DK169819B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 3-phenylthiazolo(3,2-a)benzimidazolderivater eller et salt deraf - Google Patents

Description

i DK 169819 B1

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af farmakologisk aktive 3-phenyl-thiazolo[3,2-a]benz imidazolderivater med formlen I

S^(CH,) CO,H

Λ.

XO

R1 hvor n er 1 eller 2, og

Ri er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller halogen,

15 eller et salt deraf, ved hvilken en forbindelse med formlen II

U—*--°h 2° V 11

Rx 25 eller et salt deraf, hvor n og R^ er som defineret ovenfor, og COOR er en syre- eller esterfunktion, dehydratiseres ved eventuel opvarmning i nærvær af en syre og eventuelt et indifferent opløsningsmiddel.

Thiazolo/3,2-a7benzimidazoler omtales i US 30 patentskrift nr. 4.214.089 som anti-neoplastiske midler og/eller midler til forøgelse af immunreaktionen.

Mange andre forbindelser har evnen til at inhibere vækst af neoplastisk væv, men cytotoksicitet er en kraftig bivirkning, der beskadiger andet væv i kroppen. Disse 35 thiazolo/3,2-a7benzimidazoler er kendt for deres ringe forekomst af bivirkninger, især den lave thyrotoksiske DK 169819 B1 2 skadevirkning. En af de forbindelser, der er eksemplificeret og omhandlet her, er 3-(p-chlorphenyl)-thiazolo[3,2-a]benz-imidazol-2-eddikesyre. Denne forbindelse og de beslægtede thiazolo[3,2-a]benzimidazoler er også omtalt i US patent-5 skrift nr. 4.361.574 som inhibitorer af collagenase hos pattedyr. Collagen udgør en stor del af overfladevævet i hornhinden, huden, organerne i mavetarmkanalen, ledslimhinder og andre områder af kroppen. Collagenaser er i stand til at nedbryde collagen, hvorved de ødelægger væv på collagenbasis, 10 der er en væsentlig organisk komponent i de ovenfor omtalte områder. Collagenase-inhibitorer er derfor anvendelige til behandling af sygdomme, hvor ødelæggelse af collagenbindevæv spiller en vigtig rolle, som f.eks. periodontale lidelser, rheumatoid arthritis og sårdannelse på hornhinden.

15 I US-patentskrifterne nr.4.214.089 og 4.361.574 be skrives en fremgangsmåde til fremstilling af thiazolo[3,2-a]-benzimidazolerne ved dehydratisering af en tilsvarende 2,3--dihydro-3-hydroxy-thiazolo[3,2-a]benzimidazol ved opvarmning ved tilbagesvalingstemperatur i en vandig syre-dioxan-blan-20 ding.

Reaktionen kan derfor gengives ved nedenstående skema:

α0N Ψ (CH2\C02R

-N--OH

tilbagesv. i vandig syre n. dioxan .

[py NYsycv„co2R

30 ' $ R1 da) 35 3 DK 169819 B1 hvor n er 1 eller 2, R er hydrogen eller lavere alkyl, og er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, tri-fluormethyl eller halogen.

5 Forbindelsen 3-(p-chlorphenyl)-thiazolo[3,2-a]benz- imidazol fremstilles ifølge eksempel 1 i US patentskrift nr. 4.361.574 i et udbytte på kun 42% ved hjælp af 6N HC1 og dioxan som opløsningsmiddel og opvarmning ved tilbagesvaling i 18 timer. Det har faktisk vist sig, at denne fremit) gangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen la giver forholdsvis ringe udbytter, der ligger i intervallet fra 20 til 50%, og desuden er reaktionsproduktet vanskeligt at rense uden yderligere tab af udbytte. Udbyttet ved denne fremgangsmåde er, som beskrevet i Journal of Medicinal 15 Chemistry 1976, bd. 19, nr. 4, side 524-520, kun 23%.

Det har nu overraskende vist sig, at ved at udføre reaktionen, om nødvendigt under opvarmning, i nærvær af en stærk syre valgt blandt svovlsyre, sulfonsyre og phosphorsyre eller blandinger deraf, kan udbyttet af den ovennævnte reak-20 tion forbedres væsentligt, og der kan fås et renere produkt.

Opfindelsen angår således en fremgangsmåde af den ovenfor angivne art til fremstilling af 3-phenylthiazolo-[3,2-a]benzimidazolderivater med formlen I som defineret ovenfor eller et salt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejen-25 dommelig ved, at syren vælges blandt svovlsyre, sulfonsyre og phosphorsyre eller blandinger deraf, og mængden af tilstedeværende vand er mindre end ca. 15 rumfangs-% af syren.

Hvis reaktionen udføres under anvendelse af en flydende syre, er opløsningsmidlet ikke nødvendigt, men kan fore-30 komme. Hvis der imidlertid anvendes sulfonsyrer, som er faste ved reaktionstemperaturerne, anvendes et indifferent opløsningsmiddel. Eksempler på egnede opløsningsmidler til faste sulfonsyrer er halogenalkaner, f.eks. dichlormethan eller chloroform. Eksempler på sulfonsyrer er aliphatiske eller 35 aromatiske sulfonsyrer, såsom alkan- eller aryl-sulfonsyrer, DK 169819 Bl 4 især når alkanen har 1-6, og arylen har 6-10 carbonatomer, især methan- eller ethan-sulfonsyre. Eksempler på arylsul-fonsyrer er benzen- eller p-toluen-sulfonsyre. En halogensul-fonsyre kan også anvendes, f.eks. chlorsulfonsyre.

5 Det er det mest foretrukne at udføre reaktionen under hovedsagelig vandfri betingelser, men der kan forekomme små mængder vand, nemlig mindre end ca. 15 rumfangs-% af syren. Fortrinsvis er mængden ikke større end ca. 10 rumfangs-%, baseret på syren, og især mindre end ca. 5 rumfangs-%. Når 10 der anvendes svovlsyre, foretrækkes det, at der er noget vand til stede for at hindre forbrænding, f.eks. op til ca.

4 rumfangs-%, baseret på syren. Reaktionen udføres bedst ved stuetemperatur og i tilstrækkelig lang tid til, at der opnås optimalt produktudbytte. Når der således anvendes 15 svovlsyre, giver reaktionstider på 3-5 timer og reaktionstemperaturer fra 5 til 25°C høje udbytter (f.eks. 95 ± 5%) af produktet. Det har vist sig, at forholdet mellem forbindelsen med f oml en II og syren påvirker reaktionstiderne, der begunstiges ved overskudsmængder af syre. Ved således .20 at ændre reaktanternes forhold kan reaktionstiderne ligge mellem nogle få minutter op til 24 timer eller mere. I reglen ' ligger forholdet mellem syre og forbindelsen med fomlen II i et interval fra ca. 12:1 til ca. 0,3:1 rumfang efter vægt, f.eks. fra ca. 10:1 til ca. 0,5:1. Reaktionstiderne kan 25 afkortes ved at tilføre reaktionsblandingen varne. Der kan anvendes indifferente opløsningsmidler ved reaktionen, men i reglen skal reaktionstemperatur og/eller reaktionstider forøges til gengæld, for at opnå optimale udbytter. Eksempler på indifferente opløsningsmidler er alkansyrer, f.eks. ed-30 dikesyre. Eftersom reaktionen kan forløbe uden opvamning, giver dette en væsentlig besparelse af energiomkostninger i forhold til den kendte syntesevej. Endnu en vigtig fordel er det, at produktudbyttet i realiteten kan være kvantitativt, hvilket fremgår af de følgende eksempler.

35 5 DK 169819 B1

Udgangsforbindelserne med formlen II og fremgangsmåder til deres fremstilling er omtalt i US patentskrift nr. 3.704.239. Andre esteranaloge kan fremstilles ved analoge metoder. Fortrinsvis er R hydrogen eller lavere alkyl.

5 Ved undersøgelsen af fremgangsmåden ifølge op findelsen har det overraskende vist sig, at der under reaktionen dannes et lactonmellemprodukt. Det viser sig, at lactonmellemproduktet kan isoleres i godt udbytte fra reaktionsblandingen, hvis reaktionen ikke får lov at føre 10 helt frem til en forbindelse med formlen I. Der foretrækkes vandfri betingelser til lacton-dannelsen. Mellemprodukterne har formlen 15

I----O III

i

G

20 [ R1 hvor n og R^ har de ovenfor anførte betydninger, n er fortrinsvis 1.

25 At der findes et mellemprodukt med formlen III, er meget overraskende i betragtning af, hvad Bell m.fl. anfører i J. Med. Chem. (ibid), hvor betingelserne ved fremstilling af lactoner giver et omlejret produkt i stedet for en lacton.

I enkeltheder anfører Bell m.fl., at selv om visse 30 diazolothiazoleddikesyrer kan cycliseres ved hjælp af ed-dikesyreanhydrid, så der fås tilsvarende lactonderivater, omlejres forbindelser med formlen II under samme betingelser, så der i stedet fås en cyclisk thiazinon. Det foreslås, at denne forskel i resultatet er forårsaget af elektroniske 35 virkninger på grund af benzenringens tilstedeværelse. Det er derfor overraskende, at lactoner med formlen III ikke DK 169819 B1 6 blot dannes, som omtalt her, men også er stabile og kan isoleres.

Til fremstilling af en lacton med formlen III cycli-seres en forbindelse med formlen II i nærvær af svovlsyre 5 eller sulfonsyre eller blandinger deraf og eventuelt et indifferent opløsningsmiddel. Foretrukne syrer og opløsningsmidler til fremstilling af lacton-mellemproduktet er de samme som til fremstilling af slutproduktet med formlen I. Hovedsagelig vandfri betingelser foretrækkes. Når man ønsker 10 at omdanne en forbindelse med formlen II til en forbindelse med formlen I, er det ikke nødvendigt at isolere lactonmel-lemproduktet, som blot dannes in situ. Eftersom lactonmel-lemproduktet imidlertid kan isoleres, kan man fremstille en forbindelse med formlen I, idet en lacton med formlen III 15 syrnes med en syre, der fortrinsvis er valgt blandt svovlsyre, sulfonsyre og phosphorsyre eller blandinger deraf, om ønsket i nærvær af vand i en mængde op til ca. 15 rumfangs-% af syren. Fortrinsvis udføres reaktionen under i det væsentlige vandfri betingelser (dvs. op til ca. 5 rumfangs-% 20 vand baseret på syre) og om ønsket i nærvær af et indifferent opløsningsmiddel. Fortrinsvis er syren en flydende sulfonsyre eller en sulfonsyre (f.eks. p-toluensulfonsyre) i nærvær af et indifferent opløsningsmiddel, såsom dichlormethan.

Opfindelsen vil i det følgende blive belyst ved hjælp 25 af eksempler.

Eksempel 1 3-fp-Chlorphenvll-thiazolo Γ3.2-a1benzimida2Ql-2-eddikesyre

En blanding af 100 g 3-(p-chlorphenyl)-2,3-di-30 hydro-3-hydroxythiazolo/3,2-a/benzimidazol-2-eddikesyre--hydrobromid og 200 ml methansulfonsyre omrøres natten over i en rundbundet 500 ml kolbe. Tyndtlagschromatogra- 35

O

7 DK 169819 B1 fi på silicaplader (opløsningsmiddel ethylacetat/eddike-syre) viser hurtig dannelse af et mellemprodukt. Efter 20 timer ved stuetemperatur viser tyndtlagschromatografi (silicaplader, ethylacetat/eddikesyre) tilstedeværelse 5 af en enkelt komponent. Blandingen hældes i vand, og de opståede krystaller frafiltreres. Det krystallinske produkt suspenderes i 5 rumfang varmt vand i en halv time og filtreres derpå, og proceduren gentages.

Efter en endelig vandig vask tørres materialet i va-10 kuum, hvilket som udbytte giver 75 g (91%) af den i o-verskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 242-243°C.

Analyse: Beregnet for Ο^Η^ΟίΝ,,Ο^δ: C 59,57, H 3,23, N 8,17.

Fundet: C 59,87, H 3,21, N 8,37.

15

Eksempel 2 10a-(4-Chlorphenyl)-3a,10a-dihydrofuro(21,31:4,5)-thia-zolo/3,2-a7benzimidazol-2(3H)-on

En blanding af 10 g 3-(p-chlorphenyl)-2,3-dihy-20 dro-3-hydroxythiazol/3,2-a/benzimidazol-2-eddikesyre-hydro-bromid og 20 ml methansulfonsyre omrøres i 5 minutter ved stuetemperatur i en rundbundet 150 ml kolbe. Blandingen fortyndes med 100 ml methylendichlorid og vaskes først med vand, dernæst med en natriumbicarbonatopløsning og slutte-25 lig med vand. Den organiske fase tørres ved inddampning, og remanensen omkrystalliseres i diisopropylether, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 115-117 C. Analyse: Beregnet for Ο-^Η^ΟΙ^Ο,,Β: C 59,96, H 3,23, N 8,17.

'30 Fundet: C 59,96, H 3,17, N 7,95.

Eksempel 3 3- (p-Chlorphenyl)-thiazolo [3,2-a] benzimidazol-2-eddikesyre 5 g af produktet fra eksempel 2 omrøres natten 35 over i 10 ml me thansul fonsyre, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, der er identisk med produktet i eksempel 1, smeltepunkt 242-243°C.

O

8 DK 169819 B1

Eksempel 4 3- (p-Chlorphenyl)-thiazolo [3,2-albenzimidazol-2-eddikesvre 4.0 liter svovlsyreopløsning afkøles til 5°C, hvorefter der portionsvis tilsættes 1,66 kg (4,18 mol) 5 3- (p-chlorphenyl) -2,3-dihydro-3-hydroxythiazolo/_3,2-aJ- benzimidazol-2-eddikesyre-hydrochloridsalt i løbet af én time, idet temperaturen holdes i intervallet 15-20°C. Blandingen omrøres i yderligere 3 timer ved 25°C.

6.0 liter vand opvarmes til 45°C, og hertil 10 sættes ovennævnte blanding i løbet af 45 minutter, i- det temperaturen holdes i intervallet 55-60°C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 55-60°C og afkøles derpå til 35°C. Sulfatsaltet af 3-(p-chlorphenyl)-thiazolo-/3,2-a7benzimidazol-2-eddikesyre isoleres ved centrifu-15 gering og vaskes med 6,0 liter vand. Filterkagen centrifugeres i 15 minutter.

Det våde sulfatsalt blandes med 10,0 liter vand, opvarmes til 60°C og omrøres i én time. Opslæmningen afkøles til 35°C, og råproduktet isoleres ved 20 centrifugering. Det faste stof vaskes med 5,0 liter vand, og filterkagen centrifugeres i 15 minutter.

Den våde filterkage blandes med 10,5 liter vand og omrøres ved 20-25°C, idet blandingen gøres basisk til pH ca. 9,5 med 0,4 liter koncentreret ammoniumhy-25 droxid. Opløsningen omrøres i 15 minutter og liniefiltreres derpå gennem en 0,2^u liniefilter. De faste remanenser skylles med 1,0 liter vand.

Produktopløsningen syrnes i løbet af 20 min. til pH 5,5 ved 20-25°C ved tilsætning af 0,380 liter is-30 eddike. Opslæmningen omrøres i 30 min.. Den i overskriften nævnte forbindelse isoleres ved centrifugering, vaskes med 4,0 liter vand, centrifugeres i 30 min. og tørres i en ovn med forceret luftgennemgang ved 55-60°C. Der fås et udbytte på 1334 g-eller 93% af det teoretiske, smp. 242-244°C.

35 HPLC-prøve: 99,6%

Ikke-sur titrering 99,8%

Urenheder ialt 0,02%

O

9 DK 169819 B1

Eksempel 5 3-(p-Chlorphenyl)-thiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-eddikesyre 200 ml koncentreret svovlsyre afkøles til 0°C, og hertil sættes portionsvis ialt 100 g 3-(p-chlorphenyl)-5 -2,3-dihydro~3-hydroxythiazolo_/3,2-a/benzimidazol-2-eddi- kesyre-brombrintesyresalt, idet reaktionsblandingens temperatur holdes under 10°C. Når alt er tilsat, omrøres den opnåede mørkerøde opløsning, indtil reåktionsblan-dingens temperatur har nået 25°C. Derpå omrøres opløs-10 ningen i 3 timer ved 25°C, indtil opløsningens farve bliver lysegul.

Den lysegule opløsning dryppes til 300 ml varmt vand (50°C), så temperaturen ikke overskrider 60°C.

Når.tilsætningen er afsluttet, omrøres blandin-15 gen ved 60°C i én time. Det hvide faste stof opsamles ved filtrering ved 60°C, genopslæmmes i 550 ml varmt vand (60°C) og omrøres i 30 minutter ved 60°C. Det faste stof fjernes ved filtrering ved 60°C og vaskes med 200 ml vand.

20 Til det faste stof i 500 ml vand sættes under omrøring 19 ml koncentreret ammoniumhydroxid, så opløsningens pH bliver 9,5. Opløsningen filtreres gennem et lag af celite. Til det klare filtrat dryppes 20 ml iseddike, indtil pH er 5,5. Bundfaldet omrøres i én ti-25 me, opsamles ved filtrering og vaskes to gange med 200 ml vand. Den i overskriften nævnte forbindelse tørres under vakuum ved 60°C i 18 timer, hvorefter der fås 68,9 g, smeltepunkt 242-244°C.

Analyse: Beregnet for C^H^^CISO,,: 30 C 59,56, H 3,24, N 8,17.

Fundet: C 59,48, H 3,46, N 8,08.

Eksempel 6 3-(p-Chlorphenyl)-thiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-eddikesyre 35 Til 40 ml 85%'s phoshorsyre sættes portionsvis 20 g 3-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydro-3-hydroxythiazolo/3,2-a7- DK 169819 Bl 10 o benzimidazol-2-eddikesyre-hydrochloridsalt. Efter at tilsætningen er afsluttet, opvarmes blandingen til 100°C og omrøres i 5 timer ved 100°C. Reaktionsopløsningen afkøles derpå til 25°C, og der tildryppes 100 ml varmt vand 5 (50°C), så temperaturen ikke overstiger 60°C. Når til sætningen er afsluttet, omrøres blandingen ved 60°C i én time. Det næsten hvide faste stof opsamles ved filtrering ved 60°C, genopslæmmes i 80 ml varmt vand (60°C) og omrøres i 30 minutter ved 60°C. Det næsten 10 hvide faste stof fjernes ved filtrering og vaskes med 50 ml vand. Til det faste stof i 75 ml vand sættes 8,2 ml ammoniumhydroxid, så opløsningens pH bliver 9,5. Opløsningen filtreres gennem et lag af celite.

Til den klare opløsning dryppes 4 ml iseddike, indtil 15 pH er 5,5. Bundfaldet omrøres i én time, opsamles ved filtrering og vaskes to gange med 50 ml vand. Den i overskriften nævnte forbindelse tørres under vakuum ved 60°C i 18 timer, smeltepunkt 242-244°C (dekomponering).

20 Eksempel 7 3-(p-Chlorphenyl)-thiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-eddikesyre En blanding af 20 g 3-(p-chlorphenyl)-2,3-di-hydro-3-hydroxythiazolo/3,2-a/benzimidazol-2-eddikesyre--saltsyresalt og 40 g orthophosphorsyre opvarmes til 25 100°C i 4 timer. Reaktionsopløsningen afkøles til 25°C, og hertil dryppes 100 ml vand, så temperaturen ikke overstiger 60°C. Når tilsætningen er afsluttet, omrøres blandingen ved 60°C i én time. Det hvide faste stof opsamles ved filtrering ved 60°C, genopslæmmes i 80 ml 30 varmt vand (60°C) og omrøres i 30 minutter ved 60°C.

Det hvide faste stof fjernes derpå ved filtrering og vaskes med 50 ml vand.

Til det faste stof i 75 ml vand sættes 8,2 ml ammoniumhydroxid, så opløsningens pH bliver 9,5.

35 Opløsningen filtreres gennem et lag af celite. Til den klare opløsning dryppes 4 ml iseddike, indtil pH er 5,5.

DK 169819 B1 11 o

Bundfaldet omrøres i én time, opsamles ved filtrering og vaskes to gange med 50 ml vand. Den i overskriften nævnte forbindelse tørres under vakuum ved 60°C i 10 timer. Udbyttet er 15,2 g (88,8%), smeltepunkt 242-244°C (de-5 komponering).

10 15 20 25 30 35

Claims (5)

12 DK 169819 B1 Patentkravi

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3-phenylthiazo-lo[3,2-a]benzimidazolderivater med formlen I 5 [ii?Y'NYSY(CH2,nC02H kJ—n—i ril ' R1 hvor n er 1 eller 2, og er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller halogen, 15 eller et salt deraf, ved hvilken en forbindelse med formlen II Ν;γ S Φ <CH2>nC02R -»--OH 20 /W 11 R1 25 eller et salt deraf, hvor n og R]_ er som defineret ovenfor, og COOR er en syre- eller esterfunktion, dehydratiseres ved eventuel opvarmning i nærvær af en syre og eventuelt et indifferent opløsningsmiddel, kendetegnet ved, at syren vælges blandt svovlsyre, sulfonsyre og phosphorsyre 30 eller blandinger deraf, og mængden af tilstedeværende vand er mindre end ca. 15 rumfangs-% af syren.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vandmængden er mindre end ca. 10 rumfangs-%, fortrinsvis mindre end ca. 5 rumfangs-% af syren.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendeteg ne t ved, at den udføres under i det væsentlige vandfri DK 169819 B1 13 betingelser.

4. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at syren er svovlsyre eller alkylsulfonsyre, fortrinsvis en lavere alkylsulfonsyre, især methansulfonsyre.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at R er hydrogen, er chlor, og n er 1. 10 15 20 25 30 35