SU406349A1

SU406349A1 - Виблиотекл

Info

Publication number: SU406349A1
Application number: SU851044A
Authority: SU
Inventors: Джон Вестли Англи Иностранцы Артур Штемпель Соединеппые Штаты Америки
Original assignee: Иностранна фирма Ф. Гоффманн Рош , Швейцари

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ГАЛОГЕНСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

1

Изобретение относитс к способу получени новых производных 5-галогенсалицилоБой кислоты , обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаетс основанный на известной реакции введени галогена в ароматическую систему способ получени производных 5-галогенсалициловой кислоты общей формулы I

соов, ОН, (:н.,с.,Ноун,н м,

ОН R,

HjC - в,

где RI - атом водорода, низший алкил, фенил , незамещенный или замещенный галогеном , нитро- или низшей алкилгруппой;

Кг-атом водорода, низший алкил, низший

алканоил, группа ц , бензоил, -С

незамещенный или замещенный галогеном, нитро- или низшей алкилгруппой;

Кз - галоген; II

R.1 -ОН, О или N-OH,

или продуктов их дегидратации, где R4-О, или солей, заключающийс в том, что соединение (антибиотик Х-537А) общей форму5 лы II

COOR, СНзСНзСгН СНь C.Hj

- t ii- .

ЛЛУОЧ

BgO

,/VШ ,

йзС

где RI, R2 и R4 имеют указанные выше значени , или продукт его дегидратации, или соль обрабатывают галогенирующим средством с

последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии или в виде соли известными приемами.

В качестве галогенирующего средства желательно примен ть бромирующее, хлорирующее

или йодирующее средство.

Исходное соединение формулы И, где Ri и Ra - водород, R4 - кислород, целесообразно обрабатывать бромирующим средством.

Под низшим алкилом в приведенных выше

формулах подразумевают неразветвленные или разветвленные углеводородные остатки с 1-7 атомами углерода, такие, как метил, этил, н-пропил, изопоопил, н-бутил, н-певтил.

н-гексил, но предпочтительными вл ютс группы с 1-4 атомами углерода.

Примером низшего алканоила вл ютс ацилостатки пизших алканкарбоновых кислот, содержащие предпочтительно 2-4 углеродных атома, например ацетил, пропинил, а галогенов- фтор, хлор, бром или йод.

Пример 1. К 1,34 г кристаллического антибиотика Х-537А в 25 мл сероуглерода прикапывают раствор 0,12 мл брома в 10 мл сероуглерода , после чего реакционную смесь выдерживают 12 час при пропускании азота с целью удалени сероуглерода. Остаток раствор ют в этилацетате и полученный раствор после промывки водным раствором бисульфита натри и затем насыщенным раствором карбоната натри сушат над сульфатом натри и испар ют в вакууме. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получают бесцветные иглы натриевой соли 5бром-3-метил-6-{7-этил-3 ,5-диметил - 6-оксо-7 5-этил-3-метил-5- (5-этил-5-гидрокси-6 - метил2-тетрагидропиранил ) - 2-тетрагидрофурил -4гептенил}-салициловой кислоты, т. пл. 235°С; +9,63° (1 %, диметилсульфоксид).

Пример 2. К раствору 1,53 г натриевой соли антибиотика Х-537А в 30 мл сероуглерода прикапывают в течение 10 мин раствор 0,14 мл брома в 10 мл сероуглерода при -5°С, после чего в течение 2 час удал ют растворитель при пропускании азота при комнатной температуре. Остаток раствор ют в этилацетате и полученный раствор после промывки водным раствором бисульфита натри и затем насыщенным раствором карбоната натри сушат над сульфатом натри и испар ют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата , получа натриевую соль 5-бром-3-:метил-6-{7-этил 4-гидрокси-3,5-диметил - 6-оксо7- 5-этил-3-метил-5- (5-этил-5 - гидрокси-6-метил-2-тетрагидроииранил ) - 2 - тетрагидрофурил -гептил}-салициловой кислоты, т. пл. 185°С; ,36° (1%, метанол).

Пример 3. Раствор 1,8 г кристаллического антибиотика Х-537А в 50 мл лед ной уксусной кислоты обрабатывают 980 мл йодмонохлорида (свежедистиллированна фракци , кип ща при 97-99°С). йодмонохлорид предварительно перемешивают с 5 мл уксусной кислоты и прибавл ют к раствору медленно в течение 15 мин. Затем в течение 15 мин приливают :медленно 100 мл воды. Далее смесь экстрагируют эфиром, органическую фазу отдел ют , промывают последовательно водными растворами бисульфита, бикарбоната и карбоната натри и сушат над сульфатом натри . В результате концентрировани и кристалли: ации получают -натриевую соль 5-йод-З-метилб-{7-этил-4-гидрокси - 3,5-диметил-6-оксо-7- 5атил-2-метил-5- (5-этил - 5-гидрокси-6-метил-2тетрагидропиранил )-2 - тетрагидрофурил -гептил}-салициловой кислоты. После перекристаллизации из этилацетата т. пл. продукта 222,5-223°С; а о -48,7° (1%, хлороформ ).

Этот же продукт можно получить по другому методу обработкой 1 ммоль кристаллического антибиотика Х-537А 1 ммоль йода и 3 ммоль морфолина. Взаимодействие обычно заканчиваетс через 5 дней. Хроматографически очищенный продукт идентичен вышеуказанному продукту.

Пример 4. К охлажденному (до ) раствору 6,12 г натриевой соли антибиотика Х-537А в 50 мл хлороформа и 3 мл тетрахлорметана прибавл ют медленно 34 мл тетрахлорметана , насыщенного 10 ммоль хлора, и через 30 мин раствор фильтруют. Затем фильтрат обрабатывают насыщенным водным раствором карбоната натри , органическую

фазу сущат над сульфатом натри и концентрируют до малого объема, из которого после прибавлени гексана получают кристаллический продукт. Кристаллический продукт дважды перекристаллизовывают из смесей метиленхлорид-эфир и ацетон-гексан. Получают 5-хлор-3-метил-6- {7-этил-4-гидрокси-3,5-диметил-6-оксо-7- 5-этил - 3 - метил-5-(5-этил-5гидрокси-6-метил - 2 - тетрагидропиранил)-2тетрагидрофурил -гептил}-салициловую кислоту , т. пл. 183-185°С; -44,31° (0,99%, хлороформ).

Предмет изобретени

1. Способ получени производных 5-галогенсалициловой кислоты общей формулы I

, СООБг СН CHjCaHsCHs

Л-Уг ЬК CgHq

45 , ° :

R2-атом водорода; низший алкил, низший

алканоил, группа || 1J j бензоил, незамещенный или замещенный галогеном, нитро- или низшей алкилгруппой;

Кз - галоген; II

R4 -ОН, О или N-ОН,

II

или продуктов их дегидратации, где R4-О, или солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы И CUOR CHj СНзС2Н СН5 C. -llj --Пз Ь2П.П5 1 II он -R где RI, R2 и R4 имеют указанные выще значени , или продукт его дегидратации, или соль об- Ю рабатывают галогенирующим средством с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии или в виде соли известными приемами. 2. Способ по П. 1, отличающийс тем, качестве галогенирующего средства примен ют бромирующее, хлорирующее или йодирующее средство. 3. Способ по п. 1, отличающийс тем, что исходное соединение формулы II, где Ri и R2 - водород, R4 - кислород, обрабатывают бромирующим средством.