KR960004536B1 - 티아졸로벤즈이미다졸의 제조방법 및 이의 제조시 사용되는 중간체 - Google Patents

티아졸로벤즈이미다졸의 제조방법 및 이의 제조시 사용되는 중간체 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸로벤즈이미다졸의 제조방법 및 이의 제조시 사용되는 중간체
본 발명은 약리학적으로 활성인 티아졸로벤즈이미다졸의 제조방법 및 이의 제조시 사용되는 중간체에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸의 제조방법 및 당해 공정에서 형성된 푸로[2',3' : 4,5]티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸론 중간체에 관한 것이다.
티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸은 종양치료제 및/또는 면역반응의 증진제로서 미합중국 특허 제4,214,089호(1980.7.22.)에 기술되어 있다. 많은 다른 화합물이 종양조직의 성장을 억제하는 능력을 갖지만, 세포 독성은 체내의 다른 조직을 손상시키는 주요한 부작용이다. 이들 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸은 부작용 발생률이 낮다는 점, 특히 갑상선 중독증이 낮다는 점에서 주목된다. 본 명세서에서 예시하고 특허청구된 화합물중의 하나는 3-(p-클로로페닐)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산이다. 이러한 화합물 및 관련된 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸은 또한 미합중국 특허 제4,361,574호(1982.11.30.)에 포유동물의 콜라게나제의 억제제로서 기술되어 있다. 콜라겐은 각막, 피부, 위장, 관절 점막 및 체내의 다른 부위의 표면조직을 위한 주요한 유기 성분이다. 콜라게나제는 콜라겐을 분해할 수 있기 때문에, 각막, 피부, 위장, 관절 점막 및 체내의 다른 부위의 주요한 유기 성분을 구성하는 콜라겐계 조직을 파괴시킨다. 따라서, 콜라겐 억제제는 콜라겐 연결조직의 파괴가 주요한 요인인 질병, 예를 들면, 치근막 질환, 각막 궤양성 변형 관절염 등의 치료에 유용하다.
미합중국 특허 제4,214,089호 및 제4,361,574호에 기술되어 있는 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸의 제조방법은 상응하는 2,3-디하이드로-3-하이드록시-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸을 수성 산, 디옥산 혼합물 속에서 환류온도로 가온시킴으로써 탈수시킴을 포함한다.
따라서, 이러한 반응은 다음과 같은 도식으로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00001
상기 식에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소 또는 저급 알킬이며, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로이다.
3-(p-클로로페닐)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 자체의 경우, 미합중국 특허 제4,361,574호의 실시예 1에는, 용매로써 6N HCl과 디옥산을 사용하여 18시간 동안 환류가열함으로써, 수율이 단지 42%인 제조방법이 기술되어 있다. 실제로, 화학식(I)의 화합물의 제조방법은 20 내지 50%의 비교적 불량한 수율을 나타내며, 더우기 반응 생성물은 정제시 수율에 있어서 현저한 손실을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 문헌[참조 : Journal of Medicinal Chemistry, 1976, Vol. 19, No. 4. pps 524-530]에 기술되어 있는 바와 같은 동일한 공정의 수율은 단지 23%이다.
본 발명에 이르러 황산, 설폰산 및 인산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 강산의 존재하에서, 경우에 따라, 가열하여 반응을 수행함으로써, 위에서 기술한 반응의 수율이 사실상 향상되고 보다 정제된 생성물을 수득할 수 있다는 사실을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식(II)의 화합물(여기서, COOR은 산 또는 에스테르 라디칼이다)을 황산, 설폰산 및 인산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산 및 경우에 따라, 불활성 용매의 존재하에서(단, 물이 존재하는 경우, 물의 양은 산의 약 15용적% 미만이다) 탈수시키고, 경우에 따라, 가열하여 수행함을 포함하여 화학식(I)의 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 또는 이의 염(여기서, R은 수소이다)을 제조하는 방법을 제공한다.
액체 산을 사용하여 반응을 수행하는 경우에는 용매가 필요하지 않지만 존재할 수는 있다. 그러나, 반응 온도에서 고체인 설폰산의 경우에는 불활성 용매가 사용된다. 고체 설폰산에 적합한 용매의 예는 할로알칸[예 : 디클로로메탄 또는 클로로포름]이다. 설폰산의 예는 알칸설폰산 또는 아릴설폰산(여기서, 알칸은 탄소수가 1내지 6이고 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 가장 바람직하게는 메탄설폰산 또는 에탄설폰산과 같은 지방족 설폰산 또는 방향족 설폰산이다. 아릴설폰산의 예는 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산이다. 또한, 할로설폰산(예 : 클로로설폰산)을 사용할 수도 있다.
반응은 사실상 무수 조건하에서 수행하는 것이 가장 바람직하지만, 소량의 물(예 : 산을 기준으로 하여 약 15%v/v 이하)이 존재할 수 있다. 존재할 수 있는 바람직한 소량의 물의 양은, 산을 기준으로 하여, 약 10용적% 이하이며, 가장 바람직하게는 약 5%v/v미만이다. 황산을 사용하는 경우에는, 탄화를 방지하기 위해 약간의 물(예 : 산을 기준으로 하여 약 4%v/v 이하)이 존재하는 것이 바람직하다. 반응은 편의상 실온에서충분한 시간동안 수행하여 최적의 반응 수율을 수득한다. 예를 들면, 3 내지 5시간의 반응시간 및 5 내지 25℃의 반응온도에서 진한 황산을 사용하는 경우에는, 생성물을 고수율(예 95±5%)로 수득한다. 산에 대한 화학식(II)의 화합물의 비율은 과량의 산에 의해 보다 바람직하게 되는 반응시간에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 반응물의 비율을 변화시킴으로써 반응시간이 수분 내지 24시간 이하 또는 이보다 길 수 있다. 전형적으로, 화학식(II)의 화합물에 대한 산의 비율은 약 12 : 1 내지 약 0.3 : 1 중량 용적(예 : 약 10 : 1 내지 약 0.5 : 1)의 범위 이내이다. 반응시간은 반응 혼합물을 가열함으로써 단축시킬 수 있다. 불활성 용매를 반응에 사용할 수는 있지만, 일반적으로 반응온도 및/또는 반응시간은 상응하는 최적의 수율을 얻기 위해 상승시켜야만 한다. 불활성 용매의 예는 알카노산(예 : 아세트산)이다. 반응은 가열시키지 않고도 수행할 수 있으므로, 반응 경로에서의 에너지 경비를 실제로 절감할 수 있다. 또 다른 중요한 이점은, 본 명세서의 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 생성물의 수율이 사실상 정량적일 수 있다는 것이다.
화학식(II)의 출발물질 및 이들의 제조방법은 미합중국 특허 제3,704,239호에 기술되어 있다. 다른 에스테르 동족체를 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, R은 수소 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 방법을 연구하는 과정에서 놀랍게도 테트라사이클릭 구조의 중간체 락톤이 반응이 진행되는 동안에 형성된다는 사실을 발견하였다. 중간체 락톤은 화학식(I)의 화합물을 통해 반응의 전과정을 수행하지 않는 경우에 반응 혼합물로부터 우수한 수율로 분리해낼 수 있는 것으로 밝혀졌다. 락톤 형성을 위해서는 무수 조건이 바람직하다. 중간체는 다음 화학식(III)으로 나타내어진다.
Figure kpo00002
상기 식에서 n 및 R1은 위에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 n은 1이다.
따라서, 본 발명의 두번째 양태에서 본 발명은 위에서 정의한 바와 같은 화학식(III)의 락톤을 제공한다. 화학식(III)의 중간체의 존재는 락톤을 생성하는 조건이 락톤 대신에 재배열된 생성물을 제공한다는 참조문헌의 교시내용을 고려해 볼 때 더욱 놀랍다[참조 : Bell et al., J. Med. Chem.(ibid)].
구체적으로는, 벨(Bell) 등은 특정한 디아졸로티아졸 아세트산이 아세트산 무수물에 의해 폐환되어 상응하는 락톤 유도체를 생성할 수 있으며, 동일한 조건하에서 화학식(II)의 화합물은 사이클릭 티아지논을 생성하는 대신에 전위될 수 있다는 사실을 발견하였다. 이들은 거동상의 차이가 벤조환의 존재에 기인하는 전자적 효과에 의해 일어난다는 사실을 제안하고 있다. 따라서, 화학식(III)의 락톤이 본 명세서에서 기술한 바와 같이 형성될 수 있을 뿐만 아니라 안정하며 분리될 수도 있다는 사실은 놀랍다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명은 황산 또는 설폰산 또는 이들의 혼합물 및 경우에 따라, 불활성 용매의 존재하에 의해서 정의한 바와 같은 화학식(II)의 화합물을 폐환시킴을 포함하여 화학식(III)의 락톤을 제조하는 방법을 제공한다. 중간체 락톤을 형성하기에 바람직한 산 및 용매는 화학식(I)의 최종 생성물을 형성하기 위한 산 및 용매와 동일하다. 사실상 무수 조건이 바람직하다. 위에서 정의한 바와 같은 화학식(II)의 화합물을 화학식(I)의 화합물로 전환시키는 것이 바람직한 경우, 중간체 락톤은 분리시킬 필요는 없지만 동일 반응계내에서 형성시킬 필요는 있다. 그러나, 중간체 락톤을 아직은 분리할 수 없음으로 인해 본 발명의 또 다른 양태는 위에서 정의한 바와 같은 화학식(III)의 락톤을 경우에 따라 산에 대해 약 15용적% 이하 양의 물을 존재하에서 바람직하게는, 황산, 설폰산, 인산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산을 사용하여 산성화시킴을 포함하여 R이 수소인 위에서 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 반응은 사실상 무수 조건(즉, 산을 기준으로 하여 약 5용적% 이하의 물)하에 및 경우에 따라, 불활성 용매의 존재하에 수행한다. 바람직하게는 산은 불활성 용매(예 : 디클로로메탄)의 존재하에 액체 설폰산 또는 설폰산(예 : p-톨루엔설폰산)이다.
다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명한다 :
[실시예 1]
3-(p-클로로페닐)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산
3-(p-클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산 하이드로브로마이드 100g 및 메탄설폰산 200ml의 혼합물을 500ml들이 환저 플라스크속에서 밤새 교반한다. 실리카 판에서 박층 크로마토그래피(용매 : 에틸 아세테이트/아세트산)하면 중간체의 신속한 형성이 나타난다. 실온에서 20시간 후에 박층 크로마토그래피(실리카판, 에틸 아세테이트/아세트산)한 결과, 단일 성분이 존재하는 것으로 나타났다. 혼합물을 물속에 붓고 생성된 결정들을 여과하여 제거한다. 결정성 생성물을 온수 5 용적에 1/2시간동안 현탁시키고, 여과한 후 반응과정을 반복한다. 최종적으로 물로 세척한 후에 물질을 진공 건조시켜 표제 화합물(75g,91%)을 수득한다.
융점 : 242 내지 243℃.
C17H11C
Figure kpo00003
N2O2S에 대한 원소 분석 :
실측치(%) : C; 59.87, H; 3.21, N; 8.37%.
이론치(%) : C; 59.57, H; 3.23, N; 8.17%.
[실시예 2]
10a-(4-클로로페닐)-3a,10a-디하이드로푸로(2',3' : 4,5)-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2(3H)-온
3-(p-클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산-하이드로브로마이드 10g과 메탄설폰산 20ml의 혼합물을 150ml들이 환저 플라스크속에서 실온동안 5분간 교반한다. 혼합물을 메틸렌 디클로라이드(100ml)로 희석하고, 물, 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속해서 세척한다. 유기상을 증발 건조시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 115 내지 117℃.
C17H11C
Figure kpo00004
N2O2S에 대한 원소 분석 :
실측치(%) : C; 59.96, H; 3.17, N; 7.96%.
이론치(%) : C; 59.96, H; 3.23, N; 8.17%.
[실시예 3]
3-(p-클로로페닐)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산
실시예 2의 생성물(5g)을 메탄설폰산 10ml 속에서 밤새 교반하여 실시예 1의 생성물과 동일한 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 242 내지 243℃.
[실시예 4]
3-(p-클로로페닐)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산
황산 용액(4.0ℓ)을 5℃로 냉각시킨 다음, 15 내지 20℃의 범위의 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐서 3-(p-클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산 염산염(1.66kg,4.18몰)을 조금씩 가한다. 혼합물을 25℃에서 추가로 3시간동안 교반한다.
물(6.0ℓ)을 45℃로 가열하고, 반응 혼합물을 55℃ 내지 60℃의 범위의 온도를 유지하면서 45분에 걸쳐서 가한다. 혼합물을 55 내지 60℃에서 30분간 교반한 다음, 35℃로 냉각시킨다. 3-(p-클로로페닐)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산의 황산염을 원심분리시켜 분리하고, 물(6.0ℓ)로 세척한다. 여과 케이크(filter cake)를 15분간 스핀 다운(spin dow)시킨다.
습윤 황산염을 물(10.0ℓ)과 합하고 60℃로 가열하여 1시간동안 교반한다. 슬러리를 35℃로 냉각시키고 조악한 생성물을 원심분리시켜 분리한다. 고체를 물(5.0ℓ)로 세척하고 여과 케이크를 15분간 고속 회전시킨다.
습윤 여과 케이크를 물(10.5ℓ)과 합하고 진한 수산화암모늄(0.4ℓ)을 사용하여 pH 약 9.5로 염기성화 시키면서 20 내지 25℃에서 교반한다. 용액을 15분간 교반한 다음, 0.2μ 라인 여과기를 통해 라인 여과시킨다. 나머지 고체를 물(1.0ℓ)로 세정한다.
생성된 용액은 빙초산(0.380ℓ)을 가하면서 20 내지 25℃에서 20분에 걸쳐 pH 5.5로 산성화시킨다. 슬러리를 30분간 교반한다. 표제 화합물을 원심분리하여 분리시키고, 물(4.0ℓ)로 세척한 다음, 30분간 스핀 다운시켜, 55 내지 60℃의 강제 공기 오븐에서 건조시킨다. 수율은 이론치의 93%(또는 1334g)이다.
융점 : 242 내지 244℃.
HPLC 분석 : 99.6%
비산성 적정 : 99.8%
총 불순물 : 0.02%
[실시예 5]
3-(p-클로로페닐)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산
진한 황산(200ml)을 0℃로 냉각시킨 다음, 3-(p-클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산 브롬화 수소산염 총 100g을 분액으로 가하여, 반응 혼합물의 온도를 10℃ 이하로 유지시킨다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물에 온도가 25℃로 될 때까지 생성된 암적색 용액을 교반한다. 이어서, 용액의 색상이 담황색으로 될 때까지 25℃에서 3시간동안 용액을 교반한다. 담황색 용액을 온수(50℃) 300ml에 적가하여 온도가 60℃를 초과하지 않도록 한다.
첨가 종료후에, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한다. 백색 고체를 60℃에서 여과하여 수집하고 온수(60℃) 550ml 중에 재슬러리화하여 60℃에서 30분간 교반한다. 고체를 60℃에서 여과하여 제거하고, 물(200ml)로 세척한다.
교반하면서 H2O(500ml) 중의 고체에 진한 수산화암모늄 19ml를 가하여 용액의 pH를 9.5로 만든다. 용액을 셀라이트 베드를 통해 여과한다. 맑은 여액에, pH 5.5로 될 때까지 빙초산(20ml)을 적가한다. 침전물을 1시간동안 교반하고, 여과하여 수집한 다음, 물(200ml)로 2회 세척한다. 표제 화합물을 60℃의 진공하에서 18시간동안 건조시킨다(68.9g).
융점 : 242 내지 244℃.
C17H11C
Figure kpo00005
NSO2에 대한 원소 분석 :
실측치(%) : C; 59.56, H; 3.24, N; 8.17%.
이론치(%) : C; 59.48, H; 3.46, N; 8.08%.
[실시예 6]
3-(p-클로로페닐)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산
85% 인산 40ml에 3-(p-클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산 염산염 20g을 분액으로 가한다. 첨가 완료 후에, 혼합물을 100℃로 가열하고, 100℃에서 5시간동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 25℃로 냉각시키고, 온수(50℃) 100ml에 적가하여 온도가 60℃를 초과하지 않도록 한다. 첨가 완료 후에, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한다. 회백색 고체를 60℃에서 여과하여 수집하고, 온수(60℃) 80ml속에서 재슬러리화하여 60℃에서 30분간 교반한다. 회백색 고체를 여과하여 제거하고 H2O 50ml로 세척한다. H2O 75ml 중의 고체에 수산화암모늄 8.2ml를 가하여 용액의 pH를 9.5로 만든다. 용액을 셀라이트 베드를 통해 여과한다. 맑은 용액에 이의 pH가 5.5로 될 때까지 빙초산 4ml를 적가한다. 침전물을 1시간동안 교반하고, 여과하여 수집한 다음, H2O 50ml로 2회 세척한다. 표제 화합물을 진공하에 60℃에서 18시간동안 건조시킨다.
융점 : 242 내지 244℃(분해).
[실시예 7]
3-(p-클로로페닐)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산
3-(p-클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-아세트산 염산염(20g)과 오르토인산(40g)의 혼합물을 4시간동안 100℃로 가열한다. 반응 용액을 25℃로 냉각시킨 다음, 여기에 H2O 100ml를 적가하여 온도가 60℃를 초과하지 않도록 한다. 첨가 완료 후에, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한다. 백색 고체를 60℃에서 여과하여 수집하고, 온수(60℃) 80㎖속에서 재술러리화한 다음, 60℃에서 30분간 교반한다. 이어서, 백색 고체를 제거하고, H2O 50ml로 세척한다.
H2O 75ml중의 고체에 수산화암모늄 8.2ml를 가하여 용액의 pH를 9.5로 만든다. 용액은 셀라이트 베드를 통해 여과한다. 맑은 용액에 이의 pH가 5.5로 될 때까지 빙초산 4ml를 적가한다. 침전물을 1시간동안 교반하고, 여과하여 수집한 다음 H2O 50ml로 2회 세척한다. 표제 화합물을 진공하에 60℃에서 18시간동안 건조시킨다.
수득량 : 15.2g(88.8%).
융점 : 242 내지 244℃(분해).

Claims (12)

  1. 황산, 설폰산 및 인산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산의 존재하에 무수 상태 또는 물이 산의 15용적% 미만으로 존재하는 상태하에서 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염을 탈수시킴을 포함하여 화학식(I)의 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로이며, COOR은 산 또는 에스테르 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, 물이 산의 10용적% 미만의 양으로 존재하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 물이 산의 5용적% 미만의 양으로 존재하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 산이 황산인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 산이 저급 알킬설폰산인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R이 수소이고 R1이 염소이며 n이 1인 방법.
  7. 다음 화학식(III)의 화합물.
    Figure kpo00008
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고, R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로 메틸이다.
  8. 제7항에 있어서, 10a-(4-클로로페닐)-3a,10a-디하이드로푸로(2',3' : 4,5)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2(3H)-온인 화합물.
  9. 화학식(III)의 락톤을 산성화시킴을 포함하여 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 트리플루오로 메틸 또는 할로겐이다.
  10. 제9항에 있어서, n이 1이고 R1이 염소인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 반응이 불활성 용매의 존재하에 수행되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 반응이 가열하에 수행되는 방법.
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