DE3752124T2

DE3752124T2 - Verfahren zur Herstellung von Penem Derivaten und Zwischenprodukte zu dieser Herstellung

Info

Publication number: DE3752124T2
Application number: DE3752124T
Authority: DE
Inventors: Steven Coulton; John Barry Harbridge; Neal Frederick Osborne; Graham Walker
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1986-01-17
Filing date: 1987-01-09
Publication date: 1998-03-26
Anticipated expiration: 2007-01-10
Also published as: DK21287D0; EP0232966A1; FI870176A0; PL263657A1; JPH08291139A; MA20852A1; AU6758687A; FI870176A7; DE3752124D1; AU7826791A; HUT45260A; EP0232966B1; KR880005138A; NZ218950A; JP2695137B2; ATE159021T1; JPS62169792A; JPH0798822B2; DK21287A; PT84117A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6- (substituierten Methylen)penemnen und Zwischenprodukte in diesem Verfahren.
EP-A-0 188 247 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen aus Penamverbindungen.
EP-A-0 041 768, EP-A-0 120 613, EP 0 150 781, EP-A-0 154 132, EP-A-0 210 814, EP 0 210 065, WO 87/00525, EP-B1-0 003 960, GB-A-2 042 514, GB-A-2 042 515, EP-A-0 087 792, EP-A-0 115 308, GB-B-2 124 614, EP-A-0 150 984, EP 0 087 792 und EP 0 115 308 offenbaren 6-(substituierte Methylen)peneme und Zwischenprodukte für ihre Hersteuung.
Die vorliegende Erfindung stellt jetzt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X) bereit:
in der R³ ein Wasserstoffatom oder einen Rest -R9A oder -SR9A, wobei R9A einen unsubstituierten oder substituierten (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Kohlenwasserstoff- oder Heterocyclenrest bezeichnet, oder einen Rest -OR9B oder -R9C bezeichnet, wobei R9B eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe bezeichnet und R9C einen stickstofffialtigen Heterocyclenring bezeichnet, der durch ein Ringstickstoffatom gebunden ist,
R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein ein Carboxysalz bildendes Ion oder einen einen Carboxyester bildenden Rest bezeichnet,
R¹² ein Wasserstoffatom, einen unsubstituierten oder substituierten (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Kohlenwasserstoffrest oder einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclenrest bezeichnet,
wobei der Begriff "Heterocyclenrest" einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6- gliedrigen heteroaromatischen Ring oder ein kondensiertes bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem mit 5 oder 6 Atomen in jedem Ring oder einen nicht aromatischen heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen bezeichnet und 1 bis 3 der Ringatome Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, sind, dadurch gekennzeichnet, daß (a) ein Penicillin oder 6-Aminopenicillansäure in eine Verbindung der Formel (IC):
umgewandelt wird, in der R³ und R&sup4; die in Formel (X) angegebene Bedeutung haben, X ein Halogenatom bezeichnet und Y¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bezeichnet, (b) die Verbindung der Formel (IC) mit einer Verbindung der Formel (XXV) umgesetzt wird:
R¹² - CHO (XXV)
in der R¹² die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wobei eine Verbindung der Formel (IB) gebildet wird
in der R³, R&sup4;, R¹² und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben und (c) die Verbindung der Formel (IB) einer reduktiven Abspaltung unterzogen wird, um X und eine Hydroxylgruppe abzuspalten.
Der Begriff "Kohlenwasserstoffrest", wie hier verwendet, schließt Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, geeigneterweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen, passenderweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ein. Geeignete Kohlenwasserstoffreste schließen (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkyl-, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl-, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl-, (C&sub3;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl-, Aryl-, (C&sub3;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl-, Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-(C&sub3;&submin;&sub7;)-cycloalkyl- und (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkylarylreste ein.
Beispiele geeigneter gegebenenfalls vorhandener Substituenten für die vorstehend erwähnten Kohlenwasserstoffreste schließen Heterocyclen-, Amino-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoylamino-, (mono-, di- oder tri)-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxy-, Aryloxy-, Mercapto-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio-, Heterocyclylthio-, Arylthio-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, substituierte Carbamoyl-, Amidino-, Guanidino-, Nitro-, Chlor-, Brom-, Fluor-, Carboxygruppen und Salze und Ester davon, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Heterocyclylcarbonyloxy-, Acyl- und Acyloxyreste ein.
Jeder hier bezeichnete Alkylrest oder -einheit kann linear oder verzweigt, unsubstituiert oder substituiert sein und kann zum Beispiel bis zu 12 Kohlenstoffatome, geeigneterweise bis zu 6 Kohlenstoffatome, enthalten. Insbesondere kann der Alkylrest oder die -einheit eine unsubsituierte oder substituierte Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe sein. Beispiele geeigneter gegebenenfalls vorhandener Substituenten für jeden solchen Alkylrest oder -einheit schließen die vorstehend aufgeführten Substituenten für Kohlenwasserstoffreste und auch die vorstehend aufgeführten anderen Kohlenwasserstoffreste als Alkylreste, zum Beispiel Cycloalkyl- und Arylreste, ein.
Der Begriff "Arylrest", wie hier verwendet, schließt Phenyl- und Naphthylgruppen, die unsubstituiert oder mit bis zu fünf, vorzugsweise bis zu drei, Resten, ausgewählt aus Halogenatomen, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-, Phenyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy-, Halogen-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcarbonyloxy- und (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcarbonylresten substituiert sein können, und auch die anderen vorstehend aufgeführten Substituenten für Kohlenwasserstoffreste und die vorstehend aufgeführten anderen Kohlenwasserstoffreste als Arylreste ein.
Die Heterocyclenreste, wie hier erörtert, können unsubstituiert oder mit bis zu drei Resten substituiert sein. Geeignete Substituentenreste schließen die vorstehend erwähnten Kohlenwasserstoffreste, sowie gegebenenfalls vorhandene Substituenten, die vorstehend als geeignete Substituenten für Kohlenwasserstoffreste aufgeführt sind, ein.
Der Begriff "Halogenatom", wie hier verwendet, schließt insbesondere Brom-, Chlor-, Jod- und Fluoratome ein.
Ein durch X, Y oder Z bezeichnetes Halogenatom kann ein Brom-, Chlor-, Jododer Fluoratom, vorteilhafterweise ein Chlor- oder Jodatom und insbesondere ein Bromatom sein.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 6-Halogen- oder 6,6-Dihalogenpenicillansäurederivat der Formel (IX):
in der X und Y¹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und RX eine Carboxyschutzgruppe ist, in eine Verbindung der Formel (IC) umgewandelt, die dann in eine Verbindung der Formel (X) umgewandelt wird.
In einer ersten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel IC bezeichnet Y¹ ein Halogenatom oder insbesondere ein Wasserstoffatom.
Beispiele solcher Verbindungen schließen insbesondere jene Verbindungen ein, in denen Y¹ ein Wasserstoffatom bezeichnet und X ein Bromatom bezeichnet, in welchem Fall das Bromatom vorteilhafterweise in 6a-Stellung (auch als 6S-Stellung bezeichnet) vorhanden sein kann, aber alternativ auch in 6b-Stellung (auch als 6R-Stellung bezeichnet). Ferner schließen Beispiele solcher Verbindungen jene, in denen Y¹ ein Wasserstoffatom bezeichnet und X ein Chloratom bezeichnet, das vorteilhafterweise in 6a- Stellung sein kann, und auch jene ein, in denen sowohl X als auch Y¹ Bromatome bezeichnen.
Ein durch R¹² bezeichneter Kohlenwasserstoffrest kann geeigneterweise ein unsubstituierter oder substituierter (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise ein unsubstituierter oder substituierter (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe und insbesondere eine unsubstituierte oder substituierte Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe sein. Solche Reste sind vollständiger als Reste R¹ und R² in EP-A-0 041 768 beschrieben.
Ein Heterocyclenrest R¹² kann geeigneterweise ein aromatischer Heterocyclenrest sein und in solchen Fällen beeinflußt die Bedingung der Aromatizität selbstverständlich auf dem Fachmann allgemein bekannte Weise die Wahl der Ringgröße, Art und Zahl der Heteroatome und Art und Zahl der Ringsubstituenten (siehe zum Beispiel M.J. Cook und Mitarb., "Aromaticity of heterocycles", Advances in heterocyclic chemistry, Academic Press, 1974, 17, 255ff, und A.R. Katritzky und J.M. Lagowski, "Protopic tautomerism of heteroaromatic compounds", ibid, 1, 311, 339; 2, 1, 27; Supplement 1).
Ein durch R¹² bezeichneter Heterocyclenrest kann geeigneterweise ein unsubstituierter oder substituierter fünfgliedriger oder sechsgliedriger aromatischer Heterocyclenrest sein, der ein oder mehrere Ringheteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, umfaßt, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoffatome sind. Der Heterocyclenrest ist vorzugsweise durch ein Ringkohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden.
Insbesondere kann ein Heterocyclenrest R¹² ein unsubstituierter oder substituierter fünfgliedriger aromatischer Heterocyclenrest sein, der durch ein Kohlenstoffatom davon gebunden ist und ein Ringheteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, aufweist und gegebenenfalls zusätzlich ein bis drei Stickstoffatome aufweist. Solche fünfgliedrige Reste können wie insbesondere in EP-A-0 120 613 definiert und beschrieben sein (wobei X¹, Ra und Rb in der vorstehenden Formel (B) jeweils X, R&sup4; und R&sup5;, wie in EP-A-0 120 613 definiert, entsprechen). Alternativ können solche fünfgliedrige Reste fünfgliedrige heteroaromatische Reste des in EP-A-0 154 132 definierten und beschriebenen Typs sein.
Geeignete fünfgliedrige aromatische Heterocyclenringe R¹² schließen Furane, Thiophene, Pyrrole, Pyrazole, Imidazole, Triazole, Tetrazole, Thiazole, Isothiazole, Oxazole, Isoxazole, Thiadiazole und Oxadiazole ein, wobei jeder unsubstituiert oder substituiert sein kann. (Es ist selbstverständlich, daß, wo geeignet, alle isomeren Formen der vorstehend erwähnten aromatischen Heterocyclenringe eingeschlossen sind.) Besonders geeignete fünfgliedrige aromatische Heterocyclenringe R¹² schließen Furane, Oxazole, Isoxazole, Pyrazole und Triazole ein.
Beispiele einzelner fünfgliedriger aromatischer Heterocyclenreste R¹² schließen Furyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Methylthiazolyl-, Methyloxazolyl-, Dimethyloxazolyl-, Methyl-1,2,3-thiadiazolyl-, Methyl-1,2,4-oxadiazolyl-, N-Methylpyrazolyl-, N- Methylimidazolyl-, N-Methyl-1,2,3-triazolyl-, N-Methyl-1,2,4-triazolyl- und N-methyltetrazolylgruppen ein.
Ein Heterocyclenrest R¹² kann außerdem ein unsubstituierter oder substituierter sechsgliedriger aromatischer Heterocyclenrest sein, der durch ein Kohlenstoffatom davon gebunden ist und ein bis drei Stickstoffatome als Ringheteroatome aufweist, wie genauer in EP-A-0 150 731 definiert und beschrieben.
Geeignete sechsgliedrige aromatische Heterocyclenringe R¹² schließen Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin und Triazine ein, wobei jeder von ihnen unsubstituiert oder substituiert sein kann. (Es ist selbstverständlich, daß, wo geeignet, alle isomeren Formen der vorstehend erwähnten aromatischen Heterocyclenringe eingeschlossen sind.)
Beispiele der einzelnen sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclenreste R¹² schließen 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Methoxypyridyl-, Pyrazinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl- und Dimethyltriazinylgruppen ein.
Ein Heterocyclenrest R¹² kann auch geeigneterweise ein unsubstituierter oder substituierter kondensierter bicyclischer heteroaromatischer Rest sein, der durch ein Kohlenstoffatom davon gebunden ist und fiinf oder sechs Atome in jedem Ring aufweist, wobei der Ausdruck "kondensierter bicyclischer heteroaromatischer Rest" einen Rest bedeutet, der zwei kondensierte Ringe umfaßt, die zusammen aromatischen Charakter aufweisen, wobei mindestens einer der Ringe ein Nicht-Kohlenstoffatom (d.h. ein Heteroatom) als Ringglied enthält und mindestens einer der Ringe eine kohlenstoffgebundene freie Valenz enthält, mit der die Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist, wie genauer in WO 87/00525 definiert und beschrieben.
Jeder Ring eines kondensierten bicyclischen heteroaromatischen Rests R¹² kann 5 oder 6 Ringatome (einschließlich Ringverbindungsatome - auch als Brückenkopfatome bezeichnet - die Glieder von beiden Ringen bilden) enthalten, und der heteroaromatische Rest kann aus zwei kondensierten Ringen, die beide die gleiche Größe aufweisen, oder aus einem 5-gliedrigen Ring, kondensiert an einen 6-gliedrigen Ring, bestehen.
Ein kondensierter bicyclischer heteroaromatischer Rest R¹² kann ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, enthalten. Mit der Maßgabe, daß mindestens ein Heteroatom in mindestens einem der Ringe vorhanden ist (der ein 5-gliedriger Ring oder ein 6-gliedriger Ring sein kann), ist es nicht erforderlich, daß beide Ringe ein Heteroatom enthalten: ein Ring kann keine Heteroatome enthalten oder beide Ringe können jeweils ein oder mehrere Heteroatome, abhängig von der Art der Heteroatome, enthalten. Ebenfalls sollte der Ring, durch den der heteroaromatische Rest an den Rest des Moleküls gebunden ist, mindestens ein Kohlenstoffatom für die Bindung enthalten, das kein Brückenkopfatom ist. Die maximal mögliche Zahl jedes Typs der Heteroatome und die verschiedenen möglichen Kombinationen von zwei oder mehreren verschiedenen Heteroatomen ist durch die Ringstruktur und den Bedingungen für die Aromatizität bestimmt und dem Chemiker bekannt. Der heteroaromatische Rest kann ein Brückenkopf-Stickstoffatom am Kondensationsring enthalten, ohne daß der seine Aromatizität verliert.
Beispiele der einzelnen kondensierten bicyclischen heteroaromatischen Reste R¹² schließen Benzo[b]furyl-, Indolyl-, N-substituierte Indolyl- und Benzotriazolylgruppen ein.
Ein Heterocyclenrest R¹² kann außerdem geeigneterweise ein unsubstituierter oder substituierter nicht aromatischer Heterocyclenrest sein, der durch ein Kohlenstoffatom davon gebunden ist, wie genauer in EP-0 200 065 definiert.
Ein nicht aromatischer Heterocyclenrest R¹² weist mindestens drei Ringatome auf und kann geeigneterweise drei bis sieben Ringatome, vorteilhafterweise drei bis sechs Ringatome, aufweisen. Mindestens eines der Ringatome, vorteilhafterweise ein bis drei der Ringatome, sind Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoffatome sind. Mindestens eines der Ringatome, vorteilhafterweise mindestens zwei der Ringatome, sind Kohlenstoffatome. Der Ring kann gesättigt oder ungesättigt sein, mit der Maßgabe, daß die Ungesättigtheit die Aromatizität nicht beeinträchtigt. Der Heterocyclenrest ist an den Rest des Moleküls durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden.
Bei den nicht aromatischen Heterocyclenresten R¹², die eine ungesättigte Bindung enthalten, kann eine solche ungesättigte Bindung im allgemeinen als C= C-Doppelbindung, C=N-Doppelbindung oder N=N-Doppelbindung vorhanden sein. Bei solchen Resten, die ein Schwefelatom als Ringheteroatom enthalten, kann das Schwefelatom in vollständig reduzierter Form sein oder ein oder zwei Sauerstoffatome tragen, so daß der Ring in Form eines Sulfoxids oder Sulfons ist. Bei solchen Resten, die ein Stickstoffatom enthalten, kann das Stickstoffatom unsubstituiert und an eine Ringdoppelbindung gebunden sein, oder das Stickstoffatom kann mit einem Wasserstoffatom oder einem organischen Rest substituiert sein, so daß der Ringstickstoff in Form eines N-Oxids ist. Ein substituiertes Stickstoffatom kann zum Beispiel durch -N(Rn)- bezeichnet werden, wobei Rn ein Wasserstoffatom, ein Sauerstoffatom oder einen organischen Rest, einschließlich zum Beispiel eines unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrests (zum Beispiel Alkyl- oder Arylrest), eines Acylrests, einer substituierten Hydroxylgruppe (zum Beispiel Acyloxy- oder Alkoxyrest), einer substituierten Aminogruppe (zum Beispiel Acylaminorest) oder einer Stickstoffschutzgruppe (die gegebenenfalls in jedem geeigneten Stadium entfernt werden kann), bezeichnet.
Beispiele der einzelnen nicht aromatischen Heterocyclenreste R¹² schließen Oxiranyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, (Di- oder Tetra)hydrooxazolyl- oder -isoxazolyl-, Dioxolanyl- und (Di- oder Tetra)hydropyranylgruppen ein.
Ein Heterocyclenrest R¹² kann unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, von denen jeder von einem Ringkohlenstoffatom oder einem Ringstickstoffatom getragen sein kann, selbstverständlich mit der Maßgabe, daß, wo passend, die Aromatitzität des Rings nicht zerstört wird.
Beispiele geeigneter Substituenten, die an einem Heterocyclenrest R¹² vorhanden sein können, schließen (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyloxy-, Heterocyclen-, Amino-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoylamino-, (Mono- oder Di)-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino-, Hydroxyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy-, Sulfo-, Mercapto-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfinyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfonyl-, Heterocyclylthio-, Arylthio-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Arnidino-, Guanidino-, Hydroxyl-, Cyano-, Nitro-, Halogen-, Carboxygruppen, Carboxysalze, Carboxyester, Arylcarbonyl- und Heterocyclylcarbonylreste und auch unsubstituierte oder substituierte (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl-, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl-, Aryl- und Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylreste ein.
Beispiele geeigneter gegebenenfalls vorhandener Substituenten für die vorstehend erwähnten (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl-, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl-, Aryl- und Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylsubstituenten schließen (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyloxy-, Heterocyclen-, Amino-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoylamino-, (Mono- oder Di)-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino-, Hydroxyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfinyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfonyl-, Heterocyclylthio-, Arylthio-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Amidino-, Guanidino-, Nitro-, Halogen-, Carboxygruppen, Carboxysalze, Carboxyester, Arylcarbonyl- und Hetercyclylcarbonylreste ein.
Zusätzlich zu oder anstatt der vorstehend erwähnten einwertigen Substituenten für den Heterocyclenrest R¹² kann ein nicht aromatischer Heterocyclenrest R¹² oder in einigen Fällen ein kondensierter bicyclischer heteroaromatischer Rest R¹² gegebenenfalls einen oder mehrere zweiwertige Substituenten, wie jene der Formeln =O, =S, =N(Rn) und -CR&sup0;¹R&sup0;² enthalten, in denen Rn die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und jeder der Reste R&sup0;¹ und R&sup0;², die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclenrest bezeichnet.
Außerdem kann ein nichtaromatischer Heterocyclenrest R¹² an einem einzelnen Ringkohlenstoffatom mit zwei der vorstehend erwähnten einwertigen Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, disubstituiert sein. In einer anderen Ausfiilirungsform kann er an einem einzelnen Kohlenstoffatom mit einem Ring derart disubstituiert sein, daß ein spirocyclisches Ringsystem gebildet wird. Er kann auch einen einwertigen Substituenten (zum Beispiel die vorstehend aufgeführten) an dem Kohlenstoffatom enthalten, durch den die Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Ein solcher Substituent ist vorteilhafterweise ein kleiner Substituent, zum Beispiel eine Methylgruppe.
Wenn der Rest R¹² einen Carboxysalz- oder Carboxyestersubstituenten einschließt, kann der Substituent ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträglicher Ester sein, aber im Fall von Zwischenprodukten muß ein solcher Substituent nicht pharmazeutisch verträglich sein.
Wenn der Heterocyclenrest R¹² eine basische Einheit ist oder einschließt, kann die erfindungsgemäße Verbindung in Zwitterionenform existieren.
R³ kann ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel -R9A oder -SR9A bezeichnen, wobei R9A einen unsubstituierten oder substituierten (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Kohlenwasserstoff- oder Heterocyclenrest bezeichnet. Bevorzugte Reste R9A schließen (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Alkylund substituierte (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Alkylreste ein, wobei der Substituent ein Hydroxyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkoxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyloxy-, Halogen-, Mercapto-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio-, Heterocyclylthio-, Amino-, (Mono- oder Di)-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoylamino-, Carboxy- oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonylrest sein kann. In einer anderen Ausführungsform kann R³ einen Rest der Formel -OR9B oder R9C bezeichnen, wobei R9B eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe bezeichnet und R9C einen stickstofffialtigen Heterocyclenring bezeichnet, der durch ein Ringstickstoffatom gebunden ist. Beispiele der durch R9B und R9C bezeichneten Reste und auch Beispiele geeigneter Substituenten für die durch R9B bezeichneten Aryl- oder Heterocyclenringe sind in GB-A-2 102 798 (Hoechst), EP-A- 0 099 059 (Hoechst) und EP-A-0 148 128 angegeben.
Vorzugsweise bezeichnet R³ ein Wasserstoffatom oder einen Rest R9A oder -R9C wie vorstehend definiert.
Beispiele der organischen Reste R³ schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Acetoxymethyl-, (1 oder 2)-Acetoxyethyl-, Aminomethyl-, 2- Aminoethyl-, Acetamidomethyl-, 2-Acetamidoethyl-, Carboxymethyl-, 2-Hydroxyethylthio-, Methoxymethylthio-, 2-Methoxyethylthio-, Acetoxymethylthio-, 2-Aminoethylthio-, Acetamidomethylthio-, 2-Acetamidoethylthio-, Carboxymethylthio-, 2-Carboxyethylthio-, Aryl- (insbesondere Phenylgruppen), Arylthio- (insbesondere Phenylthiogruppen), Furyl-, Pyrazolyl-, Dimethylpyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Isoxazolyl-, Pyrimidylthio-, Tetrazolylthio- und Pyridylthiogruppen ein.
Insbesondere bezeichnet R³ ein Wasserstoffatom.
Der Substituent -COOR&sup4; in der 3-Stellung des Penems der allgemeinen Formeln (X) und (IC) kann ein freier Carboxysubstituent, ein Carboxysalz oder ein Carboxyester sein. Die Salze und Ester können pharmazeutisch verträglich sein, müssen aber im Fall von Zwischenprodukten nicht pharmazeutisch verträglich sein und können geeigneterweise Carboxyschutzgruppen sein.
Pharmazeutisch verträgliche Ester sind geeigneterweise pharmazeutisch verträgliche in vivo hydrolysierbare Ester (auch als "metabolisierbare Ester" bezeichnet), genauer jene Ester, die im menschlichen Körper hydrolysieren, wobei die Stammsäure oder ihr Salz hergestellt wird. Solche Ester können durch orale oder intravenöse Verabreichung an ein Versuchstier und anschließende Untersuchung der Körperflüssigkeiten des Versuchstiers auf das Vorhandensein der Stammsäure oder eines Salzes davon identifiziert werden.
Geeignete in vivo hydrolysierbare Estergruppen schließen jene der Formeln (a), (b) und (c) ein:
in denen
A¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe bezeichnet;
A² einen (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxyrest oder eine Phenylgruppe bezeichnet; oder
A¹ und A² zusammen eine 1,2-Phenylengruppe bezeichnen, die unsubstituiert oder mit einer oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann;
A³ einen (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylenrest bezeichnet, der unsubstituiert oder mit einer Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann;
jeder der Reste A&sup4; und A&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, einen (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest bezeichnet; und
A&sup6; einen (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylrest bezeichnet.
Beispiele geeigneter in vivo hydrolysierbarer Estergruppen schließen Acetoxymethyl-, Pivabyloxymethyl-, α-Acetoxyethyl-, α-Acetoxybenzyl-, α-Pivaloyloxyethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, α-Ethoxycarbonyloxyethyl-, Dimethylaminomethyl-, Diethylaminomethyl-, Phthalidyl- und Dimethoxyphthalidylgruppen ein.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der 3-Carbonsäuregruppe der Verbindung der Formel (X) schließen Metalisalze, z.B. Aluminiumsalze, Alkalimetalisalze (z.B. Natrium- oder Kaijumsalze), Erdalkalimetailsalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und substituierte Annnoniumsalze, zum Beispiel jene mit Niederalkylaminen (z.B. Triethylamin), Hydroxyniederalkylaminen (z.B. 2-Hydroxyethylamin, Di(2-hydroxyethyl)amin oder Tri(2-hydroxyethyl)amin), Cycloalkylaminen (z.B. Dicyclohexylamin) oder Procain, und auch Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, 1-Ephenarnin, N-Ethylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bishydroabietylethylendiamin, Basen des Pyridintyps (z.B. Pyridin, Collidin und Chinolin) und andere Amine, die in Form von Salzen mit Penicillinen verwendet wurden oder verwendet werden können, ein.
Eine Carboxyschutzgruppe R&sup4; ist geeigneterweise eine Gruppe, die leicht in einem nachfolgenden Verfahrensstadium entfernt werden kann.
Beispiele geeigneter salzbildender Carboxyschutzgruppen R&sup4; schließen anorganische Salze, zum Beispiel Alkalimetallatome (z.B. Lithium und Natrium) und andere Metallatome, und auch organische Salze, zum Beispiel tertiäre Aminogruppen (z.B. Trimederalkylamino-, N-Ethylpiperadino- und Dimethylpiperazinogruppen), ein. Eine bevorzugte salzbildende Carboxyschutzgruppe R&sup4; ist die Triethylaminogruppe.
Eine esterbildende Carboxyschutzgruppe R ist vorteilhafterweise eine, die unter üblichen Bedingungen, wie Hydrolyse oder Hydrogenolyse, entfernt werden kann. Beispiele geeigneter esterbildender Carboxyschutzgruppen R&sup4; schließen Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, 2,4,6-Trimethylberizyl-, 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl-, Benzoylmethyl-, p-Nitrobenzyl-, 4-Pyridylmethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Tribromethyl-, Allyl-, Acetonyl-, tert-Butyl-, tert-Amyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Tetrahydrofür-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl-, Pentachlorphenyl-, p-Toluolsulfonylethyl-, 1-Phenoxyethyl- und Methoxymethylgruppen und auch Silyl-, Zinn- und Phosphor-enthaltende Gruppen und Oximreste der Formel -N=CHRo, in denen Ro einen Aryl- oder Heterocyclylrest bezeichnet, sowie die vorstehend erwähnten in vivo hydrolysierbaren Esterreste ein.
Falls erwünscht kann die freie Carboxylgruppe aus irgendeinem der vorstehenden Ester mit üblichen Verfahren, die für den betreffenden Rest R&sup4; geeignet sind, zum Beispiel durch Hydrolyse (die zum Beispiel sauer katalysiert, basisch katalysiert, enzymatisch katalysiert oder durch eine Lewis-Säure verursacht sein kann) oder durch Reduktion (zum Beispiel durch Hydrierung) wieder erhalten werden.
Die Entfernung der Estereinheit muß selbstverständlich unter Bedingungen durchgeführt werden, unter denen die Gruppen am Rest des Moleküls stabil sind. Insbesondere bei den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sollte das Esterabspaltungsverfahren selbstverständlich so sein, daß sich keine Abspaltung des (der) C-6-Halogenatoms (atome) ergibt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IC können in zwei optisch aktiven Formen an der 5-Stellung existieren und es ist klar, daß beide solche Formen sowie racemische Gemische davon durch die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind. Vorteilhafterweise weisen die Verbindungen die Formel IA auf:
in der X, Y¹, R³ und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Es ist zu verstehen, daß die in der Beschreibung angegebenen Formeln keine besondere geometrische oder optische Orientierung angeben sollen, außer wenn es der Zusammenhang offensichtlich anders erfordert. Insbesondere werden die durchgezogenen Linien nicht verwendet, um eine Orientierung anzugeben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IC können mit einer Reihe von Wegen unter Verwendung bekannter Reaktionsschritte hergestellt werden.
Solche Wege gehen im allgemeinen über ein Azetidinonzwischenprodukt der allgemeinen Formel IV vonstatten:
in der
X ein Halogenatom bezeichnet;
Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bezeichnet;
RX eine Carboxyschutzgruppe bezeichnet;
R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, ein Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion, einen Organothiorest (insbesondere einen (vorzugsweise aromatischen) Heterocyclylthiorest), eine Triphenylmethylgruppe (auch als Tritylgruppe bezeichnet) oder eine Gruppe einer der Formeln
bezeichnet;
R¹¹ eine 1-Methylethylidengruppe (=C(CH&sub3;)&sub2;), eine Phosphoranylidengruppe (zum Beispiel einen Triarylphosphoranylidenrest oder einen Trialkoxyphosphoranylidenrest) oder ein Sauerstoffatom bezeichnet:
R¹³ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel
=CH-R¹&sup4; VII
bezeichnet;
R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, einschließlich eines Organosiliciumrests (z.B. eines Organosilylrests, inbesondere eines Trialkylsilylrests), eines organometallischen Rests (z.B. einen Organozinnrest, insbesondere einen Alkylzinnrest), eines unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrests, eines unsubstituierten oder substituierten Heterocyclenrests, eines Alkoxycarbonylrests und der vorstehend als mögliche Substituenten für Kohlenwasserstoffreste aufgeflihrten Reste bezeichnet;
R³ die vorstehend aufgeführte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹³ ein Schwefelatom bezeichnet, R³ einen Rest der Formel -SR9A, wie vorstehend definiert, bezeichnet;
M ein Metallatom (zum Beispiel Silber oder Quecksilber) oder Ion mit der Wertigkeit oder ionischen Ladung q bezeichnet; und
q die Wertigkeit oder ionische Ladung des Metallatoms oder lons M bezeichnet.
Insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel IC:
in der X, Y¹, R³ und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung haben, können zum Beispiel durch Cyclisieren eines Azetidinonzwischenprodukts der allgemeinen Formel IVA
in der
R¹&sup0;A einen Rest der Formel
bezeichnet;
R11A eine Phosphoranylidengruppe oder ein Sauerstoffatom bezeichnet; und
X, Y¹, R³ und Rx die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Cyclisierungsreaktion kann auf allgemein bekannte Weise durchgeführt werden, zum Beispiel in Lösung in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Essigsäureethylester, Toluol oder Xylol) bei einer Temperatur von -20ºC bis + 150ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer dreiwertigen Phosphorverbindung (insbesondere wenn R11A ein Sauerstoffatom ist), wie im einzelnen in Verbindung mit den nachstehenden Wegen A bis E erörtert.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IVA kann im allgemeinen aus anderen Verbindungen der allgemeinen Formel IV unter Verwendung bekannter Reaktionsschritte, zum Beispiel den in den nachstehenden Wegen A bis E veranschaulichten Reaktionsschritten, hergestellt werden. In einigen Fällen kann die Verbindung der allgemeinen Formel IVA in situ gebildet und ohne eine Zwischenproduktisolierung oder -reinigung cyclisiert werden.
Zum Beispiel kann eine Verbindung der allgemeinen Formel IC mit einem der in folgenden Reaktionsschemata dargestellten Wege, Wege A bis E, hergestellt werden, die alle von einer 6-Halogen- oder 6,6-Dihalogenpenicillansäure der allgemeinen Formel VIII ausgehen, die bekannte Verbindungen sind:
wobei X und Y¹ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.
Als erste Stufe kann die 3-Carboxygruppe der Penicillansäure der allgemeinen Formel VIII geschützt werden, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IX erhalten wird:
wobei X, Y¹ und Rx die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Weg F veranschaulicht die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel IC in Verbindung der allgemeinen Formel IB und ihre anschließende Umwandlung in Verbindungen der allgemeinen Formel X:
wobei R³, R&sup4; und R¹² die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.
In den folgenden Reaktionsschemata weisen die Symbole
R³, R¹², R¹&sup4;, Rx, M, X, Y¹, Z und q die vorstehend angegebene Bedeutung auf; bezeichnet Hal ein Halogenatom;
bezeichnet Het einen aromatischen Heterocyclenrest, zum Beispiel eine Pyridyl- oder Benzothiazolylgruppe;
bezeichnet Q eine Acylschutzgruppe, zum Beispiel eine Benzoyl- oder insbesondere eine Acetylgruppe;
bezeichnet pO eine Phosphoranylidengruppe;
bezeichnen die Buchstaben und Zahlen (z.B. A1) die verschiedenen Reaktionsschritte, die den verschiedenen mit Buchstaben versehenen Reaktionsschemata, wie nachstehend erörtert, entsprechen; und
geben die römischen Zahlen (mit angehängten Buchstaben in einigen Fällen) die jeweiligen Formeln an.
Die Verbindung der Formel
in der X und Y¹ beide Bromatome sind, R³ ein Wasserstoffatom ist und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, d.h. 6,6-Dibrompenem-3-carboxylat oder ein Salz oder Ester davon, ist eine neue Verbindung und bildet einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfmdung. Weg A Weg B [wie Weg A oder C] Weg C [wie Weg A oder B] [Wie Weg A] Weg D Weg E Aus Weg B (Stufe B1) Weg F
Mehrere der in den Wegen A bis E dargestellten einzelnen Reaktionsschritte können auf bekannte Weise durchgeführt werden. Obwohl solche Reaktionsschritte nicht vorher in bezug auf 6-Halogen- und 6,6-Dihalogenpenicillansäuren oder 3-Halogen- und 3,3-Dihalogenazetidin-2-onen beschrieben wurden, wurden sie, wie es der Fall sein kann, in mehreren Fällen vorher in bezug auf Penicillansäuren und Azetidinone, die verschiedene organische Substituenten in den 6- bzw. 3-Stellungen enthalten, beschrieben. Die Reagenzien und Verfahrensweise, die für die Verwenung bei solchen organosubstituierten Verbindungen des Stands der Technik bekannt sind, können analog auf die vorliegenden halogensubstituierten Verbindungen angewandt werden.
Die besonderen Kombinationen der in den Wegen A bis E gezeigten Stufen sind jedoch neu.
Verschiedene Wege werden im folgenden im einzelnen mit Beispielen geeigneter Reagenzien und Bedingungen für jede Stufe erörtert. Wenn die Reaktionsschritte an sich bekannte Verfahren einschließen, sind in vielen Fällen nur kurze Einzelheiten von Beispielen geeigneter Reagenzien und Bedingungen angegeben. Der Fachmann ist ohne weiteres in der Lage, die Reaktionen mit der hier gegebenen Information und mit der in der Fachliteratur, die analoge Reaktionen beschreibt, enthaltenen Information durchzuführen.
Wie vorher angegeben ist die Ausgangsverbindung für jeden Weg eine geschützte 6-Halogen- oder 6,6-Dihalogenpenicillansäure der allgemeinen Formel IX. Eine solche Verbindung ist bereits bekannt und kann üblicherweise aus einem Penicillin oder 6- Aminopenicillansäure (6-APA) auf bekannte Weise erhalten werden.

Weg A

Teile des Wegs bilden übliche Penemherstellungsverfahren und wurden in zahlreichen Veröffentlichungen, einschließlich zum Beispiel EP-A-0 002 210 (Seiten 13 - 14), EP-A-0 138 538 (Schema A), GB-A-2 042 514, GB-A-2 042 515, GB-A-2 111 496, GB-A-2 124 614, GB-A-2 144 126, GB-A-2 144 743 und EP-A-0 120 613, EP-A- 0 150 781 und EP-A-0 154 132, aber mit Organosubstituenten statt der Halogensubstituenten beschrieben. Die entsprechenden Stufen des vorliegenden Wegs können analog durchgeführt werden.
Die Stufen A1 bis A3 können üblicherweise unter Verwendung von Verbindungen, in denen die Carboxyschutzgruppe Rx eine Methylgruppe ist, durchgeführt werden, und die Stufen A4 bis A8 können üblicherweise unter Verwendung von zum Beispiel einer p-Methoxybenzylgruppe als Carboxyschutzgruppe Rx durchgeführt werden.
Die Acylschutzgruppe Q ist vorteilhafterweise eine Acetylgruppe.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XVI kann üblicherweise in Stufe A6 durch Umsetzung des Halogenesterzwischenprodukts (das vorzugsweise ein Chlorester ist) der allgemeinen Formel XV mit einer Phosphinverbindung (vorzugsweise Triphenylphosphin, einem anderen Triarylphosphin oder einem Trialkoxyphosphin), geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 120ºC, vorzugsweise 15 bis 50ºC, in einem organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Tetrahydrofüran oder Dioxan) und in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Pyridin oder Lutidin, erhalten werden.
Das Metallsalzzwischenprodukt der allgemeinen Formel XVII ist vorzugsweise ein Silbersalzzwischenprodukt. Es kann üblicherweise in Stufe A7 aus dem Phosphoranzwischenprodukt der allgemeinen Formel XVI durch Umsetzung mit einem Metallsalz, vorzugsweise einem Silbersalz, insbesondere einem anorganischen Silbersalz, zum Beispiel Silbernitrat, geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +30ºC, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zum Beispiel 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en [DBU] oder Triethylamin, erhalten werden.
Das Metallsalzzwischenprodukt der allgemeinen Formel XVII kann geeigneterweise in den Stufen A8 und A9 in das gewünschte Penem der allgemeinen Formel IC durch Cyclisierung über das entsprechende S-Acylazetidinon umgewandelt werden, das geeigneterweise aus dem Metallsalz durch Umsetzung mit einem geeigneten Anhydrid (zum Beispiel Ameisenessigsäureanhydrid, wenn R³ = H) in Gegenwart eines Acylierungskatalysators (z.B. 4-Dimethylaminopyridin) und einem Trialkylammoniumhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Acetonitril, Dioxan oder Dichlormethan) bei einer Temperatur im Bereich von -40ºC bis +40ºC, vorzugsweise 0 bis 20ºC, erhalten werden kann. Die Cyclisierung kann dann einfach durch Halten des Reaktionsgemisches, ohne irgendeine Isolierung des Zwischenprodukts, auf dem angegebenen Temperaturbereich oder durch Erhitzen durchgeführt werden. In bestimmten Fällen ist die Cyclisierung fast spontan.

Weg B

Weg B bildet eine Abwandlung von Weg A, der einen alternativen (oder bevorzugten) Weg für die Umwandlung des Penamsulfoxidzwischenprodukts der allgemeinen Formel XI in das Azetidiononzwischenprodukt der allgemeinen Formel XII statt der Verwendung von Stufe A2 darstellt. Die Umwandlung wird über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIX durchgeführt, die aus dem Penamsulfoxid durch Umsetzung mit einer organischen Thiolverbindung (zum Beispiel 2-Mercaptobenzothiazol oder 2-Mercaptopyridin) wie von R.G. Micetich und Mitarb., Heterocycles, Band 23, Nr. 2, 325 (1985) beschrieben, erhalten werden kann. (In einer anderen Ausführungsform kann die Reaktion unter Verwendung von Verbindungen analog zu den der Formel XIX, in denen die Einheit -S-Het durch eine Einheit -SO&sub2;-R¹&sup5; ersetzt ist, in der R¹&sup5; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bezeichnet, wie in JP-A-61-178961 (Otsuka Kagaku Yakuhin) beschrieben, durchgeführt werden kann.) Das entstehende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIX kann dann mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung (zum Beispiel Triphenylphosphin) und Essigsäureanhydrid umgesetzt werden, wobei das Azetidinonzwischenprodukt der allgemeinen Formel XII erhalten wird. Bei diesem Weg kann die Carboxyschutzgruppe Rx geeigneterweise eine p-Methoxybenzylgruppe sein.
Das Azetidinonzwischenprodukt der allgemeinen Formel XII kann dann gemäß Weg A oder C umgesetzt werden.

Weg C

Weg C bildet eine weiter bevorzugte Abänderung des Wegs A, wobei das Azetidinonzwischenprodukt der allgemeinen Formel XII (mit Weg A oder B erhalten) in zwei Stufen in das Phosphoranzwischenprodukt der allgemeinen Formel XVI statt den vier Stufen von Weg A, Stufen A3 bis A6, umgewandelt wird. Bei diesem Weg kann die Carboxyschutzgruppe Rx geeigneterweise eine p-Methoxybenzylgruppe sein.
Das Azetidinonzwischenprodukt der allgemeinen Formel XII kann einer Ozonolyse, geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von -100ºC bis +20ºC, vorzugsweise -80ºC bis 0ºC, in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, zum Beispiel Essigsäureethylester oder Dichlormethan, unterzogen werden, wobei nach reduktiver Aufarbeitung (unter Verwendung von zum Beispiel Natriumbisulfit) das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XX gemäß Stufe C1 erhalten wird.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XX kann dann gemäß Stufe C2 mit einer Phosphinverbindung (vorzugsweise einem Triarylphosphin oder Trialkylphosphit, zum Beispiel Triphenylphosphin oder Trimethylphosphit) geeigneterweise (falls erforderlich) in Verbindung mit einer luftempfindlichen dreiwertigen Phosphorverbindung, zum Beispiel einem Trialkylphosphit, Tributylphosphin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (E. Perrone und Mitarb., Tetrahedron Letters 25, 22, 2399 - 2402, 1984) bei einer Temperatur von -20ºC bis +70ºC, vorzugsweise +10ºC bis +70ºC, umgesetzt werden. Die Phosphinverbindung kann geeigneterweise in einer Menge von 1 bis 10, vorzugsweise 4 bis 5, mol pro mol der Verbindung XX in Verbindung mit etwa 1 mol der luftempfindlichen dreiwertigen Phosphorverbindung verwendet werden.
Das so erhaltene Phosphoranzwischenprodukt der allgemeinen Formel XVI kann mit den Stufen A7, A8 und A9 von Weg A dann in das gewünschte Penem umgewandelt werden.

Weg D

Weg D bildet einen kürzeren Weg als die Wege A bis C und läuft über neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln XXI, XXII, XXIII und XVIII ab. Verschiedene bei diesem Weg beschriebene Reaktionsschritte wurden zum Beispiel in GB-A-2 043 639, GB-A-2 111 496, GB-A-2 116 167, GB-A-2 144 743, GB-A-2 144 126 und J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6398 - 6399, aber mit Organosubstituenten statt des (der) Halogensubstituenten beschrieben. Die Reaktionsschritte des vorliegenden Wegs können analog zu den in den vorstehend zitierten Dokumenten beschriebenen durchgeführt werden.
Die erste Stufe von Weg D, genauer die Erzeugung des Penamsulfoxids der allgemeinen Formel XI ist identisch mit der ersten Stufe des Wegs A, außer das die Carboxyschutzgruppe Rx geeigneterweise eine p-Methoxybenzylgruppe ist.
In der folgenden Reaktion Stufe D1 wird das Penamsulfoxid der allgemeinen Formel XI mit einer Acetylenverbindung der allgemeinen Formel
R³-C C-R¹&sup4; XIV
umgesetzt, in der
R³ und R¹&sup4; die vorstehend definierte Bedeutung aufweisen.
Die Umsetzung mit der Acetylenverbindung ergibt auf bekannte Weise über eine durch thermolytische Ringöffnung des Sulfoxids erhaltene Sulfensäure ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXI. Die Wahl der Reste R³ und R¹&sup4; kann die Weise beeinflussen, auf die sich das Acetylen an die Sulfensäure addiert, und es ist der Erhalt eines Produkts der allgemeinen Formel XXI mehr als eines der allgemeinen Formel XXIA erwünscht:
Die Wahl des Rests R¹&sup4; ist insofern nicht entscheidend, als er anschließend bei der Stufe D3 abgespalten wird. Er kann jedoch bei der Sicherstellung, daß das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel XXI erhalten wird, entscheidend sein. Wenn der gewünschte Substituent R³ ein Wasserstoffatom ist, kann der Rest R¹&sup4; zum Beispiel geeigneterweise ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Arylrest, ein Organosilylrest, ein Acylrest oder ein Alkoxycarbonylrest (zum Beispiel eine Trimethylsilyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Trifluorethoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe) sein. Andere geeignete Reste R¹&sup4; sind für den Fachmann aus den vorstehend zitierten Dokumenten leicht erkennbar.
Die Reaktion kann geeigneterweise unter Erhitzen des Penamsulfoxids und der Acetylenverbindung auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 150ºC, vorzugsweise 80 bis 120ºC durchgeführt werden. In einigen Fällen kann es auch erforderlich sein, die entstehende Doppelbindung im stickstoffgebundenen Substituenten, geeigneterweise durch Behandlung mit einer Base (zum Beispiel Triethylamin) bei -50ºC bis +50ºC, vorzugsweise 0 bis 20ºC, zu isomerisieren.
Stufe D2 bildet einfach die Reduktion des Azetidinonsulfoxids der allgemeinen Formel XXI in die entsprechende nicht oxidierte Verbindung der allgemeinen Formel XXII. Diese kann geeigneterweise auf bekannte Weise, zum Beispiel durch Behandlung mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung in einem organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Phosphortribromid in Dimethylformamid) bei -20ºC bis +20ºC durchgeführt werden.
Das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXII wird dann gemäß Stufe D3 einer Ozonolyse unterzogen, um den Rest R¹&sup4; abzuspalten und ein Oxalimidzwischenprodukt der allgemeinen Formel XXIII zu bilden. Diese kann geeigneterweise auf die vorstehend in bezug auf Stufe C1 beschriebene Weise durchgeführt werden.
Das so erhaltene Oxalimidzwischenprodukt der allgemeinen Formel XXIII kann dann ohne Isolieren oder Reinigung gemäß den Stufen D4 und D5 umgesetzt werden, wobei das gewünschte Halogenpenem der allgemeinen Formel IC erhalten wird. Die Stufen D4 und D5 können wie in GB-A-2 144 743 beschrieben durchgeführt werden und beziehen geeigneterweise die Umsetzung des Oxalimidzwischenprodukts der allgemeinen Formel XXIII mit einer dreiwertigen Organophosphorverbindung (zum Beispiel Trimethylphosphit, Triethylphosphit, Tetraethylpyrophosphit oder Methyldiphenylphosphonit), geeigneterweise in einem Überschuß von bis zu 10 Moläquivalenten, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC ein, wobei das Halogenpenam der allgemeinen Formel IC direkt erhalten wird. Obwohl die Reaktion über die Phosphoranverbindung der allgemeinen Formel XVIII vonstatten geht, muß diese Verbindung nicht isoliert werden und die zwei Stufen können als eine einzelne Reaktion angesehen werden.

Weg E

Weg E bildet eine Abänderung von Weg D, wobei ein neues Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXIV gemäß Stufe E1 durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XIX (gemäß Weg B erhalten) mit einem geeigneten Anhydrid (zum Beispiel Ameisenessigsäureanhydrid, wenn R³ = H) in Gegenwart einer dreiwertigen Phosphorverbindung (vorzugsweise Triphenylphosphin) bei einer Temperatur von -50ºC bis +20ºC in einem aprotischen Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin), erhalten werden kann.
Das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXIV kann dann ohne Isolierung oder Reinigung gemäß Stufe E2 (geeigneterweise wie Stufe C1 beschrieben) einer Ozonolyse unterzogen werden, wobei ein Oxalimidzwischenprodukt der allgemeinen Formel XXIII für die anschließende Umsetzung gemäß der Stufen D4 und D5 erhalten wird.

Verbindung IC

Das 6-Halogen- oder 6,6-Dihalogenpenem der allgemeinen Formel IC, das gemäß einem der Wege A bis E erhalten wurde, kann auf irgendeine geeignete herkömmliche Weise aufgearbeitet, isoliert und gereinigt werden, einschließlich zum Beispiel Lösungsmittelextraktion, Waschen mit Säure (anorganisch oder organisch, z.B. Citronensäure), Base (z.B. Natriumhydrogencarbonat), Wasser oder Salzlösung, Chromatographie und/oder Kristallisation.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IC können gegenseitig umgewandelt werden, das heißt eine Verbindung der Formel IC kann in eine andere Verbindung der Formel IC umgewandelt werden. Insbesondere kann ein 6α-Halogenpenem der Formel IC zu einem 6β-Halogenpenem der Formel IC geeigneterweise unter basischen Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart von DBU, epimerisiert werden. Ebenfalls kann ein 6-Monohalogenpenem (Y¹ = H) der Formel IC halogeniert werden, wobei ein entsprechendes 6,6-Dihalogenpenem erhalten wird, insbesondere kann ein 6-Brompenem in ein 6,6-Dibrompenem umgewandelt werden.
Die Carboxyschutzgruppe RX in einer Verbindung der Formel IC kann in eine freie Säure, einen Carboxyester- oder Carboxysalzrest R&sup4; auf herkömmliche Weise, die für die betreffenden Reste geeignet und mit dem Vorhandensein von (eines) 6-Halogenrest(s/en) verträglich ist, umgewandelt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IC sind geeignete Zwischenprodukte bei der Herstellung von 6-(substituierten Methylen)-penemen der allgemeinen Formel (A) und können zu diesem Zweck gemäß Weg F umgesetzt werden. In dem Fall können die Carboxyschutzgruppen Rx geeigneterweise in dem Halogenpenem der allgemeinen Formel IC beibehalten werden.

Weg F

Ein 6-Halogenpenem der allgemeinen Formel IC kann gemäß Stufe F1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXV
R¹²-CHO XXV
umgesetzt werden, in der R¹² die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, wobei ein Halogenhydrinpenem der allgemeinen Formel IB erhalten wird, in der Z eine Hydroxylgruppe bezeichnet.
Die Umsetzung kann geeigneterweise in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer nicht nudeophilen Base und vorzugsweise einer starken Base, durchgeführt werden. Geeignete Basen schließen zum Beispiel Lithiumamidbasen, zum Beispiel Lithiumbistrimethylsilylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithium-2,2,6,6- tetramethylpiperidid, Lithiumdiphenylamid und Butyllithium ein.
Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind aprotische organische Lösungsmittel (die polar oder nicht polar sein können), zum Beispiel Tetrahydrofüran, Toluol, Dimethoxyethan, Dimethylformamid und Gemische von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel.
Die Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von -100ºC bis Umgebungstemperatur, vorzugsweise -85ºC bis 0ºC, insbesondere -85ºC bis -40ºC, durchgeführt werden.
Der Aldehyd der allgemeinen Formel XXV und die Base können zu dem Habgenpenem in jeder Reihenfolge gegeben werden. Wenn die Isolation des Halogenhydrinpenems der allgemeinen Formel ID, in der Z eine Hydroxylgruppe bezeichnet, erwünscht ist, kann das Reaktionsgemisch geeigneterweise unter Zugabe eines protischen Reagens, zum Beispiel einer Säure, wie Essigsäure oder Citronensäure, oder Wasser abgeschreckt werden. In einer anderen Ausführungsform, wenn erwünscht ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel ID herzustellen, in der Z eine substituierte Hydroxylgruppe, zum Beispiel einen Rest der Formel OR&sup6;, wobei R&sup6; die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bezeichnet, kann ein geeignetes Reagens zur Bildung des gewünschten substituierten Hydroxyderivats statt des protischen Reagens zum Reaktionsgemisch gegeben werden. Geeignete Reagenzien sind jene der allgemeinen Formel XXVI
R&sup6;-Q¹ XXVI
in der Q¹ eine Abgangsgruppe, geeigneterweise eine mit einer elektronenziehenden Wirkung, um R&sup6; elektrophil zu machen, zum Beispiel einem Aryloxyrest (z.B. Nitrophenoxygruppe), einem Acyloxyrest, der der Carbonsäure entspricht, Sulfon- und Phosphorsäureacylreste der vorstehenden Formel IIIA, IIIB und IIIC oder ein Halogenatom, bezeichnet. Geeignete Reagenzien der allgemeinen Formel ID zum Erhalt eines Penems der allgemeinen Formel ID, in der Z eine Acetoxygruppe bezeichnet, sind zum Beispiel Essigsäurechlorid und Essigsäureanhydrid.
Wenn der Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel IB erwünscht ist, in der Z ein Halogenatom, einen Rest -S(O)nR&sup5; oder -Se(O)mR&sup5;, wie vorstehend definiert, bezeichnet, kann das Halogenhydrin der allgemeinen Formel IB, in der Z eine Hydroxylgruppe bezeichnet, zuerst wie vorstehend beschrieben isoliert und dann mit einem geeigneten Reagens auf an sich für Alkoholreaktionen bekannte Weise umgesetzt werden.
Bei der Verwendung eines 6,6-Dihalogenpenems der allgemeinen Formel IC kann die Stufe F1 durch Metall/Halogen-Austausch unter Verwendung eines Grignard- Reagens oder einer Alkyllithiumverbindung umgesetzt, wie in EP-A-0 150 984 (Pfizer) (Seiten 24 - 26) beschrieben, wie vorstehend beschrieben isoliert und dann mit einem geeigneten Reagens auf an sich für Alkoholreaktionen bekannte Weise umgesetzt werden.
Falls gewünscht kann die geschützte Carboxygruppe -COORX der Verbindung der allgemeinen Formel IB auf bekannte Weise in eine freie Säure, eine Carboxysalzoder Carboxyestergruppe R&sup4; umgewandelt werden. Vorzugsweise jedoch wird die geschützte Carboxygruppe beibehalten und die Verbindung der allgemeinen Formel IB weiter gemäß Stufe F2 ohne Isolierung oder Reinigung umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IB können in vier isomeren Formen an den C-6 und C-8 Stellungen existieren, wie vorstehend erörtert, und die Stereochemie kann das Verhältnis der in der anschließenden Reaktion gebildeten Isomere beeinflussen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IB, entweder als abgetrenntes Isomer oder als Gemisch von Isomeren, kann dann einer reduktiven Eliminierung gemäß Stufe F2 unterzogen werden, wobei die Reste Z und X abgespalten werden und zwei isomere Verbindungen der allgemeinen Formel X gebildet werden. Diese Reaktion kann auf an sich für solche Eliminierungsreaktionen bekannte Weise durchgeführt werden. Die Eliminierung kann zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Metall, zum Beispiel Zink, Magnesium, Aluminium oder Eisen, in Gegenwart einer Säure (zum Beispiel Essigsäure oder eine anorganische Säure) oder durch Umsetzung mit einer Triorganophosphorverbindung, zum Beispiel Triphenylphosphin, geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis +40ºC, vorzugsweise 0ºC bis 20ºC, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines polaren oder nicht polaren, protischen oder aprotischen organischen Lösungsmittels, zum Beispiel Dioxan, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
Das Produkt der Stufe F2 ist allgemein ein Gemisch von Isomeren der allgemeinen Formeln XA und XB. Die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formeln XA und XB können isoliert und auf herkömmliche Weise, zum Beispiel mit bekannten Kristallisations- oder chromatographischen Verfahren, gereinigt werden. Außerdem kann von der Carboxygruppe COORX die Schutzgruppe abgespalten werden, das heißt, sie kann in eine freie Carboxy-, Carboxysalz oder Carboxyestergruppe -COOR&sup4; auf übliche Weise, zum Beispiel der in unseren vorstehend erwähnten Patentbeschreibungen, die 6- (substituierte Methylen)peneme beschreiben, beschriebenen Weise, umgewandelt werden.
Wenn der Erhalt einer freien Säure oder eines Salzes des bevorzugten Penemisomers der Formel XA aus einem isomeren Gemisch der Penemester der Formeln XA und XB erwünscht ist, kann das durch chromatographische Trennung der Ester, gefolgt von Schutzgruppenabspaltung von dem gewünschten Esterisomer, wobei die entsprechende freie Säure oder das Salz erhalten wird, durchgeführt werden. In einigen Fällen wurde es als besonders passend gefunden, zuerst von dem isomeren Gemisch die Schutzgruppe abzuspalten, wobei ein isomeres Gemisch der freien Säure oder des Salzes der Formeln XA und XB erhalten wird, gefolgt von fraktionierter Umkristallisation, wobei das gewünschte Säure- oder Salzisomer erhalten wird.
Ein wichtiger Vorteil der hier beschriebenen Wege ist der, daß während des gesamten Wegs von Anfangspenicillin oder -6-aminopenicillansäure (6-APA) zu dem Halogenpenem der allgemeinen Formel IC mit irgendeinem der Wege A bis E, und dann weiter zu dem endgültigen 6-(substituierten Methylen)penem mit Weg F die Stereochemie in der C-5 Stellung des Penam/Penem-Ringsystems aufrecht erhalten wird. Die bevorzugte Stereochemie an der Stellung ist wie in der allgemeinen Formel IA angegeben und entspricht der der natürlich erhaltenen Penicilline. Die für die Herstellung von 6-(substituierten Methylen)peneme beschriebenen Wege über die neuen 6-Halogen- und 6,6-Dihalogenpeneme weisen so den Vorteil der Beibehaltung der natürlichen Stereochemie und des Vermeidens der erforderlichen Abtrennung von C-5 Isomeren auf. Sie weisen auch die Vorteile auf, daß sie leicht verfügbare Ausgangssubstanz verwenden und relativ wenige Reaktionsstufen, verglichen mit anderen Penemherstellungswegen, einbeziehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X werden geeigneterweise in kristalliner Form (die nicht hydratisiert, hydratisiert oder solvatisiert sein kann) erhalten. Die Verbindungen werden geeigneterweise in einer Reinheit von mindestens 25 Gew.-%, vorteilhafterweise 50 Gew.-%, vorzugsweise 60 Gew.-%, stärker bevorzugt 75 Gew.- %, insbesondere 80 Gew.-%, mehr insbesondere 90 Gew.-%, sehr insbesondere 95 Gew.-% und am stärksten bevorzugt 98 Gew.-%, erhalten, obwohl die Reinheit der als Zwischenprodukte verwendeten Verbindungen im allgemeinen weniger entscheidend ist als die der als pharmazeutische Endprodukte verwendeten Verbindungen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Substituenten enthalten, können sie in zwitterionischer Form existieren.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. In den Beispielen sind die verschiedenen Reaktionsstufen und Verbindungen gemäß den in den die Wege A bis F darstellenden Reaktionsschemata verwendeten Buchstaben und Zahlen identifiziert. Römische Zahlen beziehen sich auf die allgemeinen Formeln, arabische Zahlen werden zur Identifizierung der einzelnen Verbindungen verwendet. In den allgemeinen Formel, wie in den Beispielen angegeben, ist, wenn nicht anders angegeben, X = Br, Y¹ = II, Q = CH&sub3;CO-, M = Ag, Po = PPh&sub3; (Triphenylphosphoranyliden), R³=H.

Beispiel 1

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on (Zwischenprodukt XVI über Weg A)

Beispiel 1a

6-Brompenicillansäure-1-oxid-methylester (Stufe A1)

Eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (645 mg) in Essigsäureethylester (5 ml) wurde innerhalb 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 6-Brompenicillansäuremethylester (D.I. John und Mitarb., Tetrahedron, 1983, 39, 2477) (1.00 g) in Essigsäureethylester (10 ml) bei Eisbadtemperatur getropft. Nach 5 Minuten Rühren bei Eisbadtemperatur wurde das Gemisch mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (3 ml) und Salzlösung (3 x 3 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan- Gemischen chromatografiert, wobei das Titelsulfoxid (1; XI RX = Me) (937 mg) als Feststofferhalten wurde. νmax (CHCl&sub3;) 1800, 1750cm&supmin;¹.

Beispiel 1b

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-brom-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)azetidin-2-on (Stufe A2)

Ein Gemisch des Sulfoxids (1) (10.0 g), Essigsäureanhydrid (15.2 ml) und Triisopropylphosphit (8.3 ml) wurde für 4.5 Stunden in unter Rückfluß siedendem Benzol (200 ml) erhitzt. Das Gemisch wurde abgedampft und der Rückstand aus Xylol (3 x 10 ml) rückverdampft. Das Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und mit Triethylamin (0.45 ml) behandelt. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 5 %iger Citronensäure (5 ml), Salzlösung (5 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (5 ml) und Salzlösung (3 x 5 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei ein Gemisch der Titelverbindung und (3S,4R)-Acetylthio-3-brom-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)azetidin-2-on als viskoses Öl (5.60 g) erhalten wurde. Das Gemisch wurde wieder in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst und mit Triethylamin (0.5 ml) behandelt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 5 %iger Citronensäure (5 ml), Salzlösung (5 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (5 ml) und Salzlösung (3 x 5 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung (2; XII RX - Me) (5.37 g) als viskoses Öl erhalten wurde.
νmax (CHCl&sub3;) 1750, 1725cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 1.97 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.91 (1H, d, J 2Hz), 5.79 (1H, d, J 2Hz).

Beispiel 1c

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-bromazetidin-2-on (Stufe A3)

Ozonhaltiger Sauerstoff wurde bei -76ºC durch eine Lösung des Azetidinons (2) (5.37 g) in Essigsäureethylester (100 ml) geblasen, bis eine dauerhaft blaue Lösung erhalten wurde (DC zeigte, daß kein Ausgangsazetidinon mehr vorhanden war). Der Überschuß an Ozon wurde unter Durchleiten von Argon entfernt, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde auf geringes Volumen (etwa 10 ml) eingedampft, mit Methanol (20 ml) verdünnt und mit 2,6-Lutidin (0.1 ml) behandelt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf geringes Volumen eingedampft, mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt und mit 5 %iger Citronensäure (5 ml), Salzlösung (5 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (5 ml) und Salzlösung (3 x 5 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei das Titelazetidinon (3, VIII) (2.33 g) als gummiartige Substanz erhalten wurde.
νmax (CHCl&sub3;) 3420, 1795, 1705cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 2.43 (3H, s), 4.86 (1H, dd, J 2 und 3Hz), 5.39 (1H, d, 35 J 2Hz), 7.25-7.80 (1H, breites Signal).

Beispiel 1d

(i) Glyoxalsäure-p-methoxybenzylester-Hydrat (Reagens für Stufe A4)

Ein Gemisch aus Fumarsäure (5.80 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (6.90 g) und p-Methoxybenzylbromid der Pyridin (5 Tropfen) enthält, gefolgt von Waschen mit NaHCO&sub3;-Lösung, Salzlösung, Trocknen (MgSO&sub4;) und Eindampfen) wurde in trockenem Dimethylformamid (DMF) (100 ml) 18 Stunden bei Raumtemperatur, gefolgt von 24 Stunden bei 60ºC, gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (500 ml) verdünnt und mit Salzlösung (3 x 100 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben, wobei Fumarsäuredi-p-methoxybenzylester als Feststoff (3.41 g) erhalten wurde. νmax (CHCl&sub3;
1720cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.80 (6H, s), 5.20 (4H, s), 6.92 (d, J 9Hz) und 6.93 (s) zusammen 6H, 7.37 (4H, d, J 9Hz).
Ozonhaltiger Sauerstoff wurde bei -20ºC durch eine Lösung des Fumarsäuredi-p- methoxybenzylesters (3.06 g) in Dichlormethan (100 ml) geleitet, bis die Lösung schwachblau war (DC zeigte, daß keine Ausgangssubstanz mehr vorhanden war). Der Überschuß an Ozon wurde unter Durchleiten von Argon entfernt und das Gemisch mit Dimethylsulfid (0.76 ml) behandelt. Man ließ das Gemisch während 30 Minuten Raumtemperatur erreichen und verdampfte. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und mit Wasser gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethyl ester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei die Titelverbindung (4) (2.59 g) als viskoses Öl erhalten wurde.

(ii) (3S,4R)-4-Acetylthio-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)- azetidin-2-on (Stufe A4)

Ein Gemisch des Azetidinons (3) (224 mg) und Glyoxalsäure-p-methoxybenzylesters (4) (211 mg) wurde für 1 Stunde in unter Rückfluß siedendem Benzol (5 ml) unter azeotroper Entfernung von Wasser (Dean und Stark-Abscheider, der Molekularsieb 4A enthielt) erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Triethylamin (10 mg) behandelt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingedampft, wobei der rohe Hydroxyester als Titelverbindung Q5, IVX RX = pMB) als gummiartige Substanz erhalten wurde.
νmax (CHCl&sub3;) 3600-3100, 1790, 1745, 1720cm&supmin;¹.

Beispiel 1e

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-chlormethyl)azetidin- 2-on (Stufe A5)

Eine Lösung des rohen Hydroxyesters (5) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (5 ml) wurde auf -10ºC abgekühlt und mit 2,6-Lutidin (0.17 ml) und Thionylchlorid (0.11 ml) behandelt. Nach 10 Minuten Rühren bei -10ºC wurde das Gemisch filtriert und der Rückstand mit trockenem THF (3 ml) gewaschen. Die vereinigten Futrate wurden eingedampft und der Rückstand aus trockenem Toluol (2 x 1 ml) wieder eingedampft, wobei der rohe Chlorester als Titelverbindung (6, XV RX = pMB) als gummiartige Substanz erhalten wurde.
νmax (CHCl&sub3;) 1800, 1750, 1720cm&supmin;¹.

Beispiel 1f

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on (Stufe A6; Verbindung XVI)

Ein Gemisch des rohen Chloresters (6), Triphenylphosphin (1.05 g) und Dioxan (3 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis es homogen war. Das Gemisch wurde auf geringes Volumen (sehr viskoses Öl) eingedampft, mit 2,6-Lutidin (0.14 ml) behandelt und bei 40ºC 3 Stunden unter trockenem Argon gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (20 ml) verdünnt und mit 5 % iger Citronensäure (3 ml), Salzlösung (3 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (3 ml) und Salzlösung (3 x 3 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei das Titelphosphoran (7; XVI RX = pMB) (213 mg) als Feststoff erhalten wurde.
νmax (CHCl&sub3;) 1775, 1695, 1615cm&supmin;¹.

Beispiel 2

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on (Zwischenprodukt XVI über Wege A oder B und C)

Beispiel 2a

Dicyclohexylammonium-6-brompenicillanat (Herstellung der Ausgangssubstanz VIII in Salzform)

6-Aminopenicillansäure (144 g) in Methanol (1333 ml) und Wasser (500 ml) wurde bei 0ºC gerührt und langsam mit Bromwasserstoffsäure (48 %, 500 ml) behandelt, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde Natriumnitrit (68.7 g) portionsweise innerhalb etwa 15 Minuten zugegeben und die entstandene Lösung ohne Abkühlen eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Wasser (1333 ml) und Chloroform (1333 ml) gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform (2 x 833 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (833 ml) und Salzlösung (833 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein grünes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde wieder in Ether (1000 ml) gelöst, mit Petrolether (Sdp. 40 - 60ºC, 500 ml) verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Zu der gerührten Lösung wurde auf einmal eine Lösung von Dicyclohexylamin (166 ml) in Ether (160 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei 4ºC wurde das feste Gemisch filtriert, mit Ether/Petrolether (1:1) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei das Titelsalz (8) (218.4 g) als Feststoff erhalten wurde. δppm (CDCl&sub3;) 0.8-2.3 (26H, breites m), 2.6-3.3 (2H, breites m), 4.33 (1H, s), 4.75 (1H, d, J 2Hz), 5.35 (1H, d, J 2Hz), 8.2-9.3 (breites Signal, Aust. mit D&sub2;O).

Beispiel 2b

6-Brompenicillansäure-p-methoxybenzylester (Herstellung der geschützten Ausgangssubstanz IX)

Eine Lösung von Phosphortribromid (11.7 ml) in trockenem Ether (25 ml) wurde innerhalb 15 Minuten bei 10ºC zu einem gerührten Gemisch von 4-Methoxybenzylalko-2 C hol (51.6 g) und Pyridin (25 Tropfen) in trockenem Ether (500 ml) getropft. Nach 15 Minuten Rühren ohne Kühlen wurde das Gemisch mit Salzlösung (100 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde auf geringes Volumen eingedampft, mit DMF (250 ml) verdünnt und bei 10ºC zu einer gerührten Lösung des Dicyclohexylaminsalzes (8) (172.7 g) in DMF (1000 ml) getropft. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in ein Gemisch aus Wasser (2000 ml) und Essigsäureethylester (2000 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester (2 x 1000 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5 %iger Citronensäure (1000 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (1000 ml) und Salzlösung (1000 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft, wobei der Titelester (9, IX RX = pMB) (233 g) als Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte, erhalten wurde. δppm (CDCl&sub3;) 1.31 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.47 (1H, s), 4.70 (1H, d, J 2Hz), 5.08 (2H, S), 5.35 (1H, d J 2Hz), 6.80 (2H, d, J 8Hz), 7.25 (2H, d, J 8Hz).

Beispiel 2c

6-Brompenicillansäure-1-oxid-p-methoxybenzylester (Stufe A1)

Eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (78.5 g) in Dichlormethan (700 ml) wurde innerhalb 30 Minuten bei 5ºC zu einer gerührten Lösung des Esters (9) (165.5 g) in Dichlormethan (1600 ml) gegeben. Nach 1 Stunde bei 5ºC wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (2 x 500 ml), Wasser (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und das verbliebene Öl mit Essigsäureethylester verrieben, wobei das Titelsulfoxid (10; XI RX = pMB) (122.8 g) als kristalliner Feststoff erhalten wurde. δppm (CDCl&sub3;) 1.45 (3H, s), 2.00 (3H, s), 4.18 (3H, s), 4.90 (1H, s), 5.40 (2H, s), 5.52 (1H, s), 5.56 (1H, s), 7.25 (2H, d, J 8Hz), 7.68 (2H, d, J 8Hz).

Beispiel 2d

(3S,4R)-4-(Benzothiazol-2-yldithio)-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)azetidin-2-on (Stufe B1)

Ein Gemisch des Sulfoxids (10) (6.2 g) und 2-Mercaptobenzothiazol (2.5 g) wurde in unter Rückfluß siedendem Toluol (200 ml) unter azeotroper Entfernung des Wassers (Dean und Stark-Abscheider) für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf 5ºC abgekühlt und mit Triethylamin (0.23 ml) behandelt. Nach 2 Stunden Rühren bei 5ºC wurde das Gemisch mit 5 %iger Citronensäure (50 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan- Gemischen chromatografiert, wobei das Titeldisulfid (11; XIX RX = pMB, Het = Benzothiazol-2-yl) (8.1 g) als Öl erhalten wurde. νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1785, 1720cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 1.92 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.02 (1H, d, J 2Hz), 5.19 (2H, Mitte desm), 5.39 (1H, d, J 2Hz), 6.79-8.10 (8H, m).

Beispiel 2e

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1- envl)azetidin-2-on (Stufe B2)

Triphenylphosphin (3.9 g) wurde portionsweise innerhalb 20 Minuten unter Stickstoff bei -20ºC zu einer gerührten Lösung des Disulfids (11) (7.8 g) in einem Gemisch aus Essigsäureanhydrid (66 ml) und Eisessig (22 ml) gegeben. Nach weiteren 45 Minuten Rühren bei -20ºC wurde das Gemisch mit Pyridin (44 ml) behandelt, und man ließ es auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zu einem Öl eingedampft, das wieder in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst und mit 5 %iger Citronensäure und Salzlösung gewaschen wurde. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei das Titelazetidinon (12; XII RX = pMB) (5.5 g) erhalten wurde. νmax (CHCl&sub3;) 1735, 1720cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 1.95 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.80 (1H, d, J 2Hz), 5.21 (2H, s), 5.71 (1H, d, J 2Hz), 6.92 (2H, d, J 9Hz), 7.42 (2H, d, J 9Hz).

Beispiel 2f

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1- enyl)azetidin-2-on (Stufe A2: Alternative zu den Beispielen 2d und 2e)

Ein Gemisch des Sulfoxids (10) (416 mg), Essigsäureanhydrid (0.47 ml) und Triisopropylphosphit (0.27 ml) wurde 8 Stunden unter trockenem Argon in unter Rückfluß siedendem Benzol erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wieder aus Xylol (2 x 5 ml) eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester (5 ml) gelöst und mit Triethylamin (10 mg) behandelt. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester (5 ml) verdünnt und mit 5 % iger Citronensäure (1 ml), Salzlösung (1 ml), gesättigter NaHCO&sub3; (1 ml) und Salzlösung (3 x 1 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei das Titelazetidinon (12; XII RX = pMB) (221 mg), wie in Beispiel 2e beschrieben, erhalten wurde.

Beispiel 2g

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-brom-1-(p-methoxybenzyloxyoxalvl)azetidin-2-on (Stufe C1)

Ozonhaltiger Sauerstoff wurde bei -76ºC durch eine Lösung des Azetidinons (12) (165 mg) in Essigsäureethylester (5 ml) geblasen, bis eine dauerhaft blaue Lösung erhalten wurde (DC zeigte, daß keine Ausgangssubstanz verblieb). Der Überschuß an Ozon wurde unter Durchleiten von Argon entfernt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (5 ml) verdünnt und mit 45 % iger Natriumbisulfitlösung (1 ml), Salzlösung (1 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (1 ml) und Salzlösung (3 x 1 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft, wobei das Titeloxalimid (13, XX RX = pMB) (139 g) als gummiartige Substanz erhalten wurde. νmax (CHCl&sub3;) 1830, 1755, 1725cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 2.38 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.06 (1H, d, J 2½Hz), 5.32 (2H, s), 5.71 (1H, d, J 2½Hz), 6.93 (2H, d, J 9Hz), 7.41 (2H, d, J 9Hz).

Beispiel 2h

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on (Stufe C2: Verbindung XVI)

Proben des Oxalimids (13), die wie in Beispiel 2g beschrieben hergestellt werden konnten, wurden wie folgt behandelt:
(i) Eine das Oxalimid (13) (210 mg), Triphenylphosphin (530 mg) und Trimethylphosphit (63 mg) in trockenem Toluol (5 ml) enthaltende Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Gemisch wurde mit Toluol (5 ml) verdünnt und mit Salzlösung (3 x 1 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei das Titelphosphoran (7) (117 mg) als Feststoff erhalten wurde.
(ii) Eine das Oxalimid (13) (210 mg), Triphenylphosphin (132 mg) und Trimethylphosphit (63 mg) in trockenem Toluol (5 ml) enthaltende Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und wie vorstehend in (i) aufgearbeitet, wobei das Titelphosphoran (7) (84 mg) als Feststoff erhalten wurde.
(iii) Eine das Oxalimid (13) (210 mg), Triphenylphosphin (530 mg) und Triethylphosphit (84 mg) in trockenem Toluol (5 ml) enthaltende Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und wie vorstehend in (i) aufgearbeitet, wobei das Titelphosphoran (7) (176 mg) als Feststoff erhalten wurde.
(iv) Eine das Oxalimid (13) (210 mg), Triphenylphosphin (530 mg), Triisopropylphosphit (105 mg) in trockenem Toluol (5 ml) enthaltende Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und wie vorstehend in (i) aufgearbeitet, wobei das Phosphoran (2) (92 mg) als Feststoff erhalten wurde.

Beispiel 3

Silber-(3S,4R)-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on-4-thiolat (Stufe A7: Zwischenprodukt XVII)

Eine Lösung von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (55 mg) in trokkenem Dichlormethan (0.5 ml) wurde innerhalb 0.5 Minuten bei Eisbadtemperatur zu einem gerührten Gemisch von Phosphoran (7) (200 mg), trockenem Dichlormethan (1 ml) und Silbernitrat (2.22 ml einer 0.15 mol/l Lösung in Methanol) getropft. Das Gemisch wurde bei Eisbadtemperatur 15 Minuten gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit kaltem Methanol verrieben und filtriert. Der Rückstand wurde mit etwas kaltem Methanol und trockenem Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei das Titelsilbersalz (14; XVII RX = pMB) (186 mg) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde.
νmax (Nujol) 1765, 1615cm&supmin;¹.

Beispiel 4

Silber-(3S,4R)-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on-4-thiolat (Stufe A7 Zwischenprodukt XVII)

Eine Lösung von Triethylamin (67 mg) in Methanol (1 ml) wurde innerhalb 1 Minute bei Eisbadtemperatur zu einem geiiihrten Gemisch des Phosphorans (7) (340 mg), trockenem Dichlormethan (4 ml) und Silbernitrat (4.46 ml einer 0.15 mol/l Lösung in Methanol) getropft. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Eisbadtemperatur gerührt, auf die Hälfte des Volumens eingedampft, flitriert und wie bei Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei das Titelsilbersalz (14; XVII RX = pMB) (346 mg) als gelbbraun gefärbter Feststoff erhalten wurde.

Beispiel 5

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen A8 und A9: Verbindung IC)

Eine gerührte, in einem Eisbad gekühlte Lösung des Silbersalzes (14) (182 mg) in trockenem Dichlormethan (3 ml) wurde mit Ameisenessigsäureanhydrid (0.20 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (31 mg) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und das kräftig gerührte Gemisch mit Triethylaminhydrochlorid (350 mg) behandelt. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester (10 ml) verdünnt und durch Kieselguhr filtriert, wobei der Rückstand mit Essigsäureethylester (10 ml) gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden mit 5 % iger Citronensäure (3 ml), Salzlösung (3 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (3 ml) und Salzlösung (3 x 3 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde 30 Minuten auf Raumtemperatur gehalten und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan chromatografiert, wobei der Titelbrompenemester (15; IC R3 = H; RX = pMB) (41 mg) als Feststoff erhalten wurde, Schmp. 102 - 104ºC (Nadeln aus Essigsäureethylester/Hexan). [α]D²&sup0; +83º (c 1 in CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 321 (&epsi;m 7 065), 280 (6 697), 274 (6 663) und 226nm (16 056); νmax (CHCl&sub3;) 1805, 1715cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.81 (3H, s), 5.15 (1H, dd, J 1.5 und 1.0Hz), 5.17 und 5.23 (2H, ABq, J 12.0Hz), 5.76 (1H, d, J 1.5Hz), 6.90 (2H, dd, J 6.7 und 2.0Hz), 7.25 (1H, d, J 1.0Hz), 7.35 (2H, dd, J 6.7 und 2.0Hz) (Gefunden:C, 45.4; H, 3.2; N, 3.7; Br, 21.4; S, 8.5%; M&spplus;, 368.9673. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;NBrO&sub4;S berechnet: C, 45.4; H, 3.3; N, 3.8; Br 21.6; S, 8.7%; M, 368.9671).

Beispiel 6

(3S,4R)-3-Brom-1-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4-[2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)ethenylsulfinyl]azetidin-2-on (Stufe D1: Zwischenprodukt XXI)

Eine Sulfoxid (10; XI RX = pMB) (4.2 g), Toluol (1 ml) und 2,2,2-Trichlorethylpropiolat (2.0 g) enthaltende Lösung wurde 2 Stunden auf 110ºC (Bad) erhitzt und dann in Dichlormethan (30 ml) gelöst. Triethylamin (0.07 ml) wurde dann zugegeben und die Lösung 10 Minuten bei 20ºC gerührt und dann hintereinander mit wäßriger Citronensäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Eindampfen und Umkristallisation des Rückstands aus Ether ergab dann die Titelverbindung (16, XXI R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; = trans-CO&sub2;CH&sub2;CCl&sub3;) (3.5 g) als kleine weiße Kristalle. δppm (CDCl&sub3;) 2.1 und 2.3 (6H, jew.s), 3.8 (3H, s), 4.8 (2H, s), 5.0 (2H, m), 5.1 (2H, ABq), 6.8 und 7.3 (4H, ABq), 6.7 und 7.5 (2H, jew.d, J 15Hz).

Beispiel 7

(3S,4R)-3-Brom-1-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4-[2-(2,2,2- trifluorethoxycarbonyl)ethenylsulfinyllazetidin-2-on (Stufe D1: Zwischenprodukt XXI)

Unter Verwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens wurde das Sulfoxid (10) (4.2 g) mit 2,2 ,2-Trifluorethylpropiolat (3.0 g) behandelt. Der Überschuß des Propiolats wurde vor Lösen des Reaktionsgemisches in Dichlormethan und Behandeln mit Triethylamin durch Verdampfen entfernt. Eine Kristallisation aus Ether ergab das Titelazetidinon (17; XXI R³ = H; RX = pMB, R¹&sup4; = trans-CO&sub2;CH&sub2;CF&sub3;) (1.0 g) als weißerhomben. δppm (CDCl&sub3;) 2.2 und 2.4 (6H, jew.s), 3.9 (3H, s), 4.7 (2H, q, J 8Hz), 5.1 (2H, s), 5.2 (2H, ABq), 6.9 und 7.4 (4H, ABq), 6.8 und 7.7 (2H, jew.d, J 15Hz).

Beispiel 8

(3S,4R)-3-Brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4-(2-ethoxycarbonylethenylsulfinyl)azetidin-2-on (Stufe D1: Zwischenprodukt XXI)

Ein Gemisch des Sulfoxids (10) (4.2 g) und Ethylpropiolat (2.0 ml) wurde 30 Minuten in siedendem Toluol (30 ml) erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde wieder in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Triethylamin (20 Tropfen) wie bei Beispiel 6 behandelt, wobei nach Eindampfen die rohe Sulfoxidtitelverbindung (18; XXI R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; = CO&sub2;C&sub2;H&sub5;) erhalten wurde.

Beispiel 9

(3S,4R)-3-Brom-4(E)-(2-ethoxycarbonylethenylthio)-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 2-methylprop-1-enyl)-azetidin-2-on (Stufe D2: Zwischenprodukt XXII)

Das rohe Azetidinon (L8) aus Beispiel 8 wurde wieder in DMF (30 ml) gelöst, auf -10ºC abgekuhlt und mit Phosphortribromid (0.95 ml) behandelt. Nach 20 Minuten bei -10ºC wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester, Toluol und gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylesteridichlormethan- Gemischen chromatografiert, wobei zwei Fraktionen erhalten wurden. Die zuerst eluier te Fraktion enthielt (3S,4R)-3-Brom-4-(1-ethoxycarbonylethenylthio)1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop- 1-enyl)azetidin-2-on (0.33 g). δppm (CDCl&sub3;) 1.4 (3H, t, J 7Hz), 2.0 und 2.3 (6H, jew.s), 3.8 (3H, s), 4.3 (2H, q, J 7Hz), 4.7 (1H, d, J 2Hz), 5.2 (3H, m), 5.7 und 6.5 (2H, jew.s), 25 6.9 und 7.4 (4H, ABq).
Die als zweites eluierte Fraktion enthielt das Titelazetidinon (19, XXII R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; = trans-CO&sub2;C&sub2;H&sub5;) (0.55 g) δppm (CDCl&sub3;) 1.3 (3H, t, J 7Hz), 2.0 und 2.3 (6H, jew.s), 3.8 (3H, s), 4.2 (2H, q, J 7Hz), 4.7 (1H, d, J 2Hz), 5.2 (3H, m), 5.9 und 7.4 (2H, d, J 15Hz), 6.9 und 7.3 (4H, ABq).

Beispiel 10

(3S,4R)-3-Brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4(E)-(2-methoxycarbonylethenylthio)azetidin-2-on (Stufen D1 und D2 Zwischenprodukt XXII)

Eine Umsetzung des Sulfoxids (10; XI RX = pMB) (4.2 g) mit Methylpropiolat (3.6 ml), gefolgt von Triethylamin und schließlich Phosphortribromid/DMF unter Verwendung der in den Beispielen 8 und 9 beschriebenen Verfahren ergab ein Rohgemisch des Titelazetidinons und (3S,4R)-3-Brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4-(1-methoxycarbonylethenylthio)azetidin-2-on in einem etwa 4: 1-Verhältnis. Eine Chromatografie des Rohprodukts lieferte das Titelazetidinon (20; XXII R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; = trans-CO&sub2;CH&sub3;) (2.56 g) als farblose gummiartige Substanz. dppm (CDCl&sub3;) 2.0 und 2.4 (6H, jew. s), 3.8 (6H, s), 4.8 (1H, d, J 2Hz), 5.2 (3H, m), 5.9 und 7.4 (2H, jew.d, J 15Hz), 6.9 und 7.3 (4H, ABq).

Beispiel 11

(3S,4R)-3-Brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4(E)-[2- (2,2, 2-trichlorethoxycarbonyl)ethenylthiolazetidin-2-on (Stufen D1 und D2; Zwischenprodukt XXII)

Eine Umsetzung des Sulfoxids (10) (4.2 g) mit 2,2,2-Trichlorethylpropiolat (2.0 g), gefolgt von Triethylamin und schließlich Phosphortribromid/DMF unter Verwendung der in den Beispielen 8 und 9 beschriebenen Verfahren ergab das Titelazetidinon (21, XXII R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; = trans-CO&sub2;CH&sub2;CCl&sub3;) (2.67 g) als farblose gummiartige Substanz. δppm (CDCl&sub3;) 2.0 und 2.3 (6H, jew. s), 3.8 (3H, s), 4.7 (3H, m), 5.1 (2H, ABq), 5.2 (1H, d, J 2Hz), 5.9 und 7.5 (2H, jew. d, J 15Hz), 6.8 und 7.2 (4H, ABq).

Beispiel 12

(3S,4R)-3-Brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)4(E)-(2-trimethylsilylethenylthio)azetidin-2-on (Stufen D1 und D2: Zwischenprodukt XXID

Eine Umsetzung des Sulfoxids (10) (4.2 g) mit Trimethylsilylacetylen (2.8 ml) in siedendem Toluol für 3 Stunden, gefolgt von Behandlung mit Triethylamin und Phosphortribromid/DMF unter Verwendung der in den Beispielen 8 und 9 beschriebenen Verfahren ergab das Titelazetidinon (22; XXII R³ = H, RX= pMB, R¹&sup4; = trans- SiMe&sub3;) (3.65 g) als farblose gummiartige Substanz. δppm (CDCl&sub3;) Me&sub3;Si durch TMS-Signal verborgen, 1.9 und 2.2 (6H, jew. s), 3.7 (3H, s), 4.6 (1H, d, J 2Hz), 5.0 (2H, ABq), 5.1 (1H, d, J 2Hz), 5.8 und 6.3 (2H, ABq), 6.8 und 7.2 (4H, ABq).

Beispiel 13

(3S,4R)-3-Brom-4-(formylthio)-1-(p-methoxybenzyloxyoxaloyl)azetidin-2-on (Stufe D3; Zwischenprodukt XXIII)

Ozonhaltiger Sauerstoff wurde in eine Lösung eines Azetidinons (19 bis 22, XXII R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; optional) in Essigsäureethylester (etwa 0.05 mol/l) bei -55 bis -65ºC (anfängl.) geleitet, bis eine stark blaue Farbe bestehen blieb. Der Überschuß an Ozon wurde dann mit Sauerstoff ausgeblasen, Toluol zugegeben und die entstandene Lösung mit auf pH-Wert 7 eingestelltem wäßrigem Natriumbisulfit und dann mit Wasser gewaschen. Trocknen und Eindampfen ergab dann das Titeloxalimid (23; XXIII RX = pMB) als farbloses Öl νmax (Film) 1830, 1750, 1720, 1690 sh cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.8 (3H, s), 5.3 (2H, s), 5.0 und 5.8 (2H, jew.d, J 3Hz), 6.8 und 7.4 (4H, ABq), 10.1 (1H, s).

Beispiel 14

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen D3 bis D5; Verbindung IC)

Eine Lösung des Azetidinons (21; XXII R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; = trans- CO&sub2;CH&sub2;CCl&sub3;) (600 mg) in Essigsäureethylester (30 ml) wurde mit Ozon versetzt und wie in Beispiel 13 gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft, bis das Toluol zu destillieren begann. Die restliche Toluollösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und mit Trimethylphosphit (0.35 ml) behandelt und das Gemisch 30 Minuten bei 90ºC unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf eine Kieselgelsäule (aus einer Aufschlämmung in Hexan hergestellt) aufgetragen. Eine Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen lieferte den Titelbrompenemester (15; IC R³ = II, RX = pMB) (100 mg).

Beispiel 15

Unter Verwendung der in Beispiel 14 beschriebenen Bedingungen ergab das Azetidinon (20; XXII R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; = trans-CO&sub2;CH&sub3;) (490 mg) den Titelbrompenemester (15; IC R³ = H, RX = pMB) (80 mg).

Beispiel 16

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen D3 bis D5 Verbindung IC)

Unter Verwendung der in Beispiel 14 beschriebenen Bedingungen ergab das Azetidinon (19; XXII R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; = trans-CO&sub2;C&sub2;H&sub5;) (500 mg) den Titeibrompenemester (15; IC R³ = II, RX = pMB) (126 mg).

Beispiel 17

Unter Verwendung der in Beispiel 14 beschriebenen Bedingungen ergab eine nicht chromatografierte Probe des Azetidinons (20; XXII R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; = trans-CO&sub2;CH&sub3;) (hergestellt aus dem Sulfoxid (10) (420 mg) unter Verwendung des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens) den Titelbrompenemester (15; IC R³ = H, RX = pMB) (95 mg).

Beispiel 18

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen D3 bis D5: Verbindung IC)

Eine getrocknete Toluollösung des Oxalimids (23), hergestellt durch Ozonolyse und Aufarbeitung des Azetidinons (22; XXII R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; = trans-SiMe&sub3;) (500 mg) gemäß dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren, wurde zu einer Lösung von Trimethylphosphit (0.60 ml, 5 Äquivalente) in Toluol (5 ml) bei 50ºC gegeben. Nach 1 Stunde bei 50ºC wurde das Gemisch wie in Beispiel 14 aufgearbeitet, wobei der Titeibrompenemester (15; IC R³ = H, RX = pMB) (74 mg) erhalten wurde.

Beispiel 19

Beispiel 18 wurde mit der Abänderung, daß das Gemisch 30 Minuten auf 90ºC erhitzt wurde, wiederholt, wobei der Titelbrompenemester (15; IC R³ = H, RX = pMB) (67 mg) erhalten wurde.

Beispiel 20

Eine getrocknete Toluollösung des wie in Beispiel 18 hergestellten Oxalimids (23) wurde bei 20ºC zu einer Lösung von Trimethylphosphit (3 Äquivalente) in Toluol gegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde auf 50ºC erhitzt, wobei der Titelbrompenemester (15; IC R³ = H, RX = pMB) (48 mg) erhalten wurde.

Beispiel 21

Beispiel 20 wurde mit der Abänderung, daß 7 Äquivalente Trimethylphosphit verwendet wurden, wiederholt. 52 mg des Titelbrompenemesters (15; IC R³ = H, Rx = pMB) wurden erhalten.

Beispiel 22

Eine getrocknete Toluollösung des wie in Beispiel 18 hergestellten Oxalimids (23) wurde bei 0ºC zu einer Lösung von Triethylphosphit (5 Äquivalente) in Toluol gegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde auf 50ºC erwärmt, wobei der Titelbrompenemester (15; IC R³ = H, RX = pMB) (26 mg) erhalten wurde.

Beispiel 23

(5R.6S-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen D3 bis D5 Verbindung IC)

Eine getrocknete Toluollösung des wie in Beispiel 18 hergestellten Oxalimids (23) wurde 1 Stunde mit Tetraethylpyrophosphit (5 Äquivalente) auf 50ºC erwärmt, wobei der Titeibrompenemester (15; IC R³ = II, RX = pMB) (20 mg) erhalten wurde.

Beispiel 24

Eine getrocknete Toluollösung des wie in Beispiel 18 hergestellten Oxalimids (23) wurde bei 20ºC mit Methyldiphenylphosphonit (0.36 ml) behandelt. Nach 1 Stunde bei 20ºC wurde das Gemisch durch eine Kieselgelsäule unter Elution mit Essigsäureethylester filtriert. Das Eluat wurde eingedampft und der Rückstand in Toluol gelöst.
Die entstandene Lösung wurde 2 Stunden unter Argon auf 90ºC erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei der Titelbrompenemester (15; IC R³ = H, RX = pMB) (22 mg) erhalten wurde.

Beispiel 25

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Verbindung IC)

Beispiel 25a

(3S,4R)-3-Brom-4-formylthio-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1- enyl)azetidin-2-on (Stufe E1; Verbindung XXIV)

Das wie in Beispiel 2d erhaltene Disulfid (11, XIX RX = pMB) (1.00 g) wurde in einer Lösung aus Dichlormethan (40 ml), die Essigameisensäureanhydrid (1.42 ml) enthielt, gelöst und unter einer Argonatmosphäre auf -20ºC abgekühlt. Triphenylphosphin (0.464 mg) wurde innerhalb eines Zeitraums von 15 Minuten portionsweise zu der gerührten Lösung gegeben. Das Rühren wurde weitere 20 Minuten bei -20ºC fortgesetzt. 4-Dimethylaminopyridin (216 mg) wurde zugegeben und die Lösung eine Stunde bei Eisbadtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und mit 5 %iger Citronensäurelösung, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (24; XXIV RX = pMB) als Öl. νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1790, 1725, 1685 cm&supmin;¹. Diese Substanz wurde im nächsten Syntheseschritt ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 25b

(3S,4R)-3-Brom-4-formylthio-1-(p-methoxybenzyloxyoxalyl)azetidin-2-on (Stufe E2; Verbindung XXIII)

Das wie in Beispiel 25a beschrieben hergestellte rohe (3S,4R)-3-Brom-4-formylthio-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)azetidin-2-on (24) wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und auf -78ºC abgekühlt. Ozonhaltiger Sauerstoff wurde 2 Stunden durch die gerührte Lösung geblasen. Die Reaktionslösung wurde dann mit Toluol (100 ml) verdünnt und mit kalter Natriumbisulfitlösung (auf pH-Wert 7 eingestellt), Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die entstandene Lösung enthielt das Titeloxalimid (23, XXIII RX = pMB) und wurde dann auf ein kleines Volumen (etwa 20 ml) eingedampft.

Beispiel 25c

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen D4 und D5: Verbindung IC)

Trimethylphosphit (0.835 ml) wurde zu der Lösung von Beispiel 25b gegeben, die dann 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre auf 95ºC erhitzt wurde. Nach Abkühlen wurde die Lösung direkt auf eine Kieselgelsäule (30 g) aufgetragen. Eine Elution der Säule mit einem Gradienten von 10 - 30 % Essigsäureethylester/Hexan ergab den Titelbrompenemester (15; IC R³ = H, RX = pMB) (159 mg) als farbloses Öl, das aus Diethylether kristallisierte.

Beispiel 26

Natrium-(5R,6S)-6-brompenem-3-carboxylat (Verbindung IC)

Wasserfreies Aluminiumchlorid (90 mg) wurde auf einmal bei -40ºC zu einer gerührten Lösung des Brompenemesters (15; IC R³ = H, RX = pMB) (100 mg) in trokkenem Dichlormethan (0.4 ml) und trockenem redestilliertem Anisol (1.6 ml) gegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei -40ºC wurde das Gemisch in ein Gemisch aus Methylisobutylketon (MIBK) (5 ml) und Wasser (5 ml) gegossen. Der pH-Wert des kräftig gerührten Gemisches wurde unter Verwendung von 1 mol/l Salzsäure auf 2.0 eingestellt. Das Gemisch wurde durch Kieselguhr filtriert, wobei der Rückstand mit MIBK (3 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit MIBK (3 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (3 ml) gewaschen und mit Wasser (5 ml) rückverteilt. Der pH-Wert des kräftig gerührten Gemisches wurde unter Verwendung von 0.1 mol/l Natriumhydroxidlösung auf 7. eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht mit Wasser (3 ml) rückextrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurde auf ein geringes Volumen konzentriert und über Biogel P2 (Warenzeichen) unter Elution mit Wasser chromatografiert. Die geeigneten Fraktionen wurden gefriergetrocknet, wobei das Titelnatriumsalz (25; IC R³ = H, RX = Na) (52 mg) als schwach rosafarbener Feststoff erhaltenwurde. [α]D¹&sup9; +104.8º (c l in H&sub2;O); λmax (H&sub2;O) 278nm (&epsi;m 4010); Vmax (KBr) 3700-2700, 1782, 1615, 1558cm&supmin;¹; (ppm (D&sub2;O) 5.46 (1H, dd, J 1.3 und 0.8Hz), 5.88 (1H, d, J 1.3Hz), 7.12 (1H, d, J 0.8Hz).

Beispiel 27

(5R)-6-Brom-6-[hydroxy-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl]methyl]penem-3-carbonsäure-p- methoxybenzylester (Stufe F1; Verbindung ID)

Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (0.35 ml einer 1 mol/l Lösung in Hexan) wurde bei -76ºC unter trockenem Argon zu einer gerührten Lösung des Brompenems (15; IC R³ = H, RX = pMB) (100 mg) in trockenem THF (4 ml) gegeben. Nach 3 Minuten bei -76ºC wurde das Gemisch mit einer Lösung aus 1-Methyl-1 ,2,3-triazol-4-carboxaldehyd (Hüttel und Mitarb., Annalen, 1947, 558, 34) (39 mg) in trockenem THF (1.5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Minute gerührt, mit 5 %iger Citronensäure (1 ml) behandelt, und man ließ es auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (15 ml) verdünnt und mit Salzlösung (1 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (1 ml) und Salzlösung (3 x 1 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei zwei Fraktionen erhalten wurden. Die weniger polare Fraktion enthielt ein einziges Isomer (Isomer A) des Titelbromhydrins (26; ID R³ = H, RX = pMB, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, Z = OH)(37 mg) als Feststoff. νmax (CHCl&sub3;) 3600-3100, 1795, 1710cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.2-3.7 (1H, breitessignal), 3.80 (3H, s), 4.10 (3H, s), 5.16 und 5.24 (2H, ABq, J 12.0Hz), 5.72 br (1H, s), 6.14 (1H, s), 6.89 (2H, d, J 8.7Hz), 7.34 (s) und 7.35 (d, J 8.7Hz) zusammen 3H, 7.69 (1H, d, J 0.4Hz).
Die polarere Fraktion enthielt ein 2:1:1-Gemisch der drei Isomere (Isomere B, C und D) des Titelbromhydrins (26) (19 mg) als Feststoff.
νmax (CHCl&sub3;) 3600-3100, 1800, 1710cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.31 (3H, s), 4.08, 4.11, und 4.13 (3H, jew.s), 5.16-5.27 (2H, m), 5.38 (¼H, s), 5.48 (¼H, s), 5.53 (½H, s), 6.11 (½H, s), 6.35 (¼H, s), 6.39 (¼H, s), 6.87-6.93 (2H, m), 7.25-7.37 (3H, m), 7.70 (¼H, s), 7.79 (½H, s), 7.80 (¼H, s).

Beispiel 28

(5R)-6-Brom-6-[hydroxy-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl]penem-3-carbonsäure-p- methoxybenzylester (Stufe F1; Verbindung ID)

Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (0.75 ml einer 0.93 mol/l Lösung in Hexan) wurde mit trockenem THF (1 ml) verdünnt und auf einmal bei -76ºC unter trockenem Argon zu einer kräftig gerührten Lösung des Brompenems (15; IC R³ = H, RX = pMB) (250 mg) in trockenem THF (10 ml) gegeben. Nach 15 - 20 Sekunden wurde das kräftig geführte Gemisch auf einmal mit einer Lösung von 1-Methyl- 1,2,3-triazol-4-carboxaldehyd (90 mg) in trockenem THF (2 ml) behandelt. Nach weiteren 15 - 20 Sekunden wurde das Gemisch mit einer Lösung aus Eisessig (0.2 ml) und Wasser (0.2 ml) in THF (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (20 ml) verdünnt und mit Salzlösung (2 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (2 ml) und Salzlösung (3 x 2 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und chromatografiert, wobei das weniger polare Isomer A (131 mg) und ein 1:1:1-Gemisch der Isomere B, C und D (90 mg) des Titelbromhydrins (26) (siehe Beispiel 27) erhalten wurde.

Beispiel 29

(5R)-6-[Acetoxy-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl]-6-brompenem-3-carbonsäure-p- methoxybenzylester (Verbindung ID)

Ein Gemisch der Bromhydrine (26) (ein etwa 1:1:1-Gemisch der Isomere B, C und D) (202 mg) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid (48 µl), Triethylamin (71 µl) und 4-Dimethylaminopyridin (4 mg) in Dichlormethan (25 ml) gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit verdünnter Citronensäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäuremethylester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei der Titelessigsäureester (27; ID R³ = H, RX = pMB, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, Z = CH&sub3;CO) (146 mg), ein Gemisch der Isomere B, C und D, als farbloses Öl erhalten wurde. νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1805, 1755, 1715cm&supmin;¹.

Beispiel 30

(5R)-6-(1-Methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzvlester (Stufe F2)

Eine gerührte, in einem Eisbad gekühlte Lösung des Bromhydrins (26) (Isomer A) (216 mg) in trockenem THF (4 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (55 mg), Triethylamin (54 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 1 Stunde gerührt [DC zeigte die Bildung des weniger polaren Essigsäureesters (27, Isomer A)]. Das gerührte Gemisch wurde wieder in einem Eisbad abgekuhlt und mit Eisessig (0.2 ml) und Zinkstaub (216 mg) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 20 Minuten kräftig gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselguhr filtriert und der Rückstand mit Essigsäureethylester (2 x 4 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Essigsäureethylester (10 ml) verdünnt und mit Salzlösung (1 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (1 ml) und Salzlösung (3 x 1 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei zwei Fraktionen erhalten wurden. Die weniger polare Fraktion enthielt das (E)-Isomer des Titelpenemesters (28; XB R³ = H, RX = pMB, R¹² = 1-Methyl- 1,2,3-triazol-4-yl) (19 mg) als Feststoff, Schmp. 181 - 183ºC (Cluster von Nadeln aus Essigsäureethylester/Hexan); [α]D²&sup0; -244º (c l in CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 296 (&epsi;m 19 400) und 224nm (18 500); νmax (CHCl&sub3;) 1775, 1715, 1685 sh cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.81 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.19 und 5.24 (2H, ABq, J 12.6Hz), 6.42 (1H, d, 4 0.7Hz), 6.90 (3H, s und d, J 8.7Hz), 7.33 (s) and 7.36 (d, J 8.7Hz) zusammen 3H, 8.74 (1H, s). (Gefunden: C, 56.5; H, 4.0; N, 14.6; S, 8.2%. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;S berechnet: C, 56.2; H, 4.2; N, 14.6; S, 8.3%).
Die polarere Fraktion enthielt das (Z)-Isomer des Titelpenemesters (29, XA Symbole wie für 28) (100 mg) als Feststoff, Schmp. 183 - 184ºC (Cluster von kleinen Nadeln aus Essigsäureethylesterlhexan): [α]D²&sup0; +399º (c 1 in CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 285 (&epsi;m 25 300) und 226nm (18 040); λmax (CHCl&sub3;) 1780, 1710cm&supmin;¹; ppm (CDCl&sub3;) 3.81 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.17 und 5.25 (2H, ABq, J 12.0Hz), 6.62 (1H, d, J 1.1Hz), 6.89 (2H, d, J 8.7Hz), 7.03 (1H, d, J 1.1Hz), 7.27 (1H, s), 7.36 (2H, d, J 8.7Hz), 7.70 (1H, s). (Gefunden:C, 56.5; H, 4.2; N, 14.6; S, 8.1%. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;S berechnet: C, 56.2; H, 4.2; N, 14.6; S, 8.3%).

Beispiel 31

(5R)-6-(1-Methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufe F2)

Unter Verwendung des in Beispiel 30 beschriebenen Verfahrens ergab das Gemisch der Isomere der Bromhydrine (26) (B:C:D etwa 1:1:1) (90 mg) das (E)-Isomer des Titelpenemesters (28) (13 mg) und das (Z)-Isomer des Titelpenemesters (29) (34 mg).

Beispiel 32

(SR)-6-(1-Methyl-123-triazol-4-vlmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzvlester (Stufe F2)

Eine gerührte Lösung des Bromhydrins (26) (Isomer A) (90 mg) in trockenem THF (2 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit Triethylamin (23 mg) und Methansulfonylchlorid (26 mg) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 30 Minuten gerührt [DC zeigte nur eine teilweise Umwandlung in das weniger polare Mesylat (30; ID R³ = H, RX = pMB, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, SO&sub2;Me)]. Das Gemisch wurde mit zwei weiteren Portionen Triethylamin (2 x 9 mg) und Methansulfo nylchlorid (2 x 11 mg) behandelt. Nach weiteren 45 Minuten Rühren bei Raumtemperatur [DC zeigte eine vollständige Umwandlung in das weniger polare Mesylat (30)] wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester (10 ml) verdünnt und mit 5 % iger Citronensäure (1 ml), Salzlösung (1 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (1 ml) und Salzlösung (3 x 1 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Schicht wurde eingedampft, wobei das rohe Mesylat (30) als Feststoff erhalten wurde. Das rohe Mesylat wurde wieder in THF (2 ml) und Eisessig (0.2 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit Zinkstaub (90 mg) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 15 Minuten kräftig gerührt. Aufarbeitung wie im Beispiel 30 ergab das (E)-Isomer des Titelpenemesters (28) (1 mg) und das (Z)-Isomer des Titelpenemesters (29) (61 mg).

Beispiel 33

Natrium-(5R)-6-(Z)-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carboxylat

Wasserfreies Aluminiumchlorid (96 mg) wurde auf einmal bei -40ºC zu einer gerührten Lösung des Penemesters (29) (110 mg) in trockenem Dichlormethan (0.6 ml) und trockenem rückdestilliertem Anisol (2.4 ml) gegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei -40ºC wurde das Gemisch in ein Gemisch aus Methylisobutylketon (MIBK) (5 ml) und Wasser (5 ml) gegossen. Der pH-Wert des kräftig gerührten Gemisches wurde unter Verwendung von 1 mol/l Salzsäure auf 2.0 eingestellt. Das Gemisch wurde durch Kieselguhr filtriert und der Rückstand mit MIBK (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit MIBK (2 x 3 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (3 ml) gewaschen und wieder mit Wasser (5 ml) verteilt. Der pH-Wert des kräftig gerührten Gemisches wurde unter Verwendung von 0.1 mol/l Natriumhydroxidlösung auf 7.0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht mit Wasser (3 ml) rückextrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden auf geringes Volumen konzentriert und über Biogel P2 (Warenzeichen) unter Elution mit Wasser chromatografiert. Die geeigneten Fraktionen wurden gefriergetrocknet, wobei das Titelnatriumsalz (31, XA R³ = H, RX = Na, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl) (39 mg) als gelber Feststoff erhalten wurde.
δppm (D&sub2;O) 4.09 (3H, s), 6.54 (1H, d, J 0.7Hz), 7.00 (1H, s), 7.14 (1H, s), 8.11 (1H&sub1; s).

Beispiele 34 - 48

(5R)-6-(1-Methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

Beispiel 34

Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (0.75 ml einer 0.93 mol/l Lösung in Hexan) wurde mit trockenem THF (1 ml) verdünnt und auf einmal bei -76ºC unter trockenem Argon zu einer kräftig gerührten Lösung des Brompenems (15; IC R³ = H, RX = pMB) (250 mg) in trockenem THF (8 ml) gegeben. Nach 15 - 20 Sekunden wurde das kräftig gerührte Gemisch auf einmal mit einer Lösung von 1-Methyl-1,2,3- triazol-4-carboxaldehyd (90 mg) in trockenem THF (2 ml) behandelt. Nach weiteren 15 - 20 Sekunden wurde die entstandene Lösung, die ein Gemisch der Lithiumsalze der Bromhydrine (ID, R³ = H, RX = pMB, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, Z = Oli) enthielt, auf einmal mit einer Lösung von Essigsäureanhydrid (0.20 ml) in trockenem THF (1 ml) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Die entstandene Lösung, die ein Gemisch der Acetate (ID, R³ = H, RX = pMB, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, Z = COCH&sub3;) enthielt, wurde mit Eisessig (0.20 ml) und Zinkstaub (250 mg) behandelt. Nach 15 Minuten Rühren ohne Kuhlen wurde das Gemisch durch Kieselguhr filtriert und der Rückstand mit Essigsäureethylester (2 x 5 ml) gewaschen. Aufarbeitung wie in Beispiel 30 ergab dann das (E)-Isomer (28) (39 mg) und das (Z)-Isomer (29) (113 mg) des Titelpenems (Daten konsistent mit Beispiel 30).

Beispiel 35

Eine Wiederholung von Beispiel 34, wobei die anfängliche Reaktionstemperatur -40ºC betrug, ergab das (E)-Isomer (28) (13 %) und das (Z)-Isomer (29) (36 %) des Titelpenems.

Beispiel 36

Eine Wiederholung von Beispiel 34, unter Verwendung von trockenem 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel durchgeführt, ergab das (E)-Isomer (28) (14 %) und das (Z)-Isomer (29) (40 %) des Titelpenems.

Beispiel 37

Eine Wiederholung von Beispiel 34, wobei das Lithiumbis(trimethylsilyl)amid zu dem Brompenem in einem Gemisch aus trockenem THF und trockenem Dimethylformamid (DMF) (10:1) gegeben wurde, ergab das (E)-Isomer (28) (18 %) und das (Z)-Isomer (29) (50 %) des Titelpenems.

Beispiel 38

Eine Wiederholung von Beispiel 37, wobei trockenes DMF durch 1,3-Dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)pyrimidinon ersetzt wurde, ergab das (E)-Isomer (28) (13 %) und das (Z)-Isomer (29) (42 %) des Titelpenems.

Beispiel 39

Eine Wiederholung von Beispiel 37, wobei das trockene THF durch trockenes Toluol ersetzt wurde, ergab das (E)-Isomer (28) (14 %) und das Z-Isomer (29) (38 %) des Titelpenems.

Beispiel 40

Eine Wiederholung von Beispiel 34, wobei die anfängliche Reaktionstemperatur -90ºC bis -95ºC betrug und der Aldehyd als Lösung in trockenem DMF zugegeben wurde, ergab das (E)-Isomer (28) (16 %) und das Z-Isomer (29) (40 %) des Titelpenems.

Beispiel 41

Eine Wiederholung von Beispiel 34, wobei der Aldehyd als Lösung in trockenem DMF zugegeben wurde, ergab das (E)-Isomer (28) (15 %) und das Z-Isomer (29) (40 %) des Titelpenems.

Beispiel 42

Eine Wiederholung von Beispiel 41, wobei Lithiumbis(trimethylsilyl)amid durch Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid ersetzt wurde, ergab das (E)-Isomer (28) (12 %) und das Z-Isomer (29) (31 %) des Titelpenems.

Beispiel 43

Eine Wiederholung von Beispiel 41, wobei Lithiumbis(trimethylsilyl)amid durch Lithiumdiisopropylamid ersetzt wurde, ergab das (E)-Isomer (28) (15 %) und das Z- Isomer (29) (41 %) des Titelpenems.

Beispiel 44

Eine Wiederholung von Beispiel 34, wobei Lithiumbis(trimethylsilyl)amid mit N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (1 Äquivalent) in trockenem THF vor der Zugabe zu dem Brompenem (15) gemischt wurde, ergab das (E)-Isomer (28) (13 %) und das Z- Isomer (29) (39 %) des Titelpenems.

Beispiel 45

Eine Wiederholung von Beispiel 34, wobei Lithiumbis(trimethylsilyl)amid durch Natriumbis(trimethylsilyl)amid ersetzt wurde, ergab das (E)-Isomer (18) (3 %) und das Z-Isomer (229 (11 %) des Titelpenems.

Beispiel 46

Eine Wiederholung von Beispiel 34, wobei das Lithiumbis(trimethylsilyl)amid durch Lithiumdiphenylamid ersetzt wurde, ergab das (E)-Isomer (28) (19 %) und das Z- Isomer (29) (46 %) des Titelpenems.

Beispiel 47

Eine Wiederholung von Beispiel 46, wobei die anfängliche Reaktionstemperatur -40ºC betrug, ergab das (E)-Isomer (28) (18 %) und das Z-Isomer (29) (45 %) des Titelpenems.

Beispiel 48

Eine Wiederholung von Beispiel 46, wobei die anfängliche Reaktionstemperatur -20ºC betrug, ergab das (E)-Isomer (28) (17 %) und das Z-Isomer (29) (42 %) des Titelpenems.

Beispiel 49

(5R)-6-(1-Methyl-12.3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzvlester (Stufen F1 und F2)

Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1.50 ml einer 0.93 mol/l Lösung in Hexan) wurde mit trockenem THF (2 ml) verdünnt und auf einmal bei -76ºC während 15 - 20 Sekunden zu einer gerührten Lösung des Brompenems (15; IC, R³ = H, RX = pMB) (500 mg) in trockenem THF (16 ml) gegeben, und das gerührte Gemisch wurde auf einmal mit einer Lösung von 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-carboxaldehyd (180 mg) in trockenem THF (4 ml) behandelt. Nach weiteren 15 - 20 Sekunden wurde die entstandene Lösung, die ein Gemisch der Lithiumsalze der Bromhydrine (ID, R³ = H, RX = pMB, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, Z = OLi) enthielt, auf einmal mit einer Lösung von rückdestilliertem Trifluoressigsäureanhydrid (0.50 ml) in trockenem THF (2 ml) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch 5 Minuten gerührt. Die entstandene Lösung, die ein Gemisch der Trifluoracetate (ID, R³ = II, RX = pMB, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, Z = OCOCF&sub3;) enthielt, wurde mit Eisessig (0.5 ml) und Zinkstaub (500 mg) behandelt. Das Gemisch wurde kräftig gerührt und mit weiteren Portionen Eisessig (0.5 ml) und Zinkstaub (500 mg) behandelt. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Gemisch wie in Beispiel 34 aufgearbeitet, wobei das (E)-Isomer (28) (69 mg) und das (Z)-Isomer (29) (131 mg) des Titelpenems erhalten wurde.

Beispiel 50

Eine Lösung von Diphenylamin (0.23 g, 1.36 mmol) in THF (25 ml) wurde bei -10ºC unter Argon mit n-Butyllithium (0.93 ml x 1.5 mol/l in Hexan, 1.40 mmol) behandelt. Nach 10 Min. bei 20ºC und 5 Min. bei -70ºC wurden ziemlich schnell hintereinander zugegeben:
(i) Brompenem (15; IC, R³ = H, RX = pMB) (0.50 g, 1.35 mmol) in THF (5 ml),
(ii) 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-carboxaldehyd (0.18 g, 1.62 mmol) in THF (5 ml),
(iii) Essigsäureanhydrid (0.40 ml, 4.30 mmol) in THF (4 ml).
Das Kühlbad wurde dann entfernt, und nach 10 Min. wurden Essigsäureethylester und wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das entstandene Öl wurde in DMF (20 ml) gelöst und Ammoniumchlorid (0.22 g, 4.00 mmol), N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin-Dihydrochlorid (0.19 g, 1.00 mmol) und Zinkpulver (0.26 g, 4.00 mmol) zugegeben. Nach 1 Std. Rühren bei 20ºC wurden Essigsäureethylester und 0.2 mol/l wäßrige Citronensäure zugegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Salzlösung, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und noch zweimal mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatografiert (Kieselgel, 50 % bis 90 % Essigsäureethylester in Hexan), wobei zuerst Diphenylamin, dann das E-Isomer der Titelverbindung (28) (0.042 g, 8 %) und dann das Z-Isomer (29) (0.33 g, 64 %) erhalten wurden, die identisch mit vorher erhaltenen Proben waren.

Beispiel 51

(5R,6S)-6-Brom-2-methylpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufe A9: Verbindung IC)

Eine Lösung des Phosphorans (2) (5.0 g) in Toluol (50 ml) wurde 4 Stunden unter Stickstoff auf 90 - 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylesterlllexan-Gemischen chromatografiert, wobei das Titelpenem (32; IC, R³ = CH&sub3;, RX = pMB) (1.15 g) als Feststoff erhalten wurde, Schmp. 131 - 132ºC (Stäbchen aus Essigsäureethylester/Hexan). [α]D²&sup0; 86.7º(cl.0, CHCl&sub3;), λmax (EtOH)205 (&epsi; 10850), 274 (&epsi; 10 5250), 280 (&epsi; 5350), 307 (&epsi; 5300), νmax (CHCl&sub3;) 1800, 1710cm&supmin;¹, δppm (CDCl&sub3;) 2.35 (3H,s), 3.81 (3H,s), 5.06(1H, d, J1.4Hz), 5.17 und 5.23 (2H, ABq, J 12.0Hz), 5.60 (1H, d, J 1.4Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), (Gefunden:C, 46.6; H, 3.7; N, 3.6; S, 8.3; Br, 20.9%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;NBrO&sub4;S berechnet: C, 46.9; H, 3.7; N, 3.6; S, 8.3; Br, 20.2%), M&spplus; m/e 383.

Beispiel 52

(5R)-2-Methyl-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethyle)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

Eine Lösung von n-Butyllithium (1.71 ml von 1.49 mol/l in Hexan) wurde bei -20ºC unter trockenem Argon zu einer gerührten Lösung von Diphenylamin (430 mg) in trockenem THF (2 ml) gegeben. Man ließ das gerührte Gemisch während 10 Minuten Raumtemperatur erreichen, und es wurde unter Verwendung von trockenem THF auf 5.0 ml verdünnt. Ein Teil (1.00 ml) der vorstehend hergestellten Lithiumdiphenylamidlösung wurde bei -76ºC unter trockenem Argon auf einrnal zu einer gerührten Lösung des Brompenems (32; IC, R³ = CH&sub3;, RX = pMB) (192 mg) in trockenem THF (4 ml) gegeben. Nach 2 Minuten bei -76ºC wurde das gerührte Gemisch auf eimnal mit einer Lösung von 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-carboxaldehyd (67 mg) in trockenem THF (1.5 ml) behandelt. Nach weiteren 15 - 20 Sekunden wurde die entstandene Lösung, die ein Gemisch der Lithiumsalze der Bromhydrine (ID; R³ = CH&sub3;, RX = pMB, R¹² = 1- Methyl-1,2,3-triazol4-yl, Z = OLi) enthielt, auf einmal mit einer Lösung von Essigsäureanhydrid (0.2 ml) in trockenem THF (0.5 ml) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch 5 Minuten gerührt. Die entstandene Lösung, die ein Gemisch der Acetate (ID, R³ = CH&sub3;, RX = pMB, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, Z = OCOCH&sub3;) enthielt, wurde mit Eisessig (0.2 ml) und Zinkstaub (192 mg) behandelt. Das Gemisch wurde 20 Minuten ohne Kühlen gerührt und wie bei Beispiel 30 aufgearbeitet, wobei zwei Fraktionen erhalten wurden. Die weniger polare Fraktion enthielt das (E)- Isomer des Titelpenems (33; XB, R³ = CH&sub3;, RX = pMB, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl) (49 mg), einen Feststoff, Schmp. 178 - 179ºC (Mikronadeln aus Essigsäureethylester/Hexan). [α]D²&sup0; -346.9º(cl in CHCl&sub3;); λmax(EtOH) 224(&epsi;m 16,600) und 294nm (19000); νmax(CHCl&sub3;) 1770, 1705cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 2.35 (3H,s), 3.81(3H,s), 4.14 (3H,s), 5.23 (2H,s), 6.21 (1H,d,J0.7Hz), 6.84(1H,s), 6.90 (2H,d, J8.7Hz), 7.38 (2H, d, J8.7Hz), 8.74(1H,s). (Gefunden: C, 57.5; H, 4.6; N, 14.0; S, 7.7; M&spplus;, 398.1043. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;S berechnet: C, 57.3; H, 4.6; N, 14.1; S, 8.0%; M, 398.1049).
Die polarere Fraktion enthielt das (Z)-Isomer des Titelpenems (34, XA, Symbole wie für 33) (109 mg), einen Feststoff, Sclunp. 116 - 1 17ºC (Brocken aus Essigsäureethylester/Hexan). [α]D²&sup0; + 365.7º (cl.0 in CHCl&sub3;); λmax (2% CHCl&sub3;/EtOH) 282 nm (&epsi;m 23 050); νmax (CHCl&sub3;) 1775, 1700 cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 2.33 (3H,s), 3.80 (3H,s),4.12 (3H,s), 5.17 und 5.27 (2H, ABq, J12.2Hz), 6.42 (1H,d, J1.1Hz), 6.89 (2H,d,J8.7Hz), 6.99 (1H,d,J1.1Hz), 7.40 (2H,d, J8.7Hz).(Gefunden: C, 57.5; H, 4.5; N, 14.1; S, 7.5; M&spplus; 398.1064. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;S berechnet: C, 57.3; H, 4.6; N, 14.1; S, 8.0%; M, 398.1050).

Beispiel 53

Natrium-(5R)-2-methyl-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carboxylat (Schutzgruppenabspaltung von XA)

Eine Lösung des Penemesters (34) (199 mg) in trockenem Dichlormethan (2 ml) wurde innerhalb 2 Minuten bei -40ºC zu einer gerührten Lösung von wasserfreiem Aluminiumchlorid (166 mg) in einem Gemisch aus trockenem rückdestilliertem Anisol (1.6 ml) und trockenem Dichlormethan (0.4 ml) getropft. Nach 10 Minuten Rühren bei -40ºC wurde das Gemisch mit einer wäßrigen Lösung von Dinatriumhydrogenorthophosphat (17 ml mit 0.5 mol/l) behandelt. Das Gemisch wurde 10 Minuten ohne Kühlen gerührt, durch Kieselguhr filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit MIBK (50 ml) verteilt und der pH-Wert des kräftig gerührten Gemisches unter Verwendung von 1 mol/l Schwefelsäure auf 2.0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit MIBK (2 x 5 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 x 5 ml) gewaschen, wieder mit Wasser (20 ml) verteilt und der pH-Wert des kräftig gerührten Gemisches unter Verwendung von 0.1 mol/l Natriumhydroxid vorsichtig auf 7.0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, auf geringes Volumen eingedampft und über Diaion HP20SS (Warenzeichen) unter Elution mit Wasser chromatografiert. Die geeigneten Fraktionen wurden konzentriert und, gefriergetrocknet, wobei das Titelnatriumsalz (35; XA, R³ = CH&sub3;, RX = Na, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl) (100 mg) als schwach gelber Feststoff erhalten wurde.
[α]D²&sup0; + 524º (c0.25 in H&sub2;O); λmax (H&sub2;O) 280 (&epsi;m 20 400) und 370nm (1,900); λmax (I(Br) 3700-2700, 1750, 1689, 1600, 1577cm&supmin;¹; δppm (D&sub2;O) 2.24 (3H,s), 4.11 (3H,s), 6.41 (1H,d,J0.7Hz), 7.17 (1H, d, J0.7Hz), 8.12 (1H,s).

Beispiel 54

Natrium-(5R)-2-methyl-(E)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carboxylat (Schutzgruppenabspaltung von XB)

Eine Lösung des Penemesters (33) (100 mg) in trockenem Dichlormethan (1 ml) wurde innerhalb 2 Minuten bei -40ºC zu einer gerührten Lösung von wasserfreiem Aluminiumchlorid (83 mg) in einem Gemisch von trockenem rückdestilliertem Anisol (1.6 ml) und trockenem Dichlormethan (0.4 ml) getropft. Nach 10 Minuten Rühren bei -40ºC wurde das Gemisch mit einer wäßrigen Lösung von Dinatriumhydrogenorthophosphat (8.5 ml mit 0.5 mol/l) behandelt und wie bei Beispiel 53 aufgearbeitet, wobei das Titelnatriumsalz (36; XB R³ = CH&sub3;, RX = Na, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4- yl) (42 mg) als schwach gelber Feststoff erhalten wurde. [α]D²&sup0; -506º (cl.0 in H&sub2;O); λmax (H&sub2;O) 283 (&epsi;m 16,400) und 366nm (2,700); νmax (KBr)3700-2700, 1746, 1686, 1604, 1585cm&supmin;¹; δppm (D&sub2;O) 2.24 (3H,s), 4.13 (3H,s), 6.27(1H,s), 6.87 (1H,s), 30 8.67,(1H,s).

Beispiel 55

(5R)-6-( 1 -Methylbenzotriazol-6-ylmethyl)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

Diphenylamin (0.23 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (25 ml) gelöst und die Lösung unter einer Argonatmosphäre auf -20ºC abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0.93 ml einer 1.48 mol/l Lösung) wurde unter Rühren zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Die Lithiumdiphenylamidlösung mit -70ºC wurde dann mit in trockenem THF (5 ml) gelöstem (5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-meffioxybenzylester (15) (0.5 g), 1-Methylbenzotriazol-6-carboxaldehyd (0.25 g) in trockenem THF (5 ml), gefolgt von Essigsäureanhydrid (0.4 ml) schnell hintereinander unter gründlichem Mischen behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch innerhalb 0.5 Stunden auf Umgebungstemperatur gerührt. Fein verteilter Zinkstaub (0.5 g) und Eisessig (0.4 ml) wurde dann zugegeben und die Reaktion eine weitere Stunde fortgesetzt. Der Reaktionsansatz wurde mit Essigsäureethylester (70 ml) verdünnt und das Zink durch Futration über eine Celiteschicht entfernt. Das Filtrat wurde hintereinander mit gesättigter Salzlösung (1 x 30 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 30 ml), gesättigter Salzlösung (1 x 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule (10 g) unter Elution mit Hexan:Essigsäureethylester 1:1 chromatografiert und das Titelpenem (37; XA + XB, R³ = H, RX = pMB, R¹² = 1-Methylbenzotriazol-6-yl) als nicht trennbares Gemisch von Isomeren (Z:E, 1:1) (0.24 g) isoliert. (Z:E, 1:1) (O.²&sup4;9).νmax (CHCl&sub3;) 1785, 1715 und 1615cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.82 (3H,s), 4.54 (1.5H,s), 4.56 (1.5H,s), 5.15-5.30 (2H,m), 6.43 (0.5H,s), 6.68 (0.5H,s), 6.76 (0.5H,s), 6.85-7.0 (2.5H,m), 7.21-7.47 (m), 7.85-7.95(m), 8.2-8.3 (m) und 8.85 (d, J 2.0Hz) zusammen 6H; (Gefunden: M&spplus;434).

Beispiel 56

Natrium-(SR)-6-(1-methylbenzotriazol-6-ylmethylen)penem-3-carboxylat (Schutzgruppenabspaltung von XA + XB)

Von (5R)-6-(1-Methylbenzotriazol-6-ylmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (37) (180 mg) wurde unter Verwendung des in Beispiel 53 beschriebenen Aluminiumtrichloridverfahrens die Schutzgruppe abgespalten und es in das Natriumsalz umgewandelt. Das Produkt (38; XA + XB, R³ = H, RX = Na, R¹² = 1-Methylbenzotriazol-6-yl) wurde als Gemisch von Isomeren (Z:E, 1:1) (30 mg) nach HP20- Säulenchromatographie und Gefriertrocknen isoliert. λmax (KBr) 1760 und 1610cm&supmin;¹; δ (D&sub2;O) 4.45 (3H, 2xs), 6.38 (0.5H,s) 6.55 (0.5H,s), 6.71 (0.5H,s), 6.86 (0.5H,s), 7.02 (0.5H,s), 7.11 (0.5H,d,J 9Hz), 7.18(0.5H,s), 7.57 (0.5H,s), 7.64 (0.5H,d,J 9Hz), 7.72 (0.5H,d,J 9Hz), 7.77(0.5H,d,J 9Hz), 7.91(0. 5H,s).

Beispiel 57

(5R)-(Z)-6-(1-Acetyl-5-ethoxycarbonyl-2-pyrazolin-3-vlmethylen)penem-3-carbonsäure- p-methoxybenzylester (Stufen F1 + F2)

N-Butyllithium (0.925 ml einer 1.49 mol/l Lösung in Hexan) wurde bei -20ºC unter Argon zu einer Lösung von Diphenylamin (233 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben. Das Kühlbad wurde 10 Minuten entfernt und die Temperatur dann auf -76ºC erniedrigt. Während schnellen Rührens wurden folgende Bestandteile hintereinander zugegeben (5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (15) (0.5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml), 1-Acetyl-5-ethoxycarbonyl-3-formyl-2-pyrazolin (A.F. Noels, J.N. Braham, A.J. Hubert und pH. Teyssie, Tetrahedron 34, 3495, 1978) (0.48 g) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) und schließlich reines Essigsäureanhydrid (0.4 ml). Das Kühlbad wurde entfernt und das Rühren 10 Minuten fortgesetzt, bevor das Gemisch mit Eisessig (0.4 ml) und fein pulverisiertem Zink (0.5 g) behandelt wurde. Die entstandene Suspension wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit Essigsäureethylester verdünnt und durch Celite filtriert, bevor sie mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen wurde. Eindampfen des Lösungsmittels und Chromatografie des Rückstands über Kieselgel unter Elution mit n-Hexan/Essigsäureethylester (1:1) ergab den Titelester (39; XA, R³ = H, RX = pMB, R¹² = 1-Acetyl- 5-ethoxycarbonyl-2-pyrazolin-3-yl) als gummiartige Substanz (0.204 g, 30 % Ausbeute) als ein Gemisch (1.6:1) der Diastereomere (5-Stellung des Pyrazolinrings). λmax (ETOH) 225 (&epsi; 19 100) und 316nm (&epsi; 22 000). νmax (KBr) 1784, 1744, 1711 und 1670cm&supmin;¹, δ(CDCl&sub3;) 1.22 - 1.33 (m, 2x3H, Isomere A und B), 2.38 und 2.39 jew. (3H,s, Isomere A und B), 3.02 und 3.37 (2H, ABX, J 7.5, 12.8 und 18.1Hz, Isomer B), 3.04 und 3.31 (2H, ABX, J 6.5, 12.8 und 17.9 Hz, Isomer A), 3.82 und 3.83 jew. (3H, s, Isomere A und B), 3.19 - 4.3 (2x2H, m, Isomere A und B), 4.93 (1H, dd, J 6.5 und 12.8 Hz, Isomer A), 4.94 (1H, dd, J 7.5 und 12.8 Hz, Isomer B), 5.18 und 5.24 (2x2H, ABq, J 12 Hz, Isomere A und B), 6.37 (1H, d, J 1Hz, Isomer B), 6.38 (1H, d, J 1Hz, Isomer A), 6.67 (1H, 8, Isomer B), 6.74 (1H, s, Isomer A), 6.87-6,94 (2x2H,m, aromatisch, Isomere A und B), 7.26 (2x1H, s, Isomere A und B), 7.32-7.39 (2x2H,m, aromatisch, Isomere A und B).

Beispiel 58

(5R)-Natrium-(Z)-6-(1-acetyl-5-ethoxycarbonyl-2-pyrazolin-3-ylmethylen)penem-3-carboxylat (Schutzgruppenabspaltung von XA)

Eine Lösung von (5R)-(Z)-6-(1-Acetyl-5-ethoxycarbonyl-2-pyrazolin-3-ylmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (39) (200 mg) in trockenem Dichlormethan (2 ml) wurde bei -40ºC unter einer Argonatmosphäre zu einer gerührten Lösung von wasserfreiem Aluminiumchlorid (100 mg) in einem Gemisch aus rückdestilliertem Anisol (5 ml) und Dichlormethan (1 ml) getropft. Nach 10 Minuten Rühren bei -40ºC wurde das Gemisch mit einer wäßrigen Lösung von Dinatriumhydrogenorthophosphat (9 10 ml einer 0.5 mol/l Lösung) behandelt. Man ließ das Gemisch Raumtemperatur erreichen, und der pH-Wert der Lösung wurde auf 7.0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt, unter vermindertem Druck konzentriert und über Diaion HP20SS (Warenzeichen) unter Elution mit einem Gradienten von 0 % bis 10 % Aceton/Wasser chromatografiert. Die Säulenfraktionen wurden mit UV-Spektroskopie überwacht. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei das Titelnatriumsalz (40; XA, R³ = H, RX = Na, R¹² wie bei 39) (49 mg) als schwach gelber Feststoff erhalten wurde. λmax (H&sub2;O) 306nm (&epsi; 18688), 210nm (&epsi; 11640); νmax (KBr) 2800-3700, 1750, 1674, 1604, 1551cm&supmin;¹; δ(D&sub2;O) 1.27 (2x3H,t, Isomere A und B), 2.40 (2x3H,s, Isomere A und B), 3.16 (1H, ABX, J 6.2 und 18.3 Hz, Isomer A), 3.29 (1H, ABX, J 6.2 und 18.2Hz, Isomer B), 3.51 (1H, ABX, J 12.4 und 18.2Hz, Isomer B), 3.61 (1H, ABX, J 12.6 und 18.4Hz, Isomer A), 4.25 (2x2H,q, Isomere A und B), 4.96-5.09 (2x1H,m, Isomere A und B), 6.56 (2x1H,s, Isomere A und B), 6.88 (1H, breites s, Isomer A), 6.90 (1H, breites s, Isomer B), 7.10 (1H,s, Isomer A), 7.11 (1H,s, Isomer B).

Beispiel 59

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen A7 bis A9; Verbindung IC)

Eine Lösung des Phosphorans (2) (69.8 g) in Acetonitril (1600 ml) wurde gerührt und schnell hintereinander mit 4-Dimethylaminopyridin (16.7 g) und einer Lösung von Silbemitrat (23.2 g) in Acetonitril (75 ml) behandelt. Nach 0.5 Std. Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung auf 5ºC abgekühlt und schnell hintereinander mit 4-Dimethylaminopyridin (12.9 g), Aineisenessigsäureanhydrid (84 ml) und Natriumjodid (158 g) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Rühren 0.5 Std. fortgesetzt. Das Gemisch wurde in gerührten Essigsäureethylester (1600 ml) und Wasser (1600 ml) gegossen und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde abgetrennt und die organische Phase mit 5 %iger Citronensäure (500 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 x 500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) wurde die Lösung konzentriert und der Rückstand über Kieselgel (700 g) chromatografiert. Eine Elution mit 25 %igem EtOAc/Petrolether (60 - 80) ergab die Titelverbindung (15; IC, R³ = H, RX = pMB) als weißen Feststoff (25.1 g) nach Kristallisation aus Essigsäureethylester/Petrolether. (Spektroskopische Daten stirnmten mit der in Beispiel 5 hergestellten Substanz überein.)

Beispiele 60 - 62

Beispiel 60

Das Verfahren von Beispiel 50 wurde mit der Änderung wiederholt, daß Essigsäureanhydrid durch Chlorameisensäureisobutylester (0.56 ml) ersetzt wurde. Das ergab ein Rohprodukt, das drei Teile des (Z)-Isomers (29) zu einem Teil des (E)-Isomers (28) enthielt.

Beispiel 61

Das Verfahren von Beispiel 50 wurde mit der Änderung wiederholt, daß Essigsäureanhydrid durch Pivaloylchlorid (0.53 ml) ersetzt wurde. Das ergab ein Gemisch, das vier Teile des (Z)-Isomers (29) zu einem Teil des (E)-Isomers (28) enthielt.

Beispiel 62

Das Verfahren von Beispiel 32 wurde mit der Änderung wiederholt, daß die reduktive Abspaltung bei dem rohen Mesylatzwischenprodukt gemäß dem Verfahren von Beispiel 50 durchgeführt wurde. Das ergab ein Rohprodukt, das fünf Teile des (Z)-Isomers (29) zu zwei Teilen des (E)-Isomers (28) enthielt.

Beispiel 63

Ein Gemisch der Bromhydrine (26) (etwa ein 4:1:1:1-Gemisch der Isomere A, B, C und D) (0.25 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde 16 Stunden bei 20ºC mit Pyridin (0.20 ml) und Benzoylchlorid (0.24 ml) behandelt. Die Lösung wurde mit Salzlösung, 5 %iger wäßriger Citronensäure, Salzlösung, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und der Rückstand durch Chromatografie über Kieselgel unter Elution mit Hexan/Essigsäureethylester-Gemischen gereinigt, wobei die entsprechenden Benzoate (0.23 g) als farbloses Öl erhalten wurden.
νmax (Film) 1805, 1720 cm&supmin;¹.
Diese Substanz (0.08 g) wurde in DMF (2 ml) gelöst, und Zink (0.04 g) und Arnmoniumchlorid (0.03 g) wurden zugegeben. Nach einer Stunde Rühren bei 20ºC wurde Essigsäureethylester zugegeben und die Lösung mit 5 %iger wäßriger Citronensäure, Salzlösung, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das fünf Teile des (Z)-Isomers (29) zu einem Teil des (E)-Isomers (28) enthielt.

Beispiel 64

(5R)-6,6-Dibrompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Verbindung IC)

Zu einer Lösung von Diphenylamin (0.5 g) in THF (10 ml) bei 20ºC wurde n- Butyllithium (1.0 ml einer 2.5 mol/l Lösung in Hexan) gegeben. Die Lösung wurde auf -70ºC abgekühlt und eine Lösung von (5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (1.0 g) in THF (3 ml) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Brom (0.13 ml) in Hexan (2 ml). Nach 20 Minuten Rühren ohne Kühlen wurden Essigsäureethylester und gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Der organische Teil wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft und der Rückstand zweimal aus Ether kristallisiert, dann durch Chromatografie über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, wobei die Titelverbindung (41; IC, X = Y = Br, R³ = H, RX = pMB) (0.6 g) als weiße Nadeln erhalten wurde; Schmp. 148 - 150ºC. [α]D²&sup0; + 45.3º (C 1.0, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 280nm (&epsi;m 8 000); λmax (KBr) 1791, 1697cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.81 (3H,s), 5.20 (2H, ABq), 6.24 (1H,s) 6.89 (2H,d,J8Hz), 7.30 (2H,d,J8Hz), 7.34(1H,s). (Gefunden: C37.1, H2.5, N3.1%, C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;Br&sub2;NO&sub4;S berechnet: C37.4, H2.5, N3.1%).

Beispiel 65

(5R)-6,6-Dibrompenem-3-carbonsäure (Verbindung IC)

(5R)-6,6-Dibrompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (41) (0.23 g) in Dichiormethan (4 ml) wurde bei -40ºC innerhalb 5 Minuten zu einer Lösung von Aluminiumchlorid (0.13 g) in Dichlormethan (1 ml)/Anisol (2 ml) gegeben. Nach 20 Minuten bei -20ºC wurde wäßriges Dinatriumhydrogenphosphat (20 ml mit 0.5 mol/l) zugegeben und das Gemisch durch Celite filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Ether gewaschen, dann auf pH-Wert 2 eingestellt und mit Methylisobutylketon extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft und der Rückstand mit Petrolether aufgenommen, wobei die Titelsäure (42; IC, X = Y¹ = Br, R³ = RX = H) (0.06 g) als weißes Pulver erhalten wurde; Schmp. 135 - 150ºC (Zers.).
νmax (KBr) 1795, 1663cm&supmin;¹; δppm (Aceton 6.54 (1H,s), 7.71 (1H,s).

Beispiel 66

(5R)-6-[Acetoxy(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl]-6-brompenem-3-carbonsäure-p- methoxybenzylester (Stufe F1 Verbindung ID)

Eine Lösung von (SR)-6,6-Dibrompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (41) (0.14 g) in THF (5 ml) wurde bei -70ºC hintereinander mit Methylmagnesiumbromid (0.15 ml einer 3 mol/l Lösung in Ether), 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-carboxaldehyd (0.05 g) in THF (2 ml) und Essigsäureanhydrid (0.10 ml) in THF (1 ml) behandelt. Nach 20 Minuten ohne Abidihlen wurde Essigsäureethylester zugegeben und die Lösung mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Kieselgel unter Elution mit Gemischen von Essigsäureethylester/Hexan gereinigt, wobei ein Gemisch der vier Isomere der Titelverbindung (27) (0.03 g) erhalten wurde. δppm 2.04, 2.18, 2.21 (3H, jew.s), 3.83 (3H,s), 4.12 (3H,s), 5.26 (2H,m), 6.19, 6.40, 6.50, 6.64 (1H, jew.s), 6.9-7.9 (7H, m).

Beispiel 67

(5R,6S,-6-Chlorpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Verbindung IC über Weg D)

Beispiel 67a

6-Chlorpenicillansäure-p-methoxybenzylester (Herstellung der Ausgangssubstanz IX)

Eine Lösung von Phosphortribromid (0.75 ml) in trockenem Ether (2 ml) wurde bei 0ºC zu einer Lösung von p-Methoxybenzylalkohol (3.3 g) und Pyridin (2 Tropfen) in trockenem Ether (30 ml) gegeben. Nach 20 Minuten Rühren ohne Kühlen wurde die Lösung mit Salzlösung, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und weiterer Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft.
Der entstandene Rückstand in DMF (2 ml) wurde zu einer Lösung von Benzylammonium-6-chlorpenicillanat [siehe N.P. Gensmantel und Mitarb., J.C.S. Perkin II, 1725 (1980)] (6.7 g) in DMF (30 ml) gegeben. Nach 2 Stunden bei 20ºC wurde die Lösung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Salzlösung, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und zweimal Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatografiert, wobei der Titelester (43; IX, X = Cl, Y¹ = II, RX = pMB) als Halbfeststoff (2.0 g) erhalten wurde. δppm (CDCl&sub3;) 1.4 (3H, s), 1.6 (3H, s), 3.8 (3H, s), 4.4 (1H, s), 4.7 (1H, s), 5.1 (2H s), 5.3 (1H, s), 6.9 (2H,d,J8Hz), 7.3 (2H, a, J8Hz).

Beispiel 67b

6-Chlorpenicillansäure-1-oxid-p-methoxybenzylester (Stufe A1)

m-Chlorperbenzoesäure (1.1 g) wurde bei 0ºC zu einer Lösung von 6-Chlorpenicillansäure-p-methoxybenzylester (43) (2.0 g) in Essigsäureethylester (10 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Lösung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, 10 % igem wäßrigem Natriumbisulfit, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und zweimal Salzlösung gewaschen, ge trocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert, wobei das Titelsulfoxid (44; XI, Symbole wie für 43) (1.3 g) erhalten wurde; Schmp. 102 - 104ºC.
δppm (CDCl&sub3;) 1.1 (3H, s), 1.7 (3H, s), 3.9 (3H, s), 4.6 (3H, s), 5.2 (2H, m), 5.3 (2H, ABq), 7.1 (2H, d, J8Hz), 7.5 (2H, a, J8Hz).

Beispiel 67c

(3S,4R)-3-Chlor-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4(E)-[2- (2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)ethenylthiolazetidin-2-on (Stufen D1 und D2: Zwischenprodukt XXII)

Eine Umsetzung von 6-Chlorpenicillansäure-1-oxid-p-methoxybenzylester (44) (1.9 g) mit 2,2,2-Trichlorethylpropiolat (1.0 g), gefolgt von Triethylamin und schließlich Phosphortribromid/DMF unter Verwendung des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens ergab (3S,4R)-3-Chlor-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)- 4(E)-[2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)ethenylthio]azetidin-2-on (45; XXII, X = Cl, Y¹ R³ = H, RX = pMB, R¹&sup4; = trans-CO&sub2;CH&sub2;CCl&sub3;) als gelbe gummiartige Substanz (1.4 g).
δppm (CDCl&sub3;)2.0 (3H, s), 2.3 (3H, s), 3.8 (3H, s), 4.8 (3H, m), 5.2 (3H, m), 6.0 (1H, d, J 15Hz), 6.9 (2H, d, J8Hz), 7.3 (2H, d, J8Hz), 7.6(1H, d, J15Hz).

Beispiel 67d

(5R,6S)-6-Chlorpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen D3 bis D5 Verbindung IC)

Unter Verwendung der in Beispiel 14 beschriebenen Bedingungen wurde das Azetidinon (45) (1.3 g) in das Titelpenem (46; IC, X = Cl, Y¹ = R³ = II, RX = pMB) (0.15 g) als Nadeln aus Ether umgewandelt; Schmp. 74º - 76ºC. λmax (EtOH) 321nm (&epsi;m 7 200); νmax (KBr) 1789, 1705cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.82 (3H, s), 5.13 (1H, dd, J 1.5 und 1.0Hz), 5.21 (2H, ABq), 5.70 (1H, d, J 1.5Hz), 6.88 (2H, d, JHz), 7.35 (2H, a, J8Hz), 7.21 (1H, d, J 1.0Hz).

Beispiel 68

(5R,6S)-6-Chlorpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Verbindung IC über Weg B und C)

Beispiel 68a

(3S,4R)-4-(Benzothiazol-2-yldithio)-3-chlor-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)azetidin-2-on (Stufe B1)

Unter Verwendung des in Beispiel 2d beschriebenen Verfahrens wurde 6-Chlorpenicillansäure-1-oxid-p-methoxybenzylester (44) (1.1 g) in (3S,4R)-4-(Benzothiazol-2- yldithio)-3-chlor-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)azetidin-2-on (47; XIX, RX = pMB, Het = Benzothiazol-2-yl, Y¹ = H, X = Cl) (1.6 g) als gelbes Öl umgewandelt.
νmax (Film) 1795, 1725cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 1.9 (3H, s), 2.1 (3H, s), 3.8 (3H, s), 5.0 (1H, d, J1.1Hz), 5.2(2H, ABq), 5.3(1H, d, J 1.1Hz), 6.8-8.1 (8H, m).

Beispiel 68b

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-chlor-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1- envl)azetidin-2-on (Stufe B2)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2e wurde das Azetidinon (47) (1.5 g) in (3S,4R)-4-Acetylthio-3-chlor-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)azetidin-2-on (48; XII, RX = pMB, Q = Acetyl, Y¹ = H, X = Cl) (0.4 g) als farbloses Öl umgewandelt. νmax (Film) 1790, 1720cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 2.0 (3H, s), 5.7 (1H, d, J2Hz), 7.0 (2H, d, J8Hz), 7.5 (2H, d, J8Hz).

Beispiel 68c

(3S,4R)-4-Acetylthio-3-chlor-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranvlidenmethyflazetidin-2-on (Stufen C1 und C2; Verbindung XVI)

Eine Lösung des Thiolacetats (48) (0.4 g) in Essigsäureethylester wurde bei -65ºC eine Stunde mit Ozon versetzt. Der Überschuß an Ozon wurde mit Argon ausgespült, Essigsäureethylester und Toluol wurden zugegeben und die Lösung mit wäßrigem Natriumbisulfit und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, bis das Toluol zu destillieren begann. Triphenylphosphin (1.0 g) und Triethylphosphit (0.2 ml) wurden zugegeben und die Lösung 18 Stunden bei 20ºC stehengelassen. Eine Chromatografie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen ergab dann (3S,4R)-4-Acetylthio-3-chlor-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on (49; XVI, RX = pMB, X = Cl) (0.25 g) als gelbes Öl.
νmax (Film) 1780, 1700, 1630cm&supmin;¹.

Beispiel 68d

(3S,4R)-3-Chlor-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on-4-thiolat (Stufe A7: Zwischenprodukt XVII)

Das Verfahren von Beispiel 4 wurde zur Umwandlung des Phosphorans (49) (2.4 g) in Silber-(3S,4R)-3-chlor-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on-4-thiolat (50; XVII, RX = pMB, X = Cl) (1.6 g) als brau nespulververwendet. νmax (Film) 1770, 1610cm&supmin;¹.

Beispiel 68e

(5R,6S)-6-Chlorpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Verbindung IC; Stufen A8 und A9)

Das Silbersalz (50) (1.6 g) wurde bei 0ºC in Acetonitril (30 ml) gelöst und mit Ameisenessigsäureanhydrid (2 ml), 4-Dimethylaminopyridin (0.3 g) und Natriumjodid (3.5 g) behandelt. Nach 20 Minuten bei 0ºC wurde Essigsäureethylester zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 %iger wäßriger Citronensäure, Salzlösung, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und zweimal Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach einer Stunde bei 20ºC wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand durch Chromatografie über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, wobei Penem (46) (0.2 g) erhalten wurde, das identisch mit dem durch Beispiel 67d erhaltenem war.

Beispiel 69

(5R)-6-Chlor-6-[acetoxy-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl]penem-3-carbonsäure-p- methoxybenzylester (Stufe F1; Verbindung ID)

Eine Lösung von (5R,6S)-6-Chlorpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (46) (0.16 g) in THF (4 ml) wurde bei -70ºC schnell hintereinander mit Lithiumhexamethyldisilazid (0.60 ml einer 0.9 mol/l Lösung in Hexan), 1-Methyl-1,2,3-triazol-4- carboxaldehyd (0.07 g) in THF (3 ml) und Essigsäureanhydrid (0.20 ml) behandelt. Nach 10 Minuten ohne Kühlen wurde Essigsäureethylester zugegeben und die Lösung mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen gereinigt, wobei ein Gemisch aller vier Isomere der Titelverbindung (51; ID, X = Cl, R³ = H, RX =pMB, Z = CH&sub3;COO-, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl) (0.10 g) als grauweißer Schaum erhalten wurde. νmax (Film) 1800, 1750, 1710cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 2.05, 2.15 2.19 (3H, jew. s), 3.8 (3H, s), 4.1 (3H, s), 5.2 (2H, m), 6.0, 6.2, 6.4, 6.6 (1H, jew.s), 6.9 (2H, d, J8Hz), 7.5(2H, d, J8Hz), 7.2, 7.3, 7.6, 7.8 (3H, jew. s).

Beispiel 70

(3S,4R)-4-Benzoylthio-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on (Stufen A7 und A8: Zwischenprodukt XVIID

Eine Lösung des Azetidinons (2) (1.1 g) (siehe Beispiel 2h) in Acetonitril (20 ml) wurde bei 20ºC mit Silbemitrat (0.3 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0.2 g) behandelt. Nach 40 Minuten bei 20ºC wurde die Lösung auf 0ºC abgekühlt und 4-Dimethylaminopyridin (0.2 g), Benzoylchlorid (0.2 ml) und Natriumjodid (0.6 g) zugegeben. Nach 10 Minuten bei 0ºC wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt, durch Celite filtriert, mit 5 %iger wäßriger Citronensäure, Salzlösung, zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dreimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen gereinigt, wobei das Titelphosphoran als gummiartige Substanz (52; XVIII, X = Br, R³ = Phenyl) (0.3 g) erhalten wurde.
νmax (Film) 1780, 1670, 1630cm&supmin;¹.

Beispiel 71

(5R,6S)-6-Brom-2-phenylpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufe A9; Verbindung IC)

Eine Lösung von (3S,4R)-4-Benzoylthio-3-brom-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on (52) (0.3 g) in Toluol (5 ml) wurde 4 Std. unter Rückfluß erhitzt, dann abgekuhlt und über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan chromatografiert, wobei die Titelverbindung (53; IC; RX = pMB, R³ = Phenyl) als Nadeln aus Ether/Petrolether (0.1 g) erhalten wurde; Schmp. 102º - 104ºC. νmax (Film) 1800, 1710cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.8 (3H, s), 5.1 (2H, s), 5.2(1H, d, J2Hz), 5.8 (1H, d, J2Hz), 6.9 (2H, d, J8Hz), 7.4 (2H, d, J8Hz), 7.4 (5H, s).

Beispiel 72

(5R)-(Z)-6-(1-Methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)-2-phenylpenem-3-carbonsäure-p- methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

Unter Verwendung des in Beispiel 50 beschriebenen Verfahrens ergab (5R,6S)-6- Brom-2-phenylpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (53) (0.13 g) die Titelverbindung (54; XA, RX = pMB, R³ = Phenyl, R¹² = 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl) (0.03 g) als gelbe Nadeln, Schmp. 159 - 161ºC (Et&sub2;O). λmax (KBr) 1763, 1702cm&supmin;¹; δmax (CDCl&sub3;) 3.81 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.19 (2H, ABg), 6.56 (1H, s), 6.80 (2H, d, J8Hz), 7.15 (1H, s), 7.3-7.5 (5H, m), 7.67 (1H, s).

Beispiel 73

Natrium-(5R)-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)-2-phenylpenem-3-carboxylat (Schutzgruppenabspaltung von XA)

Eine Lösung von (5R)-(Z)-6-(1-Methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)-2-phenylpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (54) (20 mg) in Dichlormethan (0.2 ml) wurde bei -40ºC zu einer Lösung von Aluminiumchlorid (0.2 ml) in Anisol (0.2 ml)/Dichlormethan (0.1 ml) gegeben. Nach 10 Minuten bei -40ºC wurde wäßriges Dinatriumhydrogenphosphat (2 ml mit 0.5 mol/l) zugegeben. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und mit Wasser gewaschen. Der wäßrige Teil des Filtrats wurde zweimal mit Ether gewaschen, dann auf pH-Wert 2 eingestellt. Die ausgefallene freie Penemsäure wurde abgetrennt und dann mit Wasser gerührt, während der pH-Wert auf 7 eingestellt wurde. Filtration und Gefriertrocknen ergab das Titelpenem (55; XA, RX = Na, R³ = Phenyl, R¹² wie für 54) (8 mg) als gelbes Pulver. λmax (H&sub2;O) 280nm (&epsi;m 20 600); νmax (KBr) 1764, 1592cm&supmin;¹; δppm (D&sub2;O) 4.14 (3H, s), 6.62 (1H, d, J1Hz), 7.24 (1H, d, J1Hz), 7.40 (5H, s), 8.12 (1H, s).

Beispiel 74

(5R,6S)-6-Brom-2-(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzvlester (Stufen A7 bis A9: Verbindung IC)

Unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 70 und 71 wurde Azetidinon (7) (7.5 g) in das Titelpenem (56, IC, RX = pMB, R³ = 1,5-Dimethylpyrazol-3-yl) (0.07 g) als weiße Rhomben umgewandelt; Schmp. 135 - 136ºC (Ether); νmax (KBr) 1800, 1714cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 2.26 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.10 (1H, d, J1Hz), 5.24 (2H, s), 5.56 (1H, d, J1Hz), 6.70 (2H, d, J8Hz), 7.40 (2H, d J8Hz), 6.95 (1H, s).

Beispiel 75

(5R)-2-(1,5-Dimethylpyrazol-3-yl)-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3- carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

Das Verfahren von Beispiel 50 wurde verwendet, um (5R,6S)-6-Brom-2-(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (56) (55 mg) in das Titelpenem (57; XA, RX = pMB, R³ wie für 56, R¹² wie für 54) (22 mg) umzuwandeln, das als gelbe Rhomben aus Ether erhalten wurde, Schmp. 202 - 205ºC. δppm (CDCl&sub3;) 2.3 (3H, s), 3.7 (3H, s), 3.8 (3H, s), 5.3 (2H, s), 6.3 (1H, s), 6.9 (3H, s), 7. (1H, s). 7.4 (2H, s), 7.6 (1H, s).

Beispiel 76

Natrium-(5R)-2-(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carboxylat

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 73 wurde (5R)-2-(1,5-Dimethylpyrazol-3-yl)-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (57) (20 mg) in die Titelverbindung (58; XA, RX = Na, R³ und R¹² wie für 57) (12 mg) umgewandelt, die als gelbes Pulver erhalten wurde. λmax 280 nm (&epsi;m 18 900); νmax (KBr) 1763, 1611cm&supmin;¹; %pm (D&sub2;O) 2.28 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.21 (1H, s), 8.13 (1H, s).

Beispiel 77

(5R,6S)-6-Brom-2-(2-furyl)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen A7 bis A9: Verbindung IC)

Unter Verwendung der in den Beispielen 70 und 71 beschriebenen Verfahren wurde Azetidinon (2) (15 g) in das Titelpenem (59; IC, RX = pMB, R³ = 2-Furyl) (1.3 g) umgewandelt, das als weiße Rhomben aus Ether erhalten wurde; Schmp. 90 - 93ºC. δmax (KBr) 1813, 1713cm&supmin;¹; νppm (CDCl&sub3;) 3.88 (3H, s), 5.14 (1H, d, J1Hz), 5.26 (2H, s), 5.62 (1H, d, J1Hz), 6.53 (1H, dd, J1Hz und 4Hz), 6.90 (2H, d, J8Hz), 7.38 (2H, d, J8Hz), 7.52 (1H, d, J1Hz), 7.73 (1H, d,J4Hz).

Beispiel 78

(5R)-2-(2-Furyl)-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carbonsäure-p- methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

Das Verfahren von Beispiel 50 wurde zur Umwandlung von (5R,6S)-6-Brom-2- (2-Furyl)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (59) (0.44 g) in die Titelverbindung (60; XA, RX = pMB, R³ = 2-Furyl, R¹² wie für 54) (0.20 g) verwendet, die als gelbe Rhomben aus Ether erhalten wurde; Schmp. 186 - 190ºC. λmax (EtOH) 286nm (&epsi;m 27 100); νmax (KBr) 1777, 1703 cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.81 (3H, s), 4.17 (3H,s), 5.29 (2H, s), 6.25 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J1Hz und 4Hz), 6.88 (2H, d, J8Hz), 6.89 (1H, s), 7.41 (2H, d, J8Hz), 7.52 (1H, d, J1Hz), 7.69(1H, d, J4Hz), 8.77 (1H, s).

Beispiel 79

Natrium-(5R)-2-(2-furyl)-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carboxylat

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 73 wurde (5R)-2-(2-Furyl)-(Z)- 6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (60) (0.10 g) in die Titelverbindung (61; XA, RX = Na, R³ und R¹² wie für 60) (0.06 g) als gelbespulverumgewandelt. λmax(H&sub2;O) 284 nm (&epsi;m 20 700); λmax (KBr) 1749, 1609cm&supmin;¹; δppm (D&sub2;O) 4.08 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.54 (1H, m), 7.05 (1H, d, J4Hz), 7.14(1H, 3), 7.52 (1H, s), 8.10 (1H, s).

Beispiel 80

Natrium-(5R,6S)-6-brom-2-(2-furyl)penem-3-carboxylat (Schutzgruppenabspaltung von IC

Eine Lösung von (5R,6S)-6-Brom-2-(2-füryl)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (59) (0.22 g) in Dichlormethan (4 ml) wurde bei -40ºC zu einer Lösung von Aluminiumchlorid (0.13 g) in Dichlormethan (1 ml)/Anisol (2 ml) gegeben. Nach 5 Minuten wurde 0.5 mol/l wäßriges Dinatriumhydrogenphosphat (20 ml) zugegeben und das Gemisch durch Celite filtriert und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Fraktion des Filtrats wurde zweimal mit Ether gewaschen, dann auf pH-Wert 3 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert, der dann mit Wasser gerührt wurde, während der pH- Wert auf 7 eingestellt wurde. Die entstandene wäßrige Lösung wurde über Biogel unter Elution mit Wasser chromatografiert, wobei die Titelverbindung (62; IC, RX = Na, R³ = 2-Furyl) (0.05 g) als schwachbraunes Pulver nach Gefriertrocknen erhalten wurde. λmax (H&sub2;O) 340nm (&epsi;m 8 700); νmax (KBr) 1782, 1595cm&supmin;¹; δppm(D&sub2;O) 5.42 (1H, d, J1Hz), 5.79 (1H, d, J1Hz), 6.57 (1H, dd, J1Hz und 4Hz), 7.15 (1H, d, J4Hz), 7.55 (1H, d, J1Hz).

Beispiel 81

(5R,6S)-6-Brom-2-(3-pyridyl)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen A7 bis A9 Verbindung IC)

Unter Verwendung der in den Beispielen 70 und 71 beschriebenen Verfahren, aber unter Vermeiden irgendeines saueren Waschens wurde Azetidinon (7) (7.5 g) in das Titelpenem (63; IC, RX = pMB, R³ = 3-Pyridyl) (0.3 g) umgewandelt, das als weiße Nadeln aus Ether erhalten wurde; Schmp. 144 - 146ºC. λmax (KBr) 1811, 1713cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.81 (3H, S), 5.08 (2H, s), 5.22 (1H, d, J1Hz), 5.79 (1H, d, J1Hz), 6.82 (2H, d, J8Hz), 7.18 (2H, d, J8Hz), 7.25 (1H, m), 7.72 (1H, m), 8.6 (2H, m).

Beispiel 82

(5R)-(Z)-6-(1-Methyl-1,2,3-triazol-4-vlmethylen)-2-(3-pyridyl)penem-3-carbonsäure-p- methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

Das Verfahren von Beispiel 50 wurde verwendet, aber saueres Waschen vermieden, um 6-Brom-2-(3-pyridyl)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (63) (0.22 g) in die Titelverbindung (64; XA, RX = pMB, R³ = 3-Pyridyl, R¹² wie für 54) (0.08 g) umzuwandeln, die als gelbe Rhomben aus Ether erhalten wurde; Schmp. 190 - 194ºC. νmax (KBr) 1772, 1690cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.78 (3H, s), 4.15 (3H, s), 5.21 (2H, ABq), 6.55 (1H, s), 0.81 (2H, d, J8Hz), 7.06 (1H, s), 7.20 (2H, d, J8Hz), 7.2 (1H, m), 7.4 (2H, m), 8.5 (1H, m), 5 8.6 (1H, m).

Beispiel 83

Natrium-(5R)-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)-2-(3-pyridyl)penem-3-carboxylat

Das Verfahren von Beispiel 58 wurde zur Umwandlung von (SR)-(Z)-6-(1-Methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)-2-(3-pyridyl)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (64) (60 mg) in die Titelverbindung (65; XA, RX = Na, R³ und R¹² wie für 64) (30 mg) verwendet, die als gelbes Pulver isoliert wurde. λmax (H&sub2;O) 280 nm (&epsi;m 18 600); λmax (KBr) 1758, 1609cm&supmin;¹; δppm (D&sub2;O) 4.05 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.4 (1H, bs), 7.70 (1H, d, J8Hz), 8.06 (1H, s), 8.8 (2H, bs).

Beispiel 84

(5R,6S)-6-Brom-2-(2-methyltetrazol-5-yl)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen A7 bis A9. Verbindung IC)

Unter Verwendung der in den Beispielen 70 und 71 beschriebenen Verfahren wurde Azetidinon (2) (4.5 g) in das Titelpenem (66; IC, RX = pMB, R³ = 2 Methyltetrazol-5-yl) (0.5 g) umgewandelt, das als weiße Rhomben aus Essigsäureethylester/Petrolether isoliert wurde; Schmp. 128 - 130ºC. νmax (Film) 1810, 1725cm&supmin;¹: δppm (CDCl&sub3;) 3.81 (3H, s), 4.28 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.26 (1H, d, J1Hz), 5.82 (1H, d, J1Hz) 6.86 (2H, d, J8Hz), 7.25 (2H, d, J8Hz).

Beispiel 85

(3S,4R)-3-Brom-4-(tert-butyldiphenylsilyloxyacetylthio)-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonvyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)azetidin-2-on (Stufe A8: Zwischenprodukt XVII)

Das Silberthiolat (14) (2.56 g) aus Beispiel 3 wurde in trockenem Dichlormethan (100 ml) gelöst und unter Rühren auf 5ºC abgekühlt. Pyridin (0.67 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer Lösung von tert-Butyldiphenylsilyloxyacetylchlorid (2.97 g) (EP A-0 120 613, Beecham) in trockenem Dichlormethan (20 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. bei 5ºC gerührt. Die entstandene Suspension wurde dann durch Kieselguhr filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 n HCl, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das verbliebene Öl wurde über Kieselgel (100 g) chromatografiert. Eine Elution mit einem Gradienten von 10 - 50 % Essigsäureethylester/Hexan ergab das Titelphosphoran (67; XVIII, RX = pMB, R³ = tert- Butyldiphenylsilyloxymethyl) als weißen Schaum (1.59 g). νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1779, 1733, 1705, 1622cm&supmin;¹.

Beispiel 86

(5R,6S)-6-Briom-2-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufe A9: Verbindung IC)

Das Phosphoran (67) (1.59 g) wurde in trockenem Toluol (250 ml) gelöst und 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (100 g) chromatografiert. Eine Elution mit 10 % Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung (68; IC, RX = pMB, R³ wie für 67) als gelbes Öl (0.38 g). Das Produkt wurde weiter durch Kieselgelsäulenchromatographie (10 g) mit Dichlormethan als Eluent gerernigt. Das reine Produkt betrug (0.275 g). νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1805, 1712, 1613, 1592cm&supmin;¹, δH (CDCl&sub3;) 1.07 (9H, s), 3.79 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.07 (2H, ABq, J12Hz), 5.10 (1H, d, J1.4Hz), 5.59 (1H, d, J1.4Hz), 6.80(2H, d, J8.7Hz), 7.21(2H, d, J8.8Hz), 7.3-7.7(10H, m).

Beispiel 87

(5R)-2-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

Das Brompenem (68) (0.25 g) wurde mit Lithiumdiphenylamid, 1-Methyl-1,2,3- triazol-4-carboxaldehyd, Essigsäureanhydrid und Zink/Essigsäure unter Wiederholen des in Beispiel 55 beschriebenen Verfahrens umgesetzt. Kieselgelsäulenchromatographie des Reaktionsgemisches unter Elution mit 50 % Essigsäureethylester/Hexan ergab das (E)- Isomer der Titelverbindung (69; XB, RX = pMB, R³ wie für 67, R¹² wie für 54) als gelbes Öl (0.053 g). νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1772, 1705cm&supmin;¹, δH (CDCl&sub3;) 1.07 (9H, s), 3.80 (3H, s), 4.17 (3H, s), 4.86 (2H, AA'q, J17Hz), 5.09 (2H, s), 6.22 (1H, d, J0.5Hz), 6.80 (2H, d, J 8.8Hz), 6.88 (1H, d, J 0.5Hz),7.22(2H, d, J8.8Hz), 7.3-7.3 (10H, m), 8.76 (1H, s).
Fortgesetzte Elution ergab das (Z)-Isomer der Titelverbindung (70; XA, Symbole wie für 69) als gelbes Öl (0.99 g). [α]D²&sup0; + 2430 (C1.0, CHCl&sub3;), νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1780, 1702, 1618, 1580cm&supmin;¹, δH (CDCl&sub3;)1.03 (9H, s), 3.79 (3H, s), 4.17 (3H, s), 4.81 und 4.91 (2H, ABq, J17Hz), 5.03 und 5.12(2H, ABq, J12Hz), 6.48 (1H, d, J1Hz), 6.79 (2H, d, J8.6Hz) 7.02 (1H, d, J1Hz), 7.21 (1H, d, J8.6Hz), 7.3-7.7 (10H, m), 7.69 (1H, s).

Beispiel 88

(5R)-2-(Hydroxymethyl)-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Umwandlung von R3

Das Penem (70) (0.093 g) wurde in trockenem THF (4 ml) gelöst und Tetra-n- butylammioniumfluorid (0.179 ml einer 1 mol/l Lösung in THF) zur gerührten Lösung gegeben und das Rühren 2 Stunden bei 5ºC fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (10 g) chromatografiert. Eine Elution mit einem Gradienten von 50 - 100 % Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung (71; XA, R³ = -CH&sub2;OH, RX und R¹² wie für 69) (0.039 g). [α]D²&sup0; + 417º (C 1.0, CH&sub2;Cl&sub2;), νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1780, 1698, 1615cm&supmin;¹, δH (CHCl&sub3;) 3.4-3.7 (1H, breit aufgel.) 3.81 (3H, s), 4.13 (3H, s), 4.53 und 4.65 (2H, breites ABq, J 15.5Hz), 5.22 und 5.28 (2H, ABq, J 12.2Hz), 6.46 (1H, d, J1Hz), 6.90 (2H, cl, J8.7Hz), 7.01 (1H, cl, J1Hz), 7.41 (2H, cl, J8.7Hz), 7.69 (1H, s).

Beispiel 89

Natrium-(5R)-2-(hydroxymethyl)-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3- carboxylat

Schutzgruppenabspaltung vom Ester (71) (0.039 g) mit dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren ergab die Titelverbindung (72; XA, RX = Na, R³ und R¹² wie für 71) als schwach gelben Feststoff nach HP-20 Säulenchromatographie und Gefriertrocknen (0.012 g). λmax (H&sub2;O) 363 (&epsi; 1 126), 281nm (&epsi; 16 031), λmax (KBr) 2800-3700 (breit), 1763, 1601cm&supmin;¹; δH (D&sub2;O) 4.10 (3H, s), 4.51 und 4.73 (2H, ABq, J15Hz), 6.44 (1H, s), 7.19 (1H, s), 8.12 (1H, s).

Beispiel 90

(5R)-(Z)-6-(2-Pyridylmethylen)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

Pyridin-2-carboxaldehyd (130 µl) wurde mit (5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (15) (500 mg) mit dem in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren umgesetzt und das Rohprodukt chromatografiert (Kieselgel, Elution mit Essigsäureethylester:n-Hexan, 1:1), wobei das Titelpenem (73; XA, RX = pMB, R³ = H, R¹² = 2- Pyridyl) (140 mg) als einzelnes Isomer erhalten wurde. νmax (CHCl&sub3;),780, 1725(Sh. )1 1710cm&supmin;¹; δppm (CDCl&sub3;) 3.82 (3H, s), 5.18 (1H, d, J12Hz), 5.27 (1H, d, J12Hz), 6.65 (1H, s mit Feinkupplung), 6.92 (2H, d, J10Hz), 7.05 (1H, s), 7.08 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.39 (3H, m), 7.74 (1H, t mit Feinkupplung), J7.7Hz), 8.65 (1H, d, J4Hz).

Beispiel 91

Natrium-(5R)-(Z)-6-(2-pyridylmethylen)penem-3-carboxylat

Der Penemester (L3) (140 mg) wurde mit Ethylaluminiumdichlorid (1.8 mol/l Lösung in Toluol, 514 µl), verdünnt in einem Gemisch aus trockenem Anisol (1.5 ml) und trockenem Dichlormethan (0.5 ml), mit der Verfahrensweise und dem im Beispiel 58 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei die Titelverbindung (74; XA, RX = Na, R³ = H, R¹² = 2-Pyridyl) als gelber gefriergetrockneter Feststoff (34 mg) erhalten wurde. λmax (H&sub2;O) 260nm (&epsi;m 13 000), 297nm (&epsi;m 19 000); νmax (KBr) 1750 und 1600cm&supmin;¹; δppm (D&sub2;O) 6.63 (1H, s mit Feinkupplung), 6.97 (1H, d, J 3Hz), 7.14 (1H, s), 7.36 (1H, m), 7.50 (1H, d, J 8Hz), 7.84 (1H, t mit Feinkupplung), J7.8HZ), 8.60 (1H, d, J4Hz).

Beispiel 92

(5R)-6-(2-Trifluormethylbenzyliden)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (15) (1.0 g) wurde mit Lithiumdiphenylamid, 2-Trifluormethylbenzaldehyd, Essigsäureanhydrid und Zink/-s Essigsäure unter Wiederholen des in Beispiel 55 beschriebenen Verfahrens umgesetzt. Kieselgelsäulenchromatographie (20 g) des Reaktionsgemisches ergab nach Elution mit 50 % Essigsäureethylester/Hexan das (E)-Isomer der Titelverbindung (75; XB, RX = pMB, R¹² = CF&sub3;C&sub6;H&sub4;) als gelben Feststoff (0.345 g). νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1778, 1710, 1610cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 3.82 (3H, s), 5.22 (2H, s) 6.43(1H, d, JO.6Hz), 6.91 (2H, d, J8Hz) 7.01 (1H, breites s), 7.36 (2H, d, J8Hz) 7.38 (1H, s), 7.43-7.85 (3H, m), 8.44 (1H, d, J8Hz).
Fortsetzen der Elution ergab das (Z)-Isomer der Titelverbindung (76; XA, Symbole wie für 75) als gelbes Öl (0.104 g). νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1792, 1718, 1618cm&supmin;¹, δH(CDCl&sub3;) 3.82 (3H, s), 5.18 und 5.27 (2H, ABq, J12Hz), 6.50 (1H, s), 6.90 (2H, d, J8.6Hz), 7.27 (1H, s), 7.3-7.7 (7H, m), 7.78 (1H, d, J8Hz).

Beispiel 93

Natrium-(5R)-(Z)-6-(2-trifluormethylbenzyliden)penem-3-carboxylat

Schutzgruppenabspaltung vom (Z)-Penemester (L6) (0.095 g) mit dem in Beispiel 58 dargestellten Verfahren ergab die Titelverbindung (77; XA, RX = Na, R¹² = CF&sub3;C&sub6;H&sub4;) als schwach gelben Feststoff (0.027 g) nach HP-20 Säulenchromatographie undgefriertrocknen. λmax(H&sub2;O) 283nm (&epsi; 17 743), νmax (KBr) 2600-3600 (breit), 1762, 1611cm&supmin;¹, δH (D&sub2;O) 6.69 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.4-7.75 (4H, m), 7.82 (2H, d, J7.5Hz).

Beispiel 94

(5R)-6-(p-Methoxybenzyliden)penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (15) (1.0 g) wurde mit Lithiumdiphenylamid, p-Methoxybenzaldehyd und Essigsäureanhydrid, gefolgt vom Verfahren von Beispiel 50 umgesetzt, wobei das Gemisch der acylierten Bromhydrine (78) (ID, RX = pMB, R¹² = p-Methoxyphenyl, Z = OCOCH&sub3;) erhalten wurde. Die acylierten Bromhydrine wurden dann mit Zink, Ammoniumchlorid und Tetramethylethylendiamin-Dihydrochlorid in DMF gemäß dem Verfahren von Beispiel 50 umgesetzt. Kieselgelsäulenchromatographie, Elution mit einem Gradienten von 25 - 50 % Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung (79) als Gemisch von (E)- und (Z) Isomeren (XA + XB, RX = pMB, R¹² = CH&sub3;OC&sub6;H&sub4;) als gelben Schaum (0.120 g). νmax 1775, 1705, 1600cm&supmin;¹ δH(CDCl&sub3;) 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.1-5.4 (2H, m), 6.39 (s), 6.55 (s), 6.59 (d, J1Hz), 6.85-7.0(m), 7.11(s), 7.2-7.45(m), 7.93(d, J9Hz).

Beispiel 95

Natrium-(5R)-6-(p-methoxybenzyliden)penem-3-carboxylat

Von dem Gemisch der (E)- und (Z)-Peneme (79) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 58 die Schutzgruppe abgespalten, wobei eine wäßrige Lösung erhalten wurde, die die Titelverbindung (80; XA + XB, RX = Na, R¹² = CH&sub3;OC&sub6;H&sub4;) enthielt.
λmax (H&sub2;O) 310nm.

Beispiel 96

Natrium-(SR)-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carboxylat (Stufen F1 und F2)

Das Verfahren von Beispiel 50 wurde bis zu aber nicht einschließlich der Endchromatographie darin wiederholt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und dann Hexan (100 ml) zugegeben und der klare farblose Überstand von der ausgefallenen gelben gummiartigen Substanz abgegossen. Das Verfahren wurde wiederholt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, bei dem HPLC zeigte, daß es fünf Teile des (Z)- Penems (29) zu einem Teil des (E)-Penems (28) enthielt.
Das Gemisch wurde dann dem Verfahren von Beispiel 73 unterzogen, wobei (31) (0.5 g) erhalten wurde, bei dem HPCL zeigte, daß es weniger als 1 % des entsprechenden (E)-Isomers enthielt.

Beispiel 97

Natrium-(SR)-(Z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carboxylat

Der (Z)-Penemester (29) (1.0 g) aus Beispiel 50 wurde in trockenem Dichlormethan (14 ml) gelöst und innerhalb eines Zeitraums von 10 Min. bei -30ºC unter einer Argonatmosphäre zu einer gerührten Lösung von Ethylaluminiumdichlorid (3.6 ml einer 1.8 mol/l Lösung in Toluol) in trockenem Anisol (11 ml) und trockenem Dichlormethan (2.7 ml) getropft. Das Rühren wurde zusätzliche 20 Min. zwischen -30ºC und -20ºC fortgesetzt. 1 mol/l Dinatriumhydrogenphosphatlösung (31.5 ml) wurde dann zugegeben und das entstandene Gemisch 10 Min. ohne Kühlen gerührt. Celite wurde zugegeben und die entstandene Suspension durch Celite flitriert und gründlich mit Wasser gewaschen Das Filtrat wurde abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Ether gewaschen, durch grobes Glasfaserfilterpapier filtriert und unter Verwendung von 2.5 mol/l Schwefelsäure auf pH-Wert 2.0 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde dann in Wasser suspendiert und der pH-Wert durch Zugabe von 0.1 mol/l Natriumhydroxidlösung auf 7.0 eingestellt. Die entstandene Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung (231 als gelber Feststoff (0.560 g) erhalten wurde. Diese Probe war identisch mit der in Beispiel 33 hergestellten.

Beispiel 98

(5R,6R)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Verbindung IC) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (5 Tropfen) wurde zu einer Lösung von (5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (15) (5 g) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Nach 1 Std. bei 20ºC wurde die Lösung mit 0.05 mol/l wäßriger Schwefelsäure gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der 10 % der Titelverbindung (81, IC, RX = pMB, R³ = H) und 90 % des (6S)-Epimers enthielt.
δH (CDCl&sub3;) 3.84 (3H, s), 5.26 (2.9H, m), 5.70 (0.1H, d, J4HHz), 5.81 (0.9H, d, J2Hz), 6.13 (0.1H, d, J4Hz), 6.96 (2H, d, J9Hz), 7.5 (3H, m).

Beispiel 99

Natrium-(5R,6S)-6-brompenem-3-carboxylat (Verbindung IC)

1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0.17 ml) in Dichlormethan (1 ml) wurde bei 20ºC langsam zu einer Suspension von (5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure (0.25 g) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Nach 10 Min. wurde die schwarze Lösung in 0.01 mol/l wäßrige Schwefelsäure gegossen und das Gemisch dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde in Wasser suspendiert, der pH-Wert auf 7 eingestellt und die Lösung dann filtriert und gefriergetrocknet, wobei ein beiges Pulver erhalten wurde, das 10 % der Titelverbindung (82; IC, RX = Na, R³ = H) plus 90 % des (6S)-Epimers enthielt.
[α]D²&sup0; + 109º (c 1.0, H&sub2;O), δH(D&sub2;O) 5.44 (S, 0.9H), 5.81 (d, 0.1H, J3.5Hz), 5.88 (s, 0.9H), 6.13(d, 0.1H, J 3.5Hz), 7.09 (s, 1H).

Beispiel 100

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure- 1-phenoxyethylester (Verbindung IC über Weg D) Beispiel 100a

6-Brompenicillansäure-1-phenoxyethylester (Herstellung der Ausgangssubstanz IX)

Eine Lösung von Dicyclohexylammonium-6-brompenicillanat (9.1 g) und 1- Chlorethylphenylether (3.1 g) in THF (50 ml) und Acetonitril (5 ml) wurde 1 Stunde bei 20ºC gerührt. Gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat und Essigsäureethylester wurden dann zugegeben und die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Dichlormethan- Gemischen gereinigt, wobei der Titelester (83; IX) als farbloses Öl erhalten wurde.
νmax (Film) 1790; 1745cm&supmin;¹.

Beispiel 100b

6-Brompenicillansäure-1-oxid-1-phenoxyethylester (Stufe A1)

Anwenden des Verfahrens von Beispiel 2c auf 6-Brompenicillansäure-1-phenoxyethylester (83) (1.4 g) ergab das Titelsulfoxid (84) als farbloses Öl (1.0 g). δH (CDCl&sub3;) 1.0 (3H, d, J5HZ), 1.5-1.8 (6H, m), 4.5 (1H, bs), 5.0 (1H, bs), 5.1 (1H, bs), 6.6-7.6 (6H, m).

Beispiel 100c

(3S,4R)-3-Brom-4-(E)-(2-methoxycarbonylethenylthio)-1-[1-(1-phenoxyethoxycarbonyl)-2-methylprop-1-enyl]azetidin-2-on (Stufen D1 und D2, Zwischenprodukt XXII)

Eine Umsetzung von 6-Brompenicillansäure-1-oxid-1-phenoxyethylester (84) (1.2 g) mit Methylpropiolat (1.0 ml) gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 ergab die Titelverbindung (85) (0.5 g) als farblose gummiartige Substanz. δH (CDCl&sub3;) 1.65, 1.7 (3H, 2d, jew. J5Hz), 2.1-2.3 (6H, 4s), 3.7 (3H, s), 4.7 (1H, 2d, jew. J2Hz), 5.0 (0.5H, d, J2Hz), 5.4 (0.5H, d, J2Hz), 5.8, 6.0, 7.3, 7.6 (2H, 4d, jew. J15Hz), 6.65, 6.75 (1H, 2d, jew. J5Hz), 6.9-7.4 (5H, m).

Beispiel lood

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-1-phenoxyethylester (Stufen D3 bis D5 Verbindung IC)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde der Ester (85) (0.5 g) in die Titelverbindung (86) (0.1 g) umgewandelt, die als farbloses Öl erhalten wurde. δH (CDCl&sub3;) 1.66 (3H, a, J5Hz), 5.18 (1H, m), 5.79 (1H, d, J1Hz), 6.6 - 7.5 (7H, m).

Beispiel 101

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester (Verbindung IC) Beispiel 101a

6-Brompenicillansäure-2,2,2-trichlorethylester (Herstellung der Ausgangssubstanz IX)

2,2,2-Trichlor-6-diazopenicillanat (18 g) (hergestellt mit dem Verfahren von J.C. und unter Rühren auf 5ºC abgekühlt. Eine Lösung von Natriumbromid (20.6 g) in Wasser (60 ml), die 48 %ige Wasserstoffbromidlösung (12.66 ml) enthielt, wurde schnell zu der vorstehenden Lösung gegeben. Nach 30 Min. Rühren bei 5ºC wurde Natriumhydrogencarbonat (10.08 g) zugegeben und die Lösung 10 Min. bei Raumtemperatur gefuhrt. Die Lösung wurde dekantiert und auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von 10 - 25 % Essigsäureethylester/Hexan chromatografiert. Der Titelester (87) wurde als weißer Feststoff nach Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan (14.6 g) erhalten. νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1792, 1760cm&supmin;¹, δH (CDCl&sub3;) 1.56 (3H, s), 1.68 (3H, s), 4.72 (1H, s), 4.82 (2H, s), 4.87 (1H, d, J2Hz), 5.49 (1:1, d, J 2Hz).

Beispiel 101b

(3S,4R)-3-Brom4-formylthio-1-[1-[2,2,2-trichlorethyloxycarbonyl)-2-methylprop-1- enyl]azetidin-2-on

Eine Lösung des Esters (87) (1.0 g) in Acetonitril (5 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer gekühlten Lösung (5ºC) von Silbernitrat (0.413 g) und 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (0.317 g) in Acetonitril (25 ml) gegeben. Die Lösung wurde 88 Stunden bei 5ºC gelagert. Essigameisensäureanhydrid (1.94 ml), 4-Dimethylaminopyridin (0.297 g) und Natriumjodid (3.645 g) wurden dann zur Lösung gegeben, die dann durch Kieselguhr unter gründlichem Waschen mit Essigsäureethylester filtriert wurde. Die organische Lösung wurde mit 5 %iger Citronensäurelösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Titelformylthioderivat (L8) als schwach gelber Halbfeststoff (0.95 g) erhalten wurde. νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1792, 1740, 1685, 1630cm.

Beispiel 101c

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester (Stufen E2, D4 und D5: Verbindung IC)

Der Ester (88) (0.95 g) wurde in die Titelverbindung (89) mit dem in den Beispielen 25b und 25c beschriebenen Verfahren umgewandelt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff (0.20 g) nach Kieselgelsäulenchromatographie erhalten. νmax (CH&sub2;Cl&sub2;) 1812, 1738cm&supmin;¹, δH (CDCl&sub3;) 4.82 (2H, ABq, J12Hz), 5.17 (1H, d, J1.5Hz), 5.78(1H, d, J1.5Hz), 7.42 (1H, s).

Beispiel 102

(5R)-6-Methylpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

(5R,6S)-6-Brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (15) (0.5 g) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 50 lithiert. Der Reaktionsansatz wurde dann hintereinander mit einem Überschuß an gasförmigem Formaldehyd bzw. Essigsäureanhydrid (0.8 ml) abgeschreckt. (5R)-6-Acetoxymethyl-6-brompenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (90; ID) wurde nach Aufarbeiten gemäß Beispiel 50 isoliert und über Kieselgel unter Elution mit n-Hexan/Essigsäureethylester (2:1) chromatographiert. Das so erhaltene Bromacetat (0.16 g) wurde mit Zink/Essigsäure gemäß dem Verfahren in Beispiel 30 umgesetzt. Das Titelpenem (91; X, R¹² = H, R³ = H, RX = pMB) wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit n-Hexan/Essigsäureethylester 2:1 isoliert und aus Chloroform/Diethylether (0.037 g) kristallisiert, Schmp. 93 - 94ºC. [α]D -115º(cl.0, CHCl&sub3;); νmax (KBr) 1764 und 1718cm&supmin;¹; δ(CDCl&sub3;) 3.82 (3H, s, ), 5.16 und 5.24 (2H, ABq, J12Hz), 5.50 (1H, d, J2Hz), 6.02 (1H, dd, J1.5 und 2Hz), 6.30 (1H, br s), 7.28 (1H, s) und 6.90 mit 7.36 (4H, AA'BB').

Beispiel 103

(5R)-Natrium-6-methylenpenem-3-carboxylat

Von (5R)-6-Methylenpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (91) (0.2 g) wurde der Ester abgespalten und gemäß dem Verfahren in Beispiel 58 gereinigt. Das Titelsalz (92) wurde so mit 55 % Ausbeute isoliert. νmax (KBr) 1762 und 1617cm&supmin;¹; δ(D&sub2;O) 5.63 (1H, d, J2.1Hz), 5.98 (1H, dd, J1.1 und 2.1Hz), 6.38 (1H, br, s) und 7.08 (1H, s).

Beispiel 104

(5R,6S)-6-Brom-2-imidazol-1-ylpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (Stufen F1 und F2)

Unter Verwendung des Verfahrens der Beispiele 70 und 71 wurden Phosphoran (2) (6.7 g) und 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (1.8 g) in die Titelverbindung (93) (0.3 g) umgewandelt, die als farblose Plättchen aus Ether erhalten wurde; Schmp. 113 - 116ºC. [α]D²&sup0; + 127º (cl.0,CHCl&sub3;); νmax (Film) 1795, 1705cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 3.81 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.24 (1H, d&sub1; J 1Hz), 5.70 (1H, d, J 1Hz), 6.88 (2H, d, J 7Hz), 7.12 (1H, bs), 7.19 (1H, t, J 1Hz), 7.28 (2H, d, J=7Hz), 7.82 (1H, bs).

Beispiel 105

Natrium-(SR)-2-imidazol-1-yl-6-(Z)-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-ylmethylen)penem-3-carboxylat

Unter Verwendung des Verfahrens der Beispiele 82 und 58 wurde (5R,6S)-6- Brom-2-imidazol-1-ylpenem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (93) (0.22 g) in die Titelverbindung (94) (6 mg) umgewandelt. νmax (KBr) 1758, 1616cm&supmin;¹; δH (D&sub2;O) 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.0 (1H, bs), 7.30 (2H, bs), 7.9 (1H, bs), 8.15 (1H, s).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X):

in der R³ ein Wasserstoffatom oder einen Rest -R9A oder -SR9A, wobei R9A einen unsubstituierten oder substituierten (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Kohlenwasserstoff- oder Heterocyclenrest bezeichnet, oder einen Rest -OR9B oder -R9C bezeichnet, wobei R9B eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe bezeichnet und R9C einen stickstoffhaltigen Heterocyclenring bezeichnet, der durch ein Ringstickstoffatom gebunden ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein ein Carboxysalz bildendes Ion oder einen einen Carboxyester bildenden Rest bezeichnet,

R¹² ein Wasserstoffatom, einen unsubstituierten oder substituierten (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Kohlenwasserstoffrest oder einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclenrest bezeichnet,

wobei der Begriff "Heterocyclenrest" einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring oder ein kondensiertes bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem mit 5 oder 6 Atomen in jedem Ring oder einen nicht aromatischen heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen bezeichnet und 1 bis 3 der Ringatome Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel sind,

dadurch gekennzeichnet, daß (a) ein Penicillin oder 6-Aminopenicillansäure in eine Verbindung der Formel (IC):

umgewandelt wird, in der R³ und R&sup4; die in Formel (X) angegebene Bedeutung haben, X ein Halogenatom bezeichnet und ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bezeichnet, (b) die Verbindung der Formel (IC) mit einer Verbindung der Formel (XXV) umgesetzt wird:

R¹² - CHO (XXV)

in der R¹² die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wobei eine Verbindung der Formel (IB) gebildet wird

in der R³, R&sup4;, R¹² und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben und (c) die Verbindung der Formel (IB) einer reduktiven Abspaltung unterzogen wird, um X und eine Hydroxylgruppe abzuspalten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 6-Halogen- oder 6,6-Dihalogenpenicillansäurederivat der Formel (IX):

in der X und Y¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und RX eine Carboxylschutzgruppe ist, in eine Verbindung der Formel (IC) umgewandelt wird, die dann wie in Anspruch 1 dargestellt in eine Verbindung der Formel (X) umgewandelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Bromatom bezeichnet und Y¹ ein Wasserstoff- oder Bromatom bezeichnet.

4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R³ ein Wasserstoffatom ist.

5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die reduktive Abspaltungsreaktion unter Umsetzung der Verbindung der Formel (IB) mit einer Metall- oder Triorganophosphorverbindung durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zwischen der Verbindung (IC) und (XXV) in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (IC) folgende Stereochemie aufweist:

8. Verbindung der Formel (IC), in der X und Y¹ beide Bromatome sind, R³ ein Wasserstoffatom ist und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, d.h. 6,6-Dibrompenem-3- carboxylat oder ein Salz oder Ester davon.