SU466662A3 - Способ получени производных - 7- -аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в виде смеси цис и трансизомеров или в виде одного из них - Google Patents
Способ получени производных - 7- -аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в виде смеси цис и трансизомеров или в виде одного из нихInfo
- Publication number
- SU466662A3 SU466662A3 SU1747095A SU1747095A SU466662A3 SU 466662 A3 SU466662 A3 SU 466662A3 SU 1747095 A SU1747095 A SU 1747095A SU 1747095 A SU1747095 A SU 1747095A SU 466662 A3 SU466662 A3 SU 466662A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- mixture
- ether
- isomers
- general formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
x
CH,
HO COOR
где Ri, RZ и Y имеют указадные выше значени , незашисимо от конфигурации Т|ретьего и четвертого атомов углерода в 1виде смеси эритро- ,и г/ ео-изомеров или одиого из них, обрабатывать дегидратирующим агентом, синтезированное производное 1,3-тиазина общей формулы
Y-CH ioOR«
COOR,
где Ri, Rj .и Y - как указанно выше, в виде смеси эритро- и грео-изомеров или одного из «их (подвергать -Кислотному гидролИ13у или обрабатывать гидразином с последующим избирательным щелочным омылением полученного а-1карбал1какси-а-аМинометил - ,3-тиази на общей формулы
COOR
COORi
где RI Rj имеют выщеу«аза1Н-ные значени , Б .виде смеси эритро- и грео-изомеров или одного гиз «их, трИтил1И,рованием образовавшегос а-Карбокси-а-аминометил-1,3-тиазииа, общей формулы
CH
СООН COOK.
где RI - как указано выше, в видесмеси эритро- и грео-изоэдер01в -или одного из «их, очисткой и циклизацией полученного производного а-карбокси-а-тритиламинометил - 1,3-тиази«а общей формулы
Л
CK
соон
COOK,
где RI имеет вышеуказанные значени , в виде смеси эритро- и грео-изомеров или одного из «их, В присутствии средства лактамизации.
Полученное соединение формулы I, где R- тритил, выдел ют или обрабатывают его кислым агентом дл образовани соединени формулы I, где R - водород.
При Необходимости соединение формулы I, наход щеес в виде смеси цис- и транс-лзомеров или одного из них, обрабатывают оптичеСКИ а1кти1вной органической 1К,гслотой и .получают оптически активные изомеры известными прием амИ.
Промежуточные а-карбалкакси-а-аМгИнометил-1 ,3-тиазин и а-карбокси-а-тритиламинометил-1 ,3-тиазин перед дальнейшим превращением обычно очищают.
а-Карбалкогкси-а-авдинометил-1,3-тиазйн обрабатывают кислотой общей формулы НХ|, где X - анио1н галоидвадородной или органической карбоновой .кислоты, и образовавщуюс соль общей формулы
XjHjN-CH
СООК,у,сНз
COORi
где RI, R2 « Xj - как указано выше, подвергают (взаимодейстаию со щелочью.
а-Ка,рбакси-а-тритиламинометил - 1,3-тиази;н сначала подвергают взаимодействию с вторичным амИНом и образовавшуюс соль общей формулы
MsJjCNH-CH- S i ,J COO
COOR,
где RI имеет указанные выше значени , обрабатывают К1ИСЛОТОЙ.
Соотношение между трео- и эритро-изом&ipaMH saiBi-pOHT от условий реакции, но только г/ ео-изо1мер ироизводного а-карбокси-а-тритиламинометил-1 ,3-тиаз1И«а циклйзуетс с образованием сложного эфира /)Ь-7-тритиламинодезащетоКСНЦефалоснора авой кислоты конфигурации 6Н, 7Нгцис, котора свойственна шроизводным цефалоопори.на -природного лро1И схождени .
Поэтому желательно получение указа нных производных в виде т/сео-изомера, который
МОжет быть ци1клизо1ван С лорощиМ выходом в f wc-изомер.
Из кислот общей формулы НХ можно использовать безводную сол ную, серную, п-толуолСульфоно1вую и метан.сзльфонО|Вую клслоту .
В качестве Т1ретич|Наго амина можно примен ть Tipиэтиламин, N-метилпиперидин, пиридИН , тр.иметилами«, М-метилпирролидил или хинолин.
Дегидратирующим агентом могут служить водный раствор со.т ной или ща,зелевой кислоты . :В том случае, когда Y представл ет собой циклическую имидогрутлу, реас-сцию лре|Дпочтителвно ировод т s присутствиа- гидразина . Если Y представл ет собой бензоиламино- или тио:бензоилаМ нопруп:пу, то Провод т .предпочтительно гидроге олиз. В это-м случае можно алкил ровать ;кетон «ли тиокето-н диалкиЛСульфатом Или реактивом Меервейна и «олучен-ный соответствующий 1ими:ноэф ир или тиоиминоэфир гидролИзовать в .присутствии МИ.норальной или органической кислоты, такой , Как уксусна лли разбавленна сол ла кислота. Из щелочных реагентов дл избирательного омылени сс-карбалкокси-сс-аминометил1 ,3-тиазИ1на по грулие COOR2 чаще всего примен ют гидроокись лити , едкое кали, едкий натр, 1карбонат .натри или кали . Дл тритилировани а-карбокси-а-аминометил-1 ,3-тиазина обычно используют хлористый тритил II лровод т реакцию .в присутст1вии щелочного агента, TSiKoro, как третичный амин, например тр иэтила ъин, триме.. тиламии, М-метилпипериаи)Н, лириди.н, N-метилгшрролидин хинолии. В качестве агента лактамизации дл циклизации производного а-карбокси-а-тритиламинометил-1 ,3-тиазина употребл ют диалкилили дицвклоалкил карбоди:имид, .налример дицикл огекси Л1К ар боди ид и л и дни зо.пр ол ил кар бодиимид , и «провод т реакцию в лол р-ном растворителе, таком, как иитрометан, двузамещенный , сульфоксид, ацетон или ацетонитрил , иногда С добавкой хлористого метилена или хлороформа, в лрисутствии т/ретичного ами1на, например ли ридина, коллидина ил и ди а Лкил алили н а. Из щелочных реагентов, упот1ребл емых дл (превращели э/ итро-изомера а-карбоксиа-тритилами нометил-1 ,3-тиазлна в т оео-лзоМер , лримен ют гидроокись щелочного металла , иалример гидроокись натри или гидроокись лити и провод т реакцию в среде спирта, например метанола или этанола. При.мером кислых агентО|В, ИС.пользуемых дл лолучени сседипеллй формулы I, где R- водород, из соединений формулы I, где R-тритил , могут служить Минеральна или органическа К:ислота, така , «а,к сол ла Или уксусна . Реакцию .провод т в ореде органического растворител , на.лример нитрометана хло.рофсрма, хлористого метилена или метанола . Пример 1. Получение т/7ег-бутилового эфира .а-кето-р-1метиленмасл 1ной кислоты. К раствору 11,5 г этилового эфира а-кето ( 3-метиленмасл ной кислоты IB 77 мл диоксана прибавл ют при перемещивании и охлаждении 65 мл 1 н. едкого натра, выдерживают 5 лшн, выларивают досуха в вакууме, раство р ют остаток в 50 мл этанола, выпаривают раствор досуха, растирают остаток с эфиром отсасывают, иромывают эфиром, сушат в |Ва кууме ;и .получают 8,72 г натриевой соли а-кето-р-метиленмасл ной иислоты, бесцветые кристаллы, раствор ющиес в (воде и лохо раствор ющиес в обычных органических растворител х. Вычислено, %: С 42,89; П 3,95. СбНйОзЫа . 0,25Н20 (140,08). Найдено, %: С 42,7; Н 3,9. УФ-спектр (этанол): 215 м.мк, Е 542, максимум; 352 лшк, Е °°„ 3, максимум. 13,6 г натриевой соли а-кето-|3-мет1Иленмасл лой кислоты в течение 10 мин охлаждают до -40° С, лрИ|бавл ют 200 мл жидкого изобутилена и 5 мл «онцентрированной серной кислоты, довод т до комнатной температуры , перемешивают 21 час, охлаж.дают до -40° С, отгон ют избыток изобутилена, нагрева до 30° С, и выпаривают досуха. К остатку прибавл ют 100 мл хлористого метилена и 60 мл 2 н. едкого лат.ра до рН 8, перемещивают , декантируют органический слой, лромывают его водой, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат сое.д11ненные органические слои сернокислым (Магнием, фильтруют на воронке Бюхнера, лромывают фильтрат хлористым метиленом, упаривают досуха в ва1кууме и получают 13,7 г целевого продукта, масл ниста жидкость, раст1вор юща с в спиртах, хлорирова.нных углеводороДах и эфире и не раствор юща с в воде. ИК-спектр (хлороформ), еж- : 1730 и 1683 (С О); 1650 (С С). УФ-cneiKTp (этанол): 225 ммк, EjJ,, 231, максимум. П р и м е р 2. трег-Бутиловый эфир DL-7тритиламино дез ацетоксицефалоспорановойкислоты , цис-изомер. 12 г сероводорода, 8 г газообразной сол ной кислоты и 50 г метилового эфира 2-фталимидо-3-амииоакриловой (кислоты 1раствор ют в 400 мл о.хлажденного до С нит|рометана , выдерживают 2 час тари комнатной температуре , охлаждают, отсасывают, промывают смесью нитрометан-эфир (50 : 50) и эфИром , сушат и получают 17,1 г хлоргидрата тлоаминала метилового эфира фталимидоф о рм ил уксусной 1КИСЛОТЫ в виде грво-и.зомера . При сто нии раствора в течение 3 час выдел етс еще 3,6 г лродукта. К маточному раствору, о,хлажденному до -10° С, прибав .ч ют 4 г газообразной сол ной .кнсл.оты и 6 г серо1водора1а, оставл ют на ночь при комнатной тем1пературе и получают еще 18,6 г лро.дукта. Из раствора, выдержанного в течение трех дней, выдел ют 3,2 г ЭуС7мгро-изомера. Общий ВЫХО.Д 42,5 г. Продукт, т. ил. --180° С (разл.), имеет вид бесцветных кристаллов, раствор ющихс в воде, (ПЛОХО раствор ющихс IB этаноле и метаноле и не раствор ющихс в эфире и хлороформе. Вычислено, %: С 45,49; Н 4,13; N 8,85; S 10,13; С1 11,20.
C,2Hi3CIN2O4S (316,77). Найдено, %: С 45,2; Н 4,1; N 8,7; S 10,2; С1 11,3.
ИК-спектр (вазели,но.вое масло), см :
1782 « 1718 (,ка,рбо«ил), 1748 / f-OR j
- О -: 1
полО:СЫ, характерные дл ароматического соединени .
К охлажденной до 10° С смеси 32,8 г третбутилового эфира а-кето-р-метиленмасл лой кИСлоты, 100 мл диоксаиа и 43 г хлоргидрата тиоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кИСлоты при перемешивании ,в атмосфере азота прибавл ют раствор 18,9 мл триэтила.мииа ,в 100 мл днаксана, поддержива темлературу 13° С, дают нагретьс до 23° С, прибавл ют 100 мл эфира, отсасывают, промывают фильтр эф.иром и концентрируют досуха объединенные фильтраты. Остаток раствор ют в 135 мл этанола, прибавл ют 13 мл воды и 12 мл п. сол ной .кислоты, внос т затравку дл кристаллизации, перемешивают 1 час в атмосфере азота, отсасывают, (Промывают осадок этаиолам, охлажденным до -40° С, затем пенролейным эфиро м и сушат , получа 27,4 г а-мето Сои1карбонил-2фталим .идо.метил - 4 - трйт-бутоксикарбонил-бмегил-2 ,3-ди.гидро-6Н-1,3-тиазина в .виде треоизомера , т. ,пл. 138° С, желтые кристаллы, раствор ющиес IB хлороформе, плохо раствор ющиес (В эта1ноле и эфире и не раствор ющиес IB (Воде.
При упаривании маточного раствора выдел ют еще 2,5 г трео-изомера.
Вычислено, %-. С 58,33; Н 5,59; N 6,48; S 7,40.
C2iH24N2O6S (432,5).
Найдено, %: С 58,5; Н 5,4; N 6,4; S 7,6.
УФ-спектр (этанол): 219 ммк (е 41500), Е,1« 964, макоиМум;, 231 Л1мк, Е,« 459,
перепиб; 239 ммк, Е,,274, перегиб; 290 ммк (8 5050), Ej,, 117, ма1КСИ1му1М.
Суспензию 2,55 г грег-бутилового эфира а-кето-р-метиленмасл ной вдислоты и 3,96 г хлоргид)рата тиоаминала Метилового эфира фталИМидофар,милужсусной «ислоты IB 12 мл этанола охлаждают до - 10-0° С, прибавл ют 1,75 мл триэтиламина, выдерживают 90 мин при камнатной температуре, внос т затравку дл кристаллизации, оставл ют на 30 мин, отсасывают, 1промывают осадок этанолом и петролейным эфиром, сущат в вакууме , хроматографируют на двуокиси крем ни и получают 1,9 г эрмгро-изомера а-меток .оикар|бонил-2-фталимидометил - 4 - трет-бутоЮсикарбонил-5-метил-2 ,3-ди1г.идро-6Н - 1,3-тиазина , т. нл. 138° С, светло-желтые кристаллы, раствскр ющцес в хлороформе, плохо раствор ющиес в эта-ноле и эфире и не раствор ющиес IB воде.
Вычислено, %: С 58,33; Н 5,59; N 6,48; S 7,40.
С2,Н24Ы20б5 (432,5).
Найдено, %: С 58,2; Н 5,5; N 6,5; S 7,4. УФ-шектр (этанол); 219 ммк, Е/«, 1042, максимум; 231-232 мл1К, 392,перегиб; 239 ммк, Е, 270, Макснмум; 291 ммк (е 5200), Е,« 120, максимум; 301 ммк, Е ,,- 100, перегиб.
28 г трео-изомера а-метоксикарбонил-2фтаЛИмидометил-4 - трет - бутоксикарбонил - 5 .мет.ил-2,3-дигидро-6Н-1,3-тиазйна, 340 мл хлороформа , 65 мл метанола и 39 мл 1етанольного раствора гидразингидрата (5 г ina 50 мл) нагревают с об1ратнЫМ холодильником в течение одной ночи при перемешивании в атмосфере азота, охлаждают льдом, ф,ильтруют, ополаскивают фильтр хлористым мет.иленом, конценприруют объединенные фильтраты досуха , раствор ют остаток IB 130 мл эфира, перемешивают 10 мин IB атмосфере азота, фильтруют , ополаскивают фильтр эфиром, обрабатывают фильтраты животным углем, перемешивают 5 мин в атмосфере азота, отсасывают , ололаокИВают фильтр эфиром и концентрируют фильтраты досуха.
Остаток раст1вор ют в 33 мл диоксаиа, прибавл ют 16 мл воды, о хлаждают до 0° С и добавл ют 62,5 мл I «. гидроокиси лити , поддержива температуру О-2° С, перемешивают 5 мин в ат.мосфере азота, добавл ют уксусную кислоту до рН 6, концентрируют в вакууме до небольшого объема, прибавл ют 65 мл ацетона, перемеши1вают 5 мин, отсасывают , прОМьквают осадок ацетоном и эфиром, сушат и получают 5,83 г трео-изомара анкарбоКС1и-2-аМинометил-4-Т;оег - бутаксикарбонил-5метил - 2,3 - дигидро - 6Н - 1,3 - тиазина, т. пл. - 200° С (разл.), бесцветные кристаллы, рас ,, твор ющиес в подкислен ной воде, плохо раствор ющиес в этаноле и не раствор ющиес в эфире.
ИК-спектр (вазелиновое масло), 1727 (С О сложного эфира).
g УФ-спектр (этанол): 280 ммк, 103, максИ1мум.
Дл выделени )о-изомвра кондентрируют маточный раствор, не отгон воду, прибавл ют эфир, перемешивают 1 час лри 0 комнатной температуре, отсасывают, промывают осадок эфиром, обрабатывают его эфиром , .водой и эфиром, сушат в вакууме при комнатной TeMneipaType и получают 5,27 г эритро- зомера, т. пл. 170° С (разл.), жел5 тые кристаллы.
Вычислено, %: С 48,46; Н 7,12; N 9,42; S 10,78.
C,2H2dN204S . 0,5Н20 (297,36).
Найдено, %: С 48,4; Н 6,9; N 9,4; S 10,4. 0 ИК-спектр (вазелиновое Масло), 1718 и 1689 (карбонил).
УФ-спектр (этанол): 282 ммк, Е /J 99, максимум.
Смешивают 6,62 г трео-изомера а-карбок65 си-2-а.ми«омеТ|Ил - 4 - трет - бутокси:карбонил-5метал - 2,3-дигвдро-бН - 1,3-ти, :i 46 мл хлорофор:Ма при леремешлвапии в атмосфере азота, охлаждают до -4° С, орибавл ют ipacшор хлористого тритила (в хлорэфсрме (10,4 г на 30 мл) и 30 мл 2М хлороформного раствора триэтиламина, оставл ют ,в холод-ильном шкафу ;на 3 час, довод т до 20° С при пе ремешива«ИИ , (Концентрируют досуха, обрабатывают остаток 110 мл эфира ;и 45 мл .воды, леремешивают , декантируют, промывают эфирный -слой смесью 45 мл воды и 22 мл 1 «. сол ной «ислоты, декантируют, экстрагируют водные сло,и эфиром, объединеиные эфириые слаи кондентрИруют досуха в вакууме, растирают остаток с 23 мл эфира, лриба.вл ют 23 мл Метанола, перемешивают 20 мин, отсасывают , промывают осадок Смесью (Метаиол- эфир (1 : 1), затем эфиром, сушат ei получают 7,38 г трео-изомера а-ка|рбокси-2-Т|риТ|ИлаадИЯОмет1ИЛ-4-грег - бутоксикар|бонил - 5 - метил2 ,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина.
Маточный jDacTBOp упаривают до небольшого объема, Прибавл ют 90 мл .изолролилооого эфира и 1,8 мл 4 л. раствора гидроокиси лити , перемешивают, прибавл ют 9 мл шоды, перемешивают, декантируEOT, подкисл ют уксусной кислотой до рН 4, экстрагируют смесью 18 мл метанола И 9 мл воды, затем водой , Метанольно-водные слои подкисл ют уксусной кислотой до рН 4, выпарнрвают метанол, отсасывают и промывают остаток водой, сушат, замеш1ивают с 5 мл Метанола, отсасывают, лромывают осадок метанолоМ, затем водой, сушат и .получают еше 0,860 г грео-изомера, т. ил. 210-220° С (разл.), бесцветные кристаллы, раствор юш ,иес в хлороформе, .плохо |раствор ющиес iB этаноле и эфИре и 1не раствор юшиес в воде и Метаеоле.
Вычислено, %: С 70,15; Ы 6,45; N 5,28; S 6,05.
C3iH34N2O4S (530,70).
Найдено, %: С 69,9; Н 6,6; N 5,5; S 6,3.
ИК-спектр (вазелиновое масло), с. 1703 и 1691 (сопр женный сложный эфир и кислота ), 1643 (С С) и полосы поглощени , характерные дл ароматичеакого соединени .
УФ-спектр (этанол): 227 лаг/с, Е,Д 274, (перегиб; 255 ммк, , 53, перегиб; 263 ,илгк, EiVif 2 максимум; 272 ммк, Е /Д 54, максимум; 285 ммк, Е- 57, максимум.
Суспензию 5,22 г эритро-1 13ом&,ра в 36 мл хлороформа охлаждают до -5° С, прибавл ют раствор 8,1 г хлористого тритила в 24 мл .хлорофо.рма и 23,4 мл 2 М хлороформного .раст.вора триэтиламлна, оставл ют на 3 час в холодильнике и на 30 мин при комнатной температуре, концентрируют досуха в вакууме, раствор ют остаток в 100 мл эфира и 20 мл 1ВОДЫ, дека.нтИ|руют водньи слой, к органическому слою прибавл ют 10 мл воды и 20 мл н. СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ, перемешивают, декантируют « экстрагируют водные слои
эфиром. Объедиценные эфирные слои сушат над сернокислым .натрием, отсасывают, упаривают досуха, )аствор ют остаток ев 100 мл изопропилового эфира ,и 20 мл метанола, приба/вл ют 4,5 мл 4 н. раствора пидроокиси лнти , перемешивают, прибавл ют 20 мл воды и .декантируют. Метанольно-водный слой .подкисл ют уКОусной кислотой, э-кстрагируют эф|ирный слой метанолом и водой, объеди ненные |.метанольно-,во.дные слои по.дкисл ют, удал ют метВНол в ВЗкууме, экстрагируют остаток хлорофо:рмом, сушат экстракт над сернокислым натрием, упаривают досуха, обрабатывают остаток 5 мл эфира и 2 мл Метанола , отсасывают, .промывают осадок эфиром , сушат и получают 1,28 г трео-изомера.
В атмосфере азота сус,пендиру)от 7,44 г грео-изомера ос-карбокси-2-тритиламинометил4-трет-бутоксикарбо« Ил-5-метил-2 ,3 - дигидро6Н-1 ,3-тиазина в 700 лы нитрометана, охлал дают , приливают раствор 3,36 г дици1КЛОГексилкарбодиимида в 20 мл .хлороформа, перемеши (вают 15 мин в атмосфере азота, лрибавл ют 14 мл пиридина, перемешивают т течение ночи в атмосфере азота и затем 1 час П1ри 25 С, отсасывают, о.поласкивают фильтр эфиром, упаривают фильтрат досуха .в вакууме , обрабатывают остаток 50 мл Смеси хлористый метилен-эфир (1:1), фильтруют, кондеитрируют фильтрат досуха, перемеш; вают остаток с 23 мл эф.ира, добавл ют 23 ил изоп|ропилового эфира, замораЖИаают, фильтруют , промывают осадок изопропиловым
эфиром, сушат и получают 5,34 г цис-нзомера трег-бутилового DL-7-тр.итилаМИнодезацетоксицефалоспорановой К1ислоты, т. . 204° С, бесцветные кристаллы, раствор ющиес ,в хлороформе, плохо раствор ющиес в
эфире и метаноле и .не раствОр юи1иес з воде.
ВычИСлено, %: С 72,62; Н 6,29; N 5,46; S 6,25.
CsiHsgNiOsS (512,7).
Найдено, %: С 72,3; Н 6,3; N 5,5; S 5,9.
УФ-опектр (этанол): 227 ммк, Е °-„ 329, перегиб; 265 ммк (г 6000), EI/,, 117, максимум .
Пример 3. Этиловый эфйф DL-7-тритиламинодезацетоксицеф .алоопорановой кислоты , и тронс-изомеры.
К 10 мл этанола, охлажденного до -15° С, прибавл ют 1,65 мл этилового эф.ира анкето|3-метиленмасл иой кислоты и 3,16 г .хлоргиарата тиоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты, затем прИ -15°С добавл ют 1,3 мл триэтиламина, оставл ют на 30 мин при комнатной температуре, щплпвают хлористый метилен до полного растворе1ни и концентрируют досуха. Остаток раствор ют в хлористом |метилене, промывг:ют ВО.ДОЙ, экстрагируют промывные вод1-л хлор1:стым метиленом, сушат объединеи}1ыо
органические слои над сернокислым магнием.
11
фильтруют, промы.вают фильтр хло-ристьш метилеиом, (кодцентрйруют досуха, обрабатывают остаток 15 мл этанола, внос т затравку дл кристаллизации, отдел ют осадок, щомывают его этаиолом и эфиром и сушат. 1,9 г полученного (п родукта раствор ют в 6 мл хлористого метилана, фильтруют, ополаскивают фильтр хлор.истьгм метиленом, концентрируют До .небольшого объема, прибавл ют 5 мл этанола, внос т затравку дл кристал.лизациИ, отсасывают, промывают осадок этанолом и эфиро-м, сушат и .получают 1,64 г грео-изомера а-метоксикарбонил-2фталимидОметил-4-этокси|Карбо1Нил-4 - .акси - 5метил-1 ,3-тиазина, т. пл. 152° С, бесцветные кристаллы, сото.р,ые раствор ютс ,в хлороформе и хлористом Метилене, плохо .раствор ютс /в этаноле и ее раствор ютс в воде и эфире.
Вычислено, %: С 54,02; Н 5,25; N 6,63; S 7,58.
C,9H22N207S (422,47).
Найдено, %: С 53,8; Н 5,2; N 6,5; S 7,8.
ИК-|С П1е Ктр (хлороформ), еж-: 3298 (NH); 3531 (ОН); 1742, 1725 и 1779 (С 0); 1615 (ароматика).
, Омесь 422 мг т/оео-изомера а-шетокоикарбонил- 2-фталим,идометил-4-это}ксИ|Ка1рбонил-4окои-5-метил-1 ,3-Т1иазана, 1,5 мл этанола (90°) и 0,5 мл хлористого метилена с одной каплей 1 Н. ра.створа сол ной кислоты выдерж.ивают
1час при Комнатной темлературе, удал ют хлористый .Метилен, фИльт1руют, промывают осадок этанолом (75°), сушат и получают 176 мг 7; ео-изомера а-метоксикарбонил-2фталимидометил-4-этоксикарбонил - 5 - метил2 ,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина, т. ;пл. 120° С, желтые ;к:р.исталлы, которые растзар ютс в хлорироваиных органических растворител х, плохо раствор ютс в этаноле и не раствор ютс в воде.
Л1аточный раствор оставл ют на «очь, отсасывают, .промывают осадок эта-нолом (75°) и петролейныМ эфиро м отдел ют 103 мг г/7ео-изо.мара.
Вычислено, %: С 56,43; Н 4,99; N 6,93; S 7,91.
С,9Н2оМ20бЗ (404,45).
Найдено, %: С 56,6; Н 5,2; N 6,9; S 7,7.
УФ-спектр (этанол): 219-220 ммк, Е , 1050, максимум; 239-240 ммк, Е ,« 296, парепиб; 290 ммк, Е I « 125, максимум.
В 33 мл этанола, охлажданного до -15°С, ввод т 5,5 мл этилового эфира а-кето-а-метиленмасл ной кислоты и 10,5 г хлоргидрата тиоаминал-а метилового эфира фталнмидофор .милу/ксусной к Иелоты, при Перемешивании IB атмосфере азота охлаждают до -15°С, прибавл ют 4,6 мл Т)рнэтиламина, поддержива температуру -15° С, при 27° С добавл ют
2мл Н, сол лой ки.слоты, 1выдврживают 30 мин, отсасывают, тромывают осадок эта«оло-м , охл.ажде1н«ым до -50° С, затем пет12
)ролейным эфиром, сушат и получают 11,2 г сырого продукта.
Маточиый раствор выдерживают в течение ночи и получают еше 3,9 г продукта. Оба
осадка раствор ют в 25 мл хлористого метилена , .приливают 120 мл этаиола, удал ют хлО)ристый метилен, отсасьшают, шромывают осадок этанолом « иетролейны-м эфиром и получают 8,95 г эритро- зомера сс-метокснкарбонил-2-фталимидометил - 4 - этоксикарбонил-5-метил - 2,3 - диг.идро - 6Н - 1,3-тиази а, т. .пл. 160° С.
ИК-спектр (хлороформ), 1779 и 1722 (карбонил); 1746 (N-С-COOR); 3413 (NH).
УФ-.опе1КТр (этаиол): 219 ммк (е 45500), Е ,,, 1120, максимум; 239-240 ммк,
Е , ,, 292, перегиб; 291 ммк (е 5700), Е |« 141, максимум; 299 ммк, Е ,; 125, .пе.региб.
Аиалопич.ным образом, .исход из 31,7 г хлоргидрата тиоамииала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты, получают 27,3 г смеои трео. и эригро-изо.меров-аметоксика .рбоиил - 2 - фталн МИ.до1метил-4-это|Ксикарбонил-5- .метил - 2,3 - дипидро - 6Н-1,3т .иазииа, т. .ил. 100° С.
В течение ночи три пе|ремешиваиии в атмосфере азота нагревают смесь 4,04 г треоизомера а-метокси(карбонил - 2 - фталимндометил-4-этокси ..нил - 5 - .метил - 2,3-дириаро-6Н-1 ,3-т1иазина, 52 мл хл ароформа, 10 мл :метанола и 6 мл Метанольиого раствора г,и.дрази:нги.драта (10 г иа 100 мл), охлаждают , фильтруют, Промывают фильт|р хлористым Метиленом и коицентри.руют соединенные органические слои дасуха. К осташу прибавл ют 5 мл воды и 10,5 мл 1 и. сол ной кислоты, отсасы.В1ают, иро мывают ф.ильтр водой и водный слой Быиари.вают досуха, прибавл ют к остатку 3 мл этанола и 10 мл эфира, отсасываю.т, промывают осадок смесью эфир-этанол (80 : 20) и эф.йром м получают 1,28 г трео-изомера хлоргидрата а-1метоксикарбои ,ил - 2 - амииометил - 4 - этоксикарбонил-5-метил-2 ,3-дипидро-6Н-1,3-тиазииа.
После упаривани маточного (раствора досуха и Обработки 01статка этанолом и эфиром выдел ют еще 290 лг г;9ео-изомера, т. пл. 170° С, бесцветные кристаллы, раствор юшиес в воде и этаноле и плохо раствор юшиес в эфире. Общий выход 1,57 г.
Вычислено, %: С 42,51; Н 6,16; N 9,02; S 10,30; С 11,41.
CuHigClNjO S (310,8).
Найдено, %: С 42,6; Н 6,3; N 8,8; S 10,0; С1 11,4.
И1ч-спектр (вазелиновое ма.сл.о), 1752 (карбонил); 1681 (сопр женный эфир); 1637 ().
УФ-опектр (этанол): 226 ммк, 90, перегиб; 277 ммк (е 3400), Е 109, максимум. Нагревают с обратным холодильником в
течение .ночи при перемешивании в атмосфере азота смесь 6,07 г эрыг оо-изомера а-метоксикарбонил - ,2 - фталим-идометил - 4 - этоисикарбонил - 5 - метил - 2,3 - дигидро - 6Н1 ,3-тиаз№на, 79 мл хлороформа, 15 мл метанола |и 9 мл .метаиольного раствора гидразингилрата (10 г на 100 мл), охлаждают, фильтругот , ополаскивают фильтр хлористым метиленОМ, объединенные фильтраты jinapaiвают досуха, растирают остаток с 40 мл атилацетата, фильтруют, промывают фильтр этилацетатоМ, обрабатывают фильтрат а ктиаироваеным углем, фильтруют, промывают фильтр этилацетато:м, прибавл ют 1,85 г щавелевой кислоты («ристаллогкдрат с двум молекулами воды) и затравку дл кристаллизации , перемешивают 15 мин в атмосфе|ре азота, отсасывают, промывают осадок этил ацетатом, сушат И получают 4.74 г ожсалата э/ 7ыгро-изомера сб-метокснкарбонил-2амвнометил - 4 - этоксикарбовил - 5 - метил2 ,3-диг,идро-6Н-1,3-тиаз1Ипа, т. пл. 1-40° С.
Вычислено, %: С 42,86; Н 5,53; N 7,69; S 8,78.
CisHatfNaOgS (364,38).
Найдено, %: С 42,0; Н 5,5; N 7,9; S 8,8.
ИК-|Опектр (вазелиновое масло), 1733 (карбонил).
УФ-Спектр (этанол): 280 ммк, Е «, 86, Максимум.
Нагревают с обратным холодильником в течение «очи лри паре-мешивйнаш в атмосфере азота 20,2 г смеси трео- и э; итро-изомер0в а-метоксикарбонил-2-фталлмидометил-4 - этоксикарбонил - 5-метил-2,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина , 260 мл ,хлороф10рМа, 50 мл метанола и 30 мл .матанольного раствора гидрази гидрата (10 г на 100 мл), Замораживают, ф-ильтруют, ополаскивают фильтр хлористым метиленом, уиаривают фильтраты досуха, раст1вор ют остаток в 150 мл эфира, перемешивают 15 мин, орсасььвают, промывают фильтр эфиром , обрабатьгоают объединенные фильтраты активированным углем, перемешивают 10 мин, отсасывают, промывают фильтр эфиром, выпаривают досуха (И получают 14 г грео- и ЭуОЫТуОО-изОМеров а-метаксИ|Кар.бон.ил - 2-а1М1ИНОметиЛ-4-эт101КСИкарбон Ил - 5-М1етил-2,3-дигил)р;0бН-Л ,,3-тиазила.
К охлажденной смеси 14 г полученного сырого продукта, 25 мл этанола и 25 мл воды прибавл ют ,25мл 4 н. раствора гидроокиси лити , выдерживают 20 мин, прибавл ют 4 мл 1КОН:цеитрирО1ван.ной сол рной |кислоты, при комнатной температуре внос т зат|рав1ку дл кристаллизации , перемешивают 30 мин в атмосфере азота, прибавл ют 150 мл смеси эфиртетратидрофураи (50:50), оставл ют на 10 мин, отсасывают, промывают осадок ацетоиом и эфиром, сушат и получают 7 г а-карбокси - 2 - аминометил-4 - этоксикарбонил - 5метил-2 ,3-1дипидро - 6Н-1,3-тиазина, состо щего главным Образом -из грео-;изомера, т. шл. 160°С (разл.), бело-К|р,е,мовые кристаллы, иоторые раст1вор ютс IB этаноле, шлохо раствор ютс в воде и ацетоне и 1не раствор ютс в эфире.
Вычислено, %: С 44,60; Н 6,37; N 10,40: S 11,90.
C,oHi6N204S . 0,5Н2О (269,32).
Найдено, %: С 44,4; Н 6,4; N 10,1; S 11,2.
ИК-спвктр (вазелинснвое .масло), с.и-Ч 3478, 3287, 1727, 1637 и 1595.
УФ-опектр (этанол): 280-281 Л1мк, Е /си 126, ма-ксИМум.
Подобным образом, исход из хлоргидрата грео-изомера а-мето1КСИкарбОнил-2-амиНОметил-4-этокоикарбонил-5 - метил-2,3-дигидро6Н-1 ,3-тиазина и оксалата эритро-изомер Е присутствии пидрооасиси лити получают треои эригро-изомеры а-1карбоксп-2-а.минометил-4этс«сикарбо .нил-5 - метил-2,3-.дилидро - 6Н-1,3тиазина .
К о.хлажденной до 3°С смеси 2,6 г трео изомера а-К|арбокси-2- аминометил - 4-этак.сикарбонил-5-метил-2 ,3-дигидро - 6Н - 1,3- тиазина и 20 мл хлороформа прибавл ют 12,5 мл хлороформ1ного раствора триэтила-мина (5,6 мл .на 20 мл), а затем раствор 4,2 г хлористого тритила в 20 мл хлороформа, поддержива температуру 0°С, вьщбрживают 55 мин, про .мывают о.ргаиичес;кий слой смесью воды н 1 н. сол ной кислоты (50:12), а затем водой, экстрагируют водные соли хлористым метиленом , сушат соединенные орга:нические слои пад сернокислым натрием, отсасывают, промывают ф|ильтр хлористым метиленом, выпаривают фильт1р1аты досуха, обрабатывают оста.ток 40 мл эфира, при охлаждении добавл ют 0,8 мл диэтиламина, внос т затравку дл 1кристаллиз1ации, оставл ют на 10 мин, отдел ют осадок, промььв-ают его эф.иром, суmiaT и получают 2,715 г диэтиламлрнной соли а-карбокси-2-трит.ил - аминометил-4 - этокоикарбонил-5-метил - 2,3-дигидро-6Н-1,3-т,иазина, состо щей гла.вным образом из трео-изомера, т. 1ПЛ. 150°С (разл.), бесцветные кристаллы, котсрые .раствор ютс в хлороформе, плохо раствор ютс в Метаноле и не раствор ютс в воде и эфире.
Вычислено, %: С 68,86; Н 7,18; N 7,30; S 5 55
СззН41Ыз045 (575,78).
Найдено, %: С 67,6; Н 7,1; N 7,1; S 5,2.
ИК-спектр (хлороформ), еж-Ч 3292, 1722, 1696,4682 и 1601.
УФ-апектр (этанол): 230 ммк, Е , 205,
перегиб; 288 ммк, , 50, максимум.
Раствор 2,3 г г/7ео-изомера диэтиламинной соли а-.карбокси-2-тритиламинометил - 4-этоксикарбонил-5-метил-2 ,3- дигидро-6Н-1,3 - тиази а 1В 40 мл хлороформа смешивают с 20 мл
0,5 н. сол иой кислоты, декантируют, промывают орга:ничеакий слой водой, экстрагируют Водные слои хлоро.формом, сушат органические соли над сернокислым натрием, выпаривают досуха, (раствор ют остаток в 100 мл
эфира, обрабатывают раствор активиров.а«ным углем, фильтруют и (Выпаривают досуха. Остаток раствор ют в 200 мл «итрометана, охл аждают, добавл ют 0,88 г днци,клодним ид,а, выдержи1В1ают три 0°С, приливают 2 м.л пириДииа :и оставл ют на ночь при комнатно тел1паратуре . После отсасыиали и упаривани досуха 1В вакууме при 30°С раст1вор ют остаток в эфире, фильтруют, выпаривают досуха, Обраб-атывают остаток дес тью Объем-ами мета-НОла , вьгааривают .половину метанола, прибавл ют 2 мл эфира, выдерживают I час, отсасывают, про,мы1вают осадок метанолом, содержащим 15% эфир-а, сушат и получают 0,7 г г «с-1изомера этилового эфира DL-7-Tipaiтиламинодезацетоксицефалоспорановой кислоты , т. 1ПЛ. 184°С, бесцветные кристаллы, раствор ющиес в хло1роформе, 1пло,хо раствор ющиес в этаноле и эфире и не р.аствор ющиес ,в воде.
Вычислено, %: С 71,88; Н 5,83; N 5,78; S 6,60.
С29Н28К20з5 (484,53).
Найдено, %: С 71,5; Н 5,7; N 5,7; S 6,8.
УФ-сиектр (этанол): 227 ммк, Е ,, 340, перегиб; 260 ммк (е 6300), Е ,, 130, максимум .
После упарнвани маточных растворов, хроматографировани остатка на силикагеле (элювнт хлористый .мет1илен, содержащий 5% эфира) и 1Пбре1К1ристаллиэац(И.и из метанола получают 120 мг г/оанс-изомера, т. тл. 174°С.
УФ-спектр (этанол): 226 льик, Е , - 340, перегиб; 263-264 ммк (е 6400), Е ,«, 132; максимум.
При -м е р 4. Бензиловый эфир DL-7-трит ,илам1инодеза1цетоксицефалоспор:ановой кислоты .
К 21,9 г бензилового эфира а-кето- -метиленмаслЯНой кислоты, охл ажденны.м до -1°С, прибавл ют 31,6 г хлоргидрата тиоаминала Метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты и 14 мл триэтила-млна, довод т до комнатной температуры, отсасывают, промывают осадок этанолом, сущат и .получают 33 г г/)ео-изомера а-метокси1К1арбонил-2-фталима-1дометил-4-бе1НЗИло1кси карбонил - 4-,акси-5-метил1 ,3-тиазана, т. пл. 180° С, желтые кристаллы, раствор ющиес в хлороформе, .плохо раствор ющиес в эфире и метаноле и не раствор ющиес в ВОде.
Маточные ipacTBopbi упар.ивают досуха, добавл ют метанол и н. сол ную кислоту и ;выдел ют 1,8 г эрит оо-йзомера.
Вычислено, %: С 59,50; Н 4,99; N .5,78; S 6,61.
C24H24N207S (484,53).
Найдено, %: С 58,9; Н 4,9; N 5,8; S 6,4.
24,2 г грео-изомера а-метокоикарбопил-2фталИМидометил - 4-бензило1Ксикарбон гл - 4окси-5-метил-1 ,3-тиазина раствор ют при перемешивании в 120 М.Л .дио Ксана, прибавл ют 12 мл воды и 2,5 мл 1 н. сол ной кпслоты, выдерживают 45 мин. при комнатной темпсpiaType , удал ют растворитель в вакууме, раствор ют остаток в 50 мл хлористого метилена, промывают органические слои водой, экстрагируют во.дные слои хлористым Метиленом, сущат объединенные органические слоИ над сернокислым магнием, фильтруют, концентрируют досуха .и получ-ают 23,9 г грео-изомера а-мето1кс,И|Карбони -2 - фтал1НМИдометил-4-бен3Илоксикарбонил-5-метил - 2,3-дипидро-6Н-1,3.тиазина .
К смеси 2,55 г бензилового эфира а-кетор-метиленмасл ной кислоты и 10 мл этанола при -10° С прибавл ют 3,16 г хлоргидрата тиоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты и 1,4 мл триэтиламина, довод т до комнатной тем-пвратуры, упарпзают досуха, обр батывают остаток хлористым метиленом, прибавл ют 20 мл воды, декантируют , экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сущат органические слои над сернокислым магнием, фильтруют, концентрируют дОСуха, раст1вор ют остаток в 20 мл метанола , приливают 0,5 мл 1 н. сол ной кислоты, внос т затравку дл кристаллизации, выдерживают 10 MU.H, отсасывают К1ристаллы, промывают .их метанолом, сушат -и получают 2,61 г эритро-изомера а-метоксикарбон-ил-2фталимидометил-4-бензилокси .карбонил - 5-метил-2 ,3-диг1Идро-6Н-1,3-тиази1на. Пр,и упаривании маточных растворов выдел ют еще 770 мг эрытро-изомера, т. пл. 138° С, раствор ющегос в хлороформе, плохо раствор ющегос в метаноле, этаноле и эфире и не раствор ющегос в воде. Общий выход 3,38 г. Дл анализа продукт раствор ют в хлористом метилене и осаждают метанолом.
Вычислено, %: С 61,80; Н 4,75; N 6,01;
С / о Г
C24H2dN206S (466,52).
Найдено, %: С 61,5; Н 4,7; iN 5,9; S 6,7.
К раствору 23,9 г смеси эритро- и трео-азомеро1В а-метоксикарбонил-2-фталимидометил4 - бензилоксикарбонил-5-метил-2,3 - дигидро6Н-1 ,3-тиазина в 250 мл хлороформа прибавл ют 50 мл метанола и 30 мл метанольного раствора г.идразингидрата, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи, охлаждают льдом, -фильтруют, концентрируют фильтрат досуха, перемещивают 15 мин остаток со 130 мл эфира, отсасывают, обрабатывают фильтрат активированным углем , выдерживают 15 мин, отсасывают, концентрируют досуха и получают 15,9 г смеси трео- и эрытро-изомеров а-метоксикарбонил-2аминометил-4-бензилоксЕкарбонил-5 - метил 2 ,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина.
15,9 г полученного вещества раствор ют в 25 мл диоксана, прибавл ют 10 мл воды, охлаждают, добавл ют 12,5 мл 4 н. раствора гидроокиси лити , оставл ют на 10 мин, приливают концентрированную сол ную кислоту до рН 4, удал ют диоксан, прибавл ют 80 мл эфира и 10 жл воды, перемещивают 2 час, от17
сасывают, замешивают осадок с эфиром, затем с водой и оп ть с эфиром, сушат в вакууме при 45° С, раствор ют остаток в 99 мл этанола, .фильтруют, сушат осадок и получают 8,5 г а-карбокси-2-аминометил-4-бензилоксикарбонил-5-метил-2 ,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина.
При упаривании маточного раствора получают еш,е 0,43 г продукта. Общий выход 8,93г.
Дл анализа раствор ют продукт в дес ти объемах этилацетата, содержащего 5% воды, и небольшом избытке триэтиламина, прибавл ют уксусную кислоту до рН 4, отсасывают, промывают осадок этанолом и эфиром, сушат и получают кристаллы кремового цвета, раствор ющиес в разбавленном водном растворе едкого натра, плохо раствор ющиес в этаноле и не раствор ющиес в воде и эфире, т. С (разл.).
Вычислено, %: С 53,78; Н 5,83; N 8,36; S 9,57.
C|5H,8N204S..O,7H20 (335,0).
Найдено, %: С 53,7; Н 5,6; N 8,5; S 9,1.
ИК-спектр (вазелиновое масло), 1701 (карбонил) и 1611.
УФ-спектр (этанол) : 283 ммк, Е 106, максимум.
Суспензию 3,224 г а-карбокси-2-аминометил-4-бензилоксикарбонил-5-метил-2 ,3-дигид ро-6Н-1 ,3-тиазина в 20 мл хлороформа охлаждают до 3° С, прибавл ют раствор 5,6 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа и раствор 4,2 г хлористого тритила в 20 мл хлороформа, перемешивают 1 час при 6° С, промывают орга1шческие слои 50 мл воды, содержащей 16 мл 1 в. сол ной кислоты, и 30 мл воды, концентрируют досуха, обрабатывают остаток 100 мл эфира, фильтруют, упаривают досуха, раствор ют остаток в 60 мл изопропилового эфира и 40 мл метанола, прибавл ют 4 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната натри и 16 мл воды, перемещивают, декантируют водный слой, экстрагируют его изопропиловым эфиром, отгон ют метанол из соединенных метанольно-водных слоев, подкисл ют уксусной кислотой, отсасывают, промывают осадок водой, сущат и получают 2,06 г а-карбокси-2-тритиламинометил-4 - бензилоксикар бонил-5-метил-2 ,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина.
Раствор 1,68 г полученного вещества в 168 мл нитрометана охлаждают до 0°С, при-бавл ют 0,66 г дидиклогексилдиимида, перемешивают 30 мин, прибавл ют 1,5 мл пиридина , оставл ют на ночь при комнатной температуре , фильтруют, упаривают досуха в вакууме при 30° С, раствор ют остаток ;в 30 мл эфира, фильтруют, упаривают досуха, хроматографируют остато.к на 1силикагеле, злюиру хлористым метиленом, перекристаллизовывают из метанола и получают 151 мг цис-изо18
мера, 167 мг смеси цис- и транс-изомеров и 77 мг транс-изомера..
г ис-Изомер бензилового эфира DL-7-Tpiiтиламинодезацето ,ксицефалоспорановой кислоты , т. пл. 184° С, имеет вид бесцветных кристаллов , раствор ющихс в хлороформе, плохо раствор ющихс в метаноле, этаноле и эфире и не раствор ющихс в воде.
Вычислено, %: С 74,71; Н 5,53; N 5,13; S 5,85.
Сз4НзоК20з5 (546,69).
Найдено, %: С 74,5; Н, 5,5; N 5,0; S 5,4.
УФ-спектр (этанол): 227 ммк, , перегиб; 259 ммк, Е,, перегиб; 262 ммк,
111, максимум; 267 ммк, Е °, 106,
перегиб.
грйнс Изомер плавитс при 200° С.
УФ-спектр (этанол): 228 ммк, , перегиб; 256 ммк, }-°, 126, перегиб.
;П р и м е р 5. Грет-Бутиловый эфир DL-7аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, г мс-изомер.
Через раствор 0,5 г цис-изомера трег-бутилового эфира DL-7-тритиламинодезацетокоицефалоспорановой кислоты в Б мл хлороформа при С пропускают 3 мин газообразный хлористый водород, отгон ют хлороформ
в вакууме, раствор ют остаток в эфире и получают 0,280 г хлоргидрата ис-изомера грегбутилового эфира 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты.
.Нолученный хлоргидрат раствор ют в смеси 0,5 мл метанола и 1,5 мл воды, фильтруют, промывают фильтр небольшим количеством метанола, подщелачивают раствор щестью капл ми триэтиламина, охлаждают льдом, отсасывают , промывают осадок водой, сушат и получают 0,222 г ц«с-изомера трет-бутилового эфира DL-7-аминодезацетаксицефалоспорановой кислоты, т. пл. 160° С, бесцветные кристаллы , раствор ющиес в хлороформе, плохо
раствор ющиес в метаноле и не раствор ющиес в воде.
Вычислено, %: С 53,22; Н 6,71; N 10,37; S 11,86. CiaH.gNsOsS (270,34).
Найдено, %: С 53,1; Н 6,8; N 10,7; S 12,0.
ИК-спектр (хлороформ), см : 3401 и 3333(NH2); 1775 (р-лактам); 1718 (.сопр женный сложный эфир); 1640 (С С); 1625 (NH).
УФ-спектр (этанол): 219 ммк, Е,, максимум; 261 /ш/с, Ej 220, перегиб; 271 ммк (е 6300), Е /« 234, максимум.
Пример 6. Этиловый эфир DL-7- аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Аналогично примеру 5 получают цис- и транс-изомеры этилового эфира /ЗЬ-7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты при детритилированнИ цис- и транс-изомеров этилового эфира DL-7-тритиламинодезацетоксицвфалоопорановой кислоты соответственно.
Пример 7. Бензиловый эфир DL-7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты.
Как в примере 5, получают целевой продукт при детритилировании бензилового эфира DZ.-7-тритилаМинодезацетоксицефалоспорановой кислоты.
Пример 8. т;7ет-Бутиловый эфир Ь( + )-7 - аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, г ис-изомер.
К раствору 4,39 г D-(-)-винной кислоты в 45 мл метанола прибавл ют 7,2 г цис-изомера г/ ег-бутилового эфира /)/.-7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, нагревают до кипени , охлаждают до -комнатной температуры , выдерживают несколько минут при 20° С, отсасывают, промывают метанолом и эфиром, сушат, суспендируют синтезированный эфир винной кислоты в 46 мл метанола, прибавл ют 3,3 мл триэтиламина и перемешивают 5 мин. Осадок отфильтровывают, выливают фильтрат в воду, экстрагируют хлористым метиленом, сушат экстракт над сернокислым магнием, упаривают в вакууме, кристаллизуют остаток из петролейного эфира и получают 2,73 г цис-тлзом&ра г/ ег-бутилового эфира L-( + ) -7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, т. пл. 126° С; а 20 + 1,00 + 3° (с 0,5%, хлороформ).
1 ис-Изомер трет-бутилового эфира D-(-)7-аминодезадето;Кси .цефалоспорановой кислоты получают при обработке метанольных маточных растворов тартрата грег-бутилового эфира Ь-( + )-7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, т. пл. 126° С; а -100+3° (с 0,5%, хлороформ).
Предмет изобретени
Claims (3)
1. Способ получени производных DL-7-Rаминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в виде смеси цис- и транс- изомеров или в виде одного из них обш,ей формулы
m-p-f Ч- (J)
,
COORi
где R - водород или тритил;
RI - линейный или разветвленный Ci- Сб-алкил, который может быть замещен на один или несколько атомов хлора, или С15-аралкил, отличающийс тем, что, с целью упрощени процесса, енамип общей формулы
.CHNHj
г-с: GOORo
где RS - линейный или разветвленный Ci- Сю-аЛКил или С -С1б-арал1кил;
Y - циклическа имвдо-, бензоиламиноили тиобензоиламиногруппа, обрабатывают сероводородом в присутствии кислоты общей формулы НХ, где X - анион галоидводородной , серной или сульфоновой кислоты, полученный тиоаминал общей формулы
.CHNHj X
Y-CH
SH COORj
где Rg, X ,и Y имеют вышеуказанные значени , в виде смеси трео- и э/5ыг/5о-изомеров или в виде одното из них конденсируют в присутствии третичного амина со сложным эфиром а-кето-р-метиленмасл ной кислоты общей формулы
СИ,
R.OCG
в которой RI - как указано выше, образую25 щеес производное 1,3-тиазана общей формулы
S
COOR, НО COOR,
где RI, Ra и У .имеют вышеуказанные значени , независимо от конфигурации третьего и
четвертого атомов углерода в виде смеси
трео- и эритро-то кр05 или одного из них
обрабатывают дегидратирующим агентом,
синтезированное производное 1,3-тиазина общей формулы
о
Y-CH- 1
ioOR.V COORi
где Ri, R2 и У имеют указанные выще значени , в виде смеси трео- и эритро-изоиеров или одного из них подвергают кислотному гидролизу или обрабатывают гидразином, образовавшийс а-карбалкокси-а-аминометил-1 ,3-тиазин общей формулы
H,N-CH
COOR,
где RI и R2 - как указано выше, в виде смеси трео- и ЭуОЫ7/7о-изомеров или одного из них очищают при необходимости, избирательно омыл ют в присутствии щелочного агента, полученный а-карбокси-а-аминометил-1,3-тиазин общей формулы
21
H,N-CH
соон
COOR,
где RI имеет указанные выше значени , в виде смеси трео- и эритро-изомеров или одного из них тритилируют, образовавшеес производное а-карбокси-а-тритнламинометил-1,3тиазина обш,ей формулы
(GsHsls-HN-CH
СООН
COORi
где RI имеет вышеуказанные значени , в виде смеси трео- и эрыгро-изомеров или одного из них очиш,ают при необходимости и цнклизуют
22
в присутствии агента лактамизации с последуюшнм выделением целевого продукта или обработкой его кислым агентом дл синтеза соединени формулы I, в которой R - водород , или обработкой соединени формулы I, нредставл юш,его собой смесь цис- и трансизомеров или один из них, оптически активной карбоновой кислотой дл получени оптически активных изомеров известными приемами .
2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что, с целью очистки, а-карбалкокси-а-аминометил1 ,3-тиазин подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы HXi, где Xi-анион галоидводородной или органической карбоновой кислоты, с последующей обработкой полученной соли щелочью.
3.Способ по п. 1, отличающийс тем, что с целью очистки, производное а-карбокси-атритиламинометил-1 ,3-тиазина подвергают взаимодействию со вторичным амином и полученную соль обрабатывают кислотой.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7105555A FR2130800A5 (ru) | 1971-02-18 | 1971-02-18 | |
FR7105556A FR2125196B1 (ru) | 1971-02-18 | 1971-02-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU466662A3 true SU466662A3 (ru) | 1975-04-05 |
Family
ID=26216211
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU1747095A SU466662A3 (ru) | 1971-02-18 | 1972-02-17 | Способ получени производных - 7- -аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в виде смеси цис и трансизомеров или в виде одного из них |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS557435B1 (ru) |
CS (1) | CS186761B2 (ru) |
FI (1) | FI56842C (ru) |
HU (1) | HU163348B (ru) |
IL (2) | IL38708A (ru) |
SU (1) | SU466662A3 (ru) |
-
1972
- 1972-02-08 IL IL38708A patent/IL38708A/xx unknown
- 1972-02-08 IL IL4610972A patent/IL46109A/xx unknown
- 1972-02-16 CS CS98872A patent/CS186761B2/cs unknown
- 1972-02-16 FI FI41372A patent/FI56842C/fi active
- 1972-02-17 SU SU1747095A patent/SU466662A3/ru active
- 1972-02-17 HU HURO000643 patent/HU163348B/hu unknown
- 1972-02-18 JP JP1660772A patent/JPS557435B1/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI56842B (fi) | 1979-12-31 |
CS186761B2 (en) | 1978-12-29 |
HU163348B (ru) | 1973-07-28 |
IL38708A0 (en) | 1972-04-27 |
FI56842C (fi) | 1980-04-10 |
IL38708A (en) | 1975-10-15 |
IL46109A (en) | 1975-10-15 |
JPS557435B1 (ru) | 1980-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4874764A (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
SU1436871A3 (ru) | Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров | |
US20210163388A1 (en) | Process for preparing tapinarof | |
SU691091A3 (ru) | Способ получени 8-алкил-5-оксо-5,8дигидропиридо/2,3- /пиримидин-6-карбоновых кислот | |
DE2111071A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
SU1031408A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с основани ми или их кислотно-аддитивных солей | |
NO142865B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler | |
JPS5989690A (ja) | 7−アシルアミノ−3−ビニルセフアロスポラン酸誘導体、その製法およびそれを含有する抗菌剤 | |
SU447886A1 (ru) | Способ получени защищенной 4,6-0-алкилиден- - -глюкопиранозы | |
US4237051A (en) | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams | |
SU466662A3 (ru) | Способ получени производных - 7- -аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в виде смеси цис и трансизомеров или в виде одного из них | |
SU1553011A3 (ru) | Способ получени производных алкилмелатонинов | |
JPH0261950B2 (ru) | ||
DD210270A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter hexahydropyrrolo (1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a) chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthrenzns-mittel | |
US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
IL27871A (en) | History of benzomorphan and their preparation | |
Tamura et al. | A synthesis of 5‐amino‐and 5‐hydroxy‐l‐ethyl‐1, 4‐dihydrio‐4‐oxo‐3‐quinolinecarboxylic acids and their derivatives | |
DE1804983A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporansaeurederivaten | |
SU751328A3 (ru) | Способ получени ацилпроизводных геллебригенина или их солей | |
US4716172A (en) | 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates | |
US3396159A (en) | Penicillin and cephalosporin derivatives | |
US4032651A (en) | 3,3A,6,6A-Tetrahydrofuro[3,4-b]furan derivatives and anti-ulcer composition containing them | |
DE69404476T2 (de) | Verfahren zur herstellung von rufloxacin und salze davon | |
FR2499570A1 (fr) | Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation | |
US2842559A (en) | Synthesis of estrone intermediates |