CN112876496B - 一种有机小分子光学诊疗探针及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种有机小分子光学诊疗探针，并公开了该探针及其纳米颗粒水溶液的制备方法和应用。本发明的有机小分子荧光探针主要成分DTPT，以具有肿瘤靶向能力的两亲性聚合物为包覆材料，通过纳米共沉淀方法制备得到具有良好水溶性、生物相容性及靶向性的纳米颗粒，该纳米颗粒具有优良的近红外二区荧光成像、光声成像、光动力及光热转换性能，可用于近红外二区荧光成像/光声成像指导下的肿瘤靶向光热/光动力联合治疗试剂的制备。本发明设计的探针成像优异、疗效显著，作为近红外二区荧光成像/光声成像及肿瘤靶向联合治疗试剂，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药工程技术领域，具体涉及一种有机小分子光学诊疗探针及其制备方法与应用。
背景技术
癌症是全球致死率最高的疾病之一，通过将成像技术及治疗手段相结合实现癌症特异性诊疗可大大降低其死亡率。光诊疗体系，因其将光学影像诊断技术和光学治疗技术有机的整合在一起，能够同时实现两种功能而广泛受到研究者的关注。在各种光学影像诊断体系中，光声成像技术由于具有高成像深度及分辨率的优势，作为一种非辐射、无损伤生物医学成像手段而受到广泛关注。同时，近红外二区(1000-1700nm)荧光可有效减少在生物组织中的光吸收、光散射及生物自荧光效应，在活体成像中具有良好的应用前景。然而单一的成像手段很难准确获得肿瘤的全面信息，因此将光声成像及近红外二区荧光成像相结合可有效得到肿瘤相关信息。
近红外光诱导的光热治疗及光动力治疗作为新型无毒的治疗手段而受到人们广泛的关注。光热治疗主要是利用光热试剂将光能转化为热能从而杀死肿瘤细胞，但是残留的肿瘤细胞容易获得耐热性，导致肿瘤复发及转移。对于光动力治疗，肿瘤细胞主要是被光敏剂产生的单线态氧或其他活性氧杀死，然而光动力治疗效果往往受肿瘤区域的乏氧环境限制，因此单一的光热或光动力治疗很难达到理想的治疗效果。光热及光动力联合治疗技术可以有效地减少上述限制，并提高治疗效果。但是，到目前为止，构建的大部分光诊疗体系往往需要不同的波长激发光声成像、近红外二区荧光成像、光热及光动力，导致治疗时间延长，因此构建单一近红外光激发的光诊疗体系用于近红外二区/光声双模态成像指导的光热/光动力联合治疗是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于克服以上不足，提供一种有机小分子光学诊疗探针，并提供了该探针及其纳米颗粒水溶液的制备方法，其纳米颗粒水溶液具有良好的生物相容性及靶向性，同时具有优良的近红外二区荧光成像能力、光声成像能力、光动力及光热转换性能。
本发明的另一个目的在于提供了该有机小分子光学诊疗探针在近红外二区荧光成像和光声成像中的应用，及其在近红外二区荧光/光声成像指导下的肿瘤靶向光热/光动力联合治疗的试剂中的应用。
为达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种有机小分子光学诊疗探针，该探针为二噻吩并吡咯衍生物(DTPT)，其结构式为：
一种上述的有机小分子光学诊疗探针的制备方法，包括以下步骤：
A1、将N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯、正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺分别溶解于溶剂中，按一定摩尔比将各溶液于-40～-50℃混合后，加热至室温搅拌，反应1～1.5小时，经萃取、洗涤、干燥，真空去溶剂后柱色谱纯化，得到N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛；
A2、将N-甲基哌嗪、正丁基锂和N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛分别溶解于溶剂中，按一定摩尔比将各溶液于-75～-80℃混合后，升温至-15～-20℃搅拌，得到的混合物于-75～-80℃滴加一定量的Bu3SnCl溶液，升至室温搅拌后，再于0～5℃加入HCl溶液，并对其进行中和，经萃取、洗涤、干燥，真空去溶剂后，得到N-(1-辛基壬基)-6-(三丁基锡)-二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛；
A3、将一定摩尔比的N-(1-辛基壬基)-6-(三丁基锡)-二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛和5-溴-4-((2-乙基己基)氧化)噻吩-2-甲醛，以及催化剂Pd(PPh3)4加入无水甲苯中混合，110℃反应6～7小时后冷却至室温，真空去溶剂后经柱色谱纯化，得到DTPT-CHO(6-(3-((2-乙基己基)氧化)-5-甲醛基噻吩-2-基)-N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛)，为橙色粘稠液体；
A4、将一定摩尔比的DTPT-CHO、2-(5,6-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚满-1-亚烷基)丙二腈和β-丙氨酸溶解于1,2-二氯乙烷和EtOH的混合溶剂中，55℃下反应12～15小时后，真空去溶剂，柱色谱纯化，得到有机小分子光学诊疗探针DTPT，为蓝色固体。
优选的，上述制备方法中，步骤A1中N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯、正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:(1～1.1):(2～2.2)；
步骤A2中N-甲基哌嗪、正丁基锂、N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛和Bu3SnCl的摩尔比为7.7:(14.2～14.4):(6.7～6.9):(8.1～8.5)；
步骤A3中N-(1-辛基壬基)-6-(三丁基锡)-二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛和5-溴-4-((2-乙基己基)氧化)噻吩-2-甲醛、Pd(PPh3)4的摩尔比为4:(5～5.3)；
步骤A4中DTPT-CHO、2-(5,6-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚满-1-亚烷基)丙二腈和β-丙氨酸的摩尔比为292:(1200～1300):(29.2～29.8)。
优选的，所述步骤A1中各组分的添加顺序及工艺参数为：
将N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯的无水THF溶液在-40～-50℃氮气下放置10～15分钟，然后向该溶液中缓慢的加入正丁基锂的己烷溶液，在-40～-50℃下搅拌1.5～2小时后，加入N,N-二甲基甲酰胺的THF溶液，将反应混合物自然升温至室温并搅拌1～1.5小时，随后用石油醚萃取混合物，并用水洗涤若干次，合并的有机相用无水MgSO4干燥，然后在真空下除去溶剂后将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛，为黄色固体化合物。
优选的，所述步骤A2中各组分的添加顺序及工艺参数为：
将N-甲基哌嗪的无水THF溶液在-75～-80℃氮气下放置10～15分钟，然后将设定量的一半正丁基锂的己烷溶液缓慢添加到该溶液中，将混合溶液在-75～-80℃下搅拌30～40分钟后，滴加N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛的THF溶液，保持该温度继续搅拌30～40分钟，然后加入剩余的正丁基锂的己烷溶液，将得到的混合物在-15～-20℃下搅拌2h；然后在-75～-80℃下逐滴加入Bu3SnCl的无水THF溶液，将反应混合物自然升温至室温并搅拌2～3小时，然后在0～5℃下，1～2分钟内加入HCl溶液，并用Na2CO3溶液中和；用石油醚萃取混合物，并用水洗涤若干次，合并的有机相用无水MgSO4干燥，在真空下除去溶剂，得到N-(1-辛基壬基)-6-(三丁基锡)-二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛，为粘稠液体化合物。
上述DTPT的合成路线如下：
一种上述有机小分子光学诊疗探针的纳米颗粒水溶液，通过纳米共沉淀方法制得，包括以下步骤：
B1、将上述技术方案所述的DTPT溶解于四氢呋喃制得DTPT溶液；
B2、按一定质量比将上述DTPT溶液边超声边加入含DSPE-PEG-FA(磷脂-聚乙二醇-叶酸)的超纯水中；
B3、超声反应2～3分钟后，去溶剂，制得DTPT纳米颗粒水溶液。
优选的，所述DTPT与DSPE-PEG-FA的质量比为1:(10～12)。
所述的DTPT纳米颗粒水溶液最大荧光发射在1090nm左右，最大光吸收在765nm左右，可以用于近红外二区荧光成像及光声成像；在近红外光的照射下，具有光热及光动力效果，可用于近红外二区荧光/光声成像指导下的肿瘤靶向光热/光动力联合治疗。
一种上述的有机小分子光学诊疗探针作为近红外二区荧光成像中的探针的应用。优选的，所述应用是指该有机小分子光学诊疗探针的纳米颗粒水溶液用于近红外二区荧光成像。
一种上述有机小分子光学诊疗探针作为光声成像中的探针的应用。优选的，所述应用是指该有机小分子光学诊疗探针的纳米颗粒水溶液用于光声成像。
一种上述有机小分子光学诊疗探针在制备肿瘤靶向联合治疗试剂中的应用。优选的，所述应用是指该有机小分子光学诊疗探针的纳米颗粒水溶液用于制备肿瘤靶向光热/光动力联合治疗试剂。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：
(1)本发明所述的有机小分子光学诊疗探针DTPT，成像优异、疗效显著，作为成像探针及肿瘤联合治疗试剂具有广阔的应用前景。
(2)本发明所述的DTPT以具有肿瘤靶向能力的两亲性聚合物为包覆材料，通过纳米共沉淀方法制备得到具有良好水溶性、生物相容性及靶向性的纳米颗粒，该纳米颗粒水溶液具有良好的生物相容性及靶向性等特点，同时具有优良的近红外二区荧光成像、光声成像、光动力、光热转换的性能，用于近红外二区荧光/光声成像指导下的肿瘤靶向光热/光动力联合治疗。
附图说明
图1是本发明所述DTPT纳米颗粒制备原理示意图；
图2是本发明所述DTPT纳米颗粒水溶液的紫外谱图；
图3是本发明所述DTPT纳米颗粒水溶液的荧光谱图；
图4是本发明所述DTPT纳米颗粒水溶液DLS图；
图5是本发明所述DTPT纳米颗粒水溶液近红外二窗荧光成像图；
图6是本发明所述DTPT纳米颗粒水溶液光声成像图；
图7为相同浓度DTPT纳米颗粒在不同光照功率密度下光热温度随时间变化图；
图8为DTPT纳米颗粒与DPBF混合溶液激光光照后414nm处紫外吸收强度变化图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明的实施所使用的试剂皆为市购，所使用的仪器分别为：
近红外二窗荧光成像仪：NIRvana 640-Princeton instrument
红外热成像仪：TESTO869
激光器：MDL-IH-808-1.5W-PSU-II-LED
实施例1
一种有机小分子光学诊疗探针，该探针为二噻吩并吡咯衍生物(DTPT)，其结构式为：
所述DTPT的合成路线为：
具体合成步骤如下：
A1、将N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯1(3.0g，7.2mmol)的无水THF(80mL)溶液在-45℃氮气下放置10分钟，然后向该溶液中缓慢的加入正丁基锂(3.0mL，7.2mmol，正丁基锂保存于2.4M的己烷溶液中)。将混合物在-45℃下搅拌1.5小时后，然后将N，N-二甲基甲酰胺(1.1g，14.4mmol)的THF(4mL)溶液加入混合物中。将反应混合物自然升温至室温并搅拌1小时。随后用石油醚萃取混合物，并用水洗涤两次。合并的有机相用无水MgSO4干燥。在真空下除去溶剂后将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/二氯甲烷)纯化，得到黄色固体化合物N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛2。
A2、将N-甲基哌嗪(858.6μL，7.7mmol)的无水THF(80mL)溶液在-78℃氮气下放置10分钟，然后将正丁基锂(3.2mL，7.7mmol，正丁基锂保存于2.4M的己烷溶液中)缓慢添加到该溶液中。将混合溶液在-78℃下搅拌30分钟后，滴加N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛2(3g，6.7mmol)的THF(6mL)溶液，保持该温度不变并继续搅拌30分钟，30分钟后加入正丁基锂(3.2mL，7.7mmol，正丁基锂保存于2.4M的己烷溶液中)，最后将得到的混合物在-20℃下搅拌2h。接着将得到的混合物在-78℃下逐滴加入Bu3SnCl(2.2mL，8.1mmol)的无水THF(3mL)溶液。将反应混合物自然升温至室温并搅拌2小时。然后在0℃下，2分钟内加入HCl溶液50mL，并用Na2CO3溶液中和。用石油醚萃取混合物，并用水洗涤两次。合并的有机相用无水MgSO4干燥。在真空下除去溶剂，得到粘稠液体化合物N-(1-辛基壬基)-6-(三丁基锡)-二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛3，无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
A3、将N-(1-辛基壬基)-6-(三丁基锡)-二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛3(1.2g，1.6mmol)，5-溴-4-((2-乙基己基)氧化)噻吩-2-甲醛4(625.7mg，2.0mmol)，Pd(PPh3)4(37.8mg，32.7μmol)加入无水甲苯(12mL)中。混合物在氮气保护下，110℃反应6小时，随后冷却至室温。在真空下除去混合物中的溶剂后残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到橙色粘稠液体DTPT-CHO。
A4、将化合物DTPT-CHO(200mg，292μmol)，2-(5,6-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚满-1-亚烷基)丙二腈(269mg，1.2mmol)和β-丙氨酸(2.6mg，29.2μmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)和EtOH(4mL)的混合溶剂中。55℃下反应12小时，并通过TLC监测反应过程。混合物中的溶剂在真空下除去。最后残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到蓝色固体DTPT。
实施例2
具有靶向功能的DTPT纳米颗粒水溶液的制备：
称取DTPT(1mg)溶于1ml四氢呋喃，然后将DTPT溶液缓慢加入含DSPE-PEG-FA(10mg)的超纯水(10ml)中，边超声边加入，继续超声2分钟，然后用氮气对混合溶液进行鼓气，直到四氢呋喃被除去，最后用3万的超滤管对溶液进行离心去除部分水，最后得到浓度为1mg/ml的DTPT水溶液，其紫外谱图如图2所示，荧光光谱图如图3所示，所得到的纳米颗粒的大小如图4所示。
本发明所述的DTPT纳米颗粒水溶液的性能验证及测试如下：
1.近红外二窗荧光成像/光声成像：
(1)近红外二窗荧光成像
配制浓度为0.1mg/ml的上述DTPT纳米颗粒水溶液1ml，放置于小离心管中，在近红外二窗荧光成像仪下，用波长为808nm的激光激发，得到近红外二窗荧光成像，如图5所示，结果表明该纳米颗粒具有优异的红外二窗荧光成像能力。
(2)光声成像
配制浓度为1.0mg/ml的DTPT纳米颗粒水溶液200μl于小试管中，然后用光声成像仪进行成像，如图6所示，结果表明该纳米颗粒具有优异的光声成像能力。
2.光热/光动力测试：
(1)光热性能的测试：
研究不同光照功率密度对DTPT纳米颗粒水溶液的光热转换效果。在250μL的小离心管中加入DTPT纳米颗粒水溶液，分别用功率密度为0.25W/cm2、0.5W/cm2、0.75W/cm2及1W/cm2的激光(808nm)照射，由红外热成像仪记录溶液温度随时间变化的趋势，结果表明随着激光功率密度增加，纳米颗粒溶液温度增加越明显，如图7所示，说明该DTPT纳米颗粒具有良好的光热性能。
(2)光动力性能的测试：
在比色皿中加入DTPT纳米颗粒水溶液(0.25mM,2mL)，再滴加入40μL浓度为1mM的DPBF的乙醇溶液，用光功率密度为1W/cm2的激光(808nm)间断照射，并监测在DPBF特征峰414nm处的紫外吸收峰的变化。DPBF在414nm处的吸收峰随着光的不断照射有明显降低，从而反映光照过程产生了单线态氧。另外随着光功率密度越大，DPBF在414nm处的吸收峰下降的幅度越大表明该DTPT纳米颗粒具有良好的光动力性能。图8为DTPT纳米颗粒与DPBF混合溶液激光光照后414nm处紫外吸收强度变化图。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种有机小分子光学诊疗探针，其特征在于该探针为二噻吩并吡咯衍生物(DTPT)，其结构式为：
2.一种权利要求1所述的有机小分子光学诊疗探针的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A1、将N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯、正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺分别溶解于溶剂中，将各溶液于-40～-50℃混合后，加热至室温搅拌，反应1～1.5小时，经萃取、洗涤、干燥，真空去溶剂后柱色谱纯化，得到N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛；
A2、将N-甲基哌嗪、正丁基锂和N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛分别溶解于溶剂中，将各溶液于-75～-80℃混合后，升温至-15～-20℃搅拌，得到的混合物于-75～-80℃滴加Bu3SnCl溶液，升至室温搅拌后，再于0～5℃加入HCl溶液，并对其进行中和，经萃取、洗涤、干燥，真空去溶剂后，得到N-(1-辛基壬基)-6-(三丁基锡)-二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛；
A3、将N-(1-辛基壬基)-6-(三丁基锡)-二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛和5-溴-4-((2-乙基己基)氧化)噻吩-2-甲醛，以及催化剂Pd(PPh3)4加入无水甲苯中混合，110℃反应6～7小时后冷却至室温，真空去溶剂后经柱色谱纯化，得到DTPT-CHO；
A4、将DTPT-CHO、2-(5,6-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚满-1-亚烷基)丙二腈和β-丙氨酸溶解于1,2-二氯乙烷和EtOH的混合溶剂中，55℃下反应12～15小时后，真空去溶剂，柱色谱纯化，得到有机小分子光学诊疗探针DTPT。
3.根据权利要求2所述的有机小分子光学诊疗探针的制备方法，其特征在于所述
步骤A1中N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯、正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:(1～1.1):(2～2.2)；
步骤A2中N-甲基哌嗪、正丁基锂、N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛和Bu3SnCl的摩尔比为7.7:(14.2～14.4):(6.7～6.9):(8.1～8.5)；
步骤A3中N-(1-辛基壬基)-6-(三丁基锡)-二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛和5-溴-4-((2-乙基己基)氧化)噻吩-2-甲醛、Pd(PPh3)4的摩尔比为4:(5～5.3)；
步骤A4中DTPT-CHO、2-(5,6-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚满-1-亚烷基)丙二腈和β-丙氨酸的摩尔比为292:(1200～1300):(29.2～29.8)。
4.根据权利要求2所述的有机小分子光学诊疗探针的制备方法，其特征在于所述步骤A1中各组分的添加顺序及工艺参数为：
将N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯的无水THF溶液在-40～-50℃氮气下放置10～15分钟，然后向该溶液中加入正丁基锂的己烷溶液，在-40～-50℃下搅拌1.5～2小时后，加入N,N-二甲基甲酰胺的THF溶液，将反应混合物自然升温至室温并搅拌1～1.5小时，随后用石油醚萃取混合物，并用水洗涤若干次，合并的有机相用无水MgSO4干燥，然后在真空下除去溶剂后将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛。
5.根据权利要求2所述的有机小分子光学诊疗探针的制备方法，其特征在于所述步骤A2中各组分的添加顺序及工艺参数为：
将N-甲基哌嗪的无水THF溶液在-75～-80℃氮气下放置10～15分钟，然后将设定量的一半正丁基锂的己烷溶液添加到该溶液中，将混合溶液在-75～-80℃下搅拌30～40分钟后，滴加N-(1-辛基壬基)二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛的THF溶液，保持该温度继续搅拌30～40分钟，然后加入剩余的正丁基锂的己烷溶液，将得到的混合物在-15～-20℃下搅拌2h；然后在-75～-80℃下逐滴加入Bu3SnCl的无水THF溶液，将反应混合物自然升温至室温并搅拌2～3小时，然后在0～5℃下，1～2分钟内加入HCl溶液，并用Na2CO3溶液中和；用石油醚萃取混合物，并用水洗涤若干次，合并的有机相用无水MgSO4干燥，在真空下除去溶剂，得到N-(1-辛基壬基)-6-(三丁基锡)-二噻吩并[3,2-b:2’,3’-d]吡咯-2-甲醛。
6.一种权利要求1所述的有机小分子光学诊疗探针的纳米颗粒水溶液，其特征在于是通过纳米共沉淀方法制得，包括以下步骤：
B1、将权利要求1所述的DTPT溶解于四氢呋喃制得DTPT溶液；
B2、将上述DTPT溶液边超声边加入含DSPE-PEG-FA的超纯水中；
B3、超声反应2～3分钟后，去溶剂，制得DTPT纳米颗粒水溶液。
7.根据权利要求6所述的有机小分子光学诊疗探针的纳米颗粒水溶液，其特征在于所述DTPT与DSPE-PEG-FA的质量比为1:(10～12)。
8.一种权利要求1所述的有机小分子光学诊疗探针在制备近红外二区荧光成像中的探针的应用。
9.一种权利要求1所述的有机小分子光学诊疗探针在制备光声成像中的探针的应用。
10.一种权利要求1所述的有机小分子光学诊疗探针在制备肿瘤靶向联合治疗试剂中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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