CN113480551A - 一种靶向吩恶嗪卟啉、制备方法及其作为三重态光敏化剂的应用 - Google Patents

一种靶向吩恶嗪卟啉、制备方法及其作为三重态光敏化剂的应用 Download PDF

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Abstract

一种靶向吩恶嗪卟啉、制备方法及其作为三重态光敏化剂的应用，涉及功能有机分子设计、合成与应用技术领域。分子结构如P所示，本发明以末端含有卤素的醛为原料，与吡咯进行反应，制备二吡咯甲烷；再以吩恶嗪为原料，和卤代芳基醛反应生成含有吩恶嗪的醛；最后二吡咯甲烷再和含有吩恶嗪的醛通过缩合反应制备卤代卟啉中间体；以三级胺或三级膦为亲核试剂，与卤代卟啉通过亲核取代反应，制备含有季铵盐或季鏻盐靶向端的吩恶嗪卟啉化合物。本发明的靶向吩恶嗪卟啉在光照下可以产生单线态氧，具有良好的光稳定性，可作为三重态光敏化剂应用于着色、光氧化、光催化有机反应、光伏电池、光动力学疗法、润滑油抗氧化、金属加工液的杀菌等领域。

Description

一种靶向吩恶嗪卟啉、制备方法及其作为三重态光敏化剂的 应用
技术领域
本发明涉及功能有机分子设计、合成与应用技术领域，具体是涉及一种靶向吩恶嗪卟啉、制备方法及其作为三重态光敏化剂的应用。
背景技术
三重态光敏化剂由于在三重态-三重态湮灭上转换、光催化有机反应、光动力学疗法等领域具有广泛的应用，近年来成为研究热点。[J.Zhao,W.Wu,J.Sun and S.Guo,Chem.Soc.Rev.,2013,42,5323；Huang,L.；C.Fan,W.Wu,J.J.Chruma,J.Zhao and C.Yang,J.Am.Chem.Soc.2016,138,15405-15412；Zhu,S.-E；Liu,K.-Q.；Wang,X.-F.；Xia,A.-D.；Wang,G.-W.J.Org.Chem.,2016,81,12223；S.-E Zhu,J.Zhang,L.Dou,N.Li,K.Hu,T.Gao,H.Lu,J.Si,X.Wang and W.Yang,New J.Chem.,2020,44,20419]。目前，设计合成的三重态光敏化剂的瓶颈主要体现在化合物的系间窜越性质不可预测。
卟啉类化合物存在于人体和植物体内，对生物的代谢具有非常重要的作用。而且卟啉具有优越的光物理性能。例如具有较高的摩尔消光系数和荧光量子产率，较长的三重激发态寿命等，因此，通过对卟啉进行合理的分子修饰，调整其S1和T1态的分布，有望合成具有生物标记和三重态光敏化性质的双功能卟啉[M.Zhu,J.Zhang,Y.Zhou,P.Xing,L.Gong,C.Su,D.Qi,H.Du,Y.Bian and J.Jiang,Inorg.Chem.2018,57,11537-11542]。
吩恶嗪具有很强的给电子能力，将其以共轭的方式引入到分子结构中可以调整分子的轨道能级分布，从而影响分子S1和T1态的分布。因此，本发明将吩恶嗪以共价键的方式引入到卟啉结构上，以合成兼具三重态光敏化性质和双分子标记的卟啉分子。作为光动力学疗法的光敏化剂，设计合适的靶向基团与细胞的线粒体进行精确地结合也是需要考虑的重要因素，然而目前鲜有在卟啉分子上引入靶向基团的报道。
发明内容
本发明为解决以上问题，提供了一种靶向吩恶嗪卟啉、制备方法及其作为三重态光敏化剂的应用。
为实现该目的，本发明采用了以下技术方案：
一种靶向吩恶嗪卟啉化合物，其分子结构通式如下所示：
Figure BDA0003214354760000021
通式中：
Ar选自芳基或取代的芳基或杂环芳基；
R选自碳原子数为1～12的烷基、含杂原子的烷基；
Y选自-NR1或-S、-O，其中R1选自碳原子数为3～12的烷基、含杂原子的烷基；
Z选自吡啶、取代吡啶、N-甲基咪唑、三苯基膦、NR2R3R4或PR2R3R4，其中R2、R3、R4选自碳原子数为3～12的烷基、含杂原子的烷基；
M选自H、Zn2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Mg2+、Pt2+、Pd2+。
一种靶向吩恶嗪卟啉化合物的制备方法，制备路线为：
Figure BDA0003214354760000022
依次包括如下步骤：
步骤a：醛1和二卤代化合物2溶解在溶剂中，在碱的催化下，发生亲核取代反应，制备含单个卤素的醛3；其中，醛1、二卤代化合物2、碱的摩尔比为0.8～1.2∶1.2～3∶1.2～3，反应温度为15～80℃，反应时间为6～24h；
步骤b：将醛3溶解在吡咯中，在酸的催化下，发生缩合反应，制备二吡咯甲烷4；其中，醛3、吡咯、酸的摩尔比为0.8～1.2∶16～36∶0.1～0.2，反应温度为15～30℃，反应时间为10～30min；
步骤c：将化合物5与吩恶嗪6溶解在溶剂中，在碱、二价钯盐和tBu3PHBF4(四氟硼酸三叔丁基膦)的催化下发生取代反应，制备化合物7；其中，化合物5、吩恶嗪6、碱、二价钯与tBu3PHBF4的摩尔比为0.8～1.4∶0.8～1.2∶2.4～3.6∶0.04～0.10∶0.1～0.2，反应温度为60～130℃，反应时间为10～48h；
步骤d：化合物4与化合物7在酸的催化下发生缩合反应，反应温度为15～30℃，反应时间为4～8h；然后在氧化剂的作用下进行氧化脱氢，制备化合物8，反应温度15～40℃，反应时间为4～8h；其中，化合物4、化合物7、酸与氧化剂的摩尔比为0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.3～0.6∶1.2～2.0；
步骤e：化合物8与金属盐在氯仿或四氢呋喃与MeOH混合液中发生金属化反应，制备化合物9，其中，化合物8与金属盐的摩尔比为0.8～1.2∶2～5，反应温度为40～80℃，反应时间为1～5h；所述金属盐为制备产物通式中Z对应金属离子的可溶性盐；
当M＝H时，跳过步骤e；
步骤f：化合物9与三级胺或三级膦在溶剂中发生亲核取代反应，制备化合物P，其中，化合物9与三级胺或三级膦的摩尔比为0.8～1.2∶6.0～10.0，反应温度为60～100℃，反应时间为4～12h。
作为本发明制备方法的优选技术方案，制备方法中：
所述步骤a具体操作为：将化合物1以1∶1～4(g∶mL)溶解在溶剂(如DMF、THF、丙酮或者乙酸乙酯等)中，在超声下溶解；用注射器量取二卤代化合物2加入反应液，最后再加入碱(如K2CO3、Na2CO3或三乙胺等)进行催化；在室温下搅拌反应，直到TLC板显示原料化合物1基本消失为止；反应结束后，反应液用有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等)和水反复萃取三次后，取有机相干燥3h后旋干得到反应混合物；将得到的反应混合物用柱色谱分离，得到产物3。
所述步骤b具体操作为：将化合物3以1∶4～10(g∶mL)溶解在吡咯中，在超声下溶解；通入氮气30min后，用微量注射器量取酸(如三氟乙酸TFA或三氟化硼乙醚等)加入反应液；室温反应10～30min，用TLC检测反应进程；反应结束后向反应液倒入1mol/L的NaOH水溶液猝灭反应；反应液用有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等)和水反复萃取三次，取有机相加入无水Na2SO4干燥3～10h后，旋干得到反应混合物，将得到的反应混合物用柱色谱分离，得到产物4。
所述步骤c具体操作为：将化合物5和化合物6以1∶10～20(g∶mL)溶解在溶剂(如甲苯、氯仿、四氢呋喃等)中，超声溶解；再往反应液中加入碱(如K2CO3或Na2CO3等)，通入氮气30min后，加入二价钯(如Pd(OAc)2、PdCl2等)和四氟硼酸三叔丁基膦tBu3PHBF4进行反应；待TLC显示化合物6完全消失，停止反应；反应结束后用水和有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等)萃取反应液；有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，得反应混合物，将得到的反应混合物用柱色谱分离，得到产物7。
所述步骤d具体操作为：将化合物4和化合物7以1∶150～300(g∶mL)溶解在二氯甲烷(DCM)中，通入氮气30min后，用微量注射器量取酸(如三氟乙酸TFA或三氟化硼乙醚等)加入反应液；待TLC显示化合物4完全消失后，将氧化剂(如2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌DDQ等)缓慢加入反应体系，室温下继续反应；反应结束后，将溶剂旋干至1/3后，加入甲醇(化合物4和甲醇的比例为1g∶100mL)，放入冰箱冷冻过夜，第二天抽滤，得到反应混合物，将得到的反应混合物用柱色谱分离，得到产物8。
所述步骤e具体操作为：将化合物8以1∶50～100(g∶mL)溶解在氯仿或四氢呋喃与MeOH混合液中并超声处理；将金属盐以1∶50～100(g∶mL)溶解在MeOH中，在40～80℃条件下用恒压滴液漏斗将金属盐溶液滴入上述反应体系，用TLC检测反应进程；待TLC显示化合物8完全消失后，停止反应；反应结束后用水和有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等)萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，得反应混合物，将得到的反应混合物用柱色谱分离，得到产物9。
所述步骤f具体操作为：将化合物9以1∶50～60(g∶mL)溶解在溶剂(如氯仿、四氢呋喃、甲苯等)中，超声溶解后，加入三级胺(如N-甲基咪唑、吡啶、N-烷基哌啶等)或三级膦(如三苯基膦等)，在油浴下反应，用TLC检测反应进程；待TLC显示化合物9完全消失后，停止反应；反应完毕后，旋干有机相，加入乙酸乙酯进行重结晶，析出固体后离心，倒去有机液，得到产物P。
本发明还提出了一种靶向吩恶嗪卟啉化合物作为三重态光敏化剂的应用，该靶向吩恶嗪卟啉在光照下可以产生单线态氧，具有良好的光稳定性，可作为三重态光敏化剂应用于着色、光氧化、光催化有机反应、光伏电池、光动力学疗法、润滑油抗氧化、金属加工液的杀菌等领域。与现有技术相比，本发明的有益效果表现在：
1)、本发明制备的靶向吩恶嗪卟啉，将吩恶嗪以共轭的方式引入卟啉母体，改变卟啉母体的单重激发态和三重激发态的能级，增强卟啉在紫外区域的吸收，同时改善该分子的光敏化效果。
2)、本发明制备的靶向吩恶嗪卟啉化合物，在分子中引入季铵盐、季鏻盐等靶向官能团，可以与细胞的线粒体更好的结合，可以达到精准治疗的目的。
3)、本发明的靶向吩恶嗪卟啉化合物具有良好的光敏化效果，其光氧化速率常数为9.46×10-4min-1，同时具有良好的光稳定性。
附图说明
图1是靶向吩恶嗪卟啉化合物的制备路线图。
图2是实施例1制备的靶向吩恶嗪卟啉P1的1H NMR。
图3是实施例1制备的靶向吩恶嗪卟啉P1的13C NMR。
图4是实施例1制备的靶向吩恶嗪卟啉P1的质谱。
图5是添加实施例1制备的靶向吩恶嗪卟啉P1的DPBF的紫外吸收随时间变化图。
图6是添加实施例1制备的靶向吩恶嗪卟啉P1的DPBF的ln(Ax/A0)随时间变化图。
图7是实施例1制备的靶向吩恶嗪卟啉P1的光稳定性曲线图。
具体实施方式
实施例1
本实施例以一种靶向吩恶嗪卟啉P1为例，结合制备路线图(图1所示)介绍其结构以及具体的制备方法。
①中间体3-1的制备方法：
Figure BDA0003214354760000051
称取1.0001g的对羟基苯甲醛至25mL的圆底烧瓶中，加入2mL的DMF在超声下溶解。用注射器量取2.5mL的1,6-二碘己烷打入反应液。最后称取2.2002g的K2CO3倒入反应液。在室温下搅拌10h，用TLC检测反应进程。反应结束后用水加DCM萃取反应液2-3次，取有机相干燥3h后旋干得到反应混合物。将得到的反应混合物用DCM溶解，过柱分离，淋洗剂用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液(体积比为4∶1)将产物洗脱下来，旋干产物后干燥一夜，得1.3801g的白色固体3-1，产率为51％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),7.68(d,J＝8Hz,2H),6.85(d,J＝8Hz,2H),3.88(t,J＝6Hz,2H),3.06(t,J＝6Hz,2H),1.68(m,4H),1.33(t,J＝2Hz,4H).
②中间体4-1的制备方法：
Figure BDA0003214354760000061
称取1.0002g的反应物3-1倒入25mL的圆底烧瓶，然后加入5mL的吡咯，用超声溶解。通入氮气30min后，用微量注射器量取30uL的TFA加入反应液。室温反应20min，用TLC检测反应进程。反应结束后向反应液倒入50mL的NaOH水溶液(1mol/L)猝灭反应。用乙酸乙酯和水萃取反应液2-3次。取有机相加入无水Na2SO4干燥3h后旋干得到反应混合物。将得到的反应混合物用DCM溶解，过柱分离，淋洗剂用石油醚和二氯甲烷的混合溶液(体积比为3∶1)将产物洗脱下来，旋干产物后干燥一夜，得703.6mg的褐色油状物4-1，产率为52％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91(s,2H),7.15(d,J＝8Hz,2H),6.89(d,J＝8Hz,2H),6.69(m,2H),6.21(m,2H),5.95(m,2H),5.41(s,1H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.26(t,J＝6.98Hz,2H),1.96-1.82(m,4H),1.55(t,J＝3.58Hz,4H).
③化合物7-1的合成步骤：
Figure BDA0003214354760000062
称取509.0mg的对溴苯甲醛5-1和450.0mg的吩恶嗪倒入25mL的圆底烧瓶，倒入10mL的甲苯，超声溶解。往反应液中加入1.0005g的K2CO3，通入氮气30min后加入28.0mg的Pd(OAc)2和108.0mg的tBu3PHBF4。在110℃下回流反应12h，用TLC检测反应进程。反应结束后用水和DCM萃取反应液。有机相用无水硫酸钠干燥3h后旋干，得反应混合物。将得到的反应混合物用DCM溶解，过柱分离，淋洗剂用石油醚和DCM的混合溶液(体积比为4∶1)将产物洗脱下来，旋干产物后干燥一夜，得658.9mg的黄色固体7-1，产率为92％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),8.14(d,J＝8Hz,2H),7.57(d,J＝8Hz,2H),6.77-6.69(m,4H),6.66-6.61(m,2H),5.99-5.97(m,2H).
④化合物8-1的合成步骤：
Figure BDA0003214354760000071
将893.7mg的反应物4-1和572.2mg的反应物7-1投入500mL的圆底烧瓶，倒入200mL的DCM溶解后，通入氮气30min后，用微量注射器量取65uL的TFA加入反应液，室温反应。反应6h后，称取677.5mg的DDQ缓慢加入反应体系，室温下继续反应4h，用TLC检测反应。反应结束后，将溶剂旋干至1/3后，加入100mL的甲醇，放入冰箱冷冻过夜。第二天抽滤，得到反应混合物。将得到的反应混合物用DCM溶解，过柱分离，淋洗剂用石油醚和三氯甲烷的混合溶液(体积比为4∶3)将产物洗脱下来，旋干产物后干燥一夜，得457.7mg的紫色固体8-1，产率为16％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(t,J＝12.72Hz,8H),8.47(t,J＝6.14Hz,4H),8.17(t,J＝6.36Hz,4H),7.76(d,J＝7.92Hz,4H)7.31(d,J＝8.28Hz,4H),6.87-6.78(m,12H),6.42(d,J＝7.56Hz,4H),4.29(s,4H),3.32(t,J＝6.94,4H),2.05-1.96(m,8H),1.71-1.61(m,8H),-2.67(s,2H).
⑤化合物9-1的合成步骤：
Figure BDA0003214354760000072
称取50.0mg的化合物8-1倒入25mL的圆底烧瓶，加入3mL的CHCl3超声溶解。将19.2mg的Zn(OAc)2·2H2O用1mL的MeOH溶解后，在60℃条件下用恒压滴液漏斗滴入反应体系，回流反应2h，用TLC检测反应进程。反应完毕后用CHCl3和水萃取反应液。取有机相用无水硫酸钠干燥3h后旋干，得反应混合物。将得到的反应混合物用DCM溶解，过柱分离，淋洗剂用石油醚和DCM的混合溶液(体积比为3∶1)将产物洗脱下来，旋干产物后干燥一夜，得42.0mg的紫色固体9-1，产率为80％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11-9.03(m,8H),8.47(m,4H),8.17(m,4H),7.71(d,J＝7.84Hz,4H),7.26(m,4H),6.75(m,12H),6.39(t,J＝6.26Hz,4H),4.24(t,J＝6.18Hz,4H),3.31(t,J＝6.94Hz,4H),2.01-1.95(m,8H),1.68-1.62(m,8H)
⑥化合物P1的合成步骤：
Figure BDA0003214354760000081
称取27.0mg化合物9-1倒入25mL的圆底烧瓶，加入2mL的甲苯超声溶解后加入12.1mg的N-甲基咪唑，在80℃条件下反应6h，用TLC检测反应进程。反应完毕后，旋干有机相，加入乙酸乙酯进行重结晶，析出固体后离心，倒去有机液，得19.1mg的绿色固体P1，产率为75％。
实施例1制备的目标产物P1的1H NMR，13C NMR和质谱分别如图2、3和4所示，图谱分析如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,2H),8.98-8.84(m,8H),8.44(d,J＝5.64Hz,4H),8.12(m,4H),7.81(m,8H),7.36(t,J＝4.18Hz,4H),6.92-6.80(m,12H),6.44(d,J＝7.68Hz,4H),4.26(t,J＝6.94Hz,8H),3.89(s,6H),1.94(m,8H),1.64(m,4H),1.46(m,4H)。
13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.70,150.29,150.23,150.15,149.63,149.58,149.50,143.81,143.68,138.08,137.37,137.04,135.84,135.23,134.65,132.39,132.08,129.03,124.47,124.14,122.81,122.18,121.04,120.88,119.71,119.53,115.95,114.02,113.06,68.06,49.28,36.28,29.90,29.18,25.89,25.64。
MS：分子式为C88H76N10O4Zn2+，计算值为：1400.5332，测试值为：1401.5239。
上述制备的目标产物P1的结构式如下所示：
Figure BDA0003214354760000091
此外，对于本领域技术人员来说，随着目标产物P(结构通式如下)通式中R、Y、Z、Ar和M的不同选择，将会制备出若干种不同结构的靶向吩恶嗪卟啉。
Figure BDA0003214354760000092
示例1(靶向吩恶嗪卟啉P2)：
通式中，R为乙基，Z为三苯基膦，Y为O，M为Co，Ar为
Figure BDA0003214354760000093
示例2(靶向吩恶嗪卟啉P3)：
通式中，R为丙基，Z为吡啶，M为Fe，Y为O，Ar为
Figure BDA0003214354760000094
示例3(靶向吩恶嗪卟啉P4)：
通式中，R为丙基，Z为N-甲基哌啶，M为H，Y为O，Ar为
Figure BDA0003214354760000095
示例4(靶向吩恶嗪卟啉P5)：
通式中，R为辛烷基，Z为咪唑，M为Cu，Y为NH，Ar为
Figure BDA0003214354760000096
示例5(靶向吩恶嗪卟啉P6)：
通式中，R为庚烷基，Z为咪唑，M为Mg，Y为S，Ar为
Figure BDA0003214354760000101
上述不同的靶向吩恶嗪卟啉(P2～P6)，其制备方法及反应机理与P1较为雷同，在此不再一一赘述。
实施例2
下面以靶向吩恶嗪卟啉P1为例，以1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)为化学传感器，通过光氧化实验，介绍其作为三重态光敏化剂的应用。
光敏化剂在光照下，可以产生单线态氧(1O2)，使用DPBF作为1O2的传感器测试化合物P1的光敏化能力。DPBF在单重态氧的存在下被消耗，从而导致在紫外图上415nm处的特征峰下降。以化合物P1作为光敏剂测得的DPBF的紫外吸收随时间变化曲线如图5所示。
光氧化实验具体操作为：首先，用DMSO做溶剂分别配置浓度为2μM的化合物P1以及浓度为0.25mM的DPBF；然后量取2mL的P1(2μM)和2mL的DPBF(0.25mM)混合于15mL的圆底烧瓶中，通氧30min后，倒入2*2cm的石英比色皿中，放在氙灯前光照(20mW/cm)。每光照30s，用紫外分光光度器记录该混合物的紫外吸收曲线。根据混合物在415nm处吸收的变化，利用公式ln(Ax/A0)随着时间的变化来判断P1的光敏化效果(Ax为每个时间段DPBF 415nm处的峰值)，数据的拟合结果如图6所示。
良好的光敏化剂除了要具有光敏化效果，同时还要具有良好的光稳定性。采取类似于光氧化实验的操作，研究了化合物P1的光稳定性。用DMSO做溶剂，通过紫外分光光度计记录P1(2uM)以及P经过氙灯光照(20mW/cm)1h后的紫外吸收，根据曲线的变化，评判该化合物的光稳定性。实验结果如图7所示。
从图5中可以看出，DPBF在415nm处的吸收峰值随着时间的增加有明显的下降，说明P1具有良好的光敏化效果。图6是P1的光氧化动力学数据，根据数据线性拟合的结果可知，化合物P1的光氧化速率常数为9.46×10-4min-1，光氧化效果较好。由图7可以看出，化合物P1在经过光照1h后，紫外图没有发生明显变化，因此化合物P1具有优良的光稳定性能。
综上所述，本发明制备的靶向吩恶嗪卟啉可以作为优良的三重态光敏化剂应用于光动力学疗法、光氧化、光伏电池等领域。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种靶向吩恶嗪卟啉化合物，其特征在于，该化合物的分子结构通式如下所示：
Figure FDA0003214354750000011
通式中：
Ar选自芳基或取代的芳基或杂环芳基；
R选自碳原子数为1～12的烷基、含杂原子的烷基；
Y选自-NR1或-S、-O，其中R1选自碳原子数为3～12的烷基、含杂原子的烷基；
Z选自吡啶、取代吡啶、N-甲基咪唑、三苯基膦、NR2R3R4或PR2R3R4，其中R2、R3、R4选自碳原子数为3～12的烷基、含杂原子的烷基；
M选自H、Zn2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Mg2+、Pt2+、Pd2+。
2.一种制备如权利要求1所述靶向吩恶嗪卟啉化合物的方法，其特征在于，制备路线为：
Figure FDA0003214354750000012
依次包括如下步骤：
步骤a：醛1和二卤代化合物2溶解在溶剂中，在碱的催化下，发生亲核取代反应，制备含单个卤素的醛3；其中，醛1、二卤代化合物2、碱的摩尔比为0.8～1.2∶1.2～3∶1.2～3，反应温度为15～80℃，反应时间为6～24h；
步骤b：将醛3溶解在吡咯中，在酸的催化下，发生缩合反应，制备二吡咯甲烷4；其中，醛3、吡咯、酸的摩尔比为0.8～1.2∶16～36∶0.1～0.2，反应温度为15～30℃，反应时间为10～30min；
步骤c：将化合物5与吩恶嗪6溶解在溶剂中，在碱、二价钯盐和tBu3PHBF4的催化下发生取代反应，制备化合物7；其中，化合物5、吩恶嗪6、碱、二价钯与tBu3PHBF4的摩尔比为0.8～1.4∶0.8～1.2∶2.4～3.6∶0.04～0.10∶0.1～0.2，反应温度为60～130℃，反应时间为10～48h；
步骤d：化合物4与化合物7在酸的催化下发生缩合反应，反应温度为15～30℃，反应时间为4～8h；然后在氧化剂的作用下进行氧化脱氢，制备化合物8，反应温度15～40℃，反应时间为4～8h；其中，化合物4、化合物7、酸与氧化剂的摩尔比为0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.3～0.6∶1.2～2.0；
步骤e：化合物8与金属盐在氯仿或四氢呋喃与MeOH混合液中发生金属化反应，制备化合物9，其中，化合物8与金属盐的摩尔比为0.8～1.2∶2～5，反应温度为40～80℃，反应时间为1～5h；所述金属盐为制备产物通式中Z对应金属离子的可溶性盐；
当M＝H时，跳过步骤e；
步骤f：化合物9与三级胺或三级膦在溶剂中发生亲核取代反应，制备化合物P，其中，化合物9与三级胺或三级膦的摩尔比为0.8～1.2∶6.0～10.0，反应温度为60～100℃，反应时间为4～12h。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤a具体操作为：将化合物1以1∶1～4(g∶mL)溶解在溶剂中，在超声下溶解；用注射器量取二卤代化合物2加入反应液，最后再加入碱进行催化；在室温下搅拌反应，直到TLC板显示原料化合物1基本消失为止；反应结束后，反应液用有机溶剂和水反复萃取三次后，取有机相干燥后旋干得到反应混合物；将得到的反应混合物用柱色谱分离，得到产物3。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤b具体操作为：将化合物3以1∶4～10(g∶mL)溶解在吡咯中，在超声下溶解；通入氮气后，用微量注射器量取酸加入反应液；用TLC检测反应进程，反应结束后向反应液倒入1mol/L的NaOH水溶液猝灭反应；反应液用有机溶剂和水反复萃取三次，取有机相加入无水Na2SO4干燥3～10h后，旋干得到反应混合物，将得到的反应混合物用柱色谱分离，得到产物4。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤c具体操作为：将化合物5和化合物6以1∶10～20(g∶mL)溶解在溶剂中，超声溶解；再往反应液中加入碱，通入氮气30min后，加入二价钯和tBu3PHBF4进行反应；待TLC显示化合物6完全消失，停止反应；反应结束后用水和有机溶剂萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，得反应混合物，将得到的反应混合物用柱色谱分离，得到产物7。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤d具体操作为：将化合物4和化合物7以1∶150～300(g∶mL)溶解在二氯甲烷中，通入氮气30min后，用微量注射器量取酸加入反应液；待TLC显示化合物4完全消失后，将氧化剂缓慢加入反应体系，室温下继续反应；反应结束后，将溶剂旋干至1/3后，加入甲醇，放入冰箱冷冻过夜，第二天抽滤，得到反应混合物，将得到的反应混合物用柱色谱分离，得到产物8。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤e具体操作为：将化合物8以1∶50～100(g∶mL)溶解在氯仿或四氢呋喃与MeOH混合液中并超声处理；将金属盐以1∶50～100(g∶mL)溶解在MeOH中，在40～80℃条件下用恒压滴液漏斗将金属盐溶液滴入上述反应体系，用TLC检测反应进程；待TLC显示化合物8完全消失后，停止反应；反应结束后用水和有机溶剂萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，得反应混合物，将得到的反应混合物用柱色谱分离，得到产物9。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤f具体操作为：将化合物9以1∶50～60(g∶mL)溶解在溶剂中，超声溶解后，加入三级胺或三级膦，在油浴下反应，用TLC检测反应进程；待TLC显示化合物9完全消失后，停止反应；反应完毕后，旋干有机相，加入乙酸乙酯进行重结晶，析出固体后离心，倒去有机液，得到产物P。
9.一种如权利要求1所述靶向吩恶嗪卟啉化合物作为三重态光敏化剂的应用。
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