CN115160345A - 一类氮杂吲哚-七甲川菁染料、其合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型的氮杂吲哚‑七甲川花菁染料、其合成方法，以及该染料在生物和医药领域的应用。该染料通过多引入一个氮原子改变季铵盐的位置，N原子有孤对电子，使HOMO‑LUMO能隙减小，从而使染料吸收和发射波长红移，实现了近红外吸收，避免生物组织自身干扰，并且可通过一些团的修饰增加其用于生物标记和光疗方面的可能性。同时这类新型的染料具有良好的生物相容性，可以用于生物和医药领域当中。

Description

一类氮杂吲哚-七甲川菁染料、其合成方法及应用
技术领域
本发明涉及有机染料技术领域，具体涉及一类氮杂吲哚-七甲川菁染料、其合成方法，及其在生物和医药方面的应用。
背景技术
近年来，随着激光技术和荧光染料的不断进步，运用一些荧光染料在荧光成像，生物标记或光疗等方面已经成为一种非常重要的研究手段。
目前，荧光素、罗丹明、香豆素、7-硝基苯并呋喃氨基己酸(NBD)、四甲基罗丹明、德克萨斯红等荧光染料在细胞分析、肿瘤标志物识别和基因组学分析或光疗等领域都起着相当重要的作用。然而，这些染料都各自存在着自身应用的局限性。一、有相当一部分荧光染料的激发光处在紫外光区，由于紫外光对细胞内的核酸、蛋白等组分会造成严重的损伤，因此这类荧光在荧光显微技术中的使用受到光激发时间的限制。此外，在紫外区进行荧光检测时，生物样品在这个区间的吸收使光进入生物组织内部变得困难，同时生物样品中某些成分的自发荧光形成很强的背景干扰，使检测效率大大降低。二、在光疗方面，基于活性氧本身在生物组织中寿命及扩散距离短，致使激发光的穿透性不足和光子捕获能力弱，短波长(<700nm)或低摩尔消光系数的PSs无法在体内治疗中表现出有效的光敏性三、当荧光染料与标记物共轭或者共价键连接时，染料分子本身荧光是否受到影响，被标记物活性是否受到染料影响。
因此，基于以上生物体内的自身荧光和组织的厚度问题，需要开发良好光谱性能、吸收波长和发射波长更长的的探针和光敏剂的新型荧光染料仍然是推动荧光分析技术和生命科学等领域发展的关键和核心。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种新型的氮杂吲哚-七甲川花菁染料、其合成方法，以及该染料在生物和医药领域的应用。
该染料通过多引入一个氮原子改变季铵盐的位置，N原子有孤对电子，使HOMO-LUMO能隙减小，从而使染料吸收和发射波长红移，实现了近红外吸收，避免生物组织自身干扰，并且可通过一些团的修饰增加其用于生物标记和光疗方面的可能性。同时这类新型的染料具有良好的生物相容性，可以用于生物和医药领域当中。
本申请的第一方面在于保护一类氮杂吲哚-七甲川花菁染料，所述的染料具有通式I的结构。
Figure BDA0003731048960000021
其中：
R1和R2各自独立的选自氢、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、芳基、卤素、烷基卤原子、烷氧基、芳基羧酸基、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐、环己基中、烷酯基的至少一种。最优选自氢、卤素、具有1-8个碳的羧烷基、烷基磺酸根、烷酯基中的至少一种；
R3和R4各自独立的选自氢、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、具有1-18个碳的烷基磺酸根、具有1-18个碳的烷基磺酸盐、芳基、芳基羧酸基、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐中的至少一种。更优选为氢、具有1-8个碳的烷基、具有1-8个碳的羧烷基、芳基、具有1-8个碳的烷基磺酸盐、芳基羧酸基中的至少一种；最优选为芳基、具有1-8个碳的烷基磺酸盐、具有1-8个碳的烷基中的至少一种；
X选自氢、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的烷基羟基、卤素、具有1-18个碳的卤代烷、氨基、烷氨基中的至少一种；最优选自具有1-8个碳的卤代烷、Cl、Br、NR1R2中的至少一种。
Y-选自卤素离子、CIO4 -、BF4 -、CH3COO-、CF3COO-或OTs-中的至少一种；最优选为卤素离子、ClO4 -中的至少一种。
本申请的第二方面在于保护前文所述的氮杂哚﹣七甲川菁染料的合成方法，其反应式如下所示：
Figure BDA0003731048960000022
(1)在有机溶剂I中，在60-120℃下，含R1或R2取代的吲哚中间体(化合物J-1)与R3或R4取代的卤代烷烃(N烷基化试剂)进行季铵化反应3-24h，经过重结晶得到含N-R3或N-R4取代侧链的氮杂吲哚季铵盐；其中，化合物J-1和N烷基化试剂的摩尔比为1:1-10，最优选为1:3-8；
(2)在50-160℃下，氮杂吲哚季铵盐与缩合剂2-氯-1-甲酰基-3-羟甲基环己烯在有机溶剂II中脱水反应就得含氯六元桥环的七甲川氮杂吲哚菁染料；
(3)含氯桥环母体染料与不同的含氨基亲核试剂于无水无氧条件下，在有机溶剂III中搅拌反应，有机碱催化，产物倒入乙醚中则析出大量固体，经过滤干燥后纯化，得到目标染料。
对于上文所述的技术方案，优选的情况下，上述步骤(1)中，有机溶剂I选自苯、甲苯、邻二氯苯、DMF、乙腈中的至少一种；
对于上文所述的技术方案，优选的情况下，上述步骤(1)中，重结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、丙醇中的至少一种；
对于上文所述的技术方案，优选的情况下，在上述步骤(2)中，有机溶剂II选自苯、甲苯、邻二氯苯、DMF、正丁醇、正戊醇、乙醇中的至少一种；
对于上文所述的技术方案，优选的情况下，在上述步骤(3)中，有机溶剂III选自苯、甲苯、邻二氯苯、DMF、无水甲醇的至少一种；
对于上文所述的技术方案，优选的情况下，在上述步骤(3)中，有机碱选自三乙胺、吡啶和DIPEA中的至少一种。
对于上文所述的技术方案，优选的情况下，在上述步骤(3)中纯化采用反相填料柱以水/甲醇梯度洗脱。
本申请的第三方面在于保护一类氮杂吲哚-七甲川花菁染料，应用于生物和医药领域。
本发明所述的染料的荧光探针及光敏剂，具体可以用于细胞成像、蛋白标记、抗体的特异性识别、核酸标记、DNA测序方面以及制备用于肿瘤光动力治疗的药物技术领域。
本发明所述的染料在应用时激发波长为700-950nm，荧光检测波长为750-1000nm。本申请实施例制备的化合物1和化合物2，化合物3的最大发射波长分别位于847nm、825nm、860nm，说明新型氮杂吲哚-七甲川花菁类染料更适合应用于长波长吸收和发射的场景，可以很好的用于深层生物体内成像和肿瘤治疗领域当中。
相对于现有技术，本申请的有益效果：
大幅度延长了吸收和发射波长，避开了生物背景干扰，利用穿透深度更长的激发光实现了更好的光动力治疗和光热效果，增强了肿瘤细胞杀伤能力。
附图说明
图1是化合物1的高分辨质谱图；
图2是化合物2的高分辨质谱图；
图3是化合物3的高分辨质谱图；
图4是化合物1、化合物2和化合物3及对比分子在二氯甲烷中的归一化吸收光谱图；图中显示了此类氮杂吲哚母体有比对比分子传统吲哚母体花菁Cy-H更长的吸收波长证明了氮杂吲哚母体花菁染料在延长传统花菁染料吸收波长方面的通用性；
图5是化合物1、化合物2和化合物3及对比分子在二氯甲烷中的归一化荧光光谱图；图中显示了此类氮杂吲哚母体有比对比分子传统吲哚母体花菁Cy-H更长的发射波长证明了氮杂吲哚母体花菁染料在延长传统花菁染料发射波长方面的通用性；
图6是化合物1和化合物2，化合物3以及传统吲哚花菁的单线态氧产生速率对比图；图ABCDEF中显示了Cy-Br优于传统吲哚花菁数十倍的单线态氧产率证明了此类分子可以更好的利用吸收的光，通过ISC过程将能量传递给周围的氧，转换成单线态氧。
具体实施方式
以下，进一步对本发明进行详细说明。
除另有说明外，本文中使用的术语具有以下含义。
本文中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本发明中使用的术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。
本文中使用Y-表示负离子，其可为任何合适的负离子，包括无机负离子和有机负离子，可举例但不限于卤素离子、ClO4 -、PF6 -、BF4 -、CH3COO-、CF3COO-或OTs-。
实施例中所采用的仪器和设备：
本发明柱层析过程中，采用购于青岛美高集团有限公司的200-300目、100-200目柱色谱硅胶和购于天大化学试剂厂的20-40目分析纯石英砂。
在检测化合物过程中，质谱仪器用美国waters公司的Synapt G2-Si HDMS高分辨质谱仪，采用双喷针电喷雾离子源，对化合物进行正负模式检测。
染料吸收和发射光谱用Agilent公司的Cary 60紫外可见分光光度计和CaryEclipse荧光分光光度计测得。
细胞毒性试验用美国Thermofisher公司的Varioskan LUX MultimodeMicroplate Reader仪器测得。
实施例1
制造化合物1
化合物1的结构式:
Figure BDA0003731048960000051
实施例1.1
Figure BDA0003731048960000052
在室温下，向溶解在60mL甲苯中的2-肼基吡啶(2.182g,20mmol)中添加3-甲基-2-丁酮(3.445g,40mmol)。在氮气保护下搅拌加热回流，反应12h后停止反应。冷却至室温。除去大部分甲苯，在残留物中加入12mL多聚磷酸，140℃下加热搅拌反应45min，将该混合物倒入200mL冰水中，滴加氨水，调节pH为弱碱性，用乙酸乙酯萃取并用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂后用硅胶柱提纯，得一种淡黄色固体化合物1.1(1.280g,8mmol,Y＝40％)。
实施例1.2
Figure BDA0003731048960000053
将化合物1.1(0.640g,4mmol，1.0eq)加入到15mL的邻二氯苯中，加入碘乙烷(1.25g,8mmol,2.0eq)，在65℃下反应12h，停止反应，冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯，收集沉淀，得到化合物1.2(0.960g,3.4mmol,Y＝45％)。
制造化合物1
将化合物1.2(0.300g,4mmol,2eq)和化合物2-氯-1-甲酰基一3-羟甲基环己烯(0.343g,2mmol,1eq)溶解在10mL正丁醇-苯混合溶剂中，75℃下加热回流反应6h，溶液由黄色到最后有大量绿色组分出现，降至室温，减压浓缩后加入浓缩后反应液3倍体积的乙醚过滤，滤饼用柱层析(硅胶柱，硅胶的规格为200-300目)分离提纯，洗脱液为体积比为12:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液，得0.8g深绿色固体，收率：31.25％。高分辨质谱图见图1。
实施例2
制造化合物2
化合物2的结构式：
Figure BDA0003731048960000061
实施例2.1
Figure BDA0003731048960000062
在室温下，向溶解在60mL甲苯中的5-溴-2-肼基吡啶(3.78g,20mmol)中添加3-甲基-2-丁酮(3.445g,40mmol)。在氮气保护下搅拌加热回流，反应12h后停止反应。冷却至室温。除去大部分甲苯，在残留物中加入12mL多聚磷酸，140℃下加热搅拌反应45min，将该混合物倒入200mL冰水中，滴加氨水，调节pH为弱碱性，用乙酸乙酯萃取并用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂后用硅胶柱提纯，得一种黄色固体化合物2.1(3.463g,Y＝30％)。
实施例2.2
Figure BDA0003731048960000063
将化合物2.1(0.956g,4mmol，1.0eq)加入到15mL的邻二氯苯中，加入碘乙烷(1.25g,8mmol,2.0eq)，在65℃下反应12h，停止反应，冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯，收集沉淀，得到化合物2.2(0.632g,Y＝40％)。
制造化合物2
将化合物2.2(0.220g,4mmol,2eq)和化合物2-氯-1-甲酰基-3-羟甲基环己烯(0.343g,2mmol,1eq)溶解在10mL正丁醇-苯混合溶剂中，，85℃下加热回流反应6h，溶液由黄色到最后有大量绿色组分出现，降至室温，减压浓缩后加入浓缩后反应液3倍体积的乙醚过滤，滤饼用柱层析(硅胶柱，硅胶的规格为200-300目)分离提纯，洗脱液为体积比为15:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液，得0.24g深绿色固体，收率：15.25％。高分辨质谱图见图2。
实施例3
制造化合物3
化合物3的结构式：
Figure BDA0003731048960000071
实施例3.1
Figure BDA0003731048960000072
将化合物2.1称取3g(1eq，12.55mM)在-78℃的低温反应器中，保持充氮气状态。用20mL无水THF作为溶剂，然后吸取11.9mL浓度为2.5mol/L的正丁基锂溶液(2.2eq，27.60mM)加入到恒压滴液漏斗中，使其在30min内缓慢加入到反应体系中。然后搅拌2h。之后停止通氮气，改为通CO2气体，保持通CO2的状态2h,然后停止反应。浓缩反应溶液，旋至固体，加少量甲醇溶解后加入大量乙酸乙酯淡黄色固体析出，过滤取滤渣。然后利用硅胶柱分离，TLC展开剂极性为二氯甲烷；甲醇＝12:1，硅胶柱洗脱极性从100:1到7:1,产品大约10:1到7:1之间出。柱分离之后得产物3.1。
实施例3.2
Figure BDA0003731048960000073
将化合物3.1(1g,4.9mmol，1.0eq)加入到20mL的甲醇中，冰盐水浴下缓慢滴加SOCl24ml，后转入70℃油浴，继续回流3h。，停止反应，冷却至室温，加入30ml甲醇稀释，滴加1％氨水中和，旋蒸除去甲醇，柱分离，得到化合物3.2(0.321g,Y＝30％)。
实施例3.3
Figure BDA0003731048960000081
将化合物3,2(0.6g,2.75mmol，1.0eq)加入到15mL的邻二氯苯中，加入碘甲烷(1.17g,8.25mmol,3eq)，在65℃下反应12h，停止反应，冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯，收集沉淀，得到化合物3.3(0.495g,Y＝50％)。
制造化合物3
在110℃下，将化合物3.3(0.495g,1.37mmol,2eq)和化合物2-氯-1-甲酰基-3-羟甲基环己烯(0.118g,0.68mmol,1eq)溶解在10mL正丁醇-苯混合溶剂中，加热回流反应6h，溶液由黄色到最后有大量绿色组分出现，降至室温，减压浓缩后加入浓缩后反应液3倍体积的乙醚过滤，滤饼用柱层析(硅胶柱，硅胶的规格为200-300目)分离提纯，洗脱液为体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液，得0.11g，收率：22％。高分辨质谱图见图3
实施例4
化合物1、2和3的紫外可见吸收光谱和荧光光谱测定
用万分之一天平精确称量经过真空干燥后的染料，配制2mmol/L的DMSO染料母液于棕色样品瓶中，在4℃冰箱中保存备用。
测试紫外可见吸收光谱和荧光光谱时，用微量移液枪量取3μL的染料母液，并将其溶于含有3mL待测溶剂的石英比色皿中，混合均匀，得到染料的浓度为2.0μmol/L，用于吸收光谱和荧光发射光谱的测试。所有测试均在25℃下完成。
如图3所示，在二氯甲烷溶液中，化合物1的最大吸收波长为860nm，化合物2的最大吸收波长为791nm，化合物3的最大吸收波长为880nm相较于对比分子分别红移了74nm,5nm和94nm。说明新型氮杂吲哚-半花菁染料相较于传统菁染料的最大吸收波长大幅度红移。
如图4所示，化合物1、2和化合物3在二氯甲烷中的最大发射波长为847nm、825nm和860nm，相比较于对比分子的最大发射波长808nm分别红移了39nm、17nm和39nm，说明新型氮杂吲哚-花菁染料相较于传统花菁染料的最大发射波长大幅度红移，使该类染料更适合应用于长波长吸收和发射的场景，可以很好的用于深层生物体内成像和肿瘤治疗领域当中。
实施例5
选用1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)作为1O2捕捉剂，DPBF因被1O2氧化而消耗，导致其在415nm处的强吸收减弱，以此监测DPBF在415nm处吸收强度的变化来评价光敏剂分子和传统吲哚花菁染料Cy-H的单线态氧的产生能力。实验采用功率为5mW、激发波长808nm的激光光源。光敏剂分子和传统吲哚花菁染料Cy-H二氯甲烷中单线态氧产生速率对比如图5所示。结果表明:光敏剂分子Cy-Br在内产生的1O2就使得DPBF在415nm处出现明显的漂白消耗，相比之下，传统吲哚花菁染料在光照300s后也未见明显的DPBF漂白消耗(计算单线态氧产率参比为经典单线态氧发生器亚甲基蓝MB)。
经公式计算：
ΦΔ＝Φ(MB)×k(Ps)×F(MB)/k(MB)×F(Ps)
其中，Φ表示待测染料的单线态氧量子产率，Φ(MB)表示亚甲基蓝的单线态氧量子产率，k表示DPBF在415nm处吸光度随光照时间增加而降低的斜率值，F是吸光度矫正因子，F＝1–10-OD(OD:光敏剂在照射波长下的吸光度值)，MB为亚甲基蓝，Ps表示待测染料。
其中，光敏剂分子Cy-Br的相对单线态氧量子产率ΦΔ为3.01％(参比为MB)，而传统吲哚花菁Cy-H的相对单线态氧量子产率ΦΔ为0.29％。Cy-Br表现出优于传统吲哚花菁近10倍的单线态氧产率。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，本领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。

Claims (10)

1.一类氮杂吲哚-七甲川花菁染料，其特征在于，所述的染料具有通式I的结构。
Figure FDA0003731048950000011
其中：
R1和R2各自独立的选自氢、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、芳基、卤素、烷基卤原子、烷氧基、芳基羧酸基、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐、环己基中、烷酯基的一种；
R3和R4各自独立的选自氢、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、具有1-18个碳的烷基磺酸根、具有1-18个碳的烷基磺酸盐、芳基、芳基羧酸基、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐中的一种；
X选自氢、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的烷基羟基、卤素、具有1-18个碳的卤代烷、氨基、烷氨基中的一种；
Y-选自卤素离子、CIO4 -、BF4 -、CH3COO-、CF3COO-或OTs-中的一种。
2.根据权利要求1所述的一类氮杂吲哚-七甲川花菁染料，其特征在于，所述的R1和R2各自独立的选自氢、卤素、具有1-8个碳的羧烷基、烷基磺酸根、烷酯基中的一种。
3.根据权利要求1所述的一类氮杂吲哚-七甲川花菁染料，其特征在于，所述的R3和R4各自独立的选自氢、具有1-8个碳的烷基、具有1-8个碳的羧烷基、芳基、具有1-8个碳的烷基磺酸盐、芳基羧酸基中的一种。
4.根据权利要求1所述的一类氮杂吲哚-七甲川花菁染料，其特征在于，所述的X选自具有1-8个碳的卤代烷、Cl、Br、NR1R2中的一种。
5.如权利要求1所述的一类氮杂吲哚-七甲川花菁染料的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂I中，在60-120℃下，含R1或R2取代的吲哚中间体化合物J-1与R3或R4取代的卤代烷烃，也称为N烷基化试剂，进行季铵化反应3-24h，经过重结晶得到含N-R3或N-R4取代侧链的氮杂吲哚季铵盐；其中，化合物J-1和N烷基化试剂的摩尔比为1:1-10，最优选为1:3-8；
(2)在50-160℃下，氮杂吲哚季铵盐与缩合剂2-氯-1-甲酰基-3-羟甲基环己烯在有机溶剂II中脱水反应得含氯六元桥环的七甲川氮杂吲哚菁染料；
(3)含氯桥环母体染料与不同的含氨基亲核试剂于无水无氧条件下，在有机溶剂III中搅拌反应，有机碱催化，产物倒入乙醚中则析出大量固体，经过滤干燥后纯化，得到目标染料。
6.根据权利要求1所述的一类氮杂吲哚-七甲川花菁染料的合成方法，其特征在于，上述步骤(1)中，有机溶剂I选自苯、甲苯、邻二氯苯、DMF、乙腈中的至少一种；在上述步骤(2)中，有机溶剂II选自苯、甲苯、邻二氯苯、DMF、正丁醇、正戊醇、乙醇中的至少一种；在上述步骤(3)中，有机溶剂III选自苯、甲苯、邻二氯苯、DMF、无水甲醇的至少一种。
7.根据权利要求1所述的一类氮杂吲哚-七甲川花菁染料的合成方法，其特征在于，上述步骤(1)中，重结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、丙醇中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的一类氮杂吲哚-七甲川花菁染料的合成方法，其特征在于，在上述步骤(3)中，有机碱选自三乙胺、吡啶和DIPEA中的至少一种；步骤(3)中纯化采用反相填料柱以水/甲醇梯度洗脱。
9.如权利要求1所述的一类氮杂吲哚-七甲川花菁染料的应用；其特征在于，包括将所述染料应用于生物和医药领域，所述的染料在应用时激发波长为700-950nm，荧光检测波长为750-1000nm。
10.根据权利要求9所述的应用；其特征在于，包括利用所述染料制备的荧光探针及光敏剂；其用于细胞成像、蛋白标记、抗体的特异性识别、核酸标记、DNA测序方面以及制备用于肿瘤光动力治疗药物技术领域。
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