JPS63198689A - チアゾロベンズイメダゾール類の製造方法およびそれに用いる中間体 - Google Patents

チアゾロベンズイメダゾール類の製造方法およびそれに用いる中間体

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JPS63198689A
JPS63198689A JP63010569A JP1056988A JPS63198689A JP S63198689 A JPS63198689 A JP S63198689A JP 63010569 A JP63010569 A JP 63010569A JP 1056988 A JP1056988 A JP 1056988A JP S63198689 A JPS63198689 A JP S63198689A
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、薬理学上活性なチアゾロベンズイミダゾール
類の製造方法およびその方法に使用する中間体に関する
。さらに詳しくは、本発明は、チアゾロ［３，２−ａｌ
ベンズイミダゾール類の製造方法および該方法において
形成されるフロ［２’、３’：４，５］チアゾロ［３，
２−ａ］ベンズイミダシロン中間体に関する。
及匪Δ豊旦 チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール類は、米国
特許第４２１４０８９号において、抗腫よう性剤および
／または免疫応答の増強剤として開示されている。多く
の他の化合物は、腫よう性組織の増殖を抑制する活性を
有するが、細胞毒性が主要な副作用であり、体内の他の
組織を損傷する。
これらチアゾロ［３、２−ａ］ベンズイミダゾール類は
、副作用の低発現率、特にその低甲状腺中毒性負債につ
いて指摘されている。本明細書にて例示および請求され
た化合物のうちの１つは、その名称が３−（ｐ−クロロ
フェニル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール
−２−酢酸である。該化合物および関連するチアゾロ［
３，２−ａ］ベンズイミダゾール類はまた、米国特許第
４３６１５７４号において、哺乳動物のコラゲナーゼ抑
制剤として開示されている。コラーゲンは、角膜、皮膚
、胃腸消化器、関節粘膜および身体の他の部分の表面組
織における主有機成分である。コラゲナーゼは、コラー
ゲンを分解する能力を有しており、そのため、前記部分
の主有機成分を措成するコラーゲンベースの組織を破壊
する能力を有する。かくして、コラーゲン抑制剤は、コ
ラーゲン結合組織の破壊が中心的な役割である、例えば
、歯周疾患、リウマチ様関節炎、角膜潰よう等のごとき
疾患の治療において有用である。
米国特許第４２１４０８９号および第４３６１５７４号
において、記載されているチアゾロ［３゜２−ａ］ベン
ズイミダゾール類の製造方法は、対応する２、３−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−チアゾロ［３゜２−ａ］ベンズ
イミダゾールを、水性酸、ジオキサンの混合物中、還流
温度にて加温することによって脱水することを包含する
。
かくして、反応は、次の反応式二 Ｋ【 ［式中、ｎは１または２、Ｒは水素または低級アルキル
およびＲ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ト
リフルすロメチルまたはハロゲンを怠味する］ で示すことができる。３−（ｐ−クロロフェニル）チア
ゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール自体の場合、米
国特許第４３６１５７４号の実施例１は、溶媒として６
ＮＩ−ＩＣＩ２およびジオキサンを用い、１８時間加熱
還流して、わずか収率４２％での製造を示している。実
際に、式（１）の化合物の製造するこの方法では、２０
ないし５０％の範囲の比較的低収率であり、その上反応
生成物を、収率をさらに有意に喪失させることなく精製
することは困難であることが判明した。ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリイ（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１
９７６、Ｖｏｌ１９、Ｎｏ、４．５２４〜５３０頁にお
いて記載されているこれと同じ方法での収率は、わずか
に２３％である。
発明の開示 今回、驚くべきことに、硫酸、スルホン酸およびリン酸
からなる群より選択した強酸またはその混合物の存在下
、要すれば加熱下で反応を実施することによって、前記
反応の収率が実質的に改善でき、かつより純粋な生成物
が得られることが見出された。したがって、本発明は、
硫酸、スルホン酸およびリン酸からなる群より選択した
酸またはその混合物、および所望によりまたは要すれば
不活性溶媒の存在下（ただし水が存在する場合、水のｍ
は酸の１５容量％以下である）にて、前記式（ＩＩ）の
化合物（ｃｏｏｒｔは酸またはエステル基）を脱水し、
要すれば、反応を加熱して行うことを特徴とする前記式
（Ｄのチアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール類ま
たはその塩（Ｒは水素）の製造方法を提供する。反応を
液体酸を用いて実施する場合、溶媒は必要ではないが、
現存させることもできる。しかしながら、反応温度にて
固体であるスルポン酸類の場合、不活性溶媒が用いられ
る。
固体スルホン酸用の適当な溶媒の例として、ハロアルカ
ン類、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムがあ
る。スルホン酸類の例としては、特にアルカンが１ない
し６個の炭素原子を有し、アリールが６ないし１０個の
炭素原子を有するアルカン−またはアリール−スルホン
酸類のごとき脂肪族または芳香族−スルホン酸であり、
最も好ましくはメタン−またはエタン−スルホン酸であ
る。アリールスルホン酸類の例して、ベンゼン−または
ｐ−トルエン−スルホン酸がある。ハロスルホン酸、例
えば、クロロスルホン酸もまた用いることができる。実
質的に、無水条件下にて反応を行うことが最も好ましい
が、少量の水、例えば、酸に基づいて１５％Ｖ／Ｖまで
は存在してもよい。該景は酸に基づいてＩＯ容量％以下
であることが好ましく、５％Ｖ／Ｖ以下であることが最
も好ましい。硫酸を用いる場合、木炭化を防止するため
に、ある程度の水、例えば、酸に基づいて４％Ｖ／Ｖま
で現存させることが好ましい。反応を室温にてかつ十分
な時間適宜に実施し、最適な生成収率を得る。例えば、
濃硫酸を用いる場合、３ないし５時間の反応時間および
５ないし２５℃の反応温度にて、高収率（例えば、９５
±５％）の生成物が得られる。式（ｆｆ）の化合物の酸
に対する割合は、過剰量の酸が反応時間に有利に影響す
ることが見出だされた。例えば、反応体の割合を変える
ことにより、反応時間は、２．３分ないし２４時間また
はそれ以上とすることができる。典型的には、酸の式（
ＩＩ）の化合物に対する割合は、１２：ｌから０．３：
Ｉ　　Ｖ／Ｗ、例えば１０：１から０．５：１の範囲内
である。反応時間は、反応混合物に熱を加えることによ
って短縮することかできる。不活性溶媒を、反応におい
て用いてもよいが、一般に最適収率を達成することを補
うために、反応温度および／または反応時間を上げなけ
ればならない。
不活性溶媒の例として、アルカン酸類、例えば、酢酸が
挙げられる。反応は加熱することなく進行しうるので、
従来の開示されている方法よりも、エネルギーコストの
点で実質的な節約となる。さらに重要な利点は、本明細
書の実施例かられかるように、生成収率が実質的に定量
的であることである。
式（ｎ）の出発物質および該物質の製造方法もまた、米
国特許第３７０４２３９号に開示されている。他のエス
テル類似体は、類似する方法によって製造できる。Ｒが
水素または低級アルキルであることが好ましい。本発明
の方法を研究する過程において、驚くべきことに、四環
状構造の中間体であるラクトンが、反応の間に形成され
ることを見出だした。反応を式（Ｉ）の化合物まで全過
程を通して行なうことができない場合、中間体であるラ
クトンを高収率で反応混合物から単離できることが観察
された。ラクトン形成においては、無水条件が好ましい
。該中間体は、式（■）：に皇 ［式中、ｎおよびＲ１は前記と同じ］ で示される化合物である。好ましくは、ｎカ月である。
かくしてもう一つの態様において、本発明は、前記式（
■）のラクトンを提供する。ラクトン類を生成する条件
において、ラクトンではなく転位生成物が得られたベル
ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリイ（
Ｂｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、　（ｉｂｉｄ））の教示を考えると、式（Ｉ
Ｉ［）の中間体の存在はかなり驚くべきことである。詳
細には、ベルらは、ある種のジアゾロチアゾール酢酸を
無水酢酸によって環化し、対応するラクトン誘導体を得
ることができるが、同一条件下の式（Ｉｆ）の化合物で
は、環状デアジノンが得られる代わりに転位が生じるこ
とを見出だした。ベルらは、ベンゼン環の存在による電
子作用によって異なる挙動が生じることを示唆している
。したがって、式（Ｉ）のラクトン類が、本明細書に開
示されているように形成されるだけでなく、安定してお
り八っ単離できることは驚くべきことである。かくして
もう一つの態様において、本発明は、前記の式（ＩＩ）
の化合物を、硫酸またはスルホン酸またはその混合物、
および所望によりまたは要すれば不活性溶媒の存在下に
て環化することを特徴とする式（ＩＩＩ）のラクトンの
製造方法を提供する。中間体であるラクトン形成用の好
ましい酸および溶媒は、式（Ｉ）の最終生成物の形成用
の酸および溶媒と同じである。実質的には、無水条件が
好ましい。前記式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合
物に変えることが望ましい場合、中間体であるラクトン
を単離する必要はなく、系内に形成させるだけでよい。
しかしながら、中間体であるラクトンは単離できるため
、本発明のさらにもう一つの態様は、前記式（ＩＩＩ）
のラクトンを、所望により、酸の１５容量％までの量の
水の存在下、好ましくは、硫酸、スルホン酸またはリン
酸あるいはその混合物から選択した酸で酸性化すること
を特徴とする前記式（Ｔ）の化合物（Ｒが水素）の製造
方法にある。反応は、実質的に無水条件下（すなわち、
酸に基づいて水５容量％まで）にて、所望により、不活
性溶媒の存在下にて行うことが好ましい。酸は、液体ス
ルホノ酸またはジクロロメタンのごとき不活性溶媒の存
在下のスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）
であることが好ましい。
Ｘ夜鯉 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、
これらに限定されるものではない。
実施例１ ３−（Ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［３，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール−２−酢酸 ３−（ｐ−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシチアゾロ［３，２−ａｌベンズイミダゾール
−２−酢酸臭化水素酸塩１００ｇおよびメタンスルホン
酸２００＋１１１２の混合物を、５００蛙の丸底フラス
コ中にて一夜撹拌した。シリカプレート（溶媒；酢酸エ
チル／酢酸）上の薄層クロマトグラフィーは、中間体の
迅速な形成を示した。室温にて２０時間後、薄層クロマ
トグラフィー（シリカプレート、酢酸エチル／酢酸）は
、単一成分の存在養水した。
混合物を水中に注ぎ、得られた結晶を濾過によって除去
した。結晶生成物を、０，５時間、５倍容量の熱水中に
懸濁させ、濾過し、該操作を繰り返した。最終の水洗浄
後、物質を真空乾燥し、表記化合物７５ｇ（収率９１％
）を得た。融点２４２〜２４３℃。
元素分Ｆｒ　　：Ｃ＋ｔＨ＋＋Ｃｌ２ＮｔＯｔＳとして
計算値（％）：Ｃ，５９，５７；　　Ｈ，３，２３゜Ｎ
、８．１７ 測定値（％）：Ｃ，５９，８７；　　Ｈ，３，２１゜Ｎ
、８．３７ 実施例２ １０ａ−（４−クロロフェニル）−３ａ、１０ａ−ジヒ
ドロフロ（２’、３°：４，５）チアゾロ［３，２−ａ
］ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オン ３−（ｐ−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシチアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール
−２−酢酸臭化水素酸塩ｔａｇおよびメタンスルホン酸
２０ｗ（ｌの混合物を、１５０ｘ（２の丸底フラスコ中
、室温にて５分間撹拌した。混合物を、塩化メチレン１
００蛙で希釈し、水、炭酸水素ナトリウム溶液および水
で連続的に洗浄した。有機相を、蒸発によって乾燥し、
残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶して表記化合
物を得た。融点１１５〜１１７℃。
元素分析　：Ｃ＋ｔＨ＋＋Ｃｌ２ＮｔＯｔＳとして計算
値（％）：Ｃ，５９，９６，、Ｈ，３，２３゜Ｎ、８．
１７ 測定値（％）：Ｃ，５９，９６；　　Ｈ，３，１７：Ｎ
、７．９６ 実施例３ ３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［３，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール−２−酢酸 実施例２の生成物（５ｇ）を、メタンスルホン酸１０ｘ
（２中にて一夜撹拌し、実施例１の生成物と同一の表記
化合物を得る。融点２４２〜２４３℃。
実施例４ ３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［３，２＝ａ］ベ
ンズイミダゾール−２−酢酸 硫酸４．ＯＱの溶液を５℃に冷却し、らいで３−（ｐ−
クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−酢酸
塩酸塩１．６６ｋｇ（４，１８モル）を、温度を１５二
２０℃の範囲に維持しながら１時間にわたって少しづつ
加えた。混合物をさらに３時間２５℃にて撹拌した。
水６．ＯＱを４５℃に加熱し、反応混合物をその中に、
温度を５５〜６０℃の範囲に維持しながら４５分間にわ
たって加えた。混合物を５５〜６０℃にて３０分間撹拌
し、ついで３５℃に冷却した。
３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［３、２−ａ］ベ
ンズイミダゾール−２−酢酸の硫酸塩を、遠心分離によ
って単離し、水６．０Ｑで洗浄した。濾過ケーキを１５
分間スピンダウンした。
湿った硫酸塩を水１０．０Ｑと合し、６０℃に加熱し、
１時間撹拌した。スラリー状物を３５℃に冷却し、粗製
生成物を遠心分離によって単離した。
固体を水５．０１２で洗浄し、濾過ケーキを１５分間ス
ピンダウンした。
該濾過ケーキを水１０．５１２と合し、濃水酸化アンモ
ニウム０．４９でｐ　Ｉ−Ｉを約９．５の塩基性にしな
がら、２０〜２５℃にて撹拌した。０．２μラインフイ
ルターを介してラインフィルターする前に、溶液を１５
分間撹拌した。残りの固体を水ｉ、ｏＱでリンスした。
生成溶液を、２０〜２５℃にて２０分間にわたって氷酢
酸０．３８０Ｑを加えることによって、ｐＨを５．５ま
で酸性化した。スラリー状物を３０分間撹拌した。表記
化合物を、遠心分離によって単離し、水４．０１２で洗
浄し、３０分間スピンダウンし、５５〜６０℃にて強制
空気炉中で乾燥した。
１３３４ｇまたは９３％の理論収率が得られた。
融点２４２〜２４４℃。
Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ分析、　　　　　　　　　　９９．
６％非酸滴定＋　　　　　　　　　　　　９９．８％合
計不純物、　　　　　　　　　　　０．０２％実施例５ ３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［３，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール−２−酢酸 濃硫酸２００酎を０℃に冷却し、そλｔに合計１００ｇ
の３−（ｐ−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３
−ヒドロキシチアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾー
ル−２−酢酸臭化水素酸塩を、反応混合温度を１０℃以
下に維持しながら少しづつ加えた。すべてを添加した後
、得られた暗褐色溶液を、反応混合物の温度が２５℃に
達するまで撹拌した。ついで該溶液を、２５℃にて３時
間、溶液の色が淡黄色になるまで撹拌した。温度が６０
℃以上にならないように、該淡黄色溶液を熱水（５０℃
）３００ＭＩ２に滴下した。添加終了後、混合物を６０
℃にて１時間撹拌した。白色固体を、６０℃にて濾過に
よつて採集し、熱水（６０℃）５５０ｘＮ中で再度スラ
リー状にし、６０℃にて３０分間撹拌した。固体を６０
℃にて濾過のよって除去し、水２００１（２にて洗浄し
た。水５００ｘＱ中の該固体に、撹拌しながら濃水酸化
アンモニウム１９１ｔＱを加え、溶液のｐＨを９．５に
した。該溶液を、セライト床を介して濾過した。清澄濾
液１こ、氷酢酸２０ｘＱを、ｐＩ−（が５．５になるま
で滴下した。沈澱物を１時間撹拌し、濾過によって採集
し、水２００ＲＱで２回洗浄した。表記化合物を、６０
℃にて１８時間真空乾燥した。６８．９ｇ、融点２４２
〜２４４℃。
元素分析　：Ｃ＋ｑＨＩＩＮ＊ＣＱＳＯｚとして計算値
（％）：Ｃ，５９，５６；　　Ｈ，３，２４：Ｎ、８．
１７ 測定値（％）：Ｃ，５９，４８；　　Ｈ，３，４−６゜
Ｎ、８．０８ 実施例６ ３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［３，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール−２−酢酸 ８５％リンｐ４０ｘＱに、３−（ｐ−クロロフェニル）
−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシチアゾロ［３、２
−ａ］ベンズイミダゾール−２−酢酸塩酸塩２０ｇを、
少しづつ加えた。添加終了後、混合物を１００°Ｃに加
熱し、１００℃にて５時間撹拌した。ついで反応溶液を
２５℃に冷却し、温度が６０℃以上にならないように、
熱水（５０°Ｃ）１００πＱに滴下した。添加終了後、
混合物を６０℃にて１時間撹拌した。灰白色固体を、６
０℃にて濾過によって採集し、熱水（６０℃）８０ＪＩ
７！中で再度スゲ′り一状にし、６０℃にて３０分間撹
拌した。灰白色固体を、濾過によって除去し、水５０ｘ
Ｑで洗浄した。水７５戚中の該固体に、水酸化アンモニ
ウム８　、２　ｍＱを加え、溶液のｐＩ−１を９．５に
した。該溶液をセライト床を介して濾過した。清澄溶液
に、氷酢酸４ｒｔｔ（ｌを、ｐｔＩが５．５になるまで
滴下した。沈澱物を１時間撹拌し、濾過によって採集し
、水５０ＲＣで２回洗浄した。表記化合物を６０℃にて
１８時間真空乾燥した。融点２４２〜２４４℃（分解）
。
実施例７ ３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［３、２−ａコベ
ンズイミダゾール−２−酢酸 ３−（ｐ−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシチアゾロ［３，２−ミコベンズイミダゾール
−２−酢酸塩酸塩２０ｇおよびオルトリン酸４０ｇの混
合物を、１００℃にて４時間加熱した。反応溶液を２５
℃に冷却し、温度が６０℃以上にならないように、この
溶液に水１００ｉ１７を滴下した。添加終了後、該混合
物を６０℃にて１時間撹拌した。
白色固体を６０℃にて濾過によって採集し、熱水（６０
℃）８０酎中で再度スラリー状にし、６０℃にて３０分
間撹拌した。ついで該白色固体を濾過によって除去し、
水５０ｘＱで洗浄した。水７５ｍｆｆ中の該固体に、水
酸化アンモニウム８　、２　ｘＱを加え、溶液のｐＨを
９．５にした。該溶液をセライト床を介して濾過した。
清澄溶液に、氷酢酸４ｘ（ｌを、ｐ）（が５．５になる
まで滴下した。沈澱物を１時間撹拌し、濾過によって採
集して水５０ｘＱで２回洗浄した。表記化合物を、６０
℃にて１８時間真空乾燥した。１５．２ｇ（収率８８．
８％）を得た。融点２４２〜２４４℃（分解）。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびＲ＿１は後記と同じ、およびＣＯＯＲ
    は酸またはエステルを意味する］ で示される化合物またはその塩を、硫酸、スルホン酸お
    よびリン酸からなる群より選択した酸またはその混合物
    、および所望によりまたは要すれば不活性溶媒の存在下
    （ただし水が存在する場合、水の量は酸の１５容量％以
    下である）にて脱水し、要すれば、反応を加熱して実施
    することを特徴とする式（ I ） ［式中、ｎは１または２、およびＲ＿１は水素、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハ
    ロゲンを意味する］ で示されるチアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール
    またはその塩の製造方法。
  2. （２）存在する水の量が、酸の１０容量％以下である前
    記第（１）項の方法。
  3. （３）存在する水の量が、酸の５容量％以下である前記
    第（１）項の方法。
  4. （４）実質上、無水条件下にて実施される前記第（１）
    項の方法。
  5. （５）酸が硫酸である前記第（１）項の方法。
  6. （６）酸がアルキルスルホン酸である前記第（１）項の
    方法。
  7. （７）酸が低級アルキルスルホン酸である前記第（１）
    項の方法。
  8. （８）酸がメタンスルホン酸である前記第（１）項の方
    法。
  9. （９）ｎが１である前記第（１）項の方法。
  10. （１０）Ｒが水素、Ｒ＿１が塩素およびｎが１である前
    記第（１）項の方法。
  11. （１１）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、ｎは１または２、およびＲ＿１は水素、ハロゲ
    ン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロ
    メチルを意味する］ で示される化合物。
  12. （１２）式（III）の化合物が１０ａ−（４−クロロフ
    ェニル）−３ａ、１０ａ−ジヒドロフロ−（２′、３′
    ：４、５）チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール
    −２（３Ｈ）−オンである前記第（１１）項の化合物。
  13. （１３）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、ｎおよびＲ＿１は後記と同じ］ で示されるラクトンを酸性化することを特徴とする式（
    I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｎは１または２、およびＲ＿１は水素、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハ
    ロゲンを意味する］ で示される化合物またはその塩の製造方法。
  14. （１４）ｎが１、およびＲ＿１が塩素である前記第（１
    ３）項の方法。
  15. （１５）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ｎおよびＲ＿１は後記と同じ］ で示される化合物を、硫酸またはスルホン酸、および所
    望によりまたは要すれば不活性溶媒の存在下にて環化す
    る；ただし水が存在する場合、水の量は酸の５容量％以
    下であることを特徴とする式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、ｎは１または２、およびＲ＿１は水素、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハ
    ロゲンを意味する］ で示される化合物の製造方法。
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