CN111233907A - 一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备和应用 - Google Patents

一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备。本发明首先制备碘代氟硼二吡咯衍生物和对二甲氨基苯基取代氟硼二吡咯衍生物；前者因为重原子碘的引入，具有高的单线态氧量子产率，可作为光敏剂；后者因为对二甲氨基苯基的引入具有更红的吸收和更弱的荧光发射，是理想的淬灭剂；然后通过含S‑S键的连接臂将光敏剂和淬灭剂共价键连起来，得到谷胱甘肽响应的抗癌光敏剂。该光敏剂可用于荧光成像指导的靶向光动力治疗。该化合物合成方法简单，原料易得，成本低，副反应少，产率较高，易提纯，有利于工业化生产。

Description

一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备和应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物设计、合成领域，具体涉及谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备和应用。
背景技术
癌症已成为严重影响人类健康、威胁人类生命的重大疾病之一，而且癌症的发病率呈急剧上升的趋势。因而，攻克癌症已成为全世界各国政府和世界卫生组织的首要任务。光动力治疗(Photodynamic Therapy，简称PDT)是一种将光敏剂经光激活并与组织氧作用产生活性氧，用于治疗恶性前和恶性病变的新方法，其在治疗肿瘤及非肿瘤疾病方面展现出了独特的优势，受到科研工作人员的广泛关注。光敏剂作为光动力治疗过程中的核心要素，其可在肿瘤区域进行大量富集，从而降低其对周围正常组织的损伤，产生较为理想的生物学效应。以卟啉类、细菌叶绿素类、竹红菌素类等为代表的第一代传统光敏剂，其组成成分不能够确定，且组织穿透能力弱，最大吸收波长在短波附近，光动力治疗时具有皮肤光毒性，因此不是理想的光敏剂。氟硼二吡咯类化合物因其具有确定的化学组成，化学性质稳定，最大吸收波长在可见及近红外区，正成为一类具有一定应用前景的第二代抗癌光敏剂。相较于第一代光敏剂，第二代光敏剂在治疗效果上有所改善，但其仍然不能满足理想光敏剂只对肿瘤组织的特异性识别，因此功能型光敏剂应运而生。
功能型光敏剂能够特异性的识别癌变细胞并且聚集在病变部位，减少其对正常细胞的损伤。其中，环境响应式光敏剂，又称激活式光敏剂(Activable photosensitizers,aPS)就属于功能型光敏剂的范畴。其特点是：该类光敏剂在分子设计上巧妙的用到了光诱导电子转移效应(photo-induced electron transfer,PET)、荧光共振能量转移(Fluorescence resonance energy transfer,FRET)效应和自淬灭(self-quenching)效应。激活式光敏剂在正常细胞中处于稳定的淬灭状态，分子的荧光发射和光敏化产生单线态氧的能力被抑制；而在肿瘤细胞中，其能够被特异的肿瘤微环境激活，荧光发射和光动力活性获得恢复。相比于传统的光敏剂，激活式光敏剂具有高的肿瘤选择性杀伤和荧光成像能力，能够用于荧光成像指导的肿瘤靶向光动力治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂及其制备。本发明首先制备碘代氟硼二吡咯衍生物和对二甲氨基苯基取代氟硼二吡咯衍生物；前者因为重原子碘的引入，具有高的单线态氧量子产率，可作为光敏剂；后者因为对二甲氨基苯基的引入具有更红的吸收和更弱的荧光发射，是理想的淬灭剂；然后通过含S-S键的连接臂将光敏剂和淬灭剂共价键连起来，得到谷胱甘肽响应的抗癌光敏剂。该光敏剂在正常细胞中处于淬灭状态，无荧光发射和光动力活性；而在肿瘤细胞中，过量表达的谷胱甘肽能够切断S-S键，其荧光发射和光动力活性获得恢复。因而，该光敏剂可用于荧光成像指导的靶向光动力治疗。该化合物合成方法简单，原料易得，成本低，副反应少，产率较高，易提纯，有利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂，化学结构式为：
Figure BDA0002372601020000021
一种制备谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂的方法，具体步骤为：
(1)将化合物
Figure BDA0002372601020000031
I2和HIO3按摩尔比1：2.5：2溶解于无水乙醇中，所得混合物在氮气保护下升温至60℃，搅拌反应2小时；反应结束后减压旋蒸除去乙醇，将残留物与水混合；用二氯甲烷提取三次，合并有机层，并用无水硫酸镁干燥；以体积比1:1的石油醚-二氯甲烷为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到红色固体化合物
Figure BDA0002372601020000032
(2)将化合物
Figure BDA0002372601020000033
按摩尔比1:10加入到干燥的甲苯中，以碘代氟硼二吡咯的摩尔量计，再将哌啶与冰乙酸按当量40～60:60～80加入到反应混合液中，然后加入2mg催化量的高氯酸镁，装上分水器，130℃回流8-12小时；反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，水洗三次；有机层用无水硫酸镁干燥后减压旋干；然后以体积比30:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到绿色化合物
Figure BDA0002372601020000041
(3)将化合物
Figure BDA0002372601020000042
按摩尔比1:10加入到干燥的甲苯中，以氟硼二吡咯的摩尔量计，再将哌啶与冰乙酸按当量40～60:60～80加入到反应混合液中，然后加入2mg催化量的高氯酸镁，装上分水器，升温至130℃回流6-12小时；反应结束后减压旋蒸除去甲苯，残留物用二氯甲烷溶解，水洗三次；有机相用无水MgSO4干燥后减压旋干；然后以体积比1:2的二氯甲烷-石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱纯化后得到草绿色化合物
Figure BDA0002372601020000043
(4)将化合物
Figure BDA0002372601020000051
Figure BDA0002372601020000052
按摩尔比为1:5加入至6mL二氯甲烷中，然后以化合物B的摩尔量计，将0.1-1当量的CuSO4·5H2O、0.5-5当量的抗坏血酸钠加入至上述反应液中，最后加入0.5mL水和0.5mL乙醇，所得混合液室温下剧烈搅拌8-24小时；TLC监测反应，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂；剩余物溶解于20mL二氯甲烷中，水洗三次(20mL×3)；有机层经无水MgSO4干燥后减压旋干；然后以体积比为30:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物
Figure BDA0002372601020000061
(5)将化合物
Figure BDA0002372601020000062
Figure BDA0002372601020000063
按摩尔比1:1加入至6mL二氯甲烷中，然后以化合物D的摩尔量计，将0.1-1当量的CuSO4·5H2O、0.5-5当量的抗坏血酸钠加入至上述反应液中，最后加入0.5mL水和0.5mL乙醇，所得混合液在氮气保护下室温下剧烈搅拌12-24小时；TLC监测反应，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂；剩余物溶解于30mL二氯甲烷中，水洗三次(30mL×3)；有机层经无水MgSO4干燥后减压旋干；然后以体积比为20:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂
Figure BDA0002372601020000071
所述的谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯衍生物，用于制备抗癌光敏剂，进行光动力治疗。
光动力治疗(Photodynamic Therapy，PDT)是一种新型、微创的肿瘤治疗方法。其基本要素包括光敏剂、一定波长的光和分子氧。光敏剂作为光动力治疗的催化剂，是光动力治疗的核心要素。理想的光敏剂最好满足以下几条：组分单一，结构明确，性质稳定；特异靶向性强；暗毒性弱而光毒性强；光敏化能力强，单线态氧量子产率高；最长激发波长位于近红外区，在光动力治疗窗口(650-800nm)有较强吸收。氟硼二吡咯(BODIPY)衍生物因具有优良的光物理、光化学性质(较高的摩尔消光系数和荧光量子产率，对化学环境较不敏感等)而成为理想的光敏剂之一。本发明合成了一种在近红外区具有较强吸收的谷胱甘肽可激活的氟硼二吡咯类光敏剂。
本发明旨在设计、合成一种新型的BODIPY类激活式光敏剂。本发明首先合成BODIPY母体，然后经亲电取代反应在BODIPY母核的2,6位引入重原子碘，增加其系间窜越的几率，进而提升其单线态氧量子产率；进一步通过缩合反应在1,7位引入两个苯乙烯基团，延长其共轭π体系,使BODIPY吸收红移至治疗窗口。修饰过后的BODIPY衍生物具备较强的光动力活性。为了使其能在特定的癌细胞发挥光动力治疗效果，将该修饰过后的BODIPY光敏剂与二甲氨基苯基取代的BODIPY淬灭剂，通过二硫键连接起来得目标化合物。光辐射作用下，激发态的BODIPY光敏剂通过与淬灭剂之间的分子内FRET过程退激，因而光敏剂的荧光发射和光敏化产生单线态氧的能力受到抑制。而在谷胱甘肽存在的情况下，二硫键被特异性识别并切断，FRET作用消失，氟硼二吡咯的荧光发射和单线态氧产生能力得到恢复。基于肿瘤细胞中谷胱甘肽含量远高于正常细胞，该氟硼二吡咯衍生物可用于荧光成像指导的靶向光动力治疗。同时本发明以谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂为研究对象，分别以人宫颈癌细胞HeLa、肺腺癌细胞A549和人胚肺成纤维细胞HELF为受试细胞株，展开了其体外抗癌活性研究，筛选出适合于分子光动力治疗的前药，为谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯光敏剂应用于荧光成像指导光动力治疗癌症奠定了基础。
本发明的显著优点在于：
(1)本发明制备的环境响应式氟硼二吡咯光敏剂由于分子内荧光共振能量转移作用，在正常细胞中不发射荧光和产生单线态氧，无毒副作用；而在肿瘤细胞中，谷胱甘肽含量相对较高，其能特异性断裂S-S键，氟硼二吡咯光敏剂的荧光发射和单线态得到恢复，因而，该化合物可选择性的杀灭癌细胞，并可用于荧光成像指导的靶向光动力治疗；
(2)该激活式氟硼二吡咯衍生物在正常细胞不发射荧光，而在肿瘤细胞中发射荧光，可用于恶性肿瘤的早期诊断；
(3)该激活式氟硼二吡咯衍生物的最大吸收和发射波长位于红光区，组织穿透能力较强，光动力治疗时不易造成皮肤光毒性，是较为理想的光敏剂；
(4)目标化合物结构单一，不存在异构体，产物容易纯化；
(5)合成方法简单，只需要几个步骤就可以完成，副反应少，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
附图说明
图1.化合物A在有光照a和无光照条件下对HeLa、A549、HELF细胞的杀伤曲线；其中(a)为HeLa细胞、(b)为A549细胞、(c)为HELF细胞；a670nm LED灯板，光照2min，光能量密度为2.4J·cm-2。
图2化合物A(10μM)分别在癌细胞HeLa、A549和正常细胞HELF内的光致荧光成像图。
图3化合物A(10μM)分别在癌细胞HeLa、A549和正常细胞HELF内的光致荧光强度对比图。
具体实施方式
为进一步公开而不是限制本发明，以下结合实例对本发明作进一步的详细说明。
具体说明
化合物
Figure BDA0002372601020000091
的合成参考文献：M.-R.Ke,S.-L.Yeung,D.K.P.Ng,W.-P.Fong,P.-C.Lo,Preparation and in Vitro Photodynamic Activities of Folate-Conjugated Distyryl Boron Dipyrromethene Based Photosensitizers,Journal ofMedicinal Chemistry,2013,56,8475-8483.
化合物C的合成参考文献：Y.Zhang,J.Ding,M.Li,X.Chen,C.Xiao,X.Zhuang,Y.Huang,X.Chen,One-Step"Click Chemistry"-Synthesized Cross-Linked ProdrugNanogel for Highly Selective Intracellular Drug Delivery and UpregulatedAntitumor Efficacy,ACS Applied Materials&Interfaces,2016,8,10673-10682.
具有光动力抗癌活性的谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯光敏剂的具体制备过程包括：
(1)将化合物
Figure BDA0002372601020000101
I2和HIO3按摩尔比1：2.5：2溶解于无水乙醇中，所得混合物在氮气保护下升温至60℃，搅拌反应2小时；反应结束后减压旋蒸除去乙醇，将残留物与水混合；用二氯甲烷提取三次，合并有机层，并用无水硫酸镁干燥；以体积比1:1的石油醚-二氯甲烷为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到红色固体化合物
Figure BDA0002372601020000102
产率为82-94％；
(2)将化合物
Figure BDA0002372601020000103
按摩尔比1:10加入到干燥的甲苯中，以碘代氟硼二吡咯的摩尔量计，再将哌啶与冰乙酸按当量40～60:60～80加入到反应混合液中，然后加入2mg催化量的高氯酸镁，装上分水器，130℃回流8-12小时；反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，水洗三次；有机层用无水硫酸镁干燥后减压旋干；然后以体积比30:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到绿色化合物
Figure BDA0002372601020000111
产率为29-40％；
(3)将化合物
Figure BDA0002372601020000112
按摩尔比1:10加入到干燥的甲苯中，以氟硼二吡咯的摩尔量计，再将哌啶与冰乙酸按当量40～60:60～80加入到反应混合液中，然后加入2mg催化量的高氯酸镁，装上分水器，升温至130℃回流6-12小时；反应结束后减压旋蒸除去甲苯，残留物用二氯甲烷溶解，水洗三次；有机相用无水硫酸镁干燥后减压旋干；然后以体积比1:2的二氯甲烷-石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱纯化后得到草绿色化合物
Figure BDA0002372601020000121
产率为21-28％。
(4)将化合物
Figure BDA0002372601020000122
Figure BDA0002372601020000123
按摩尔比为1:5加入至6mL二氯甲烷中，然后以化合物B的摩尔量计，将0.1-1当量的CuSO4·5H2O、0.5-5当量的抗坏血酸钠加入至上述反应液中，最后加入0.5mL水和0.5mL乙醇，所得混合液室温下剧烈搅拌8-24小时；TLC监测反应，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂；剩余物溶解于20mL二氯甲烷中，水洗三次(20mL×3)；有机层经无水MgSO4干燥后减压旋干；然后以体积比为30:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物
Figure BDA0002372601020000131
产率为58-67％；
(5)将化合物
Figure BDA0002372601020000141
Figure BDA0002372601020000142
按摩尔比1:1加入至6mL二氯甲烷中，然后以化合物D的摩尔量计，将0.1-1当量的CuSO4·5H2O、0.5-5当量的抗坏血酸钠加入至上述反应液中，最后加入0.5mL水和0.5mL乙醇，所得混合液在氮气保护下室温下剧烈搅拌12-24小时；TLC监测反应，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂；剩余物溶解于30mL二氯甲烷中，水洗三次(30mL×3)；有机层经无水MgSO4干燥后减压旋干；然后以体积比为20:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂
Figure BDA0002372601020000151
产率为64-71％。
以下几个实施例进一步阐述本发明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
(1)用100mL乙醇将化合物
Figure BDA0002372601020000152
(0.20g,0.53mmol)溶解于250mL圆底烧瓶中，依次往反应瓶中加入单质碘(0.34g,1.33mmol)和碘酸(0.18g,1.06mmol)。所得混合液升温至60℃，氮气保护下反应2h。反应结束后减压旋蒸除去乙醇，将残留物与50mL水混合，用二氯甲烷提取三次(50mL×3)，合并有机层，并用无水硫酸镁干燥，以体积比1:1的石油醚-二氯甲烷为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到红色固体化合物
Figure BDA0002372601020000161
(0.31g,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.17(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.12(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),4.78(d,J＝2.4Hz,2H,OCH2),2.64(s,6H,CH3),2.57(t,J＝2.4Hz,1H,C≡CH),1.44(s,6H,CH3)。
(2)准确称取化合物
Figure BDA0002372601020000162
(0.20g,0.32mmol)至100mL圆底烧瓶中，加入50mL新蒸的甲苯搅拌至固体完全溶解，加入化合物
Figure BDA0002372601020000163
(0.86g,3.20mmol)，然后依次往反应瓶中加入哌啶(1.2mL)、冰醋酸(1.0mL)和无水高氯酸镁(2mg)，装上分水器。反应混合物在130℃下回流12h至反应瓶内颜色由红色转为绿色后，停止加热。待反应液恢复至室温，减压旋蒸除去溶剂，剩余物用50mL二氯甲烷溶解，水洗三次(50mL×3)；有机层用无水硫酸镁干燥后减压旋干；然后以体积比30:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到绿色化合物B(0.14g,40％)，其化学结构式为：
Figure BDA0002372601020000171
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.13(d,J＝16.8Hz,2H,CH＝CH),7.60(d,J＝8.8Hz,4H,ArH),7.58(d,J＝16.8Hz,2H,CH＝CH),7.20(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.13(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),6.96(d,J＝8.8Hz,4H,ArH),4.79(d,J＝2.4Hz,2H,OCH2),4.19(t,J＝4.8Hz,4H,OCH2),3.89(t,J＝4.8Hz,4H,OCH2),3.78-3.74(m,4H,OCH2),3.72-3.65(m,8H,OCH2),3.58-3.54(m,4H,OCH2),3.39(s,6H,OCH3),2.58(t,J＝2.4Hz,1H,-C≡CH),1.50(s,6H,CH3)。
(3)准确称量化合物
Figure BDA0002372601020000172
(0.20g,0.53mmol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入50mL新蒸的甲苯搅拌至固体完全溶解，加入对二甲氨基苯甲醛(0.81g,5.30mmol)，然后依次往反应瓶中加入哌啶(1.2mL)、冰醋酸(1.0mL)和无水高氯酸镁(2mg)，装上分水器。反应混合物在130℃下回流12h至瓶内颜色由红色转为草绿色后，停止加热。待反应液恢复至室温，减压旋蒸除去溶剂，剩余物用50mL二氯甲烷溶解，水洗三次(50mL×3)；有机层用无水硫酸镁干燥后减压旋干；然后以体积比为1:2的石油醚-二氯甲烷为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到草绿色固体E(0.92g,27％)，其化学结构式为：
Figure BDA0002372601020000181
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.55(d,J＝16.0Hz,2H,CH＝CH),7.53(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),7.24(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.18(d,J＝16.0Hz,2H,CH＝CH),7.08(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.71(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),6.60(s,2H,pyrrole-H),4.77(s,2H,OCH2),3.03(s,12H,NCH3),2.57(s,1H,-C≡CH),1.47(s,6H,CH3).
(4)将化合物
Figure BDA0002372601020000182
(50mg,44μmol)、
Figure BDA0002372601020000183
(45mg,220μmol)溶于6mL二氯甲烷中，然后再将CuSO4·5H2O(10mg,40μmol)、抗坏血酸钠(30mg,0.15mmol)加入上述反应液中，依次加入0.5mL水和0.5mL乙醇，所得混合液在氮气保护下室温搅拌24小时；反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解(20mL)，水洗三次(20mL×3)；有机层经无水MgSO4干燥后减压旋干；然后以体积比为30：1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到绿色固体化合物D(36mg，67％)，其化学结构式为：
Figure BDA0002372601020000191
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.13(d,J＝16.4Hz,2H,CH＝CH),7.75(s,1H,triazole-H),7.60(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),7.58(d,J＝16.4Hz,2H,CH＝CH),7.19(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.14(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),6.96(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),5.29(s,2H,OCH2),4.74(t,J＝6.4Hz,2H,NCH2),4.19(t,J＝4.8Hz,4H,OCH2),3.89(t,J＝4.8Hz,4H,OCH2),3.78-3.74(m,4H,OCH2),3.72-3.65(m,8H,OCH2),3.61(t,J＝6.4Hz,2H,CH2N3),3.58-3.54(m,4H,OCH2),3.38(s,6H,OCH3),3.21(t,J＝6.4Hz,2H,SCH2),2.90(t,J＝6.4Hz,2H,SCH2),1.49(s,6H,CH3)；13C NMR(150.7MHz,CDCl3)δ:159.95,159.16,150.42,145.66,143.52,139.08,138.30,133.20,129.74,129.69,129.24,127.93,123.69,116.74,115.69,114.98,82.70,71.93,70.87,70.65,70.57,69.67,67.54,62.02,59.05,49.84,48.81,37.70,37.52,17.71ppm；HRMS(ESI):m/z calcd for C54H63BF2I2N8NaO9S2:1357.2202[M+Na]+；found 1357.2205.
(5)将化合物D(55mg,41μmol)、
Figure BDA0002372601020000192
(26mg,41μmol)溶于6mL二氯甲烷中，然后再将CuSO4·5H2O(10mg,40μmol)、抗坏血酸钠(30mg,150μmol)加入上述反应液中，依次加入0.5mL水和0.5mL乙醇，所得混合液在氮气保护下室温搅拌24小时；反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解(30mL)，水洗三次(30mL×3)；有机层经无水MgSO4干燥后减压旋干；然后以体积比为20：1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到绿色固体化合物A(55mg，71％)，其化学结构式为
Figure BDA0002372601020000201
1H NMR(400MHz,pyridine-d5):δ＝8.54(d,J＝16.4Hz,2H,CH＝CH),8.40(s,1H,triazole-H),8.38(s,1H,triazole-H),8.28(d,J＝16.0Hz,2H,CH＝CH),8.19(d,J＝16.4Hz,2H,CH＝CH),7.74(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),7.68(d,J＝8.8Hz,4H,ArH),7.64(d,J＝16.4Hz,2H,CH＝CH),7.42(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.35(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.33(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.21(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),6.99(d,J＝8.8Hz,4H,ArH),6.85(s,2H,pyrrole-H),6.63(d,J＝8.8Hz,4H,ArH),5.54(s,2H,OCH2),5.50(s,2H,OCH2),4.90-4.84(m,4H,NCH2),4.16(t,J＝4.4Hz,4H,OCH2),3.83(t,J＝4.8Hz,4H,OCH2),3.74-3.70(m,4H,OCH2),3.70-3.64(m,8H,OCH2),3.54(t,J＝4.8Hz,4H,OCH2),3.39(t,J＝5.6Hz,4H,SCH2),3.37(t,J＝5.6Hz,4H,SCH2),3.29(s,6H,OCH3),2.77(s,12H,NCH3),1.55(s,6H,CH3),1.54(s,6H,CH3)；13C NMR(150.7MHz,CDCl3):δ＝160.08,159.27,158.69,152.84,160.00,150.49,145.78,143.90,143.62,140.98,139.18,138.47,136.56,133.30,130.18,130.03,130.00,129.84,129.80,129.34,129.18,128.38,127.92,125.10,123.93,123.78,117.38,116.86,115.83,115.34,115.11,114.92,112.23,82.82,72.05,70.98,70.77,70.69,69.79,67.67,61.99,59.16,48.83,40.36,37.92,37.80,17.82,14.95；HRMS(ESI):m/z calcd for C94H103B2F4I2N12O10S2[M+H]+,1975.5568,found,1975.5582.
应用实例1
对谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯衍生物
Figure BDA0002372601020000211
的离体光动力活性进行了研究。光敏剂的细胞毒性通常包括光毒性和暗毒性两部分，一般采用MTT法测定。MTT是一种黄绿色染料，其化学名称为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐。检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶将外源性MTT还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中；而死细胞中缺少琥珀酸脱氢酶，因此不会产生甲瓒。用DMSO(二甲基亚砜)溶解活细胞中产生的甲瓒，并用酶标仪测定其在490nm波长处的吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数量范围内，甲瓒的形成量与活细胞的数目成正相关性。
MTT实验：
a.细胞铺板：分别选取生长状态良好的人宫颈癌细胞HeLa、人肺腺癌细胞A549和人胚肺成纤维细胞HELF，倒掉培养瓶中旧培养基，使用PBS清洗2遍，加入1mL胰蛋白酶后放入培养箱中消化2min后取出，加入2mL的Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)培养基终止消化并用移液枪小心吹打瓶壁上细胞至瓶壁透明，继续吹打细胞悬液使其均匀后等份转移至3支1.5mL的离心管中，离心。倒掉旧的培养基并加入1mL DMEM重悬细胞并计数。稀释细胞使细胞密度为6×104个/mL，使用排枪将细胞均匀加入至96孔板中，每个浓度数据设置6个复孔，每孔加入100μL细胞悬液。
b.加药：配制药物浓度分别为1mM，0.316mM，0.1mM，0.0316mM，0.01mM，0.00316mM，0.001mM的DMSO母液(含5％Tween 80)。量取10μL母液稀释至1mL DMEM培养基中，最终得对数浓度{log[conc.(M)]}依次为-5.0，-5.5，-6.0，-6.5，-7.0，-7.5，-8.0药物溶液。使用排枪吸去96孔板中旧的培养基并用PBS清洗两遍后每孔加入对应浓度药物100μL。96孔板放在细胞培养箱中继续培养过夜，使细胞摄取药物。
c.光毒暗毒实验：吸去旧的培养基并用PBS清洗2次后每孔加入新的培养基100μL。光毒实验中，使用670nm LED灯光照2min后放入培养箱过夜。暗毒实验则在换完新鲜培养基后直接放入培养箱中继续培养，操作过程应避免光照。
d.OD值的检测：培养结束后，用移液枪往每个孔中加入MTT溶液(5mg/mL,10μL)，96孔板继续放入培养箱中培养4h。吸去培养基，每个孔中加入100μL DMSO破解细胞并溶解细胞内甲瓒，将96孔板放于摇床上震荡30min使甲瓒充分溶解后用酶标仪测定溶液在490nm处的OD值。
本发明采用MTT法测定了实施例1制备的谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯光敏剂，在光照和无光照条件下，对人宫颈癌细胞HeLa、肺腺癌细胞A549以及人胚肺成纤维细胞HELF的杀伤效果，光照波长为670nm，光照能量密度为2.4J·cm-2。由实验数据可知：在无光照条件下，药物浓度高达10μM时，该光敏剂对三种细胞均无明显的杀伤作用；在光照条件下，药物在10μM时对HELF亦没有杀伤作用，而对HeLa与A549则表现出很强的光毒性，其半数抑制浓度(IC50值)分别为0.67μmol和0.44μmol(见表1)。该实验结果表明：谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯光敏剂对HeLa与A549表现出强的光动力抗癌活性，可选择性杀死癌细胞。
表1谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯光敏剂对HeLa与A549的IC50值
HeLa A549
IC<sub>50</sub>(μM) 0.67 0.44
实施例1制备的化合物A在光照和无光照条件下对HeLa、A549和HELF细胞的杀伤曲线(图1)。
应用实例2
对谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯光敏剂
Figure BDA0002372601020000231
进行了细胞内光致荧光成像研究。基于肿瘤细胞中谷胱甘肽含量远高于正常细胞，该激活式光敏剂在肿瘤细胞中激活程度应高于正常细胞，因而其在肿瘤细胞中的光致荧光应该明显强于正常细胞。因此该谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯光敏剂可用来检测肿瘤细胞所在位置，达到荧光成像指导光动力治疗的目的。
细胞内光致成像实验：取生长状态良好的人宫颈癌细胞HeLa、人肺腺癌细胞A549和人胚肺成纤维细胞HELF，用胰蛋白酶(含体积分数为0.25％的EDTA)消化，用DMEM培养基(含体积分数为10％的胎牛血清)配制1×105cells/mL细胞悬浮液，均匀平铺在激光共聚焦皿中，放入恒温培养箱中过夜培育。将激光共聚焦皿取出，用PBS缓冲液冲洗三次，各加入含有一定浓度(10μM)的谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯衍生物的细胞培养基，再放入恒温培养箱中共培育8h。将激光共聚焦皿取出，用PBS缓冲液冲洗6次，然后每个皿中加入1mL的细胞培养基，再用633nm波长的激光进行激发，并用激光共聚焦显微镜进行荧光拍照。
本发明采用激光共聚焦显微镜测定了实施例1制备的谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯光敏剂于人宫颈癌细胞HeLa、人肺腺癌细胞A549和人胚肺成纤维细胞HELF中产生的荧光强弱，激发波长为633nm(图2和图3)。实施例1制备的化合物A在HeLa、A549和HELF细胞内荧光成像图和荧光强度量化图2和图3。
由实验数据可知：药物A在肿瘤细胞HeLa和A549中能够产生较强的荧光，而在正常细胞HELF中几乎观察不到荧光。该实验结果表明：谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂A在光照条件下能选择性地在肿瘤细胞内荧光成像，该成像可用于诊断肿瘤及指导光动力治疗和手术。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.一种谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂，其特征在于：所述谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂为谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯衍生物，具体为一分子碘代氟硼二吡咯与另一分子对二甲氨基苯基修饰的氟硼二吡咯通过二硫键共价连接，其化学结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（A）。
2.一种制备如权利要求1所述的谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1） 以化合物
Figure 894314DEST_PATH_IMAGE002
（B）、
Figure 483558DEST_PATH_IMAGE004
（C）为起始原料合成化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE005
（D）；
（2）然后以步骤（1）中合成的化合物D与
Figure 432271DEST_PATH_IMAGE006
（E）为起始原料，合成谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂
Figure DEST_PATH_IMAGE007
（A）。
3.根据权利要求2所述谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂的制备方法，其特征在于：具体步骤为：
（1）将化合物
Figure 30743DEST_PATH_IMAGE002
（B）、
Figure DEST_PATH_IMAGE009
（C）按摩尔比为1:5加入至6mL二氯甲烷中，然后以化合物B的摩尔量计，将0.1-1当量的CuSO4·5H2O、0.5-5当量的抗坏血酸钠加入至上述反应液中，最后加入0.5 mL水和0.5 mL乙醇，所得混合液室温下剧烈搅拌8-24小时；TLC监测反应，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂；剩余物溶解于20 mL二氯甲烷中，水洗三次；有机层经无水MgSO4 干燥后减压旋干；然后以体积比为30:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物
Figure 425209DEST_PATH_IMAGE010
（D）；
（2）将化合物
Figure 185354DEST_PATH_IMAGE011
（D）、
Figure 186808DEST_PATH_IMAGE012
（E）按摩尔比1:1加入至6 mL二氯甲烷中，然后以化合物D的摩尔量计，将0.1-1当量的CuSO4·5H2O、0.5-5当量的抗坏血酸钠加入至上述反应液中，最后加入0.5 mL水和0.5 mL乙醇，所得混合液在氮气保护下室温下剧烈搅拌12-24小时；TLC监测反应，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂；剩余物溶解于30 mL二氯甲烷中，水洗三次；有机层经无水MgSO4 干燥后减压旋干；然后以体积比为20:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂
Figure 307080DEST_PATH_IMAGE013
（A）。
4.根据权利要求2所述的谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂的制备方法，其特征在于：所述化合物
Figure 710379DEST_PATH_IMAGE014
（B）的合成方法具体包括以下步骤：
（1）以化合物
Figure 126579DEST_PATH_IMAGE015
、I2、HIO3为起始原料，合成化合物
Figure 615330DEST_PATH_IMAGE016
；
（2）接着以化合物
Figure 24445DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 531519DEST_PATH_IMAGE017
为起始原料，合成化合物
Figure 633467DEST_PATH_IMAGE018
（B）。
5.根据权利要求4所述的谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂的制备方法，其特征在于：所述化合物
Figure 343934DEST_PATH_IMAGE019
（B）的具体合成步骤包括：
（1）将化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE020
、 I2和HIO3按摩尔比1：2.5：2溶解于无水乙醇中，所得混合物在氮气保护下升温至60 ℃，搅拌反应2小时；反应结束后减压旋蒸除去乙醇，将残留物与水混合；用二氯甲烷提取三次，合并有机层，并用无水硫酸镁干燥；以体积比1:1的石油醚-二氯甲烷为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到红色固体化合物
Figure 776315DEST_PATH_IMAGE021
；
（2）将化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 872316DEST_PATH_IMAGE023
按摩尔比1:10加入到干燥的甲苯中，以碘代氟硼二吡咯的摩尔量计，再将哌啶与冰乙酸按当量40～60:60～80加入到反应混合液中，然后加入2 mg催化量的高氯酸镁，装上分水器，130 ℃回流8-12小时；反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，水洗三次；有机层用无水硫酸镁干燥后减压旋干；然后以体积比30:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化后得到绿色化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE024
（B）。
6.根据权利要求2所述的谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂的制备方法，其特征在于：所述化合物
Figure 348427DEST_PATH_IMAGE025
（E）的合成方法具体包括以下步骤：
以化合物
Figure 906710DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 334325DEST_PATH_IMAGE026
为起始原料，合成化合物
Figure 769986DEST_PATH_IMAGE027
（E）。
7.根据权利要求6所述的谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯抗癌光敏剂的制备方法，其特征在于：所述化合物
Figure 525321DEST_PATH_IMAGE028
（E）的具体合成步骤包括：
将化合物
Figure 695533DEST_PATH_IMAGE029
、
Figure 469717DEST_PATH_IMAGE030
按摩尔比1:10加入到干燥的甲苯中，以氟硼二吡咯的摩尔量计，再将哌啶与冰乙酸按当量40～60:60～80加入到反应混合液中，然后加入2 mg催化量的高氯酸镁，装上分水器，升温至130 ℃回流6-12小时；反应结束后减压旋蒸除去甲苯，残留物用二氯甲烷溶解，水洗三次；有机相用无水MgSO4干燥后减压旋干；然后以体积比1:2的二氯甲烷-石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱纯化后得到草绿色化合物
Figure 556621DEST_PATH_IMAGE025
（E）。
8.一种如权利要求1所述的谷胱甘肽响应的氟硼二吡咯衍生物在制备抗癌光敏剂中的应用。
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