CN113350336A - 一种七甲川吲哚花菁或其衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种七甲川吲哚花菁类化合物在制造抗菌药物中的用途，以及它们与β‑内酰胺类抗生素具有强的协同抗菌作用。

Description

一种七甲川吲哚花菁或其衍生物的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种七甲川吲哚花菁或其衍生物在制备抗菌药物中的用途，包括与β-内酰胺类抗生素联合使用抗细菌的用途。
背景技术
自1961年发现了第一株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)后，20世纪80年代至今,MRSA已成为全球医院感染的重要病原菌。MRSA对包括青霉素、头孢菌素和头霉素类等β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物都存在不同程度的耐药。万古霉素是治疗MRSA感染的最后防线，但从2002开始，全球陆续检出耐万古霉素的金黄色葡萄球菌。因此，寻找开发治疗MRSA感染的新型抗菌药物迫在眉睫。
吲哚菁绿(Indocyanine Green，ICG)是美国FDA,包括中国SFDA唯一批准临床上使用的七甲川吲哚花菁分子。由于其高灵敏的近红外荧光特性和优异的生物相容性，ICG在血管造影、肝功能检测等方面已经临床应用了近半个世纪。近十年，本专利申请人及同行领域科研人员一直聚焦于ICG的结构衍生合成，制备并报道了一类同步具有肿瘤靶向、成像、化疗作用的新型七甲川吲哚花菁小分子，为肿瘤早期诊断与靶向治疗提供可能性。近期研究还发现，ICG及其某些七甲川吲哚花菁类似物具有优异光敏特性，即在激光照射下诱导产生大量杀伤性的反应活性氧(ROS)或局部高温高热作用，从而分别发挥光动力(PDT)或光热治疗(PTT)肿瘤、抗菌、促进感染创面愈合等研究，例如：
CN102268191A本发明涉及一类含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺侧链的七甲川吲哚花菁染料及其合成方法和其在肿瘤靶向成像和治疗中的用途。
CN105566938A本发明涉及一类线粒体靶向的七甲川吲哚花菁染料和制备方法及应用，所述七甲川吲哚花菁染料由线粒体靶向的吲哚七甲川链和不同长度的N-烷基侧链构成。所述七甲川吲哚花菁染料是以肿瘤线粒体为靶向，在近红外荧光成像引导下，同步实现精确高效的光热和光动力抗肿瘤作用的多功能有机小分子。
CN106511337A本发明所述一类七甲川吲哚花菁染料，通过对线粒体靶向的近红外七甲川吲哚花菁染料烷基侧链进行修饰，合成上述3种能够促进细胞抗氧化应激损伤，减轻炎症损伤，促进组织再生修复的小分子荧光化合物。
尽管前期已报道大量ICG类(七甲川吲哚花菁类)小分子类似物的化学合成及其各种生物医学医用，与生俱有抗菌活性的七甲川吲哚花菁分子未见报道。据文献调研发现，目前仅有ICG作为光敏剂(非本身具有抗菌活性)进行光热或光动力杀伤细菌及抗感染的报道，而本身具有抗生素活性的七甲川吲哚花菁分子未见报道。由于光疗需要配备特定照射光源和场所，并且由于光穿透组织能力非常有限，仅局限治疗浅表组织的肿瘤或感染，使其应用受到严重限制。本专利旨在报道并保护某些ICG类七甲川吲哚花菁分子，无需借助光疗或者外部手段，本身作为潜在的抗生素候选分子，在抗菌以及联合其他抗生素的抗菌用途与作用特性。上述新型功能性七甲川吲哚花菁化合物具有分子量小、合成方法简单、制备成本低、抗菌性能优异和广泛等优点，具有良好的转化应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种七甲川吲哚花菁及其衍生物或其药学上可接受的盐在制造抗革兰阳性菌如Methicillin resistant staphylococcus aureus(MRSA)，革兰阴性菌如大肠埃希菌Escherichia coli(E.coli)、铜绿假单胞菌P.Aeruginosa(P.A.)的用途，特别是与β-内酰胺类抗生素联合抗菌的用途。联合用药时表现出的协同抗菌作用。
本发明的一种七甲川吲哚花菁及其衍生物或其药学上可接受的盐在制造抗菌药物(即抗细菌感染药物)中的用途，所述七甲川吲哚花菁或其衍生物为式I所示的化合物，
Figure BDA0003142736160000031
式中，R1，R2相同或不同，各自独立选自C2-C11的脂肪链、C2-C11脂肪羧酸、C2-C11脂肪醚烃、C2-C11脂肪羧酸酯、C2-C11脂肪羧酸酰胺等中的任意一种,X为溴原子、碘原子、氯原子或高氯酸离子。优选的，所述菌为抗革兰阳性菌如Methicillin resistantstaphylococcus aureus(MRSA)，革兰阴性菌如大肠埃希菌Escherichia coli(E.coli)和/或铜绿假单胞菌P.Aeruginosa(P.A.)。
在一些实施方案中，上述本发明的用途，式I中，X为溴原子、碘原子、氯原子或高氯酸离子，R1、R2侧链可相同，为对称结构，也可不相同，即为非对称结构。当R1、R2为对称结构时，R1，R2结构一致，可为C2-C11的脂肪链(如化合物1-2)、脂肪羧酸(如化合物3-5)、脂肪醚烃(如化合物7-9)、脂肪羧酸酯(如化合物10-14)、脂肪羧酸酰胺(如化合物15-19)、脂肪末端含氮杂环(如化合物20-22)；其中醚烃、羧酸酯、羧酸酰胺结构为1-6碳链长的烷基、苯基、羧基取代苯基、卤素取代苯基、含氮杂环等中的任意一种。当R1、R2为不对称结构时，R1、R2结构不一致，R1，R2可分别为C2-C11的脂肪链(如化合物23)、脂肪醚烃(如化合物24)、脂肪羧酸酯(如化合物25)或脂肪含氮杂环(如化合物26)，其中，醚烃、羧酸酯为C1-C6烷基、苯基、羧基取代苯基、卤素取代苯基或含氮杂环。
在一些优选实施方案中，本发明的用途，所述七甲川吲哚花菁或其衍生物为式I所示的化合物或它们的药用盐，
Figure BDA0003142736160000041
式中，R1和R2或以相同或不同，各自独立的代表未取代或取代的烷基，所述取代的取代基为COR3、COOR3、CONR3或
Figure BDA0003142736160000042
其中，所述R3为H，未取代或取代的C1-C4烷基，未取代或由甲酸、甲酸酯或卤素取代的苯基，乙酸酯，
Figure BDA0003142736160000043
X为溴、氯、碘或高氯酸。
在一些优选实施方案中，本发明的的用途，所述甲酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯；所述乙酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；所述取代的C1-C4烷基，其取代基为苯基或/和羧酸或其酯。
在一些优选实施方案中，本发明的用途，所述R1和R2，各自独立为C1-C6烷基。
在一些具体实施方案中，本发明的一种七甲川吲哚花菁或其衍生物或其药用盐在制造抗菌药物中的用途，所述衍生物或其药用盐选自下列化合物：
Figure BDA0003142736160000044
Figure BDA0003142736160000051
Figure BDA0003142736160000061
在一些实施方案中，本发明的用途，进一步包括将七甲川吲哚花菁或其衍生物或其药用盐与其它抗生素联合用药，或形成组合物或复方制剂，优选的，所述其它抗生素为β-内酰胺类抗生素。
所述β-内酰胺类抗生素包括但不限于普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、苯唑西林钠、氯唑西林钠、双氯西林、氟氯西林、氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、羧苄西林、呋苄西林、磺苄西林、替卡西林、美西林、头孢噻吩钠、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮、头孢西丁、拉氧头孢、亚胺培南、氨曲南。
上世纪八十年代以后，抗生素的研发进入瓶颈，少有全新结构抗生素问世。并且在药物使用过程中，细菌对新抗生素又会产生不同程度耐药。本发明的用途，一方面发现七甲川吲哚花菁类化合物具有很好的抗革兰阳性菌如MRSA，革兰阴性菌如大肠埃希菌E.coli、铜绿假单胞菌P.A.的作用，甚至代表化合物13、16、22的抗MRSA效应与治疗MRSA感染的“王牌抗生素”万古霉素更优或相当；另一方面，当其与β-内酰胺类抗生素联合使用时，可以增加MRSA对β-内酰胺类抗生素的敏感性。因此，这为临床用药提供新的研究思路和药物选择。
附图说明
图1为七甲川吲哚花菁分子5、13与β-内酰胺类抗生素联合使用对MRSA 252的抗菌作用；
图2为七甲川吲哚花菁分子15、22与β-内酰胺类抗生素联合使用对MRSA 252的抗菌作用；
图3为七甲川吲哚花菁分子6、24与β-内酰胺类抗生素联合使用对MRSA 252的抗菌作用；
图4为七甲川吲哚花菁分子对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌的抗菌作用。
具体实施方式
以下实施例仅是代表性的，用于进一步说明和理解本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例中所采用的试剂与仪器：
除了溶剂乙醇、甲苯、正丁醇、二氯甲烷、甲醇经过蒸馏纯化与干燥处理以外，其他所涉及的化学试剂和溶剂购买于s igma-a ldr ich或阿拉丁等试剂公司并直接使用；
所有反应均处于氮气及避光保护条件下进行，且硅胶薄层层析监测至反应结束。
柱层析用于染料分子的最终纯化，采用烟台市芝罘黄务硅胶开发试验厂生产的层析硅胶(10－40μ)。层析用有机溶剂均为分析纯，且经过重蒸干燥处理。
所有化合物1H NMR由美国Varian公司生产的Mercury Plus-400核磁共振谱仪测定，TMS作内标，未经特殊说明，均用CDCl3作溶剂，δ值单位为ppm。
高分辨质谱(HRMS)由HP5989A型质谱仪测定，IR由Testscan Schimadzu FTIR8000series测定。
实施例1化合物的制备
根据CN102268191A、CN105566938A和CN105566938公开的制备方法制备七甲川吲哚花菁化合物1-4,6-19，22-25。新七甲川吲哚花菁化合物5,20-21,26的制备方法分别如下：
化合物5的制备：
Figure BDA0003142736160000081
取3.84g(2.41×10-2mol)2,3,3-三甲基-3H-吲哚(a)于100ml单口圆底瓶中，加入2.89×10-2mol溴代11碳烷酸(b),加入30ml甲苯，110℃下反应12h,取样薄层层析(TLC)监控反应(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，显示原料反应完全，旋蒸蒸除甲苯，得红棕色粘稠液体，用二氯甲烷-乙醚粗略重结晶得红棕色粘稠液体。产品(c)不经纯化直接进行下一步反应。取产品c(约2mM)加入100ml单口圆底瓶中，加入1mM氯代双醛缩合剂(d),加入2mM无水乙酸钠，加入30ml无水乙醇，70℃下搅拌，反应4h。将反应液转移至分液漏斗中，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，柱层析得墨绿色固体化合物5。
5(收率13.8％)，1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：8.26(d,J＝14.4Hz,2H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.47-7.41(m,4H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),6.33(d,J＝14.4Hz,2H),4.22(s，4H),2.71(s,4H),2.16(t,J＝7.6Hz,4H),1.86(s,2H),1.73-1.71(m,4H),1.67(s,12H),1.46(s,4H),1.34(s,8H),1.23(s,16H)；HRMS[M-Br]+：calculated 823.5175,found823.4864。
化合物20-21的制备：
Figure BDA0003142736160000091
向50mL的反应瓶中加入17.69mmol的2-硝基咪唑(a)及35.38mmol的碳酸钾固体，氮气保护下加入15mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)并搅拌溶解，随后加入70.76mmol的二溴代物(b1-b2)，完毕后于60℃下加热反应。5-6h后TLC监测反应结束。减压抽滤，并用丙酮洗涤固体。残留物柱分离纯化(正己醇：乙酸乙酯＝2：1)得化合物c1(38.3％)及c2(47.3％)。
取25ml的反应瓶(含回流冷凝装置)，加入化合物c1或c2(5.45mmol),吲哚(d,3.66mmol)。氮气保护下加入7ml邻二氯苯溶解，于110℃下加热搅拌反应。10h后停止反应，反应液冷却至室温，直接减压浓缩除去溶剂。残留物用异丙醚洗涤，干燥得目标化合物粗品(e1、e2)。不需要进一步纯化即可进行下一步反应。
250ml反应瓶中加入500mg的c1或者c2，0.5mol缩合剂(f)，以正丁醇/甲苯(7ml:3ml)作溶剂，于130℃下加热回流反应。6h后反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，经柱层纯化得墨绿色固体(20、21)。
20(yield18％).1HNMR(400Hz,CDCl3):8.25(d,J＝8.0Hz,1H)；7.74(S,2H)；7.62(d,J＝8.0Hz,2H)；7.45-7.42(m,4H)；7.27(t,J＝4.0Hz,2H)；7.19(s,2H)；6.24(d,J＝12.0Hz,2H)；4.53(t,J＝4.0Hz,4H)；4.31(J＝4.0Hz,4H)；2.65(t,J＝4.0Hz,4H)；2.28-2.25(m,4H),1.84-1.83(m,2H)；1.66(s,12H).HRMS[M-Br]+：calculated 761.3325,found761.3354.
21(yield26％).1HNMR(400Hz,CDCl3):8.22(d,J＝8.0Hz,2H)；7.67(s,2H)；7.61(d,J＝2Hz,2H)；7.43-7.40(m,4H)；7.27-7.25(m,2H)；7.15(s,2H)；7.29(d,J＝6.0Hz,2H)；4.34(t,J＝8.0Hz,4H)；4.18(t,J＝4.0Hz,4H)；2.66(t,J＝4.0Hz,4H)；1.83-1.82(m,2H)；1.76-1.69(m,8H)；1.64(s,12H)；1.42-1.39(m,4H)；1.33-1.30(m,4H).HRMS[M-Br]+：calculated 845.4264,found 845.4262.
化合物26的制备：
Figure BDA0003142736160000111
取24mM 2,3,3-三甲基-3H-吲哚(a)于100ml单口圆底瓶中，加入24mM 6-溴己酸,加入30ml甲苯，110℃下反应12h,取样TLC监控反应(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，显示原料反应完全，旋蒸蒸除甲苯，得红棕色粘稠液体，用二氯甲烷-乙醚粗略重结晶得各吲哚季铵盐中间体(b)。不经纯化，取吲哚季铵盐中间物b(1mM)加入100ml单口圆底瓶中，加入1mM缩合剂(c),加入1mM无水乙酸钠，加入15ml无水乙醇，搅拌，75℃下反应6h，显示原料反应完全。将反应液转移至分液漏斗中，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得红棕色液体，用二氯甲烷-乙醚粗略重结晶得红棕色固体，柱层析得红色固定化合物(e).取(1mM)化合物(e)、吲哚季铵盐中间物f(1mM)加入100ml单口圆底瓶中，加入1mM无水乙酸钠，加入15ml无水乙醇，搅拌，75℃下反应2h，显示原料反应完全。将反应液转移至分液漏斗中，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得绿色固体，柱层析得绿色固定化合物(26).
26(yield 18％).1H NMR(400Hz,CDCl3):8.45(s,2H)；8.22(d,J＝8.0Hz,2H)；7.62(s,1H)；7.61(s,1H)；7.47(d,J＝8.0Hz,2H)；7.42(t,J＝4.0Hz,2H)；7.28(t,J＝4.0Hz,2H)；6.14(d,J＝8.0Hz,2H)；4.24(d,J＝4Hz,4H)；4.17(d,J＝4Hz,4H)；2.59(d,J＝4.0Hz,4H)；2.37(s,12H)；2.22-2.20(m,4H)；1.79-1.77(m,2H)；1.67(s,12H).HRMS[M-Br]+：calculated 736.3624,found 736.3212.
实施例2抗菌活性试验
测试化合物1-26的抗菌活性
测试方法和标准如下：
(1)测定化合物1-26与抗生素单独使用时，对MRSA的最低抑菌浓度(minimalinhibitory concentration，MIC)
采用肉汤微孔二倍稀释法，调整细菌浓度为1×105CFU/mL，接种于96孔无菌培养板内，将七甲川吲哚花菁分子(化合物1-26号)和β-内酰胺类抗生素苯唑西林(Oxacillin，OXA)、头孢西丁(cefoxitin，CFT)、万古霉素(Vancomycin，VAN)用无菌水稀释。加入七甲川吲哚花菁分子至含细菌培养孔内，依次倍比稀释，第1～10孔药物的最终浓度依次为512、256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5μg/mL，加完药后置于37℃培养箱孵育18～24h，读取阳性和阴性对照孔，阴性对照孔清亮，阳性对照孔混浊。药物对细菌的MIC为18～24h抑制细菌肉眼可见生长的最低药物浓度。结果示于表1。
表1β-内酰胺类抗生素和七甲川吲哚花菁分子对MRSA 252的MIC
Figure BDA0003142736160000121
Figure BDA0003142736160000131
表1的数据表明，七甲川吲哚花菁分子(化合物1-26)单独抑制细菌的活性明显优于β-内酰胺类抗生素。
(2)七甲川吲哚花菁化合物与β-内酰胺类抗生素联合使用时，观察其对β-内酰胺类抗生素对MRSA 252抑制作用的影响。
采用抑菌曲线法，调整细菌浓度为1×105CFU/mL,七甲川吲哚花菁分子5(化合物5)(2μg/mL)、七甲川吲哚花菁分子13(化合物13)(0.25μg/mL)、七甲川吲哚花菁分子15(化合物15)(4μg/mL)、七甲川吲哚花菁分子22(化合物22)(2μg/mL)、七甲川吲哚花菁分子6(化合物6)(8μg/mL)、七甲川吲哚花菁分子24(化合物24)(2μg/mL)、CFT(64μg/mL)、VAN(0.5μg/mL)加入到细菌悬浮液中,于加入药物后的12h、16h、18h、24h测量OD值。结果见图1、图2、图3。
图1β-内酰胺类抗生素和七甲川吲哚花菁分子5、13联合使用时对MRSA252的抗菌作用,图2β-内酰胺类抗生素和七甲川吲哚花菁分子15、22联合使用时对MRSA 252的抗菌作用,图3β-内酰胺类抗生素和七甲川吲哚花菁分子6、24联合使用时对MRSA 252的抗菌作用。
图1、图2、图3的结果表明上七甲川吲哚花菁类化合物与β-内酰胺类抗生素联合可以增加MRSA对β-内酰胺类抗生素的敏感性，表明七甲川吲哚花菁类化合物与β-内酰胺类抗生素具有协同抗菌作用。
本发明发现七甲川吲哚花菁类化合物对MRSA有较好的抗菌作用，特别是当这些化合物与β-内酰胺类化合物联合使用时，可以增加MRSA对苯唑西林的敏感性。
(3)七甲川吲哚花菁化合物对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌的抗菌作用测定。
采用肉汤微孔二倍稀释法和琼脂糖稀释法进行，
肉汤微孔二倍稀释法：调整细菌浓度为1×105CFU/mL，接种于96孔无菌培养板内，将氨苄西林和七甲川吲哚花菁分子(化合物1、4、8、10、14、15、17、21、25号)至含细菌培养孔内，依次倍比稀释，第1～10孔药物的最终浓度依次为512、256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5μg/mL，加完药后置于37℃培养箱孵育18～24h，读取阳性和阴性对照孔，阴性对照孔清亮，阳性对照孔混浊。药物对细菌的MIC为18～24h抑制细菌肉眼可见生长的最低药物浓度。结果示于表2。
表2七甲川吲哚花菁分子对大肠埃希菌E.Coli 35218和铜绿假单胞菌P.A的MIC
Figure BDA0003142736160000141
表2的数据表明，七甲川吲哚花菁分子(化合物10、15、25)对革兰阴性菌大肠埃希菌E.coli 35218和铜绿假单胞菌P.A的抗菌作用优于氨苄西林。
琼脂糖稀释法：将七甲川吲哚花菁分子(化合物10、15、25)稀释成相应浓度配制于琼脂糖平板中，调整细菌浓度为11*106cfu/ml按10ul接种于平板中37℃培养箱孵育18～24h，读取阳性和阴性对照孔，阴性对照孔没有菌落生长，阳性有菌落生长，观察药物对细菌生长的抑制情况，结果见图4。
总之，本发明的七甲川吲哚花菁类化合物具有强的抗菌活性，尤其针对耐药菌MRSA的抑制活性，特别是七甲川吲哚花菁类化合物与β-内酰胺类抗生素联合使用时表现出的强大的协同抗菌作用，其抗菌活性显著优于临床抗生素药物苯唑西林(Oxacillin，OXA)、头孢西丁(cefoxitin，CFT)，个别甚至优于或者相当于万古霉素(Vancomycin，VAN)的抗菌活性。该类化合物属于临床上使用药物吲哚菁绿(ICG)的衍生物，具有发展和应用前景。

Claims (10)

1.一种七甲川吲哚花菁或其衍生物或其药用盐在制造抗菌药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，所述七甲川吲哚花菁或其衍生物为式I所示的化合物，
Figure FDA0003142736150000011
式中，R1，R2相同或不同，各自独立选自C2-C11的脂肪链、C2-C11脂肪羧酸、C2-C11脂肪醚烃、C2-C11脂肪羧酸酯、C2-C11脂肪羧酸酰胺等中的任意一种。
3.如权利要求1所述的用途，所述七甲川吲哚花菁或其衍生物为式I所示的化合物，
Figure FDA0003142736150000012
式中，R1和R2或以相同或不同，各自独立的代表未取代或取代的烷基，所述取代的取代基为COR3、COOR3、CONR3或
Figure FDA0003142736150000013
其中，所述R3为H，未取代或取代的C1-C4烷基，未取代或由甲酸、甲酸酯或卤素取代的苯基，乙酸酯，
Figure FDA0003142736150000014
X为溴、氯、碘或高氯酸。
4.如权利要求3所述的用途，所述甲酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。
5.如权利要求3所述的用途，所述乙酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
6.如权利要求3所述的用途，所述取代的C1-C4烷基，其取代基为苯基或/和羧酸或其酯。
7.如权利要求3所述的用途，所述R1和R2，所述烷基为C1-C6烷基。
8.一种七甲川吲哚花菁或其衍生物在制造抗菌药物中的用途，所述衍生物选自下列化合物：
Figure FDA0003142736150000021
Figure FDA0003142736150000031
Figure FDA0003142736150000041
9.如权利要求1-8任一所述的用途，进一步包括将七甲川吲哚花菁或其衍生物与其它抗生素联合用药。
10.如权利要求8所述的用途，所述其它抗生素为β-内酰胺类抗生素。
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