DK150069B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-acyloxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-acyloxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider Download PDFInfo
- Publication number
- DK150069B DK150069B DK13082A DK13082A DK150069B DK 150069 B DK150069 B DK 150069B DK 13082 A DK13082 A DK 13082A DK 13082 A DK13082 A DK 13082A DK 150069 B DK150069 B DK 150069B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- pyridyl
- benzothiazine
- carboxamide
- dioxide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 150069
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(2-pyridy1-2-methy1-4-acyloxy-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxider, som er hidtil ukendte og nyttige forbindelser, der er af særlig værdi 5 på grund af deres enestående kemoterapeutiske egenskaber.
Man har tidligere gennemført forskellige forsøg på at opnå nye og bedre antiinflammatoriske midler. Disse anstrengelser har for det meste involveret synteser og afprøvninger af forskellige steroid-forbindelser, 10 såsom corticosteroiderne eller ikke-steroid-forbindel- ser af syrenatur, såsom phenylbutazon, indomethacin og en forbindelse kendt under navnet piroxicam. Sidstnævnte forbindelse tilhører en gruppe antiinflammatoriske 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxider, 15 der er omtalt i US patentskrift nr. 3 591 584. I den fortsatte søgen efter forbedrede antiinflammatoriske midler er der imidlertid behov for midler, som er tilpasset lokal anvendelse.
Fra US patentskrift nr. 3 862 319 er det kendt, at bl.a.
20 N-(2-pyridyl)- og (N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hy- droxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid er nyttige til behandling af thrombosis ved oral eller parenteral indgift til dyr, herunder mennesker.
Man har nu fundet, at visse hidtil ukendte acylderivater 25 af henholdsvis N-(2-pyridy1)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2- benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid og N-(6-methyl-2-pyri-dyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid er nyttige som terapeutiske midler af ikke-steroid karakter til afhjælpning af forskellige inflam-30 matoriske tilstande, herunder sådanne tilstande i huden ved topisk indgift. De hidtil ukendte forbindelser har den i krav l's indledning anførte formel. Disse forbindelser er nyttige til afhjælpning af inflammatoriske tilstande, især når de indgives ad topisk vej.
2 150069
Typiske og foretrukne forbindelser blandt de omhandlede forbindelser indbefatter N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-acetoxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-5 amid-1,1-dioxid, N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-(n- butyryloxy)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-acetoxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, N - (2-pyridyl)-2-methyl-4-benzoyloxy-2H-l,2-benzothiazin-10 3-carboxamid-l,1-dioxid, N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-benzoyloxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxid, N-(2-pyridyl)-2-methy1-4-methansul f ony loxy-2H-l ,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid og N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-methan-15 sulfonyloxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l- dioxid. Disse forbindelser er særligt effektive til behandling af forskellige inflammatoriske tilstande i huden, når de anvendes ad topisk vej.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i 20 krav l's kendetegnende del anførte.
Ued variant (a) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen behandler man N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid eller N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-car-25 boxamid-1,1-dioxid med et acylhalogenid med formlen RX, hvori R har den i krav l's indledning anførte betydning, og hvori X betegner enten chlor eller brom. Denne omsætning gennemføres normalt i et ved omsætningen inert organisk opløsningsmiddel under stort set vandfrie for-30 hold og i nærvær af en passende mængde af en passende base. Omsætningen gennemføres i almindelighed med mindst én molær ækvivalent mængde af acylhalogenidet ved temperaturer på fra ca. 0 °C op til ca. 50 °C igennem en tidsperiode på ca. 0,5 time til 64 timer, skønt det 3 150069 sædvanligvis er mest bekvemt at gennemføre omsætningen ved stuetemperatur. Skønt man kan anvende et hvilket som helst inert organisk opløsningsmiddel, er det i almindelighed mest bekvemt at anvende så-5 danne opløsningsmidler som aromatiske carbonhydrider, halogenerede lavere carbonhydrider, lavere alkylke-toner, lavere alkylestere af lavere alkancarbonhydrid-carboxylsyrer, lavere dialkylethere, dioxan og tetra-hydrofuran. Foretrukne aromatiske carbonhydrider in-10 kluderer benzen, toluen og xylen; foretrukne halogene rede lavere carbonhydrider inkluderer methylenchlorid, chloroform, ethylendichlorid og s-tetrachlorethan; foretrukne lavere alkylketoner inkluderer acetone, methylethylketon og isobutylketon; foretrukne lavere 15 alkylestere inkluderer methylacetat, ethylacetat, iso-propylacetat, methylpropionat og ethylpropionat; medens foretrukne lavere dialkylethere inkluderer diethyl-ether, diisopropylether og di-n-butylether. Passende standardbasemidler til anvendelse ved den foreliggende 20 fremgangsmåde inkluderer alkalimetal- og jordalkalimetal- oxider, -hydrogencarbonater og -carbonater, såsom magnesiumoxid, natriumhydrogencarbonat, natriumcarbonat og magnesiumcarbonat, såvel som tertiære aminer, såsom tri-ethylamin, N,N-dimethylanilin og pyridin. Det skal be-25 mærkes, at det anvendte standardbasemiddel må være til stede i tilstrækkelig stor mængde til at neutralisere det ved omsætningen frigjorte hydrogenhalogenid. Triethyl-amin er mest foretrukket, eftersom det let kan fjernes fra reaktionsblandingen i form af et uopløseligt fast 30 hydrogenhalogenid-bundfald.
Ifølge den alternative variant (b) fremstilles de omhandlede forbindelser, hvori R er forskellig fra (C.-C,) 1 o 4 150069 alkansulfonyl eller benzensulfonyl, ved at man under stort set vandfrie forhold bringer den passende N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin- 3-earboxamid-l,l-dioxid-udgangsforbindelse i kontakt 5 med et acyleringsmiddel valgt blandt de tilsvarende car-boxyIsyreanhydrider med formlen (R^O, hvori R har den i krav l's indledning anførte betydning med undtagelse af det ovenfor fremførte forbehold. Denne omsætning gennemføres normalt i nærvær af en organisk base, såsom 10 tertiær amin, som katalysator (skønt dette ikke er absolut nødvendigt), ved en temperatur på fra ca. 20 °C op til ca. 120 °C i en tidsperiode på ca. 0,5 time til ca. 24 timer. Det molære forhold mellem acyleringsmid-let og 4-hydroxy - udgangsmaterialet bør være på fra 15 ca. 1:1 til ca. 5:1, medens den anvendte mængde tertiær amin normalt udgør ca. 25-150 vægtpct. af det omtalte acyleringsmiddel (den tertiære amin kan anvendes som opløsningsmiddel for reaktionen ved simpelt hen at anvende et overskud deraf). Skønt det er absolut muligt 20 og endog i visse tilfælde i høj grad ønskeligt, at gennemføre omsætningen uden tilstedeværelse af et opløsningsmiddel, kan der være tilfælde, hvor anvendelsen af et passende ved omsætningen inert organisk opløsningsmiddel klart er indikeret, f.eks. hvis og når 25 det anvendte acyleringsmiddel er en fast forbindelse.
Egnede opløsningsmidler inkluderer neutrale, inerte, vandfrie organiske opløsningsmidler, såsom acetone, methylethylketon, benzen, toluen, xylen, dioxan, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, ethylen-30 dichlorid, tetrachlorethan, methylacetat, ethylacetat, isopropylacetat, methylpropionat, ethylpropionat, di-ethylether, diisopropylether, di-n-propylether og lignende. Sdm tidligere anført gennemføres omsæt- 5 150069 ningen imidlertid sædvanligvis uden tilstedeværelse af et sådant opløsningsmiddel, ved at man simpelt hen anvender et overskud af acyleringsmidlet, dersom sidstnævnte er en væske. Tilsvarende kan et over-5 skud af den tertiære amin-reaktionskomponent ligeledes tjene som et opløsningsmiddel. Foretrukne tertiære aminer til anvendelse som opløsningsmidler og/eller som katalytisk virkende reaktionskomponenter ved denne omsætning inkluderer triethylamin, dimethylani-10 lin, pyridin, picolin, lutiden, collidin og quinolin.
De udgangsmaterialer, der kræves til fremstilling af de hidtil ukendte omhandlede N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-acyloxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid-derivater, er begge velkendte forbindelser.
15 F.eks. er N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid (piroxicam) og N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid begge fuldstændigt beskrevet i US patentskrift nr. 3 591 584, 20 udstedt til J. G. Lombardino, såvel som i en artikel af J. G. Lombardino et al. i Journal of Medicinal Chemistry, bind 16, side 493 (1973), hvori også er omtalt deres syntese fra tilgængelige materialer. De til fremstilling af de omhandlede deri-25 vater anvendte acyleringsmidler er alle kommercielt tilgængelige materialer.
De omhandlede N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-acyloxy-2H- 1.2- benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser lader sig let tilpasse til terapeutisk an- 30 vendelse som antiinflammatoriske midler. F.eks. ud viser N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-(n-butyryloxy)-2H- 1.2- benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, der er et 6 150009 typisk og foretrukket middel blandt de omhandlede forbindelser, bemærkelsesværdig aktivitet ved standardafprøvningen på carrageenin-fremkaldt rottefodsødem [beskrevet af C. A. Winter et al., Proc.
5 Soc. Exp. Biol. Hed. bind 111, side 544 (1962)], hvor man fandt, at det forårsagede en 53% inhibering i opsvulmningen ved et dosisniveau på 33 mg/kg, når det blev indgivet peroralt. Man har fundet, at N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-(n-butyryloxy)-2H-l,2-benzo-10 thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid udviste sin tera peutiske virkning på rotter, når det blev afprøvet peroralt i dosisniveauer på 0,33 - 33 mg/kg, idet det endog bibeholdt anti-inflammatorisk aktivitet i signifikant høj udstrækning på dyr, der havde udergået 15 adrenalectomi.
De blodniveauer, som opnås efter topisk påføring af de heri beskrevne benzothiazin-dioxid-acylderivater, er særdeles bemærkelsesværdige. Man har f.eks. fundet, at N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-(n-butyryloxy)-2H-l,2-20 benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid frembragte blod- niveauer af piroxicam hos hunde så høje som 0,11 g/ml efter 48 timers forløb, når de blev påført i form af en salvebase ved koncentrationsniveauet 1 %, medens selve piroxicam, når det blev indgivet under 25 de samme betingelser og i højere koncentrationer på 5%, fremkaldte blodniveauer, der ikke var højere end 0,05 g/ml igennem en 72 timers periode.
De her beskrevne antiinflammatoriske N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-acyloxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-.30 dioxider kan indgives ad peroral, parenteral eller topisk vej. Forbindelserne indgives mest ønskværdigt i doseringer på fra ca. 10 mg op til ca. 1000 mg. pr.
7 150069 dag, skønt variationer nødvendigvis vil forekomme afhængigt at vægt og tilstand af det individ, der behandles, og af den specielt valgte indgivningsvej.
Imidlertid anvendes mest ønskeligt et doseringsniveau 5 i området fra ca. 0,16 mg til ca. 16 mg pr. kg legems vægt pr. dag. Variationer kan ikke desto mindre forekomme afhængigt at den dyreart, der behandles, og dens individuelle reaktion på det omtalte lægemiddel, såvel som af typen af farmaceutisk formulering og den 10 tidsperiode og de tidsintervaller, hvor en sådan ind gift gennemføres. I visse tilfælde kan doserings-niveauer under den nedre grænse af ovenfor omtalte område være mere end tilstrækkelig, medens der i andre tilfælde kan anvendes endnu større doser uden 15 skadelige bivirkninger, forudsat at sådanne højere doseringsniveauer først opdeles i flere mindre doser til indgift døgnet igennem.
De omhandlede N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-acyloxy-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid-forbindelser 20 kan indgives alene, eller i kombination med farma ceutisk acceptable bærestoffer ad enhver af de tre tidligere anførte indgivningsveje.
Aktiviteten af de omhandlede forbindelser som anti-2^ inflammatoriske midler fastlægges bedst ved anvendelse af den tidligere omtalte standard-afprøvningsmetode for carragenin-fremkaldt rottefodsødem i overensstemmelse med den almene fremgangsmåde, der er beskrevet af C. A. Winter et al., og som tidligere er omtalt i Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, bind 111, side 544 (1962). Ved denne afprøvning bestemmes antiinflammatorisk aktivitet som den procentvise inhibering af ødem-dannelsen i bagpoten på 8 150069 han-albino rotter (vægt 150-190 g) som reaktion på en indsprøjtning af carrageenin sub-plantart. Carrageeninet indsprøjtes som en lVig vandig suspension (0,05 ml) 1 time efter peroral indgift af lægemidlet, som nor-5 malt indgives i form af en vandig opløsning. Ødemdannelsen bedømmes derpå 3 timer efter indsprøjtningen af carrageenin ved måling af den indsprøjtede potes volumen oprindeligt såvel som på 3 timers tidspunktet.
Volumenforøgelsen 3 timer efter indsprøjtningen af ig carrageenin er udtryk for den individuelle reaktion.
En forbindelse betragtes som værende aktiv, dersom forskellen i reaktion mellem de med midlet behandlede dyr (6 rotter pr. gruppe) og kontrolgruppen (dvs. dyr, som kun modtog bærestoffet) er signifikant i sammenlig-15 ning med de resultater, som opnås ved hjælp af standardforbindelser, såsom acetylsalicylsyre i mængden 100 mg/kg eller phenylbutazon i mængden 33 mg/kg, begge ved peroral indgift.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge 20 opfindelsen nærmere.
EKSEMPEL 1
En blanding bestående af 1,66 g (0,005 mol) N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam) i suspension i 25 5 ml pyridin og 3 ml eddikesyreanhydrid blev opvarmet på dampbad, indtil man opnåede en opløsning. Den således dannede gule opløsning blev derpå yderligere opvarmet på denne måde igennem 0,5 time, hvorpå den fik lov at køle til stuetemperatur (25 °C). Efter 30 koncentration af den således dannede reaktionsblan ding til et lille rumfang under reduceret tryk, opnåede man til sidst (efter lang henstand) et gult bundfald som det ønskede reaktionsprodukt. Dette materiale blev derpå indvundet ved hjælp af et suge-35 filter, vasket grundigt med diethylether og vacuum- 150869 9 tørret til dannelse af 220 mg (12¾) rent N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-acetoxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid, smp.s 280-282 °C. Det rene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af massespektro- 5 skopi og infrarødt absorptionsspektrum. En negativ reaktion med ferrichloridreagens indikerede fraværet af hydroxylgruppen i 4-stillingen.
EKSEMPEL 2 I en tør trehalset rundbundet kolbe indeholdende 25 10 ml methylenchlorid under en tør nitrogenatmosfære ved 0 °C anbragtes 4,0 g (0,01208 mol) N-(2-pyridyl )-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid og 1,22 g (0,01208 mol) triethylamin (1,7 ml), efterfulgt af langsom og omhyggelig tilsætning 15 af 1,54 g (0,0145 mol) n-butyrylchlorid (1,5 ml).
Den således opnåede opslæmning blev omrørt i kulden (0 °C) i ca. 5 minutter og fik derpå lov at opvarmes til stuetemperatur (25 °C) og holdt under omrøring ved denne temperatur i ca. 16 timer 20 (dvs. natten over). Den færdige reagerede reaktions-blanding blev derpå afkølet i isbad og filtreret i kold tilstand til fjernelse fra blandingen af så meget triethylaminhydrochlorid som muligt. Den således opnåede blanding (i form af filtratet) blev 25 derpå koncentreret under vacuum til en skummende olie, som derpå blev genopløst i frisk methylenchlorid og behandlet i form af en vask med to friske 25 ml portioner vand. Den organiske fase, som separerede ud, blev derpå tørret over vandfrit magnesium-3ø sulfat og filtreret efterfulgt af koncentration under vacuum endnu en gang til dannelse af en tyk, klar, gul olie.
Den ovennævnte olie blev opløst i 100 ml ethylacetat og vasket to gange med forskellige 50 ml portioner af mæt-55. tet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den fra- ίο 150069 separerede organiske fase blev derpå vasket tilbage med 50 ml vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, efterfulgt af filtrering og koncentration til en tyk olie. Denne olie blev derpå anbragt under højt vacuum 5 til dannelse af et skum, som derpå blev opløst i den mindst mulige mængde ethylacetat (15 ml) til dannelse af en opløsning. Afkøling og skrabning af sidstnævnte opløsning gav til sidst et hvidt krystallinsk fast stof, som derpå blev opsamlet ved filtrering under 10 sugning, vasket med en lille mængde diethylether og tørret i en desikator. På denne måde opnåede man til slut 1,1 g (23?ό) rent N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-(n-butyryloxy)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp.: 111-113 °C. Det rene produkt blev 15 yderligere karakteriseret ved hjælp af massespektro-skopi og elementæranalyse.
Elementæranalyse:
Beregnet for C19H19N3°3S: C: 56,85, H 4,77, N 10,47 Fundet: C: 56,27, H 4,82, N 10,47.
EKSEMPEL 3 20 1 en 75 ml trehalset rundbundet kolbe udrustet med magnetomrører, tilsætningstragt og tilførselsrør for nitrogen anbragtes 2,0 g (0,0060 mol) N-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxid og 25 ml methylenchlorid, alt sam-25 men under en nitrogenatmosfære. Man påbegyndte omrøringen, og der dannedes snart en gul opløsning, til hvilken man hurtigt tilsatte 0,842 ml (0,0060 mol) triethylamin. Denne opløsning blev derpå afkølet i et isbad samtidig med, at man langsomt tilsatte 30 dråbevis i løbet af 5 minutter fra en tilsætnings-tragt en opløsning bestående af 0,848 ml (0,00724 mol) benzoylchlorid opløst i 10 ml methylenchlorid.
Den således dannede reaktionsblanding fik lov til at stå under omrøring ved stuetemperatur igennem ca 4 11 150069 timer. Efter afslutningen af dette tidsforløb blev den færdigreagerede reaktionsblanding behandlet med 2G ml vand, og pH i det vandig lag blev justeret til pH 8 ved hjælp af natriumhydrogencarbonat. Det orga-5 niske lag, som udseparerede på dette punkt, blev fjernet og tørret over vandfrit magnesiumsulfat.
Inddampning af det således dannede filtrat førte til et hvidt skum, som derpå blev behandlet med 10 ml ethylacetat og bragt i opslamning i 5 minutter.
10 Der udkrystalliseredes snart et hvidt, fast bundfald. Dette materiale blev indvundet ved hjælp af sugefiltrering og vasket grundigt med ethylacetat for til sidst at danne rent N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-benzoyloxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-15 dioxid (smp. 145-148 °C) i et udbytte på 508 mg (19,5¾). Det rene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af massespektroskopi og infrarøde absorptionsdata foruden elementæranalyse.
Elementæranalyse 20 Beregnet for c22Hi7N3°5S’H2°: C 58,27, H 4,19, N 9,26 Fundet: C 58,02, H 4,18, N 9,01.
Derpå indvandt man endnu en krystallinsk portion (477 mg) fra moderluden. Denne smeltede ved 153-154 °C og viste sig at være i enhver henseende 25 identisk med det oprindelige reaktionsprodukt.
EKSEMPEL 4 I en 75 ml trehalset rundbundet kolbe udrustet med magnetomrører, tilsætningstragt og tilførselsrør for nitrogen anbragtes 2,0 g (0,0060 mol) N-(2-py-30 ridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3- carboxamid-1,1-dioxid, 30 ml methylenchlorid og 0,842 ml (0,0060 mol) triethylamin (alt dette under en nitrogenatmosfære). Man påbegyndte omrøring, og der dannedes snart en gul opløsning. Opløsningen 35 blev derpå afkølet i isbad, samtidig med at man 12 150069 fra tilsætningstragten langsomt tilsatte en opløsning bestående af 0,564 ml (0,0072 mol) methansul-fonylchlorid (mesylchlorid) opløst i 10 ml methy-lenchlorid dråbevis i løbet af 5 minutter. Efter afslutningen af dette tidsforløb dannedes et 5 tungt hvidt bundfald, og den derved fremkomne suspension blev omrørt ved stuetemperatur (25 °C) natten over i løbet af ca. 16 timer. Den færdige reaktionsblanding blev derpå behandlet med 50 ml methylen-chlorid under omrøring til dannelse af en gul opløs-10 ning, efterfulgt af tilsætning af 50 ml vand og yderligere omrøring igennem 5 minutter. pH af den vandige fase, der nu var på pH=2, blev derpå genjusteret til en pH-værdi på 12 ved tilsætning af natrium-hydrogencarbonatopløsning. Det fraseparerede organiske . 15 lag blev derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret, og det klare filtrat blev derpå koncentreret under vacuum til dannelse af et gult fast stof, der derpå blev bragt i opslæmning med 50 ml ethyl-acetat. Dette sidstnævnte produkt blev derpå indvun-' 20 det ved hjælp af et sugefilter og lufttørret til endelig dannelse af 2,02 g (81%) rent N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-methansulfonyloxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, smp. 175-178 °C. Det rene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af 25 massespektroskopi og infrarødt absorptionsspektrum foruden elementæranalyse.
Elementæranalyse:
Beregnet for ^1^^25^3^6^2: ^ ^,93, d 3.69, N 10,26 Fundet: C 47,07, H 3,93, N 10,17.
30 EKSEMPEL 5 I en 250 ml trehalset rundbundet kolbe udrustet med magnetomrører, tilsætningstragt og tilførsels- 13 150069 rør for nitrogen anbragtes 3,0 g (0,0086 mol) N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, 125 ml methylen-chlorid og 1,2 ml (0,0086 mol) triethylamin, mens 5 det hele befandt sig under en tør nitrogenatmosfære.
Man påbegyndte derpå omrøring, og opløsningen blev afkølet i et isbad, medens man langsomt tilsatte dråbevis fra tilsætningstragten i løbet af en periode på 5 minutter en opløsning bestående af 0,743 ml 10 (0,010 mol) acetylchlorid opløst i 30 ml methylen- chlorid. Den således dannede reaktionsblanding fik derpå lov at henstå under omrøring ved stuetemperatur igennem ca. 16 timer (dvs. natten over). Efter afslutningen af dette tidsrum blev den færdigreage-15 rede reaktionsblanding behandlet med 30 ml vand, og pH i det vandige lag blev justeret til en værdi på pH=10 ved hjælp af natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag, der på dette punkt udseparerede, blev fjernet og derpå tørret over vandfrit magnesium-20 sulfat. Inddampning af det således opnåede filtrat til omtrent tørhed under reduceret tryk førte til en gul gummi, som derpå blev opløst i 10 ml ethyl-acetat og omrørt i 10 minutter. Et fast gult bundfald udkrystalliseredes snart. Dettemateriale blev 25 derpå indvundet ved hjælp af et sugefilter og vasket grundigt med ethylacetat for til sidst at danne 1,12 g (34¾) rent N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-acetoxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp. 159-162 °C. Det rene produkt blev yderligere karakterise-30 ret ved hjælp af massespektroskopi, tyndtlagschromato- grafi og infrarødt absorptionsspektrum foruden elementæranalyse.
14 150069
Elementæranalyse:
Beregnet for C18H17N3°5S: c 55,80, H 4,42, N 10,84 Fundet: C 55,50, H 4,49, N 10,95.
EKSEMPEL 6 5 Man anbragte i en 250 ml trehalset rundbundet kolbe udrustet med magnetomrører, tilsætningstragt og tilførselsrør for nitrogen 3,5 g (0,01013 mol) N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid og 50 ml methylen-10 chlorid, mens det hele befandt sig under en nitrogen atmosfære. Man påbegyndte omrøring, og til den således dannede organiske suspension sattes 1,4 ml (0,0101 mol) triethylamin. Den således opnåede gule opløsning blev derpå afkølet i et isbad, medens 15 man tilsatte langsomt dråbevis i løbet af en periode på 10 minutter fra tilsætningstragten en opløsning bestående af 1,4 ml (0,0121 mol) benzoylchlorid opløst i 10 ml methylenchlorid. den således opnåede reaktionsblanding fik derpå lov at stå under om-20 røring ved stuetemperatur (25 °C) i ca. 64 timer (dvs. over en week-end). Efter afslutningen af dette tidsforløb blev den færdig reagerede reaktionsblanding behandlet med 50 ml vand, og pH af det vandige, sure lag blev justeret til pH=12 ved 25 hjælp af natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag, der på dette punkt udskiltes, blev fjernet og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Inddampning af det således dannede filtrat til omtrent tørhed under reduceret tryk førte til et gult gummiagtigt stof, 30 som derpå blev bragt i opslæmning med 30 ml ethyl-acetat. Et fast gult materiale udkrystalliseredes snart fra den organiske opløsning og blev indvundet 15 150069 ved hjælp af et sugefilter. Efter vask af dette materiale med en lille mængde ethylacetat blev det således dannede hvide, faste reaktionsprodukt lufttørret, hvilket til sidst gav 2,09 g (46¾) rent N-5 (6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-benzoyloxy-2H-l,2- benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp. 162-164 °C.
Det rene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af massespektroskopi, tyndtlagschromatografi og infrarødt absorptionsspektrum foruden elementæranalyse.
10 Elementæranalyse:
Beregnet for C23H19^3^5^: ^ ^1>45, H 4,26, fj 9.34 Fundet: C 61,10, H 4,62, N 9,30.
EKSEMPEL 7
Man anbragte i en 250 ml trehalset rundbundet kolbe 15 udrustet med magnetisk omrører, tilsætningstragt og tilførselsrør for nitrogen 3,0 g (0,00868 mol) N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, 103 ml methylen-chlorid og 1,2 ml (0,00868 mol) triethylamin mens det 20 hele befandt sig under en nitrogen atmosfære. Man på begyndte omrøringen, og der dannedes snart en gul opløsning. Opløsningen blev derpå afkølet i et isbad, medens man tilsatte dråbevis i løbet af en periode på 5 minutter fra tilsætningstragten en opløsning 25 bestående af 0,812 ml (0,0104 mol) methansulfonyl- chlorid (mesylchlorid). Den derved opnåede reaktionsblanding (en gul opløsning) fik derpå lov at stå under omrøring ved stuetemperatur i ca. 16 timer (dvs. natten over). Efter afslutningen af dette tidsforløb 30 blev den udreagerede reaktionsblanding behandlet med 30 ml vand, og pH af det vandige sure lag blev juste- 16 150069 ret til pH=10 ved hjælp af natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag, der udskiltes på dette punkt, blev fjernet og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Inddampning af det således dannede filtrat til omtrent 5 tørhed under reduceret tryk førte til en gul gummi agtig substans, som derpå blev bragt i opslæmning i 30 ml ethylacetat igennem 20 minutter. Fra den organiske blanding blev derpå fjernet et fast materiale ved hjælp af et sugefilter, og det blev lufttørret for 10 til sidst at give 1,37 g (44%) rent N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-methansulfonyloxy-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp. 189-191 °C. Det rene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af massespektroskopi og infrarødt absorptionsspektrum 15 foruden elementæranalyse.
Elementæranalyse:
Beregnet for C17H17N306S2: C 48,22, H 4,04, N 9,92 Fundet: C 48,73, H 4,11 N 10,09.
EKSEMPEL 8 20 De følgende acylderivater af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid og N-(6-methyl-2-pyridyl)-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid blev fremstillet under anvendelse af procedurerne beskrevet i de 25 forudgående eksempler ud fra den passende 4-hydroxy- forbindelse i hvert tilfælde: (1) N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-(p-toluoyloxy)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp. 174-175 °C; (2) N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-benzensulfonyloxy-2H- jg 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp. 180- 182 °C; 17 150069 (3) N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-(p-toluoyloxy)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp.
156-158 °C; (4) N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-benzensulfonyl- 5 oxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp.
168-170 °C.
BIOLOGISK PRØVNING
Man fremstillede et farmaceutisk præparat på salve-form ved sammenblanding af følgende ingredienser i 10 de nedenfor anførte indbyrdes vægtforhold og på den senere beskrevne måde: N-(2-Pyridyl )-2-methyl-4-(n-butyryloxy)-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid ..... 1,0
Lecithin .....................................
15 Sorbitantrioleat.............................. 0,1 "Amerlate P" ............................... 53,0 "Amerchol L500" 35,0
Bivoks ....................................... 10,0 * "Amerlate P" er et handelsnavn tilhørende American 20 Cholesterol Products, Inc., Edison, New Jersey, U.S.A. for et sterol-emulgerings-blødgørings-penetrations-produkt, der i hovedsagen består af isopropylesteren af normale, forgrenede og hydroxysyrer af lanolin.
** "Amerchol L500" er et handelsnavn tilhørende American 25 Cholesterol Products, Inc., Edison, New Jersey, U.S.A., for et sterol-emulgerings-blødgørings-penetrations-produkt, som hovedsagelig består af en blanding af koncentreret multisterolekstrakt indeholdende en udvalgt fraktion af lanolinsteroler og højere alkoholer.
30 Alle ingredienserne i ovennævnte salvebase (dvs.
den ovenstående kombination af farmaceutiske bærestoffer minus den nødvendige aktive bestanddel) 18 150069 blev først smeltet sammen ved en temperatur under 90 °C, og derpå langsomt kølet til stuetemperatur (25 °C), før den blev forenet med N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-(n-butyryloxy)-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-5 amid-1,1-dioxid (den nødvendige aktive bestanddel), efterfulgt af yderligere opvarmning og omrøring af den samlede blanding ved ca. 50-60 °C, mens det hele befandt sig under en tør nitrogen atmosfære. Efter afkøling til stuetemperatur blev den således opnåede 10 størknede salve fundet egnet til topisk påføring på dyr. Når man påførte denne salve (som indeholdt den væsentlige aktive bestanddel i et konncentrations-niveau på 1,0%) direkte til huden på hunde, fandt man, at den fremkaldte blodniveauer af N-(2-pyridyl)-2-15 methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1- dioxid (dvs. piroxieam) så høje som 0,11 g/ml ved 48 timers forløbet efter doseringen, medens selve piroxi--camet i den samme salvebase og i en koncentration på 5% ikke fremkaldte niveauer i blodet større end 0,05 20 g/ml igennem en periode på 72 timer.
De følgende acylderivater af N-(2-pyridyl)-2-methyl- 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-di-oxid og N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid blev 25 prøvet for antiinflammatorisk aktivitet hos rotter ved anvendelse af standardprøvninger for carrageenin-induceret rottepoteødem ifølge den procedure, der er beskrevet af C.A. Winter et al., som først rapporteret i the Proceedings of the Society for 30 Experimental Society and Medicine, Vol. Ill, side 544 (1962). Forbindelserne blev indgivet oralt i de nedenfor angivne dosisniveauer, og de opnåede resultater er rapporteret som % inhibering af ødemdannelse ydet af hver prøveforbindelse sammenlignet med 35 kontrollen (dvs. medium alene uden nogen forbindelse).
150069 19
OR
COMH—*V
ί ^Rl , Dosering
Eks. R_ R1 (mq/kq) % inhiberinq 1 CH3C0 H 33 50 3 CH6H5C0 H 33 42 8 (1) 4-CH3C6H4C0 H 33 28 5 4 CH3S02 H 33 49 8 (2) C6H5S02 H 3,0 31 5 CH3C0 CH3 33 52 6 C6H5C0 CH3 3 x 10 51 8 (3) 4-CH3C6H4C0 CH3 33 27 10 7 CH3S02 CH3 3 x 10 58 8 (4) C6H5S02 CH3 33 47
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-^-pyri* dyl)-2-methyl-4-acyloxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxider med den almene formel: OR --- _CONH_// Vy OCX , °2 hvori R betyder (C^-C^)alkanoyl, benzoyl, toluoyl, 5 therioyl, furoyl, (C,-C,)alkansulfonyl eller benzen- 1 to sulfonyl, og R betyder hydrogen eller methyl, kendetegnet ved, at man omsætter N—(2— pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid eller N-(6-methyl-2-pyridyl)-10 2-methyl-4-hydroxy. -2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid med et acyleringsmiddel valgt blandt (a) et acylhalogenid med formlen RX, hvori R har den ovenstående betydning, og X betyder enten chlor eller brom, og (b) et carboxylsyreanhydrid med formlen 15 (R^O, hvori R har den ovenstående betydning, undtagen at den ikke kan være (C^-Cg)alkansulfonyl eller benzen-sulfonyl.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 alternativ (a), kendetegnet ved, at man anvender mindst én 20 molær ækvivalent mængde acylhalogenid i forhold til det respektive N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid-udgangsmateriale.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 alternativ (a), kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres 25 under stort set vandfrie forhold i et ved omsætningen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/225,162 US4309427A (en) | 1981-01-15 | 1981-01-15 | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US22516281 | 1981-01-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK13082A DK13082A (da) | 1982-07-16 |
| DK150069B true DK150069B (da) | 1986-12-01 |
| DK150069C DK150069C (da) | 1987-10-19 |
Family
ID=22843790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK013082A DK150069C (da) | 1981-01-15 | 1982-01-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-acyloxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4309427A (da) |
| EP (1) | EP0057059B1 (da) |
| JP (1) | JPS57139076A (da) |
| DE (1) | DE3260051D1 (da) |
| DK (1) | DK150069C (da) |
| GR (1) | GR75137B (da) |
| HK (1) | HK65286A (da) |
| IE (1) | IE51830B1 (da) |
| MY (1) | MY8600632A (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474955A (en) * | 1981-06-17 | 1984-10-02 | Vincenzo Iannella | Process for preparing 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-[N-(2-pyridinyl)carboxamide]-1,1-dioxide, and its phosphoric ester |
| GT198276334A (es) * | 1981-08-03 | 1984-01-10 | Procedimiento e inter-medios para la produccion de carboxamidas de benzotiazina. | |
| US4376204A (en) * | 1981-10-05 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| IT1168064B (it) * | 1981-11-12 | 1987-05-20 | Prodotti Antibiotici Spa | Composto ad azione antinfiammatoria |
| IT8219486A0 (it) * | 1982-02-05 | 1982-02-05 | Chiesi Farma Spa | Nuovi composti ad attivita'antiinfiammatoria, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| SU1306476A3 (ru) * | 1982-06-17 | 1987-04-23 | Пфайзер,Инк (Фирма) | Способ получени 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида |
| ATE31309T1 (de) * | 1982-07-07 | 1987-12-15 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-methyln-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1- dioxid. |
| IT1206525B (it) * | 1982-12-10 | 1989-04-27 | Zionale S R L A Roma | Preparato anti-infiammatorio nonsteroideo, per il trattamento delle affezioni artroreumatiche e metodo per la sua preparazione |
| JPS608282A (ja) * | 1983-06-27 | 1985-01-17 | キエシ・フアルマチエウチチ・エツセ・ピ・ア | ４―ピバロイルオキシ―２―メチル―２ｈ―１，２―ベンゾチアジン―３―〔ｎ―（２―ピリジル）―カルボキサミド〕―１，１―ジオキシドおよびそれを有効成分とする医薬 |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| JPS60184077A (ja) * | 1984-02-23 | 1985-09-19 | フアイザー・インコーポレーテツド | 抗炎症性オキシム前駆薬 |
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| US4683306A (en) * | 1984-07-13 | 1987-07-28 | Yuhan Corporation Co., Ltd. | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| US4610982A (en) * | 1985-06-03 | 1986-09-09 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory benzo- and thieno-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US4829062A (en) * | 1986-05-16 | 1989-05-09 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US5196410A (en) * | 1986-10-31 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancing compositions |
| GB9824023D0 (en) * | 1998-11-03 | 1998-12-30 | Isis Innovation | Surface functionalisation |
| KR101753917B1 (ko) | 2009-03-02 | 2017-07-04 | 옥스포드 어드밴스드 서패이시즈 리미티드 | 공유결합 3차원 네트워크를 형성할 수 있는 화학제 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3862319A (en) * | 1971-02-09 | 1975-01-21 | Pfizer | Benzothiazine dioxides as anti-thromobotic agents |
| US3925371A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-09 | Mcneilab Inc | Benzothiazine-1,1-dioxides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
-
1981
- 1981-01-15 US US06/225,162 patent/US4309427A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-01-11 EP EP82300130A patent/EP0057059B1/en not_active Expired
- 1982-01-11 DE DE8282300130T patent/DE3260051D1/de not_active Expired
- 1982-01-12 JP JP57003238A patent/JPS57139076A/ja active Granted
- 1982-01-13 IE IE54/82A patent/IE51830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-14 DK DK013082A patent/DK150069C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-14 GR GR67008A patent/GR75137B/el unknown
-
1986
- 1986-09-04 HK HK652/86A patent/HK65286A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY632/86A patent/MY8600632A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR75137B (da) | 1984-07-13 |
| MY8600632A (en) | 1986-12-31 |
| IE51830B1 (en) | 1987-04-01 |
| JPS6330309B2 (da) | 1988-06-17 |
| JPS57139076A (en) | 1982-08-27 |
| DK150069C (da) | 1987-10-19 |
| EP0057059A1 (en) | 1982-08-04 |
| DE3260051D1 (en) | 1984-04-12 |
| DK13082A (da) | 1982-07-16 |
| HK65286A (en) | 1986-09-12 |
| EP0057059B1 (en) | 1984-03-07 |
| IE820054L (en) | 1982-07-15 |
| US4309427A (en) | 1982-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK150069B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-acyloxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider | |
| EP0033255B1 (fr) | Nouvelles oximes dérivées de l'érythromycine A, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| DK149024B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| FI89267B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| CS256400B2 (cs) | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů | |
| US3565896A (en) | Pyridinecarbonyl derivatives of 7-(omega-(n-alkyl-n-optionally hydroxyalkyl substituted amino) - hydroxyalkyl)theophylline | |
| JPS59134797A (ja) | 新規複素環化合物、その製法およびそれを含む組成物 | |
| BRPI0619282B1 (pt) | Sal, e composição farmacêutica | |
| CS255877B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
| FR2536072A1 (fr) | Nouveaux derives de la quinazoline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| DK160422B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf | |
| FR2565980A1 (fr) | Nouveaux esters de 1,1-dioxydes de n-heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl- 2h -1,2-benzothiazine- (ou thieno(2,3-e)-1,2-thiazine)-3-carboxamide precurseurs de medicaments et composition pharmaceutiques les contenant | |
| US3766245A (en) | 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters | |
| US3270027A (en) | 2-trichloromethyl-4-thiazolidones | |
| US3509136A (en) | 3 - (17beta - hydroxy - 7alpha - (lower alkyl) thio-3-oxoandrost-4-en-17alpha-yl)propionic acid gamma-lactones and congeners | |
| US3354164A (en) | S-triazolo-[3, 4-a] isoquinolines and process | |
| CZ278281B6 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| KR840001034B1 (ko) | 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 | |
| US3177222A (en) | 3-aralkyl-4-thiazolidone-2-carboxylic and-2-alkanoic acids, and derivatives thereof | |
| SU858565A3 (ru) | Способ получени производных 1,3-пергидротиазина | |
| US3244706A (en) | Novel alkoxytriphenylacrylic acid derivatives and related compounds | |
| US3950376A (en) | Sulfamylbenzoic acid derivatives | |
| US4643996A (en) | 5-phenyl-2-furoic acid hydrazides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |