel . Ώ
aufweist,' so handelt es sich vorzugsweise um Sulfonate der
quaternären Ammoniumverbindungen von Pyridin, substituiertem
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Pyridin, Chinolin, substituiertem Chinolin, Isochinoline
substitutiertem Isoehinolin, Dialkylanilin, Trialkylamin,
N-Alkylpiperidin oder dgl. abgewandelt sind. Beispiele '
solcher Verbindungen sind N-Methylpyridinium-inethynsulfonat,
N-Methylpyridinium-p-toluolsulfonat, N-Benzylpyridinium-ptoluolsuifonat,
N-Methylpicolinium-p-toluolsulfonat,
N-Methylchinolinium-p-toluolsulfonat, N-Benzylchinoliniumchlorbenzolsulfonat,
N-Phenyl-NjNjN-trimethylammonium-ptoluolsulfonat,
N-Phenyl-NjN-dimethyl-N-äthylammonium-ptoluolsulfonat,
N-Benzyl-N.NjN-triäthylammonium-p-toluolsulfonat,
Ν,Ν,Ν-Triäthyl-N-methylanmionium-p-toluolsulf onat,
N-(3-sulfopropyl)-pyridinium-hydroxyd (inneres Salz oder Betain) oder dgl. Besonders bevorzugt sind N-Methylpyridinium
p-toluolsulfonat, N-Methylpyridinium-methansulfonat,
F-Methylchinolinium-p-toluolsulfonat, N,NfN-Triäthyl-N-methylammonium-p-tolUolsulfonat.
oder dgl. Die Verbindungen der Formel (II), wobei A die Gruppe
bedeutet, leiten sich vorzugsweise vom Pyridin-N-oxyd oder
von substituiertem Pyridin-N-oxyd ab oder von von Chinolin-N-oxyd
oder substituiertem Chinolin-LT-oxyd oder Isochinolin-N-oxyd,
·. Dialkylanilin-N-oxyd, F-Alkylpiperidin-F-oxyd, Trialkylamin-N-oxyd
oder dgl.. Verbindungen dieser Gruppen sind z. B. N-Methoxypyridiniumr, N-Ä'thoxypyridinium-, N-Pr ο poxy pyridinium-,
N-Benzyloxypyridinium-, N-Methoxypicolinium-, N-Methoxychinolinium-,
F-Methoxyisochinolinium-, N-Methoxy-N,]!T-dimethyl-liphenylammonium-,
N-Methoxy-N ,N, N-triäthylammonium-Sulfonate
oder dgl. Als Sulfonate kommen Methansulf onat , Äthansulfonat, Propansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonat,
p-Chlorbenzolsulfonat, Naphthalinsulfonat
oder dgl. in Präge und insbesondere bevorzugt sind N-Methoxypyridinium-methansulfonat, N-Methoxypyridinium-ptoluolsulfonat,
ΪΓ-Methoxychinolinium-p-toluolsulfonat oder
dgl. Bevorzugt sind ferner die inneren Salze'des N-(3-sulfopropoxy)pyridinium-hydroxyds
oder des N-(3-sulfopropoxy)chinoliniumhydroxyds oder dgl. Insbesondere bevorzugt ist das
409829/ 1047
^- . „ 236126©
innere Salz des N-(3-sulfopropoxy)pyridiniumhydroxyds.
Diese Sulfonate der Sulfoniumver.bindung der Formel (II),.
wobei A die Formel S- R- "bedeutet umfassen ζ. B.: Verbin-
düngen, welche sich von Dialkylsulfid, Diarylalkylsulfid,.-...
Arylalkyl-alkyl-sulfid, Alkyl-aryl-sulfid, Tetrahydro- .
thiophen, Tetrahydrothiopyran oder dgl. ableiten, wie z. .B.
S, S,S-Trimethylsulfonium-,S,S-Diäthyl-S-methylsulfonium-, .
S,S-Dipropyl-S-methylsulfonium-, S,S-Dibutyl-S-methylsulf
oniumTf SyS.S-Triäthylsulfoniuiii^, S,S-Dimethyl-S-benzylsulfonium-,
S,S-Diäthyl-S-benzylsulfonium-, S,S-Dipropyl-S-benzylsulfonium-,
SjS-Dibutyl-S-benzylsulfonium-,- S,S-Dimethyl-S-phenäthylsulfonium-,
S-Methyl-S,S-dibenzylsulfonium-,
S-lthyl-S,S-dibenzylsulfonium-, S-Methy1-S,S-bisphenäthylsulfonium-,
S-lthyl-S,S-bisphenäthylsulfonium-^, S-Methyltetrahydro
thiophenium-, SrA" thyltetrahydrothiphenium-, S-Benzyltetrahydrothiophenium-,
S-Phenäthyl-tetrahydrothiophenium-, S-Methyl-tetrahydrothiopyranium-,
S-Ithyltetrahydrothiopyranium-SuIfonat
oder dgl.· Als Sulfonate kommen z. B. Methansulfonat,
Äthansulfonat, Propansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat,
2,4,6-Trimethylbenzolsulfonat, Dodecylbenzolsulfonat,
p-Chlorbenzölsulfonat, ITaphthalinsulfonat oder dgl. in Frage.
Besonders "bevorzugt sind S,S,S-Trimethylsulfonium-methansulfonat,
S,S-Diäthyl-S-methylsulfonium-p-toluolsulfonat, S-Methyltetrahydrothiphenium-p-toluolsulfonat
oder dgl. Ferner kommen innere Salze in Frage, wie das innere Salz von
S,S-Diäthyl-(3-sulfopropyl)-sulfoniumhydroxyd oder das innere
Salz von SjS-Dibenzyl-CS-sulfopropylO-sulfoniumhydroxyd, oder
das innere Salz von 3-Sulfopropyltetrahydrothiopheniumhydroxyd
oder dgl.
Ferner umfassen die Sulfonate der Sulfoxoniumverbindungen
der Formel (II) wobei A eine Gruppe der Formel ■
.: ■ 6
bedeutet z. B. ein S,S,S-Trimethylsulfoxoniumsulfonat, z. B'.
409829/1047
236126?
— ο —
ein Alkansulfonat mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen, wie .
Methansulfonat, Äthansulfonat, Propansulfonat, Butansulfonat,.
oder ein Benzolsulfonat oder ein Alkylbenzolsulfonat wie p-Toluolsulfonat, 2,4,6-Irimethylbenzolsulfonat, Dodecylbenzolsulfonat
oder dgl. oder ein Naphthalinsulfonat, Alkylnaphthalihsulfonat
oder dgl. Besonders "bevorzugt sind Methansulf onate, Äthansulfonate, Propansulfonate, Butansulfonate,
Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Dirnethylbenzolsulfonate,
Trimethylbenzolsulfonate, Monoalkylbenzolsulfonate mit
1-12 Kohlenstoffatomen, Naphthalinsulfonate oder dgl.
Erfindungsgemäß wird das SuIfonat gemäß Formel (II) in einer
Menge von 0,1 Ms 4 Molen und vorzugsweise 0,25 "bis 4 Molen pro Mol Penicillansulfoxyd eingesetzt. Die eingesetzte Menge
der Sulfonate hängt jedoch ab von der Art der Verbindungen und insbesondere wird eine Menge von 0,25 bis 4 Mole Sulfonate-.-,
gemäß Formel (IV) auf 1 MpI Penicillansulfoxyd als Ausgangsmat.erial
eingesetzt oder es wird eine Menge von vorzugsweise 0,25 bis 1 Mol des Sulfonats gemäß-Formel (V) auf 1 Mol
Penicillansulfoxyd eingesetzt oder es wird eine bevorzugte Menge von 0,5 bis 4 Molen SuIfonat gemäß Formel (Vl) auf 1 Mol
Penicillansulfoxyd eingesetzt oder es wird eine bevorzugte Menge von 0,5 bis 4 Molen SuIfonat der Formel (VII) auf 1 Mol
Penicillansulfoxyd eingesetzt. Die Sulfonate können zuvor gesondert
hergestellt werden oder sie können in der Reaktionslösung incfer sie eingesetzt werden hergestellt werden.
Als inerte organische Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren
kommen z. B. 1 ,-4-Dioxan, n-Propyläther, Methyl-npropylketon,
Methylisobutylketon, Äthylcarbonat, n-Propylacetat,
1,2-Dichlorpropan, 1,1,2-Trichloräthan oder dgl. in Trage und
insbesondere bevorzugt sind 1,4-Dioxan, Methylisobutylketon,
1,2-Dichlorpropan, 1,1,2-Trichloräthan oder dgl. Wenn ein
SuIfoxoniumsulfonat eingesetzt wird, so ist 1,1,2-Trichloräthan
besonders bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei einer
409829/1047.
2361268
— 3 —
Temperatur oberhalb 50 0C durchgeführt. Da die Menge an Zersetzungsprodukt
oberhalb 160 0C allmählich zunimmt, ist es
erwünscht, die !Temperatur nicht höher als 160 0C zu wählen.
Die bevorzugte Temperatur liegt im Bereich von 80 0C bis,
130 0C und insbesondere von 90 0C bis 115 0C Es ist jedoch
vortei-lhaft, die Reaktion unter Verwendung des Sulfoxoniumsulfonats
bei 95 bis 120 °<
unter Rückflußbedingungen.
unter Rückflußbedingungen.
sulfonats bei 95 bis 120 0C durchzuführen und insbesondere.
Da die Reaktionszeit durch die Reaktionstemperatur und durch die Art und Menge des Sulfonats und durch die Art des inerten
Lösungsmittels beeinflusst wird, ist sie nicht immer konstant. In den meisten Fällen ist jedoch die Reaktion nach 30 min
bis 24 h beendet. Während der Reaktion wird eine bestimmte
Menge Reaktionswasser gebildet. Diese kann am besten nach herkömmlichen Methoden entfernt werden. Man kann z. B. die
vom Wasser zu befreiende Flüssigkeit durch ein Dehydratisierungsmittel
laufen lassen, wenn das verdampfte lösungsmittel, in einen Kühler kondensiert wird und in das Reaktionsgefäß
zurückgeführt wird.
Es ist nicht erforderlich, spezielle Methoden der Abtrennung und Reinigung der erfindungsgemäß hergestellten Desacetoxycephalosporansäureverbindungen
anzuwenden. Herkömmliche Methoden für eine solche Reinigung und Abtrennung sind vollauf
geeignet. Zum Beispiel kann das gewünschte Produkt leicht isoliert werden, indem man es extrahiert und durch Umkristallisieren
oder Auskristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Wasser, 1,4-Dioxan, Diäthyläther, Diehlormethan, Chloroform,
Äthylacetat, Benzol, Aceton, Methanol, Äthanol, Isopropanol oder dgl. reinigt. -
Einige der Verbindungen gemäß Formeln (V) und (VII), welche für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, sind neu.
Diese Verbindungen können leicht folgendermaßen synthetisiert
werden: Die Sulfonate gemäß Formel (V) können leicht synthetisiert
werden, indem man eine Verbindung der Formel (VIII)
409829/1047
-ίο- ' 236126a
(VIII)
wobei R,, R. und.R1- die oben angegebene Bedeutung haben
zusammen mit einem SuIfonat gemäß Formel (IX) .
«6
(ix)
wobei Rg und R„ die oben angegebene Bedeutung haben erhitzt.
Das SuIf-onat gemäß Formel (Vl) kann leicht hergestellt
werden, indem man ein Sulfid gemäß Formel (X)
(χ)
wobei R, und R. die oben angegebene Bedeutung haben und
das SuIfonat gemäß Formel (IX) bei Zimmertemperatur stehenläßt
oder erhitzt oder indem man ein Sulfoniumjodid, welches durch
Umsetzung der Verbindung gemäß Formel (X) mit Alkyljodid
erhalten wird mit Silberoxyd behandelt^ wobei das Sulfoniumhydroxyd
gebildet wird, worauf dieses mit der entsprechenden Sulfonsäure umgesetzt wird.
Das SuIfoxoniumsulfonat gemäß Formel (VII) kann hergestellt
werden, indem man Dime thylsulfoxyd mit einem Methylhalogenid
umsetzt, wobei S,S,S-!ErimethylsulfoxoniumhalOgenid gebildet
wird. Dieses wird sodann mit Silberoxyd behandelt, wobei das S,SfS-Trimethylsulfoxoniumhydroxyd gebildet wird, welches
sodann mit der Sulfonsäure umgesetzt wird. Ferner kann man Dimethylsulfoxyd mit dem Sulfonsäuremthylester erhitzen.
409829Γ1047
-'-"■■'■ ■ - 11 .-
Sofern vorstehend Acyl-, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder
Alkylarylgruppen genannt sind, handelt es sich vorzugsweise um Gruppen mit "bis zu 20 und insbesondere bis zu 13 und
speziell bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Sofern Substituente genannt
sind, handelt es sich vorzugsweise um Halogenatome, .
wie Chlor- oder Bromatome oder um'Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-,~
Amino- oder Alkylaminogruppen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Aüsführungsbeispielen
näher erläutert. ,
220„3 mg.(2 Millimol) Methylmethansulfonat und 158,2 mg
(2 Millimol) trockenes Pyridin werden in 80 ml Irockendioxan
aufgelöst und sodann unterRückfluß während 1 h erhitzt, wobei
N-Methylpyridinium-methansulfonat gebildet wird. Danach werden
914 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester des Benzylpenicillin*-
sulfoxyds zu der Mischung gegeben und das Ganze wird unter Rückfluß
während 11 h erhitzt. Dabei läßt man das kondensierte
Lösungsmittel durch Calciumoxyd strömen, bevor das kondensierte Lösungsmittel wieder in den Reaktionsbehälter zurückgeführt
wird. Nach beendeter Reaktion werden die unlöslichen Bestandteile abgetrennt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abgedampft und der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst
und danach wird die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Äthylacetat wird abdestilliert. Wenn man .
das erhaltene Produkt mit Diäthyläther wäscht,, so erhält man
604,7 mg (66,9 1°) p-Methoxy-benzylester der 7-Phenylaeetamidodesacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 162,5 0G
bis 168 0C. Das Produkt ist äußerst rein. Wenn man es jedoch
umkristallisiert, so wird es völlig rein und zeigt einen Schmelzpunkt von 179,5 0C bis 181 0C.
* 8 2..9V 1<U 7
236128
[ α ]2° + 36.7° (G'= 1.5,
1%
(MeOH) 226 m^i (E1 cm 486)
(MeOH) 226 m^i (E1 cm 486)
264 - 270 myu(E^m 227)
IR }/kBr 3245 cm"1 (NH), 1760 cm"1 (β-!.act am)
1715 cm"1 (CO2E), 1655 cm"1 (COMi) .
I , 60MHz)
7.94(5H, s, 3-CH3 )6,77(2H, AB-q, S-CIl2-)
6.4-3(2H, s, Ph-CH2-)6-26(311, s,
5.17(1H, d, 8 - H )4„88(2H, s, 2
4.33(1H, q, 7 - H )3»35(1H, d, EH )
2.97(4H, q, -C6H4- )2o77(5H, s, C6H5-.) ' '
Es wurde festgestellt, daß die Waschflüssigkeit des Diätkylathers
'beträchtliche Mengen p-Methoxyhenzylestex der 7-PhGnylacetämidodesacetoxycephalosporansäure
enthält. Diese wird durch DünnschichtChromatographie und durch IR-Spektrum und
MR-Spelctrum festgestellt.
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird unter den gleichen lleaktionsbedingung'en
wiederholt, wobei jedoch die Reaktionsdauer 7,5 h beträgt und wobei 1,489 g (8 Millimol) Methyl~p-toluolsulfonat,
632,8 mg (8 Millimol) trockenes Pyridin und 941 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester des Benzylpenicillinsulfoxyds
eingesetzt werden und man erhält 612,2 mg (67,7 f°) eines "beträchtlich reinen p-Methoxybenzylesters der 7--Phenylacetaniidc~
desacetoxycephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von
153,5 0C bis 160 0C. Wenn dieses Produkt umkristallisiert
wird, so erhält man ein völlig reines Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 179,5 0C bis 181 0G. Die Diäthyläther-Wasahflässigkeiten
enthalten beträchtliche Mengen p-Methoxybenzylester
409829/1047
■"·■- . 236126a
- 13 der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure.
Beispiel 3 ■
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholt, wobei jedoch die Reaktionsdauer 14,5 h "beträgt und wobei 93,11 mg (0,5 Millimol) Methyl-ptoluolsulfonat,
35,9 mg (0,5. Millimol) trockenes Pyridin und 941 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester des Benzylpenicillinsulfoxyds
eingesetzt werden. Man erhält 498 mg (55,1 °/o) eines beträchtlich reinen p-Methoxybenzylesters der 7-Phenylacetamidodesaeetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 154 0C bis 161 0C. Das umkristallisierte Produkt hat ei- ·
nen Schmelzpunkt von 179,5 0C bis 181 0C.
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholt, außer daß die Reaktionsdauer 8 h beträgt. Es werden 372,5 mg (2 Millimol) Methyl-p-toluolsulfonat,
258,3 mg (2 Millimol) trockenes Chinolin und 941 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester des Benzylpenicillinsulfoxyds
eingesetzt und man erhält 570,8 mg (63,1 f°) eines beträchtlich reinen p-Methoxybenzylesters der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 156 0C bis 163 0C ¥enn das Produkt umkristallisiert wird, erhält man
ein'völlig reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 179,5 0G
bis 181 0C. Die ΐ/asehflüssigkeiten von Diäthyläther enthalten'beträchtliche
Mengen an p-Methoxybenzylester der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure..
Beispiel 5 . .- - ,
Das Verfahren gemäß Beispiel 1- wird unter den gleichen Reak- ·
tionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch die Reaktionsdauer" 9,5 h -beträgt und wobei 372,5 mg (2 Millimol) Methyl-p-Toluolsulfonat,
242,4 mg (2 Millimol) N, N-D imethylani-lin-und 941 'mg-
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236126S
(2 Millimol) p-Methoxybenzylester des Benzylpenicillinsulfoxyds
eingesetzt werden und man erhält 561,5 mg (62,1 fo)
p-Methoxybenzylester der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 140 0C bis 153 0C.
Nach dem Umkristallisieren erhält man ein vollständig reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 179,5 bis 181 C. .Die
Diäthylätherwaschfliissigkeiten enthalten beträchtliche Mengen des p-Methoxybenzylesters der 7-Phenylacetamiäodesacetoxycephalosporansäure.
Seispiel 6
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholt, wobei jedoch die Reaktionsdauer 4,5 h "beträgt und wobei 524,2 mg (2 Millimol) .Benzyl-p-toluolsulfonat,
158,2 mg (2 Millimol) trockenes Pyridin und 941 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester des Benzylpenicillinsulfoxydes ·
eingesetzt werden. Man erhält 517,7 mg (57,3 1°) p-Methoxy-"benzylester
der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporan—
säure mit einem Schmelzpunkt von 145,5 bis 158,5 0C. Mach dem ·
Umkristallisieren erhält man ein vollständig reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 179,5 bis 181 0C. Die Waschflüssigkeiten
von Diäthyläther enthalten beträchtliche Mengen p-Methoxybenzylester der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure.
Die Kristalle, erhalten durch Vermischung von Pyridin-N-oxyd
mit einer äquimolaren Menge von Methylmethansulfonat und Erhitzen der Mischung auf 95 0C während 6 h, werden aus
Äthanol und Äthylacetat umrkistallisiert und man erhält N-Methoxypyridiniummethansulfonat mit einem Schmelzpunkt
von 83 bis 85,5 0C
409829/1047
• 2361269
■ - 15 - ■ ■ .
Herstellung von 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäu.ge
941 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester des Benzylpenicillinsulföxyds
und 410,5 mg (2 Millimol) N-Methoxypyridinium-methansulfonat
werden unter Rückfluß während 7 h in 80 ml . trockenem Dioxan erhitzt. Man läßt dabei das kondensierte
Lösungsmittel durch Calciumoxyd fließen bevor man das kondensierte
Lösungsmittel wieder in das Reaktionsgefäß zurückführt.
Nach beendeter Reaktion werden die unlöslichen Bestandteile
entfernt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem-Druck
abgetrennt. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst
und nach dem Waschen der Lösung mit Wasser wird diece getrocknet und das 'Äthylacetat wird abdestilliert. Man erhält so ein
Produkt, welches mit Diäthyläther gewaschen wird und, in einer Menge von 512,8 mg (56,7 %) anfällt. Das Produkt besteht aus ,
p-Methoxybenzylester der 7—Phenylacetamidodesacetoxycephalo- sporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 157,5 bis 165 0C Das
Produkt hat schon eine beträchtliche Reinheit. Wenn es jedoch
umkristallisiert wird, so wird es vollständig rein und weist
einen Schmelzpunkt von 179,5 bis 181 0C auf.
[cc l|° + 36,7° (C - 1*5v CHCl5)-. -
UVXmax (meOH) 226 ΐγ (E1V 486) ■
264 -"270 my/ (E1cm *■<?-()
_ ,kBr 7,211-5 cm"1 (KH), ^60 cm (ß-Lactam)
[/max · is
17-15Cm-1 (CO2R), 1655 cm-1 (CONH)
[ s, 3-CHx )6o77(2H, IB-q, s-CHg-)
I, s, Ph-CH2-)6.26(3H, 8,OCH3 V--I,
d, 8 - -H. )^.88(2H, - s",
q, -C6H4- )2-77(5ϊΐ,. · ο» GeH^-
409029/1047
236126©
Es wurde festgestellt, daß die Waschflüssigkeit ten aus Diäthyläther
noch beträchtliche Mengen p-Methoxybenzylester
der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure enthalten.
Diese Peststellung wurde mit der Dünnschichtchromatographie und mittels des IR-Spektrums und EMR-Spektrums
getroffen. ·
Das Verfahren gemäß Beispiel 7 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholt, wobei jedoch die Reaktion während 5 h durchgeführt wird. Man. verwendet 941 mg (2 Millimol)
p-Methoxybenzylester der Benzylpenicillinsulfoxyds und 28.1,3 mg (1 Millimol) N-Methoxypyridinium-p-toluolsulfonat und
man erhält 490,0 mg (54,2 $) p-Methoxybenzylester der 7-Plienylacetamidodesacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 149,5 "bis 157,5 0C9- Das Produkt zeigt schon eine gewisse
Reinheit. Wenn man es jedoch umkristalSsiert, sowird as vollständig
rein und zeigt einen Schmelzpunkt von 179,5 Ms 181 0G,
Die Waschfliissigkeiten aus Diäthyläther enthalten beträchtliche
Mengen von p-Methoxybenzylester der Y-Pnenylaeetamidodesacetoxycephalosporansäure.
Herstellung τοη H^gjn^YlOXjp^Tldinium^p^tplTiolaxjlfonat .
Durcn lischung Ton Pj^idim-M-ozyd xinü. @iaer äquimolarea Menge
Benzyl-p-toluolsulfoBat und-Erliitaea der_Misohuag auf 85 C
wäiirend 4 h esh< maxi Kristall© wsleli® aus Ätbaaol unä It
ae@ta*ö tmrlsis^allisieEt w©sö®ao Bas Produkt bestellt aus
I^@ES|lo2^pfgiäis.tea'=p°'fe©Iiaelii5.If©ag,i3· aiit Qi&sm Selmtls
pualrä "iron 107 Ms 109 §0. - ; .
gsnlS 3@ispi@I ^ wire - iaates" <ä©s gl®i@hen R@ak=
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tionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch die Reaktionsdauer
7- h beträgt und wobei 941 mg (2 Millimol ) p-Methoxyhenzylester
des Benzylpenieillinsulfoxyds und 178„6 mg (O95 Millimol)
IT-Benzyloxypyridinium-p-toluolsulfonat eingesetzt werden, und
man erhält 535,3 mg (5992 %) p~Methoxybenzylester der 7-Phenylacetamidodesaeetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 161 0C0 Das Produkt wird sodann umkristallisiert
und es zeigt danach eine große Reinheit und-einen Schmelzpunkt
von 179„5 bis 181 0G0 Die Waschflüssigkeiten.aus Diäthyläther
enthalten noch beträchtliche Mengen von p-Methöxyb.enzylesterder
7~Phenylaeetamidodesacetoxycepnalospo.ransäu:pee
Beispiel 10 - -
Herstellung von F^Hethoaychinolinium-p-toluolsulfonat
Durch Mischen von Chinolin-'H'-oxyd und einer äquimolaren Menge
von Methyl-p-'toluolsulfonat und Erhitzen der Mischung auf
95 0C während 5 h erhält man ein. viskose's Produkt welches mit
Methanol und Äthylacetat gareinigt wirdo Man erhält somit
N-'Me.thoxyehinoliziium^P'-toluolsulfonato
3, 60MHz)
7.77C3H,. s9)
7.77C3H,. s9)
s ss)
-6.3 *o 2,1-(7H1 -m,) .
Herstellung von 7°Phenylacetamidodesacetox.ycephalp3poransäure
Das Verfahren gemäß Beispiel 7 wird unter den .gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholtB wobei -jedoch die Reaktionsdauer
5 h beträgt und wobei 941 mg (2 Millimol) p-Methoxybensylester
des Benzylpenicillinsulfozyds und 331,0'mg (T Millimol). H-Meth
Oxychinolinium=p-toluolsulfonat eingesetzt werden,, Man erhält
629„6 mg (69*6 $) p-Methoxybenzylester der 7»Phenylaeetamido~
desacetoxycephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von
236126a
— IO —
148 bis 154,5 0C. Das Produkt wird umkristallisiert und zeigt
danach eine große Reinheit mit einem Schmelzpunkt von 179,5 bis 1810C. Die Waschflüssigkeiten aus Diäthyläther
enthalten noch, beträchtliche Mengen des p-Methoxybenzylesters
der 7—Phenylacetamidodesacetoxyeephalosporansäurg«
Das Verfahren gemäß Beispiel 7 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholt, wobei jedoch die Reaktion während 55 h durchgeführt wird. Man verwendet 941 mg (2 Millimol)
p-Methoxybensylester des Benzylpenicillinsulfoxyds und 454,3 mg
(2 Millimol} H-(3-sulfopropoxy)~pyridiniumhydroxyd (inneres
Salz) und man erhält den p-Methoxybenzylester der 7-Phenylacetamidodesaoetoxyeephalosporansäure
, Das Produkt wird umkristallisiert und zeigt danach einen Schmelzpunkt von
179,5 bis 181 0C.
Herstellung von S,S-Diäthyl-S-methylsul^ ·
/4,51 g Diäthylsulfid und 9,31 g Methyl-p-Xoluolsulfonat werden
durch Stehenlassen während 3 Tagen bei Zimmertemperatur Kristalle abgeschieden. Die Kristalle werden durch, filtration
abgetrennt, und nit Diäthyläther gewaschen uni getrocknet und
man erhält 10,04 g weißer Kristalle von Diäthylmethylsulfoniuinp-toluolsulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 56 bis 58 C9
Das Produkt wird umkristallisiert und zeigt einen Schmelzpunkt von 56,5 bis 59 °0«
Herstellung von 7-Phenylaoetamidpdeaaoetoxyoephalosporansäure
941 mg (2 Millimol) p-Me-thoxybenzylester des Benzylpenicillinsulfoxyds
und 276,4 mg (.1: Millimol) Ss-Sj-Diäthyl^S-methyl«
sulfonium-p-toluolsulfonat werden unter Rückflußbedingungen
in 80 ml trockenem Dioxan während 9 h erhitzt« Dabei wird das kondensierte Lösungsmittel durch Caleiumoxyd geschickt
bevor es in das Reaktionsgefäß zurlickgefUhrt wird«, Nach be-
1 409829/1047
endeter Reaktion werden die unlöslichen Bestandteile abgetrennt und das lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und die Lösung wird sodann mit Wasser gewaschen und
getrocknet und das Äthylacetat wird abdestilliert. Das erhaltene Produkt wird mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält
548,4 mg (60,7 °/°) p-Methoxybenzylester der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäüre
mit einem Schmelzpunkt von 161 0C
bis 165 °C. Das Produkt zeigt eine beträchtliche Reinheit,
Wenn es jedoch umkristallisiert wird, so wird es sehr rein und hat einen Schmelzpunkt von 179»5 0C bis 181 0C
r « ι20 Λ '"■ " "
[ α JD -+36.7° CO." 1.5,
(MeOH) 226 mu. (E^n 486)
264 - 270 mu (E^ 227) .
3245 cm"1 (NH)5 1:760 cnT1 (ß-2»actam)
1715 cm"1 (OO2R)5 165$'-cm"1 (COKH)
35 60MHz) '■-■■■
s, 3=CH3 )6.77(2H,.AB-q, S-CH^)-.
7o43(2H, s, ^h-GH2-)6e.26(3H,--' S9 OCH3 ■),
5o17(1Hs d, 8 - H )4O88(2H, S5 O-CHg")
4o33(1H, q9 7 - H · )3-35(1H,';. 'd, NH )
"2ό97(4Η, q,--06%- )2.77(5H,- -" s, C6H5- ) '
Es wasä® festgesteilti, daß die Waschflii-ssigkeiten aus
Diäthyläther noch beträchtliche-Mengen von p=MethoxybensyI-ester
&©r ^rPhenvlsoetamidodeBacetozycephalosporansäure enthalten«,
Die !feststellung wurde äurch; DUnnashichtehromatogsaphi©
'un& äwseh. das IR^Speletrum und.IMR*=Spektsum. festgestellt0
B@i§plel_Jl ■ - ■ _ .'"■
Sas Verfahren gemäß Beispiel 12 wird unte? den.gleichen Reak-
tionsbeälnguhgen wiederholt, wobei jedoch die Reaktionsdauer
" ■ , 2301266
4 h beträgt und wobei 94-1 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester
des Benzylpenicillinsulfoxyds und 2211,2 mg (8 Millimol) SjS-Diäthyl-S-methylsulfonium-p-toluolsulfonat eingesetzt werden
und man erhalt 544 mg (60,2' f<>) p-Methoxybenzylester der
7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt
von 156 "bis 162,5 0C. Das Produkt zeigt eine "beträchtliche
Reinheit und "beim Umkristallisieren wird es noch reiner und hat dann einen Schmelzpunkt von 179,5 "bis 181 0G. Die. Waschflüssigkeiten
von Diäthyläther enthalten noch beträchtliche Mengen des p-Methoxybenzylesters der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure.
.
Das Yezfahren gemäß Beispiel 12 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholt, wobei jedoch die Reaktionsdauer 5 h beträgt und wobei 941 mg (2 Millimol) p-Methozybenzylester.der
Benzylpenicillinsulfoxyds und S,S-Di"benzyl-(3-sulfopropyl)-sulfoniumhydrox3rd (inneres Salz)
eingesetzt werden. Man erhält 726,6 mg (80,4 f°) p-löhoxybenzylester
der 7-Pii®nylacetamidGdesaGetQxycep3aalQsporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 138,5 Ms 146,5 0O* Nach dem '
Umkristallisieren zeigt das Endprodukt eine beträchtliche Reinheit sowie einen Schmelzpunkt von 179*5 bis 181 0G0 Die
Waschflüssigkeiten aus Diäthyläther enthalten, aoch beträchtliche
Mengen p-Methoxybenzylester dsr 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure.
Das Verfahren gemäß Beispiel 12 isrird unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholt, wobei jedoch _die Eeaktionsdauer
8 h beträgt und 941 mg (2 Millimol) des p-Methosjbenzyl»
esters des Benzylpenicillinsulfoxyds und 648,5 mg (2 Millimol)
S-Benzyl-SjS-dimethylsulfonium-p-toluolsulfonat eingesetzt
werden und man erhält 630,2 mg (69,7 #) des p-Methoxybenzymes ters der 7-Phenylaeetainidoclesaceto2qy@eap]aalospora2isäure
■ . . " 21 " ■ "■ 2361260
mit einem Schmelzpunkt von 130^5 bis 140 0C.- Wenn dieses
Produkt umkristallisiert wird, so ist es praktisch völlig rein und zeigt einen Schmelzpunkt von 179*5 bis 181 0C0
Die Waschflüssigkeiten aus Diäthyläther enthalten noch, beträchtliche Mengen p-Methoxybensylester der 7<=-Phenylacetamido«=
desacetosycephalosporansäure*
Herstellung von S gS—Dibenzvl-S-methylsulfonium-p-toluolsuliTonat
5,36 g Dibenzylsulfi'd und 4,66 g Methyl=p-=toluolsulfonat werden
während 2 Wochen "bei Zimmertemperatur in trockenem Benzol
stehengelassen'β Dabei werden Kristalle abgeschieden und diese
werden abfiltrie^t und mit Benzol gewaschen und getrocknete
Man erhält auf diese Weise 2^03 g S,S-Diijen»yl-=SHnethyiBulfoniump^toluolsulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137 0O=
Nach dem Umkristallisieren ergibt sich ein Schmelzpunkt Ton
137 bis 137,5 0C0. - .
Herstellung von 7-°PhenylacetamidodesacetQ^ycephalosporansäure
Das Verfahren gemäß Beispiel 12 wird unter den gleichen■Reaktionsbedingungen·,
wiederholt„ wobei· jedoch^die Reaktions&auer
20 h beträgt und wobei 941 mg (2 Millimol) p^Methoxybenzylester
des Bensylpenicillinsulfoxyds und 801 ?1 mg (.2 Millimol)
S pS^Dibenzyl-^S^methylsulfonium-p-toluolsulfonat eingesetzt
werden«, Man erhält 641 ,,3 "mg (7O99 f°) p-Metho3sybensylester
der 7~PhenylacetamdodesaeetQxycephalösporansäure mit einem
Schmelzpunkt von 120 bis 130 0C0 Beim Umkristallisieren ergibt
sich ein vollständig reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 179,5-bis 181 0C3 Die WaschflUssigkeiten aus Diäthyläther
enthalten noah beträchtliche Mengen p»Methoxybenzylester
der 7™i>heiiylaGeta®Id0desa0eto3!3rcephalosporansäur@o
40S829/1Ö4-:
Herstellung von S.S.S-Trimethylsulfoniummethansulfonat '
Eine Mischung von 1,24 g Dirnethylsuirid unö 2,20 g Methylmethansulfonat
wird während 3 Tagen "bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei sich Kristalle ausscheiden,, Biese werden
durch filtration abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weisi Kristalle von
SjSjS-Trimethylsulfoniummethansulfonat«, Fach dem Umkristallisieren,
zeigt dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 193sO 0G
bis 195,0 0C,
Herstellung von{^"Phenylacetamidodega^gtoigoephalgsporansanre
941 mg (2 MilXimal) p-Methoxybenzylester dee Benzylpenicillinsulfoxyds
und 344,5 mg (2 Millimol) SeS,S-!!Jrimethylsulfoniummethansulfonat
werden milde unter Rückfluß während 4 h in 80 al 1,1,2-Trichloräthan erhitzte lash beenäeter -Reaktion
wird das .Verfahren gemäß Beispiel 12 unter den gleichen Reak·»
tionsbedingungen wiederholt» Man erhält 556 s 8 mg (61, β 1»)
p-Methoxybenzylester der T-PhenTlacetamidodesacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 163 0C0 Das
Produkt zeigt eine beträchtliche Reinheit« Mach dem Umkristallisieren
zeigt es einen Schmelzpunkt von 179„5 bis 181 0G.
Die Waschflüssigkeit aus Diäthyläther enthält noch beträchtliche Mengen von p-Methoxybenzylester der 7-Phenylacetamidoaesacetoxycephalosporansäure„
Herstellung von S-Methyltetrahydrothiophenium-p-toluolsulfonat
line Mischung von 1,76 g Tetrahydrothiophen und 3,72 g Methylp-toluolsulfonat
werden während 3 lagen bei Zimmertemperatur stehengelassen und die ausgeschiedenen Kristalle werden ausfiltriert
und mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält Kristalle von S-Methyltetrahydrothiophenium-ptoluolsulfonat»
Das Produkt-wird umkristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 145,0- bis 148,0 0C.
409829/1047
■ '23Z" ..; 2367269
Herstellung von 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure '■
Das Verfahren gemäß Beispiel 12 wird unter den gleichen- .
Beaktionsbedingungen wiederholt,, wobei jedoch die Reaktionsdauer 9 h beträgt und wobei 941 mg (.2 Millimol) p~Methoxybenzylester
des Benzylpenicillinsulfoxyds und 548,.8 mg (2 Millimol)
S-Methyltetrahydrothiophenium-p-toluolsulfonat eingesetzt
werden. Man erhält 565,2 mg (62,6 f°) p-Methoxybenzylester
der T-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure mit einem
Schmelzpunkt von 145 bis 155 0G0 Nach Umkristallisierung
des Produktes zeigt dieses eine erhebliche Reinheit und einen Schmelzpunkt von 179»5 bis -181 0C4 Die Waschflüssigkeiten
aus Diäthyläther enthalten noch beträchtliche Mengen des p-^Methoxybenzylesters der 7-Phenylacetamidodesacetoxy» cephalosporansäure..
Herstellung von S9S,S-Trimethylsulfoxoniumäthansulfonat
3j,0 g S,SsS-iUrimethylBulfoxonium3odid werden in 300 ml Wasser
aufgelöst und 6,0g Silberoxyd werden hinzugegeben« Dabei wird
unter Stickstoff, gearbeitet und es wird völlig unter Mchtausschluß
gearbeitet» Der Ansatz wird 20 min geschüttelt„ Der erfc&tene -Niederschlag wird rasch abfiltriert und rasch unter
Rühren mit einer 10#-igen wässrigen lösung von Äthansulfonat
versetzt und darauf wird der pH auf 3,2 eingestellt,, Sodann
wird mit Aktivkohle entfernt und durch Wasserdestillation bei vermindertem Druck werden Kristalle erhalten. Diese werden
aus Alkohol umkristallisiert und man erhält-S-, S9 S-Trimethyl-■
sulf oxoniumäthansulf onat (63-„8 1°) mit einem Schmelzpunkt
βΡ98
| von 207flO ^i | [S 207, | "5 | 0O0 | als | O5H1 | j69 | ^S2 |
| ElementaaNlJ | lalys&s | Os 29 | ,69.: | H | |||
| "bereennsts | Os 29 | ρ 73 | H | ||||
| gefunden?· | |||||||
409829/104?
Herstellung von T-Phenvlacetamidodesacetoxyce-phalosporansäure
941 mg (2 Millimol)'p-Methoxybenzylester-des Benzylpenieillihsulfoxyds
und 405 mg (2 Millimol) S9Ss8-Q?rimethylsulfoxoniumäthansulfonat
werden unter Rückfluß während 17 Si in 80 ml 1,1 ,.2-Trichloräthan milde erhitzt«, Mach beendeter Reaktion
werden die unlöslielien Bestandteile abfiltriert und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und mit
Wasser gewaschen und getrocknet und dann wird das Ithylacetat abdestilliert. Das erhaltene Produkt wird mit Diäthylather
gewaschen und man erhält 34890 mg (5S95 $) des p-Methoxybenzylesters
der 7—I'lienylacetamid^odesaeetoxycephalosporansäure
mit einem Sehmeispunkt von 165 Ms 169 0C, Das Produkt
ist schon beträchtlich rein» lach dem Umkristallisieren ist
es jedooli völlig rein und zeigt einen Sehmeispunkt von
179,5'"bis 181 0C, - -
. ■ - r α }|° + 56-7° (G - 1.5* CHGl3) ' WXaax
(HeOE) ' 226 a^ (E^cm 4S6j
264 = 270 ΰΐμ- (E/,'.-, ^rJ
ca"1 (CO2E)9 1653 ösT1 (OQHH)
CH2")6O26C5H5 ; -s, Ö^
8 - E )4οββ<2δ0 ' Ss COH2- 3
7 « Ξ " )3p35(1S2 ά,-
BAD ORIGINAL
Es wird festgestellt, daß die Waschflüssigkeiten aus Diäthyl- ■
äther noch beträchtliche Mengen des p=-Methoxybenzy !esters
der 7~Phenylaeetamidodesaceto3Cfcephalosporansäure enthaltene
Diese -Feststellung wurde· durch Diinnschichtehroraatographie
und durch IR- und HMR-Spektrum getroffen»
Herstellung von S,S0 S~grimethylsulfoxoniuiimethan8ulfonat
50 g Dimethylsulfoxyd und 10 g Methylmethansulfonat werden
unter Rückfluß "bei 100 0C während 20 h unter ßiihren erhitzt >
und danach ."bei Zimmertemperatur stehengelassen« Die -dabei
abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen,, Man erhält 5997 g weißer Kristalle.,
Das Produkt xtfird aus Alkohol umkristallisiert und man erhält
SsSPS=Irimethylsulfoxoniummethansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 2225,0 bis 222,5 0C (Zersetzung) 0
Elemeniar-Aaalyge; als C Ji, „O.Sp
berechnet? ■ ■ Gs 25,52 #a H; 6,43 1° gefunden? Cs 25955 $, Hs 6,53 1°
berechnet? ■ ■ Gs 25,52 #a H; 6,43 1° gefunden? Cs 25955 $, Hs 6,53 1°
Herstellung von T-Phenylaoetamidodesacetoxycephalosporansäure
Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholtj wobei die Reaktionsdauer 35 h
beträgt, und wobei 941 mg (2 Millimol) p=Metho3iybenzylester
von BenzylpenicillinsulfQ2yd und 576,5 mg (2 Millimol) S9S9S=.
Crimethylsulfoxoniummethansulfbnat eingesetzt werden. Man erhält 373,7 mg (41,3 £) .p-Methoxybenzyles-fcer der 7-Phenyl«
acetamidodesacetoscycephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt
von 153 bis 157»5 0C0 Das Produkt zeigt eine beträchtliche
Reinheit„ laoh dem Umkristallisieren ist es völlig sin und .
hat einen Schmelzpunkt τοπ 179s5 bis 181 0C0 Die Waschflässigkeiten
aus Diäthyläther enthalten noch beträchtliche Mengen
des p-Methoxybenzylesters äer 7öPhenylacetamidoaesacetoxy·='
-26- - . _ 236126!
Das Verfahren, gemäß Beispiel 19 wird unter den gleichen.
Reaktionsbedingungen wiederholt;, wobei jedoch die Reaktionsdauer 8 h beträgt und wobei 941 mg (2 Millimol) p-Methoxyben»
zylester des Benzylpenicillinsulfoxyds und 528,7 mg (2 Millimol) SjSjS-Trimethylsulfozonium-p-toluolsulfonat eingesetzt
werden. 'Man erhält 319,1 mg. (35,3 1°) p-Methoxybenzylester
der 7—Phenylacetamidodesacetoxycsphalosporansäure mit einem
Schmelzpunkt won 159 - 166S5 0C0 Das Produkt hat eine beträchtliche Reinheit und nach, dem Umkristallisieren ist es ·
vollständig rein und hat einen Sehmeispunkt τοη 179?5 Ms 181
Die WaschflUssigkeiten aus Diäthyläther enthalten noch beträchtliche
Mengen dss p-Methoxybensylesters der 7-=Phenjl«-
aeetamido-desacetoxys©pnalosporansäur®o
Beispiel 22 .
Herstellung von S9S8 S^TrimethyJlsulfoxonj^bensolsuJLfonat
3,0 g SfS,S-2rimethylsulfoxonium3odid werden in 300 ml
Wasser aufgelöst und 6,0 g Silberoxyd werden hinzugegeben und dabei wird unter Stickstoffgas gearbeitet und der Reaktionsansatz
wird Yollständig von Licht abgeschirmt und 20 min geschüttelte Der erzeugte Niederschlag wird rasch abfiltriert
und eine 10$-ige Benzolsulfonsäurelösung in Wasser wird rasch
zu dem Filtrat unter Rühren gegeben? wobei der pH auf 392
eingestellt wird« Danach wird das Produkt mit Aktivkohle
entfärbt und die ausgeschiedenen Kristall© x«/erden durch
Wasserdestillation unter vermindertem Druck abgetrennt und danach, wird das Produkt aus Methanol und Äthanol umkristallisiert.
Man erhält S^S^S-ürimethylsulfoseoniumbenzolsulfonat
(66,6 fo) mit einem Schmelzpunkt τοπ 171 »5 bis 175 0G0
Hs 5,6
| Blementar-Analys©ι | Cg. | 43, |
| berechnet! | Gi | 43, |
| gefunden; | J4 | |
| ,18 | ||
| ,17 |
Ü7
Herstellung von 7"Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure
Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wird unter den gleichen ".Reaktionsbedingungen.wiederholt,
wobei jedoch die Reaktionsdauer 13 h "beträgt und wobei 941 mg (2 Millimol) p-Methaxybenzylester
des Benzylpenieillinsulfoxyds und 500' mg (2 Millimol) S9S,S~
Trlmethylsulfoxoniumbenzolsulfonat eingesetzt werden« Man
erhält 332P6 mg (36S8 %) p-Methoxbenzylester der 7-Phenylacetasildodesaeetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 159 Ms 163 0C9 Das Produkt zeigt eine-"beträchtliche-Reinheit«,
lach dem Umkristallisieren ist es noch reiner und hat
einen Schmelzpunkt von 179« 5· "bis 181 0C0 Die Waschflüssigkeiten
aus Diäthyläther enthalten noch beträchtliche Mengen p-Methoxy-=«
benzylester der t^Phenylacetamidödesaeetoxyeephalosporansäureo
Beispiel 23 :
Herstellung von S0 S „ S^Trimethylsulfo,3£onium°2 o 4 ο e^trimethylben-
zolfulfonat ■-: · \ ' ·. " '■-.
3„0 g SpSsS=-2rim^thylsulfo3conium3oaiö^^ werden in 30Ö ml
Wasser aufgelöst und S3Q g Silberoxyd werden hinzugegeben und
dabei wird unter Stickstoff gas gearbeitet xma sowie -unter ■
Mchtamssehlußo Das Ganze wird 20inin gesöhUtteli;/ Das ausge-fallene
Produkt i?Irä unmittelbar abfiltrieEt und das Piltrat
v/ird sofort uatess" Rülare-n mit "-10$«igeje"..wässriger Lösung von
25 4s,e=friiö;hTlbessolsulfonsäure Tressetgts uiä.. den ^H.auf 392
einsustelleäö Danach-wird mit Aktivkohle entfärbt und das
Lösungsmittel wItü uater verminäe3?tem. Drück abde-stiiiierte
Man erhalt tmiße SCristalle^ if@3.Gliö aus·; Alkohol..
siert werden» 2si0 g (7O93 ^)--
a^se-triasthylbSpzQiBmlfoBat mit"■ tiäem-= Söhajelz-pubkt ^
189 bis 191 '*Ö C]
Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wird unter den gleichen
Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch die Reak;fcionsdauer
13 h beträgt und wobei 941 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester des Benzylpenicillinsulfoxyds und 586 mg (2 Millimol)
S,S,S—Trimethylsulfoxonium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
eingesetzt werden. Man erhält 462,1 mg (51,1 %) p-Methoxybenzylester
der 7-Phenylacetamidodesacetoxyeephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 146,5 bis 155,6 0C. Nach dem Umkristallisieren
ist das Produkt vollständig rein und zeigt einen Schmelzpunkt von 179,5 bis 181 0C. Die Waschflüssigkeiten
aus Diäthyläther enthalten noch beträchtliche Mengen des p-Methoxybenzylesters der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure.
Herstellung von S.S.S-Trimethylsulfoxonium-ß-naphthalinsulfonat
■
3,0 g S.SjS-Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 300 ml Wasser
aufgelöst und 6,0 g Silberoxyd werden hinzugegeben und es wird dabei unter Stickstoffgas und unter Lichtausschluß während
20 h unter Schütteln gearbeitet. Der gebildete Niederschlag
wird unmittelbar abfiltriert und das Filtrat wird unter Rühren rasch mit 10^-iger wässriger Lösung von ß-Naphthalinsulfonsäure
versetzt um den pH auf 3,2 einzustellen. Danach wird das Produkt mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die so erhaltenen
Kristalle werden aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält SjSjS-Trimethylsulfoxonium-ß-naphthalinsulfonat (63,2 $)
.mit einem Schmelzpunkt von 206,0 bis 207,0 0C.
Elementar-Analyse: C13^16°4.S?
berechnet: C: 51,98$, H: 5,37 $ gefunden: G: 51,92 $, H: 5,40 %
berechnet: C: 51,98$, H: 5,37 $ gefunden: G: 51,92 $, H: 5,40 %
409829/1047. j
Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wird unter den gleichen
Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch die Reaktionsdauer 11,5 h beträgt und wobei 941 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester
des Benzylpenicillinsulfoxyds und.536 mg (1,78 Millimol)
SjSjS-IDrimethylsulfoxonium-ß-naphthalinsulfonat einge-Ejetzt
werden. Man erhält 295, 5 mg (32,7 $) p-Methoxybenzyl ester
der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure mit einem
Schmelzpunkt von 153,5 bis 161,6 0C. Das erhaltene Produkt v
"|st schon recht rein. Nach dem Umkristallisieren ist es völlig
rein und es zeigt einen Schmelzpunkt von 179»5 bis 181 PC.
Die WaschfliissigMten aus Diäthyläther enthalten noch beträchtliche Mengen p-Methoxybenzylester der 7-Phenylacetamidoctesaoetoxycephalosporansäure.
Beispiel 25
,
3,0 g SjSjS-Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 300 ml Wasser
aufgelöst und 6,0 g Silberoxyd werden hinzugegeben und davon
wird unter Stickstoffgas gearbeitet sowie unter lichtausSchluß.
Der Ansatz wird während 20 min geschüttelt. Der gebildete Niederschlag
wird, rasch abfiltriert und das Filtrat wird rasch mit einer wässrigen Lösung von 10^-Dodecylbenzolsulfonsäure
versetzt, um den pH auf 3,2 einzustellen. Danach wird das Produkt mit Aktivkohle- entfärbt und das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abkristallisiert, wobei sich Kristalle ausscheiden* Die gebildeten Kristalle werden aus. Ithanol und
Äthylacetat umkristallisiert„ Man erhält auf diese, Weise
SjSjS-Trimethylsulfoxoniumdodecylbenzolsulfonat mit einem
Schmelzpunkt von 181,0 bis 190,5. 0C0
Elementar-Analyse: "C21H3804S2
berechnet* G: 60,25 ί, H: 9,15 f» gefunden: " . Cs 60,19 ^, H: 8,97 Ί», .
Elementar-Analyse: "C21H3804S2
berechnet* G: 60,25 ί, H: 9,15 f» gefunden: " . Cs 60,19 ^, H: 8,97 Ί», .
403829/1047
Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wird unter den gleichen Reak—
tionsbedingungen wiederholt, wobei öedoch die Reaktionsdauer
4,5 h beträgt und wobei 941 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester des Benzylpenicillinsulfoxyds und 837,3 mg (2 Millimol)
S, S,S-Trimethylsulfoxoniumdodecylbenzblsulfonat eingesdbzt
werden. Man erhält 331,5 mg (36,7 %) p-Methoxybenzylester
der T-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure mit einem
Schmelzpunkt von 161,5 bis 167,0 0C. Das Produkt ist fast rein.
Nach dem Umkristallisieren ist es völlig rein und zeigt einen Schmelzpunkt von 179,5 bis 181 0O. Die Waschflüssigkeiten aus
Diäthyläther enthalten noch beträchtliche Mengen p-Methoxybenzylester der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure,
941 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester des Benzylpenicillinsulfoxyds
und 418,7 mg (1 Millimol) S,S,S-Trimethylsulfoxoniumdodecylbenzolsulfonat
werden unter Rückfluß während 11,5 h in 80 ml trockenem Dioxan erhitzt. Dabei fließt das kondensierte
Lösungsmittel durch Calciumoxyd bevor es in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wird. Nach beendeter Reaktion wird das "\ßrfahren
gemäß Beispiel 19 wiederholt, und zwar unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wobei ' 463,1 mg (51,2$)
p-Methoxybenzylester der 7-?henylacetamidodesacetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 143,5 bis 155,0 0G erhalten werden. Das Produkt wird umkristallisiert und man
erhält ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 179,5 bis 181 0C. Die Waschflüssigkeiten aus Diäthyläther'
enthalten noch beträchtliche Mengen von p-Methoxybenzylester der 7-Phenylacetamidodesacetoxyoephalosporaiisäure.
941 mg (2 Millimol) p-Methoxbenzylester des Benzylpenicillinsulfoxyds
und 574,8 mg Ν,Ν,Ν-Triäthyl-N-methylammonium-ptoluolsulfonat
werden unter Rückfluß während 5,5 h in 80 ml trockenem Dioxan erhitzt. Das kondensierte Lösungsmittel
4 0 9823/
fließt durch Calciumoxyd "bevor es in das Reaktionsgefäß zurückgeführt
wird. Danach schließt Sich das Verfahren gemäß Beispiel 1 unter genau den gleichen Reaktionsbedingungen an
und man erhält 536,0 mg (59,3 $>) einer beträchtlich reinen
7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure mit einem
Schmelzpunkt von 158,5 "bis 165,0 0C. Nach dem Umkristallisieren
ist das Produkt hochrein und weist einen Schmelzpunkt von 179,5 bis 181 0C auf. Die Waschflüssigkeiten aus Diäthyläther
enthalten noch beträchtliche Mengen p-Methoxybenzylester der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure.
941 mg (2 Millimol) p-Methoxybenzylester des Benzylpenicillinsulfoxyds
und 434,3 mg (2 Millimol) iT-(3-sulfopropoxy)-pyridiniumhydroxyd
(inneres Salz) werden unter Rückfluß während 9 h in 80 ml 1,1,2-Trichloräthan milde erhitzt. ITaGh beendeter
Reaktion schließt süi das Verfahren gemäß Beispiel 7 unter
den gleichen Reaktionsbedingungen an und man erhält 498,6 mg (55,2 fo) p-Methoxybehzylester der 7-Phenylacetamidodesaeetoxycephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 161,5 0C1
Das Produkt ist schon recht rein. Nach dem Umkristallisieren erhält man ein völlig reines Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 179,5 bis 181 0C. Die Waschflüssigkeiten aus Diäthyläther
enthalten noch beträchtliche,Mengen des p-Methoxybenzylesters
der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure.
609829/1047
Claims (16)
- PATENTANSPRÜCHEhj Verfahren zur Herstellung von Desaeetoxy-cephalosporansäureverbindungen gemäß der allgemeinen FormelE1-NHO ιCOOR2wobei R. · eine Acylgruppe und R2 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, welche ebenfalls substituiert sein können durch Erhitzen eines Penicillansulfoxyds der allgemeinen FormelS OH,
H1-KH ■ j-" ^\<οΐζJ N LGOOR?wobei R1 und R« die oben angegebene Bedeutung haben bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Katalsysators dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Sulfonate der folgenden allgemeinen Formelauf 50-160 0C erhitzt, wobei A R5-N-R5, R5-N-O-R6, S-Rg, R5-S—> 0 bedeutet und wobei R3, R-, R5 und Rg niedere Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppen -bedeueten, und wobei R7 eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine mit einer Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe öder eine halogen-substituierte Phenylgruppe "be-409829/1047_33- 236Ί26Θdeutet und wobei im Falle A gleich R5-N-R6 oder R5-N-O-R6 , R_, R. und Rf- gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können und wobei im Falle A gleich S-R^, R-, und R. gemeinsam eine Polymethylengruppe mit vorzugsweise 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bilden können und wobei ferner R6 und R7 gemeinsam eine Polymethylengruppe bilden können und wobei die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 bis 4 Mole des Sulfonate auf 1 Mol des Penicillansulfoxyds eingesetzt werden und daß als inertes organisches Lösungsmittel 1,4-Dioxan, n-Propyläther, Methyl-n-propylketon, Methylisobutylketon, A'thylacrbonat, n-Propy lace tat, 1,2-Dichlorpropan oder 1,1,2-Trichloräthan eingesetzt werden.
- 3„ . Verfahren nach Anspruch 1 „ dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 bis 4 Mole eines Sulfonats der FormelR6- - - -B- - SO^1 Mol des Penicillansulfoxyds eingesetzt werden und daß Reaktion bei &
durchgeführt wird.die Reaktion bei QO 0C bis 130 0C während mindestens 1 h - 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein in N-Position durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Pyridiniumsulfonat, ein ΪΓ-BenzylpyridiniuHisulfonatj, ein fft N-Position durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Piooliniumsulfonat oder ein in1 N-Position durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Ghinoliniumsulfonat oder ein N-Benzylchinoliniumsulfonat oder ein in N-Position duroh eine niedere Alkylgruppe substituiertes409829/10Λ7Isochinoliniumsulfonat oder ein ΪΓ-Benzylisochinoliniumsulfonat oder ein in N-Position durch drei niedere Alkylgruppen substituiertes N-Phenylaromoniumsulfonat oder ein in N-Position durch vier niedere Alkylgruppen substituiertes Ammoniumsulfonat eingesetzt wird.
- 5. Verfahren nach 3 , dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel 1,4-Dioxan, Methylisobutylketon, 1,2-Dichlorpropan oder 1,1,2-Trichloräthan eingesetzt wird und daß als Sulfonat N-Methylpyridinium-p-toluolsulfonat, N-Methylpyridinium-methansulfonat, N-Methylchinolinium-p-toluolsulfonat •oder Ν,Ν,Ν-Triäthyl-N-methylammonium-p-toluolsulfonat eingesetzt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß 0,25 bis 4 Mole des Sulfonats auf 1 Mol des Penicillansulfoxyds eingesetzt werden und daß auf eine !emperatur von 90 bis 115 0C erhitzt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,1 "bis 4 Mole eines Sulfonats der folgenden allgemeinen Formel- so;409829ΛΚΚ7auf 1 Mol Penicillansulfoxyd bei 80 bis 130 0C während mehr als 30 min einsetzt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in N-Position durch eine niedere Alkoxygruppe substituiertes Pyridiniumsulfonat oder Picoliniumsulfonat oder Chinoliniumsulfqnat oder Isochinoliniumsulfonat oder ein N-Benzyloxypyridiniumsulfonat oder ein N-Benzyloxychinoliniumsulfonat oder ein N-Benzyloxyisochinoliniumsulfonat oder ein N-Methoxy-N,N-dimethy1-N-phenylanmoniumsulfonat oder ein in N-Position durch eine niedere Alkoxygruppe substituiertes und in Ν,Ν,Ν-Position durch.drei niedere Alkylgruppen substituiertes Ammoniumsulfonat einsetzt.
- 9. ■ Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Methansulfonat9 ein Äthansulfonats ein Propansulfonat, ein Benzolsulfonat, ein p*-Toluolsulfonat, ein Trimethylbenzolsulfonat, ein Dodecylbenzolsulfonat, ein Ghlorbenzolsulfonat oder ein Naphthalinsulfonat eingesetzt wird. '
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfonat ein inneres Salz des K-(Sulfoalkoxy)-pyridiniumhydroxyd oder ein inneres Salz des IT-CSulfoalkoxyi-chinoliniumhydroxyds eingesetzt wird.
- 11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel 1,1,2-Trichloräthan und daß als Sulfonat N"-(3~Sulfopropoxy)-pyridiniumhydroxyd (inneres Salz) in einer Menge von 0,5 bis Mol aufΊ Mol Penicillansulfoxyd eingesetzt wird und daß •unter Rückflußbedingungen gearbeitet wird«,£09829/104
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 "bis 11, dadurch kennzeichnet, daß O;25 bis 1 Mol SuIfonat auf 1 Mol Penicillansulfoxyd eingesetzt werden und daß auf eine Temperatur von 90 bis 115 0C erhitzt wird.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 "bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 Mol des Penicillansulfoxyds 0,5 bis 4 Mol eines Sulfonate, der Formel+- R6- ---R7-So;- ·einsetzt und die Umsetzung bei 80 0C bis 130 0G während T η durchführt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein S,S,S-Tri(niederalkyl)-sulfonium-, S,S—Di(niederalkyl)-S-benzylsulfonium-, S,S-Di(niederalkyl)-S-phenetylsulfonium-, S-(niederalkyl)-S,S-dibenzylsulfonium-, S-(niederalkyl ) -S, S, -bis-phenetylsulf onium-, S-(niederalkyl)-tetrahydrothiophenium-, S-Benzyltetrahydrothiophenium, S-Phenäthyltetrahydrothiophenium- und S-(niederalkyl)-tetrahydrothiopyranium-Sulfonat einsetzt.
- 15. . Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß 0,5 bis 4 Mol Sulfonat auf 1 Mol Penicillansulfoxyd eingesetzt werden und daß der Reaktionsansatz auf eine Temperatur von 90 bis 115 0O erhitzt wird.
- 16. Verfahren nach einem der Anspräche 1 "bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,2 bis 4 Mol eines Sulfonate der Formel·R7 - so;auf 1 Mol Penicillansulfoxyd einsetzt und die Umsetzung bei 95 bis 120 0G während mehr als 1 h durchführt.409829/1047
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