CN114621201B - 一种有机小分子光敏剂、制备方法及其纳米颗粒和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种有机小分子光敏剂、制备方法及其纳米颗粒和应用，所述有机小分子光敏剂结构式如式(I)所示。将所述有机小分子光敏剂通过共聚物DSPE‑PEG2000将其包裹成纳米颗粒，在近红外光808nm的照射下能够产生优异的PTT和PDT效果，在制备光热疗法或光动力疗法的试剂中有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及其制法和应用，具体涉及一种有机小分子光敏剂、制备方法及其纳米颗粒和应用。
背景技术
将光诱导的诊断成像和原位治疗整合到同一个平台，对肿瘤进行准确的空间定位和治疗，现在已经被公认为是治疗肿瘤的一个卓越的方法。作为新兴的光疗方式，光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT)因为其远程控制、低副作用和无创性的优点，近年来在癌症治疗中越来越受到关注。到目前为止，很多由光触发PTT或PDT治疗的有机小分子光敏剂已经被设计开发出。例如，由美国食品和药物管理局(FDA)批准的近红外成像分子吲哚菁绿(ICG)被广泛应用于PDT治疗应用中，由于它在780nm处具有良好的吸收以及优良的生物相容性。(Molecular Imaging-Guided Photothermal/Photodynamic Therapy against Tumor byIRGD-Modified Indocyanine Green Nanoparticles.J.Controlled Release 2016，224，217-228.)但是，ICG的活性氧产率很低，在近红外光照射下容易被光漂白，阻碍了其广泛的临床应用。(Robust ICG Theranostic Nanoparticles for Folate Targeted CancerImaging and Highly Effective Photothermal Therapy.ACS Appl.Mater.Interfaces2014，6，6709-6716.)并且由于肿瘤微环境的缺氧性质和获得性热休克效应，单独使用PDT或PTT的治疗效果并不理想。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种有机小分子光敏剂，并通过将所述有机小分子光敏剂包埋在聚合物基体中(DSPE-PEG2000)制备成纳米颗粒，提高其生物相容性，并通过EPR效应在肿瘤部分集聚，达到改善PTT和PDT治疗的效果。本发明的另一目的是提供所述有机小分子光敏剂的制备方法和在制备光热疗法或光动力疗法的试剂中的应用。
技术方案：本发明所述的有机小分子光敏剂，包含如式(I)所示的化合物：
其中，R1选自H、HO3S、COOH，R2选自CH2CH2COOH、CH2CH2CH2SO3 -、(CH2)nCH3，n选自1-6的整数。
所述的有机小分子光敏剂，R1选自H、HO3S、COOH，R2选自CH2CH2COOH、CH2CH2CH2SO3 -、CH2CH3。
所述的有机小分子光敏剂的制备方法，包括如下步骤：
所述的有机小分子光敏剂的制备方法，反应中在溶剂的存在下加入碱，加入过量的化合物1，在氮气保护下，在加热回流的状态下搅拌化合物1和化合物2过夜反应，制备出式(I)的化合物，反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂，用硅胶柱层析法纯化。
所述的有机小分子光敏剂的制备方法，所述溶剂选自无水乙醇，碱选自哌啶，反应温度75℃-85℃。
所述的有机小分子光敏剂的制备方法，化合物1：化合物2的摩尔比为1.5∶1～3∶1。
纳米颗粒，用共聚物DSPE-PEG2000通过薄膜水化法包裹所述的有机小分子光敏剂制备成纳米颗粒。
所述的纳米颗粒在制备光敏剂中的应用。
所述的有机小分子光敏剂或所述的纳米颗粒在制备光热疗法或光动力疗法的试剂中的应用。
其中BSS-Et通过共聚物DSPE-PEG2000将其包裹成纳米颗粒，提高其生物相容性，并通过EPR效应在肿瘤部分集聚，通过近红外光触发进行PTT和PDT协同治疗，在近红外光808nm的照射下能够产生优异的PTT和PDT效果。
有益效果：本发明与现有技术相比，具有如下优点：BSS-Et通过共聚物DSPE-PEG2000包裹成纳米颗粒后(40μg/mL)在激光(1.5W/cm2)照射5min可以从室温(27.5℃)上升到70℃。由1，3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)作为活性氧探针，BSS-Et通过共聚物DSPE-PEG2000包裹成纳米颗粒后(40μg/mL)在激光(1.5W/cm2)照射5min可产生活性氧。本发明通过与FDA批准的小分子光敏剂ICG相比，具有良好的PDT和PTT效应，并且具有优异的光稳定性。此外，BSS-Et NPs具有良好的生物相容性和易清除性，具有临床应用的潜力。
附图说明
图1合成本发明化合物的质谱图；
图2为合成本发明化合物的紫外荧光图；
图3为BSS-EtNPs和ICG光热对比图；
图4为活性氧检测图(A为BSS-EtNPs活性氧检测，B为ICG活性氧检测)；
图5为合成本发明光热效果图。
具体实施方式
所用的原料和试剂均为普通市售产品。1，3-二苯异苯并呋喃(DPBF)购自上海麦克林生化科技有限公司。DSPE-PEG2000购自从上海麦克林生化科技有限公司，CAS号147867-65-0。
本发明的反应路线如下所示：
实施例1化合物BSS-Et NPs的合成
在无水乙醇中(20mL)加入将3-羟基-3-甲基-2-丁酮(3.00g，30.00mmol)，丙二腈(5.94g，90.00mmol)和乙醇钠(0.20g，3.00mmol)。在N2保护下，反应在75℃下搅拌回流一夜。反应结束后冷却至室温，通过旋转蒸发浓缩。收集残渣，用二氯甲烷溶解，过滤溶液。溶液蒸发后，用二氯甲烷洗脱硅胶层析纯化。然后用乙醇重结晶得到产物A。
将产物A(3.98g，20mmol)和2-氯-1-甲酰-3-羟基亚甲基环己烯(4.14g，24mmol)加入到无水乙醇(50mL)，将混合物在N2保护下回流一夜。得到的红色沉淀物经过滤后得到深红色固体化合物B。
在N2保护下，将2，3，3-三甲基-3H-吲哚-5-羧酸(1.02g，5.00mmol)和碘乙烷2.34g，(15.00mmol)加入到乙腈(10mL)，加热回流反应过夜，反应结束后，粗产物冷却到室温，过滤，乙醚洗涤，真空干燥，得到化合物C。
将化合物B(0.71g，2.00mmol)和化合物C(0.56g，2.40mmol)加入到无水乙醇中(15mL)中，滴入一滴哌啶，在N2保护下，加热回流一夜。反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂，并使用硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到绿色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝15.0Hz，1H)，8.00-7.87(m，3H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.36(d，J＝15.0Hz，1H)，6.02(d，J＝13.4Hz，1H)，4.04(d，J＝7.0Hz，2H)，2.63(dd，J＝12.8，6.2Hz，4H)，1.86-1.74(m，2H)，1.64(d，J＝10.4Hz，12H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H).质谱图见图1。
采用薄膜水化法合成了纳米颗粒，在100毫升的茄型瓶中，将质量比为1∶9的BSS-Et和DSPE-PEG2000溶于氯仿/甲醇(9/1，v/v)中；然后用旋转蒸发仪，在50℃的减压下去除有机溶剂，直到形成一层薄薄的脂膜，然后在真空干燥箱下进一步干燥一夜，去除残留的有机溶剂。用5mL去离子水在50℃条件下水合1h，然后用直径220nm的膜过滤器过滤5次。最后纳米颗粒被储存在4℃，以备进一步使用。
实施例2化合物SY-COOH NPs的合成
在无水乙醇中(20mL)加入将3-羟基-3-甲基-2-丁酮(3.00g，30.00mmol)，丙二腈(5.94g，90.00mmol)和乙醇钠(0.20g，3.00mmol)。在N2保护下，反应在75℃下搅拌回流一夜。反应结束后冷却至室温，通过旋转蒸发浓缩。收集残渣，用二氯甲烷溶解，过滤溶液。溶液蒸发后，用二氯甲烷洗脱硅胶层析纯化。然后用乙醇重结晶得到产物A。
将产物A(3.98g，20mmol)和2-氯-1-甲酰-3-羟基亚甲基环己烯(4.14g，24mmol)加入到无水乙醇(50mL)，将混合物在N2保护下回流一夜。得到的红色沉淀物经过滤后得到深红色固体化合物B。
在N2气氛下，将2，3，3-三甲基-3H-吲哚(1.59g，10.00mmol)和3-碘丙酸(2.20g，11.00mmol)加入到50mL甲苯中，以120℃加热4小时，然后冷却至室温。粗产物过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到粉红色固体化合物D。
将化合物B(0.71g，2.00mmol)和化合物D(0.56g，2.40mmol)加入到无水乙醇中(15mL)中，滴入一滴哌啶，在N2保护下，加热回流一夜。反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂，并使用硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到绿色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.36(d，J＝14.3Hz，1H)，8.10(d，J＝13.8Hz，1H)，7.52(t，J＝15.7Hz，1H)，7.36(q，J＝8.3Hz，2H)，7.20(t，J＝7.1Hz，1H)，6.23(dd，J＝27.0，14.1Hz，2H)，4.35(s，2H)，2.68(dd，J＝19.3，12.1Hz，6H)，1.81(s，2H)，1.63(s，12H).质谱图见图1。
将SY-COOH和DSPE-PEG2000采用薄膜水化法合成了纳米颗粒，具体步骤和实例1相同。
实施例3化合物SY-SO3 NPs的合成
在无水乙醇中(20mL)加入将3-羟基-3-甲基-2-丁酮(3.00g，30.00mmol)，丙二腈(5.94g，90.00mmol)和乙醇钠(0.20g，3.00mmol)。在N2保护下，反应在75℃下搅拌回流一夜。反应结束后冷却至室温，通过旋转蒸发浓缩。收集残渣，用二氯甲烷溶解，过滤溶液。溶液蒸发后，用二氯甲烷洗脱硅胶层析纯化。然后用乙醇重结晶得到产物A。
将产物A(3.98g，20mmol)和2-氯-1-甲酰-3-羟基亚甲基环己烯(4.14g，24mmol)加入到无水乙醇(50mL)，将混合物在N2保护下回流一夜。得到的红色沉淀物经过滤后得到深红色固体化合物B。
在N2气氛下，将2，3，3-三甲基-3H-吲哚(1.59g，10.00mmol)和1，3-丙烷磺内酯(1.22g，10.00mmol)加入到乙腈(10mL)中，以100℃加热10小时，然后冷却至室温。粗产物过滤，用石油醚洗涤，干燥，得到粉红色固体化合物E。
将化合物B(0.71g，2.00mmol)和化合物E(0.68g，2.40mmol)加入到无水乙醇中(15mL)中，滴入一滴哌啶，在N2保护下，加热回流一夜。反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂，并使用硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到绿色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝13.9Hz，1H)，8.21(d，J＝14.2Hz，1H)，7.62(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，6.55(d，J＝14.3Hz，1H)，6.07(d，J＝14.1Hz，1H)，4.39(t，J＝7.2Hz，2H)，2.78-2.67(m，2H)，2.60(t，J＝6.6Hz，4H)，2.04(dd，J＝16.5，9.6Hz，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.62(d，J＝25.7Hz，12H).质谱图见图1。
将SY-SO3和DSPE-PEG2000采用薄膜水化法合成了纳米颗粒，具体步骤和实例1相同。
实施例4化合物BHS-SO3 NPs的合成
在无水乙醇中(20mL)加入将3-羟基-3-甲基-2-丁酮(3.00g，30.00mmol)，丙二腈(5.94g，90.00mmol)和乙醇钠(0.20g，3.00mmol)。在N2保护下，反应在75℃下搅拌回流一夜。反应结束后冷却至室温，通过旋转蒸发浓缩。收集残渣，用二氯甲烷溶解，过滤溶液。溶液蒸发后，用二氯甲烷洗脱硅胶层析纯化。然后用乙醇重结晶得到产物A。
将产物A(3.98g，20mmol)和2-氯-1-甲酰-3-羟基亚甲基环己烯(4.14g，24mmol)加入到无水乙醇(50mL)，将混合物在N2保护下回流一夜。得到的红色沉淀物经过滤后得到深红色固体化合物B。
在N2气氛下，将2，3，3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸(1.20g，5.00mmol)和1，3-丙烷磺内酯(1.22g，10.00mmol)加入到1，2-邻二氯苯(2mL)中，以120℃加热24小时，然后冷却至室温。粗产物过滤，用异丙醇和丙酮洗涤，真空干燥，得到粉红色固体化合物F。
将化合物B(0.71g，2.00mmol)和化合物F(0.87g，2.40mmol)加入到无水乙醇中(15mL)中，滴入一滴哌啶，在N2保护下，加热回流一夜。反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂，并使用硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到绿色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(d，J＝14.2Hz，1H)，8.18(d，J＝14.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，6.54(d，J＝14.3Hz，1H)，6.11(d，J＝14.2Hz，1H)，4.36(s，2H)，2.72(s，2H)，2.67-2.54(m，4H)，2.00(s，2H)，1.78(s，2H)，1.63(d，J＝16.5Hz，12H).质谱图见图1。
将BHS-SO3和DSPE-PEG2000采用薄膜水化法合成了纳米颗粒，具体步骤和实例1相同。
实施例5化合物BHS-Et NPs的合成
在无水乙醇中(20mL)加入将3-羟基-3-甲基-2-丁酮(3.00g，30.00mmol)，丙二腈(5.94g，90.00mmol)和乙醇钠(0.20g，3.00mmol)。在N2保护下，反应在75℃下搅拌回流一夜。反应结束后冷却至室温，通过旋转蒸发浓缩。收集残渣，用二氯甲烷溶解，过滤溶液。溶液蒸发后，用二氯甲烷洗脱硅胶层析纯化。然后用乙醇重结晶得到产物A。
将产物A(3.98g，20mmol)和2-氯-1-甲酰-3-羟基亚甲基环己烯(4.14g，24mmol)加入到无水乙醇(50mL)，将混合物在N2保护下回流一夜。得到的红色沉淀物经过滤后得到深红色固体化合物B。
在N2气氛下，将2，3，3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸(1.20g，5.00mmol)和碘乙烷(1.56g，10.00mmol)加入到乙腈(5mL)中，以100℃加热24小时，然后冷却至室温。粗产物过滤，用丙酮洗涤，真空干燥，得到紫色固体化合物G。
将化合物B(0.71g，2.00mmol)和化合物G(0.64g，2.40mmol)加入到无水乙醇中(15mL)中，滴入一滴哌啶，在N2保护下，加热回流一夜。反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂，并使用硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到绿色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33(d，J＝14.2Hz，1H)，8.14(d，J＝13.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，6.19(dd，J＝26.6，14.1Hz，2H)，4.19(d，J＝6.6Hz，2H)，2.64(d，J＝18.7Hz，4H)，1.80(s，2H)，1.63(d，J＝9.4Hz，12H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H).质谱图见图1。
将BHS-Et和DSPE-PEG2000采用薄膜水化法合成了纳米颗粒，具体步骤和实例1相同。
实施例6化合物BSS-COOH NPs的合成
在无水乙醇中(20mL)加入将3-羟基-3-甲基-2-丁酮(3.00g，30.00mmol)，丙二腈(5.94g，90.00mmol)和乙醇钠(0.20g，3.00mmol)。在N2保护下，反应在75℃下搅拌回流一夜。反应结束后冷却至室温，通过旋转蒸发浓缩。收集残渣，用二氯甲烷溶解，过滤溶液。溶液蒸发后，用二氯甲烷洗脱硅胶层析纯化。然后用乙醇重结晶得到产物A。
将产物A(3.98g，20mmol)和2-氯-1-甲酰-3-羟基亚甲基环己烯(4.14g，24mmol)加入到无水乙醇(50mL)，将混合物在N2保护下回流一夜。得到的红色沉淀物经过滤后得到深红色固体化合物B。
在N2保护下，将2，3，3-三甲基-3H-吲哚-5-羧酸(1.02g，5.00mmol)和碘丙酸2.2g，(11.00mmol)加入到乙腈(10mL)，加热回流反应过夜，反应结束后，粗产物冷却到室温，过滤，乙醚洗涤，真空干燥，得到化合物H。
将化合物B(0.71g，2.00mmol)和化合物H(0.66g，2.40mmol)加入到无水乙醇中(15mL)中，滴入一滴哌啶，在N2保护下，加热回流一夜。反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂，并使用硅胶柱层析法分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到绿色固体BSS-COOH。质谱图见图1。
将BSS-COOH和DSPE-PEG2000采用薄膜水化法合成了纳米颗粒，具体步骤和实例1相同。
实施例7所制备的化合物和其纳米颗粒的紫外荧光检测
将上述制备的化合物和其纳米颗粒分别溶解在乙腈和水中，取3毫升至比色皿中，通过紫外-可见光分光光度计(UV-2550，Shimadzu)测得紫外吸收光谱，通过荧光分光光度计(Edinburgh Instruments，FS5)测得荧光光谱。具体的紫外荧光光谱图见图2。
实施例8所述BSS-Et纳米颗粒的光热效果研究
分别将BSS-Et NPs和ICG水溶液连续暴露在功率密度为1.5W/cm2的808nm激光下。用热成像仪每60秒检测一次温度，直到5分钟后溶液达到稳态温度。关掉激光器继续用热成像仪每60秒检测一次温度，直到降低到初始溶液温度，此操作循环4次。具体结果如图3所示，BSS-Et NPs水溶液可升高到70摄氏度，并且经过4个热循环后温度只是略微下降，而ICG在经过4个热循环后温度迅速降低，随后计算光热转换效率为37.3％。
由此可见，本发明所得的BSS-Et纳米颗粒具有良好的PTT效应。
实施例9所述BSS-Et纳米颗粒的光动力效果研究
以1，3-二苯异苯并呋喃(DPBF)为指示剂(购自上海麦克林生化科技有限公司)，研究BSS-Et NPs和ICG的活性氧生成能力。分别在3.0mL的BSS-Et NPs和ICG水溶液中加入60μL的DPBF溶液(1.0mg/mL)，以1.5W/cm2，808nm激光作为照射源。记录在不同辐照时间下DPBF在415nm处的吸光度。具体结果如图4所示，DPBF与活性氧结合后，其在415nm处的吸光度会迅速下降，随后计算活性氧产率为49％。由此可见，本发明所得的BSS-Et纳米颗粒具有良好的PDT效应。
实施例10其余所制备化合物的纳米颗粒的光动力效果研究
其余上述小分子纳米颗粒光热和光动力效果研究方法与BSS-Et NPs相同。其中SY-SO3 NPs光热转换效率为33％，活性氧产率为14％；BHS-SO3 NPs光热转换效率为32％，活性氧产率为11％；BHS-Et NPs光热转换效率为31％，活性氧产率为13％；SY-COOH光热转换效率为28％，活性氧产率为34％。BSS-COOH光热转换效率为35％，活性氧产率为51％。
实施例11所制备的化合物其纳米颗粒体内光热效果研究
综合比较BSS-Et NPs光治疗性能最优异，因此选择4T1荷瘤小鼠验证BSS-Et NPs的光热效应。当肿瘤生长至100mm3时，经尾静脉注射200μL BSS-Et NPs。注射8h后，用808nm激光(1.5W/cm2)照射5min，用红外热像仪记录肿瘤温度的变化。小鼠在相同照射条件下注射生理盐水作为对照。具体结果如图5所示，在体内为温度大于43℃即可对肿瘤产生杀伤效果，由此可见，本发明所得的BSS-Et纳米颗粒在动物体内具有良好的PTT效应，能对肿瘤进行有效杀伤。
Claims (11)
1.一种有机小分子光敏剂，其特征在于，包含如式（I）所示的化合物：
；
其中，R1 选自COOH，R2 选自CH2CH3。
2.一种有机小分子光敏剂，其特征在于，包含如式（I）所示的化合物：
；
其中，R1 选自H，R2 选自CH2CH2COOH。
3.一种权利要求1-2任一项所述的有机小分子光敏剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
。
4.根据权利要求3所述的有机小分子光敏剂的制备方法，其特征在于，反应中在溶剂的存在下加入碱，加入过量的化合物1，在氮气保护下，在加热回流的状态下搅拌化合物1和化合物2过夜反应，制备出式（I）的化合物，反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂，用硅胶柱层析法纯化。
5.根据权利要求4所述的有机小分子光敏剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自无水乙醇，碱选自哌啶，反应温度75℃-85℃。
6.根据权利要求4所述的有机小分子光敏剂的制备方法，其特征在于，化合物1：化合物2的摩尔比为1.5：1~3：1。
7.一种纳米颗粒，其特征在于，用共聚物DSPE-PEG2000通过薄膜水化法包裹权利要求1所述的有机小分子光敏剂制备成纳米颗粒。
8.一种纳米颗粒，其特征在于，用共聚物DSPE-PEG2000通过薄膜水化法包裹权利要求2所述的有机小分子光敏剂制备成纳米颗粒。
9.权利要求7或8所述的纳米颗粒在制备光敏剂中的应用。
10.权利要求1所述的有机小分子光敏剂或权利要求7所述的纳米颗粒在制备光动力疗法的试剂中的应用。
11.权利要求2所述的有机小分子光敏剂或权利要求8所述的纳米颗粒在制备光热疗法或光动力疗法的试剂中的应用。
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