JP2555397B2 - チアゾロベンズイミダゾ−ル類の製造方法およびそれに用いる中間体 - Google Patents
チアゾロベンズイミダゾ−ル類の製造方法およびそれに用いる中間体Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、薬理学上活性なチアゾロベンズイミダゾー
ル類の製造方法およびその方法に使用する中間体に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、チアゾロ［3,2−ａ］
ベンズイミダゾール類の製造方法および該方法において
形成されるフロ［２′,3′:4,5］チアゾロ［3,2−ａ］
ベンズイミダゾロン中間体に関する。
ル類の製造方法およびその方法に使用する中間体に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、チアゾロ［3,2−ａ］
ベンズイミダゾール類の製造方法および該方法において
形成されるフロ［２′,3′:4,5］チアゾロ［3,2−ａ］
ベンズイミダゾロン中間体に関する。
発明の背景 チアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール類は、米国
特許第4214089号において、抗腫よう性剤および／また
は免疫応答の増強剤として開示されている。多くの他の
化合物は、腫よう性組織の増殖を抑制する活性を有する
が、細胞毒性が主要な副作用であり、体内の他の組織を
損傷する。これらチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾ
ール類は、副作用の低発現率、特にその低甲状腺中毒性
負債について指摘されている。本明細書にて例示および
請求された化合物のうちの１つは、その名称が３−（ｐ
−クロロフェニル）チアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダ
ゾール−２−酢酸である。該化合物および関連するチア
ゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール類はまた、米国特
許第4361574号において、哺乳動物のコラゲナーゼ抑制
剤として開示されている。コラーゲンは、角膜、皮膚、
胃腸消化器、関節粘膜および身体の他の部分の表面組織
における主有機成分である。コラゲナーゼは、コラーゲ
ンを分解する能力を有しており、そのため、前記部分の
主有機成分を構成するコラーゲンベースの組織を破壊す
る能力を有する。かくして、コラーゲン抑制剤は、コラ
ーゲン結合組織の破壊が中心的な役割である、例えば、
歯周疾患、リウマチ様関節炎、角膜潰よう等のごとき疾
患の治療において有用である。
特許第4214089号において、抗腫よう性剤および／また
は免疫応答の増強剤として開示されている。多くの他の
化合物は、腫よう性組織の増殖を抑制する活性を有する
が、細胞毒性が主要な副作用であり、体内の他の組織を
損傷する。これらチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾ
ール類は、副作用の低発現率、特にその低甲状腺中毒性
負債について指摘されている。本明細書にて例示および
請求された化合物のうちの１つは、その名称が３−（ｐ
−クロロフェニル）チアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダ
ゾール−２−酢酸である。該化合物および関連するチア
ゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール類はまた、米国特
許第4361574号において、哺乳動物のコラゲナーゼ抑制
剤として開示されている。コラーゲンは、角膜、皮膚、
胃腸消化器、関節粘膜および身体の他の部分の表面組織
における主有機成分である。コラゲナーゼは、コラーゲ
ンを分解する能力を有しており、そのため、前記部分の
主有機成分を構成するコラーゲンベースの組織を破壊す
る能力を有する。かくして、コラーゲン抑制剤は、コラ
ーゲン結合組織の破壊が中心的な役割である、例えば、
歯周疾患、リウマチ様関節炎、角膜潰よう等のごとき疾
患の治療において有用である。
米国特許第4214089号および第4361574号において、記
載されているチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール
類の製造方法は、対応する2,3−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−チアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾールを、水
性酸、ジオキサンの混合物中、還流温度にて加温するこ
とによって脱水することを包含する。
載されているチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール
類の製造方法は、対応する2,3−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−チアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾールを、水
性酸、ジオキサンの混合物中、還流温度にて加温するこ
とによって脱水することを包含する。
かくして、反応は、次の反応式： ［式中、ｎは１または２、Ｒは水素または低級アルキル
およびR1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリ
フルオロメチルまたはハロゲンを意味する］ で示すことができる。３−（ｐ−クロロフェニル）チア
ゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール自体の場合、米国
特許第4361574号の実施例１は、溶媒として6N HClおよ
びジオキサンを用い、18時間加熱還流して、わずか収率
42％での製造を示している。実際に、式（Ｉ）の化合物
の製造するこの方法では、20ないし50％の範囲の比較的
低収率であり、その上反応生成物を、収率をさらに有意
に喪失させることなく精製することは困難であることが
判明した。ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リィ（Journal of Medicinal Chemistry）、1976、Vol
19、No.4、524〜530頁において記載されているこれと同
じ方法での収率は、わずかに23％である。
およびR1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリ
フルオロメチルまたはハロゲンを意味する］ で示すことができる。３−（ｐ−クロロフェニル）チア
ゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール自体の場合、米国
特許第4361574号の実施例１は、溶媒として6N HClおよ
びジオキサンを用い、18時間加熱還流して、わずか収率
42％での製造を示している。実際に、式（Ｉ）の化合物
の製造するこの方法では、20ないし50％の範囲の比較的
低収率であり、その上反応生成物を、収率をさらに有意
に喪失させることなく精製することは困難であることが
判明した。ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リィ（Journal of Medicinal Chemistry）、1976、Vol
19、No.4、524〜530頁において記載されているこれと同
じ方法での収率は、わずかに23％である。
発明の開示 今回、驚くべきことに、硫酸、スルホン酸およびリン
酸からなる群より選択した強酸またはその混合物の存在
下、要すれば加熱下で反応を実施することによって、前
記反応の収率が実質的に改善でき、かつより純粋な生成
物が得られることが見出された。したがって、本発明
は、硫酸、スルホン酸およびリン酸からなる群より選択
した酸またはその混合物、および所望によりまたは要す
れば不活性溶媒の存在下（ただし水が存在する場合、水
の量は酸の15容量％以下である）にて、前記式（II）の
化合物（COORは酸またはエステル基）を脱水し、要すれ
ば、反応を加熱して行うことを特徴とする前記式（Ｉ）
のチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール類またはそ
の塩（Ｒは水素）の製造方法を提供する。反応を液体酸
を用いて実施する場合、溶媒は必要ではないが、現存さ
せることもできる。しかしながら、反応温度にて固体で
あるスルホン酸類の場合、不活性溶媒が用いられる。固
体スルホン酸用の適当な溶媒の例として、ハロアルカン
類、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムがあ
る。スルホン酸類の例としては、特にアルカンが１ない
し６個の炭素原子を有し、アリールが６ないし10個の炭
素原子を有するアルカン−またはアリール−スルホン酸
類のごとき脂肪族または芳香族−スルホン酸であり、最
も好ましくはメタン−またはエタン−スルホン酸であ
る。アリールスルホン酸類の例して、ベンゼン−または
ｐ−トルエン−スルホン酸がある。ハロスルホン酸、例
えば、クロロスルホン酸もまた用いることができる。実
質的に、無水条件下にて反応を行うことが最も好ましい
が、少量の水、例えば、酸に基づいて15％V/Vまでは存
在してもよい。該量は酸に基づいて10容量％以下である
ことが好ましく、５％V/V以下であることが最も好まし
い。硫酸を用いる場合、木炭化を防止するために、ある
程度の水、例えば、酸に基づいて４％V/Vまで現存させ
ることが好ましい。反応を室温にてかつ十分な時間適宜
に実施し、最適な生成収率を得る。例えば、濃硫酸を用
いる場合、３ないし５時間の反応時間および５ないし25
℃の反応温度にて、高収率（例えば、95±５％）の生成
物が得られる。式（II）の化合物の酸に対する割合は、
過剰量の酸が反応時間に有利に影響することが見出ださ
れた。例えば、反応体の割合を変えることにより、反応
時間は、２、３分ないし24時間またはそれ以上とするこ
とができる。典型的には、酸の式（II）の化合物に対す
る割合は、12:1から0.3:1V/W、例えば10:1から0.5:1の
範囲内である。反応時間は、反応混合物に熱を加えるこ
とによって短縮することができる。不活性溶媒を、反応
において用いてもよいが、一般に最適収率を達成するこ
とを補うために、反応温度および／または反応時間を上
げなければならない。不活性溶媒の例として、アルカン
酸類、例えば、酢酸が挙げられる。反応は加熱すること
なく進行しうるので、従来の開示されている方法より
も、エネルギーコストの点で実質的な節約となる。さら
に重要な利点は、本明細書の実施例からわかるように、
生成収率が実質的に定量的であることである。
酸からなる群より選択した強酸またはその混合物の存在
下、要すれば加熱下で反応を実施することによって、前
記反応の収率が実質的に改善でき、かつより純粋な生成
物が得られることが見出された。したがって、本発明
は、硫酸、スルホン酸およびリン酸からなる群より選択
した酸またはその混合物、および所望によりまたは要す
れば不活性溶媒の存在下（ただし水が存在する場合、水
の量は酸の15容量％以下である）にて、前記式（II）の
化合物（COORは酸またはエステル基）を脱水し、要すれ
ば、反応を加熱して行うことを特徴とする前記式（Ｉ）
のチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール類またはそ
の塩（Ｒは水素）の製造方法を提供する。反応を液体酸
を用いて実施する場合、溶媒は必要ではないが、現存さ
せることもできる。しかしながら、反応温度にて固体で
あるスルホン酸類の場合、不活性溶媒が用いられる。固
体スルホン酸用の適当な溶媒の例として、ハロアルカン
類、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムがあ
る。スルホン酸類の例としては、特にアルカンが１ない
し６個の炭素原子を有し、アリールが６ないし10個の炭
素原子を有するアルカン−またはアリール−スルホン酸
類のごとき脂肪族または芳香族−スルホン酸であり、最
も好ましくはメタン−またはエタン−スルホン酸であ
る。アリールスルホン酸類の例して、ベンゼン−または
ｐ−トルエン−スルホン酸がある。ハロスルホン酸、例
えば、クロロスルホン酸もまた用いることができる。実
質的に、無水条件下にて反応を行うことが最も好ましい
が、少量の水、例えば、酸に基づいて15％V/Vまでは存
在してもよい。該量は酸に基づいて10容量％以下である
ことが好ましく、５％V/V以下であることが最も好まし
い。硫酸を用いる場合、木炭化を防止するために、ある
程度の水、例えば、酸に基づいて４％V/Vまで現存させ
ることが好ましい。反応を室温にてかつ十分な時間適宜
に実施し、最適な生成収率を得る。例えば、濃硫酸を用
いる場合、３ないし５時間の反応時間および５ないし25
℃の反応温度にて、高収率（例えば、95±５％）の生成
物が得られる。式（II）の化合物の酸に対する割合は、
過剰量の酸が反応時間に有利に影響することが見出ださ
れた。例えば、反応体の割合を変えることにより、反応
時間は、２、３分ないし24時間またはそれ以上とするこ
とができる。典型的には、酸の式（II）の化合物に対す
る割合は、12:1から0.3:1V/W、例えば10:1から0.5:1の
範囲内である。反応時間は、反応混合物に熱を加えるこ
とによって短縮することができる。不活性溶媒を、反応
において用いてもよいが、一般に最適収率を達成するこ
とを補うために、反応温度および／または反応時間を上
げなければならない。不活性溶媒の例として、アルカン
酸類、例えば、酢酸が挙げられる。反応は加熱すること
なく進行しうるので、従来の開示されている方法より
も、エネルギーコストの点で実質的な節約となる。さら
に重要な利点は、本明細書の実施例からわかるように、
生成収率が実質的に定量的であることである。
式（II）の出発物質および該物質の製造方法もまた、
米国特許第3704239号に開示されている。他のエステル
類似体は、類似する方法によって製造できる。Ｒが水素
または低級アルキルであることが好ましい。本発明の方
法を研究する過程において、驚くべきことに、四環状構
造の中間体であるラクトンが、反応の間に形成されるこ
とを見出だした。反応を式（Ｉ）の化合物まで全過程を
通して行なうことができない場合、中間体であるラクト
ンを高収率で反応混合物から単離できることが観察され
た。ラクトン形成においては、無水条件が好ましい。該
中間体は、式（III）： ［式中、ｎおよびR1は前記と同じ］ で示される化合物である。好ましくは、ｎが１である。
かくしてもう一つの態様において、本発明は、前記式
（III）のラクトンを提供する。ラクトン類を生成する
条件において、ラクトンではなく転位生成物が得られた
ベルら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ィ（Bell et al.、J.Med.Chem.（ibid））の教示を考え
ると、式（III）の中間体の存在はかなり驚くべきこと
である。詳細には、ベルらは、ある種のジアゾロチアゾ
ール酢酸を無水酢酸によって環化し、対応するラクトン
誘導体を得ることができるが、同一条件下の式（II）の
化合物では、環状チアジノンが得られる代わりに転位が
生じることを見出だした。ベルらは、ベンゼン環の存在
による電子作用によって異なる挙動が生じることを示唆
している。したがって、式（III）のラクトン類が、本
明細書に開示されているように形成されるだけでなく、
安定しておりかつ単離できることは驚くべきことであ
る。かくしてもう一つの態様において、本発明は、前記
の式（II）の化合物を、硫酸またはスルホン酸またはそ
の混合物、および所望によりまたは要すれば不活性溶媒
の存在下にて環化することを特徴とする式（III）のラ
クトンの製造方法を提供する。中間体であるラクトン形
成用の好ましい酸および溶媒は、式（Ｉ）の最終生成物
の形成用の酸および溶媒と同じである。実質的には、無
水条件が好ましい。前記式（II）の化合物を、式（Ｉ）
の化合物に変えることが望ましい場合、中間体であるラ
クトンを単離する必要はなく、系内に形成させるだけで
よい。しかしながら、中間体であるラクトンは単離でき
るため、本発明のさらにもう一つの態様は、前記式（II
I）のラクトンを、所望により、酸の15容量％までの量
の水の存在下、好ましくは、硫酸、スルホン酸またはリ
ン酸あるいはその混合物から選択した酸で酸性化するこ
とを特徴とする前記式（Ｉ）の化合物（Ｒが水素）の製
造方法にある。反応は、実質的に無水条件下（すなわ
ち、酸に基づいて水５容量％まで）にて、所望により、
不活性溶媒の存在下にて行うことが好ましい。酸は、液
体スルホン酸またはジクロロメタンのごとき不活性溶媒
の存在下のスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン
酸）であることが好ましい。
米国特許第3704239号に開示されている。他のエステル
類似体は、類似する方法によって製造できる。Ｒが水素
または低級アルキルであることが好ましい。本発明の方
法を研究する過程において、驚くべきことに、四環状構
造の中間体であるラクトンが、反応の間に形成されるこ
とを見出だした。反応を式（Ｉ）の化合物まで全過程を
通して行なうことができない場合、中間体であるラクト
ンを高収率で反応混合物から単離できることが観察され
た。ラクトン形成においては、無水条件が好ましい。該
中間体は、式（III）： ［式中、ｎおよびR1は前記と同じ］ で示される化合物である。好ましくは、ｎが１である。
かくしてもう一つの態様において、本発明は、前記式
（III）のラクトンを提供する。ラクトン類を生成する
条件において、ラクトンではなく転位生成物が得られた
ベルら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ィ（Bell et al.、J.Med.Chem.（ibid））の教示を考え
ると、式（III）の中間体の存在はかなり驚くべきこと
である。詳細には、ベルらは、ある種のジアゾロチアゾ
ール酢酸を無水酢酸によって環化し、対応するラクトン
誘導体を得ることができるが、同一条件下の式（II）の
化合物では、環状チアジノンが得られる代わりに転位が
生じることを見出だした。ベルらは、ベンゼン環の存在
による電子作用によって異なる挙動が生じることを示唆
している。したがって、式（III）のラクトン類が、本
明細書に開示されているように形成されるだけでなく、
安定しておりかつ単離できることは驚くべきことであ
る。かくしてもう一つの態様において、本発明は、前記
の式（II）の化合物を、硫酸またはスルホン酸またはそ
の混合物、および所望によりまたは要すれば不活性溶媒
の存在下にて環化することを特徴とする式（III）のラ
クトンの製造方法を提供する。中間体であるラクトン形
成用の好ましい酸および溶媒は、式（Ｉ）の最終生成物
の形成用の酸および溶媒と同じである。実質的には、無
水条件が好ましい。前記式（II）の化合物を、式（Ｉ）
の化合物に変えることが望ましい場合、中間体であるラ
クトンを単離する必要はなく、系内に形成させるだけで
よい。しかしながら、中間体であるラクトンは単離でき
るため、本発明のさらにもう一つの態様は、前記式（II
I）のラクトンを、所望により、酸の15容量％までの量
の水の存在下、好ましくは、硫酸、スルホン酸またはリ
ン酸あるいはその混合物から選択した酸で酸性化するこ
とを特徴とする前記式（Ｉ）の化合物（Ｒが水素）の製
造方法にある。反応は、実質的に無水条件下（すなわ
ち、酸に基づいて水５容量％まで）にて、所望により、
不活性溶媒の存在下にて行うことが好ましい。酸は、液
体スルホン酸またはジクロロメタンのごとき不活性溶媒
の存在下のスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン
酸）であることが好ましい。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらに限定されるものではない。
が、これらに限定されるものではない。
実施例１ ３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［3,2−ａ］ベン
ズイミダゾール−２−酢酸 ３−（ｐ−クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−
ヒドロキシチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール−
２−酢酸臭化水素酸塩100gおよびメタンスルホン酸200m
lの混合物を、500mlの丸底フラスコ中にて一夜撹拌し
た。シリカプレート（溶媒；酢酸エチル／酢酸）上の薄
層クロマトグラフィーは、中間体の迅速な形成を示し
た。室温にて20時間後、薄層クロマトグラフィー（シリ
カプレート、酢酸エチル／酢酸）は、単一成分の存在を
示した。混合物を水中に注ぎ、得られた結晶を濾過によ
って除去した。結晶生成物を、0.5時間、５倍容量の熱
水中に懸濁させ、濾過し、該操作を繰り返した。最終の
水洗浄後、物質を真空乾燥し、表記化合物75g（収率91
％）を得た。融点242〜243℃。
ズイミダゾール−２−酢酸 ３−（ｐ−クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−
ヒドロキシチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール−
２−酢酸臭化水素酸塩100gおよびメタンスルホン酸200m
lの混合物を、500mlの丸底フラスコ中にて一夜撹拌し
た。シリカプレート（溶媒；酢酸エチル／酢酸）上の薄
層クロマトグラフィーは、中間体の迅速な形成を示し
た。室温にて20時間後、薄層クロマトグラフィー（シリ
カプレート、酢酸エチル／酢酸）は、単一成分の存在を
示した。混合物を水中に注ぎ、得られた結晶を濾過によ
って除去した。結晶生成物を、0.5時間、５倍容量の熱
水中に懸濁させ、濾過し、該操作を繰り返した。最終の
水洗浄後、物質を真空乾燥し、表記化合物75g（収率91
％）を得た。融点242〜243℃。
元素分析:C17H11ClN2O2Sとして 計算値（％）:C,59.57;H,3.23;N,8.17 測定値（％）:C,59.87;H,3.21;N,8.37 実施例２ 10a−（４−クロロフェニル）−3a,10a−ジヒドロフロ
（２′,3′:4,5）チアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾ
ール−２（3H）−オン ３−（ｐ−クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−
ヒドロキシチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール−
２−酢酸臭化水素酸塩10gおよびメタンスルホン酸20ml
の混合物を、150mlの丸底フラスコ中、室温にて５分間
撹拌した。混合物を、塩化メチレン100mlで希釈し、
水、炭酸水素ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄し
た。有機相を、蒸発によって乾燥し、残渣をジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して表記化合物を得た。融点11
5〜117℃。
（２′,3′:4,5）チアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾ
ール−２（3H）−オン ３−（ｐ−クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−
ヒドロキシチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール−
２−酢酸臭化水素酸塩10gおよびメタンスルホン酸20ml
の混合物を、150mlの丸底フラスコ中、室温にて５分間
撹拌した。混合物を、塩化メチレン100mlで希釈し、
水、炭酸水素ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄し
た。有機相を、蒸発によって乾燥し、残渣をジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して表記化合物を得た。融点11
5〜117℃。
元素分析:C17H11ClN2O2Sとして 計算値（％）:C,59.96;H,3.23;N,8.17 測定値（％）:C,59.96;H,3.17;N,7.96 実施例３ ３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［3,2−ａ］ベン
ズイミダゾール−２−酢酸 実施例２の生成物（5g）を、メタンスルホン酸10ml中
にて一夜撹拌し、実施例１の生成物と同一の表記化合物
を得る。融点242〜243℃。
ズイミダゾール−２−酢酸 実施例２の生成物（5g）を、メタンスルホン酸10ml中
にて一夜撹拌し、実施例１の生成物と同一の表記化合物
を得る。融点242〜243℃。
実施例４ ３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［3,2−ａ］ベン
ズイミダゾール−２−酢酸 硫酸4.0の溶液を５℃に冷却し、ついで３−（ｐ−
クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシチ
アゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール−２−酢酸塩酸
塩1.66kg（4.18モル）を、温度を15〜20℃の範囲に維持
しながら１時間にわたって少しづつ加えた。混合物をさ
らに３時間25℃にて撹拌した。
ズイミダゾール−２−酢酸 硫酸4.0の溶液を５℃に冷却し、ついで３−（ｐ−
クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシチ
アゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール−２−酢酸塩酸
塩1.66kg（4.18モル）を、温度を15〜20℃の範囲に維持
しながら１時間にわたって少しづつ加えた。混合物をさ
らに３時間25℃にて撹拌した。
水6.0を45℃に加熱し、反応混合物をその中に、温
度を55〜60℃の範囲に維持しながら45分間にわたって加
えた。混合物を55〜60℃にて30分間撹拌し、ついで35℃
に冷却した。３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［3,
2−ａ］ベンズイミダゾール−２−酢酸の硫酸塩を、遠
心分離によって単離し、水6.0で洗浄した。濾過ケー
キを15分間スピンダウンした。
度を55〜60℃の範囲に維持しながら45分間にわたって加
えた。混合物を55〜60℃にて30分間撹拌し、ついで35℃
に冷却した。３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［3,
2−ａ］ベンズイミダゾール−２−酢酸の硫酸塩を、遠
心分離によって単離し、水6.0で洗浄した。濾過ケー
キを15分間スピンダウンした。
湿った硫酸塩を水10.0と合し、60℃に加熱し、１時
間撹拌した。スラリー状物を35℃に冷却し、粗製生成物
を遠心分離によって単離した。固体を水5.0で洗浄
し、濾過ケーキを15分間スピンダウンした。
間撹拌した。スラリー状物を35℃に冷却し、粗製生成物
を遠心分離によって単離した。固体を水5.0で洗浄
し、濾過ケーキを15分間スピンダウンした。
該濾過ケーキを水10.5と合し、濃水酸化アンモニウ
ム0.4でpHを役9.5の塩基性にしながら、20〜25℃にて
撹拌した。0.2μラインフィルターを介してラインフィ
ルターする前に、溶液を15分間撹拌した。残りの固体を
水1.0でリンスした。
ム0.4でpHを役9.5の塩基性にしながら、20〜25℃にて
撹拌した。0.2μラインフィルターを介してラインフィ
ルターする前に、溶液を15分間撹拌した。残りの固体を
水1.0でリンスした。
生成溶液を、20〜25℃にて20分間にわたって氷酢酸0.
380を加えることによって、pHを5.5まで酸性化した。
スラリー状物を30分間撹拌した。表記化合物を、遠心分
離によって単離し、水4.0で洗浄し、30分間スピンダ
ウンし、55〜60℃にて強制空気炉中で乾燥した。1334g
または93％の理論収率が得られた。融点242〜244℃。
380を加えることによって、pHを5.5まで酸性化した。
スラリー状物を30分間撹拌した。表記化合物を、遠心分
離によって単離し、水4.0で洗浄し、30分間スピンダ
ウンし、55〜60℃にて強制空気炉中で乾燥した。1334g
または93％の理論収率が得られた。融点242〜244℃。
HPLC分析： 99.6 ％ 非酸滴定： 99.8 ％ 合計不純物： 0.02％ 実施例５ ３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［3,2−ａ］ベン
ズイミダゾール−２−酢酸 濃硫酸200mlを０℃に冷却し、それに合計100gの３−
（ｐ−クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール−２−酢
酸臭化水素酸塩を、反応混合温度を10℃以下に維持しな
がら少しづつ加えた。すべてを添加した後、得られた暗
褐色溶液を、反応混合物の温度が25℃に達するまで撹拌
した。ついで該溶液を、25℃にて３時間、溶液の色が淡
黄色になるまで撹拌した。温度が60℃以上にならないよ
うに、該淡黄色溶液を熱水（50℃）300mlに滴下した。
添加終了後、混合物を60℃にて１時間撹拌した。白色固
体を、60℃にて濾過によって採集し、熱水（60℃）550m
l中で再度スラリー状にし、60℃にて30分間撹拌した。
固体を60℃にて濾過のよって除去し、水200mlにて洗浄
した。水500ml中の該固体に、撹拌しながら濃水酸化ア
ンモニウム19mlを加え、溶液のpHを9.5にした。該溶液
を、セライト床を介して濾過した。清澄濾液に、氷酢酸
20mlを、pHが5.5になるまで滴下した。沈澱物を１時間
撹拌し、濾過によって採集し、水200mlで２回洗浄し
た。表記化合物を、60℃にて18時間真空乾燥した。68.9
g。融点242〜244℃。
ズイミダゾール−２−酢酸 濃硫酸200mlを０℃に冷却し、それに合計100gの３−
（ｐ−クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール−２−酢
酸臭化水素酸塩を、反応混合温度を10℃以下に維持しな
がら少しづつ加えた。すべてを添加した後、得られた暗
褐色溶液を、反応混合物の温度が25℃に達するまで撹拌
した。ついで該溶液を、25℃にて３時間、溶液の色が淡
黄色になるまで撹拌した。温度が60℃以上にならないよ
うに、該淡黄色溶液を熱水（50℃）300mlに滴下した。
添加終了後、混合物を60℃にて１時間撹拌した。白色固
体を、60℃にて濾過によって採集し、熱水（60℃）550m
l中で再度スラリー状にし、60℃にて30分間撹拌した。
固体を60℃にて濾過のよって除去し、水200mlにて洗浄
した。水500ml中の該固体に、撹拌しながら濃水酸化ア
ンモニウム19mlを加え、溶液のpHを9.5にした。該溶液
を、セライト床を介して濾過した。清澄濾液に、氷酢酸
20mlを、pHが5.5になるまで滴下した。沈澱物を１時間
撹拌し、濾過によって採集し、水200mlで２回洗浄し
た。表記化合物を、60℃にて18時間真空乾燥した。68.9
g。融点242〜244℃。
元素分析:C17H11N2ClSO2として 計算値（％）:C,59.56;H,3.24;N,8.17 測定値（％）:C,59.48;H,3.46;N,8.08 実施例６ ３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［3,2−ａ］ベン
ズイミダゾール−２−酢酸 85％リン酸40mlに、３−（ｐ−クロロフェニル）−2,
3−ジヒドロ−３−ヒドロキシチアゾロ［3,2−ａ］ベン
ズイミダゾール−２−酢酸塩酸塩20gを、少しづつ加え
た。添加終了後、混合物を100℃に加熱し、100℃にて５
時間撹拌した。ついで反応溶液を25℃に冷却し、温度が
60℃以上にならないように、熱水（50℃）100mlに滴下
した。添加終了後、混合物を60℃にて１時間撹拌した。
灰白色固体を、60℃にて濾過によって採集し、熱水（60
℃）80ml中で再度スラリー状にし、60℃にて30分間撹拌
した。灰白色固体を、濾過によって除去し、水50mlで洗
浄した。水75ml中の該固体に、水酸化アンモニウム8.2m
lを加え、溶液のpHを9.5にした。該溶液をセライト床を
介して濾過した。清澄溶液に、氷酢酸4mlを、pHが5.5に
なるまで滴下した。沈澱物を１時間撹拌し、濾過によっ
て採集し、水50mlで２回洗浄した。表記化合物を60℃に
て18時間真空乾燥した。融点242〜244℃（分解）。
ズイミダゾール−２−酢酸 85％リン酸40mlに、３−（ｐ−クロロフェニル）−2,
3−ジヒドロ−３−ヒドロキシチアゾロ［3,2−ａ］ベン
ズイミダゾール−２−酢酸塩酸塩20gを、少しづつ加え
た。添加終了後、混合物を100℃に加熱し、100℃にて５
時間撹拌した。ついで反応溶液を25℃に冷却し、温度が
60℃以上にならないように、熱水（50℃）100mlに滴下
した。添加終了後、混合物を60℃にて１時間撹拌した。
灰白色固体を、60℃にて濾過によって採集し、熱水（60
℃）80ml中で再度スラリー状にし、60℃にて30分間撹拌
した。灰白色固体を、濾過によって除去し、水50mlで洗
浄した。水75ml中の該固体に、水酸化アンモニウム8.2m
lを加え、溶液のpHを9.5にした。該溶液をセライト床を
介して濾過した。清澄溶液に、氷酢酸4mlを、pHが5.5に
なるまで滴下した。沈澱物を１時間撹拌し、濾過によっ
て採集し、水50mlで２回洗浄した。表記化合物を60℃に
て18時間真空乾燥した。融点242〜244℃（分解）。
実施例７ ３−（ｐ−クロロフェニル）チアゾロ［3,2−ａ］ベン
ズイミダゾール−２−酢酸 ３−（ｐ−クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−
ヒドロキシチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール−
２−酢酸塩酸塩20gおよびオルトリン酸40gの混合物を、
100℃にて４時間加熱した。反応溶液を25℃に冷却し、
温度が60℃以上にならないように、この溶液に水100ml
を滴下した。添加終了後、該混合物を60℃にて１時間撹
拌した。白色固体を60℃にて濾過によって採集し、熱水
（60℃）80ml中で再度スラリー状にし、60℃にて30分間
撹拌した。ついで該白色固体を濾過によって除去し、水
50mlで洗浄した。水75ml中の該固体に、水酸化アンモニ
ウム8.2mlを加え、溶液のpHを9.5にした。該溶液をセラ
イト床を介して濾過した。清澄溶液に、氷酢酸4mlを、p
Hが5.5になるまで滴下した。沈澱物を１時間撹拌し、濾
過によって採集して水50mlで２回洗浄した。表記化合物
を、60℃にて18時間真空乾燥した。15.2g（収率88.8
％）を得た。融点242〜244℃（分解）。
ズイミダゾール−２−酢酸 ３−（ｐ−クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−
ヒドロキシチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール−
２−酢酸塩酸塩20gおよびオルトリン酸40gの混合物を、
100℃にて４時間加熱した。反応溶液を25℃に冷却し、
温度が60℃以上にならないように、この溶液に水100ml
を滴下した。添加終了後、該混合物を60℃にて１時間撹
拌した。白色固体を60℃にて濾過によって採集し、熱水
（60℃）80ml中で再度スラリー状にし、60℃にて30分間
撹拌した。ついで該白色固体を濾過によって除去し、水
50mlで洗浄した。水75ml中の該固体に、水酸化アンモニ
ウム8.2mlを加え、溶液のpHを9.5にした。該溶液をセラ
イト床を介して濾過した。清澄溶液に、氷酢酸4mlを、p
Hが5.5になるまで滴下した。沈澱物を１時間撹拌し、濾
過によって採集して水50mlで２回洗浄した。表記化合物
を、60℃にて18時間真空乾燥した。15.2g（収率88.8
％）を得た。融点242〜244℃（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロビン・ジェラルド・シェファード イギリス国イングランド、バークシャ ー、ウィンザー、デューク・ストリート 37番 (72)発明者 シー−ヤール・チャイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州、モン トゴメリー、カレッジビル、ワーシント ン・ロード3713番 (72)発明者 メイナード・エマニュエル・リチティ アメリカ合衆国ペンシルベニア州、チェ スター、コーテスビル、338シー‐１・ ロード１番 (72)発明者 アーノルド・ステファン・ミロウスキー アメリカ合衆国ペンシルベニア州、チェ スター、コーテスビル、カレン・サーク ル13番
Claims (15)
- 【請求項１】式（II）： ［式中、ｎおよびR1は後記と同じ、およびCOORは酸また
はエステルを意味する］ で示される化合物またはその塩を、硫酸、スルホン酸お
よびリン酸からなる群より選択した酸またはその混合
物、および所望によりまたは要すれば不活性溶媒の存在
下（ただし水が存在する場合、水の量は酸の15容量％以
下である）にて脱水し、要すれば、反応を加熱して実施
することを特徴とする式（Ｉ）： ［式中、ｎは１または２、およびR1は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲ
ンを意味する］ で示されるチアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾールま
たはその塩の製造方法。 - 【請求項２】存在する水の量が、酸の10容量％以下であ
る前記第（１）項の方法。 - 【請求項３】存在する水の量が、酸の５容量％以下であ
る前記第（１）項の方法。 - 【請求項４】実質上、無水条件下にて実施される前記第
（１）項の方法。 - 【請求項５】酸が硫酸である前記第（１）項の方法。
- 【請求項６】酸がアルキルスルホン酸である前記第
（１）項の方法。 - 【請求項７】酸が低級アルキルスルホン酸である前記第
（１）項の方法。 - 【請求項８】酸がメタンスルホン酸である前記第（１）
項の方法。 - 【請求項９】ｎが１である前記第（１）項の方法。
- 【請求項１０】Ｒが水素、R1が塩素およびｎが１である
前記第（１）項の方法。 - 【請求項１１】式（III）： ［式中、ｎは１または２、およびR1は水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルを意味する］ で示される化合物。 - 【請求項１２】式（III）の化合物が10a−（４−クロロ
フェニル）−3a,10a−ジヒドロフロ−（２′,3′:4,5）
チアゾロ［3,2−ａ］ベンズイミダゾール−２（3H）−
オンである前記第（11）項の化合物。 - 【請求項１３】式（III）： ［式中、ｎおよびR1は後記と同じ］ で示されるラクトンを酸性化することを特徴とする式
（Ｉ）： ［式中、ｎは１または２、およびR1は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲ
ンを意味する］ で示される化合物またはその塩の製造方法。 - 【請求項１４】ｎが１、およびR1が塩素である前記第
（13）項の方法。 - 【請求項１５】式（II）： ［式中、ｎおよびR1は後記と同じ］ で示される化合物を、硫酸またはスルホン酸、および所
望によりまたは要すれば不活性溶媒の存在下にて環化す
る；ただし水が存在する場合、水の量は酸の５容量％以
下であることを特徴とする式（III）： ［式中、ｎは１または２、およびR1は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲ
ンを意味する］ で示される化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
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