CN115947735B - 一类有机小分子光学诊疗试剂、纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents
一类有机小分子光学诊疗试剂、纳米粒子及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类有机小分子光学诊疗试剂，所述有机小分子是通过原子替换策略设计合成的，其化学通式为T‑R，包括T‑N、T‑C或T‑Si，并通过纳米共沉淀法制备出其纳米粒子，该纳米粒子的发射波长在NIR‑II范围内，可同时产生活性氧和高热，显示出优异的光动力性能和光热性能，可进行NIR‑II荧光成像，应用于更深层肿瘤的PDT/PTT联合治疗，从而显著提高治疗效果，具有较好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物光学诊疗技术领域，更具体地，涉及一类有机小分子光学诊疗试剂、纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
成像在癌症治疗领域中发挥着关键作用。荧光成像由于高灵敏性、分辨率高、快速响应等优点而逐渐引起人们的关注，并在生物医学和生命科学领域得到广泛应用。据报道，近红外范围内的荧光成像的进展主要集中在近红外一区(NIR-I，700-900nm)，在实际运用过程中存在穿透深度差、空间分辨率低和信噪比不足等问题。因此，人们通过增加荧光成像的波长，使成像波长渐渐扩展到近红外二区(NIR-II，1000-1700nm)，从而增强NIR荧光成像的图像质量。
目前，癌症治疗的形式仍十分严峻，化疗仍然是癌症的主要治疗手段。光疗包括光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)，是一种光引发、有效和无创的癌症治疗方式。与传统治疗方式相比，它可以选择性地作用于肿瘤部位，且药物毒性较低。对于PTT，在激光照射下，光热试剂(PTA)可以将光能转换为热能，使肿瘤部位的温度升高，从而导致癌细胞死亡。而对于PDT，光敏剂(PS)可以在激光照射下产生活性氧(ROS)，也可导致肿瘤细胞死亡。然而，PTT和PDT也有着各自的缺点，比如PDT治疗过程中，肿瘤组织固有的微环境缺氧会导致治疗效果不理想；PTT治疗过程中，残余的癌细胞的耐热性会导致癌症复发。随着医疗技术的发展，单一模式治疗有限的治疗效果和一直存在的副作用已不能满足临床治疗领域的需求，人们开始研究PDT/PTT联合治疗。
相比于无机纳米材料，有机材料是无毒且具有高生物相容性的。有机材料有着易加工的优点，其性能可以不断优化，能够一直满足人们的需求。此外，其灵活的功能化可以很容易地与其他单元共价或非共价结合，便于在癌症治疗领域联合使用。基于上述，设计出同时具有光动力性能和光热性能的NIR-II有机小分子对于生物医学的发展有着重要意义。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足，提供一类有机小分子光学诊疗试剂，通过原子替换策略设计合成，并制备出其纳米粒子，该纳米粒子可同时产生活性氧和高热，显示出优异的光动力性能和光热性能，可进行NIR-II荧光成像，应用于更深层肿瘤的PDT/PTT联合治疗，从而显著提高治疗效果，具有较好的临床应用前景。
为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一类有机小分子光学诊疗试剂，所述有机小分子是通过原子替换策略设计合成的，其化学通式为T-R，包括T-N、T-C或T-Si，
所述T-N的结构为：
所述T-C的结构为：
所述T-Si的结构为：
优选的，上述的合成路线如下：
本发明还提供了上述有机小分子光学诊疗试剂的制备方法，包括以下步骤：
在氮气保护下，将N,N-二苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺、4,7-双(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基-2,1,3-苯并噻二唑和催化剂四(三苯基膦)钯加入反应瓶中，加入K2CO3水溶液和超干甲苯，回流反应24h后处理得到4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺；
将4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺、4-(2-乙基己基)-2,6-二(三甲基锡基)-4H-二噻吩并[3,2-b:2',3'-d]吡咯和催化剂四(三苯基膦)钯加入反应瓶中，超干甲苯为溶剂，回流反应24h后处理得到T-N；相同条件下，将4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺与2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并环戊二烯反应得到T-C；相同条件下，将化合物(3)与2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并噻咯反应得到T-Si。
优选的，所述N,N-二苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺、4,7-双(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基-2,1,3-苯并噻二唑和钯催化剂的摩尔比为1.1:1:0.05。
优选的，所述4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺、4-(2-乙基己基)-2,6-二(三甲基锡基)-4H-二噻吩并[3,2-b:2',3'-d]吡咯和钯催化剂的摩尔比为2.1:1:0.05；
优选的，所述4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺、2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并环戊二烯和钯催化剂的摩尔比为2.1:1:0.05；
优选的，所述4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺、2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并噻咯和钯催化剂的摩尔比为2.1:1:0.05。
本发明还提供了一类有机小分子光学诊疗试剂的纳米粒子，是基于上述述的有机小分子T-R，利用两亲性聚合物F127及纳米共沉淀法制备得到的T-R纳米粒子。
上述T-R纳米粒子包括T-N NPs、T-C NPs或T-Si NPs，所述T-N NPs的主要吸收峰为732nm，主要发射峰为1102nm；T-C NPs的主要吸收峰为651nm，主要发射峰为1042nm；T-SiNPs的主要吸收峰为667nm，主要发射峰为1038nm，发射波长均在NIR-II范围内。
上述T-R纳米粒子，在激光照射下，具有较好的光动力性能和光热性能，其中T-SiNPs的活性氧生成最多，即具有最好的光动力性能，同时具有最高的光热转换效率。
本发明还提供了上述T-R纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
将有机小分子T-R溶于四氢呋喃中得到T-R的四氢呋喃溶液；
将两亲性聚合物F127溶于去离子水中得到F127水溶液；
超声下将T-R的四氢呋喃溶液快速加入到F127水溶液中；
在磁力搅拌下除去四氢呋喃得到T-R纳米粒子水溶液。
本发明还提供了上述有机小分子光学诊疗试剂在制备激光照射下NIR-II荧光成像造影剂中的应用，使用其纳米粒子水溶液制备NIR-II荧光成像造影剂。
本发明还提供了上述有机小分子光学诊疗试剂在制备NIR-II荧光成像指导的肿瘤的PDT/PTT联合治疗试剂中的应用，是指使用其纳米粒子制备NIR-II荧光成像指导的肿瘤的PDT/PTT联合治疗试剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过原子替换策略设计合成出一类有机小分子，并制备了其纳米粒子，该纳米粒子可同时产生活性氧和高热，显示出优异的光动力性能和光热性能。此外，该纳米粒子的发射波长在NIR-II范围内，因此可以进行NIR-II荧光成像。本发明的纳米粒子可应用于更深层肿瘤的PDT/PTT联合治疗，从而显著提高治疗效果，具有较好的临床应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1所述的基于原子替换策略的有机小分子T-N的质谱图；
图2为本发明实施例1所述的基于原子替换策略的有机小分子T-C的质谱图；
图3为本发明实施例1所述的基于原子替换策略的有机小分子T-Si的质谱图；
图4为本发明实施例2所述的基于原子替换策略的有机小分子T-R的纳米粒子在水中的吸收光谱；
图5为本发明实施例2所述的基于原子替换策略的有机小分子T-R的纳米粒子在水中的发射光谱；
图6为在激光照射下，T-N NPs和DPBF混合溶液、T-C NPs和DPBF混合溶液、T-SiNPs和DPBF混合溶液在414nm处吸收峰强度变化图；
图7为T-N NPs水溶液、T-C NPs水溶液、T-Si NPs水溶液自然冷却时间与-Ln(θ)的线性拟合曲线；
图8为本发明的NIR-II有机小分子纳米粒子T-Si NPs经尾静脉注射后小鼠皮下肿瘤的检测图。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施例更详细地描述本发明的优选实施方式。
实施例1
本实施例提供一类基于原子替换策略的有机小分子T-R，包括T-N、T-C或T-Si，具有如下结构：
上述有机小分子的制备方法，包括以下步骤：
称取N,N-二苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(200mg，0.539mmol)、4,7-双(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基-2,1,3-苯并噻二唑(260mg，0.474mmol)、四(三苯基膦)钯(28mg，0.024mmol)加入反应瓶中，然后在N2保护下加入饱和的K2CO3水溶液(2mL)和甲苯(10mL)，在95℃反应条件下避光回流搅拌24h。反应结束后，等待混合溶液冷却至室温，使用DCM萃取三次，用无水Na2SO4进行干燥，旋蒸除去溶剂后使用柱层析(PE:DCM＝1:1)得到4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯胺(145.2mg，43.2％)。
T-N的合成：称取4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯胺(50mg，0.081mmol)、4-辛基-2,6-二(三甲基锡基)-4H-二噻吩并[3,2-b:2',3'-d]吡咯(20.6mg，0.039mmol)、四(三苯基膦)钯(2mg，0.002mmol)加入反应瓶中，在N2保护下加入甲苯(10mL)，将该混合溶液在100℃反应条件下避光搅拌24h。反应结束后，待反应溶液冷却至室温使用DCM进行萃取，使用无水Na2SO4进行干燥，旋蒸除去溶剂后使用柱层析(PE:DCM＝3:1)得到黑色粉末状固体T-N(24.5mg，47.5％)，其质谱图如图1所示。
T-C的合成：称取4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯胺(50mg，0.081mmol)、2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并环戊二烯(24.3mg，0.039mmol)、四(三苯基膦)钯(2mg，0.002mmol)加入反应瓶中，在N2保护下加入甲苯(10mL)，将该混合溶液在100℃反应条件下避光搅拌24h。反应结束后，待反应溶液冷却至室温使用DCM进行萃取，使用无水Na2SO4进行干燥，旋蒸除去溶剂后使用柱层析(PE:DCM＝3:1)得到黑色粉末状固体T-C(25.1mg，44.7％)，其质谱图如图2所示。
T-Si的合成：称取4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯胺(50mg，0.081mmol)、2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并噻咯(24.9mg，0.039mmol)、四(三苯基膦)钯(2mg，0.002mmol)加入反应瓶中，在N2保护下加入甲苯(10mL)，将该混合溶液在100℃反应条件下避光搅拌24h。反应结束后，待反应溶液冷却至室温使用DCM进行萃取，使用无水Na2SO4进行干燥，旋蒸除去溶剂后使用柱层析(PE:DCM＝3:1)得到黑色粉末状固体T-Si(23.1mg，41.2％)，其质谱图如图3所示。
上述制备方法的合成路线如下：
实施例2
1.本实施例提供了一类实施例1所述的基于原子替换策略的有机小分子T-R的纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
通过纳米沉淀法来制备纳米颗粒T-N NPs：
称取T-N(1mg)于离心管(5mL)中，向其中加入THF(2mL)；称取F127(20mg)于透明玻璃瓶中(20mL)中，向其中加入去离子水(10mL)。称取好后进行超声使T-N和F127完全溶解，接着在超声细胞粉碎机中将T-N溶液注入溶有F127的透明玻璃瓶中，震动5min，在磁力搅拌下鼓吹N2从而去除THF。THF去除后，使用水相滤头进行过滤，然后将滤液倒入超滤离心管中进行离心，以3000r/min的转速离心20min后倒出超滤离心管底部的溶液，再在离心管上面样品槽中加入去离子水进行洗涤。离心三次后获得定量的T-N NPs水溶液。
T-C NPs和T-Si NPs制备方法同上。
2.基于原子替换策略的有机小分子T-R的纳米粒子的荧光性能测试
图4为上述方法制备的T-R NPs在水中的吸收光谱；图5为上述方法制备的T-R NPs在水中的发射光谱。如图4和图5所示，T-N NPs的主要吸收峰为732nm，主要发射峰为1102nm；T-C NPs的主要吸收峰为651nm，主要发射峰为1042nm；T-Si NPs的主要吸收峰为667nm，主要发射峰为1038nm。表明这些纳米粒子均可用于NIR-II成像。
以IR-26染料作为标准，对T-N NPs、T-C NPs和T-Si NPs在水中的荧光量子产率进行测试。结果表明T-Si NPs具有最高的荧光量子产率，能够更好的应用于荧光成像中。
3.基于原子替换策略的有机小分子T-R的纳米粒子的光动力性能测试
在730nm激光照射下(1W/cm2)，分别测试T-N NPs和DPBF混合溶液、T-C NPs和DPBF混合溶液、T-Si NPs和DPBF混合溶液的吸收光谱并进行对比，从而画出三种混合溶液在414nm处的紫外吸收值变化趋势。DPBF在414nm处的紫外吸收值下降的越快，表明在激光照射下产生的ROS越多，其纳米粒子的光动力性能越好。如图6，可以看出T-N NPs在414nm处的下降幅度最少，而T-Si NPs下降幅度最大，T-C NPs仅次于T-Si NPs，表明T-Si NPs具有最好的光动力性能。
4.基于原子替换策略的有机小分子T-R的纳米粒子的光热性能测试
光热转换效率(PCE)是评估材料光热性能优劣的另一个重要参数。分别测试并计算T-N NPs、T-C NPs和T-Si NPs的光热转换效率。以T-N NPs为例，使用红外热成像仪实时监测730nm激光(0.75W/cm2)照射下的T-NNPs水溶液(100μg/mL)的升温曲线，以及关闭激光器后T-N NPs水溶液的自然冷却曲线。接着在相同条件下，对T-C NPs、T-Si NPs和去离子水(对照组)进行测试，得到相应的升温曲线和自然冷却曲线。通过T-N NPs水溶液、T-C NPs水溶液和T-Si NPs水溶液自然冷却时间与-Ln(θ)的线性拟合曲线(图7)计算得出，T-N NPs的光热转换效率为44.1％，T-C NPs的光热转换效率为31.7％，T-Si NPs的光热转换效率为49.9％。实验结果显示，三种纳米粒子都具有较好的光热性能，而T-Si NPs具有最高的光热转换效率，表明T-Si NPs是一种有着巨大潜力的光热试剂，能够很好的应用于癌症治疗中。
5.纳米粒子T-Si NPs的NIR-II荧光成像
由于T-Si NPs有着最佳的光动力性能和光热性能，下面测试T-Si NPs的NIR-II荧光成像能力。图8为本发明的T-Si NPs经尾静脉注射后小鼠皮下肿瘤的NIR-II成像。从图中明显的观察到纳米粒子富集在小鼠腋下的肿瘤，表明纳米粒子可以精准的进行肿瘤的识别。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和技术原理的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的，这些修改和变更也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一类有机小分子光学诊疗试剂，其特征在于，所述有机小分子是通过原子替换策略设计合成的，其化学通式为T-R，所述T-R为T-N、T-C或T-Si，
所述T-N的结构为：
所述T-C的结构为：
所述T-Si的结构为：
2.一种权利要求1所述的有机小分子光学诊疗试剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在氮气保护下，将N,N-二苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺、4,7-双(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基-2,1,3-苯并噻二唑和钯催化剂混合，加入K2CO3水溶液和超干甲苯，回流反应后得到4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺；
在氮气保护下，将4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺、4-(2-乙基己基)-2,6-二(三甲基锡基)-4H-二噻吩并[3,2-b:2',3'-d]吡咯和钯催化剂混合，超干甲苯为溶剂，回流反应后得到T-N；相同条件下，将4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺与2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并环戊二烯反应得到T-C；相同条件下，将4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯胺与2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并噻咯。
3.根据权利要求2所述的有机小分子光学诊疗试剂的制备方法，其特征在于，所述N,N-二苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺、4,7-双(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基-2,1,3-苯并噻二唑和钯催化剂的摩尔比为1.1:1:0.05。
4.根据权利要求2所述的有机小分子光学诊疗试剂的制备方法，其特征在于，所述4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺、4-(2-乙基己基)-2,6-二(三甲基锡基)-4H-二噻吩并[3,2-b:2',3'-d]吡咯和钯催化剂的摩尔比为2.1:1:0.05；
和/或4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺、2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并环戊二烯和钯催化剂的摩尔比为2.1:1:0.05；
和/或4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-N,N-二苯基苯胺、2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并噻咯和钯催化剂的摩尔比为2.1:1:0.05。
5.一类有机小分子光学诊疗试剂的纳米粒子，其特征在于，是基于权利要求1所述的有机小分子T-R，利用两亲性聚合物F127及纳米共沉淀法制备得到的T-R纳米粒子。
6.根据权利要求5所述的有机小分子光学诊疗试剂的纳米粒子，其特征在于，所述T-R纳米粒子为T-N NPs、T-C NPs或T-Si NPs，所述T-N NPs的主要吸收峰为732nm，主要发射峰为1102nm；T-C NPs的主要吸收峰为651nm，主要发射峰为1042nm；T-Si NPs的主要吸收峰为667nm，主要发射峰为1038nm。
7.一种权利要求5所述的有机小分子光学诊疗试剂的纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将有机小分子T-R溶于四氢呋喃中得到T-R的四氢呋喃溶液；
将两亲性聚合物F127溶于去离子水中得到F127水溶液；
超声下将T-R的四氢呋喃溶液快速加入到F127水溶液中；
在磁力搅拌下除去四氢呋喃得到T-R纳米粒子水溶液。
8.一类权利要求1所述的有机小分子光学诊疗试剂在制备激光照射下NIR-II荧光成像造影剂中的应用。
9.一类权利要求1所述的有机小分子光学诊疗试剂在制备NIR-II荧光成像指导的肿瘤的PDT/PTT联合治疗试剂中的应用。
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