PT95600B - Processo para a preparacao de novos derivados substituidos na posicao 15 da 20,21-dinoreburnamenina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
& presente invenção refere-se a wa processo· para a preparação de compostos oom a fórmula (1):
«* 1 ~
na qual Ζχ, e iguais ou diferentes, representam um átomo de Mdrogánio, um átomo de halogéneo, um radical alqui lo, alcenilo ou alcinilo, sendo estes radicais lineares ou ramificados contendo no máximo 18 átomos de carbono eventual* mente substituídos, w radical alquiloxi linear ou ramifica» do contendo ao máximo 7 átomos de carbono eventualmente subs tituido, um radical hidroxi, trifluorometilo ou nitro, um ra dical amino, mono ou dialquilamino, ou tmi radical fenilo e« ventualmente substituído, e sa qual representa A) ou o grupo no qual R representai
a) um radical alquilo, alceriX© ou alcinilo linear ou ra» mificado contendo no máximo 7 átomos de carbono, sendo este radical eventualmente substifuido,
b) um radical fenilo eventualmente substituído,
c) um grupo carboxi livre, salif icado ou esterificado,
B) ou o grupo
!)?
- ou
nos quaisí
Rg e Rg» iguais ou diferentes» sSotais qnei
- um deles e escolhido no grupo formado port
a) um átomo de hidrogénio»
b) um radical alquilo» alcenilo ou alcinilo linear ou ramificado contendo no másimo 6 átomos áe carbono, sendo es * <·*· te radical eventualmente substituido,
c) um radical fenilo sventualmente substituido,
d) um radical carboxi esteríficado,
e) um radical ciano»
f) um radical asilo com 2 a 6 átomos de carbono,
- e o outro á escolhido no grupo formado porí
a) um átomo de hidrogénio»
b) ura radical alquilo» alcenilo ou alcinilo linear ou ramificado contendo n© máximo 6 átomos de carbono» sendo es te radical eventualmentè substituido»
c) um radical fenilo eventualmente substituido»
a) um átomo de hidrogénio»
b) um radical alquilo» alcenilo ou sleinOo· linear ou ra* mifteado contendo no máximo 5 átomos de carbono» sendo es se radical eventualmente substituido»
c) um radical fenilo eventualmente substátuid©, estando os referidos compostos com a formula (I) em todas as formas isomericas possíveis racémicas ou opticamente activas» bem como os seus sais de adição formados cem os ácidos minerais ou orgânicos ou com as bases dos referidos compostos com a formula (15«
A invenção-tem nomeâdamente por oh^eoto um processo para a preparação te compostos com a fórmula <1> tal como acima definida englobados pela formula CX&I*
«P na qual X^, o têm a significação acima indicada e no qual M tem
I representa eu o grupo a\b<
a significação acima indiçada paraR com á excepção do valor carhoxi livre> salificado ou esterificado» ou o grupo
M çual % tem a Significação acima indicada.
Mos. produtos-cem a formula <X>.a <XO* o átomo te hidrogénio na posição 3 e o átomo de hidrogénio na posição 16 podem cate um ocupar uma ou outra das orientaçães alfa e beta» o- que determina a existência te diastereoisómeros eis etrans.
Mos produtos com a formula (1) e (M> e no que se seguei
4- ** ϊ
** o termo átomo de halogéneo designa de preferência o átomo de cloro ou de flúor, mas pode também representar um átomo de bromo ou de iode» - .
- o termo radical alquilo linear ou ramificado designa de preferência os radicais de metilo» etilo» n-propilo ou iso» propilo» mas pode igualmente representar um radical n-butilo, isobutilo» sec-butilo» t*«butilo .ou n-pentilo.
- o termo radical alquil oxi linear ou ramificado designa de preferência os radicais metoxi ou etoxi» mas pode também representar um radical propoxi» Isoprõpoxl, butoxi linear, se* gundário ou terciário».
- o termo radical monoalquil» ©u dialquilamino designa de preferência os radicais monoalquil- ou dialquilamino nos quais os radicais alquilo lineares ou ramificados contêm de 1 s 5 átomos de carbono e em particular os radicais metilo» etilo ou isopropilo»
- o termo radical alcenilo linear ou ramificado designa de preferência um radical vinilo, alilo» 1-propenilo, butenilo ou pentenílo,
- o tewo radical alcinilo linear ou,ramificado designa de preferência um radical etínilo, propargilo» butinilo ou pentinilo»
- o termo radical acilo com 2 á 6 átomos de carbono designa de preferência um radical acetilo» propionilo» butirilo ou benzoílo, mas igualmente um radical velerilo» hexanoilo, a» criloilo» crotonoílo ou carbamoilo, * o termo carbóxi esterificado designa de. preferência um gru po alquiloxi' inferior carbonilo - tal (como metoxícarbonilo» _ etoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo.
Os saís de adicSo com os ácidos inorgânicos ou orgânicos dês produtos com a formula <1| ou (lâ> podem ser» por exemplo» os sais formados com os ácidos clorídrico» bromídrico» ioSfdríe©» nítrico» sulfúrico» fosfórico, propióni·» 5 «» ί
co, acético» fórmico» benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico* oxálíco» glioxilico, aspártico, ascórbico, os ácidos alquilmonossulfónicos tais como, por exemplo, o ácido metanossulf ónico, õ ácido etanossulfónico, o ácido propanossulfónícò# os. ácidos alquildissulfónicos tais como» por exemplo, o ácido metsnodissulfónico, o ácidoalfa, beta-etanoâissulfteco» os ácidos arilmonossulfónicos tais como o ácido benzenôssulíónioo e os ácidosarildissulf ónicos.
Quando-1 representa úma íunqáo carboxi» ele pode· ser salifiçado por ias resíduo de base* Pode-se ter neste caso um sal de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio» de mag nesio ou de amónio» Podem-se .citar» entre as bases- orgânicas, a metilamina, a propílsmina, a trimetilamina,: a dietilamina, a trietilamina# a N,N-dimetíletanQlEmiina, o tris(hidroximetil}sminometanc» a etanolamina» apiridina, a picdínara -¾ cielehexíXsmira» a mcrfolina» á benzilamina» a procaína» a lisina, a arginina» a histidina» a N-metilglucamina.
Gs radicais alquilo# alcenilo - cu aicinilo podem não ser substituídos ou conter um ou táríos substituintes tais como por' exemplo ©s -radicais seguintes: arilo»- por exem pio fenilo ou raftílot arílalquiXo» por exemplo benzilo ou ' fenetiXo; eieloalquiXo» por exemplo cíclopropilo, ciclopenti lo ou MelobexíXe; alquOwi, por exemplo metoxí, etoxi, pro poxi ou isopropoxí como nos» por exemplo, grupos metoxímeti* lo ou 1-etoxieíílo; ariloxi» per exemplo fenoxii (aráXslqdí^ oxi» por exemplo benziloxi; mercapto; alquiltio» por exemplo metiltio ou etiltie; arOtio; aralquiltio; amino como no» por exemple, grupo a-aminoetilo;. amino substituído, por exaãa plc metilamino# etílamiao ou dime tilamino; halogéneo, por e* xemplo cloro ou brome» como ac» por*exemple» grupo B-bromo* etilo; nitro; azido? carbsmoilo; carhsmeilo substituído por exemplo um grupo IT-raónoalquil inferior carbamoilo» tal como l-T-metilcarbamoilo,.N-ôtilcarbamoilo, um grupo N,H-dialquil inferior carbamoilo» tal. como B#l«âiKetÍlcarbamoilc» M»3Mie — 6 — tilcarbamoiXoi nm grupo H-CMdroxialquil inferior) earbamoi* lo» tal como U*(hiârôximetil) carbamoílo» K-(hidroxietil) * carbamoilo, um grupo csrbamoilalquilo inferior, tal como csr bamoilmetilo» carbsmoilôtllo?F carboxi; carboxi esteríficado» por exemplo» metozícarbonilo; ou etoxicarbonilo; formilo* a» cilo» por exemplo acetilo·» propionilo ou benzoilo; seilexí» por exemplo acetoxi ou propionííoxi; ciano; 0sXimido? acila mido» por exemplo seetsmide ou bensamido;alquiloxicarbonila mino» por exemple metexicarbonilamino ou etoxicarbonilamino; ou (arilalquil) oxicarfeonilamire» per exemplo benziloxicarbo nilamino* ‘
Os radicais arilos © arilalquílos não podem ser substituídos ou conter um ou vários substituintes tais como por exemple es radicais seguiatssi Mâro^i; halogéneo; alqui lo» por exemplo metilo» etilo» isopropilo» ou t-butilo; al*quiloxi» por exemple metoxi, etoxi ou isopropoxi; alquiltio, por exemplo metiltio ou etíltie; nitrei amino; amínó substi* tuido, tal come monoalquilamittO: e Malquilamino» por exemplo metilamino» etilsmluo ou dimetilamino, ;
Quando ou Xj representam um radical alqui lo ou aXquiloxi substituido» este radical pode aer substitui do de preferísseis por um cu varíos radicais hidroxilo, carb^ xi livre ou esteríficado» por exemplo metoxiearbonilo ou et& xícarbonilo» © o radical alquilo pode igualmente ser substi* tuido por um radical alquiloxi linear ou ramificado contendo de 1 a 5 átomos de carbono» por exemplo metoxi» etoxi ou iso propoxi*
A invenção tem nomesâsmente por objectivo um pro cesso para preparar os produtos com s fórmula (1> ou (XA) tal como definida acima» earaeíeriaados -por X^» %% e re* presentarem um átomo de MdrogáMo» os referidos produtos com a formula <X> ou (XA) estarem em todas ss ferinas isoméri cas possíveis racámicas ou opticamente activas» assim eme- os sais de adicio eem es ácidos inorgânicos ou orgânicos ou cos as bases -dos referidos produtos com a formula (I)«
À invenção .tem partículsrmente por ob$eçtivo m processo para preparar os produtos com s fórmula (I) ou (IA) tal ccrno definida seima#: caracterizado per o ou, os -substi** -tuintes que pode» conter os -radicais alquilo» alquiiexi# alcenilo ou alcinilo serem escolhidos no grupo formado pori...
- o radical blâroxi* · , .« os átomos de halogéneo* * os radicais alquiltó contendo de X s S átomos de carbono* í
** os radicais formilo e acilo contendo de 2 a 6 átomos de carbono e o radical benzoilo·* » os radicais carboxi livres & esterifícadospor um radies! alquilo.linear ou ramifiçado contendo ate 5 átomos de car·* bono* *o radical carbamoilo eventualmente substituído* * o radical fenilo eventualmente substituido#
- o radiaal ~K*K^ no quais ·
I ι ou Sg e Kg, idênticos ou diferentes* representam:
- um átomo de hidrogénio» ~ um radical alquilo linear ou ramificado contendo ate 7 áto mos de carbono ewntualmente substituídos por um ou vários radicais escolhidos no ,grupo formado pelo- radical hidroxi, os radicais alquiloxí lineares e .ramificados contendo .ate 5 átomos de carbono e os .radicais carboxi livres ou esteri ficados por um radica! alquilo Mnear ou ramificado conten •do atéb átomos de carbono* ~ um radical arilo ou arilalquilo contende de 7 a 12. átomos de carbonos sendo estos radicais eventualmente substitui* dos, ' on e Kg formem iuntamente coa o átomo de anoto ao qual es tSo ligados um heter ©ciclo de cinco ou seis elos# -contendo evsntualmente um segundo heferoátom© escolhido entre o cri génio» o enxofre -ou o azoto, eventualmente substituído so·* bre o átomo do azoto nâo ligado a R^ o Rg pors <* um radical alquile linear eu ramificado contendo até 5 átc* aos âe carbono eventualaente substituiâo por um radical hi âroxí, um átomo de halogéneo ou um radical alquíloxi con?* tendo de l/B'4 átomos de carbono, .
* um radical arilo- ou um radical arilalquilo contendo de 7 .a 12 átomos de carbono, sendo estes radicais eventualmente substituiâoss os •referidos- produtos com a fórmula (X)- ou (IA) estando sob todas as formas isomérieas possíveis racé micas ou opticamente -activas# assim como oa sais de adiçSo com os ácidos inorgânicos ou orgânicos dos referidos puodu tos de fórmula (X) ou (XO*
A invençáo tam maia particulsmente por obáectivo um processo para preparar os produtos com a fórmula (I) ou (XÁ) tal como· definida acima# caracterizado por o ou os seus substituístes podem conter cs rsâiçsis fenilo# arilo e arilalquilo sâo escolhidos no grupo formado pelos átomos de halogéneo» o radical hidroxi, os radicais alquilo e alquálo* xi lineares ou ramificados oontendo até 5 átomos de carbono# os radicais metiltio# nitro# amino# monoalquil e dialquilsmi no, estando os referidos produtos com a fórmula <X) ou (XA) em todas as formas isoméricas possíveis' racémícas ou opticamente activas* assim como ss sais de aâipto com os ácidos i* norgsnicos ou orgânicos dos referidos produtos com’ a fórmula (I) ou (XA)* $es produtos com a formula (XJ ou (XA) e no que se seguei
- o termo- radical arilelquíXo·- contende de 7 a 12 átomos de carbono designa de preferência um radical benzilo ou fene* tilo e entre os substituintes eventuais dos radicais fenilo, arilo e srilalquilo encontram-se de preferência os radicais metilo, etilo# isopropilo# e t*butilo» metoxi# etoxi e pro mm poxi, *» quando Hg e Bg formam áuntsmente com o átomo de azoto go qual eles estie ligados um Mterociclo* trata-se, por exem pio* ds um oel pirroliâino*. pipèridiae» morfolino» pipers zinilo* metílpíperasinilo# etilpiperGzinilo, 'prõpílpípera*· , sintle» fenilpiperszinfXe on benzilpiperazinilo; quando e Eg representam estes dois últimos raMoais» W^áieais·fenilo e benzilo podm ser eventualmente substituídos pelos substituintes lá mencionados preeedentemente para- arilo e.. arilalquilò*
- -Entre os produtos preparados'segundo o processo, ', objecto da irvencBo» podem ser citados mais partiouXarment© todos os produtos descritos mais adiante nos esemplàs e' espe. eiBlmenteí ~ o oxalato de Ζ“ΐβ alfs5 <^J^^wCl*propinÍl}*20*21«din©re. biwnsmeniua*
- a £~l6 alfa* (x)w7«I5*metil*20*2I-difíoreburnamônina>
- o malesto ácido de /Ίϊ£. alfa» (+)e7-14,15-dihidro-15-meti“ leno*20'*2l«(UwrsWsamenina»
- o malsato de £Í& alfa* C4}J^2G»21*diwre^tiramen^iB*X5*--‘ -acetato de etilo»
- o maleato ácido de £*%& alfa* (+)_7‘-2O,2l-dinoreburnanienina
-15*metmol» ,·..,- o maleato ácido de £“Ϊ6 alfa* (^^Z-EjH-dimetil-aQ-Sl-dine reTwnaaesína«*i5*®etanamina<
Ô processo· da invenoWo-á caracterizado pelo facto de para se prepararem os compostos com-a fórmula (X> tal como acima definida*, se fazer reagir um composto oom a fórmu la OX)í
10- w ss qual s e W' ines&uw significares' Indicadas anteriormente» em que as funções reaetlvss ateevestualmeate protegidas*
A) ou com um halogenetc.ccm & fóssaula (XII) s -
na qual V representa w representa um átomo Be bei ou oom um orgáncmetáMoe coai a fórmula' magnésio'-' ou de zinco e Hal na qual M representa um -átwo dê lábio» sódio ou potássio* em cujas fórmulas (111) é 'CTOU* representa ou os valores : I indicados anteriormente para B» salvo :o valorde carboxi 11* vre* ssllfieado cu estertftcado* ou sâtto 02 referidos valo* res ds B nos quãis w funçtçs' resotivas Sto prctegldssf para se obter um copesto cwi a fórmsfet {V)í
asa qual S* -tea .s mesma MgniOcsç&c w&sa indicada# que s&suteete..a -wa reação de. desidratapS© $* se necessário» -s u~ ma reacç&o de eidMnaç&o dos grupos. protectores das funções recetivas que podem conter .X^# ^gp* ^3p'e &** PEra se ©Wer wh composto e« a formla <Xa,>í _
na qual 2^# x2 *· X| © B tes ss significações acásm indicadas# composto com aformula (la^I qu© sc submete- no caso áe B representar m radies! *6BgGB# a áegto-âe um agente de oxidação para se obter nm composto eom a formula (1¾ }i
·— 12.—
na qual X> s Xtem as significações acima indicadas ® Z representa um atomo de Mdrogénio ou o resíduo âs um grupe éster que se submeta se heeesste© ou se âesejuâo a uma ou a duas das reacções segaintess ~ hidrólise de grupo éster» » esterifieaç^c ou saiiMcsçfe com uma- base da função car besdliea»
B) ou oom nm derivado &e trifenõf©sforano com a fórmula h-a
-z ou um fosfonato co® a fórmula £W*)s }g**B*O*®g
III
Ô SíN na las das» ^12 um radical e {VÍ *} Rg e Rg tem as si as
SB acima indicautilizadas s * 13 * ©ventualmente apos a dos grupos proteetones das tô com s £ que. podexa emito X* * Ul^í e S^p*- um compos.
i?
nas quais Xg * Mgõ© Mg têm as - stgntfteaqeés^ antmio*
1’3S} -.
G) ou oom um ctoívade aeWmde do eomposto-eom a Toxmula .R10-C3eGH (ΌΧ)
aa qual E^^ teta a significação aateMca?# para se obter um composto com a idrmula. 0222)4
aa qual X^* X,^» X^p e a^Q.tem as - sígníficaçSes acima Indica das, que se- submete». apM â, sctlvaçtc do radical hidrozilo e eventualmente protecçlo daS' fundes reactivos que pedem con* ter S^o* a waa.reacqtc d@ reduçBe* evêntnalmente. a uma reac* çâc de eliminaçlo Sos grupes prctactores das funçSes reacti* vas protegidas $ para sé obter m composto· com & forra-dia (2¾ b
* ί
na qual ,» X,» e tem as significações- acima indicadas·, e trataremos®»· se desejado es compostos ew as fórmulas (lap, (Xaj)í (1¾} e (1¾} com um ácidomineral ou orgânico para se obter o sal correspojaâentõ.» estando os referidos com postos com a fórmula (X} es todas as formas isomericss possj, veis racemioas' ou enanteemeras# venção» o.processo· acima ó realisaâo da maneira.seguintes - na reacção» tal como atrás definida em A), a preparação dos organ<magnesiaaos ou de zinco com a fórmula (XXX) e sua reacção com um produto cosi a fórmula (XI) pode ser realizada nas oondieóès habituais conhecidas do especialista·» átomo de halogeneo. do halogenet o de magnésio ou de zinco com a fórmula (XX) pode ser.um átomo de bromo C& mo por exemple no brometo de fenllmagnési© mas igualmente um átomo de iodo eu ainda da clero*..
Λ preparação do halogeneto de magnésio pode ser realizada, ,por exemple, por reaeção. de magnésio com um geneto orgânico num meio inerte ligeiramente polsr tal come o eier segundo o processo de preparação dos halogenetos orga
A reacção do produto e® a fórmula (XX) com o b& logeaeto de magnésio com a-fóbaula (XXX) para obterem os pro dutos cem a f&raala (XV)» efectua-se prefereneialmente num solvente orgânico tsl como o eter ou o tetrSbiârofsraao â temperatura ambiente ou sob refluxo*
A preparação de orgsnometálicos coe a fóraula (IV) na qual W representa um átomo de lítio» de sódio ou de potássio e sua reacção com um produto com a fórmula (XX) po* de ser realizada- nas oendiçSés habituais conhecidas do ©spe* eialista*
-«=? Xó *
A preparação dó organôlitiMo;.é® a formula <IV> pode ser realizada» por exemplo» por- reacção de um halogeáe* to ergsnieo com m base tal como preferivelmente o smideto de dilsopropilítiò: on õ. butilitio per exemple em ©ter etíli* co ou tetrabiârofurano#. a beis:©, temperatura*
A reacção do produto oom a formula (II) oom o pr gsnolitisne com a formula (XV 5 pode' efectuar-se* por exemplo^ em tetrahidrofurano ou éter a baixa temperatura de *7G°cra -10°0 ou ainda em dimetosiimetano» 'A desMdraiação do produto com a formula (V) para obter1 um produto- com a fóxwtla (Xa^J opera-se num solvente orgte.cc que é preferivelmente o toluem ou e xileno mas que pode ser também o tetreSiidrofurano·= na'presença por'exem* pio de BgGsj ou ainda sais de Burgess. ísta reacção de desidratação pode igualmente ser realizada -por sctivação do álcool preferivelmente em mesilato- pelo cloreto^ de metanossul* fonilo seguido de um tratamento com uma base forte tal como preferivelmente o 'áiaz.abi<âcloundecênô· ou -o diszábiciclonone^ no»
A oxidação do produto com a f ormula (Xa^l que conduz ao produto com á fomula (la^l é efectuada segundo os métodos usuais utilizando pw exemplo os sais de cromo# o d~ xido de selénio ou ainda @persnte*se segundo a reacção da Se vem.
ção ou a sslificação eventual do produto com a formula (Xa^) e efectuada segunde os métodos usuais conhecidos-do especía* lista»
Ba reacção tal como definida anteriormente em S->
1}> o trifeailfosforano oom a formula 01} é formado pela re seção da trifeniifosfina com o halogeneto correspondente no
qual o átcsao- de. balogáneo s preferivelm^ite um átomo âe ba?O* mo e conduzindo a.ubi sal âe fosfónio sobre' o -qual se faz agir uma base·tal como por «pU o t*butilsfo de potássio'.· ou aluda ,0 butiXibie j®?s obter o produto sem. s· fórmula 01) pretendido* A reaoqlo ó efectuada m solvente - orgânico tsl como o tetrbbidrofurano ou ainda o éter a uma temperatura compreendida entre 0cG e orefluxo*/ .
' A reacp^o do produto som s fórmula (ΪΧ) com 0 irifenilfosferano com a fórmula Ol) para se obter w produto cem a fórmula (lb^> e realizada auma temperatura compre* sndida entre -70°δ e G°e. 1
A preparãpWo do- reagente com a fórmula 0X) e sua reacção com o produto com ..a fórmula. (XX 5 são realizadas segunde es métodos clâssícós*
A reacplo âe produto som. a fórmula (11) e do fos fora to com a fórmula (WXpsra dar o produtocom á fózmula . W é realtoato cm pawenga âo hltoeto Se sóâio « cinto de uma base fraca tal como por exemplo o- carbonate de sódio cu potássio num solvente tal cmo o teifabfârofm*ane«
Quando uma mistura ”toolew a- *htt©Xew do produto cem a fórmula (11) e do fosfonato- de fórmula 01*5 é utiliza da» cs compostos pretendidos com a fórmula (fb^J serão maio** ritarismente obtidos enquanto- que um excesso de baXogeneto e um meio básico eonfiusem maioritar^wnté aos compostos com a fórmula <£s^>.
Iss condipóes preferCwis de realizagão da reae* eão» o derivado fosforado utilizado para a obfenpSo dos eom* postos cora a fórmula (1&έ) na -qual Sg e Κθ representa um ra* dieal alquilo ou fenilo eventualmente substituido á um £oe£&
rsno».
lo caso em que Rg e Rg confrãm um ou vários agrupamentos éster, ciano ou asilo, o derivado fosforado utilisa do é preferivelmente um f osf onato» * la reacção, tal oomo definida acima sm C|# do produto eom a fórmula (II) csm um derivado aeeiiXónieo com a fórmula (TO) para'se obter um composto· com a fórmula (VIIXX, o deri vado acetilónico tal como por exemplo o acetileno· ou o propino < activado sob fo» ds anilo'num meio básico por exemplo o alcanoato de sódio ou âe-potássio tal oomo o terbutsnoato de potássio ou de uma base litiada tal oomo por exemplo o butiíftio, A reacção & efectuada num solvente orgânico tal ccmo por ssmplo o tetrtóiidrofurano ou o ©ter# * la reacção, tal como definida acima em 0), a redução do produto- com a fórmula (VIXX) é realizada com um hidreto, es* pecialmenfe um hidreto misto, tal oomo por exemplo, o hidreto misto de lítio e de alumínio ou o dietilhidreto de sódio e de alumínio# Pode-se igualmente utilizar oomo reagente o bonoMdrsto de sódio ou de- potássio ou ainda o cianohorohiâie to- de sódio na presença Se um álcool tal como por exemplo o metanol ou o etanol».
A activação da função hidroxilo do composto com a fórmula (VIIl) pode ser realizada por exemplo· por um. halogeneto tal como preferivelmente o cloreto de metanossulfonilo num meio básico por exemplo trietilamina ou piridina num solvente orgânico tal como o tetrahidrofurano ou o diclorome, tano»
A reacção de redução do composto com a fórmula (VIII) activado para se obterem os compostos com a fórmula (Xbg) $ realizada preferivelmente em condiçoes anidras, por exemplo com um hidrogeneto de lítio e de alumínio em tetrshi drofurano ou éter, lo caso em que contem uma ou várias funções carboxi esterificadas, estas podem, pela redução do composto
- 19 Ç
eom a formula indicada actoa» serem transformadas em funções álcool» e neste esse estas funções álcool assim obti das poderá ser», se desejado, eventualmente reoxidadas para restituir as'funçles carbosí esterifioadasiniciaist esta r& oxidaçlo pode-ser realleada por exemplo--pelo oxido cromico ou sais de cromio tais como © dicrcmato de piridiMo ou o · clorocr ornato de piridinlo num solvente tal como por exemplo o diclorometano eu a dimetilfossnaaida,.
tf processo da invenção e igualmente caraeieriosdo pelo facto dê» para se prepararam os compostos cem a formula (X) tal como acima definida © na qual representa o grupo
no qual representam radical metilo wentualmente ,substX tuido eom um radical hidroxi por um átomo- de halogeneo ou com um .radical em -que o Bg> têm a signifíeaçlo ont^
I í rier,ou Βγ representa w radical carboxi litre» salif içado ou esterificado» faser-s© reagir um composto em a formula (H5í ·
*
na qual 2^» a tem & significação acima indicada* com m derivado*halogenado -de metiloscossuifÓBio o® a fórmu*·* la (1X)í
em meio básico, para sa obter o ep&ido reaccional cowespo^ dente com a fórmula <X}s ‘ -
na qual S,^, X2 e X^ têm sa significações acima indicadas3 que se tratamí
na qual significações acima indicadas» e se necessário» se suimete a usa reacção de eliminação dos grupos protectores das funções reantívas que podem conter Zlp> S2p θ gp 3e °'otet? ™ 6® 8 íS^ Ws
2.2 «*
X Λ ,3 seguida se necessário e se deseáados tratar-se o composto (la^) obtido com a ajuda de nm agente de oxidação para se qb ter um composto com a formula (Xag)®·
na qual Sg e a Z têm as significações acima indicadas que . se submete se necessário e se desejado a uma ou às duas reacções seguintesí
-hidrólise do grupo éster» i
-esterificáção ou salíficação com uma 'base da função car* ' hoxílióat '· . ''ou com uma amida com a fóànula (XX>í '<
Cxi) na qual Sg e tem a significação acima indicada para se ejj ter o composto com a fáaamila ÔlXX)s
na qual ^gp e ss significações acima indicadas* sendo os referidos compostos com as fõsaaulss <X*> e (XXX) submetidos apõs activação de radical Mdrozilo at *· ou* se desejado ao caso do composto {P}» a uma reacção com a amina com 6 formula (XX) tal como acima definida* * ou, no caso do composto com a formula (211), a uma reacção de desidratação, para se obterem* nestes dois casos e após eliminação* se necessário, dos grupos protectores das fun·* ções recetivas que podem, conter X^» e X^p* m composto com a formula (la^-H
na qual X^» Xg e X^» ' 'a -¾ aelma laâl cadas»
- ou coa. uai halogeneto de tetráWfeilaménio: pana se obter um composto com a formula (ZXXX)a
na qual Hal representa u® átomo de halogéneo» em seguida sub meter-se a uma reacção de desidratação para se obter após sláminaclo, se necessário^ dos grupos protectores das funções reactivas que pode® conter X^ » Xgp e Z^ m compost o com a formula (lar):
na qual X*» Xj © e Hal tsm as significações aoima indicadas e tratar-se» se desolado o composto com a formula (Xa^)» (Xa^) s (Xág) com w ácido mineral ou orgânico, para se obter o sal correspondente» estando os referidos compostos.com a fórmula/(X) em todas as formas isomericas possíveis racémi cas cu enanieómeras»
Sas condições' preferíveis de realização da inven çSo, o processo anterior e realizado da maneira seguintes - a reacçáo» tal como definida acima do produto com a formula (XX) com o derivado halogenado de metiXoxossulfonic com a formula (Xl)» tal como por exemplo o iodeto de trámetilexos·» sulfonio» para obterem os compostos com a fórmula (X) a é rea lísada num meio básico por exemplo de t-butilato de potássio ou de butilític na presença de um solvente orgânico tal como o ietrahídroínr&ne ou o et er*
À abertura do epoxido reaccional com a fórmula (X) conduzindo ao produto com a fórmula (Σ*) e realizada por exemplo numa solução de diisoprcpilamideto de lítio em tetra hidrofurano a uma temperatura de' cerca Se -70°G que se deixa em seguida subir para a temperatura ambiente* k oxidaçsS-o do produto com a fórmula (Iéu) condusíndo ao produto com a fórmula (1¾) é efectuada como indica do actaa para a retâ^o doa produtos (¾).
A hidrólise do agrupamento éster# a asterifioação ou a salifícação eventual e efectuada segundo os métodos conhecidos do especialista#
A. reacção de abertura do epóxido. com a fórmula (X) com adição da amina com a fórmula (XX )# conduzindo ao composto com a fórmula (XII)# © realizada num solvente aleoó lico tal como o metanol on & etanol sob refluxo do álcool utilisado.
A. hidrólise dos compostos com’a fórmula (X*) o(XII) pode ser activada com o auxílio por exemplo do cloreto de aesilc cu. ainda do cloreto de trifiuèroasetílo numa solu* cão de tetrahidrof urano na presença de uma base tal como a piridina ou a trietilamina.
A desidratação dc composto com a fórmula (XIS) activado conduzindo ao pSOduto com a fórmula (la^) e realiza da num solvente orgânico tal como por exemplo· o tolueno na presença de uma base forte tal como o diasabiciclOnndeceno ou o diasabiciclononono sob refluxo* produto com a fórmula (la^) pode ígualmente ser obtido por adição da amina da fórmula (21) ao composto com a fórmula (X*) activadot a reacção do produto num solvente tal como o tolueno ou o xileno ou um álcool tal' como por exemplo o metano! ou o etanol# sendo a mistura levada a refluxo, halogsneto que se utiliza para obter um produto com a fórmula (XIII) e por exemplo a fluoreto de tetrabutílamónío no seio de um solvente orgânico, processo da invenção © ainda caracterizado pe*» 27 ί
lo facto do para se prepararem os compostos com a fórmula (15 tal como acima definida © na qual
representa 8 grupo *11 , no qual representa ή radical acetilónico· com-a fórmulas : 1 ' ’ 5 ’ S?| Q—OsO—' na qual R^ tem'a significação acima indicada» caracterizado por ss submeter o composto com n fórmula .-0111
tal como sota Seftoiaa, na «jnal X,p» 3¾ s H10 a significação acima indicada, após activação do radical hidro silo», a uaa reacçlo de desidratação para se obter» após eliminação, se necessário ® se desejado, dos grupos protectores *“ fuosfes ativas w pode» eoíite X,p β X&, «a composto do tipo enino com a fórmula (xa^h
na qual X_ » ig ’ % e %0 . tem as significações acima indicadas! q tratar-se» se desejado- o composto com a fórmula (Xa^) com um ácido mineral ou orgânico» estando os referidos compostos com s fórmula (I) em todas ss formas isomsriess possíveis ra. cómicas ou enanteómeras*
Λ reacção de desidratação do composto com a fórmula (VXIl) activado cobre a função hidroxilo» por exemplo, como indicado acima» em mesílato ou em acetato» ê realizada preferivelmente num solvente orgânico tal como por exemplo o tolueno na presença de uma bas© tal como por exemplo a diasa, bicicloundecenc ou a âiaaaMcielononsno*
As diversas funções reactivas que podem conter certos compostos acima referidos podem, se necessário, ser protegidas? tratar-se-por exemplo dos radicais hidroxilo, acílo» carboxí livre ou ainda amina © monoalquil amino que podem ser prõtegídcs pelos agrupamentos’protectores apropriados .
Toda citar-se a lista a seguir apresentada» não exaustiva» de exemplos de protecção de funções reactivas?
- os agrupamentos hidroxi podem ser protegidos por exemplo . pelos radicais trimetilsílilo» t*butildimetilsililo» dihidro pirano ou m©ioxímetilò5 * os agrupamentos amino podem ser protegidos por exemplo pelos radicais tritilo» benzilo» t-butcxicarbcnilo» ftalimidc ou de outros radicais conhecidos .na química dos péptic&s»
- os agrupamentos acilo tal soao o agrupamento formilo podem ser protegidos por exemplo sob- a forxaa de cetais cíclicos ou não cíclicos tais como o ââmetil ou dietilcetsl ou o etileno dioxicetal»
- os agrupamentos carhoxi podem, ser protegidos por exemplo sob forma de ésteres formados com os esteres facilmente cliváveis tais corao os ésteres benzílícos ou t-butíliccs,
A eliminação destes agrupamentos protectores é efectuada nas condições usuais conhecidas do especialista os pecialmente a hidrólise ácida efectuada com um.ácido tal como o ácido clorídrico? benzenossulfcníoc ou para-tolnenossul fónico>. fóraico ou trifluoroaeético· agrupamento ftalimido é eliminado pela hidraai na» Mneontrsr-se-á uma lista ãe diferentes agrupamentos protectores utilizáveis por exemplo na patente SM 2 499 995®
As formas - opticameate activas dos produtos com a fórmula (X) podem ssr preparadas pelo desdobramento das formas racémicas segundo os métodos usuais on utilizando-se como materiais de partida produtos com a fórmula (XI) sob formas opt icamente activas*
Os compostos com a fórmula (X) ©u.(XÀ} tai como se definida acima assim como os seus sais.de adição de ácido apresentam interessantes propriedades farmacológicas»
Oertos produtos apresentam especialmente uma afi nidade para cs receptores alfa.2 adrenérgicos».
Gertcs produtos podem também apresentar interes30
saates propriedades anti-wjêsicas# snti*-depressivas proteetoras neuronais» .anti-anfeicas» snti-isquómlesís.
Estas propriedades justificam a aplicação tos produtos-cosi a -fórmula (X)-ou <XA) sob .teclas as fornas israné ricas possíveis rscómicas ou optícamente activas» assim como os seus sais oom os ácidos ;ou as bases faiwceuticasxente-aceitáveis- .$ título de medicamentos.
Se entre os medicamentos segundo a invenção» são retidos mais particulârmente os compostos de fórmula (!) ou (IA) dos quais se nomeiam os seguintess
- o oxalato de Z*ló alfa» (❖)WB7^15*’(X‘t‘proi3inll)*'20»21*dínor< burnâmenina,
- a ^*ϊό alfa» CxlJ“13*métil*SOgãÍ-dinôreburn^aenína»
- q maleato doido de /“ló alfa* sl^diMdro^I^aeti’· leno-20, ^l^dinoreburnamsnina»
- o maleato de //Xó alfa* (^)^*20j21*dinorebarasmenin&*15*/·. -acetato de etilo»
- o maleato ácido de //íó- alfa» (^JT-âôsai-dinorôbarnameniiJg,
-15-metanol* . .
- o maleato ácido de alfa* (t)J7*^íafH«*diíaetil*2G»21-diíaâ. reUirnsmení m-X$~met anamina $ assim como» sendo o caso» os seus sais de adição oom os áôldos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis*
Os meôicamentòs9 de acordo com a invenção» pedem ser utilizados nos tratamentos das insuficiências cerebrais de origem enóxies ou isquemica nas perturbações da memória e da atenção. Eles podem igualmente ser utilizados como anti-deprestivos.
Os compostos. com a fórmula (1) ou (IA) assim como os seus sais com os ácidos e as bases farmaceuticamente a eeitáveis podam sas? utilizados para preparar as composições farmacêuticas que as contem a título de princípio activo·
Sstas composições farmacêuticas pote ser adminás tradas por via bucal» rectal» por via pareatérioa ou por vis local em aplicação tópica sobre a pele e as muco,sas»
As composições podem ser sólidas ou líquidas e apresentam-se sob todas as fornas farmacêuticas correntemente utilizadas em medicina humana comog por exemplo $. os coaiprímidos simples ou drageifiçadosv as geleias3 os granulados* os supositórioss as preparações infectáveiss as pomadas® os cremes» os góis e as preparações em aerossóis? elas são preparadas segundo os métodos usuais» 0 princípio activo pode ser nelas incorporado com excipientes habitualmente empregados nestas composições farmacêuticas* tais como o talco» a goma arábica8 a lactose» o saaido» o estearato ds magnésio» a manteiga de cacau® os veículos aquosos ou nao® os corpos gor dos de origem animal ou vegetal® os derivados parafísicos» os glicois» os diversos agentes molhantes» dispersastes ou emulsifiçastes» os conservantes.
A posologia habitualmente utilizada» variável se gusdo o produto utilizado» o paciente a tratar e a afecção em causa» pode ser» por exemplo» de 50 mg por dia para o adulto» por vis oral»
G composto de partida com a formula (Ha) na qual os três substituintes Zj» e representam átomos de hidrogénio» está descrito ns- patente europeia n® 0013315.»
Os compostos de partida com a fórmula (11 rh
na qual ^2 * 9 ^3*9 idênticos ou diferentes,, representam &p Xg e sendô entendido que pelo menos um de e
2^* não representa um ãtomo de hidrogénio, podem ser prepara dos segundo o processo descrito nà patente acima oitada a partir das triptaminas substituídas correspondentes« um outro processo de preparação de produtos com a fórmula (II*) tal como definida acima consiste em submeter o produto com a fórmula (IXa)s
a uma reacçlo de nitração para se obter um produto com. a fór mula (Ilb)t λβζπεβκπηκβ
que sendo o ©aso*
- ou se submete a uma reseção de alquilaçã© ou de acilação»
- ou se transforma em sal de diasónio I partida do qual se prepara® pelos processos conhecidos os derivados coai a fõrmu la (IXdls
ir
na qual Z representa um átomo de halogéneo on um radical hidroxi ou fenilo eventualmente substituído* que se transforma sendo o caso em derivados correspondentes nos quais Z representa nm radical alquilorí ou alquilo.® processo da invenção permite a preparação dos novos intermediários para os compostos com as formulas (II'*)
(II«) na qual 4^% -¾% e . idênticos ou diferentes representam Χχ, ^2 ô ^3 cc8a ® ÔXC®P2^a dos produtos nos quais um dos substituintes © Xjw representa um átomo Se hidrogénio e os dois outros radicais, idênticos ou diferentes* são escolhidos de:entre os átomos de hidrogénio ou halogéneo, os radicais alquilo ou alquilas!. contendo d© 1 a 5 átomos de carbono, um radical hidroxi irifliioivmietila ou nitro e os compostos com as formulas (V)» (ΌΙΙ)» (X), (X*), (XEI) e (114.1) »
Paz-se borbulhar o acetileno, durante 30 minutos
Gs exemplos a seguir ilustram a invenção sem todavia a limitarem® aXWhO lí /~lSalfa,. <^^7Xl5-etinil-20^21-dinoréburnaménina.
SàSKAí £16alfa» ('i^l4,13’-dihidro-I5-etinil-20,21-dinorf burnaménin-15-ol« * 33 w
a 0°0 em 500 de uma solução molar de tercbutilato de potássio em tetrahidrof urano, Mioionam-se» a 0°0s 6 g de uma solução de /“16 alfa $ <+)J7*2Q9 21-âinoreburnsménin-l5 Cl4B)-ons» em 140 <ss? de tetrshid&oátaaao* Agitasse 3 horas à temperstu. ra ambiente, Deita-se em água» extrai-se oom cloreto de meti leno» seca-se'e evapora-se à secura sob·pressão reduzida» re colhem-se 5»4 g do produto que se utilizam tal e qual na fa*·. se seguinte,
M 3; /“lôaXf a» (iDT-14»l5-âihidro*15*-etín±l«20 »21-Sinoréburnamenin-15-metanossnlfonato,
Adicionan-se 33 cm de trietilamina a uma solu3 ção de 3»1 g do produto obtido na'fase A em 125 cm de tetra hídrofurano, Agita-se durante 20 minutos e adicionam-se lentamento 0â8 cm^ de cloreto de metano, sulfonílo. Agita-se durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente, Piltra-se q concentra-se o filtrado· à secura, Secolhem-se 3»8 g de pro duto para se utilizar tal e qual na fase seguinte, rsr í <omp 250 w lí-OHg-G 5,18 pp® (â» j 11 Hz)
-0*íIes 3«28.(s) - acetilenico 3s.06 <s) , aromáticos a 7»5 <m),
MS. gs £“l6alfa & (+)J«l%*stiniX*20 » 21-dinoreburnaaenina,
Adícionam-ae 3 »2 gJ de MazaMcieIc£~5»4»Q^un«dee-7-eno (DW) a uma solução de 3»8 g do produto obtido na fase B em 125 cm? de-toluenou agita-se durante 20 horas à temperatura ambiente e depois durante 3 horas a 50°G, Evapora-se o tolueno e retoma-se o resíduo com 200 cm? de acetato de etilo». lava-se· cm água® seca-se e evapora-se à secura* Gromatografa-se o resíduo (4»2 g) em sílica» (eluente cloreto de metileno-metanol (98-2 )s recolhem-se 2»3 g do produto que se eamâtogrâfa novamente sobre sílica» (eluente § hexano-acetato de etilo (8-2)), Obtêm-se 1,.6 g de produto preten
- 36 —
dido J » 106°G*
Kspectro (0110¾)
-0S0-K ' -' 33ôê cm*1
Sandas de Btífâmsn»
JU*Í
Sistema conjugado 1654 csf + 16X5 cm**^
Aromáticos 1554 cm*^ '(^} - e 1565 caT^ (fino),
WXSXQ.. 3, *- /^GnXfSt.C^tJ^-l^Cx-prepiniXl-SOsfX^dinorôWj?^ menina e seu oxalato* lASB A.s £*’16âlfa,.(^)t<7-14íl5-diMâro-15-(X-propinÍl)-20g21«dinoreburnamenin^lB-òl» '
-Xrocedendo de acordo oóm a fase A'do Bxemplo 1»· a partis? de 3 g de /*16alfa» s^l-dínoreburnmenia-lS* (14S)-ona« utilizando propino em w ds acetileno. Obtêm-se 2,01 g de produto 2? 260°0S. após empastágem em acetona» e u iiliza-se tal e qual na fase seguinte»
SASKJ.Í /7l6alfSí<^Xjbl4íl5-dihiâro-Í5-(l-propinil)-20»2l·dinoreburnamenin-15-met sno-súlfonat o« fròcedsndo de acordo com a fase. B do exemplo 1 a partir de 0»750 g do produto obtido na fase A» obtem-se 0«6 g do .produto pretendidos que se’utiliza tal e qual na fase seguinte. ·
MbS ,0í £*16 alfa s (^^-IS-d-propihil )*20 sâl-dínnreburnameni ha e seu oxalato., · ' ' ' -.···.,.. . ,
Adicionam-se-0,a22 cs? de diazablciclo^Jí^íO^íin dec-7-eno; (3ΣΒΪΤ), a uma solução de 0,6 g do produto obtido na fase b em 30 cn? de tolueno» agita-se durante'20 horas a $0° 0. Svaporá-se 0 tolueno e cromaiografa-se 0 resíduo sobre sí lica (eluente ; acetato de etilo-hesaho' (2-8)}» Obtêm-se 0,270 g de produto pretendido sob forma de base* F >260°0» — 37 «·
Salificacão : Adicionam-se 32 mg de solução de ácido oxálico em 2 cm? de acetato Se etilo aquecido a uma solução Se 0,1 g do produto obtido atras, em 20 cm de acetato de etilo aquecido. Agita-se durante 4 horas‘â temperatura ambiente» filtra-se» lava-se com 10 cm? de acetato de etilo. Obtêm-se 0,037 g do produto pretendido,- P « 220ÔQ*
Análise para ^0^20¾^¾¾0^ calculados 0$ 69,02 determinado: 65,7
Espectro l.V, (CHOl^) ϋ*ΰ i -
Aromáticos
M5e86
- M . ' <1652. cm4 • 1596 csT
1563,csT1
Bandas de Bolilmann
1ZWD0. 3? £l6alfasC^XJ-lÍs15-dihiârô-15-etenilíãeno-20s21 -dinorebiirnamenina e geu’maleato» s
Adiciona-se lentsmente* sem ultrapassar os 50°0, a uma suspensão de hidreto de lítio e. de alumínio em 30 cm^ de tetrahidrofursno» uma solução de 0,44 g de produto preparado na fase £ do exemplo 1 em 70 <asr de tetrshidrofUrano. · A gíta-se durante 20 horas à. temperatura ambiente. Elimina-se ‘3 o excesso de hidreto com 15 cm de mistura de tetrahiârofuru πο-água (2/3-1/3)» Evapora-se o tetrahiârofurano e retoma-se 0 resíduo oom 100 ce? de acetato de etilo® filtra-se sobre clareei e lava-se 0filtrado com águas seca-se © evapora-se à secura *= Cromatografa-se o resíduo (0,650 g) em sílica (eluente : cloreto de metileno-metanol (93-2)). Obtêm-se 0,210 g do produto pretendido sob a forma 'de uma base, 1 & 138°C. Salificacão: Adicionam-se» com aquecimento* 88 mg de solução de ácido maleico em 5 cm? de acetato d© etilo, a uma solução > 7 de 0,210 g da base obtida atras em 100 cm de acetato de eti lo. Agtta-β tante 2 horas à temjwratara «Matóe. Mitra-se e lava-se com 3 em de acetato de etilo. Obtêm-se 0,240 . g do produto pretendido. E » X96°0»
Análise paria ^^20¾^¾¾ calculados · C$ 70*39 hM SsM 7 »13 determinados 70*2 ôsl 7*0
Espectro X«V* (0201^)
1SÊ3 cm1 '
EWPEO 4s ^iGal^C+^-lS-fenil-âOsSl-dinoretenamenina ©· seu mslesto.
ffASE Ag /“lôalfa* C^)J^14»15*díM^o*15-feMl-20»21*âinore* buraamenin*15*ol* '
Àdicíonam-se .21*6 ern^ de solução de brometo de 2 : _ fenilo em 200.em de eter a uma suspensão de 5*34 g de magne sio em 50 cmr de éter» Agita-se έ temperatura ambiente ate à elifiiinaçío completa do magnésio (cerca de 4 horas}* Arrefece -se para 10°G e adicionam-se. ea 50 minutos a t 10°03 10 g de solução de (lôalfá) 20e21»áinoréburímenin*154l4H)-ojaa (W? 0013315) em 300 vsP de tétrahidrofureno* Agita-se durante 20 horas â temperatura ambiente* deita-se em <00 cm^ de água con tendo cloreto de amónio* extraí-se oom acetato de etiloj seca-se e evapoxsa-se ã secura sob pressão reduaida* cromatogra fa-se o resíduo (13 g) em sílica (eluentes cloreto de metile no-acetoua (8*2)). Obtem-se 2*05 g de produto pretendido (isómero A.)* 1' > 2ó0°0'.
EASE 3t /“lôalfa*C+^T-lS-fenil-20*21*dinoréburnam®nína e seu maleato*
Adicionm*se 0*66 g de pent oxido ’ de fósforo a uma suspensão de 0,8 g do produto obtido na fase-A em 30 em' de tolueno anidro* Aquece-se durante 7 horas em refluxo* arrefece-se e deita-se em 150 cs? de água9 alcalinisa-se com smoniaco concentrado e extrai-se com acetato de etilo* lava-se com água* seca-se e evapora-se à secura sob pressão redu zida. Gromatografa-se 0 resíduo (0*8 g) em sílica (eluente cloreto de metileno-acetato de etilo (9-1) e obtêm-se 0*350 * 39 * g de produto sob a forma de base» > = 148ô0*
Salíf icaçãos Adicionsa-se O,2$2 g de acido maleico aOs6 g da base acima obtida dissolvida em 20 em^ de acetato de etilo aquecido ,e agítu-se durante 2. horas a temperatura ambiente. Seca-se c lava-se com 3 cm/ de acetato ds etilo» Obtêm-se 0,783 g de produto pretendido, 3* -260//
Análise para ^23¾¾ calculados : G0 73,28 EJá 5^2 , M 6,33'/ deteraiinado: 73>6· 5e3 · 6,1
Espectro X»V,.. <cm3>
1650 cnf1 /1650 cm**’*'
Aromático 1x6X2 ©bT^
11566 cm/1 {1492 cbT1; ’
Banda de Bohlmcnn* jSZEnplO. 5.s //XGalia» (❖)w7hl5~metil-20»21*»dinoreburns3!ienina«
BA33 As (iSalfa) 14,i5-dihidrc-X5~&etil-20,21-dincreburnamenin-15-ol.
Brocessa-se como na fase A do exemplo 4 a partir de 5,33 g de (lêaXíâ) 20»21-dinorebumamenin-15Cl4H)-ona (IP ·»
0013315} utilizando 40 em*5 de ma soluçSo de tolueno (1,5 M) de broraeto de metil magnésio» obtêm-se, apos cromatografia em sílica, (eluente s cloreto de metíleno-acetona (1-1)),
3,6 g do produto pretendido* ffASãt Bs /*16alfa» C^}„T“15-metil-20,21-dinoreburnamenina»
Adieiónam-se 4,3 cm de trietilamina, e depois 1,56 g de cloreto de metilo a uma solução de 3,5 g do produto obtido na fase. A em 100 em.-' de tetrahidrof urano. Agita-se 3 horas ã temperatura ambiente, filtra-se 0 insolúvel e eoncen tra-se o filtrado á secura sob pressão reduzida. Dissolve-se 0 resíduo em 100 cr/ de dioxano e adicionfim-se 3S7 vs? de — 40 —
díazabiclclo-undôôeno·, aglta*s© durante 10 horas sob refluxo depois arrefecesse e aglts*se duraste 48 hoxw â temperatura ambiente* Evapora-se à secura sob pressão reduzida e cromato grafasse em sílica (eluente s cloreto de metilena-acetona (1-1)·)· Obtêm-se 0,5 g de produto pretendido* 3?.« 1XG°S»
Procedendo dé-acorde com o exemplo 5 e utilizando o isómero de â0,21~dinorsburnámina 15 (14S)-ona apropriado, obtêm-se os produtos dos exemplos seguintess i (l6alfa)’“Í5-metll-20*21-dinorebumamenina· 2? s
140°0» /*alfa7s-h313õ * 5° (o ~ 0,5^ GHGl^* 'íIlEUPIO Yt (3alfa)-15-metil-20,21-diaoreburnamenina. S1 « 140°Q#
- 311,5°G ±-5°0 (c - 0110¾).
.'írocedendo de acordo com o exemplo 5 utilizando o brometo de alquilo magnésio apropriado, obtêm*se os produtos dos exemplos seguintes;
Q$ £“l6álfa, (*) JT-15-ef 11*20 <?âl-dinorebwnamenina ·
P s 112°CA
ΤΙίΕΠΗοΟ 9; maleato ácido de /'lêalfa, (^)^-15-( 1-metiletil)-eo,21-dinoreburnamsninâ.· P = 112°0·
ΕΖΕΠΡΙιΟ 10g £XôaXfa , (^)jr*14vX$*diMdr©*15*etilidenc*2Oa 21 -dinoreburnamenina e seu oxalato. __ .
Adicionam-se 40 οκ·? de tetrahidrof urano a uma mistura de 2,51 g de tercbutilato de potássio e 8,35 g de brometo de etiltrifenil f osf ina, perfeitmente anidro e agita-se durante 30 minutos· Adicionam-se 3 g de solução de (16 alfa) 20,ai«dínoreburn^Jienína-15Cl4H)_ ons (B? 0013315) em 80«s» cm de tetrahidrof urano* Agita-se durante 1 hora, filtra-se e evapca?£~se o filtrado à secura. Retoma-se o resíduo com a41 estaio de etilo e filtra-se» leva-se o filtrado a secura» em pasta-se o resíduo em éter isopropííico, filtra-se e evapora
-se o filtrado à secura» Adicionam-se ao resíduo obtido, 100' 3 · ' .
cm de acetato de etilo e 1,008 g de ácido oxálico..Piltra» «se o· oxalato obtido* bissolve-se em água e alcaliniss-se com. amoníaco a 0°0, agita-se Ϊ5 minutos», seca-se e empasta*> **
-sê em 60 cm^ de pentanç» Obtêm-se Xa8.g do produto pretendi do sob a forma de base* f =* 13S°ôA .
; - . '3 galifloacãcg Adicionam-se a 45 °0, 10· esr de etanol a uma solução de 1,8 g da base obtida atrás, e leva-se a refluxo» A« dicionam-se 0,581 g de solução.de ácido oxálico em 15 cm*’ de 3 acetato de etilo aquecido e 5 cm de etanol* Agíta-se durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente, filtra-se» la
3 ' ** va-se çom-20 csr de acetato, de etilo e depois com 3 esr de etanol» Obtêm-se 1,87 g do produto pretendido» > » 225°C« Análise para ^19^22¾5¾¾¾ \ .
calculados Q& 68,46 6,56 í$ 7,6 determinados 68,8 6,7 7,6 XOí 0B013 300 W mistura delta B/deXta 2 35/65
GH3-Gn=:
1,79 ppm1 1,88 ppm 4, 43 ppm 4,97 ppm 4,44 ppm 5,53 ppm 5,82 ppm de 7,06 a 7,5 ppm (m) 4E s aromáticos
C9 lM (S (d - 14*»z,, ísomero maioritárío (d = I4Bz, d)/ (sistema AB) B-GKg-Ow ísómero minoritário
WHft Hs /TlfiáXfa»<^V-14,15-dÍhidro-15-metÍleno«20,21« -dinoreburnffiiiènina e seu maleato ácido*
Troçede-se de acordo com 0 exemplo 10 a partir de 2 g de · ClSálía) 2õ,21-dinoreburnamenin-15(14H)-ona (EB 0013315) utilizando 5,36 g de bromometil trif enil fosfónio. Obtêm-se 2 g do produto pretendido sob a forma âe base.
SalificaçSos Dissolvem-se 2 g do produto obtido atrás em 100 em' de acetato de etilo e adicionam-se. S7â mg de soluçMo de ácido-maleico em 50 cm1 de acetato de etilo em ebulição» Agi ta-se durante .2 horas à.temperatura ambiente# seca-se, lava-se com acetato de etilo® Obtêm-se 2#32 g do produto pretendi do* P « 20S°O* '
Análise para ^22^24¾¾ calculados
C$ 69#46 hSá 6,36 BS 7,36
| determinados 63 | #4 6,2 |
| Dspectro X.V. (OHS13) | *T ' |
| Aromático | JW csT1 |
| (1481 erm1 p=OH 3080 cm1 | |
| sOilg | lo«o-1653 cm1 (deí 909 osT1 |
| landas de Bohlmaun.» |
7#3
ISTQltiQ I2,.s /“l6alfs#(j·)^7-20,Sl-dinoreburnamenina-l^-aoetato de etilo e seu maleato*
Rrocede-se de acordo com o exemplo 10, a partir âe 2,5 g de (láalfa) 20ê21--dinoreburnaitònin-l5(14H)“ona (SS 0013315) utilizando 0»J g de hidreto de sódio a 50^ em óleo o 3,72 cs? de fosfonato dietílico de acetato--do etilo*
Obtêm-se 1,1 g do produto pretendido sob a forna de base...
S alif içados Ádicionam-se 0,379 g de solução de ácido msleioo em 10 cs? de acetato de etilo ’ aquecido a uma solução de 1,1 g da base- obtida' atrás em 60 ob/ de acetato de etilo aquecído» Agita-se durante 2 horas filtra-se e lava-se com acetato de etilo. Obtêm-se 1 g do produto pretendido.
P » 180°C.
Análise para calculados 0$ 66 »36 ' S$ 6,24 M 6,19 determinados 66,4 6,1 6,2 — 43 * □spectro i*T» (CIÍSÍ^)
1728 àa*·*·' O sistema não coníngado
1653 w*1 0?) . Ckà
X3j Ctóalía» (^J^»3l-ain<)wtaew»^X5HBetonol e bõu maleato ácido» .. ·
W Aí Z”l6alfa»(ΦΧΤ* spíro/^80s2lHdinoreburn^nenin.-15 (14¾ -2’oxirano (Asómero A) .©· sea malaato áoido* : Adicionam-se 100 cm/ de tetrshídrofurano a uma mistura de 19 g de iodeto de trimetil o:cos sulfonio e Sg6 g de tercbutllato de potássio perfeitamente anidro». e agita-se durante 2 horas a 30 a 55°0· Adicionam-se em seguida em 80 minutos 15 g de solução de (l6alfa)20»21*dia<H?etenmenin-12 (X4B)—ons. (W? 0013315) em 100 cm/ de tetrahidrofnrano e agita-se durante 1 hora & temperatura ambiente* Mltra*se o insolúvel e evapora-se o filtrado à secura? lava-se o resíduo com água depois cromatografa-se em sílica (eluente acetato de etilo)$ obtêm-se 10a54 g de isomero zl (P - 182°0) e 2 g de isómero B (> « l67e0)*
Salificacãos Adiciona-®® uma solução· de'575 mg de ácido maleico em 50 cm/ de acetato de etilo a uma solução de X$39 g da base obtida atrás (isómero A) em 100 os/ de acetato Se etilo» Agita-se durante 4 horas» seca-se e lava-se com 100 G-ati de acetato Se etilo» Obtem-se ls66 g do produto pretendi do* P « 200°C*
MSB 3,s Z^ldalfa» (^)^-20g2i-dinoreburnmnenin-15-metanol © seu maleato ácido*
a) lieepsração da diisopropilamida de lítio»
Adicionam-se gota a gota 28 »3 cm** de butillitio •a. 3 a uma solução de 6 cm de âiisopropílamíns em XOG cm de tetrahidroftwono» agita-se a -70°G= Agíta-se durante 20 minutos a G0GAlO°G»
b) Arrefece-se a solução anterior para -70 °G e adiciona-se
mantendo esta temperatura# uma solução de 5».S g de isómero A do (16-alfa) 20,21-dinQreburnsmenin-15(14H)-21oxirano em 150 cm de ietrahidrofurano# agita-se durante trinta minutos a
-70°0 depois 1 hora à temperatura ambiente, Adicionam-se 200 '
cm/ de água oom gelo e agusfa-se para pH 7 por adição de áci do clorídrico lí# Míraí-se com cloreto de' metileno» lava-se com água» seca-se.e evapora-se è secura sob pressão reduzida* heioma-se o resíduo com uma mistura de cloreto de metileno-metanol .{2-1 h filtra-se a solução sob florisil# evapora-se o filtrado à secura e obtêm-se 3#38 g do produto pretendido sob a forma de base. P *=. 1S8°G,
Salíficacãog Adiciona-se ma solução âe-571..jng de ácido rnaleico em 50 oA de etanol em ebulição a ras solução de 1#38 g da base obtida atrás em 200 crn^ de ume mistura de acetato de etilo-metanol (1-1)· Agitasse durante 3 horas s temperatu x’a ambiente· Seca-se# lava-se eom etanol8-seca-se e obtêm-se 1,55 g do produto pretendido. 1 ~ 220°G,
Análise para G9pH.^HrO^ calculados 66#ó5 Z$ 6,10 7,07 determinados 6-6,5 6*»2 6,5 íspectro 1»V® (GIíGl^)
1608 cnf1 * f-0K
1653 cm*1 CB) <-G-C- *- G^I
1627 cm*1 . (,-> aromático
Bandas de Bohlmann.
SASWIQ 14s. £*Ϊ6alfa>(t)JZ-Bsíl-dimeiil-20>âl-dinoreburnamenin-15-metanámina e seu. malesto#
PAS3S As /~16sÍfa»C±lT^14#15-díhÍdro-Ssl-dimetil-15-aetanwim *20 , 21-âinoreburnamenin-15-ol ♦ .Baz-se borbulhar a 0/-5QG gás de dimetilamína ate ã saturação numa solução de 4 g do produto obtido na fase A do exemplo 13 em 80 csr de tetrahidrof urano# com aquecimen to durante 24 horas sob refluxo e sob pressão# leva-se à secura, empasta-se com agua, escorre-se e secs-sc sob pressão reduzida a 70 Obtêm-se 4,5 g do produto pretendido« 2? « s 200°G que se utiliza tal e qual ne fase seguinte.
WB B: /“lôslfa» (*) JU5-cloro-14»15-dihidro^»B-aimetil«20,Sl-dinox^eburnamenin-lS-metanaminá ·
Àdicionam»sê a »20°δ* lentamente, 6*3 obs^ de'uma solução do butillítío 1»5 K a uma solução de â»75 g do prodo? to obtido na fas© à em 50 car de tetrahidrofurano»-e agita-se a 0°G durante 45 minutos, âdiciona-se uma solução de 0,74 cmí de cloreto de metano-sulfonilo em 10'cm** de tetrahi drof urano» agita-se durante 15 'horas à temperatura ambiente, filtra-se», lava-se oom tetrahidrofuraao: e · oonoontra-se o fil trado a secura. Cromatografá-se o resíduo em sílica (eluente cloreto de metileno-metanol (95*5} e obtêm-se 1,84 g do produto pretendido* 3* ~ 140ô0.
MSB Gs /”*idalfa» >-díaetil-2G,Sl-dinox^eburnamenín-l^
-aetsnamina e seu maleato.
Adicionam-se 4 car de diazabicicXo-undeceno (S. B.IÍ.) a uma solução de 1,84 g do produto obtido na fase 3 em 100 ca de tolueno, e agita-se durante 24 horas sob refluxo.
Arrefece-se» lava-se eca água, seca-se e evapora-se â secura sob pressão reduzida* Cromatografa-so -o resíduo em sílica, (eluente acetato de etilo a 3% de trietilamina}» obtêm-se l»07 g do produto pretendido sob a forma ds base* $ » in°o. galiflcação è Adicionam-se 337 mg solução de ácido maleico em 10 ern^ de etanol em ebulição» a uma solução de 447 mg do produto obtido atrás em 430 ca? 'de acetato- de etilo e agita» «se durante 3 horas à temperatura ambiente, depois a 0°0 durante 10 minutos* Seca-se, lava-se 2 x 10 car de etanol. A» pos secagem, sob pressão reduzida a 6c°v* obtêm-se 570 mg do produto pretendido. V - X76°Q*
Bspeetro IV s
1653 cm**3' — 48 — em
Bandas 'de BohXmann*·
ILiçgoanálise para ^28^33¾¾
Calculado; 0$ 823B -l& 6,16 determinado; ' 62^0 6^3
WW: 15$ - £l6alf a> •.^♦SX-âincrstoaatteniEKll
-metanamina e seu maleato*
Procedendo de acordo com o exemplo 14 a. partir de 4 g do produto obtido na fase A do exemplo 13 o utilizando monoetilamina» obtêm-se o produto pretendido* ,16s Z*l6alfa» (*)JT 20»21-dinorsburnamônÍn-154BCetoni trilo © seu maleato ácido*··
Adioionm.se gota a gota sob atostea inerte 1,35 de fosf ©nato de dietilcianõmetilo numa suspensão de 0,396 g de hidreto de sódio em 25 hm^ de tetrahídrofurano* ilantom-sa durante 30 minutos sob agitação» adiciona-se 1 g ,· de solução de (lôalfa) 20s.21^diBoreburnámonina-i5Cl4n)-ona (ãjo 0 013 3X5} em 20 em3 de teirsbidrofWemo e agita-Se dursate 3 horas â temperatura gsnbiente* Deita-se o meio reaecio nal sobre água com gelo» extrai-se com acetato de etilo» lava-se com água» seca-se» cromatografa-se em silica (eluentes cloreto de metiieno-aeetonitrilo 8-2) e obtêm-se 740 mg do produto nretendido sob a forma de base* Dissolvem-se a quente ~ “ 3 3
200 mg da base» em 30 em de acetato de etilo e 5 cm de ets. nol» adicionam-se 80 mg de ácido maleico» agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente» seca-se a ?0°0 sob pressão reduzida e recolhem-se 220 mg do produto pretendido* P - 250°0· Sspectro Ϊ7 (ΟΚΟΙ^) s «* 47 M’*-
0=0 aromático í 165¼ 1633 esT^
5 ΪΤ í 2250 osT1
Bandas de Sohimann» nicroanâlisegpsrn °ΐΛΛ® β43Λ'8 405*456 calculador Q% 68,13 . 5« 72 Bá 10#>δ determinados 68s3 5#7 .10# 4
B3XWLQ 17 s Z*l6 alfa# (2òa21-dinoréburnKnenin-l5-iljpro pionato de etilo»
R&SB Ag (16alfa) (%) 14^5-dihidro 15-propiolato de etilo 20#21~dinorebiwnsmenina«15-ol«
Dissolvem-se 6 #4 om? de diisonropilamina em 13 »Ά ~ em/ de tetrshiâroxWano^ adicionam-se ,a -1O°0/*2G®O em atrnos fera inerte# 30 cm/ de uma solução 1#6 H de butillítio em he xano· Agita-s© a solução durante 2 horas a —20°0 depois durante 15 minutos a 0Ô0» Arrefece-se para ~50°Q$ adicionam-se ΖΛ ~ lentamente 49S er/ de propiolato de etílos agita-se durante 30 minutos a -5G°C# adicionam-se 4 g de solução (XSalfa) {*) oOsâl-dinoreburnamenA»a 15 (14h) ona (BB 0 013 315) em 60 cm' de tetrahidrofurano e mantem-se sob agitação a esta temperatura durante 1 hora.» Beita-se o meio reaccional em agua# ertrai-se com acetato de ©tilo# Xavs-s©' a fâs© orgânica com água# seca-se e elimina-se os solventes sob pressão reduzida Obtâm-se 6,1 g do produto que se purifica por cromatografia en sílica (eluente ? cloreto de metileno-metanol 95-5)« Reco
IRea-se 3 #7 g do produto pretendido» 2? = 228°0e
Rspectro XV (0S01?) t
0S -r associado ? 3595 0 s 0 s 2444 -0=0 s 1710 0=0 aromático s 1630 <
em”1 csf1 ca^ éster conjugado
1604» 1512 cm*1
RA3R Bs Z“*l6alfά9 {.£^J (20#21-dinorebumam©nin-15-il) propig nato de etilo»
3issolvem-se 3$7 g do produto obtido na fase A em 30 cm^ de tetrahidrofuranoΰ adicionam-se sob atmosfera i*3 *?
nerte 2 »7 cm*' de trietilsmina depois gota a gota 0»S7 cY de cloreto de mesilo» Agita-se durante 2 horas â temperatura ambiente» fíltrs-se a suspens^Og concentra-se o filtrado e recolhem-se 5$S g de mesilato» Sissolve-se o produto em 130 · cm*' de tolueno» adicionam-se X»49 em* de diasabieiclc-nnâeee no» agita-se durante 4 horas â temperatura ambiente e coneen trs-se o meio reaccional sob pressão reduzida» Obtêm-se 6S5 g do produto que se purifica por cromatografia em sílica Celuente ; hesano-acetato de etilo 8-2 depois cloreto de metileno-metanol 95—5)» Obtêm-se o produto pretendido® 3? =* 100°0 hicrognálise para
Oalculado: 0$ 76:927 B$ Μ K& 8»08 determinados 76 6 »4 7SB
XW^HiO IQg (lôslfa) (*) 20sr2l-dinoreburnmenin-15*acetamida e seu maleato ácido»
Adielonam-se 10 crn^ de soda cáustica 5H depois 1 cm'' de água oxigenada em 350 mg de solucSo de (iGalfa) ίχ) 20»21-dinôx^burnamenin-15*acetonitrilo preparado como no exernplo 16 em 10 cm* de metanol» Agíta-se 3 horas à temperatu ra ambiente» adicionam-se 50 cb? de água & suspensão obtida» seca-se o precipitados lava-se com águas seca-se a 70°0 sob pressão reduzida e obtêm-se ISO mg do produto pretendido sob a forma de base* Γ* « l60°0* Dissolvem-se 250 mg da base obti da como atrás numa mistura de 10 cm^ de acetato de etilo e «p car' de etanol* Adicionam-se 87 mg de. ácido fumárico solubilísado em 10 car' de etanol era ebulição» Agíta-se 0 meio reaccional durante 2 horas á temperatura ambiente e recupera -se apos secagem sob pressão reduzida e recristalisa-se em etanol» 140 mg do produto pretendido* 1 « 230°G.
'fspectro XV (nujol) í
G ± 0 s 1672 em*1 sistema confugado \ »:· l lM8a' lÓISs XfíOO esf1 aromático SHg nicroanálise. para ^4^4^4 calculados . Q$ 65*24 5*25. M 5*52 determinados 6535- ,5»9 5»9 l~S?igjSQ,.,lS,8·. (16alfa) (·£) (14*15-dihídro 20»21-âiaorete*saBiô· nin-15-iliden) acetonitrilo e seu mnlento ácido,
Procede-se de acordo eom 0 exemplo-16 utilizando s partida. 0*54 emí de fosfonato de díetiXeianomeiilos ÔalS g de hidreto de sódio e 0*8 g de (lôalfa) 20*21-dinoreburnam©nin-15*(14S)-oaa (Κ*>, 0'013 315), GbtSm-se 560 mg do produto pretendido sob a forma de base e depois 245 mg de maleato áeido, 5? s £22°G.
□spectro !¥ (Gn33j) t =s 0» 0 es Hô aromático δ 1656» 1631 caa^ s Π . £-. 2224 cm^ □andas de Sohlmasn
Zicroanálise para calculados Q& 68*13 .$& 5 »72 1O»36 determinados 68»2 5*6 10»4 •101. W10. ,20: (lôalfa) (4)- ácido ãO^âl-dinorôburuamenia 15-ace tico e seu cloridrato»
Aquece-se durante 13 horas a 100°0 a suspensão de ZHSalfa 20»21-dínoreburnaaenin-15-acstafo de etilo ^/reparada, corno no exemplo 12 em 52 ml de uma-solução de hidróxido de sódio 2S» Arrefece-se para 0°G» acidifica-se com. ácido clorídrico concentraão-ji secam-se os. cristais® levam-se com etanol e secasse a 50õ0. Obtêm-se 0*87 g de produto bruto que se recristalisa.em água, Z > 260G0,
- 50 ugpeetro XV Cnnjol) s·.
-0 í 1724 (max)* 1700 cm’**' (eq) sistema conjugado , f , -1652» 1630» 1602» 1562 cm*1 aromático · liicroanálise para -201.
calculado? ' G% 66*18 ©í 6*14 ·' E$ GÃ12 - · 01$á 10*28 determinado: 6.5*9 _ 6*0 8?1 10*1 hXBiMnO 21s (lóalfa) (t) gOs^l-dínoreburnaisenin X5*sc@tato de exilo e seu oxalato.
Agitam-se durante 10 minutes 0»8 g de suspensão do produto preparado no exemplo 20 em ,75. cm de cloreto de me bileno» adicionam-se 0*66 g de. eicx-ic;.iutõ de 1-etil 3«(3-dimetilsminopropil) carbodiimids» Agita-se durante 10 minutos9 adicionem-se 0»2S g de hexanol» manteu-se durante 16 horas sob agitação & temperatura ambiente. Deita-se a suspensão em agua» estrai-se com cloreto de metileno* lava-se a fase orga nica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio depois com água* seca-se e elâminsa-se os solventes'sob pressão redu sida* Após cromatografia em sílica (eluente? cloreto de meti leno-acetonitrilo 5-1 )s. obtêm-se Gs3 g do produto pretendido sob a forma de base. Dissolvem-se a quente 0s3g da base em 10 cm? de acetato de etilo e adicionam-se 70 mg de ácido om» l:*.eo dissolvido a quente em 5 cmr de acetato de etilo« Agita -se 1 hora a suspensão obtida» secam-se os cristais» lava-se ccm acetato de etilo'© secam-se. Recuperam-se 0*240 g do sal pretendido» M » 1SO°0.
Aicrcanslise para calculado? 67*20* 7»10 5*8 determinados 67*4 7*1 5*5
Γ£3£ΙΗι0,22? &6alía) (f) 1-(20, Sl-dinorebuxnaraenin-l^-il) 2-propanona»
Procedendo de acordo cosi o exemplo 12 a partir de (lôalfa) 20a21-dÍttõreburj^menin-15 (X4H)~ona (j3P«, 0 013 315) e do fosfonato apropriado, obtêm-se o produto pretendido»
Procedendo de acordo cosi o exemplo 5 a partir do derivado GOaSl-dinosíeburnanenina-iS (14H)-on® e-do brometo de alqnil' magnésio apropriados» obtêm-se os produtos seguintes:
/Il.fiffiO 23g (iGalfa) (❖) 9-metoxi 15-metil*2O»21-dinoreburn^ menina»
IXMlgnQ 24s (iGalfa) (χ) 15—(trifluorcsaetil) 20»21-áinorebur naneninafcOs produtos aqui referidos a seguir poderá igualmente se& obtidos segundo um procedimento ds ínwnçlo defini cio anteriormente» SSSglO 25s (iGalfa) (*) 15-Cfluorometil) 20>21*dinoreburttamenins» jÍSiaiO 23g. ClGalfa) <t) 2ô»21-dinoreburnamônin 15-propsnoato de etilo* lflO?10 27; (XGalfaJ <*}' 2ô»21-dinorebuwameaia 15-oarboxilg to de etilo» i
'ill.iSSO 2Gs (3alfa) ,20â21-âÍaoreburnBmei5in 15-acetato de eti ♦^=aB*a£3açw^«£=*c»2^-»C3» fcs=» lo · .
ZfllISiO 29; (iGalfa) 20#21-diaoreburnamefíia 15-acetato de e*á?.lo · iplinSG JP.g ClGalfa) (t) 20$21-dinoi’eburjaame3ain 15-acetato de diaetiletilo.» 'llSigjjQ 31; ÇlSslfa) <*) alfa-metil. 20s21-âiuoreburnameniíi U-acetato de etilo».
* SMO 32; composição farmacêutica»
Preparsnwse os comprimidos correspondentes à-fór nulação seguinte?..
- „?reduto do exemplo 1 ·«.«·«»♦ ®«·»,®«»®»«**««»ta 23 mg
- Bscipiente para um comprimido, detesnínado ®,»».»»«. 300 mg (detalhe do excipiente ? lactose» talco» amido» estearato de magnésio) nsww, 33ϊ Composição farmacêuticas
Preparam-se comprimidos correspondentes s formulação seguinte?
- Produto do exemple 12 » » « e » » * e t & * » · ♦ ·« β * »-« *- <s « » β » β »Jt · 25 mg
- excipiente para um comprimido determinado ♦ ♦.«♦,·®·® 300 mg (detalhes -do exoipiente ? lactoseg talco» amido* estearato de magnésio)
BSgPDO MEACOndOlgO
1) Afinidade,,oura os/receptores aifaã adreflérgícos?
Hamogeneisa-se. em 90 ml de sacarose- 0,32 H» 10 a mostras ds córtex de cérebros de ratos machos pesando em media 150 g» Após centrifugação de 1000 g da mistura homogenei ísada durante 10 minutos entre. 0c0 e v 4°G® Goloos-se o resíduo em suspensão em 240 ml de tampão SrisHOl 50 mH pH 7*7 e oentrifuga-se a 30 000 g durante 15 minutos entre 0°G e * 4° 0» Goloca-se o novo resíduo obtido em suspensão em 400 ml de fcsmpão Hs£j?0/5 plX 7,4 50 Ml« ãm seguida incuba-se n ml da suspensão na presença de durante 45 minutos a 25o0<>
n S8rauwoXscinan na concentração ds 0*15 hm?
I) isolada,
II) com. concentrações crescentes do produto a ensaiar ou»
III) para determinar a fixação não específica» com a fentola mina não. radioactiva na concentração de 10-¾.
filtram-se as suspensãés incubadas em Uhatmann Ou/G e lavam-s© os filtros por tres vezes com 5 ml de tampão ΣΤεΟΟΑ pu 7a4 a 0ώ0« Mede-se ,a .rsdioactividade .dos (filtrados por cintilação líquida·
à afinidade do produto ensaiado para os receptores alfaS adrenérgicos e dada relativamente à fentolamina 00 eo produto de referencia* t® « concentração da. fentolsmina inibidora de 50$ da fixação específica · da ílí ^rsuwlscina” * õ'M # concentração do produto a ensaiar inibindo 50$ da fixação específica da % ^r-awoíêcinà® ® « t ·' A afinidade relativa é dada pela reacção 2 aís * loo op os .
| Resultados dos produtos dos exemplos | Mn |
| 2 | 367 |
| '5 | 456 |
| 7 | S80 |
| 11 | 343 |
| 12 | §42 |
| 13 | 346 |
Estes produtos mostram uma muito forte afinidade para os receptores alfa2 adrenergiccs»
2) Anoxia, hlnobarloa
Ratinhos machos de tipo 02)^ 0EÁHE8S H1WR de 20 a 25 gramas* depois de 6 horas de je jum são colocados num re “
cipiente de ã litros no qual é realizada uma depressão de
620 mmSg segundo a cinética seguintes
| lempo (s). | Depressão - (mmSg) |
| 0 (S0) | . 0 |
| 3*5 | 350 - |
| 6 | 400 . |
| § ’ | 450 |
| . . 12 | 500 |
| . 16 | 350 - . |
| 28 | 600 |
| 34 | 510 |
| . 55 | 6l0 |
tempo de sobrevivência e medido a partir do tempo SO e numa duraçso máxima de 3 mnj é da ordem de 70 s entre os animais testemunhos*.
A temperatura rectal é medida imediatamente a se, guir â determinação do tempo de sobrevivência« Os produtos cão administrados por via i*p®, em doses de 10 mg/kg num volu. me- de 10 ml/kg3 60 mn antes da prova Os animais testemunhos recebem o veículo». Os resultados são dados em percentagem do aumento do tempo de sobrevivência em relação aos animais tes teaiunhôs®,,
HOnMw»
| Iroúuto do Exemplo | $ de aumento do tempo |
| de 'sobrevivência | |
| < | |
| 5 ' | ·.'·'·· 34 ·- · . |
| 13 . | 17 |
| 14 | 12 |
E SX V I 3 3) X 0 â Ο
Claims (2)
1··«^ e um composto do tino enino com a *10 ^p )02¾ na qual Xg9 X^ e têm as significações indicadas na
....................... reivindicação 1# e tratar-se# se desejado# o composto cora a fórmula (ϊ&γ) cora um ácido mineral ou orgânico# estando os . referidos compostos com a fómula (X) em-todas as. formas iso mericas possíveis racímicss ou enanteómexw# d η £γ ~ «?
Brocesso de acordo com a reivindicação 1 para preparar compostos com a fórmula (I) tal como definida na rei vindicação 1 englobados pela fórmula ClSA}s na qual ΠΑ tem a significação indicada na reivindicação 1 pa ra B com a excepçao- do valor cartel' livre# salificado ou es
72 ϊ terificadc» ou o grupo ds no qual tem a significação indicada na reivindicação 19 caracterizado por se obterem, nomeadsmsnte os compostos com fórmulas (la^h (Xb^)s (OrJ» (Xa^»
IVocesso de acordo com a reivindicação 2 para preparar o supostos com a fórmula (XÃ) tal como definida na reivindicação 4 e na qual FÁ representa um radical metilo eventualmente substituído por um radical hidx’oxi ou por um ra dieal *X’«RC| em que R^-,e Rg têm a significação indicada na »
A rsivindieagão 2? caracterizado por se obterem namsadamente os compostos oom as fórmulas (Xa^5 ou (Ia-5® «=< ós —
Processo de acordo ccm qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizado por se utilizar â partida um compqs to com a fóxsula (XX) em que X, s X-, e II representam um átomo
JL <** ie hidrogénio»
-* 7 9 —
Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizado por· se utilizar â partida um ccmpos.
to com a fórmula (II)» (XIX)» £IV)» (VX)S (71*) ou (TO) em cue o ou os substituintes que podem conter os radicais sloui lo» alquiloxi» alcenilo ou alcinilo são escolhidos no grupo formado pors
- radical hidroxi,
-átomos de halogéneo»
- radicais alquiloxi contendo 1 a 6 átomos de carbono,
- radicais formilo e acilo .contendo 2 a 6 átomos de carbono e o radical benzoílo3 ~ radicais carboxi livres e esterificados com iva radical alquilo linear-ou ramificado contendo no máximo 5 átomos de carbono,
- radical ciano,
- radical carbamoílo eventualmente substituído»
- radical fenilo eventualmente substituído, radical -n«RK no quais * '· V ;-U guais ou diferentes* representam?
- w átomo de hidrogénio s
- um radical alquilo linear ou ramificado contendo no máximo ? átomos de carbono eventualmente substituído cora um ou mais radicais escolhidos nogrupo formado pelo radical hidroxi» radicais alquilou! lineares e ramificados contendo no máxiáo < átomos de carbono e radicais carboxi livres ou esterificados com um radical alquilo linear ou ramificado contendo no x/ximo 3 átomos de carbono,
- um radical arilo ou arilalquilo contendo 7 a 12 átomos de carbono# sendo estes radicais eventualmente substituídos$ cu e hg formam em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados um heterociclo de cinco a seis -cadeias9 contendo eventualmente um segundo heteroátcmo escolhido de entre oxigénio» enxofre ou azoto» eventualmente substituído no átomo de azoto não ligado a R^ e Rg pors
- um radical alquilo linear ou ramificado contendo no máximo 5 átomos de carbono eventuahnente substituído por um radical
- 74.
hidroxi, um átomo de halogéneo ou um radical alqniloxi oon<tendo 1 a 4 átomos de carbono,
- um radical arilo ou wa radical arilalquilo contendo 7 a 12 átomos de carbono, sendo estes radicais eventualsiente substi iuídos.
Processo de acordo cora qualquer das reivindicações X a 5 caracterizado por se utilizar â partida um compos to coai a fórmula (11)» <11X)S (IV), (VIL (ϊϊ1)» (VII) ou (II) nas quais o ou os substituintes que podem conter os radicais fenilo* arilo e arilalquilo sao escolhidos no grupo formado por átomos de halogéneo* radicai hidroxi, radicais alquilo e alqniXoni lineares e ramificados contendo no máximo 5 átomos de carbono, radicais metiltio» nitro* amino, monoslquil- e dialquilamino* risado po;
Processo de acordo com a reivindicação 4 caracte ss obter qualquer dos compostos cora a fórmula (1), nomeadamentes « oxalato de £“l6aXfas (*)JT~X5-(l-propiniI)-20,21-dinoreburnamenina*
- £ lóalfa*(i)<<_Z-l$-metil-20321-*dinoreburnamenina*
- o maleato ãcido de /^lóslfa» (*)J7-14*15«dihiâro~13~metileno-20,21-dínoreburnamenína,
- o maleato ds £~lóalfa*(*)jr-20»21~dinoreburnamenina-X5-ace tato de etilo,
-o maleato ácido de /Tlêalfa»(421-dinoreburnsmeninaa 15-metanol.
- o malsato ácido de £7t6alf a, CiL7 burnamenina s 15-met anamina«» h*H-dimetil-20s21-dínore
- loe
Zroeesso para a preparaçao de uma composição far naceutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um' composto co® a fórmula I quando prepara do de acordo co® a reivindicação 1 ou nele menos um dos seus cais obtidos eom ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável ·
- lis □rocesso para a preparação de uma composição .far maeêutica caracterísado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos usi composto com ε fórmula (Xl) quando preparado de acordo com a reivindicação 4 ou pelo menos um dos ω £' rr uiveis em vel s obtidos ca ácidos ou bases farmaceutiesmente acei associação com um veículo farmaceuticamente aceita «a*
- 123
1) ou coai um halogeseto com a -fórmula (IXX)í
RW-Hal CIE) \ na qual V representa um átomo de magnésio on de zinco e nsl representa um átomo de halogéneo» on com nm organometálico com a formula (IV) s
RW ’ (XV) na qua! V7 representa um átomo de lítio0 sódio· ou potássio» em'cujas fórmulas (!!!) e (XV) R* representa ou os valores indicados anteriormente para R» salvo o valor de carbosi livre» edificado ou esterif içado» ou então os referidos valores de R nos quais as funções reactivas são pro tegidas» para se obter um composto com a fórmula (V):
na qual XI* tesa'a significação acima indicada» que se submete a uma reacção de desidratação es se necessários a uma reacção de eliminação dos grupos protectores das funções reactivas que podem conter v composto com a iomula θ :ití» para se obter um a
na qual X.» Xo9 2» el tem as significações acima indicadas»
JL· η» composto com a fórmula CIs^> que se submete no caso de B representar um radical à acção de um agente de oxidação para se obter um composto com a fórmula (Ia?)s
60 * na qual X.» Xo e 2/ têm as significações acima indicadas e JL» £·· J? ' · % representa um átomo de hidrogénio ou o resíduo de um grupo éster que sè submete se necessário cu se desejado a uma ou a duas das reacções seguintesã
- hidrólise do grupo éster.
- esterífícacao ou salificaolo eom uma base da funcao carbo'·> - —> e?
sílica®
6) ou com um derivado de trifenilfosforano com a fórmula Cvl):
Co6s5)rM-a8 ao
CVX) ou eom um fosfonato eom a fórmula 01*}* cvr>
na qual R^g representa um radical alquiloxi» em cujas fég mulas (VI) e 01r) Rg e Rg têm as significações acima indicadas» para dar segundo as condições operatórias utili61 - zadas e evcntu&lmcnte anos a eliminação dos grupos protec tores das funções reactivas que podem conter X^D? um composto com a fórmula (2U|)s
2n nrs quais $ -m-> * res»
X^s Ro ® R^ têm as significações anterio ) ou com um derivado activado do composto com a fórmula vxa)s
S10-GâCB
- 62W)
X na qual Β,θ tem a significação anterior, para ss obter um composto oceb a fórnula (VXXl)s na qual ~“ípa 'isto* ^3j) e &1Ό as'Significações acima án dicadas, que se submete, após a activação do radical hl* drozilo e eventualmente protecção da® funções reactlvas que podem conter a uma reacção de redução, eventualmente a uma reacção de eliminação dos grupos protectores das funções reactivas protegidas, para se obter um compo® to com a fórmula (1¾ 5$ E10 ns qual e têm as' significações acima indica das» e tratarem-se» se desejado os compostos com ss fórmu las {Xa^}, Cla^)»· (Xb^) e (Xbg) comum ácido minerai ou· orgânico para se obter o sal correspondente» estando os x^eferidos compostos com s fórmula (1) em todas as formas isoméricas possíveis racémicas ou enanteómeras* *» 2“ * 'Ãroeesso de acordo com a reivindicação 1 em que represenva o grupo fi7 no qual Σγ representa um radical metilo eventualmente su&sti tuído com um radical hidroxi» com um átomo de halogéneo ou com um radicai «4Mlp· em que Rj- e Β.^ΰ iguais ou diferentes» | A _ z
representam?
-- um átomo de hidrogénio »
- um radical alquilo linear ou ramificado contendo no máximo 7 átomos de carbono eventualmente substituído com um ou mais radicais escolhidos no grupo fojsaado pelo radical hidroxi» radicais alquiloxi lineares e ramificados contendo no máximo 5 átomos de carbono e os radicais carbóxi livres ou esterifi cados com wm~ radical alquilo linear ou ramificado contendo no máximo 5 átomos de carbono»
- um radical arilo ou srilalquilo contendo 7 a 12'átomos de carbono» sendo estes radicais eventualmente substituídosδ on e Jlg formam,orn conjunto com o átomo de azoto.a qu© estão ligados nm heteroeiclo de cinco a seis cadeiass contendo eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre oxigénio» enxofre ou. azoto» eventualmente substituí de no átomo de azoto não ligado a ϊχ e Rg pors
- um radical alquilo linear ou ramificado contendo no máxámo 5 átomos de carbono eventualmente substituído cem um radical hidiOxi» um átomo de halogéneo on um radical alquiloxl contendo 1 s 4 átomos de carbonoa
- um radical arilo ou arilalquilo contendo 7 a 12 átomos de carbono» sendo estes radicais eventualmente substituídos» on Ly representa um radical carboxi livre» edificado ou esteiâ ficado9 GsrsGterisaâo por se.fazer reagir um composto com a fórmula (XX)s / T-»*U-í na qual X dicação com a fórmula (X£)e ial Q
II © A
CEO ,GHS co h 5 ’7·· cratMTPi,’ em meio básicoP para se obter o epóxido reaccional correspoja dente com a fórmula (X)s na qual X, fl X^ e têm as significações acima indicadasa qus se tratas?
on então com uma base para se obter o álcool correspondente com a fórmula (Xr)i nn qual Xj^s X.j tem 'as significações acima indicadas» e ques se necessário» se submete a uma reacção de eliminação dos grupos protectores das funções reactivas que podem contei’ X^ e X^ para se obter um composto com a fórrnula (1a4)s
SÓ nu qual , Zg e Z'%. tes as significações indicadas na rsivin dicação 1# en seguida se necessário e se desejados tratar-se 9 composto Cia.» 3 obtido com a ajuda d-s um agente de oxidação para se obter xsn composto com a formule (Xa2)s ra qual Σ, ύ 2O e tem as significações acima indicadas9 que- se submete se necessário e se desejado a w ou ès duas rsaeoões seguintes?
- hidrólise dc grupo éster#
- esterificação ou salificação com uma base da função carbosíliea» ou então ccm tsaa amida com a fórmula (22 3 s &
(ΪΧ) na qual e 2^ tem a significação- acima indicada para se ob ter o composto· com a fórmtíla (2X1 )s na oual 2.. 3 X-.., e têm as significações acima ±0 £ip Op ° sendo os referidos compostos coli as formulas CP) indicadasa e (2X1) submetidos após activação do radical hidroxilo?
- ou8 se desejado no caso com a amina com a fórmula do composto (2®)» a uma reacção (XX) tal como acima definida»
- ou» no caso do composto com a fórmula (2X1)» a uma reacção de desidratação* para se obter» nestes dois casos e após eli ninaçaoí se nscessório3 dos grupos·protectores·das funções reactivas que podem conter fórmula (Ãsr.)s «?
L2p e 3ps um composto com a % s no qual 2 λ» n íl * ...
O —*·*ρ 2 e Αίθ tem as significações acima indi
- ou então com um halogeneto de tetrabutilamánio para se obter um composto com a fórmula (Xlll)s aa qual 2,al representa um átomo de halogéneo» em seguida sub meter-se a uma reacção. de desidratação para se obter após eliminacão, os necessário, dos grupos protectores das funções reactivas que podem conter e fóivaula
X«,~) s
3p um cowosuo com a — o9 .líí-l ci nal $ ^2 o das e tratar-sos se (Ia6:
e Hal têm as significações acima indica(la-Jí íOEiposuo com a 'xozviuxs
Λ (Xa,.) g (Xa,?) com um ácido mineri ζ? o ter o sal correspondentes estando os referidos compostos com a fórmula (X) em todas as formas isomericas possíveis racemi * · · · cs* ens ou enanteomeras?
ou orgânico» para se ob« rocesso de acordo com a reivindicação 1» em aus represeiren o grupo no qual kp representa o radical acetilénico com a formula:
S10-CSS70 na qual tem a significação indicada na reivindicação 1» caractex<zado por se submeter o composto com a fórmula (VXIX)í tal como definida na reivindicação 1* na qual X^s XqP e têsi a significação indicada na reivindieaçSo 1>X após activação do radical hidroxilo^ - a uma reacção de desidrata** ção para se obter» após eliminação, se necessário e se .dese* jndoà- dos grupos protectores ’ das funções reaòtivas que podes conter la Clay)«
Irr
2?rocesso para a preparação de uma composição far iiaceutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto com a formula (X) quando prepa rada de acordo cóm a reivindicação 3 on se desejado pelo menos um dos seus sais obtidos com ácidos .ou bases farmacêutica mente aceitáveis em associação com um veículo faraaceuticamente aceitável·
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