CN110724097B - 一种治疗耐药性微生物菌的化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗耐药性微生物菌的化合物及其制备方法，所述化合物如式I所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，并对顽固的致病性微生物具有良好效果。有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。

Description

一种治疗耐药性微生物菌的化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及微生物菌领域，具体而言，本发明涉及治疗耐药性微生物菌的化合物，还涉及该化合物的制备方法和在制药方面的应用。
背景技术
从Flemming发现了青霉素开始，抗生素大剂量的使用或者滥用，这样就会因为抗生素选择的压力，不仅会让大肠杆菌对抗菌类的药物产生了耐药性以及交叉耐药，而且实验室研究表明了抗生素的治疗可以造成病原菌的泄露以及延长动物病情。长期以来,为治疗、预防疾病和促进生长等目的，应用常规的抗菌类药物，对细菌的耐药产生以及传播是一个非常重要的因素。让细菌在特定抗性选择的压力下，抗生素不合理的使用，使大肠杆菌耐药性不断的增加，当大肠杆菌多重耐药干扰抗生素的有效性时，会直接威胁到人类健康,当大肠杆菌的耐药性传给人类其他病原，也会间接的威胁到人类健康(Adrienne and Paton,1998)。大肠杆菌多重耐药性增加而且已经成为了一个重要的卫生安全问题。
根据文献报道，目前的病原菌对青霉素类的抗菌药物耐药率为70％以上，对大多数的喹诺酮类药物的耐药率也在50％以上。耐药性的产生，直接的后果就是严重的影响临床疗效,增加治疗的成本；且缩短了新药临床应用周期，增大了新药的开发研宄成本。据WHO的报道，全球每年平均有1700多万人死于各类的传染病，细菌耐药菌株广泛传播和多重耐药菌株的出现是其主要原因之一。
细菌的耐药性是指细菌对抗菌药物表现出来的一种抵抗特性，包括固有的耐药性和获得性的耐药性。固有的耐药性是指细菌对某些抗菌药物表现出来的先天性的不敏感，由细菌本身的生物学的特性所决定的如今我们所说的危害畜、人健康，细菌的耐药性是指的获得性的耐药，即细菌对某抗生素从本来敏感的状态自发转变成为耐受的状态特性，而这种转变与细菌本身生物学的特性没有必然的联系，是后天获得来的，来源获得新基因和基因的突变耐药病原菌的产生原因，遗传物质决定了生物学特性，耐药性基因的制约是微生物对抗生素产生耐药性重要的原因之一，微生物获得的耐药性是该研究领域中备受关注的焦点，获得的方式分为两种，一种是微生物自身体内基因的突变；二种是其他菌株的耐药基因经过一定的方式进行转移，进入到了受体菌内，使他们获得对某一种抗菌药物的耐药性。我们当前面临的问题的严重性大多在于耐药菌株的种类多，增长的速度非常快。主要原因是不仅仅通过细菌繁殖，将一些耐药的基因传递到下一代，而且还有一些耐药因子可以在自然环境下水平的转移。携带着耐药的因子细菌可在动植物、微生物以及人之间进行快速的传播。
基于此，开发结构新颖并且作用机制独特的抗菌药物对于杀灭或抑制广谱耐药菌的生长具有非常重要的意义。通过高通量筛选等方法快速找到针对以上耐药菌株的小分子苗头化合物，并进行结构优化得到先导化合物，进而得到药物候选物及最终成药是优选的方法。
发明内容
本发明的目的之一提供了一种治疗耐药性微生物菌的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。
本发明的另一目的在提供了制备上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物及其制备方法。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的用途。
本发明另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物治疗耐药性微生物菌的方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一种治疗耐药性微生物菌的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其具有如下式I所示的结构式：
Figure BDA0002268641330000041
其中，R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；
X为C或N；
R选自脂肪胺、脂环胺或芳香胺；
优选地，R1和R2独立地选自氢、氘、卤素、任意取代或未取代的 C1-6烷基、任意取代或未取代的C2-6烯基、任意取代或未取代的C2-6炔基、任意取代或未取代的C1-6烷氧基、任意取代或未取代的C5-10环烷基、任意取代或未取代的C5-10芳基、任意取代或未取代的C5-10杂芳基；或 R1和R2相连构成任意取代的5-10元环或含杂原子的环。
更优选地，R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基。
更优选地，R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基。
更优选地，R选自脂环胺。
最优选地，R选自
Figure BDA0002268641330000051
最优选地，选自下述具体化合物：
Figure BDA0002268641330000061
本发明还提供了所述治疗耐药性微生物菌的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，包括下述步骤：
Figure BDA0002268641330000062
其中R1、R2、R和X如上所示。
本发明还提供了一种组合物，其含有所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及药学上可接受的助剂。
本发明还提供了所述的化合物在制备抗微生物菌耐药性制剂方面的用途。
此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、 C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1到6 个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。
“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、 C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基,2- 丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。
“炔基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“C2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括C2、 C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似物。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键 (如C＝C、C＝N或N＝N)。
取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。优选地，目前所述化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基。
术语“环烷基”指的是环烷基，包括单-、双-或多环体系。C3-7环烷基目的是包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、还丁基、环戊基、环己基、降冰片基及其类似物。此处用到的“碳环”或“碳环残余”指的是任何稳定3、4、5、6或7-元单环或双环或7、 8、9、10、11、12或13-元双或三环，其可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳香性的。这些碳环实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0] 双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(萘满)。如上所述，桥环也包含于碳环(如[2.2.2]双环辛烷)的定义中。如果没有其它说明，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”，目的是包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非临近碳原子出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。指出的是桥总是将单环转化为双环。当环是桥连的，环的取代基也存在于桥上。
术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。
术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴、氟和碘。
术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10- 元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O,S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和 N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝O(氧)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外，术语“盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。式I化合物的盐可以如式I化合物与一定量的酸或碱形成，如等量，在媒介中如在其中盐可沉淀或其水媒介中，然后进行冻干作用。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售分析产品。
实施例1：
先用2mmol的金属钠和2mmol无水乙醇配制乙醇钠溶液，加入三口烧瓶中，用80mL的苯作溶剂，然后加入2mmol的邻苯二甲酸二乙酯，搅拌，滴加2.5mmol的丙酮溶液，加热回流，TCL监测反应，待反应结束，冷却至室温，倒入100mL的单口瓶中，旋蒸到有黄色油状物生成，加入等体积的蒸馏水，静置，分层，得黄色混合液，加入适量的5％的盐酸溶液，再静置待有大量的黄色絮状固体生成时，抽滤，水洗，干燥，得到黄色固体，收率69％。不经进一步纯化，直接用于下一步。
实施例2：
用适量的10％氧氧化钠溶液将对溴苯肼盐酸盐脱去氯化氢，然后将约3mmol实施例1制备的化合物加入到单口瓶中，以20mL的乙醇作溶剂，温度控制在25℃，TLC监测反应，反应完全，抽滤，用少量的无水乙醇洗涤2-3次，干燥，烘干，重结晶(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，收率75％。
实施例3：
将诺氟沙星0.5mmol和碳酸钾0.7mmol加入圆底烧瓶中，加入 50mL乙腈作溶剂，在50℃下搅拌1小时后加入实施例2的化合物 (0.55mmol)。TLC监测反应至结束。浓缩，重结晶(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，干燥等后处理即得白色针状化合物，收率66.1％。
Figure BDA0002268641330000121
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.93(bs,1H,COOH),9.02(s,1H, H),8.98(s,1H,NH),8.01(d,1H,CH),7.59～7.71(m,4H,benzene-CH), 6.72～6.74(m,4H,benzene-CH),6.04(d,1H,CH),4.62(m,2H,CH2),3.9 (s,1H,NH),3.30～3.57(m,8H,CH2),2.26(s,3H,CH3),1.46(t,3H,CH3).
以上述实施例类似的反应步骤和条件，替换相应的原料制备下述化合物。
实施例4：
Figure BDA0002268641330000122
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.92(bs,1H,COOH),9.20(s,1H, H),8.97(s,1H,NH),7.60～7.72(m,4H,benzene-CH),7.37(s,1H, pyridine-CH),6.71～6.75(m,4H,benzene-CH),4.13(m,2H,CH2),3.89(s, 1H,NH),3.28～3.57(m,8H,CH2),2.25(s,3H,CH3),1.29(t,3H,CH3).
实施例5：
Figure BDA0002268641330000131
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.99(bs,1H,COOH),8.91(s,1H, NH),8.66(s,1H,H),8.01(s,1H,benzene-CH),7.63～7.75(m,4H, benzene-CH),6.70～6.76(m,4H,benzene-CH),6.04(d,1H,benzene-CH), 4.12(m,1H,CH),3.93(s,1H,NH),3.23～3.55(m,8H,CH2),2.28(s,3H, CH3),1.33(m,4H,CH2).
实施例6：
Figure BDA0002268641330000132
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.91(bs,1H,COOH),8.94(s,1H, NH),8.61(s,1H,H),7.89(s,1H,benzene-CH),7.60～7.76(m,4H, benzene-CH),6.59～6.80(m,4H,benzene-CH),4.57(s,1H,NH),4.10(m, 1H,CH),3.90(s,1H,NH),3.15～3.42(m,4H,CH2),2.72(m,1H,CH),2.23 (s,3H,CH3),1.91(m,2H,CH2),1.31(m,4H,CH2).
实施例7：抗微生物活性
采用符合临床和实验室标准协会制定的临床实验标准(Clinical andLaboratory Standards Institute(CLSI))的96孔微量稀释法，检测实施例3-6 制得的化合物对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC29213、金黄色葡萄球菌ATCC 25923)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至256μg/mL， 35℃培养24小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见下表(MIC，μg/mL)。
Figure BDA0002268641330000141
实施例8：药敏试验
K-B纸片方法检测菌株的药物的敏感性。依据临床上实验室所推荐 Kirby-Bauer纸片琼脂扩散法进行药敏的试验，具体方法如下：
1)从普通的营养琼脂培养基平板上挑取单个的菌落，并接种在5mL 的LB培养基中，37℃下培养16-18h；
2)用无菌的生理盐水校正菌液的浊度到0.5个麦氏单位(并且菌液要在15min内涂完)；
3)用无菌的棉试子蘸取校正过的菌液，在试管的壁上旋转并挤出多余的液体，涂于LB培养基平板的表面，每一次将平板旋转60度，涂抹 3次，使得整个的平板被涂布的均匀，最后再用棉拭子在琼脂的边缘涂抹；
4)平板于室温的环境中放置3-5min，用无菌的尖头镊子夹取药敏纸片，贴在平板的表面，轻压一下纸片，使的纸片贴平，纸片间的距离不小于24mm，纸片得中心距平皿得边缘不小于15mm；
5)将贴好得药敏试纸片平板翻转底部向上，37℃下培养16-18h，用游标卡尺量取抑菌圈的直径(mm)。
Figure BDA0002268641330000151
Figure BDA0002268641330000161
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (3)

1.一种治疗耐药性微生物菌的化合物，其特征在于，其具有如下所示的结构式：
Figure 400036DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的助剂。
3.根据权利要求1所述的化合物在制备抗微生物菌耐药性制剂方面的用途。
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