JPH0141134B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はラセミ及び光学活性なアシルアミノ―
ナフタレン誘導体の新規な製造法に関する。更に
詳しくは、 一般式〔〕 （式中Ｒは低級アルキル基等のエステル残基を
意味する） で示されるラセミあるいは光学活性なアミノ―エ
ステル体をメチルスルフイニルカルバニオンと反
応させ、 式〔〕 で示されるスルホキシド体を得た後、脱硫化反応
に付し式〔〕 で示されるアミノ―ケトン体を得、これをアシル
化反応に付すことを特徴とする一般式 （式中R₁は低級アルカノイル基、ハロゲン置
換低級アルカノイル基、アロイル―aroyl―基等
のアシル基を意味する。） で示されるアシルアミノ―ナフタレン誘導体の製
造方法。

または、 ２ 一般式〔〕で示されるラセミ―アミノ―エ
ステル体を光学活性なマンデル酸、酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、カンフアスルホン酸、３―
ブロム―カンフアスルホン酸から選ばれる有機
酸の１つとを反応させｌ―アミノ―エステル体
―有機酸塩とｄ―アミノ―エステル体・有機酸
塩のジアステレオマー塩の混合物を形成せし
め、次いでこれらの混合物を、両者の溶解度の
差を利用して、ｌ―アミノ―エステル体・有機
酸塩とｄ―アミノ―エステル体・有機酸塩とに
分別し、各々に塩基を作用させ一般式〔〕で
示される光学活性なアミノ―エステル体を得、
これをメチルスルフイニルカルバニオンと反応
させ式〔〕で示される光学活性なスルホキシ
ド体を得た後、脱硫化反応に付し式〔〕で示
される光学活性なアミノ―ケトン体を得、これ
をアシル化反応に付すことを特徴とする一般式
〔〕で示される光学活性なアシルアミノ―ナ
フタレン誘導体の製造方法。

に関する。

ここでR₁で示される低級アルキル基の例とし
てメチル、エチル、イソプロピル等のC₁―₄アル
キル基が挙げられ、ハロゲンとは、塩素、臭素、
弗素、沃素等の原子を意味し、アロイル基の例と
しては、C₁―₄低級アルキル、C₁―₄低級アルコキ
シ、ハロゲン、アミノ、および／もしくはニトロ
等の置換基を有するフエニル基または無置換フエ
ニル基が挙げられる。本発明方法により得られる
一般式〔〕で示されるラセミ及び光学活性なア
シルアミノ―ナフタレン誘導体は、制癌活性を有
する事が知られている９―アミノ―９―アセチル
―６，７，11―トリヒドロキシ―７，８，９，10
―テトラヒドロ―５，12―ナフタセンジオン（特
開昭58―29750号公報、特開昭58―194846号公
報）、及びこれと糖誘導体との縮合化合物等の製
造中間体として有用である。

従来、一般式〔〕で示されるアシルアミノ―
ナフタレン誘導体は、たとえば反応式〔Ａ〕に示
す方法で得られていた（特開昭58―29750号公報、
特開昭58―194846号公報）。

即ち、化合物１〜を通常のアシル化反応を行つて
化合物２を得、必要に応じ化合物２〜を光学活性な
アミンを作用させ光学分割し、光学活性な化合物
２〜とし、これらのラセミ及び光学活性な化合物２〜
をエステル化反応を行つて化合物３〜を得、次にこ
れをメチルスルホニルカルバニオンと反応させ化
合物４〜とし、続いて脱硫化反応に付して化合物５〜
を得る方法である。

この公知方法では化合物４〜が難溶である為、脱
硫化反応時に多量の溶媒が必要であり、又、化合
物２〜を光学活性なアミンを用い光学分割するに際
しても、多量の溶媒を使用せざるを得ず、更に光
学分割収率が十分でない等、実用性の点でさらに
改良が望まれていた。

本発明者らは実用性をさらに高めるべく鋭意検
討し、本発明方法を見出すに致つた。即ち、一般
的にアミノ酸の低級アルキルエステル体は不安定
であるとされているのに対し、本発明に係わる一
般式〔〕で示されるアミノ―エステル体は安定
に存在し、光学分割操作を経てスルホキシド体
〔〕を与えることができ、更にスルホキシド体
〔〕は効率良く脱硫化反応を行なうことができ
るという知見を得、完成されたものである。

本発明方法は公知法（特開昭58―29750号公報、
特開昭58―194846号公報）に比べ、溶解性等の点
で実用性を高め、更に、化合物１〜から化合物５〜ま
での通算収率を向上させる事ができ、工業的価値
の極めて高い方法である。

以下に本発明方法を具体的に説明する。

本発明方法の原料となるアミノ―エステル体
〔〕は、反応式〔Ａ〕の化合物１〜を低級アルコ
ール中、塩酸等の酸を用いる等の通常のアミノ酸
のエステル化方法にて得ることができる。低級ア
ルコールとしては、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール等が挙げられ、メタノール
が好ましい。酸としては、塩化水素ガス、硫酸、
塩酸等が挙げられ、塩化水素ガスが好ましい。

塩化水素ガス量は化合物１〜に対し15〜30倍モル
が好ましく、これより塩化水素ガス量が少ないと
反応が完結しにくい。反応温度は−10℃から溶媒
の沸点付近の範囲で実施する事ができるが、塩化
水素ガスの発生を考慮すると０〜30℃がよい。

反応時間は反応温度等によつて異なるが、化合
物１〜に対し15倍モル使用すると反応温度25℃の場
合、10時間以上必要とする。

本発明では必要に応じ、ラセミ―アミノ―エス
テル体を光学分割するが、この方法としては、こ
のラセミ体に光学活性なマンデル酸、酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、カンフアスルホン酸、３―ブ
ロム―カンフアスルホン酸から選ばれる有機酸の
１つを反応させ、ｌ―アミノ―エステル体・有機
酸塩とｄ―アミノ―エステル体・有機酸塩とのジ
アステレオマー塩の混合物を形成させ、次いでこ
の混合物を、両者の溶解度の差を利用してｌ―ア
ミノ―エステル体・有機酸塩とｄ―アミノ―エス
テル体・有機酸塩に分別する方法があげられる。

光学活性な有機酸の使用量は一般式〔〕で示
されるラセミ―アミノ―エステル体に対して0.5
〜２倍モルの間で良いが、好ましくは0.8〜1.2倍
モルである。

分別に用いる溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール等のアルコール
系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素
系溶媒、１，２―ジクロルエタン、クロロホルム
等のハロゲン化アルキル系溶媒及びこれらの混合
溶媒が挙げられる。

塩を形成・分別する温度としては−10〜100℃
で行う事ができるが、溶媒の沸点付近まで加熱し
た後、０〜30℃まで冷却する事もできる。得られ
た一般式〔〕で示される光学活性なアミノ―エ
ステル体・有機酸塩は塩基性水溶液により、塩を
分解させ、有機溶媒で抽出する事により一般式
〔〕で示される光学活性なアミノ―エステル体
を得る事ができる。

この塩基性物質としては炭酸ナトリウム、重炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、
その使用量は一般式〔〕で示される光学活性な
アミノ―エステル体の有機酸塩に対して１〜５倍
モルである。

抽出に用いる有機溶媒としては酢酸エチル、ト
ルエン、クロロホルム等を挙げることができる。
次に一般式〔〕で示されるアミノ―エステル体
を通常の方法で調整したメチルスルフイニルカル
バニオンと反応させ、一般式〔〕で示されるス
ルホキシド体とする事ができる。

メチルスルフイニルカルバニオンの調整は、例
えば、ジメチルスルホキシドと流動パラフインに
分散させた水素化ナトリウムをテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中加熱撹拌す
る事によりなされる。

ジメチルスルホキサイドの使用量は一般式
〔〕で示されるアミノ―エステル体に対して５
〜30倍モルの間であり、水素化ナトリウムの使用
量は１般式〔〕で示されるアミノ―エステル体
に対して２〜５倍モルである。

メチルスルフイニルカルバニオンの調整温度は
０℃から溶媒の沸点付近で行うことができるが、
好ましくは30〜90℃がよい。

このようにして得られたメチルスルフイニルカ
ルバニオンの調整液と一般式〔〕で示されるア
ミノ―エステル体との反応は、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒及びこれらの
混合溶媒が使用される。反応温度は−10℃〜60℃
の間でできるが好ましくは０〜30℃がよい。

一般式〔〕で示されるアミノ―エステル体の
抽出は１〜20％塩化水素水溶液でPH８〜12とした
後、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、１，
２―ジクロルエタン等により抽出される。

次いで一般式〔〕で示されるスルホキシド体
を脱硫化反応に付し、一般式〔〕で示されるア
ミノ―ケトン体を得る。脱硫化方法としては亜鉛
末還元、アルミニウムアマルガム等を用いる方法
が挙げられる。例えば、亜鉛末還元による脱硫化
反応は、無機塩基水溶液と亜鉛末の混合物に一般
式〔〕で示されるスルホキシド体を加え、加
熱・撹拌することによりなされる。無機塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙
げられ、この使用量は一般式〔〕で示されるス
ルホキシド体に対して、５〜40倍モルの間であ
る。

亜鉛末の使用量は一般式〔〕で示されるスル
ホキシド体に対し２〜10倍モルがよい。

又、脱硫化反応に際し、トルエン等の芳香族炭
化水素系溶媒を添加すると反応が促進される。反
応温度は０℃から溶媒の沸点付近の間でできる
が、好ましくは、30〜90℃である。

反応後なされる一般式〔〕で示されるアミノ
―ケトン体の抽出は、35％塩酸水でPH8.0〜12.0
とした後、トルエン、酢酸エチル、エーテル等の
有機溶媒により行なわれる。

本発明では、このようにして得た化合物〔〕
をアシル化反応に付すが、この反応は通常前記で
得られた抽出液を濃縮することなく、そのまま有
機塩基の存在下通常のアシル化反応に付すことに
よりなされる。

アシル化剤としては低級アルキル基、ハロゲン
置換低級アルキル基、置換及び無置換フエニル基
の酸無水物及び酸クロライドが挙げられる。使用
するアシル化剤の量は、一般式〔〕で示される
スルホキシド体に対し１〜10倍モルである。

使用する有機塩基は、ピリジン、トリエチルア
ミン、Ｎ―エチルモルホリン等が挙げられ、この
使用量は一般式〔〕で示されるスルホキシド体
に対して１〜20倍モルである。

反応温度は、室温でも進行するが、反応を促進
させるには溶媒の沸点付近まで加温してもよい。
又、その後保冷し析出する結晶を取すれば、精
製も兼ねることもできる。

以下に実施例および参考例を挙げ本発明方法を
具体的に説明するが本発明はこれに限定されるも
のではない。

実施例 １ ラセミ―２―アミノ―１，２，３，４―テト
ラヒドロ―５，８―ジメトキシ―２―ナフトエ
酸29.0ｇをメタノール459.4ｇに加え、０〜30
℃で塩化水素ガス69.1ｇを吹込んだ。次に25℃
24時間静置後、減圧下メタノールを留去した。
得られた残渣を水928ｇに溶解させた。この水
溶液を30％NaOH水でPH8.5とした後、トルエ
ン248ｇで２回抽出し、トルエン層を水145ｇで
２回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。この
トルエン溶液を減圧下濃縮して、ラセミ―２―
アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロ―５，
８―ジメトキシ―２―ナフトエ酸メチルエステ
ル29.05ｇ、mp57〜60℃を得た。

IR：流動パラフイン（cm^-1）3400、3320、
1705、1600、1320、1255、1200、1130、
1070 無水テトラヒドロフラン39.1ｇに60％
NaH4.75ｇと無水ジメチルスルホキシド27.8ｇ
を加え、65℃下1.5時間反応させ、メチルスル
フイニルカルバニオンを調整した。次にこの溶
液を５〜10℃に冷却し、実施例―１ で得た
ラセミ―２―アミノ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロ―５，８―ジメトキシ―２―ナフトエ酸
メチルエステル9.53ｇと無水テトラヒドロフラ
ン37.5ｇの溶液を30分間かけて滴下、同温度下
１時間反応させた。この溶液に水195.4ｇを加
え、35％塩酸水でPH2.5とした後、トルエン
116.7ｇでNaHに混入しているパラフインを抽
出、除去した。次に得られた水層を再び30％可
性ソーダ水でPH9.0とし、30〜35℃で酢酸エチ
ル150ｇで２回抽出、酢酸エチル層を飽和食塩
水116ｇで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。
次いで、減圧下濃縮し、ラセミ―２―アミノ―
２―（２―メチルスルフイニル―１―オキソ）
エチル―１，２，３，４―テトラヒドロ―５，
８―ジメトキシナフタレン10.88ｇ、mp121〜
３℃を得た。

IR：流動パラフイン（cm^-1）3300，1700，
1600，1250，1080，1040，790，710 水134.8ｇと粉末亜鉛13.2ｇのスラリー溶液
に65℃で30％苛性ソーダ水67.4ｇを加え、同温
度下１時間亜鉛末を活性化した。次にこの溶液
に、実施例―１、で得たラセミ―２―アミノ
―２―（２―メチルスルフイニル―１―オキ
ソ）エチル―１，２，３，４―テトラヒドロ―
５，８―ジメトキシナフタレン10.88ｇを60℃
のトルエン273.5ｇに溶解した溶液を滴下、65
℃で２時間反応させた。反応後亜鉛末等の不溶
物を別し、35％塩酸水でPH9.0とし分液した。

水層はトルエン86.2ｇで再抽出し、得られた
トルエン層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。得られたトルエン溶液中にはラセミ―２
―アミノ―２―アセチル―１，２，３，４―テ
トラヒドロ―５，８―ジメトキシナフタレン
7.84ｇが溶解している。この溶液に無水のピリ
ジン6.38ｇと無水酢酸3.74ｇを加え、20℃で１
時間反応させた。反応液はそのまま70℃に30分
間保温した後、５〜10℃２時間保冷、析出する
結晶を取し、ラセミ―２―アセチル―２―ア
セトアミノ―１，２，３，４―テトラヒドロ―
５，８―ジメトキシナフタレン8.42ｇ、mp216
〜８℃を得た。

IR：流動パラフイン（cm^-1）3275，1720，
1640，1600，1550，1300，1260，1100，
1080，790，720 実施例 ２ 実施例―１、で得たラセミ―２―アミノ―
１，２，３，４―テトラヒドロ―５，８―ジメ
トキシ―２―ナフトエ酸メチルエステル29.05
ｇをトルエン542ｇとイソプロピルアルコール
64.8ｇに加えた。次に22℃でＤ（−）マンデル
酸16.46ｇを加え、同温度下３時間撹拌、析出
する結晶を過した。得られたウエツト・ケー
キ32.25ｇを再びトルエン105.6ｇとイソプロピ
ルアルコール19.0に加え加熱・溶解し、５〜10
℃に２時間保冷した後、、析出した結晶を取
して、ｌ―２―アミノ―１，２，３，４―テト
ラヒドロ―５，８―ジメトキシ―２―ナフトエ
酸メチルエステルのＤ（−）マンデル酸塩を
15.10ｇ、mp138〜９℃、〔ａ〕²⁵ _D−54℃（Ｃ＝
１、CHCl₃）を得た。

IR：流動パラフイン（cm^-1）3450，1740，
1630，1590，1540，1250，1230，1200，
1110 前記で得た精製塩15.10ｇをトルエン140.7ｇと
５％重炭酸水素ナトリウム水204.3ｇに加え、25
℃で30分間撹拌し、分液した。得られたトルエン
層を再び５％重炭酸水素ナトリウム水68.1ｇで洗
い、次に20％食塩水68.1ｇで２回洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥、トルエンを減圧下濃縮し、ｌ
―２―アミノ―１，２，３，４――テトラヒドロ
―５，８―ジメトキシ―２―ナフトエ酸メチルエ
ステルの油状物9.53ｇを得た。

IR：オイル（cm^-1）3390，3300，1720，1600，
1470，1430，1320，1250，1080，930，
830，790 実施例―２、で得たｌ―２―アミノ―１，
２，３，４―テトラヒドロ―５，８―ジメトキ
シ―２―ナフトエ酸のメチルエステル9.53ｇを
用い実施例―１、と同様に反応を行いｌ―２
―アミノ―２―（２―メチルスルフイニル―１
―オキソ）エチル―１，２，３，４―テトラヒ
ドロ―５，８―ジメトキシナフタレン10.88ｇ、
mp84〜90℃、〔ａ〕²⁵ _D＋33゜（^C=1 _CHCl3）を得た。

IR：流動パラフイン（cm^-1）3380，1690，
1595，1250，1080，1030，790，710 前記で得たｌ―２―アミノ―２―（２―メ
チルスルフイニル―１―オキソ）エチル―１，
２，３，４―テトラヒドロ―５，８―ジメトキ
シナフタレン10.88ｇを用い実施例―１、と
同様に脱硫化及びアシル化反応を行いｌ―２―
アセチル―２―アセトアミノ―１，２，３，４
―テトラヒドロ―５，８―ジメトキシナフタレ
ン8.42ｇ、mp228〜９℃、〔ａ〕²⁵ _D−128.1゜（^C=1 _CHCl
3）
を得た。

IR：流動パラフイン（cm^-1）3350，1700，
1660，1595，1520，1315，1280，1245，
1110，1070，780。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒはエステル残基を意味する） で示されるラセミあるいは光学活性なアミノ―エ
   ステル体をメチルスルフイニルカルバニオンと反
   応させ式 で示されるスルホキシド体を得た後、脱硫化脱硫
   化反応に付し式 で示されるアミノ―ケトン体を得、これをアシル
   化反応に付すことを特徴とする一般式 （式中R₁はアシル基を意味する。） で示されるアシルアミノ―ナフタレン誘導体の製
   造方法。 ２ 一般式 （式中Ｒはエステル残基を意味する。） で示されるラセミ―アミノ―エステル体を光学活
   性なマンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
   カンフアスルホン酸、３―ブロム―カンフアスル
   ホン酸から選ばれる有機酸の１つを用いｌ―アミ
   ノ―エステル体―有機酸塩とアミノ―エステル
   体・有機酸塩のジアステレオマー塩の混合物を形
   成せしめ、この混合物を両者の溶解度の差を利用
   してｌ―アミノ―エステル体・有機酸塩とｄ―ア
   ミノ―エステル体・有機酸塩とに分別し、各々に
   塩基を作用させ前記一般式で示される光学活性な
   アミノ―エステル体を得、次いでこの光学活性な
   アミノ―エステル体をメチルスルフイニルカルバ
   ニオンと反応させ式 で示される光学活性なスルホキシド体を得た後、
   脱硫化反応に付し式 で示される光学活性なアミノ―ケトン体を得、こ
   れをアシル化反応に付すことを特徴とする一般式 （式中R₁はアシル基を意味する。） で示される光学活性なアシルアミノ―ナフタレン
   誘導体の製造方法。