HU201081B - Process for preparing thiazolobenzimidazoles and intermediates used therein - Google Patents
Process for preparing thiazolobenzimidazoles and intermediates used therein Download PDFInfo
- Publication number
- HU201081B HU201081B HU88216A HU21688A HU201081B HU 201081 B HU201081 B HU 201081B HU 88216 A HU88216 A HU 88216A HU 21688 A HU21688 A HU 21688A HU 201081 B HU201081 B HU 201081B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- water
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás farmakológiai szempontból hatásos tiazolo-benzimidazol-származékok előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás tiazolo[3,2-a]benziniidazol-származékok előállítására.
A 4 214 089 számú, 1980. július 22-én publikált amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan tiazolo[3,2-a]benzimidazol-származékokat ismertet, amelyek daganatgátló hatással rendelkeznek, és/vagy fokozzák az immunválaszt. Számos más vegyület képes' a rákos szövetek burjánzásának a meggátlására, fő mellékhatásuk azonban abban áll, hogy citotoxikusak, azaz a test egyéb szöveteit is károsítják. A fenti leírásban közölt tiazolo(3,2-a]benzimidazol-származékok a leirés szerint csak csekély mellékhatásokat okoznak, és különösen enyhe a pajzsmirigyet károsító hatásuk. A leírás egyik példájában ismertetik a 3-(4-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav előállítását. E vegyületet és rokonait ismertetik továbbá a 4 361 574 számú, 1982. november 30-én publikált amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban; e vegyületek gátolják az emlősállatokban előforduló kollagenáz-enzimet. A kollagén a szaru hártyafelület, bőr, gyomor-bélrendszeri zsigerek, ízületi nyálkahártya és egyéb testterületek fó szerves komponense. A kollagenáz-enzimek képesek a kollagén lebontására, s ezáltal lebontják azt a kollagén-alapú szövetet, amely a fentebb említett testterületek fontos szerves komponense. Ennélfogva a kollagenéz-gátló hatóanyagok felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyekben a kollagénes kötőszövet lebomlása központi szerepet játszik: igy például fogíny- bántalmak, reumás izületi gyulladás, szaruhártyafekély esetében.
A 4 214 089 számú, fentebb említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a tiazolo[3,2-a]benzimidazol-származékokat úgy állítják elő, hogy a megfelelő 2,3-dihidro-3-hidroxi-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-szérmazékot valamilyen vizes sav és dioxán elegyében visszafolyató hűtő alatt melegítve dehidratálják. E reakciót az A) reakcióvázlat szemlélteti. Az A) reakcióvázlatban szereplő (Γ) és (II’) általános képletekben n értéke 1 vagy 2; és
R jelentése hidrogén vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és
R1 hidrogénatomot, rövid szánláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoportot vagy halogénatomot jelent.
A 4 361 574 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példája szerint 6 n sósavoldat és dioxán, mint oldószer alkalmazásával és a reakciót visszafolyató hűtő alatt 18 órás forralással végezve mindössze 42% hozamot értek el. Valóban azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítása során ez az eljárás viszonylag kedvezőtlen - 20-50 százalék közötti - hozammal jár, és a reakciótermék tisztítása nehézkes, ami további jelentős veszteséget okoz. A J. Med. Chem. 19, 524 (1976) helyen található közlemény szerint ez az eljárás mindössze 23% hozamot eredményez.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a reakciót szükség esetén melegítéssel valamilyen erős sav - így kénsav, valamilyen szulfonsav vagy foszforsav vagy ezek keverékei - jelenlétében végezzük, akkor a reakció hozama lényegesen megnövekszik, és tisztább terméket kapunk.
Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű tiazolo[3,2-a]benzimidazol-származékok előállítására, ahol az (I) képletben n értéke 1 vagy 2; és R1 trifluor-metil-csoportot vagy halogénatomot jelent. A találmány szerinti a, eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - amelyben Rí és n jelentése a fentiekben megadott, -COOR jelentése savvagy észtercsoport - kénsav, valamilyen szulfonsav vagy foszforsav, vagy ezek keverékeinek jelenlétében, és kívánt vagy szükséges esetben közömbös oldószer jelenlétében : dehidratálunk, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben víz van jelen, akkor annak mennyisége a savra vonatkoztatva körülbelül 15 térfogat%-nál kevesebb, és a reakciót szükség esetén melegítéssel hajtjuk végre, vagy a b) eljárás értelmében egy (III) általános képletű laktont - ahol a (III) képletben n és Rí jelentése a fentiekben megadott savval kezelünk.
Ha az a) reakciót folyékony sav jelenlétében játszatjuk le, akkor oldószer jelenléte nem szükséges, de oldószer jelen is lehet. Ha azonban a reakciót olyan szulfonsav jelenlétében végezzük, amely a reakció hőmérsékletén szilárd, akkor közömbös oldószert alkalmazunk.
Szilárd szulfonsavak esetén oldószerként alkalmazhatók például a halogénezett alkánok, igy a diklór-metán vagy a kloroform. Szulfonsavként alifás vagy aromás szulfonsavak, így alkán- vagy aril-szulfonsavak alkalmazhatók, különösen célszerű az 1-6 szénatomos alkánszulfonsavak vagy a 6-10 szénatomos aril-szulfonsavak alkalmazása. Aril-szulfonsav minőségében például benzol- vagy p-toluol-szulfonsavat használhatunk.
Alkalmazhatók továbbá halogénezett szulfonsavak - például klór-szulfonsav - is.
A találmány szerinti a) eljárás legelőnyösebb megvalósítási módja szerint úgy járunk el, hogy lényegében vízmentes körülmények között dolgozunk; eljárhatunk azonban úgy is, hogy csekély mennyiségű - például a savra vonatkoztatva körülbelül 15 térfogat% - víz van jelen a reakcióelegyben. A víz mennyisége előnyösen legfeljebb körülbelül 10 térfogat% a savra vonatkoztatva, legelőnyösebben körülbelül 5 térfogat%-nál is kevesebb. Ha kénsavat alkalmazunk, akkor célszerű a reakcióelegyben némi viz jelenléte, hogy a szenesedést elkerüljük: ebben az
HU 201081 Β esetben a savra vonatkoztatva körülbelül 4 térfogatX viz jelenléte előnyös. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten végezzük, elegendő időtartammal a termék optimális hozamának az elérésére, igy például, ha tömény kénsavat alkalmazunk, akkor a reakció időtartama 3-5 óra, és a reakció hőmérséklete
5-25 °C: e feltételek megtartásával magas 95 ± 5% - hozamot érhetünk el.
Úgy találtuk, hogy a (II) általános képletű vegyületnek a savhoz viszonyított aránya befolyásolja a reakció időtartamát, és ennek alapján a savfelesleg alkalmazása kedvező. Ha például a reagáló komponensek arányát változtatjuk, akkor a reakció időtartama néhány perctől egészen 24 óráig vagy ennél is hosszabb időtartamig terjedhet. A savnak a (II) általános képletű vegyülethez viszonyított térfogat/tömeg aránya általában körülbelül 12:1 és körülbelül 0,3:1 között van, például körülbelül 10:1-től körülbelül 0,5-1-ig terjed. A reakció időtartama megrövidíthető a reakcióelegy melegítésével. A reakcióban közömbös oldószereket alkalmazhatunk, általában azonban a reakció hőmérsékletét és/vagy időtartamát kell megnövelni és kompenzálni az opotimális hozamok elérése céljából. Közömbös oldószerként alkánsavakat, például ecetsavat alkalmazhatunk. Mivel a reakció hevítés nélkül is lejátszódhat, ez a fentiekben kifejtett reakcióút végrehajtása során jelentős energiamegtakarítást tesz lehetővé.
A találmány szerinti ejárás további fontos előnye, hogy a hozam lényegében kvantitatív lehet, amint ezt az alábbi példákban bemutatjuk.
A (II) általános képletű kiinduló anyagokat és előállításukra alkalmas módszereket közöl a 3 704 239 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. További észter-analógok hasonló eljárások segítségével állíthatók eló. A (XI) általános képletű vegyületekben R előnyösen hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent. —
A találmány szerinti a) eljárás vizsgálata során meglepő módon azt találtuk, hogy a reakció során közbenső termékként egy tetraciklusos szerkezetű lakton képződik. Megfigyeltük, hogy ez a közbenső lakton a reakcióelegyböl jó hozammal elkülöníthető, ha a reakciót az (I) általános képletú vegyület irányában nem engedjük teljesen végbemenni. A laktonképződés szempontjából vízmentes körülmények előnyösek. A lakton szerkezetét a (III) általános képlet mutatja, ahol n és Rí jelentése a fentiekben meghatározott; n értéke előnyösen 1.
A (III) általános képletű közbenső termékek léte annál is inkább meglepő, mert Bell és munkatársai [J. Med. Chem, 19, 524 (1976)] a laktonképződés körülményei között a lakton helyett egy átrendeződött szerkezetű terméket kaptak.
Közelebbről Bell és munkatársai úgy találták, hogy bizonyos diazolo-tiazol-ecetsav4
-származékok ecetsavanhidriddel a megfelelő laktonszérmazékokká ciklizálhatók, azonban a (II) általános képletű vegyületek azonos körülmények között átrendeződéssel gyűrűs tiazinonszármazékokhoz vezettek. Nézetük szerint a különbség a benzolgyűrű elektronos hatásainak a következménye. Ezt figyelerabevéve meglepő, hogy a (III) általános képletű laktonok nemcsak képezhetők - amint itt leírjuk - hanem stabilisak is, és elkülöníthetők.
A (III) általános képletű laktonok előállítását úgy végezzük, hogy egy fentiek szerint definiált (II) általános képletű vegyületet kénsav vagy valamilyen szulfonsav, vagy ezek valamilyen keverékének a jelenlétében, és kivánt vagy szükséges esetben közömbös oldószer jelenlétében ciklizálunk. E reakcióban előnyösen ugyanazokat a savakat és oldószereket alkalmazzuk a közbenső laktontermék előállítása során, mint az (I) általános képletű végtermékek készítésében . Előnyösen lényegében vízmentes körülmények között dolgozunk. Ha egy fentiek szerint meghatározott (II) általános képletű vegyületet egy (I) általános képletű vegyületté kívánunk átalakítani, akkor nem kell a közbenső laktonterméket izolálni, hanem elegendő annak in situ képzése. Mivel azonban a közbenső termékként fellépő lakton elkülöníthető, a találmány szerinti b) eljárással a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy fentiekben meghatározott (III) általános képletű laktont savval - előnyösen kénsavval, valamilyen szulfonsavval vagy foszforsavval, vagy ezek keverékével - kezelünk, kívánt esetben a savra vonatkoztatva körülbelül 15 térfogat%-ig terjedő mennyiségű viz jelenlétében. A reakciót előnyösen lényegében vízmentes körülmények között - azaz a savra vonatkoztatva körülbelül 5 térfogat%-ig terjedő mennyiségű víz jelenlétében - játszatjuk le, kívánt esetben közömbös oldószer jelenlétében. Savként előnyösen valamilyen cseppfolyós szulfonsavat vagy valamilyen szilárd szulfonsavat (például p-toluol-szulfonsavat) alkalmazunk, közömbös oldószer, például diklór-metán jelenlétében.
A találmány szerinti eljárást az alábbi nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
3-(4-Klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimídazol~2-ecetsav-előállitása
100 g 2,3-dihidro-3-hidroxi-3-(4-klór-fenil)-tiazolo[ 3,2-a] benzimidazol-2-ecetsav-hidrobromid és 200 ml metánszulfonsav elegyét éjszakán át 500 ml térfogatú, kerekaljú lombikban keverjük. Ekkor a szilikagéles lemezeken végzett rétegkromatográfiás vizsgálat
HU 201081 Β fi (kifejlesztószer: etil-acetát és ecetsav elegye) azt mutatja, hogy a közbenső termék gyorsan képződik. Szobahőmérsékleten végzett 20 órás reakció után a szilikagéles lemezeken etil-acetát és ecetsav elegyével mint kifejlesztószerrel végzett vékonyréteg-kromatogramm azt mutatja, hogy a reakcióelegyben egyetlen komponens van jelen. Az elegyet vízbe öntjük, és a kristályos terméket szűrjük, majd ötszörös térfogatú forró vizben 30 percig szuszpendáljuk, ismét szűrjük, és ezt az eljárást megismételjük. Szűrés után a terméket vizzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 75 g (91%) hozammal jutunk a cim szerinti vegyülethez, olvadáspontja: 242-243 °C.
| Elemzés: a | C17H11CIN2O2S C% | képletre: H% | N% |
| számított: | 59,57 | 3,23 | 8,17 |
| talált: | 59,87 | 3,21 | 8,37 |
2. példa
10a-(4-Klör-fenil)-3a,10a-dihidrofuro[2’,3'-4,5]tiazolo[3,2-a] benzimidazol-2(3H)-on előállítása g 2,3-dihidro-3-hidroxi-3-(4-klór-fenil,-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav-hidrobromid és 20 ml metánszulfonsav elegyét 150 ml térfogatú, kerekaljú lombikban szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 100 ml diklór-metánt adunk hozzá, és rendre vizzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vizzel mossuk, a szerves fázist bepárlással beszáritjuk, és a maradékot diizopropil-éterből átkristályositjuk. igy a cím szerinti vegyúletet kapjuk, olvadáspontja: 115-117 °C.
| Elemzés: a | C17H11CIN2O2S | képletre: | |
| C% | H% | N% | |
| számított: | 59,96 | 3,23 | 8,17 |
| talált: | 59,96 | 3,17 | 7,96 |
| 3. példa |
3-(4-Klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav előállítása g 2. példa szerint előállított terméket éjszakán ét 10 ml metánszulfonsawal keverve az 1. példában előállított termékkel azonos, cím szerinti vegyúletet kapjuk, olvadáspontja: 242-243 °C.
4. példa
3-(4-Klói—fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav előállítása
4,0 liter kénsavat 5 °C-ra hűtúnk, és egy óra alatt 15-20 °C hőmérsékleten 1,66 kg (4,18 mól) 2,3-dihidro-3-hidroxi-3-(4-klór-fenil )-tiazolo[ 3,2-a] benzimidazol-2-ecetsav-hidrokloridot adagolunk hozzá, majd az elegyet további 3 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük.
liter vizet 45 °C-ra melegítünk és a fenti reakcióelegyet 45 perc alatt, 55-60 °C hőmérsékletet tartva hozzáadagoljuk. Ezután az elegyet 30 percig 55-60 °C-on keverjük, majd 35 °C-ra hűtjük. Az így képződött 3- (4-klór-fenil )-tiazolo[ 3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav-kénsavsót centrifugálással elkülönitjük és 6,0 liter vízzel mossuk. A szűrókalácsot 15 percig pergetjük.
A nedves kénsavsót 10,0 liter vízzel keverjük, 60 °C-ra melegítjük, és 1 órán át keverjük. Ezután a szuszpenziót 35 °C-ra hűtjük, és a nyersterméket centrifugálással elkülönítjük. A szilárd terméke*· 5_,0 liter vízzel mossuk, és utána a szűrőkalácsot 15 percig pergetjük.
A nedves szűrökalácsot 100,5 liter vízzel keverjük, és 20-25 °C hőmérsékleten keverés közben 0,4 liter tömény ammónium-hidroxid-oldattal körülbelül 9,5 pH értékig lugosítjuk. Ezután az oldatot 15 percig keverjük, majd 0,2 u szürónyilású szürővásznon szűrjük. A szilárd terméket 1,0 liter vízzel öblítjük.
A termék oldatát 20 perc alatt 20-25 °C hőmérsékleten 0,380 liter jégecet hozzáadásával 5,5 pH-ra savanyítjuk. A szuszpenziót 30 percig keverjük, majd a cím szerinti vegyületet centrifugálással elkülönítjük, 4,0 liter vizzel mossuk, további 30 percig pergetjük, és utána 55-60 °C-on kemencében szárítjuk, igy a cim szerinti vegyületet 1334 g (93%) hozammal kapjuk, olvadáspontja: 242-244 °C. Az így kapott termék jellemzői:
A HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) elemzés szerint: 99,6%-os;
A nem-savas titrálás szerint: 99,8%-os;
Összes szennyezéstartalma: 0,02%-os.
5. példa
3-(4-Klót—feníl)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav előállítása
200 ml tömény kénsavat 0 °C-ra hűtünk, és 10 °C alatti hőmérsékleten 100 g 2,3-dihidro-3-hidroxi-3-(4-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav-hidrobromidot adagolunk hozzá. Az adagolás befejezése után a sötétvörös oldatot addig keverjük, amíg hőmérséklete a 25 °C-t el nem éri, majd 3 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük; ezalatt színe halványsárgára változik. Ekkor az oldatot 300 ml 50 °C hőmérsékletű vízhez csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 60 °C fölé ne emelkedjék.
Az adagolás befejezése után az elegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük, majd a szilárd terméket 60 °C-on szűrve összegyűjtjük,
HU 201081 Β
550 ml 60 °C hőmérsékletű vízben ismét szuszpendáljuk, és 30 percig 60 °C-on keverjük. A szilárd terméket 60 °C hőmérsékleten szűrjük, és 200 ml vízzel mossuk.
A szilárd terméket 500 ml vízzel elegyít- 5 jük, és keverés közben 19 ml tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával az oldat pH-értékét 9,5-re állítjuk. Ekkor az oldatot celitrétegen szűrjük, és a tiszta szűrlethez 20 ml jégecetet csepegtetünk, amíg a pH 5,5-re 10 csökken. A csapadékot 1 órán át keverjük, utána szűrjük, és kétszer mossuk 200 ml vízzel. A kapott terméket vákuumban 60 °C-on 18 órán át szárítva 68,9 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja: 242-244 °C. 15
| Elemzés: a | C17H11CIN2O2S | képletre: | |
| C% | H% | N% | |
| számított: | 59,56 | 3,24 | 8,17 |
| talált: | .59,48 | 3,46 | 8,08 |
| 6. példa |
pegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 60 °C fölé ne emelkedjék. Az adagolás befejezése után az elegyet 60 °C-on 1 órán ót keverjük, majd a fehér szilárd terméket 60 °C-on szűrjük, 80 ml 60 °C hőmérsékletű vízben ismét szuszpendáljuk, és 30 percig 60 °C-on keverjük. Ekkor a fehér, szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, és 50 ml vízzel mossuk. A szilárd terméket 75 ml vízzel elkeverjük, és 8,2 ml ammónium-hidroxid hozzáadásával a pH értékét 9,5-re állítjuk. Az oldatot célitrétegen átszűrjük, és a világos szűrlethez 4 ml jégecetet csepegtetünk 5,5 pH eléréséig. A csapadékot 1 órán át keverjük, majd szűrjük és kétszer mossuk 50 ml vízzel. Az igy kapott terméket vákuumban 60 °C-on 18 órán át szárítva a cim szerinti vegyületet 15,-2 g (88,8%) hozammal kapjuk, olvadáspontja: 242-244 °C (bomlás közben).
3-(4-Klór-fenil)-tiazolo[3,2-a)benzimidazol-2-ecetsav előállítása 25 ml 85%-os foszforsavhoz 20 g 2,3-dihidro-3-hidroxi-3-(4-k]ór-fenil)-tiazolo[3,2-a)benzimidazol-2-ecetsav-hidrokloridot adagolunk, és az adagolás befejezése után az ele- 30 gyet 100 °C hőmérsékleten 5 órán ót keverjük. Ekkor az elegyet 25 °C-ra hűtjük, és 100 ml 5£> °C-ra melegített vízhez csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet legfeljebb 60 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése 35 után az elegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük, s utána a szürkésfehér, szilárd terméket 60 °C-on szűrjük, 80 ml 60 °C hőmérsékletű vízben ismét szuszpendáljuk, és 30 percig 60 °C-on keverjük. Ekkor a szürkésfe- 40 hér, szilárd terméket szűrjük, és 50 ml vízzel mossuk. A szilárd terméket 75 ml vízzel elkeverjük, és 8,2 ml ammónium-hidroxid hozzáadásával a pH értékét 9,5-re állítjuk.
Az oldatot célitrétegen szűrjük, és a kapott 45 tiszta szűrlethez 4 ml jégecetet csepegtetünk, amíg a pH 5,5 értéket el nem éri. A csapadékot 1 órán át keverjük, majd szűrjük, és kétszer mossuk 50 ml vízzel. Az így kapott terméket vákuumban 60 °C hőmérsék- 50 létén 18 órán át szárítva kapjuk a cim,szerinti vegyületet, olvadáspontja: 242-244 °C (bomlás közben).
7. példa
3-(4-Klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav előállítása g 2,3-dihidro-3-hidroxi-3-(4-klór-fenil)-tiazolo[ 3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav-hidroklorid és 40 g ortofoszforsav elegyét 100 °C hőmérsékleten 4 órán ót melegítjük, majd 25 °C-ra hűtjük, és 100 ml vizet cse- 65
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű tiazolo[3,2-a]benzimidazol-szárraazékok előállítására, ahol az (1) képletben 5 n értéke 1 vagy 2, ésRí trifluor-metil-csoportot vagy halogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet ahol a (II) képletben n értéke és Rl jelentése a tárgyi körben meghatározott, és -COOR jelentése sav- vagy észtercsoport- kénsav, valamilyen szulfonsav vagy foszforsav vagy ezek keverékének jelenlétében és kívánt vagy szükséges esetben valamilyen közömbös oldószer jelenlétében dehidratálunk, azzal a megkötéssel, hqgy amennyiben víz van jelen, akkor annak mennyisége a savra vonatkoztatva körülbelül 15 térfogatszázaléknál kevesebb, és a reakciót szükség esetén melegítéssel hajtjuk végre, vagyb) egy (III) általános képletű laktont - ahol a (III) képletben n és Rí jelentése a tárgyi körben meghatározott - savval kezelünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a jelenlévő viz menynyisége a savra vonatkoztatva körülbelül 10 térfogatszázaléknál kevesebb.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a jelenlévő víz menynyisége a savra vonatkoztatva körülbelül 5 térfogatszázaléknál kevesebb.
- 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót lényegében vízmentes körülmények között játszatjuk le.
- 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy savként kénsavat alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy savként valamilyen alkánszulfonsavat alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy savként rövidszánláncú alkánszulfonsavat alakalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy savként metánszulfonsavat alkalmazunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (I) képletben Rí jelentése 1. igénypont tárgyi körében meghatározott és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol a (II) képletben Rí jelentése az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott és n értéke 1.
- 10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (I, képletben Rí jelentése klóratom és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol a (II) képletben Rí jelentése klóratom, R jelentése hidrogénatom és n értéke 1.
- 11. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (I) képletben n értéke 1, és Rí klóratomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű laktont - ahol a (III) képletben n és Rí jelentése a tárgyi
- 15 körben meghatározott - savval kezelünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878701228A GB8701228D0 (en) | 1987-01-21 | 1987-01-21 | Thiazolobenzimidazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50835A HUT50835A (en) | 1990-03-28 |
| HU201081B true HU201081B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=10610964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88216A HU201081B (en) | 1987-01-21 | 1988-01-20 | Process for preparing thiazolobenzimidazoles and intermediates used therein |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4812574A (hu) |
| EP (1) | EP0276133B1 (hu) |
| JP (1) | JP2555397B2 (hu) |
| KR (1) | KR960004536B1 (hu) |
| AT (1) | ATE86257T1 (hu) |
| AU (1) | AU602045B2 (hu) |
| CA (1) | CA1327042C (hu) |
| DE (1) | DE3878700T2 (hu) |
| DK (1) | DK169819B1 (hu) |
| ES (1) | ES2045098T3 (hu) |
| GB (2) | GB8701228D0 (hu) |
| HU (1) | HU201081B (hu) |
| IE (1) | IE61348B1 (hu) |
| IL (1) | IL85135A (hu) |
| PT (1) | PT86567B (hu) |
| ZA (1) | ZA88378B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1243362B (it) * | 1990-07-25 | 1994-06-10 | Pietro Monforte | Sintesi di attivita' anti-hiv di 1h, 3h-tiazolo 3,4-a benzimidazoli 1-sostituiti |
| WO2010077295A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-07-08 | King Faisal Specialist Hospital & Research Centre | Substituted tricyclic heterocycles and uses to treat tumors and proliferative disorders |
| CN111116613B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-04-23 | 湘潭大学 | 一种多取代苯并咪唑并噻唑及衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1380507A (fr) * | 1963-08-28 | 1964-12-04 | Emballages Transparents Soc D | Procédé et dispositif pour la fabrication d'emballages se présentant sous forme de sachets multiples accolés ou superposés |
| US4214089A (en) * | 1978-07-18 | 1980-07-22 | American Home Products Corporation | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response |
| US4361574A (en) * | 1981-10-02 | 1982-11-30 | American Home Products Corporation | Inhibitors of mammalian collagenase |
| US4466957A (en) * | 1982-02-25 | 1984-08-21 | American Home Products Corporation | Vaccine adjuvants |
-
1987
- 1987-01-21 GB GB878701228A patent/GB8701228D0/en active Pending
- 1987-12-23 US US07/133,823 patent/US4812574A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-19 AU AU10379/88A patent/AU602045B2/en not_active Ceased
- 1988-01-19 IL IL85135A patent/IL85135A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 PT PT86567A patent/PT86567B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 AT AT88300432T patent/ATE86257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 ZA ZA88378A patent/ZA88378B/xx unknown
- 1988-01-20 IE IE14388A patent/IE61348B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 JP JP63010569A patent/JP2555397B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-20 ES ES88300432T patent/ES2045098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-20 EP EP88300432A patent/EP0276133B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-20 GB GB8801219A patent/GB2200116B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-20 DE DE8888300432T patent/DE3878700T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-20 CA CA000556943A patent/CA1327042C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-20 DK DK024088A patent/DK169819B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 HU HU88216A patent/HU201081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-21 KR KR1019880000433A patent/KR960004536B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-10 US US07/295,410 patent/US4889936A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK169819B1 (da) | 1995-03-06 |
| GB2200116B (en) | 1991-06-12 |
| GB8701228D0 (en) | 1987-02-25 |
| IE880143L (en) | 1988-07-21 |
| GB8801219D0 (en) | 1988-02-17 |
| AU602045B2 (en) | 1990-09-27 |
| PT86567A (en) | 1988-02-01 |
| PT86567B (pt) | 1991-12-31 |
| KR960004536B1 (ko) | 1996-04-06 |
| JPS63198689A (ja) | 1988-08-17 |
| HUT50835A (en) | 1990-03-28 |
| DE3878700T2 (de) | 1993-06-09 |
| DK24088A (da) | 1988-07-06 |
| ATE86257T1 (de) | 1993-03-15 |
| IL85135A0 (en) | 1988-06-30 |
| US4889936A (en) | 1989-12-26 |
| KR880009031A (ko) | 1988-09-13 |
| EP0276133A3 (en) | 1990-03-21 |
| JP2555397B2 (ja) | 1996-11-20 |
| EP0276133B1 (en) | 1993-03-03 |
| US4812574A (en) | 1989-03-14 |
| AU1037988A (en) | 1988-07-28 |
| EP0276133A2 (en) | 1988-07-27 |
| GB2200116A (en) | 1988-07-27 |
| IL85135A (en) | 1992-07-15 |
| ES2045098T3 (es) | 1994-01-16 |
| DK24088D0 (da) | 1988-01-20 |
| ZA88378B (en) | 1989-09-27 |
| IE61348B1 (en) | 1994-11-02 |
| DE3878700D1 (de) | 1993-04-08 |
| CA1327042C (en) | 1994-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| FI57594B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt verksamma n-(bentstiazol-2-yl)-oxamidsyra-derivat | |
| EP0005911A1 (en) | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture | |
| NO794135L (no) | Substituerte 4(3h)-kinazolinoner, fremgangsmaate ved fremstilling og anvendelse av disse | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| HU201081B (en) | Process for preparing thiazolobenzimidazoles and intermediates used therein | |
| WO2004113309A1 (en) | Thiazoline derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4868299A (en) | Antibacterially active pyrido-benzothiazine derivatives with long-term action | |
| WO1997007805A1 (en) | Interleukin converting enzyme and apoptosis | |
| SU1748646A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-бензо(в)нафтиридина | |
| IE46279B1 (en) | Sulphamoylbenzoic acids | |
| US3809700A (en) | Certain 5,6-dioxopyrrolo(2,1-b)thiazoles | |
| SU1355131A3 (ru) | Способ получени замещенных производных карбокситиазоло[3,2-а]пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| HU194254B (en) | Process for producing new thieno-1,2-thiazol derivatives | |
| CA2039114A1 (fr) | Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1321592C (en) | Process for preparing thiazolobenzimidazoles | |
| PL171318B1 (en) | Method of obtaining benzo[b]naphtyridines | |
| CZ282094A3 (en) | Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones | |
| AU623679B2 (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, a process for the preparation thereof, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds | |
| SU920056A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| US5703233A (en) | Quinilone disulfide as intermediates | |
| FI56842C (fi) | Saett att framstaella derivat av dl-7-aminodesacetoxicefalosporansyra | |
| EP0538100A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide fluoro quinoléine carboxylique-3 et leur préparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |