CN113398265A - 一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物的制备及其应用 - Google Patents

一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物的制备及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物的制备及其应用。本发明利用氨基丙烯酸酯这种单线态氧响应的连接基团，通过酯化反应，点击反应，开环聚合等反应共价桥连聚乙二醇‑聚己内酯。该共聚物具有两亲性，能够在水溶液中自组装包裹光敏剂氟硼二吡咯（BDP）和化疗药紫杉醇（PTX），从而得到红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物（SOR‑NPBDP/PTX）。同时本发明以该纳米抗癌药物（SOR‑NPBDP/PTX）为研究对象，对于荷肝癌小鼠肿瘤模型进行活体光照治疗，为SOR‑NPBDP/PTX应用于癌症治疗奠定了基础，且该纳米材料及两亲性聚合物合成方法简单，产率较高，有利于工业化生产。

Description

一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物的制备及其 应用
技术领域
本发明属于抗癌药物载体设计、高分子合成领域，活体抗癌效果研究。具体涉及氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物的合成，纳米材料的制备，小鼠活体肿瘤抑制。
背景技术
全球身患癌症的人数在逐年增加，同时患癌的致死数也在与日俱增。目前可以有效治疗恶性肿瘤的手段极少，且在治疗过程中实施的治疗方法(放射治疗、手术治疗、化疗)对患者的副作用较大，因此癌症的高效治疗尤为重要。目前化疗仍为临床上常用的治疗手段之一，但是化疗会引起全身毒副作用，无选择性，且缺乏对体内药物富集的实时成像监控。面对这种缺陷，科研人员一直在努力开发更安全有效的癌症治疗方法。光动力疗法是一种新型治疗恶性肿瘤的手段。相比于手术治疗和化疗，光动力治疗具有入侵性低，副作用低，创伤小，选择性好等优点，且该治疗手段一直是非常热门的研究方向。从治疗模式上来说，光动力治疗是一种微创的治疗方式，其原理为利用特定波长的光照射富集于肿瘤部位的光敏剂，光敏剂接受能量后，与组织中的分子氧发生能量交换产生活性氧(通常为单线态氧)。单线态氧对癌细胞有较强的杀伤作用，且具有强氧化性。有文献报道，氨基丙烯酸酯就能被单线态氧特异性氧化断裂，多被应用于光控制单线态氧响应前药研究。
近年来，纳米技术在药物传递领域的广泛应用，极大地丰富了抗肿瘤药物的递送策略。纳米药物递送系统具有良好的水溶性，可以提高药物在生物体内的稳定性，避免药物在血液中被快速的清除；其次，因肿瘤组织周围血管的内皮细胞比正常组织少，导致肿瘤部位的血管空隙较大。纳米药物递送系统可以借助此肿瘤血管特异性，使特定尺寸的纳米药物能够在肿瘤部位大量富集，该现象称为增强通透性和滞留效应(Enhanced Permeabilityand Retention effect,EPR effect)。纳米药物在血液循环中的EPR效应可有效地降低药物的药剂量和毒副作用。基于上述优势，纳米药物在肿瘤治疗中表现出巨大的潜力而备受科研工作者关注，尤其是两亲性嵌段聚合物往往拥有较好的生物可降解性和生物相容性，如聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚乙醇酸和聚乙二醇-聚己内酯等。
常见的可降解纳米载体通常是在肿瘤组织中缓慢降解释放药物，而这个过程一般要持续几天到几周。对于癌症治疗来说，在肿瘤细胞中快速的药物释放不但能增强治疗效果，而且能够减少肿瘤细胞对药物的耐药性，因此刺激响应型纳米材料应运而生。利用肿瘤细胞内特异性的内源性刺激物如低pH值、过量表达的氧化还原物质、酶等，以及外源性刺激物如光、热、超声等，制备响应型纳米载体可实现快速的药物释放，显著的增强抗肿瘤效果。本发明的亮点在于，红光光照富集于肿瘤部位的纳米药物(SOR-NPBDP/PTX)，被包裹的光敏剂有效地产生1O2。在光动力治疗的同时，释放被包裹的PTX，从而起到光动力-化疗联合抗肿瘤效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物的制备及其应用。本发明的第二个目的是提供一种氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物的合成方法。当光照肿瘤区域时，富集于肿瘤部位的SOR-NPBDP/PTX产生的单线态氧能够切断氨基丙烯酸酯键，在产生光动力治疗效果的同时，释放化疗药PTX，起到光动力-化疗联合治疗效果，实现较高的抑制肿瘤效果。另外该纳米药物在治疗过程中对正常组织器官不会造成损伤。本发明制备简单，产率较高，原料易得，有利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(SOR-mPEG-b-PCL)，其结构通式为：
Figure BDA0003137905260000021
m取值为15-400，n取值为15-400。
一种制备氨基丙烯酸酯聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物的方法，具体步骤为：
(1)将聚乙二醇
Figure BDA0003137905260000022
与
Figure BDA0003137905260000023
按摩尔比1:2.6加入至30mL甲苯中，然后加入0.1-0.5当量(以聚合物
Figure BDA0003137905260000024
的摩尔剂量)的对甲苯磺酸作为催化剂，在135℃条件下，分水器回流48小时。反应结束后，反应液用旋蒸仪旋干，粗产物用的二氯甲烷和乙醚共沉淀，得到聚合物
Figure BDA0003137905260000025
(2)将
Figure BDA0003137905260000026
与
Figure BDA0003137905260000027
按摩尔比1:1加入至10mL四氢呋喃中，在室温下搅拌30min，旋干四氢呋喃，得到聚合物
Figure BDA0003137905260000028
(3)将
Figure BDA0003137905260000029
与
Figure BDA00031379052600000210
按摩尔比1:35加入至30mL的甲苯中，加入0.2-1当量(以聚合物
Figure BDA0003137905260000031
的摩尔剂量)的异辛酸亚锡作为催化剂，在135℃条件下，分水器回流24小时，反应结束后，甲苯用旋蒸仪旋干，粗产物用的二氯甲烷和冷乙醚共沉淀，得到氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(SOR-mPEG-b-PCL)
Figure BDA0003137905260000032
一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物(SOR-NPBDP/PTX)其制备的具体步骤：将氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物SOR-mPEG-b-PCL(50mg)，BDP(2mg)和PTX(2mg)溶于1mL二氯甲烷中。在上述溶液中加入1wt％的胆酸钠水溶液(2mL)。该混合液在冰浴条件下用探针式超声仪连续超声4min进行乳化。往该乳浊液加入8mL新配置的0.5wt％胆酸钠水溶液，搅拌过夜。搅拌结束后，用旋蒸仪除去易挥发的二氯甲烷。得到稳定的纳米粒子SOR-NPBDP/PTX。
应用：所述的红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物(SOR-NPBDP/PTX)，用于针对恶性肿瘤的光动力-化疗联合治疗。
光动力治疗在临床上是一种新型的癌症治疗手段。在治疗过程中需要光敏剂、光和分子氧同时作用产生强细胞毒性的单线态氧，从而达到治疗目的。理想的光敏剂应具备以下几点：光稳定性高，光捕获能力强，荧光量子产率和单线态氧量子产率高，化学结构稳定。氟硼二吡咯(Boron dipyrromethene,BDP)类光敏剂因满足上述优势，且结构易于修饰，能够使其最大吸收峰红移至光治疗窗口(580-800nm)而成为理想型光敏剂。但是大部分光敏剂都是刚性共轭结构，导致分子自身水溶性差，限制其在生物体内应用。
与分子药物相比，刺激响应型聚合物纳米药物有以下优点：(1)能够包裹疏水性药物，增加药物水溶性；(2)提高药物在血液循环中的稳定性，减少药物因过早释放导致的全身毒副作用；(3)纳米药物因其尺寸效应能被动靶向至肿瘤区域，提高药物利用度。(4)能在肿瘤部位实现快速药物释放，极大的增强癌症治疗效果。
基于此，本发明制备了两亲性单线态氧响应型氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(SOR-mPEG-b-PCL)并将其应用于纳米载药系统中。该两亲性共聚物在水溶液能自组装包裹疏水性光敏剂(BDP)和化疗药(PTX)，可形成红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物(SOR-NPBDP/PTX)。当光照射肿瘤区域时，富集于肿瘤部位的SOR-NPBDP/PTX产生的单线态氧能够切断氨基丙烯酸酯键，在产生光动力治疗效果的同时，快速释放化疗药PTX，起到光动力-化疗联合治疗效果，实现较高的抑制肿瘤效果。
本发明的显著优点在于：
(1)氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(SOR-mPEG-b-PCL)合成方法简单，副反应少，原料易得，成本低，利于重复，可以大量生产。选取的嵌段共聚物组分具有较高的生物相容性。
(2)本发明氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物具有良好的水溶性，可作为纳米载体共包裹疏水性光敏剂(BDP)和化疗药(PTX)形成红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物(SOR-NPBDP/PTX)。在光照条件下，该纳米药物在小鼠肿瘤模型中，能起到光动力-化疗联合抗肿瘤效果。
(3)该纳米药物在血液循环中有较高的稳定性，避免了药物过早释放，减少药物在治疗过程中对正常组织器官的毒副作用。
附图说明
图1为本发明制备的红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物(SOR-NPBDP/PTX)的粒径分布图和透射电镜图；
图2为对照纳米药物(C-NPBDP/PTX)的粒径分布图和透射电镜图；
图3为红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物(SOR-NPBDP/PTX)在有/无光照条件下，化疗药物紫杉醇PTX的释放；
图4为药物在小鼠体内抗肿瘤活性研究；
图5为治疗结束后，小鼠主要器官切片的苏木精/伊红染色图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明具体方法进一步详细描述：
(1)将
Figure BDA0003137905260000041
与
Figure BDA0003137905260000042
按摩尔比1:2.6加入至30mL甲苯中，然后加入0.1-0.5当量(以聚合物
Figure BDA0003137905260000043
的摩尔剂量)的对甲苯磺酸作为催化剂，在135℃条件下，分水器回流48小时。反应结束后，反应液用旋蒸仪旋干，粗产物用的二氯甲烷和乙醚共沉淀，得到浅黄色聚合物
Figure BDA0003137905260000044
产率25-42％；
(2)将
Figure BDA0003137905260000045
与
Figure BDA0003137905260000046
按摩尔比1:1加入至10mL四氢呋喃中，在室温下搅拌30min，旋干四氢呋喃，得到浅黄色聚合物
Figure BDA0003137905260000051
产率95-98％；
(3)将
Figure BDA0003137905260000052
与
Figure BDA0003137905260000053
按摩尔比1:35加入至30mL的甲苯中，加入0.2-1当量(以聚合物
Figure BDA0003137905260000054
的摩尔剂量)的异辛酸亚锡作为催化剂，在135℃条件下，分水器回流24小时，反应结束后，甲苯用旋蒸仪旋干，粗产物用的二氯甲烷和乙醚共沉淀，得到浅黄色氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(SOR-mPEG-b-PCL)
Figure BDA0003137905260000055
产率为80-95％。
(4)自组装实验：将氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物SOR-mPEG-b-PCL(50mg)，BDP(2mg)和PTX(2mg)溶于1mL二氯甲烷中。在上述溶液中加入1wt％的胆酸钠水溶液(2mL)。该混合液在冰浴条件下用探针式超声仪连续超声4min进行乳化。往上述乳浊液中加入8mL新配置的0.5wt％胆酸钠水溶液，搅拌过夜。搅拌结束后，用旋蒸仪除去易挥发的二氯甲烷。得到稳定的纳米粒子SOR-NPBDP/PTX。
以下几个实施例进一步阐述本发明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
(1)将
Figure BDA0003137905260000056
(10g,5.0mmol)与
Figure BDA0003137905260000057
(0.87g,13mmol)加入至30mL甲苯中，然后加入对甲苯磺酸(0.22g,1.3mmol)作为催化剂，在135℃条件下，分水器回流48小时。反应结束后，反应液用旋蒸仪旋干，粗产物用的二氯甲烷和乙醚共沉淀，得到浅黄色聚合物
Figure BDA0003137905260000058
(3.01g,29％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.34(t,J＝4.8Hz,2H),3.83-3.45(m,174H),3.38(s,3H),2.97(s,1H)；
(2)将
Figure BDA0003137905260000061
(2.01g,0.97mmol)与
Figure BDA0003137905260000062
(0.11g,0.97mmol)加入至10mL四氢呋喃中，在室温下搅拌30min，旋干四氢呋喃，得到浅黄色聚合物
Figure BDA0003137905260000063
(2.06,97％),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,J＝13.2Hz,1H),4.67(d,J＝13.2Hz,1H),4.22(t,J＝4.4Hz,2H),3.81(t,J＝4.4Hz,1H),3.74-3.44(m,176H),3.37(s,3H),2.96(br s,4H),1.84-1.70(m,5H)；
(3)将
Figure BDA0003137905260000064
(0.50g,0.23mmol)与
Figure BDA0003137905260000065
(0.94g,8.20mmol)加入至30mL的甲苯中，加入异辛酸亚锡(0.04g,0.11mmol)作为催化剂，在135℃条件下，分水器回流24小时，反应结束后，甲苯用旋蒸仪旋干，粗产物用的二氯甲烷和乙醚共沉淀，得到浅黄色氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(SOR-mPEG-b-PCL)
Figure BDA0003137905260000066
(1.18，82％)，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38(d,J＝13.2Hz,1H),4.67(d,J＝13.2Hz,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),4.04(t,J＝6.4Hz,70H),3.93(d,J＝6.0Hz,2H),3.80(t,J＝4.4Hz,1H),3.69-3.46(m,176H),3.36(s,3H),2.94(br s,4H),2.29(t,J＝7.2Hz,72H),1.63(br s,169H),1.40-1.33(m,72H)。
实施例2
红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物(SOR-NPBDP/PTX)的制备：将氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物SOR-mPEG-b-PCL(50mg)，BDP(2mg)和PTX(2mg)溶于1mL二氯甲烷中。在上述溶液中加入1wt％的胆酸钠水溶液(2mL)。该混合液在冰浴条件下用探针式超声仪连续超声4min进行乳化。往上述乳浊液中加入8mL新配置的0.5wt％胆酸钠水溶液，搅拌过夜。搅拌结束后，用旋蒸仪除去易挥发的二氯甲烷。得到稳定的纳米粒子SOR-NPBDP/PTX，如图1所示。SOR-NPBDP/PTX的水合粒径约84nm，透射电镜所拍的粒径约44nm。
对比例1
将
Figure BDA0003137905260000067
(0.50g,0.23mmol)与
Figure BDA0003137905260000068
(0.94g,8.20mmol)加入至30mL的甲苯中，加入异辛酸亚锡(0.04g,0.11mmol)作为催化剂，在135℃条件下，分水器回流24小时，反应结束后，反应液用旋蒸仪旋干，粗产物用的二氯甲烷和乙醚共沉淀，得到浅黄色聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(mPEG-b-PCL)
Figure BDA0003137905260000071
(1.12，78％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.21(t,J＝4.8Hz,2H),4.05(t,J＝6.8Hz,70H),3.81(t,J＝4.8Hz,1H),3.69-3.53(m,176H),3.37(s,3H),2.29(t,J＝7.6Hz,72H),1.68-1.60(m,144H),1.41-1.33(m,72H)。
对比例2
对照纳米药物(不含活性氧敏感的氨基丙烯酸酯结构)的制备：将聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物mPEG-b-PCL(50mg)，BDP(2mg)和PTX(2mg)溶于1mL二氯甲烷中。在上述溶液中加入1wt％的胆酸钠水溶液(2mL)。该混合液在冰浴条件下用探针式超声仪连续超声4min进行乳化。往上述乳浊液中加入8mL新配置的0.5wt％胆酸钠水溶液，搅拌过夜。搅拌结束后，用旋蒸仪除去易挥发的二氯甲烷。得到稳定的纳米粒子C-NPBDP/PTX，如图2所示。C-NPBDP/PTX的水合粒径为78nm，透射电镜所拍的粒径约42nm。
应用实例1
在光照条件下，对该纳米药物(SOR-NPBDP/PTX)在水溶液中进行释药检测。此部分实验可为后续小鼠肿瘤抑制提供依据。该纳米药物在光照条件下能产生单线态氧，进而氧化切断纳米载体的氨基丙烯酸酯基团，导致纳米载体破坏并释放出化疗药PTX。
纳米药物在水溶液中PTX释放实验：0.5mL的SOR-NPBDP/PTX(含125μg mL-1PTX，185μgmL-1BDP)溶液置于截留分子量为3500Da的透析管中。在暗室中，液面上方使用660nm激光器(5mW cm-2)光照1h。在光照结束后，将透析管浸入装有25mL磷酸盐缓冲液(含0.1％吐温80)的烧杯中进行透析。在预设的时间内，在烧杯中吸取0.5mL的释放液待测，并往烧杯中补充等量新鲜的磷酸缓冲液。待测释放液用高效液相色谱检测PTX的浓度。检测波长227nm，流动相为乙腈:水(80:20，v/v)，流速为1mL min-1。
我们通过检测实施制备的SOR-NPBDP/PTX在光照条件下及对照组(不加光照)下的PTX释放数据可知：SOR-NPBDP/PTX在光照条件下，随着释放时间延长，PTX在水溶液中的释放超过50％，而未光照的对照组PTX的释放小于20％(图3)。说明实施例制备的SOR-NPBDP/PTX具有明显的红光控制释药能力，可高效的释放化疗药PTX。
应用实例2
在福州大学化学学院动物实验中心批准下，按照道德伦理学规范进行了动物实验。为了验证红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物(SOR-NPBDP/PTX)的光动力-化疗联合治疗能力，对该纳米药物进行小鼠肿瘤活体研究。
荷瘤小鼠肿瘤模型建立：挑选健康的昆明小鼠，要求小鼠为4周龄左右，并且体重在20g左右。然后将100μL的H22小鼠肝癌腹水细胞按照密度1×107个/mL注射到小鼠背部皮下组织，当所种的肿瘤体积生长到90-130mm3，开始进行实验。配置SOR-NPBDP/PTX、C-NPBDP/PTX、Free BDP，Free PTX的磷酸盐缓冲(PBS)溶液。其中纳米材料包裹药物浓度为1.85mg kg- 1BDP和1.25mg kg-1PTX，Free BDP的浓度为1.85mg kg-1，Free PTX的浓度为1.25mg kg-1。
小鼠肿瘤抑制效果研究：将小鼠分为7组：SOR-NPBDP/PTX组,C-NPBDP/PTX组,Free BDP组,PBS组，SOR-NPBDP/PTX+光照组(SOR-NPBDP/PTX+Light),C-NPBDP/PTX+光照组(C-NPBDP/PTX+Light),Free BDP+光照组(Free BDP+Light)，每组随机分配5只荷瘤小鼠。每只小鼠尾静脉注射药物200μL，并以小鼠第一次尾静脉给药为第0天，给药频率为三天一次，共给三次药，每次给药24h后光照组使用660nm激光器肿瘤局部照射10min(光功率密度为100mW cm-2)。连续观察小鼠肿瘤14天，每天在固定的时间点使用游标卡尺测量小鼠肿瘤体积大小，肿瘤体积计算公式为：V＝0.5×L×W2(L、W分别表示肿瘤的长度与宽度)。治疗结束后，将小鼠的心、肝、脾、肺、肾解剖，用石蜡包埋组织切片，并用苏木精/伊红染色液进行染色，观察小鼠各个器官的病理学形态。
我们通过测量的小鼠肿瘤体积大小，测定实施例制备的SOR-NPBDP/PTX及其对照组药物(C-NPBDP/PTX，Free BDP，Free PTX)对肿瘤的抑制效果。抑瘤实验(图4)表明：在光照条件下，SOR-NPBDP/PTX有明显的抑制肿瘤效果，且在整个治疗过程中保持肿瘤体积没有明显增长。SOR-NPBDP/PTX+Light组抑瘤效果比于C-NPBDP/PTX+Light组和Free PTX组的治疗有显著性的提高，说明SOR-NPBDP/PTX在光照条件下，存在光动力-化疗联合治疗作用。值得注意的是，SOR-NPBDP/PTX在不光照条件下，肿瘤体积大小呈现不可控的增长，说明SOR-NPBDP/PTX是一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物。图5为小鼠重要器官(心、肝、脾、肺、肾)的苏木精/伊红染色图，能直接反映小鼠主要器官的受损程度。从图中可以看出，注射了SOR-NPBDP/PTX并施加光照并不引起重要器官的损伤，表明该药物有良好的生物安全性。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，不能一次来限定本发明权利范围，因此依本发明权利要求所作的同等变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (6)

1.一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物的制备方法，其特征在于：以单线态氧响应氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物SOR-mPEG-b-PCL为纳米载体，在水溶液中自组装包裹氟硼二吡咯光敏剂BDP和化疗药紫杉醇PTX，得到该纳米药物SOR-NPBDP/PTX，所述SOR-mPEG-b-PCL的结构为：
Figure 655392DEST_PATH_IMAGE002
，
BDP的结构为：
Figure 41374DEST_PATH_IMAGE004
，
PTX 的结构为：
Figure 414586DEST_PATH_IMAGE006
，
其中，在氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物SOR-mPEG-b-PCL中，m为聚己内酯的聚合度，m取值为15-400；n为聚乙二醇聚合度，n取值为15-400。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：利用两亲性共聚物SOR-mPEG-b-PCL，在水溶液中使用乳化溶剂挥发法包裹疏水药物BDP和PTX。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备SOR-NPBDP/PTX的具体步骤：将50 mg的SOR-mPEG-b-PCL，2 mg 的BDP和2 mg 的PTX溶于1 mL二氯甲烷中，在上述溶液中加入2mL 1wt%的胆酸钠水溶液，该混合液在冰浴条件下用探针式超声仪连续超声4 min进行乳化，往乳浊液中加入8 mL新配置的0.5wt%胆酸钠水溶液，搅拌过夜，搅拌结束后，用旋蒸仪除去易挥发的二氯甲烷，得到稳定的纳米粒子SOR-NPBDP/PTX。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于：氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物SOR-mPEG-b-PCL的制备方法，包括以下步骤：
（1）以
Figure 731167DEST_PATH_IMAGE008
与
Figure 279960DEST_PATH_IMAGE010
为起始原料，加入对甲苯磺酸作为催化剂，在加热回流条件下发生酯化反应，得到聚合物
Figure 695898DEST_PATH_IMAGE012
；
（2）以
Figure DEST_PATH_IMAGE014
，
Figure 618723DEST_PATH_IMAGE016
为起始原料，合成聚合物
Figure DEST_PATH_IMAGE018
；
（3）以
Figure DEST_PATH_IMAGE020
为引发剂，将
Figure DEST_PATH_IMAGE022
开环聚合，得到氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物SOR-mPEG-b-PCL
Figure DEST_PATH_IMAGE024
。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述共聚物SOR-mPEG-b-PCL的制备方法，包括以下具体步骤：
（1）将
Figure DEST_PATH_IMAGE026
与
Figure DEST_PATH_IMAGE028
按摩尔比1:2.6加入甲苯中，然后加入聚合物
Figure DEST_PATH_IMAGE030
摩尔剂量0.1-0.5当量的对甲苯磺酸作为催化剂，在135℃条件下，分水器回流48小时，反应结束后，反应液用旋蒸仪旋干，粗产物用二氯甲烷和乙醚共沉淀，得到聚合物
Figure DEST_PATH_IMAGE032
；
（2）将
Figure 786267DEST_PATH_IMAGE032
与
Figure DEST_PATH_IMAGE034
按摩尔比1:1加入四氢呋喃中，在室温下搅拌30 min，旋干四氢呋喃，得到聚合物
Figure DEST_PATH_IMAGE036
；
（3）将
Figure 235572DEST_PATH_IMAGE036
与
Figure DEST_PATH_IMAGE038
按摩尔比1:35加入甲苯中，加入聚合物
Figure DEST_PATH_IMAGE040
摩尔剂量0.2-1当量的异辛酸亚锡作为催化剂，在135℃条件下，分水器回流24小时，反应结束后，甲苯用旋蒸仪旋干，粗产物用二氯甲烷和冷乙醚共沉淀，得到氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物SOR-mPEG-b-PCL
Figure DEST_PATH_IMAGE042
。
6.一种如权利要求1所述的制备方法制得的纳米药物SOR-NPBDP/PTX在制备抗癌纳米药物中的应用。
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