FI56842C - Saett att framstaella derivat av dl-7-aminodesacetoxicefalosporansyra - Google Patents

Description

RSrTl ΓβΙ kuulutusjulka.su ccQAO

11 UTLÄGG N I NGSSKRI FT 00042 C (45) Γ", t ? r. t ! I c y ·ν π π c 1t :· 10 0 4 19 J 0 ^ (51) Kv.ik.*/int.a* c 07 D 501/08 SUOMI — FINLAND (11) p»t«nttlh*,«mui — PwenttiMeknln* ^13/72 (22) H»k«ml*pilvt — AniBknlngadag l6.02.72 ^ (23) Alkupiivi—Glltl|h*t*d«| 16.02.72 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 19.08.72

PatMItti- jft rekisteinlhkllitus (44) Nlhtivlktlpanon jt kuuLjulkstsun pvm. — 1?7Q

Patent· ocn regiiterstyrelsen ' 7 Ansekan uttegd och utl.*krift*n publicerwl 31.12.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 18.02.71 l8.02.7i Ranska-Frankrike(FR) 71-05555 71-05556 (71) Roussel Uclaf, 35 Boulevard des Invalides, Paris Jet Ranska-Frankrike(FR) (72) Jacques Martel, Bondy, Rene Heymes, Romainville, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5*+) Menetelmä DL-7-aminodesasetoksikefalosporaanihappo-johdannaisten valmistamiseksi - Sätt att framstalla derivat av DL-7-aminodes-acetoxicefalosporansyra Tämä keksintö koskee uutta menetelmää DL-7-R^aminodesasetoksikefalo-sporaanihapon johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on

S

RHN —-S' N

^ COORj jotka esiintyvät cis- ja trans-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia tai trityyli ryhmää.

R1 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää.

Yleisen kaavan B* mukaiset yhdisteet,jotka kaavan lisäksi on rajoitettu siten, että kun R tarkoittaa vetyatomia, R^ on tert.butyyli-, bentsyyli-tai etyyli ryhmä, ovat uusia yhdisteitä.

Näistä uusista yhdisteistä voidaan erityisesti mainita DL-7-amino-desasetoksikefalosporaanihappo-tert.butyyliesteri ja vastaava 7-trityyli-aminojohdannainen, DL-7-aminodesasetoksikefalosporaanihappo-bentsyyliesteri &6Ö42 ja vastaava 7-trityyliaminojohdannainen,

Kaavan B' mukaiset yhdisteet ovat erityisen mielenkiintoisia väli-tuotteita sellaisten, kefalosporaanisarjaan kuuluvien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on antibioottinen teho.

Kaavan B* mukaisista yhdisteistä (joissa R on trityyli) voidaan nimittäin trityyliryhmä poistaa happamelle aineella vastaavien, kaavan B' mukaisten 7-aminoyhdisteiden valmistamiseksi (joissa R on vety), jotka erityisesti ovat välituotteita, joista reaktiolla amiinien kanssa reagoivien funktionaalisten karbonihappojohdannaisten kanssa ja sen jälkeen happamelle hydrolyysillä on mahdollista valmistaa yhdisteitä, joiden vaikutus vastaa kefaleksiinin vaikutusta (vrt. mm. USA-patenttijulkaisua 3 12A 576),

Yleisen kaavan B' mukaiset yhdisteet (joissa R on vety) voidaan fenoksi-etikkahappokloridin kanssa suoritettavan reaktion jälkeen muuttaa kefalospo-riini V:ksi J.A. Wabber'in ja muiden, J, Am.Chem.Soc., 91, 5 674, (1969) esittämää menetelmää vastaavasti.

Keksinnön mukainen menetelmä tekee näinollen mahdolliseksi täydellisen synteesin avulla valmistaa 7-amino-desasetoksikefalosporaanihappotyyppisiä yhdisteitä.

Tunnetaan tosiaan menetelmiä tällaisten yhdisteiden valmistamiseksi, mutta nämä kaikki perustuvat puolisynteeseihin, ts. niissä käytetään jo olemassa olevaa lähtöainetta tai kefem-tyyppistä rakennetta, jonka kaava on

S

0

Keksinnön mukainen menetelmä tunnetaan siitä, että enamiinia, jonka kaava on CH-NH-

S

Y-C II

^vCOOR2 jossa R2 tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, ja Y tarkoittaa fralimidoryhmää, bentsoyyliaminoryhmää tai tiobentsoyyliamino-ryhmää, käsitellään rikkivedyllä hapon HX^ läsnäollessa, jossa kaavassa on halogeeni-, sulfaatti- tai sulfonianioni, tioaminaalin valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on 3 56842 m3 ® Xj ® Y-CH-CH ___ \ 111

XSH

COOR2 joka esiintyy molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, kaavan III mukainen tuote kondensoidaan tertiäärisen amiinin läsnäollessa <x-keto-fJ-raetyleenibutaanihapon esterin kanssa, jonka yleinen kaava on

0 CH

>-< COORj^ XCH3 jossa R^ tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää.

Saadaan 1,3-tiatsaanin johdannainen, jonka yleinen kaava on tt —fs"i coor2 h v

Hq/ COORj joka esiintyy molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen muodossa, riippumatta hiiliatomien 3 ja 4 koniiguraatiosta,tai jommankumman isomeerin muodossa, minkä jälkeen dehydratisoimisaine saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen tuotteen kanssa, jolloin saadaan 1,3-tiatsiinin johdannainen, jonka yleinen kaava on

S

Y-CH-S' 'N

1 Ί

COOR_ HN VI

J CH3 COOR1 4 56842 joka esiintyy molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai Jommankumman isomeerin muodossa, ryhmä Y lohkaistaan funktiovaihdolla hydratsiinin avulla tai happamelle hydrolyysillä, ja saadaan a-karbalkoksiaminometyyli-1,3-tiataiini, jonka yleinen kaava on 5 H2NHj!H -- ^ ^ coor2 HN .

\ VII

CH3 :oor1 joka voi esiintyä molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, joissa tai jossa ryhmä COOR2 saippuoidaan selektiivisesti alkalisella aineella, ja saadaan a-karboksiaminometyyli-l,3-tiat-siini, jonka yleinen kaava on

h2n-ch-'S

COOH 101 VIII

'ch3 COOR1 joka esiintyy molemoien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, joka käsitellään trityloimisaineella, ja saadaan a-kar-boksitj:ityyliaminometyyli-l,3-tiatsiinin johdannainen, jonka yleinen kaava on

S

<C,H_) ,C-HN-CH --s' \ | f ] COOH ™ γ\

CH3 IX

COOR^ joka esiintyy molempien treo- ja erytro-isomeerien;seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, joka syklisoidaan laktamisoimisaineen avulla yleisen kaavan B’ mukaisen halutun yhdisteen muodostamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa trityyliradikaalia, ja tämä yhdiste mahdollisesti käsitellään happamella aineella, yleisen kaavan B' mukaisen halutun yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia.

5 56842

On huomattava että eräät keksinnön mukaisessa menetelmässä saadut välituotteet voidaan puhdistaa muodostamalla suoloja joko hapon tai emäksen kanssa. Näinollen a) oc-karboksiaminometyyli-l,3-tiatsiinin valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on g H-N-CH _/ \ i Γ

COOH HN

T \ VIII

I CH- COOR1 joka voi esiintyä molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jomman-^ kumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, ryhmä Y lohkaistaan 1,3-tiasiinijohdannaisesta, jonka yleinen kaava on

S

Y-CH -/ \ i Γ C00R2 HN Vl ch3 COOR1 joka esiintyy molempien treo- ja erytro-isomeerien tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa Y tarkoittaa ftalimidoryhmää, bentsoyyliamino-- ryhmää tai tiobentsoyyliaminoryhmää ja R2 tarkoittaa 1-10- hiiliatomia sisäl tävää suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, funktiovaihdolla hydratsiinin avulla tai happamella hydrolyysillä, minkä jälkeen muodostunutta a-karbalkoksiaminometyyli-1,3-tiatsiinia, jonka yleinen kaava on h2n-ch -_____

I ' VII

C00R2 HN

/ CH3 COORj joka voi esiintyä molempien treo- ja etytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, käsitellään orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla 6 56842 HX2» jossa X2 tarkoittaa halogeenianionia tai orgaanisen hapon, esim, oksaalihapon johdannaista, jolloin saadaan a-karbalkoksiaminometyyli-l,3-tiatsiinin suola, jonka yleinen kaava on © s 2 H-f-CH-S ""h I ' * COOR2 HN VII' C»3 COOR^ joka voi esiintyä treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, joka käsitellään alkalisella aineella halutun yhdisteen valmistamiseksi, ja b) DL-7-trityyliaminodesasetoksikefalosporaanihapon esterin valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on

S

<W3c-m. I-f" ] _1 (β' J®·** R “ trityyH) <T 'j CH3 COOR| joka esiintyy molempien cis- ja trans-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa Rj^ tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, Ol-karboksiaminometyyli- 1,3-triatsiinia, jonka yleinen kaava on 3

K.N-CH -f 'N

1 f 1

COOH HN

\h3 vm COOR1 molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, käsitellään trityloimisaineella, jolloin saadaan a-karboksitri-tyyliaminometyyli-l,3-tiatsiinin raaka johdannainen, jonka yleinen kaava on 7 56842

S

(C^HJ-C-HN-CH-^

6 5 3 I I

COOH HN

\ TY

ch3 iX

COOR1 molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, ja johdannainen saatetaan reagoimaan sekundaarisen amiinin kanssa a-karboksi-trityyliamino-metyyli-1,3-tiatsiinijohdannaisen amiinisuolan valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on ; s (C,He) -C-HN-CH_/ \ ΙΓΤ ] cocH hn IX' Θ CH3 Η2Ν·ζ COOR^ molempien treo- ja erytro-isomeerjen seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa ryhmä HjN^ tarkoittaa sekundäärisestä amiinista peräisin olevaa kationia, joka sen jälkeen hydrolysoidaan happamesti ja sen jälkeen syklisoidaan laktamisointisaineen avulla halutun yhdisteen valmistamiseksi .

Lisäksi on huomattava, että yhdisteissä HI, V, VI, VII, VIII ja IX on kaksi asymmetristä hiiliatomia ja voivat näin ollen esiintyä treo-iso-meerin muodossa ja erytro-isomeerin muodossa. Treo/erytro-suhde voi vaihdella työskentelyolosuhteista riippuen. Näin ollen yleisen kaavan VII mukaisen a-karbalkoksiaminometyyli-l,3-triatsiinin, joka esiintyy treo- ja erytro-^ isomeerien seoksen muodossa, alkalikäsittelyssä voidaan eräissä tapauksissa saada yleisen kaavan VIII mukaista e-karboksiaminometyyli-l,3-triatsiinia melkein yksinomaan treo-isomeerin muodossa.

Lisäksi on huomattava, että vain yleisen kaavan IX mukaisen ct-karboksi-trityyliaminometyyli-l,3-tiatsiinijohdannaisen treo-isomeeristä saadaan sykli-soimalla yleisen kaavan I mukaisia DL-7-trityyliaminodesasetoksikefalosporaani-happoestereitä, joilla on sama 6H, 7H-cis-konfiguraatio kuin alkuperäisen luonnollisen kefalosporiinin johdannaisilla.

Näinollen on tärkeätä että suurin osa yleisen kaavan IX mukaisista yhdisteistä saadaan treo-isomeerin muodossa, joka erittäin hyvällä saannolla voidaan muuttaa yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden cis-isomeeriksi, 8 56842

Eräs suoritusmuoto, jota tällä hetkellä pidetään parhaana keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi, täyttää seuraavat ehdot?

Happo HX^, jonka läsnäollessa yleisen kaavan II mukaista enamiinia käsitellään rikkivedyllä, on vedetön kloorivetyhappo. Happona HXj voidaan käyttää myös muita epäorgaanisia happoja, esimerkiksi rikkihappoa tai myös sul-fonihappoa, esim. para-tolueenisulfonihappoa tai metaanisulfonihappoa; tertiäärinen amiini, jonka läsnäollessa yleisen kaavan III mukainen tioaminaali kondensoidaan yleisen kaavan IV mukaisen a-keto-p-metyleenibutaani-happoesterin kanssa, on trietyyliamfini. Tämä kondensaatio voidaan suorittaa myös muiden tertiääristen amiinien ja erityisesti N-metyylipiperidiinin, pyridiinin, trimetyyliamiinin, N-metyylipyrrolidiinin tai kinoliinin läsnäollessa; dehydratisoimisaine, joka saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen 1,3-tiatsaanijohdannaisen kanssa yleisen kaavan VI mukaisen 1,3-tiatsiini-johdannaisen valmistamiseksi, on kloorivetyhapon tai oksaalihapon vesiliuos; kun Y yleisen kaavan VI mukaisessa 1,3-tiatsiinijohdannaisessa tarkoittaa ftalimidoryhmää, ryhmä Y lohkaistaan mieluimmin funktiovaihdolla hydratsii- nin avulla, ja kun Y tarkoittaa bentsoyyliamino- tai tiobentsoyyliaminoryhmää suoritetaan mieluimmin hydraus. Viimemainitussa tapauksessa on myös mahdollista ensimmäisessä vaiheessa alkyloida ketoni- tai tioketonifunktio alkyyli-sulfaatin tai Meerwein'in reaktiokomponentin avulla vastaavan imino- tai tioiminoeetterin valmistamiseksi, minkä jälkeen toisessa vaiheessa saatu yhdiste hydrolysoidaan orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, esim. etikkahapolla tai laimennetulla kloorivetyhapolla; alkalinen aine, jota käytetään yleisen kaavan VII mukaisen a-karbalkoksi-aminometyyli-1,3-tiatsiinin COOl^-ryhmän saippuoimiseksi selektiivisesti, on mieluimmin litiumhydroksidi. Voidaan myös käyttää kalium- tai natriumhydrok-sidia tai alkalimetallikarbonaattia, esim. natrium- tai kaliumkarbonaattia; trityloimisaine, jolla yleisen kaavan VIII mukaista a-karboksiaminome-tyyli-l,3-tiatsiinia käsitellään yleisen kaavan IX mukaisen a-karboksitri-tyyliaminometyyli-l,3-tiatsiinijohdannaisen valmistamiseksi, on trityylikloridi ja tämä reaktio suoritetaan alkalisen aineen ja aivan erityisesti tertiääri-sen amiinin, esim. trietyyliamiinin, trimetyyliamiinin, N-metyylipiperidiinin, pyridiinin, N-metyylipyrrolidiinin tai kinoliinin läsnäollessa; laktamisoimisaineena yleisen kaavan IX mukaisen a-karboksitrityyli-*minometyyli-l,3-tiatsiinijohdannaisen syklieoimiseksi käytetään dialkyyli-tai disykloalkyylikarbodi-imidiä, esim, disykloheksyylikarbodi-imidiä tai 9 56842 di-isopropyylikarbodi-imidiä, ja reaktio suoritetaan polaarisessa liuotti” messa, esim. nitrometaanissa, disubstituoidussa amidissa, sulfoksidissa, asetonissa tai asetonitriilissä, ja tertiäärisen amiinin, esim, pyridiinin, kollidiinin tai dialkyylianiliinin läsnäollessa, jolloin reaktioväliaine voi sisältää vielä jotakin toista liuotinta, esim, metyleenikloridia tai kloroformia; alkalinen aine, jota käytetään yleisen kaavan IX mukaisen a-karboksi-trityyliaminometyyli-l,3-tiatsiinin erytro-isomeerin muuttamiseksi treo-iso-meeriksi, on alkalimetallihydroksidi, esim. natrium- tai litiumhydroksidi, ja reaktio suoritetaan alkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa; hapan aine, jonka avulla voidaan valmistaa yleisen kaavan B' mukainen yhdiste (jossa R on vety) lähtemällä yleisen kaavan B* mukaisesta yhdisteestä (jossa R on trityyli), on mieluimmin epäorgaaninen tai orgaaninen happo, esim. kloorivetyhaopo tai etikkahappo, ja työskennellään orgaanisessa liuottimessa, esim. nitrometaanissa, kloroformissa, metyleenikloridissa tai metanolissa.

Selityksen esiraerkkiosassa on esitetty ne julkaisut, joissa keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt lähtöaineet on selitetty.

Keksinnön mukaisen menetelmän avulla on mahdollista valmistaa seuraavat välituoteyhdisteet: tioaroinaalit, joiden yleinen kaava on 0 νπ3 / 0

Y-CH-CH Xw III

^SH

coor2 jotka esiintyvät molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa 3^ tarkoittaa halogeeni-, sulfaatti-" tai sulfonianionia, R2 tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, ja Y ftalimidoryhmää, bentsoyyliamino- tai tiöbentsoyyliamino- ryhmää, ja erityisesti ftalimidomalonihappometyyliesterialdehydaatin tio-aminaali-hydrokloridi; 1,3-tiatsaanin johdannaiset, joiden yleinen kaava on t—r^i

C00R2 HN ^ V

CH3 HO COORj 10 56842 jotka voivat esiintyä molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen muodossa riippumatta hiiliatomien 3 ja 4 konfiguraatiosta, tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa Rj tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyylifyhmää tai bentsyyliryhmää, Rj tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutaa alkyyliryhmää ja Y ftalimidoryhragä 1 * tai bentsoyyliamino- tai tiobentsoyyliaminoryhmää, ja erityisesti a-metoksi-karbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-etoksikarbonyyli-4-hydroksi-5-metyyli-l,3-tiatsaani; a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-tert,butoksikarbonyyli- 4-hydroksi-5-metyyli-l,3-tiatsaani ja a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli- 4- bentsyylioksikarbonyyli-4-hydroksi-5-metyyli-l,3-tiatsaani; 1,3-tiatsaanin johdannaiset, joiden yleinen kaava on

S

Y’-|H-^

COOR' - HN

X

ch3 COORj seka niiden orgaaniset tai epäorgaaniset suolat, jotka voivat esiintyä molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa V tarkoittaa aminoryhmää, ftalimidoryhmää, bentsoyyliamino- tai tiobentsoyyliaminoryhmää. Rj tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää,R^' tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta·alkyyliryhmää, tai kun Y1 tarkoittaa aminoryhmää, R2* tarkoittaa vetyatomia, ja erityisesti a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-etoksikarbonyyli- 5- metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, a-metoksikarbonyyli-2-ftallmido-metyyli-4-tert,butoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-benteyylioksikarbonyyli-5-metyyli- 2,3-dihydro-6H-l, 3-tiatsiini, a-metoksikarbonyyli^-amino-metyyli-^-etoksikarbo-nyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, sen oksalaatti ja sen hydrokloridi, a-metoksikarbonyyli-2-aminometyyli-4-tert,butokeikarbonyyli-5-inetyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, sen oksalaatti ja sen hydrokloridi, ametoksi-karbonyyli-2-ajninometyyli-4-bentsyylioksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro- n 56842 6H-1,3-tiatsiini, ja een oksalaatti ja sen hydrokloridi, a-karboksi-2-amino-metyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, a-karboksi- 2-aminometyyli-4-tert,butoksi-karbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiat-siini ja a-karbok8i-2-amino-metyyli-4-bentsyyliok8ikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, a-karboksitrityyliaminometyyli-l,3-tiatsiinin johdannaiset, joiden yleinen kaava on

S

(c6h5)3c-hn-ch-S N

COOH HN J, Ix CH3 COOR1 ja niiden sekundääriset amiinisuolat, jotka esiintyvät molempien treo- ja erytroisomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa Rj tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyli- ryhmää tai bentsyyliryhmää, ja erityisesti a-karboksi-2-trityyliaminometyyli-4-etoksikarbonyyli-5-*metyyli-2,3-dihydro-6H-1,3-tiatsiini ja sen dietyyliamiinisuola, a-karboksi-2-trityyliamino-metyyli-4-tert,butoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini ja sen dietyyliamiinisuola ja a-karboksi-2-trityyliaminometyyli-4-bentsyylioksi-karbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini ja sen dietyyliamiinisuola. Keksintö koskee myös menetelmää DL-7-aminodesasetoksikefalosporaani-, happoestereiden erottamiseksi, joiden yleinen kaava on v- )—"r\ o I ch3 COORj jotka esiintyvät cis- ja trans-isoraeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa R^ tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta aikyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, joka tunnetaan siitä, että esterit erotetaan optisesti aktiivisella 12 56842 orgaanisella hapolla, jolloin saadaan halutut optisesti aktiiviset isomeerit. Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.

q-keto-B-metyleeni-tert.butyylihutyraatin valmistus Vaihe A: natrium-a-keto-g-metyleenibutyraatti 11,5 g α-keto-B-metyleenlfetyylibutyraattia (valmistettu julkaisussa 3 J.Chem. 5oc. s. 766, 1964 esitetyllä tavalla) liuotetaan 77 cm :iin dioksaa- . . ... 3 ma, samalla hämmentäen ja jäähdyttäen siihen lisätään 65 cm normaalista natriumlipeää ja seoksen annetaan seistä 5 minuuttia. Seos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännös liuotetaan 50 cm :iin etanolia, haihdutetaan kuiviin, jäännös hierretään eetterillä, kuivataan, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä, Saadaan 8,72 g natrium-a-keto-B-metyleenibutyraattia, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa'vaiheessa.

Tuote on värittöminä kiteinä, jotka liukenevat veteen ja ovat vähä-liukoisia tavallisiin orgaanisiin liuottimiin.

Analyysi: C^H^O^Na 0, 25H20 140,08

Laskettu: C% 42,89 H% 3,95

Saatu: 42,7 3,9 UV-spektri (etanoli)

1 TL

maks. 215 nm E.cm 542 1% maks. 352nm E. * 3 1 cm

Vaihe:B; a-keto-8-metyleeni-tert.butyylibutyraatfci -40 C:ssa jäähdytetään 10 minuutin aikana 13,6 g natrium-a-keto-$-raety- . . 3 . 3 leembutyraattia, lisätään 200 cm nestemäistä isobutyleeniä ja 5 vm väkevää.

rikkihappoa alhaisessa lämpötilassa ja reaktioseos saatetaan huoneen lämpötilaan ja annetaan olla tässä lämpötilassa sitä samalla hämmentäen 21 tuntia.

Seos jäähdytetään -40°C:seen, isobutyleeniylimäärä poistetaan kuumentamalla 30°C:seen ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään 100 crn^ metyleeniklo-. 3 ridia ja 60 cm 2n natnumhydroksidia pH-arvoon 8, seosta hämmennetään, orgaaninen faasi dekantoidaan ja pestään vedellä, vesifaasi uutetaan metyleeni-kloridilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, imusuodatetaan, suodatin pestään metyleenikloridilla ja liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saadaan 13,7 g a-keto-p-metyleeni-tert.butyylibutyraattia, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa esimerkissä.

Tuote on öljymäisenä nesteenä, joka liukenee alkoholeihin, kloorattuihin liuottimiin ja eetteriin, mutta joka on liukenematon veteen, IF-spektri

Ryhmä OO esiintyy kohdissa 1730 ja 1638 cm ^ ja OC kohdassa 1650 cm * UV-spektri maks. 225 nm E 1% * 231 1 cm 13 5 o 8 4 2

Esimerkki li DL^-trityyliaminodesasetoksikefalosporaanihappo-tert ,butyyli*-estefi, cis-yhdiste

Vaihe A: Ftalimidomalonihappometyyliesfcerialdehydaatin tioarainaali (hydrokloridi), 12 g rikkivetyä, 8 g kaasumaista kloorivetyä ja 50 g 2-ftalirtido-3-aminometyyliakrylaattia (valmistettu ranskalaisen patenttijulkaisun 1 469 529 mukaan) liuotetaan 400 cm-3:iin nitrometaania, joka on jäähdytetty -10°C:seen. Seoksen annetaan seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytetään, imusuo-datetaan, pestään nitrometaanin ja eetterin 50:50-seoksella, ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan. Saadaan 17,1 g käsittävä ensimmäinen erä ftalimidoma-lonihappometyyliesterialdehydaatti-hydrokloridin tioaminaalin treo-isomeeria. Liuoksen annetaan jälleen seistä 3 tuntia, jolloin saadaan 3,6 g tuotetta ^ käsittävä toinen erä. Emäliuos jäähdytetään -10°C:seen ja siihen lisätään 4 g kaasumaista kloorivetyä ja 3 g rikkivetyä ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön, jolloin saadaan 18,6 g tuotetta käsittävä kolmas erä. Liuoksen annetaan lopuksi seistä 3 vrk. jolloin saadaan 3,2 g käsittävä neljäs erä (erytro-isomeeriä), ts. yhteensä 42,5 g.

Tuote on värittömien kiteiden muodossa, jotka liukenevat veteen, ovat vähäliukoisia etanoliin ja metanoliin ja liukenemattomia eetteriin ja kloroformiin, sul.p. noin 180°C (hajaantuu).

Analyysi: C^l^jO^i^SCl * 316,77

Laskettu: C% 45,49 HZ 4,13 N% 8,85 S% 10,13 C1Z 11,20

Saatu: 45,2 4,1 8,7 10,2 11,3 IR-spektri (Hujol

Karbonyyli kohdissa 1782 ja 1718 cm *, ryhmä ^N-C-C-OR kohdassa ' -1 1748 cm sekä aromaattinen ryhmä.

Vaihe B: a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-tert.butoksikarbonyyli- 5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, treo-isomeeri

Seos, jossa on 32,8 g a-keto-B-metyleeni-tert.butyylibutyraattia (saatu edellä esitetyllä tavalla), 100 cm^ dioksaania ja 43 g ftalimido-malonihappometyyliesterialdehydaatti-hydrokloridin tioaminaalia (vaiheessa A saatu ensimmäinen tuote-erä), jäähdytetään 10°C:seen samalla hämmentäen ja typpikaasussa ja siihen lisätään liuos, jossa on 18,9 cm trietyyliamiinia 100 emossa dioksaania samalla kun lämpötila pidetäärt alle 13°C. Alhaisen lämpötilan annetaan nousta 23°C:seen, lisätään 100 cm^ eetteriä, imusuoda-tetaan, suodatin pestään eetterillä ja yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 135 cm :iin etanolia, lisätään 13 cm vettä ja 3 14 56842 sen jälkeen 12 cm In kjoorivetyhappoa, annetaan kiteytymisen alkaa, hämmennetään 1 tunti typpikaasussa, imusuodatetaan, pestään sakka etanolilla, joka on jäähdytetty -40°C:seen, ja sen jälkeen patrolieetterillä ja kuivataan. Saadaan 27,4 g a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-tert.butoksi-karbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo-isomeeriä, Emäliuosta väkevöimällä saadaan 2,5 g käsittävä toinen erä tuotetta, ts. yhteensä 29,9 g treo-isomeeria.

Tuote on keltaisten kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloroformiin, liukenevat hieman etanoliin ja eetteriin ja ovat liukenemattomia veteen, sul.p. 138°C.

Analyysi: ^21^24^6^2^ * 432,5

Laskettu: C% 58,33 H% 5,59 N% 6,48 S% 7,40

Saatu: 58,5 5,4 6,4 7,6 UV-spektri (etanoli) maks. 219 nm « 964 ts. ε - 41 500 1 cm

Infl. 231 nm e}% - 459 1 cm 1%

Infl. 239 nm E, - 274 l-cm maks. 290 nm E. = 117 ts. ε - 5 050 1 cm

Vaihe B*: a-metoksikarbonyyli-2-ftalmidometyyli-4-tert,butoksikarbonyyli- 5-metyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, erytro-isomeeri 2,55 g a-keto-(3-metyleeni-tert.butyylibutyraattia (saatu edellä esimerkissä 1 selitetyllä tavalla) ja 3,96 g ftalimidoroalonihappometyyliesteri-aldehydaatti-hydrokloridin tioaminaalia (vaiheessa A saadun tuotteen neljäs erä) suspensoidaan 12 cm :iin etanolia, suspensio jäähdytetään 0 - -10°C:seen . . 3 ja lisätään 1,75 cm tnetyyliamiinia. Seoksen annetaan seistä 90 minuuttia huoneen lämpötilassa, kiteytymisen annetaan alkaa, ja annetaan kiteytyä 30 minuuttia, sakka imusuodatetaan, pestään etanolilla ja sen jälkeen petroli-eetterillä ja kuivataan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan piidioksidissa , jolloin saadaan 1,9 g a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-tert.butoksi-karbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin erytro-isomeeriä.

Tuote on vaaleankeltaisten kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloroformiin, ovat vähäliukoisia etanoliin ja eetteriin ja liukenemattomia veteen, sul.p, 138°C.

Analyysi: C21 H24°5N2S “ 432,5

Laskettu: C% 58,33 HZ 5,59 N% 6,48 S 7, 7,40

Saatu: 58,2 5,5 6,5 7,4 15 56842 UV-spektri (etanoli) 1% maks, 219 ran E , » 1,042 1 cm ’

Inf1, 231-232 nm 1% · 392 1 era maks, 239 nm E^° 270 1 cm 1% maks. 291 ran E * 120 ts. ε * 5 200 1 cm 17

Inf 1. 301 nm E - 100 1 cm

Vaihe C; a-karboksi-2-aminometyyli-4-tert,butoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6K-l,3-tiatsiini, treo- ja erytroisoraeeri ,

Keitetään palautusjäähdyttäen yli yön seosta, jossa on 28 g a-metoksi- karbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-tert.butoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro- • 3 3 3 6H-l,3-tiatsiini, 340 cm kloroformia, 65 cm metanolia, 39 cm hydratsiini- . 3 hydraatm metanolilxuosta, jonka konsentraatio on 5 g/50 cm , samalla hämmentäen ja typpikaasuatmosfäärissä, Jäähdytetään jäillä,suodatetaan, suodatin huuhdotaan metyleenikloridilla ja yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin, 3 Jäännös liuotetaan 130 cm :iin eetteriä, liuosta hämmennetään 10 minuuttia typpikaasussa, suodatetaan, suodatin huuhdotaan eetterillä, suodokset käsitellään hiilellä, hämmennetään 5 minuuttia typpikaasussa, imusuodatetaan, pestään eetterillä ja suodokset haihdutetaan kuiviin.

3 , 3 Jäännös liuotetaan 33 cm :iin dioksaania, lisätään 16 cm vettä, liuos o 3 jäähdytetään 0 C:seen ja lisätään 62,5 cm In litiumhydroksidia samalla kun lämpötila pidetään 0-2°C:ssa, Seosta hämmennetään 5 minuuttia typpikaasussa, sen pH asetetaan arvoon 6 lisäämällä etikkahappoa, väkevöidään tyhjössä 3 pieneen tilavuuteen ja lisätään 65 cm asetonia. Seosta hämmennetään 5 minuuttia, sakka imusuodatetaan, pestään asetonilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan. Saadaan 5,83 g o-karboksi-2-aminometyyli-4-tert.butoksikarbo-nyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo-isomeeriä värittömien kiteiden muodossa, jotka liukenevat happameen veteen, liukenevat hieman alkoholiin ja ovat liukenemattomia eetteriin, sul.p. noin 200°C (hajantuu),

Erytro-ieomeerin eristämiseksi emäliuos väkevöidään poistamatta vettä, lisätään eetteriä, seosta hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa, sakka imusuodatetaan, pestään eetterillä,hämmennetään taikinaksi eetterin, sen jälkeen veden ja lopuksi eetterin kanssa ja kuivataan tyhjössä huoneen lämpötilassa. Saadaan 5,27 g erytro-isomeeriä keltaisten kiteiden muodossa, sul.p. noin 170°C (hajaantuu).

16 S6842

Analyysi; ^K^O^S, 1/2 H20 - 297,36

Laskettu: C% 48,46 H% 7,12 N% 9,42 S% 10,78

Saatu: 48,4 6,9 9,4 10,4 1) Treo-isomeeri IR-spektri (Nujol ^ C=0-eeteri kohdassa 1727 cm ^ UV-spektri (etanoli) maks. 280 nm E ^ =* 103 1 cm 2) Erytro-isomeeri _ IR-spektri (Nujol karbonyylikohdissa 1718 cm \ 1689 cm”* UV-spektri (etanoli) maks. 282 nm E*^ * 99 1 cm

Vaihe D: a-karboksi-2-trityyliaminometyyli-4-tert,butoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, treo-isomeeri.

6,62 g a-karboksi-2-amino-metyyli-4-tert.butoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-di hydro—6H-l,3-tiatsiinin treo-isomeeriä sekoitetaan 46 cm :n kanssa kloroformia, seos jäähdytetään -4°C:seen samalla hämmentäen typpikaasussa, lisätään trityylikloridin kloroformiliuostä, joka sisältää 10,4 g /30 cm , sekä 30 cm trietyyliamiinin 2m kloroformiliuostä. Reaktioseoksen annetaan seistä jääkaapissa 3 tuntia ja seoksen lämpötila saatetaan 20°C:seen samalla jatkuvasti 3 hämmentäen. Se haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 110 cm :iin eetteriä . 3 ja 45 cm :iin vettä, hämmennetään, dekantoidaan ja eetterifaasi pestään samalla 3.3 hämmentäen seoksella, jossa on 45 cm vettä ja 22 cm In kloorivetyhappoa.

Dekantoidaan, vesifaasit uutetaan eetterillä ja yhdistetyt eetterifaasit haih- 3 dutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös hierretään 23 cm :n kanssa eetteriä, lisä- 3 tään 23 cm metanolia, seosta hämmennetään 20 minuuttia, sakka imusuodatetaan, pestään metanolin ja eetterin 1:1-seoksella ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan. Saadaan 7,38 g a-karboksi-2-trityyliaminometyyli-4-tert.butoksi-karbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo-isomeeriä,

Emäliuos haihdutetaan pieneen tilavuuteen, lisätään 90 cm isopropyyli-eetteriä ja sen jälkeen 1,8 cm 4n litiumhydroksidia, lisätään 9 cm vettä ja hämmennetään uudestaan. Seos dekantoidaan, tehdään happameksi pH-arvoon 4 lisäämällä etikkahappoa, uutetaan seoksella, jossa on 18 cm metanolia ja 9 cm vettä, ja sen jälkeen vedellä. Vesipitoisten metanolifaasien pH asetetaan 17 56842 arvoon 4 lisäämällä etikkahappoa, metanoli haihdutetaan pois, sakka imusuoda- 3 tetaan ja pestään vedellä ja kuivataan, Jäännös vaivataan taikinaksi 5 cm :n kanssa metanolia, jäännös imusuodatetaan, nestään metanolilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan. Saadaan toinen erä,joka sisältää 860 mg treo-isomeeriä, ts. yhteensä 8,24 mg.

Tuote on värittömien kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloroformiin, liukenevat hieman etanoliin ja eetteriin ja ovat liukenemattomia veteen ja metanoliin, sul.p. 210-220°C (hajaantuu).

Analyysi: C31H3/,04N2S = 530,70

Laskettu: Cl 70,15 H% 6,45 N% 5,28 5% 6,05

Saatu: 69,9 6,6 5,5 6,3 IR-spektri (Nujol

Konjugoitu esteri ja happo kohdissa 1703 ja 1691 cm , C=C kohdassa 1643 cm * ja aromaattinen ryhmä.

UV-spektri (etanoli)

Inf1. 227 nm E !Z - 274 1 cm

Inf 1. 255 nm E }7° » 53 1 cm maks. 263 nm E ^ 53 1 cm maks. 272 nm E = 54 1 cm 1% maks. 285 nm E , *57 1 cm - Vaihe D1: Erytro-isomeerin trityloiminen ja muuttaminen treo-isomeeriksi.

. . 3 5,22 p vaiheessa C saatua erytro-isomeenä euspensoidaan 36 cm :iin kloroformia, suspensio jäähdytetään -5°C:seen, lisätään liuos, jossa on 8,1 g ^ trityylikloridia 24 cm :ssa kloroformia ja sen jälkeen 23,4 cm trietyyliamiinin 2m kloroformiliuosta ja annetaan seoksen seistä 3 tuntia jääkaapissa ja sen jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, . 3 .. . . 3 ..

jäännös liuotetaan 100 cm :11η eetteriä ja 20 cm :nn vettä, vesifaasi dekan- 3 3 toidaan, orgaaniseen faasiin lisätään 10 cm vettä ja 20 cm In kloorivety-happoa, hämmennetään, dekantoidaan ja vesifaasit uutetaan eetterillä, Yhdistetyt eetterifaasit kuivataan natriumsulfaatilla, imusuodatetaan ja väkevöi- 3 . 3 dään kuiviin. Jäännös liuotetaan 100 cm :iin isopropyylieettenä ja 20 cm :iin . . 3 metanolia, lisätään 4,5 cm 4n litiumhydroksidia, hämmennetään, lisätään 3 20 cm vettä ja dekantoidaan. Vesipitoinen metanolifaasi tehdään happamaksi 18 56842 lisäämällä etikkahappoa, Eetterifaasi uutetaan metanolilla ja vedellä. Yhdistetyt vesipitoiset metanolifaasit tehdään happamiksi, metanoli haihdutetaan tyhjössä, uutetaan kloroformilla, kloroformifaasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, Jäännös liuotetaan 5 cm :ii.n eetteriä ja 2 cm :iin metanolia, imusuodatetaan, jäännös pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 1,28 g treo-isomeeriä, joka on identtinen vaiheessa n saadun tuotteen kanssa.

Vaihe E; DL-7-trityyliaminodesasetoksikefalosporaanihappo-tert.butyyli-esteri, cis-yhdiste 7,44 g a-karboksi-2-trityyliaminometyyli-4-tert.butoksikarbonyyli- 5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo-isomeeriä suspensoidaan typpi- 3 .

kaasussa 700 cm :im nitrometaania, suspensio jäähdytetään, lisätään liuos, 3 jossa on 3,36 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 20 cm :ssa kloroformia ja • 3 seosta hämmennetään 15 minuuttia typpikaasussa. Lisätään 14 cm pyridiiniä, seosta hämmennetään yli yön typpikaasussa ja sen jälkeen 1 tunti 25°C:ssa, imusuodatetaan, suodatin pestään eetterillä ja suodos haihdutetaan kuiviin 3 tyhjössä. Jäännös liuotetaan 50 cm :iin metyleenikloridin ja eetterin 1:1- seosta, imusuodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös hämmennetään 3 . 3 23 cm :nn eetteriä ja lisätään 23 cm isopropyylieetteriä. Seos jäähdytetään jäillä, sakka imusuodatetaan, pestään isopropyylieetterillä ja kuivataan. Saadaan 5,34 g DL-7-trityyliaminodesasetoksikefalosporaanihappo-tert.butyyli-esterin cis-yhdistettä värittömien kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloroformiin, liukenevat hieman eetteriin ja metanoliin ja ovat liukenemattomia veteen, sul.p. 204°C.

Analyysi: C3iH32°3N2S * 512,7

Laskettu: C% 72,62 H% 6,29 N% 5,46 SZ 6,25

Saatu: 72,3 6,3 5,5 5,9 UV-spektri (etanoli)

Inf. 225 nm E*% - 329 1 cm 1% maks. 265 nm E , * 117 ts. ε 6 000 1 cm

Esimerkki 2: DL-(cis- ja trans)-7-trityyliaminodesasetoksikefalosporaanihappo-etyyliesteri.

Vaihe A: a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-etoksikarbonyyli-4-hydroksi- 5-metyyli-l,3-tiatsaani, treo-isomeeri,

M A

10 cm :iin -15°C:seen jäähdytettyä etanolia lisätään 1,65 cm o-keto-8-metyleenietyylibutyraattia (saatu julkaisussa J, Chera. Soc, s. 766, 19 56842 1964, esitetyllä tavalla) ja 3,16 g ftalimidomalonihappoesterialdehydaatti-hydrokloridin tioaminaalia (ensimmäinen erä esimerkin 1 vaiheessa A saadusta tuotteesta, ensimmäinen erä koostuu treo-johdannaisesta) ja sen jälkeen 1,3 cm trietyyliamiinia samalla kun lämpötila pidetään -15°C:ssa, Reaktioseoksen lämpötila saatetaan huoneen lämpötilaan, seoksen annetaan seistä 30 minuuttia, siihen lisätään metyleenikloridia kunnes se on liuennut täydellisesti ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, orgaaninen faasi pestään vedellä, vesifaasit uutetaan metyleenikloridilla,yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, imusuodatetaan, suodatin pestään me-tyleenikloridilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 15 cm s iin etanolia, kiteytymisen annetaan alkaa, sakka imusuodatetaan, pestään etanolilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan, 1,9 g jäännöstä liuotetaan 6 cm :iin ^ metyleenikloridia, imusuodatetaan, suodatin huuhdotaan metyleenikloridilla, suodos väkevöidään pieneen tilavuuteen , 5 cm etanolia lisätään, kiteytymisen annetaan alkaa, sakka imusuodatetaan, pestään etanolilla ja senjälkeen eetterillä ja kuivataan. Saadaan 1,64 g a-metoksi-karbonyyli-2-ftalimidometyyli- 4-etoksikarbonyyli-4-hydroksi-5-metyyli-l,3-tiatsaanin treo-ieomeeriä värittömien kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloroformiin ja metyleenikloridiin, liukenevat hieman etanoliin ja ovat liukenemattomia veteen ja eetteriin, sul.p. 152°C.

Analyysi: ci9H22°7N2S " 422,47

Laskettu: CZ 54,02 H% 5,25 N% 6,63 S% 7,58

Saatu: 53,8 5,2 6,5 7,8 IR-spektri (kloroformi)

Ryhmä NH kohdassa 3298 cm \ OH kohdassa 3531 cm \ OO kohdissa 1742, 1725 ja 1779 cm ^ ja aromaattinen ryhmä kohdassa 1615 cm Vaihe B: a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-etoksikarbonyyli-5-me- tyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, treo-isomeeri, " 422 mg a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-etoksikarbonyyli-4- 3 hydroksi-5-metyyli-l,3-tiatsaanin treo-isomeeriä sekoitetaan 1,5 cm :n 3 kanssa 90%:sta etanolia, 0,5 cm :n kanssa metyleenikloridia ja lisätään 1 tippa In kloorivetyhappoa ja seoksen annetaan seistä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Metyleenikloridi haihdutetaan pois, sakka imusuodatetaan, pestään 75%:sella etanolilla ja kuivataan, Saadaan 176 mg a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli- 4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo-isomeeria.

Emä liuoksen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen sakka imusuodatetaan, pestään 75%:sella etanolilla ja sen jälkeen petrolieetterillä, Tällä tavalla voidaan eristää toinen erä,joka sisältää 103 mg treo-isomeeriä, ts, yhteensä 279 mg.

20 56842

Tuote on keltaisten kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloorattuihin orgaanisiin liuottimiin, ovat vähäliukoisia etanoliin ja liukenemattomia veteen, sul.p, 120°C.

Analyysi: ci9H20°6N2S *

Laskettu: C% 56,43 H% 4,99 N% 6,93 S% 7,91

Saatu: 56,6 5,2 6,9 7,7 UV-spektri (etanoli)

Maks. 219-220 nm E 1% - 1050 1 cm

Inf1. 239-340 nm E1% - 296 1 cm maks. 290 nm E ** 125 1 cm

Vaihe B1: a-metoksikarbonyyli-2-ftaftnidometyyli-4-etoksikarbonyyli-5- metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, erytro-ieomeeri, 33 cm^iin -15°C:seen jäähdytettyä etanolia lisätään 5,5 cm^ o-keto-$-metyleenietyylibutyraattia ja 10,5 g ftalimidimalonihappometyyliesterialdehy-daatti-hydrokloridin tioaminaalia (neljäs erä esimerkin 1 vaiheessa A saadusta tuotteesta), seos jäähdytetään -15°C:seen samalla hämmentäen typpikaasussa ja lisätään 4,6 cm trietyyliamiinia samalla kun lämpötila pidetään -15°C:ssa, Reaktioseoksen lämpötila saatetaan 27°C:seen, lisätään 2 cm^ In kloorivety-happoa, seoksen annetaan seistä 30 minuuttia, sakka imusuodatetaan, pestään etanolilla, joka on jäähdytetty -50°C:seen, ja sen jälkeen petrolieetterillä, kuivataan ja saadaan 11,2 g raakatuotetta. Emäliuoksen annetaan seistä yli yön, jolloin saadaan toinen erä, joka sisältää 3,9 g. Molemmat erät liuotetaan 3 .. . . . 3 25 cm uin metyleenikloridia, lisätään 120 cm etanolia, metyleenikloridi haihdutetaan, sakka imusuodatetaan, pestään etanolilla ja sen jälkeen petrolieetterillä, ja saadaan 8,95 g a-metoksi-karbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-etoksikarb0nyyli-5-roetyyli-2,3-dihydro-l,3-tiatsiini, sul.p. 160°C, IR-spektri (kloroformi)

Karbonyyli kohdissa 1779 ja 1722 cm \ N-C-COOR kohdassa 1746 cm * ja NH kohdassa 3413 cm UV-spektri (etanoli) 12! maks. 219 nm ΕΓ - 1 120 ts.e - 45 500 i cm

Infl. 239-240 nm eJ% - 292 1 cm 12! maks. 291 nm Ej cm *= 141 ts, ε = 5 700 12!

Infl. 299 nm E Γ - 125 1 cm 21 56842

Menetellään samalla tavalla lähtemällä 31,7 g;sta ftalimidomalonihappo-metyyliesterialdehydaatti-hydrokloridin tioaminaalia (seos esimerkin 1 vaiheessa A saaduista eristä), Saadaan 27,3 g emetoksikarbonyyli-2-ftaUmidometyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-l,3-tiatsiinin treo- ia erytro-isomeerien seosta, sul.p. 100°C.

Vaihe C: a-metoksikarbonyyli-2-aminometyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli- 2.3- dihydro-6U-l,3-tiatsiini-hydrokloridi, treo-isomeeri

Keitetään palautusjäähdyttäen yli yön samalla hämmentäen ja käyttäen typpikaasua seosta, jossa on 4,04 g a metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli- 4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo-isomeeria (saatu vaiheessa B), 52 cm kloroformia, 10 cm metanolia ja 6 cm hydratsiini-

O

hydraatin metanoliliuosta, jonka konsentraatio on 10 g/100 cm , Seos jäähdytetään, erottunut tuote imusuodatetaan, suodatin pestään metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään 5 cm vettä ja sen jälkeen 10,5 cm In kloorivetyhappoa, imusuodatetaan, suodatin pestään vedellä ja vesifaasi haihdutetaan,kuiviin. Jäännökseen lisätään 3 cm etanolia ja sen jälkeen 10 cm eetteriä, imusuodatetaan, jäännös pestään eetterin ja etanolin 80:20-seoksella ja sen jälkeen eetterillä, jolloin saadaan 1,28 g a-metokeikarbonyyli-2-aminometyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo-isomeeria hydrokloridin muodossa. Haihduttamalla emäliuos kuiviin ja käsittelemällä se etanolilla ja eetterillä, saadaan 290 mg treo-isomeeriä käsittävä toinen erä, ts. yhteensä 1,57 g. Tuote on värittömien kiteiden muodossa, jotka liukenevat veteen ja etanoliin ja ovat vähäliukoisia eetteriin, sul.p. 170°C,

Analyysi: Cj^H^O^l^SCl 310,8

Laskettu: C% 42,51 HZ 6,16 N% 9,02 SZ 10,30 C1Z 11,41

Saatu: 42,6 6,3 8,8 10,0 11,4 IR-spektri (Nujol ^ -- -1 -1 Karbonyyli kohdassa 1752 cm , konjugoitu esteri kohdassa 1681 cm ja OC kohdassa 1637 cm UV-spektri (etanoli) 11

Infl. 226 nm ΕΓ - 90 1 cm make. 277 nm 109 ts. e 3 400 1 cm

Vaihe C: a-metoksikarbonyyli-2-aminometyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli- 2.3- dihydro-6H-l,3-tiateiini-oksalaatti, erytro-isomeeri,

Keitetään palautusjäähdyttäen yli yön samalla hämmentäen ja käyttäen typpikaasua seosta, jossa on 6,07 g a-metoksi-karbonyyli-2-ftalimidometyyli- 4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin erytro-isomeeriä

Ui;; 22 56842 3 3 1 (saatu vaiheessa B'), 79 cm kloroformia, 15 cm metanolia ja 9 cm hydrat- 3 siinihydraatin metanoliliuosta, jonka konsentraatio on 10g/100 cm f Seos jäähdytetään, imusuodatetaan ja suodatin pestään roetyleenikloridilla, Yhdis-tetyt suodokset haihdutetaan kuiviin, jäännös hierretään 40 cm :n kanssa etyyliasetaattia, imusuodatetaan ja suodatin pestään etyyliasetaatilla,

Suodos käsitellään aktiivihiilellä, suodatetaan, suodatin pestään etyyliasetaatilla, lisätään 1,85 g oksaalihappo , 2 H^O ja kiteytymisen annetaan alkaa. Seos hämmennetään 15 minuuttia typpikaasussa, sakka imusuodatetaan ja pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan. Saadaan 4,74 g a-metoksikarbonyyli-2-amino-metyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin erytro-isomeeria oksalaatin muodossa, sul.n. 140°C.

Analyysi: 8^2® 364,38

Laskettu: C% 42,86 H% 5,53 N% 7,69 S% 8,78

Saatu: 42,0 5,5 7,9 8,8 IR-spektri (Nujol ^

Karbonyyli kohdassa 1733 cm *.

UV-spektri (etanoli) 17 maks. 280 nm E, * =86 1 cm

Vaihe D: a-karboksi-2-aminometyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro- 6H-1,3-tiatsiini

Seosta, jossa on 20,2 g ct-metoksikarbonyyli-2-ftalmidometyyli-4-etoksi- karbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo- ja erytro-isomeerin 3 3 3 seosta (saatu vaiheessa B'), 260 nm. kloroformia, 50 cm metanolia ja 30 cm 9 3 hydratsiinihydraatin metanoliUuosta, jonka konsentraatio on 10 g/100 cm , keitetään palautusjäähdyttäen yli yön samalla hämmentäen ja käyttäen typpikaasua. Seos jäähdytetään jäillä, imusuodatetaan, suodatin huuhdotaan me- tyleenikloridilla ja yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin. Jäännös . 3 . .

liuotetaan 150 cm :iin eetteriä, liuosta hämmennetään 15 minuuttia, imu-suodatetaan, suodatin pestään eetterillä, yhdistetyt suodokset käsitellään aktiivihiilellä, seosta hämmennetään 10 minuuttia, imusuodatetaan, suodatin pestään eetterillä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 14 g a-metoksikarbonyyli- 2-aminometyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo- ja erytro-isomeerin seosta.

3

Seosta, jossa on 14 g edellämainittua raakatuotetta, 25 cm etanolia . 3 . 3 ja 25 cm vettä, jäähdytetään, lisätään 11,25 cm 4n litiumhydroksidia ja 3 seoksen annetaan seistä 20 minuuttia, lisätään 4 cm väkevää kloorivety-happoa, reaktioseoksen lämpötila saatetaan huoneen lämpötilaan, kiteytymisen 23 56842 annetaan alkaa ja seosta hämmennetään 30 minuuttia typpikaasussa. Lisätään 150 cm eetterin ja tetrahydrofuraanin 50;50-seosta, annetaan seistä 10 minuuttia, sakka imusuodatetaan, pestään asetonilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan. Saadaan 7 g a-karboksi-2-aminometyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini-yhdistettä, joka koostuu pääasiassa treo-isomeeristä,

Tuote on vaalean beigeväristen kiteiden muodossa, jotka liukenevat etanoliin, ovat vähäliukoisia veteen ja asetoniin ja liukenemattomia eetteriin, sul.p. 160°C (hajaantuu).

Analyysi: cioW16°4N2S,0,5H2° * 269,32

Laskettu: C% 44,60 HZ 6,37 NZ 10,40 SZ 11,90

Saatu: 44,4 6,4 10,1 11,2 IR-spektri (Nujol

Juovia kohdissa 3478, 3287, 1727, 1675, 1637 ja 1595 cnf1 UV-spektri (etanoli) i r maks. 280 - 281 nm ΕΓ - 126 1 cm

Menetellään samalla tavalla lähtemällä a-metoksikarbonyyli-2-amino-metyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini-hydroklo-ridin treo-isoroeerista (saatu vaiheessa C) ja erytro-isomeerin oksalaatista (saatu vaiheessa C’) käyttämällä mukana litiumhydroksidia. Saadaan a-karboksi- 2-aminoraetyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo- ja erytro-isomeerejä.

Vaihe E: Dietyyliamiinin a-karboksi-2-trityyliaminometvyli-4-etoksikarbo- nyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini-suola, treo-isomeeri _ Seos, jossa on 2,6 g a-karboksi-2-aminometyyli-4-etoksikarbonyyli-5- raetyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo-isomeeriä ja 20 cm kloroformia, jäähdytetään -3°C:seen, lisätään 12,5 cm trietyyliamiinin kloroformiliuosta, ^ jonka konsentraatio on 5,6 cm /20 cm ja sen jälkeen liuos, jossa on 4,2 g . . 3 tntyyliklondia 20 cm :ssa kloroformia, samalla kun lämpötila pidetään alle 0°C. Seoksen annetaan seistä 55 minuuttia, orgaaninen faasi pestään veden ja In kloorivetyhapon 50:12-seoksella ja sen jälkeen vedellä, vesifaasit uutetaan metyleenikloridilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan nat- riumsulfaatilla, imusuodatetaan, suodatin pestään metyleenikloridilla ja 3 suodokset haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 40 cm :iin eetteriä, 3 lisätään 0,8 cm dietyyliamiinia samalla jäähdyttäen, kiteytymisen annetaan alkaa ja seoksen annetaan seistä 10 minuuttia, sakka imusuodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 2,715 g dietyyliamiinin a-karboksi-2-trityyliaminometyyli-4-etoksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3- 24 ~ 56Θ42 tiatsiini-suplaa, Tuote koostuu pääasiassa treo-isoraeeristä,

Tuote on värittömien kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloroformiin, ovat vähäliukoisia metanoliin ja liukenemattomia veteen ja eetteriin, sul,p, 150°C (hajaantuu).

Analyysi: e 575,78

Laskettu: C% 68,85 H% 7,18 N% 7,30 S% 5,55 Saatu: 67,6 7,1 7,1 5,2 IR-spektri (kloroformi)

Juovia kohdissa 3292, 1722, 1696, 1634 ja 1601 cm UV-spektri (etanoli)

Inf 1. 230 nm E*% » 205 1 cm 17 maks. 288 nm E, 0 =50.

1 cm

Vaihe F: DL-(cis- ja trans-)-7-trityyliaminodesasetoksikefalosporaanihappo-etyyliesteri 2,3 g dietyyliamiinin a-karboksi-2-trityyliaminometyyli-4-etoksi- karbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini-suolan treo-isomeeria 3 3 liuotetaan 40 cm :iin kloroformia, lisätään 20 cm 0,5n kloorivetyhappoa ja dekantoidaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä, vesifaasit uutetaan kloroformilla ja orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 100 cm :iin eetteriä, liuos käsitellään aktiivihiilellä, ... . 3 .. .

suodatetaan ja haihdutetaan kuivun, Jäännös liuotetaan 200 cm :nn nitro- metaania, liuos jäähdytetään, lisätään 0,88 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja seoksen annetaan seistä 4 tuntia 0 C:ssa, Lisätään 2 cnr pyridiiniä ja seoksen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Imusuodatetaan, suodos haihdutetaan tyhjössä 30°C:ssa kuiviin, jäännös liuotetaan eetteriin, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 10 tilavuusosaan metanolia, . . . 3 puolet metanolista haihdutetaan pois, lisätään 2 cm eetteriä, seoksen annetaan kiteytyä yhden tunnin aikana, sakka imusuodatetaan, pestään metanolilla, jossa on 157 eetteriä, ja kuivataan, Saadaan 0,7 g DL-7-trityyliaminodes-asetoksikefälosporaanihappoetyyliesterin cis-yhdistettä värittömien kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloroformiin, ovat vähäliukoisia etanoliin ja eetteriin ja liukenemattomia veteen, aul.p. 184°C.

Emäliuosta haihduttamalla, jäännöstä kromatografoimalla piigeelissä ja eluoimalla metyleenikloridilla, jossa on 5% eetteriä, ja kiteyttämällä uudestaan metanolista, saadaan 120 mg trans-yhdistettä, sul,p, 174°C, Cis-yhdisteen analyysi: C29H28°3N2S = 484,53

Laskettu: C% 71,88 H7 5,83 N* 5,78 SZ 6,60

Saatu: 71,5 5,7 5,7 6,8 UV-spektri (etanoli 1) cis-yhdiste 25 56842

Inf1, 227 nm E** - 340 1 cm 17 make. 260 nm E,° 130 ts. ε * 6 300 1 cm 2) trans-yhdiste

Infl. 226 nm eJ% - 340 1 cm 17 make. 263-264 m E. ' * 132 ts, e·* 6400 1 cm

Esimerkki 3: DL-7-trityyliaminodesok8ikefalosporaanihappobentsyylieeteri Vaihe A: a-metoksi-karbonyyli-2-ftalimidoroetyyli-4-bentsyylioksikarbonyyli- 4-hydroksi-5-metyyli-l,3-tiatsaani, treo-isomeeri.

21,9 g a-keto-8-raetyleenibentsyyli-butyraattia, (saatu julkaisuissa J.Chem. Soc. s. 791, 1964, selitetyn menetelmän mukaisesti) jäähdytetään -l°C:seen, lisätään 31,6 g ftalimidomalonihappometyyliesteri-aldehydaatti-hydrokloridin tioaminaalia (esimerkin 1 vaiheessa A saadun tuotteen ensim- 3 mäinen ja toinen erä), ja sen jälkeen 14 cm trietyyliamiinia. Reaktioseoksen lämpötila nostetaan huoneen lämpötilaan, sakka imusuodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan. Saadaan 33 g a-metoksi-karbonyyli-2-ftalimidometyyli- 4- bentsyylioksikarbonyyli-4-hydroksi-5-metyyli-l,3-tiatsaanin treo-isomeeria, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Tuote kiteytetään uudestaan analyysiä varten metyleenikloridin ja metanolin seoksesta.

Tuote on keltaisten kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloroformiin, ovat vähäliukoisia eetteriin ja metanoliin ja liukenemattomia veteen, sul.p. 180°C.

' Haihduttamalla emäliunkset kuiviin, liuottamalla jäännös metanoliin ja lisäämällä In kloorivetyhappoa saadaan 1,8 g erytro-isomeeria.

Analyysi: ^2^24^7^2^ * 484,53

Laskettu: C% 59,50 H% 4,99 NX 5,78 SX 6,61

Saatu: 58,9 4,9 5,8 6,4

Vaihe B: a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-bentsyylioksikarhonyyli- 5- metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini, treo-isomeeri

Samalla hämmentäen liuotetaan 24,2 g ametoksikarbonyyli-2-£talimido- metyyli-4_l»entsyylioksikarbonyyli-4-hydroksi-5-metyyli-l,3-tiateaanin treo- 3 3 3 isomeeriä 120 cm :iin dioksaania, lisätään 12 cm vettä ja 2,5 cm In kloorivetyhappoa. Seoksen annetaan seistä 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutetaan pois tyhjössä, jäännös liuotetaan 50 cm·*: iin metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestään vedellä, vesifaasit uutetaan metyleehikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, Imusuodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 23,9 g o-metoksikarbonyyli-2-ftalimido- 26 56842 metyyli-4-bentsyylioksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l?3-tiatsiinin treo-isomeeria, jota käytetään sellaisenaan vaiheessa C,

Vaihe B*; a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyyli-4-bentsyylioksikarbonyyli- 5-m.etyyli-2,3-dihydro-6H-l, 3-tiatsiini, erytro-isomeeri.

3

Seos, jossa on 2,55 g a-keto-8-metyleenibentsyylibutyraattia ja 10 cm etanolia, jäähdytetään -10°C:seen, siihen lisätään 3,16 g ftalimidomalonihappo- metyyliesterialdehydaatti-hydrokloridin tioaminaalia (neljäs esimerkin 1 3 vaiheessa A saadusta tuotteesta) ja sen jälkeen 1,4 cm trietyyliamiinia, Reaktioseoksen lämpötila nostetaan huoneen lämpötilaan ja saatu liuos haihdu-tetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleemkloridiin, lisätään 20 cm vettä, dekantoidaan , vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, imusuodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.

3 3 Jäännös liuotetaan 20 cm :iin metanolia, lisätään 0,5 cnr In kloorivetyhappoa, kiteytymisen annetaan alkaa ja annetaan kiteytyä 10 minuutin aikana, kiteet imusuodatetaan ja pestään metanolilla ja kuivataan, Saadaan 2,61 g a-metokei-karbonyyli-2-ftaliraidometyyli-4-bentsyylioksi-karbonyyli-5-raetyyli-2,3-dihydro- 1.3- tiatsiinin erytro-isomeeria. Haihduttamalla eroäliuokset kuiviin saadaan toinen erä erytro-isomeeria, joka käsittää 770 mg, te. yhteensä 3,38 g.

Tuote kiteytetään uudestaan analyysiä varten liuottamalla se metyleeniklöridiin ja seostamalla metanolilla.

Tuote on keltaisten kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloroformiin, ovat vähäliukoisia metanoliin, etanoliin ja eetteriin ja liukenemattomia veteen, sul.p. 138°C.

Analyysi: C24H22°6N2S * 466,52

Laskettu: C% 61,80 H% 4,75 N% 6,01 S% 6,86

Saatu: 61,5 4,7 5,9 6,7

Vaihe C: a-karboksi-2-aminometyyli-4-bentsyylioksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiini.

23,9 g a-metoksikarbonyyli-2-ftalimidometyli-4-bentsyylioksikarbonyyli- 5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinia (vaiheissa B ja B' saatujen treo- . . . 3 ja erytro-isomeerien seos) liuotetaan 250 cm :iin kloroformia, lisätään 3 . 3 50 cm metanolia ja 30 cm hydratsiinihydraatin 2m metanoliliuosta ja seosta keitetään yli yön palautusjäähdyttäen typpikaasussa. Seos jäähdytetään jäillä, imusuodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös hämmennetään 15 minuuttia 130 cm :n kanssa eetteriä ja imusuodatetaan, Suodos käsitellään aktiivihiilellä, annetaan seistä 15 minuuttia, imusuodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 15,9 g a-metoksikarbonyyli-2-aminometyyli-4-bentsyylioksikarbonyyli-5-metyyli- 2.3- dihydro-6H-l,3-tiatsiinin treo- ja erytro-isomeerien seosta.

27 56842 . . 3 Tämä 15,9 g käsittävä jäännös liuotetaan 25 cm ;iin dioksaania, lisä- 3 3 , tään 10 cm vettä, seos jäähdytetään, lisätään 12,5 cm 4n litiumhydroksidia ja seoksen annetaan seistä 10 minuuttia, Se asetetaan pH-arvoon 4 lisäämällä 3 väkevää kloorivetyhappoa, dioksaani haihdutetaan pois, lisätään 80 nm eetteriä 3 ja 10 cm vettä ja seosta hämmennetään 2 tuntia. Sakka imusuodatetaan, hämmennetään taikinaksi eetterin, sen jälkeen veden ja lopuksi eetterin kanssa ja kuivataan 45°C:ssa tyhjössä. Jäännös liuotetaan 99 cm^:iin etanolia samalla hämmentäen, imusuodatetaan, kuivataan ja saadaan 8,5 g ct-karboksi-2-aminometyyli-4-bentsyylioksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinia. Emäliuosta haihduttamalla saadaan 0,43 g käsittävä toinen erä.tuotetta, ts. yhteensä 8,93 g.

Tuote liuotetaan analyysiä varten 10 tilavuusosaan etyyliasetaattia, jossa on 5% vettä ja pieni ylimäärä trietyyliamiinia, seoksen pH saatetaan arvoon 4 lisäämällä etikkahappoa, sakka imusuodatetaan, pestään etanolilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan,

Tuote on beigeväristen kiteiden muodossa, jotka liukenevat laimennettuun natriumlipeään, ovat vähäliukoisia etanoliin ja liukenemattomia veteen ja eetteriin, sul.p. noin 160°C (hajaantuu).

Analyysi: gO^^S ,0,7H2O * 335,0

Laskettu: C% 53,78 H% 5,83 NX 8,36 S% 9,57 Saatu: 53,7 5,6 8,5 9,1 IR-spektri (Nujol ^

Juovia kohdissa 1701 cm ^ (karbonyyli) ja 1611 cm UV-spektri (etanoli) 11 maks. 283 nm E, * 106.

1 cm „ Vaihe D: DL-7-trityyliaminodesasetoksikefalosporaanihappobentsyyliesteri.

3,224 g a-karboksi-2-aminometyyli-4-bentsyylioksikarbonyyli-5-metyyli- 3 2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinia suspensoidaan 20 cm :iin kloroformia, suspensio o 3 3 ^ jäähdytetään 3 C:seen, lisätään liuos, jossa on 5,6 cm trietyyliamiinia 15 cin :ssa kloroformia, ja sen jälkeen liuos, jossa on 4,2 g. trityylikloridia 20 cm :ssa kloroformia, ja seosta hämmennetään 1 tunti 6°C:ssa. Orgaaninen faasi pestään 3 3 50 cm :11a vettä, johon on lisätty 16 cm In kloorivetyhappoa, ja sen jälkeen 3 3 30 cm ;lla vettä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 100 cm :iin , 3 eetteriä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, Jäännös liuotetaan 60 cm :iin . 3 3 rsopropyylieetteriä ja 40 cm 5iin metanolia, lisätään 4 cm 10%;sta natrium- 3 vetykarbonaattivesiliuoeta ja 16 cm vettä, seosta hämmennetään, vesifaasi dekantoidaan ja uutetaan isopropyylieetterillä, Metanoli haihdutetaan pois yhdistetyistä vesipitoisista metanolifaaseista, tehdään happameksi lisäämällä 28 56842 etikkahappoa, imusuodatetaan, snkka pestään vedellä ja kuivataan, Saadaan a-karboksi-2-trityyliaminometyyli-4-bentsyylioksikarbonyyli-5-metyyli-2,3-dihydro-6H-l,3-tiatsiinia, 3 1,68 g edellä saatua raakaa happoa liuotetaan 168 cm :lin nitrometaania, liuos jäähdytetään 0°C:seen, lisätään 0,66 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja seosta hämmennetään 30 minuuttia. Lisätään 1,5 cm pyridiiniä ja annetaan reaktioseoksen seistä yli yön huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä 30°C:ssa kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 cm^:iin eetteriä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piigeelissä, eluoidaan metyleenikloridilla ja kiteytetään uudestaan metanolista. Saadaan 151 mg cis-johdannaista, 167 mg cis- ja trane-johdannaisen seosta ja 77 mg trans-johdannais-ta.

Cis-DL-7-trityyliaminodesasetoksikefalosporaanihapon bentsyyliesteri on värittömien kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloroformiin, ovat vähäliukoisia metanoliin, etanoliin ja eetteriin ja liukenemattomia veteen, sul.p. 184°C,

Trans-johdannainen sulaa 200°C:ssa.

Cis-johdannaisen analyysi: ^34^30^3^2^ " 546,69 Laskettu: C% 74,71 H% 5,53 N% 5,13 SX 5,85

Saatu: 74,5 5,5 5,0 5,4 UV-spektri (etanoli) 1) Cis-johdannainen

Infl. 227 nm E 12 - 296

1 cm 1X

Infl. 259 nm E - 111 1 cm maks. 262 nm E 12 « 111 1 cm

Infl. 267 nm E 12 - 106 1 cm 2) Trans-johdannainen

Infl. 228 nm E 1% - 293 1 cm

Infl. 256 nm E 12 - 126 1 cm

Esimerkki 4; DL-7-aminodesasetoksikefalosporaanihappo-tert.butyylieeteri,cis-yhdiste 0,5 g DL-7-trityyliaminodesasetoksikefalo8poraanihappo-tert.butyyli- 3 esterin cis-yhdistettä liuotetaan 5 cm siin kloroformia, ja sen läpi johdetaan kloorivetykaasuvirta 3 minuutin aikana huoneen lämpötilassa. Kloroformi haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan eetteriin ja saadaan 0,280 g 29 56842 7-aminodesasetoksikefalosporaanihappo-tert,butyyliesteri-hydrokloridin cis-yhdistettä.

3

Edellä saatu hydrokloridi liuotetaan seokseen, jossa on 0,5 cm metanolia 3 ja 1,5 cm vettä, imusuodatetaan, suodos huuhdotaan pienellä määrällä metanolia ja liuos tehdään alkaliseksi lisäämällä 6 tippaa trietyyliamiinia. Jäähdytetään jäillä, sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, Saadaan 0,222 g DL-7-aminodesasetokeikefalosporaanihappo-tert.butyyliesterin cis-yhdistettä värittömien kiteiden muodossa, jotka liukenevat kloroformiin, ovat vähäliukoi-^ siä metanoliin ja liukenemattomia veteen, sul.p, 160°C.

Analyysi: ci2H18^3N2S “ 270,34

Laskettu: C% 53,22 HZ 6,71 N% 10,37 S% 11,86

Saatu: 53,1 6,8 10,7 12,0 IR-spektri (kloroformi)

Ryhmä NH~ kohdissa 3401 ja 3333 cm p-laktaami kohdassa 1775 cm . . i . -1 konjugoitu esteri kohdassa 1718 cm ja OC ja NH-deformaatio kohdissa 1640 ja 1625 cm UV-spektri. (etanoli)

Maks. 219 nm E 1% - 137 1 cm

Infl. 261 nm E 1% - 220 1 cm maks. 271 nm E 1% ° 234 ts‘ ε “ 6 300 1 cm

Esimerkki 5: DL-7-aminodesasetoksikefalosporaanihappoetyyliesteri,

Esimerkissä 4 esitettyä menetelmää vastaavasti valmistetaan DL-7-aminodesasetoksikefalosporaanihappoetyyliesterin cis- ja trans-muoto poistamalla trityyliryhmä DL-7-trityyliaminodesasetoksikefalosporaanihappoetyyliesterin " cis- vast, tranemuodoeta.

Esimerkki 6: DL-7-aminodesasetok.sikefalo8poraanihappobentsyyliesteri Esimerkissä 4 selitettyä menetelmää vastaavasti valmistetaan DL-7-amino-desasetoksikefalosporaanihappobentsyyliesterin cis- ja trans-muoto poistamalla trityyliryhmä 7-trityyliaminodesasetoksikefalosporaanihappobentsyyliesterin cis- vast, transmuodosta.

Esimerkki 7i L(+)-7-aminodesasetoksikefalosporaanihappo-tert.butyyliesteri, cis-yhdiste 3 4,39 g D (-)-viinihappoa liuotetaan 45 cm :iin metanolia ja lisätään sen jälkeen 7,2 g DL-7-aminodesasetoksikefalosporaanihappo-tert.butyyli-esterin cis-yhdistettä. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen, annetaan so 56842 jäähtyä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se pidetään muutama minuutti 20°C:ssa. Imusuodatetaan, minkä jälkeen saatu tartraatti pestään etanolilla, eetterillä ja kuivataan,

Tartraatti suepensoidaan 46 cm :iin metanolia, lisätään 3,3 cm tri-etyyliamiinia ja seosta hämmennetään 5 minuuttia. Liukenemattomat aineet poistetaan suodattamalla, suodos kaadetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla, Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään petrolieetteristä. Näin saadaan 2,73 g L (+)-7-aminode8asetoksikefalosporaanihappo-tert.butyyliesterin cis-yhdistettä, sul.p. 126°C. (a) *° - + 100 + 3° (c - 0,5% kloroformi) D-(-)-7-aminodesasetok8ikefalo8poraanihappo-tert.butyyliesterin cis-yhdiete saadaan L (+)-7-aminodesasetoksikefalosporaanihappo-tert.butyylieeteri-fattraatin metanolisesta vesiemäliuoksesta, sul.p. 126°C (ct)p^ * -100 + 3° (c * 0,5%, kloroformi) .

Claims (3)

1. 56842 31 Patenttivaatimus; Menetelmä DL-7-R-aminodesasetoksikefalosporaanihapon johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on RHN —-f X - o υ COOR^ jotka esiintyvät cis- ja trans-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia tai tri-tyyliryhmää, R^ tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, tunnettu siitä, että enamiinia, jonka yleinen kaava on CH - NH2 y - cr ii ^ coor2 jossa R2 tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää ja Y ftalimidoryhmää, bentsoyyliaminoryhmää tai tiobentsoyyliaminoryhmää, käsitellään rikkivedyllä hapon HX^ läsnäollessa, jossa kaavassa X.^ on halogeeni-, sulfaatti- tai sulfonianioni, tioaminaalin valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on /NH3® X1® Y - CH - CH III coor2 ^SH joka esiintyy molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, kaavan III mukainen tuote kondensoidaan tertiäärisen amiinin läsnäollessa a-keto-3-metyleenibutaanihapon esterin kanssa, jonka yleinen kaava on 0 \ ^CH9 >- COOR^ CH3 32 56842 jossa tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, jolloin saadaan 1,3-tiatsaanin johdannainen, jonka yleinen kaava on Y - coor2I V CHj HO COOR^ joka esiintyy molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen muodossa, riippumatta hiiliatomien 3 ja 4 konfiguraatiosta, tai jommankumman isomeerin muodossa, minkä jälkeen dehydratisoimisaine, mieluimmin kloorivetyhapon tai oksaalihapon vesiliuos, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan 1,3-tiatsiinin johdannainen, jonka yleinen kaava on Y - CH-"N ' I VI coor2 — ch3 COOR1 joka esiintyy molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, ryhmä Y lohkaistaan funktiovaihdolla hyd-ratsiinin avulla tai happamella hydrolyysillä, ja saadaan a-karbalkok-siaminometyyli-1,3-tiatsiini, jonka yleinen kaava on h9n - ch- Il VII | HN. p„ COOR2 Cll3 COOR^ joka voi esiintyä molempien treo- ja erytro-isommerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, joissa tai jossa ryhmä COOR2 saippuoidaan selektiivisesti alkalisella aineella, sopivasti alkalimetalli-hydroksidilla, mieluimmin litiumhydroksidilla tai aikaiimetallikarbo-naatilla, tai mahdollisesti käsitellään kaavan VII mukainen yhdiste epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla HX2, jossa X2 on halogeeni- 33 56842 anioni tai orgaanisen hapon johdannainen, jolloin saadaan a-karbalkok-siaminometyyli-1,3-tiatsiinin suola, jonka yleinen kaava on x Θ _ 2 © H.,N - CH-f ' f VII' COOR2 HNv^kCH3 COOR1 joka voi esiintyä treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, joka käsitellään alkalisella aineella, sopivasti alkalimetallihydroksidilla, mieluimmin litiumhydroksidilla, tai aikaiimetallikarbonaatilla, jolloin molemmissa tapauksissa saadaan a-karboksiaminometyyli-l,3-tiatsiini, jonka yleinen kaava on H«N - CH-S' ^ ' I VIII COOH COOR1 joka voi esiintyä molempien treo- ja eryto-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, joka käsitellään trityloimisaineel-la, ja saadaan a-karboksitrityyliaminometyyli-1,3-tiatsiinin johdannainen, jonka yleinen kaava on (c6h5)3c-hn-ch-IX COOH HISk T CH3 COOR^ joka esiintyy molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, joka syklisoidaan laktamisoimisaineen, sopivasti dialkyyli- tai disykloalkyylikarbodi-imidin, mieluimmin disykloheksyylikarbodi-imidin tai di-isopropyylikarbodi-imidin avulla, tai mahdollisesti saatetaan kaavan IX mukainen yhdiste reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa a-karboksitrityyliaminometyyli-l,3-tiat-siinijohdannaisen amiinisuolan valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on 34 55842 / Sv (CfiH,) -,C—HN-CH —-f > O 5 3 » O) I TVI COO3' HN .1 © ch3 H2N~ COOR, molempien treo- ja erytro-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa ryhmä tarkoittaa sekundäärisestä amiinis ta peräisin olevaa kationia, joka hydrolysoidaan happamesti ja sen jälkeen syklisoidaan laktamisoimisaineen avulla, sopivasti dialkyyli-tai disykloalkyylikarbodi-imidin, mieluimmin disykloheksyylikarbodi-imidin tai di-isopropyylikarbodi-imidin avulla, jolloin molemmissa tapauksissa saadaan haluttu, yleisen kaavan B' mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa trityyliradikaalia, ja yhdiste mahdollisesti käsitellään happamella aineella, sopivasti epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, mieluimmin kloorivetyhapolla tai etikkahapolla, yleisen kaavan B' mukaisen halutun yhdisteen valmistamiseksi, jossa R tarkoittaa vetyatomia, ja mahdollisesti erotetaan optisesti aktiivisella orgaanisella hapolla DL-7-aminodesasetoksikefalosporaanihappoesteri, jonka yleinen kaava on H2N—I-TS^ /-Ν"Υ^~ Cli3 COOR1 joka esiintyy cis- ja trans-isomeerien seoksen tai jommankumman isomeerin muodossa, jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, haluttujen optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi. 56842 35 Sätt att framställa derivat av DL-7-R-aminodesacetoxicefalo-sporansyra med den allmänna formeIn “»η-rS^ b· o>—KV^C„3 COOR1 som föreligger i form av en blandning av cis- och trans-isomererna ^ eller i form av en av dessa isomerer, i vilken R betecknar en väteatom eller en tritylgrupp, R1 betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en bensylgrupp, kännetecknat därav, att man behandlar en enamin med den allmänna formeln ^CH-NH0 / 2 Y - C II ^ COOR2 i vilken R2 betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 1-10 kolatomer och Y betecknar en ftalimidogrupp, en bensoylaminogrupp eller en tiobensoylaminogrupp, med svavelväte i närvaro av en syra HX^, där är en halogen-, sulfat- eller sulfonanjon, för att framställa en tio-aminal med den allmänna formeln Y - CH - CH X, ^ III \ 1 COOR2 ^SH som föreligger i form av en blandning av de b£da isomererna treo och erytro eller i form av en av dessa isomerer, kondenserar produkten med formeln III, i närvaro av en tertiär amin, med en ester av a-keto-β-metylenbutansyra med den allmänna formeln °>_^ COOR^ Χη3 56842 36 i vilken betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en bensylgrupp, varvid man erhäller ett derivat av 1,3-tiazan med den allmänna formeln Y-CH^ .S \ | V COOR, I
2. 2 HN\<^ CH3 HO COOR1 som föreligger i form av en blandning av de bäda isomererna treo och erytro, oberoende av konfigurationen av kolatomerna 3 och 4, eller i form av en av dessa isomerer, och bringar ett dehydratiseringsmedel, företrädesvis en vattenlösning av klorvätesyra eller oxalsyra, att reagera med föreningen med formeln V, varvid man erhäller ett derivat av 1,3-tiazin med den allmänna formeln Y - CH_ 1. vi coor2 mi — CH~
3. 3 COOR1 som föreligger i form av en blandning av de bäda isomererna treo och erytro eller i form av en av dessa isomerer, avspaltar gruppen Y genom ett funktionsutbyte med hjäp av hydrazin eller genom en sur hydrolys, och erhäller a-karbalkoxiaminometyl-1,3-tiazin motsvarande den allmänna formeln H2N - CH-f > VII COOR2 CH3 COOR-j som kan föreligga i form av en blandning av de bäda isomererna treo och erytro eller i form av en av dessa isomerer, i vilka eller i vilken man selektivt förtvälar gruppen COOR2 med ett alkaliskt agens, lämpligen en alkalimetallhydroxid, företrädesvis litiumhydroxid, eller ett alkalimetallkarbonat, eller eventuellt behandlar föreningen med formeln VII med en oorganisk eller organisk syra HX2, där X2 är en halogenanjon eller ett derivat av en organisk syra, varvid man erhäller ett salt av a-karbalkoxiaminometyl-1,3-tiazin med den allmänna formeln 56842 37 *2Θ ^ © S H,N-CH-s' N J · VII' JL CH3 COOR1 som kan föreligga i form av en blandning av isomererna treo och erytro eller i form av en av dessa isomerer, som man behandlar med ett alka- liskt agens, lämpligen en alkalimetallhydroxid, företrädesvis litium-hydroxid, eller ett alkalimetallkarbonat, varvid man i bäda fallen er-häller a-karboxiaminometyl-1,3-tiazin med den allmänna formeln H2N - <rH-1 VIII COOH HN CH3 COOR1 som föreligger i form av en blandning av de bäda isomererna treo och erytro eller i form av en av dessa isomerer, som man behandlar med ett trityleringsmedel och erhäller ett derivat av a-karboxitritylamino-metyl-1,3-tiazin med den allmänna formeln <c6h5)3c-hn-ch-N IX COOH HH CH3 COOR1 som föreligger i form av en blandning av de bäda isomererna treo och erytro eller i form av en av dessa isomerer, som man cykliserar medelst ett laktamiseringsmedel, lämpligen en dialkyl- eller dicykloalkylkar-bodiimid, företrädesvis dicyklohexylkarbodiimid eller diisopropylkar-bodiimid, eller eventuellt bringar föreningen med formeln IX att rea-gera med en sekundär amin för att framställa aminsaltet av a-karboxi-tritylaminometyl-1,3-tiazinderivatet med den allmänna formeln