PT86567B - Processo para a preparacao de tiazolo {3,2-a}benzimidazoles e de intermediarios ai usados - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O invento diz respeito a um processo de preparação de tiazolo£3,2-a7benzimidazole de fórmula I
em cuja fórmula n é 1 ou 2, e R^ é hidrogénio,alquilo inferior,
JOHN WYETH & BROTHER LIMITED e AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORA
TION.,
PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE TIAZOLO/3,2-ajBENZIMIDAZOLES E DE INTERMEDIÁRIOS AÍ USADOS
alcoxi inferior, trifluorometilo ou halo, ou de um seu sal o qual compreende a desidratação de um composto de fórmula II,
ou de um seu sal em que n e R, são como atrás definidos, e COOR é uma função ácido ou éster na presença de um ácido seleccionado entre ácido sulfúrico, sulfónico e fosfórico ou suas misturas, e se o desejarmos ou for necessário um solvente inerte, dsede que se a água estiver presente, então a quantidade de água é menor que cerca de 15% em volume do ácido, sendo a reacção efectuada com aquecimento se necessário.
Estes compostos são úteis em medicina, nomeadamente como agentes anti-neoplásticos.
Este invento diz respeito a um processo para a preparação de tiazolobenzimidazoles farmacológicamente activos, e aos intermediários ali usados.Mais particularmente este invento diz respeito a um processo para a preparação de intermediários de tiazolo/3,2-aJ7benzimidazoles e de furo/2 1 , 3 ' : 4,5_7tiazolo/3,2-aJbenzimidazolona formados no | referido processo.
Triazolo /3,2-aZbenzimidazoles são divulgados na Patente dos E.U.A. No.4.214.089, publicada em 22 de Julho de 1980, como agentes antineoplásticos e(ou como ) potenciadores da resposta imune. Muitos outros compostos possuem a capacidade de inibirem o crescimento de tecido neoplástico, no entanto, a citotoxicidade é um efeito secundário importante, danificando outros tecidos no corpo.
Estes tiazolo/B , 2-a_7benzimidazo3es são conhecidos pela sua baixa incidência de efeitos secundários, em particular o seu baixo risco tirotóxico.Um dos compostos exeiplifiçados e aqui reivindicados têm o nome de ácido 3-(p-clorofenil)tiazol /3,2-a/benzimidazole-2-acético.Este composto e os tiazolo /3,2-a_7benzimidazoles relacionados são também divulgados na Patente dos EUA No.'4.361 574 publicada em 30 de Novembro de 1982, como inibidores de colagenase nos maI miferos. O colagéneo é um componente orgânico principal e a superfície dos tecidos da córnea, pele, vísceras gastrointestinais, mucosa das articulações e outras áreas do corpo.As colagenases são capazes de clivagem o colagéneo destruindo por este meio o tecido à base de colagéneo que constitui o ) componente orgânico principal das áreas préviamente referidas.
Assim os inibidores colagenase são úteis no tratamento de doenças onde a destruição do tecido conectivo colagéneo desempenha um papelcantral, tal como por exemplo doenças periodontais, artrite reumatóide, ulcerações na córnea e assim por diante.
Nas Patentes dos EUA Nos. 4.214.089 e 4.361.574 o processo descrito para a preparação de tiazolo /3,2-a/-benzimidazoles envolve a desidratação de um 2,3-di-hidro-3-hidroxi-tiazolo [3 ,2-a7benzimidazole correspondente aquecendo à temperatura de refluxo numa mistura de ácido aquoso e dioxano.
Por consequência a reacção pode ser representada pelo esquema a seguir:
em cujas fórmulas n é 1 ou 2, Ré hidrogénio ou alguilo inferior e R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo ou halo. No caso da própria 3-(p-clorofenilo) tiazolo/3,2-a/benzimidazole, o Exemplo 1 da Patente dos EUA No. 4.361.574 ilustra a preparação em sómente 42% de rendimento usando HC1 6N e dioxano como solvente e aquecendo a
refluxo durante 18 horas. De facto observou-se que este processo para a preparação de compostos de fórmula I dá rendimentos relativamente pobres variando de 20 a 50 por cento e além disso o produto da reacção é dificil de purificar sem uma adicional perda de rendimento significativa.O rendimento para este mesmo processo conforme descrito no Journal of Medicinal Chemistry, 1976, Vol, 19, No. 4, pps. 524-530 é sómente 23%.
Observou-se agora supreendentemente que efectuando a reacção, com aquecimento se necessário, na presença de um ácido forte seleccionado entre o grupo formado por ácidos sulfúrico, sulfónico e fosfórico ou suas misturas, então o rendimento da reacção atrás mencionada pode ser substancialmente melhorada e um produto mais puro obtido.
Por consequência este invento fornece um processo para a preparação de tiazolo /3,2-a/benzimidazoles de fórmula I como atrás definido, ou de um seu sal em que R é hidrogénio, o qual compreende a desidratação de um composto de fórmula II como atrás definido em que COOR é uma função ácido ou éster na presença de ácido seleccionado entre o grupo formado por ácidos sulfúrico, sulfónico e fosfçá rico ou suas misturas e se o desejarmos ou precisarmos um solvente inerte desde que, se a água estiver presente então a quantidade de água é menor que cerca de 15% em volume do ácido, sendo a reacção efectuada com aquecimento se necessário.
Se a reacção for efectuada usando um ácido liquido então o solvente não é necessário mas pode estar presente.No entanto para os ácidos sulfónicos que são sólidos às temperaturas de reacção, usamos então um solvente inerte. Exemplos de solventes apropriados para ácidos sulfónicos sólidos são haloalcanos, e.g. diclorometano ou clorofórmio.Exemplos de ácidos sulfónicos são ácidos alifático»
ou aromático-sulfónicos tal como ácidos alcano- e aril-sulfónicos, especialmente onde o aíkano tem 1 a 6 carbonos e o arilo tem 6 a 10, mais preferivelmente ácidos metano- ou etano-sulfónico.Exemplos de ácidos arilsulfónicos são o ácido benzeno- ou p-tolueno-sulfónico. Um ácido halosulfónico pode também ser usado, e.g. ácido cloro-sulfónico.
É mais preferido efectuar a reacção sob condições substancialmente anidras mas pequenas quantidades de água podem estar presentes, e.g. até cerca de 15% v/v em relação ao ácido.Preferivelmente a quantidade não é mais do que cerca de 10% em volume em relação ao ácido, mais preferivelmente menos do que cerca de 5% v/v. Quando usamos ácido sulfúrico prefere-se ter alguma água presente para evitar a carbonização, e.g., até cerca de 4% v/v em relação ao ácido.
A reacção é convenientemente efectuada à temperatura ambiente e durante um tempo suficiente para obtermos um rendimento óptimo do produto. Por exemplo quando usamos ácido sulfurico concentrado, tempos de reacção de 3-5 horas e temperaturas de reacção de 5 a 25°C fornece altos rendimentos do produto (e.g. 95 + 5%).Observou-se que a proporção entre o composto de fórmula II e o ácido afecta os tempos de reacção, sendo preferivel quantidades em excesso de ácido.
Por exemplo por variação da proporção dos reagentes, os tempos da reacção podem estar entre alguns minutos até 24 horas ou mais.
Tipicamente a proporção entre o ácido do composto de fórmula II, está dentro de uma gama de cerca de 12:1 a cerca de 0,3:1 volume por peso, e.g. de cerca de 10:1 a cerca de 0,5:1. Os tempos de reacção podem ser encurta, dos por aplicação de calor à mistura de reacção. Podemos em pregar solventes inertes na reacção mas geralmente a tempera fura da reacção e ou os tempos de reacção devem ser elevados para obtermos rendimentos óptimos para compensar.Exemplos de solventes inertes são ácidos alcanóicos eg. ácido acético. Uma vez que a reacção pode prosseguir sem aquecimento, fornece uma poupança substancial dos custos de energia sobre avia préviamente divulgada.
Uma outra vantagem importante é que o rendimento do produto pode ser virtualmente quantitativo como pode ser visto nos Exemplos a seguir.
Os materiais de partida de fórmula II e métodos para o seu fabrico são também divulgados na Patente dos EUA No. 3704 239.Outros éster análogos podem ser preparados por processos análogos.Preferivelmente R é hidrogénio ou alquilo inferior.
Durante a investigação do processo deste invento foi surpreendentemente observado que um intermediário lactona de estrutura tetracíclica, foi formado durante a reacção.Observou-se que a lactona intermediária podia ser isolada com bom rendimento a partir da mistura reagente se não deixássemos prosseguir todo o curso da reacção até ao composto de fórmula I. São preferidas condições anidras para formação de lactona. Os intermediários têm a fórmula apresentada a seguir.
em que n e têm os significados anteriores.De preferencia n é 1.
Por consequência num segundo aspecto este invento fornece lactonas de fórmula III como atrás definido.
A existência do intermediário de fórmula III é nesmo mais surpreendente em vista dos ensinamentos de Bell et al no J. Med. Chem.(ibid)onde as condições para produção de lactonas originam um produto rearranjado em vez de uma lactona.
Em detalhe Bell et al observaram que enquanto que certos ácidos diazolotiazoleacéticos podiam ser ciclizados por anidrido acético para obtermos os derivados lactona correspondentes, os compostos de fórmula II sob as mesmas condições rearranjaram-se por sua vez para obtermos uma tiazinona ciclica. Eles sugeriram que a diferença no comportamento é causada por efeitos electrónicos devido à presença do anel benzo. Por consequência é surpreendente que as lactonas de fórmula III não sómente possam ser formadas como aqui divulgadas, mas também são estáveis e podem ser isoladas.
Por consequência num outro aspecto este invento fornece um processo para a preparação de uma lactona de fórmula III o qual compreende a ciclização de um composto de fórmula II como atrás definido na presença de ácido sulfúrico ou um ácido sulfónico ou suas misturas e se o desejarmos ou fôr necessário um solvente inerte.Ácidos e solventes preferidos para formação de lactona intermediária são os mesmos que os que formam o produto final de fórmula I. Preferem-se condições substancialmente anidras. Quando se deseja converter um composto de fórmula II como atrás definido num composto de fórmula I, então a lactona intermediária não precisa de ser isolada mas meramente formada
in situ. No entanto, uma vez que a lactona intermediária pode ser isolada, ainda um outro aspecto deste invento é um processo para a preparação de um composto de fórmula I como atrás definido em que R é hidrogénio o qual compreende a acid_i ficação de uma lactona de fórmula III como atrás definido com um ácido preferivelmente seleccionado entre ácido sulfúrico, sulfónico ou fosfórico ou suas misturas se o desejarmos na presença de água numa quantidade até cerca de 15% em volume relativamente ao ácido. Preferivelmente a reacção é efectuada sob condições sbstancialmente anidras (i.e. até cerca de 5% em volume de água em relação ao ácido) e se o desejarmos na presença de um solvente inerte.Preferivelmente o ácido é um ácido sulfónico liquido ou um ácido sulfónico (e.g. ácido p-toluenosulfónico) na presença de um solvente inerte tal como diclorometano.
Os exemplos seguintes ilustram este invento:
Exemplo 1
Acido 3-(p-Clorofenil)tiazolo/3,2-a7benzimidazole-2-acético
Uma mistura de 100 g de bromidrato do ácido 3-(p-clorofenil)-2,3-di-hidro-3-hidroxitiazolo /”3,2-aJbenzimidazol-2-acético e 200 ml de ácido metanossulf ónico foi agitada durante a noite num balão de fundo redondo de 500 ml.A cromatografia de camada fina sobre placas de silica (solvente acetato de etilo/ácido acético)indicou a formação rápida de um intermediário. Após 20 horas à temperatura ambiente a cromatografia de camada fina (placa )de silica, acet£ to de etilo/ácido acético)mostrou a presença de um só componente.A mistura foi deitada em água e os cristais resultantes removidos por filtração. 0 produto cristalino foi suspenso em 5 volumes de água quente durante 1/2 hora, filtrado e o
-D processo repetido. Após uma lavagem aquosa final o material foi seco em vácuo para obtermos o composto em epígrafe (75 g; 91%).p.f. 242-3°C.
Análise
Observado: C, 59,87%; H, 3,21; N, 8,37% C17H11C1N2°2S rec?uer Cf 59,57; H, 3,23; N, 8,17%.
Exemplo 2
10a-(4-Clorofenil)-3a,lOa-di-hidrofuro(21,31:4,5)tiazolo/3,2-a_7benzimidazol-2- (3H) -ona
Uma mistura de 10 g de bromidrato do ácido 3-(p-clorofenil)-2,3-di-hidro-3-hidroxitiazolo/3,2-a/ benzimidazole-2-acético e 20 ml de ácido metanossulfónico foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente num kãLão de fundo redondo de 150 ml.A mistura foi diluida com dicloreto de metileno (100 ml) e lavada sucessivamente com água, solução de bicarbonato de sódio e água. A fase orgânica foi seca por evaporação e o residuo recristalizado a partir de éter di-isopropilico para obtermos o composto em epígrafe, p.f. 115-7°C.
Analise
Observado: C, 59,96; H, 3,17; N, 7,96% C17H11C^N2°2'S raJier > 59,96; H, 3,23; N, 8,17%.
I
-11*
Exemplo 3
Ácido 3-(p-clorofenil)tiazolo/3,2-a7benzimidazole-2-acético produto do Exemplo 2(5g) é agitado durante a noite em 10 ml de ácido metanossulfónico para obtermos o composto em epígrafe idêntico ao produto do Exemplo 1, p.f. 242-243°C.
Exemplo 4
Ácido 3-(p-clorofenil)tiazolo/3,2-a/benzimidazol-2-acético
Uma solução de ácido sulfúrico (4,01 )foi arrefecida a 5°C, a seguir juntamos sal cloridrato do ácido 3-(p-clorofenil)-2,3-di-hidro-3-hidroxitiazolo /3,2-a7benzimidazole-2-acético (1,66 kg; 4,18 mol). em porções durante uma hora mantendo uma gama de temperatura de 15°-20°C.A nistura foi agitada durante mais três horas a 25°C.
Aquecemos água (6,0 1) a 45°C e jjntamos-lhe a mistura reagente durante quarenta e cinco minutos mantendo uma gama de temperatura de 55°-60°C.A mistura foi agitada durante trinta minutos a 55°-60°C e a seguir arrefecida a 35°C. O sal sulfato de ácido 3-(p-clorofenil) tiazolo/3,2-a7benzimidazole-2-acético foi isolado por centrifugação e lavado com água (6,0 1).
O bolo do filtro foi feito rodar durante quinze minutos.
O sulfato húmido foi combinado com água (10,0 1), aquecido a 60°C e agitado durante uma ho12-
ra. A papa foi arrefecida a 35°C e o produto em bruto isolado por centrifugação. Os sólidos foram lavados com água (5,0 1) e o bolo do filtro foi feito rodar durante quinze minutos.
O bolo do filtro húmido foi combinado com água (10,5 1) e agitado a 20°-25°C enquanto basificávamos até um pH de cerca de 9,5 com hidróxido de amónio concentrado (0,4 1). A solução foi agitada durante quinze minutos antes de filtrarmos em linha através de um filtro em linha de 0,2 p. Os sólidos residuais foram enxaguados com água (1,0 1) .
A solução produto foi acidificada durante um periodo de vinte minutos até um pH de 5,5 a 20°-25°C( por adição de ácido acético glacial (0,380 1).A pasta foi agitada durante trinta minutos.O composto em epígrafe foi isolado por centrifugação, lavado com água (4,0 L), feito rodar durante 30 minutos e seco num forno de ar forçado a 55°-60°C. Obtivemos um rendimento de 1334g ou 93% do valor teórico, p.f. 242-244°C.
Ensaio HPLC:
Titulação não acidica: Total de Impurezas:
Exemplo 5
Ácido 3-(p-clorofenil)tiazolo/3,2-a7benzimidazole-2-acético
99,6%
99,8%
0,02%
Arrefecemos ácido sulfúrico concentrado (200 ml) a 0°C, e adicionamos-lhe em porções um total de 100 g de sal do ácido bromídrico do ácido 3-(p-clorof enil ) -2,3-di-hidro-3-hidroxitiazoloZ~3,2-aJbenzimidazole-2-acético, mantendo a temperatura da mistura reagente abai-13-
xo de 10°C. Depois de tudo adicionado, a solução vermelho escura resultante foi agitada até a temperatura da mistura reagente atingir 25°C. A solução foi a seguir agitada durante 3 horas a 25°C até a cor da solução se tornar num amarelo claro.
A solução amarelo claro foi adicio nada gota a gota a 300 ml de água guente (50°C) de modo a não exceder uma temperatura superior a 60°C.
Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. Recolhemos sólidos brancos por filtração a 60°C, reempapamos em 550 ml de água quente (60°C) e agitamos durante 30 minutos a 60°C. Os sólidos foram removidos por filtração a 60°C e lavados com água (200 ml).
Aos sólidos em t^O (500 ml), com agitação juntamos 19 ml de hidróxido de amónio concentrado para levar o pH da solução até 9,5. A solução foi filtrada através de uma camada de celite.Ao filtrado transparente, juntamos gota a gota ácido acético glacial (20 ml) até pH 5,5. 0 precipitado foi agitado durante 1 hora, recolhido por filtração e lavado duas vezes com água (200 ml).O composto em epígrafe foi seco sob vácuo a 60°C durante 18 horas, 68,9 g, p.f. 242-244°C.
Analise C17H11N2C^SO2 rec2uer: C' 59,56;
H,
3,24; N,8,17;
Observado: C -59,48; H, 3,46; N, 8,08%.
Exemplo 6
Acido 3- (p-clorof enil)tiazolo/3,2-a_Jbenzimidazole-2-acético
A 40 ml de ácido fosfórico a 85%, juntamos em porções 20 g de sal do ácido clorídrico do ácido 3- (p-clorof enilo) -2,3-di-hidro-3-hidroxitiazolo/~3,2-a7-benzimiL dazole-2-acético vidrico.Após a adição estar completa, a mistura foi aquecida a 100°C e agitada durante 5 horas a 100°C. A solução reagente foi a seguir arrefecida a 25°C e adicionada gota a gota a 100 ml deágua quente (50°C) de modo a não exceder uma temperatura de 60°C.Após a adição estar completa, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora.Recolhemos sólidos, quase brancos por filtração a 60°C, reempapamos em 80 ml de água quente (60°C) e agitamos durante 30 minutos a 60°C. Os sólidos quase brancos foram removidos por filtração e lavados com 50 ml de f^O. Aos sólidos em 75 ml de f^O juntamos 8,2ml de hidróxido de amónio para tornar o pH da solução 9,5. A solução foi filtrada através de uma camada de celite. A solução transparente juntamos gota a gota 4 ml de ácido acético glacial até pH 55. Os precipitados foram agitados durante 1 hora, recolhidos por filttação e lavados duas vezes com 50 ml de f^O. O composto em epígrafe foi seco sob vácuo a 60°C durante 18 horas. p.f. 242-244°C (dec).
Exemplo 7
Acido 3-(p-clorofeniltiazolo/3,2-a/benzimidazole-2-acético
Uma mistura de sal de ácido clorídri co do ácido 3-(p-clorofenil)-2,3-di-hidro-3-hidroxitiazolo /3,2-a7benzimidazole-2-acético (20g) e ácido ortofosfórico (40g) foi aquecida a 100°C durante 4 horas. A solução reagente foi arrefecida a 25°c, e a esta juntamos gota a gota 100 ml de H^O de modo a não exceder uma temperatura de 60°C.Após a adição estar completa, a mistura foi agitada a 60 C durante 1 hora.Recolheram-se sólidos brancos por filtração a 60°C, reempapou-se em 80 ml de água quente (60°C) e agitou-se durante 30 minutos a 60°C. Os sólidos brancos foram a seguir re. movidos por filtração e lavados com 50 ml de f^O.
Aos sólidos em 75 ml de E^O, juntou-se 8,2 ml de hidróxido de amónio para levar o pH da solução até 9,5. A solução foi filtrada através de uma camada de celite.A solução limpida, juntou-se gota a gota 4 ml de ácido acético glacial até pH 5,5. Os precipitados foram agitados durante 1 hora, recolhidos por filtração e lavados duas vezes com 50 ml de í^O.
O composto em epígrafe foi seco sob vácuo a 60°C durante 18 horas.Rendimento 15,2 g (88,8%); p.f. 242-244°C(dec.).
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES16Ia. - Processo para a preparação de tiazolo/3,2-a7benzimidazole de fórmula I fórmula n é 1 ou 2, e R^ é hidrogénio, alquilo alcoxi inferior, trifluorometilo ou halo, ou de caracterizado por compreender a desidratação de composto de fórmula II em cuja ferior, seu sal inum um ou de um seu sal em que n e R^, são como atrás definido, e COOR é uma função ácido ou éster na presença de um ácido seleccionado entre ácido sulfúrico, sulfónico e fosfórico ou suas misturas e se o desejarmos ou for necessário um solvente inerte desde que, se estiver água presente, então a quantidade de água é menor do que cerca de 15% em volume do ácido, sendo a reacção efectuada com aquecimento se necessário.
- 2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de água presente ser menos do que cerca de 10% em volume do ácido.
- 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de água presente ser menos do que cerca de 5% em volume do ácido.
- 4^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser efectuado sob condições substancialmente anidras.
- 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido ser o ácido sulfúrico.
- 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido ser um ácido alquilsulfónico.
- 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido ser um ácido alquil inferior-sulfónico.
- 8§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido ser o ácido meta nossulfónico.II
- 9^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser 1.lOâ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser hidrogénio, ser cloro e n ser 1.lia. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I ou de um seu sal em cuja fórmula n é 1 ou 2 e R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo ou halogénio, caracterizado por compreender a acidificação de uma 1’actona de fórmula III:τ« na qual n e R^ são como atrás definidos.
- 12a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por n ser1 e Rj- ser cloro.
- 13a. - Processo de um composto de fórmula III em que n é 1 ou 2 e R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometil ou halogénio caracterizado por compreender a ciclização de um composto de fórmula II «« t-20em que n e são como atrás definidos na presença de ácido sulfúrico ou de um ácido sulfónico, e se o desejarmos ou se for necessário, num solvente inerte, desde que se estiver água presente, a quantidade de água é menor do que cerca de 5% em volume, de ácido.
- 14ã. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III que é a 10a-(4-clorofenil)-3a,10a-di-hidrofuro -(2 1 ,31:4,5)tiazolo/3,2-a7benzimidazol-2(3H)-ona.
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