CN1649883B - 作为内酰胺酶抑制剂的二环6-亚烷基-表霉烯 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)的化合物、其药物组合物和其用途，用于治疗在需要的患者中的细菌感染或疾病。

Description

作为内酰胺酶抑制剂的二环6-亚烷基-表霉烯
发明领域
本发明涉及某种二环6-亚烷基表霉烯，其作为广谱β-内酰胺酶抑制剂使用。β-内酰胺酶水解为β-内酰胺抗生素，因而是细菌抗药性的主要原因。当本发明的化合物与β-内酰胺抗生素结合在一起时，将对危急生命的细菌感染提供一种有效的治疗。
发明背景
在诊所中，青霉素和头孢菌素是最常见和广泛使用的β-内酰胺抗生素。然而，各种病原体对β-内酰胺抗生素抗药性的形成已经对保持细菌感染的有效治疗产生破坏作用。(Coleman，K.Expert Opin.Invest.Drugs 1995，4，693；Sutherland，R.Infection 1995，23(4)191；Bush，K，Cur.Pharm.Design 1999，5，839-845)。与对β-内酰胺抗生素形成细菌抗药性有关的、最重要的已知机理是类型-A、类型-B和类型-C丝氨酸β-内酰胺酶的产生。这些酶降解β-内酰胺抗生素，导致抗菌活性损失。类型-A的酶优选水解青霉素，而类型-C的内酰胺酶具有一种有助于头孢菌素水解的底物分布。(Bush，K.；Jacoby，G.A.；Medeiros，A.A.Antimicrob.Agents Chemother.1995，39，1211)。到目前为止，已经报道了超过250种不同的内酰胺酶(Payne，D.J，：Du，W andBateson，J.H.Exp.Opin.Invest.Drugs 2000，247.)并需要新一代的广谱β-内酰胺酶抑制剂。通过β-内酰胺抗生素与一种抑制这些酶的化合物一起给药，可以大大减少对这些抗生素的细菌抗药性。
市场上可买到的β-内酰胺酶抑制剂例如克拉布兰酸、舒巴坦和他巴克坦都可以有效的抵抗类型-A产生的病原体。克拉布兰酸在临床上与阿莫西林和替卡西林一起使用；类似地，舒巴坦与氨苄青霉素以及他巴克坦与哌拉西林一起使用。然而，这些化合物不能有效的对抗由类型C产生的有机体。已经阐明了类型-A的β-内酰胺酶(例如PCI和TEM-1)的失活机理。(Bush，K.；Antimicrob.Agents Chemother.1993，37，851；Yang，Y.；Janota，K.；Tabei，K.；Huang，N.；Seigal，M.M.；Lin，Y.I.；Rasmussen，B.A.and Shlaes，D.M.J.Biol.Chem.2000，35，26674-26682)。
在1981年，Beecham集团公开了作为β-内酰胺酶抑制剂的通式1的6-亚烷基表霉烯。[N.F.Osborne，U.S.patent 4,485,110(1984)；N.F.Osborne，Eur.Pat.Appl.81 301683.9，1981]
R1和R2独立地是氢或C1-10烃基或单杂环的，R3表示氢或有机基团。随后，Beecham集团还公开了通式1的化合物，其中R1包含1，2，3-三唑部分。[N.F.Osborne，Eur.Pat.Appl.84301255.0]。在第二年，Beeckam集团申请了3个结构1的专利，其中R1是一个任选取代的六元或五元单芳香族环体系。[N.F.Osborne，Eur. Pat.Appl.85100520.7；Eur.Pat.Appl.85100521.5；Eur.Pat.Appl.85300456-2]。欧洲专利申请号86305585.1公开了作为类型-A和类型-C的β-内酰胺酶抑制剂的(Z)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基亚甲基)-表霉烯-3-羧酸酯2的合成和应用。
Eur.Pat.Appl.86305584.4公开了通式1的化合物的制备，其中R1＝非芳香族杂环基团，PCT申请[N.J.Broom；P.D.Edwards，N.F.Osborne and S.Coulton PCT WO 87/00525]公开了R1＝稠合双环杂芳香族基团。类似的专利申请[N.J.Broom；G.Brooks；S.Coulton，Eur.Pat.Appl.88311786.3；N.J.Broom；G.Brooks；B.P.Clarke，Eur.Pat.Appl.88311787.1)描述了通式1化合物的制备和使用，其中R1是取代的五元杂芳族环。Coulton等人描述了一种通式1化合物的制备方法[S.Coulton；J.B.Harbridge；N.F.Osborne and G.Walker Eur.Pat.Appl.No 87300193.7]。
在1993年，Beecham公开了[A.V.Stachulski and R.walker，PCTWO 93/03042]了通式1化合物的制备和用途，其中R1＝(C1-6)烷基以及R2＝CH2X或COY其中X＝卤素或CONR2。
在最近十年期间，Beecham申请了三个用通式3表示的化合物的专利。[N.J.Broom；F.P.Harrington，PCT WO 94/10178；K.Coleman；J.E.Neale PCT WO 95/28935；K.Coleman；J.E.Neale PCT WO95/17184]其中R1＝氢或有机基团，以及R4和R5可以两个都是氢或者是如下所示的在环体系中代替氢原子的一个或多个取代基。
发明的详细说明
本发明涉及新的、低分子量的广谱β-内酰胺化合物，特别是涉及一类具有β-内酰胺酶抑制和抗菌性质的二环杂芳基取代的6-亚烷基表霉烯。因此，本发明的化合物可以单独或与其它抗生素一起用于治疗人或动物的抗菌感染。
本发明提供通式I的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯R5：
Figure G038097338D00032
，优选下式的化合物：
其中：
A和B之一表示氢，另一个表示任选取代的稠合二环杂芳基。在本说明书和权利要求中使用的措辞′稠合二环杂芳基′是指：
包含两个稠环的基团，其中一个环具有芳香性[即休克尔规则(4n+2)]，另一个环是非芳香族的；
稠合二环杂芳基含有1-6个选自O、S、N的杂原子以及N-R1；
如式I所示，稠合二环杂芳基通过芳环中的一个碳原子与分子的其余部分相连；
稠合二环杂芳基的芳环含有5个或6个选自CR2、N、O、S或N-R1的环原子(包括桥头原子)。稠合二环杂芳基的芳环含有0-3个选自O、S、N的杂原子以及N-R1；
稠合二环杂芳基的非芳环含有5-8个(包括桥头原子)选自CR4R4、N、N-R1、O、S(O)n，其中n＝0-2的环原子。稠合二环杂芳基的非芳环含有0-4个选自N、N-R1、O或S(O)n，其中n＝0-2的杂原子。
X是O或S，优选是S；
R5是H、体内可水解的酯例如C1-C6烷基、C5-C6环烷基、CHR3OCOC1-C6或盐例如Na、K、Ca；R5优选是H或盐；
R1是H、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-芳基、任选取代的-杂芳基或单或二环饱和杂环、任选取代的-C3-C7环烷基、任选取代的-C3-C6链烯基、任选取代的-C3-C6炔基条件是两个双键和三键不应该存在于直接与N连接的碳原子上；任选取代的-C1-C6全氟代烷基、-S(O)p任选取代的烷基或芳基其中p是2、任选取代的-C＝O杂芳基、任选取代的-C＝O芳基、任选取代的-C＝O(C1-C6)烷基、任选取代的-C＝O(C3-C6)环烷基、任选取代的-C＝O单或二环饱和杂环、任选取代的C1-C6烷基芳基、任选取代的C1-C6烷基杂芳基、任选取代的芳基-C1-C6烷基、任选取代的杂芳基-C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷基单或二环饱和杂环、任选取代的8-16个碳原子的芳基链烯基、-CONR6R7、-SO2NR6R7、任选取代的芳基烷氧基烷基、任选取代的-烷基-O-烷基-芳基、任选取代的-烷基-O-烷基-杂芳基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的芳氧基芳基、任选取代的芳氧基杂芳基、任选取代的C1-C6烷基芳氧基芳基、任选取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基、任选取代的烷基芳氧基烷基胺、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的杂芳氧基羰基。优选的R1基团是H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-C＝O(C1-C6)烷基、-C3-C6链烯基、-C3-C6炔基、任选取代的环烷基、SO2烷基、SO2芳基、任选取代的杂环、-CONR6R7和任选取代的杂芳基。
R2是氢、任选取代的C1-C6烷基、具有1-2个双键的任选取代的C2-C6链烯基、具有1-2个三键的任选取代的C2-C6炔基、卤素、氰基、N-R6R7、任选取代的C1-C6烷氧基、羟基；任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、COOR6、任选取代的烷基芳氧基烷基胺、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的C3-C6链烯氧基、任选取代的C3-C6炔氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基、亚烷基二氧基、任选取代的芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C6全氟代烷基、S(O)q-任选取代的C1-C6烷基、S(O)q-任选取代的芳基其中q是0、1或2、CONR6R7、胍基或环状胍基、任选取代的C1-C6烷芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的C1-C6烷基杂芳基、任选取代的杂芳基-C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷基单环或二环饱和杂环、8-16个碳原子的任选取代的芳基链烯基、SO2NR6R7、任选取代的芳基烷氧基烷基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的芳氧基芳基、任选取代的芳氧基杂芳基、任选取代的杂芳氧基芳基、任选取代的C1-C6烷基芳氧基芳基、任选取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的烷基芳氧基烷基胺。优选的R2基团是H、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、卤素、CN、羟基、任选取代的杂环、CONR6R7、COOR6、任选取代的芳基、S(O)q-烷基和S(O)q-芳基。
R3是氢、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；优选的R3基团是H或C1-C6烷基；
R4是H、任选取代的C1-C6烷基、R4中的一个是OH、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或者R4R4可以一起是＝O，或者R4R4可以与它们相连的碳一起形成5-8元的、任选存在选自N、O、S＝(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的杂原子的螺环体系；优选的R4基团是H、C1-C6烷基、NR6R7，或者R4R4可以与它们相连的碳一起形成5-8元的、任选存在杂原子例如一个或两个氧、氮和硫的螺环体系；
R6和R7独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C6烷基芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的C1-C6烷基杂芳基，R6和R7可以一起形成一个3-7元的、任选具有一个或两个杂原子例如N-R1、O、S＝(O)n n＝0-2的饱和环体系。优选的R6和R7基团是H、C1-C6烷基、芳烷基、杂芳基烷基，或者R6和R7一起形成一个3-7元的、任选具有一个或两个杂原子的饱和环体系。
化学定义
术语烷基是指1-12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链和支链的烷基部分。
术语链烯基是指2-8个碳原子的、含有至少一个双键并且没有三键的、直链和分枝的链烯基部分，链烯基部分优选具有一个或两个双键。这样的链烯基部分可以以E或Z构象存在；本发明的化合物包括这两种构象。在链烯基情况中，与双键相连的碳上不应该存在杂原子例如O、S或N-R1；
术语炔基包括含有2-6个碳原子、含有至少一个三键、直链和分枝的炔基部分，炔基部分优选具有一个或两个三键。在炔基情况中，与双键或三键相连的碳上不应该存在杂原子例如O、S或N-R1；
术语环烷基是指具有3-7个碳原子的脂环族烃基。在此使用的术语全氟烷基是指具有最小一个碳原子和两个或多个氟原子的、直链和支链饱和脂肪族烃基。例子包括CF3、CH2CF3、CF2CF3和CH(CF3)2。术语卤素定义为Cl、Br、F和I。
如果烷基、链烯基、炔基或环烷基是″任选取代的″，下列的一个或两个是可能的取代基：硝基、-芳基、-杂芳基、烷氧羰基-、-烷氧基、-烷氧基-烷基、烷基-O-C2-C4烷基-O-、-氰基、-卤素、-羟基、-N-R6R7、-COOH、-COO-烷基、三氟甲基、-三氟甲氧基、芳烷基、烷芳基、R6R7N-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、烷氧基烷基-、烷基-S-、-SO2N-R6R7、-SO2NHR6、-CO2H、CONR6R7、芳基-O-、杂芳基-O-、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)、-烷基-O-烷基-NR6R7、-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7、C1-C6烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基-烷基-O-、R6R7N-烷基-和-S(O)s-杂芳基(其中s＝0-2)；烷基、链烯基、炔基和环烷基的优选取代基包括：卤素、硝基、芳基、杂芳基、-COOH、-COO-烷基、烷氧羰基-、烷氧基、-烷氧基-烷基、-氰基、羟基和-N-R6R7。
芳基定义为芳香族烃部分，选自：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基、苊基。优选的芳基是苯基和联苯基。
杂芳基定义为一种芳香族杂环体系(单环或二环)其中杂芳基部分选自：(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉；(2)二环芳香族杂环其中苯基、吡啶、嘧啶或pyridizine环是：(a)与具有一个氮原子的6-元芳香族(不饱和)杂环稠合；(b)与具有两个氮原子的5或6-元芳香族(不饱和)杂环稠合；(c)与具有一个氮原子以及一个氧原子或一个硫原子的5-元芳香族(不饱和)杂环稠合；或者(d)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5-元芳香族(不饱和)杂环稠合。优选的杂芳基是呋喃、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、喹啉、异喹啉和萘啶。
如果芳基或杂芳基是′任选取代的′，下列的一个或两个是可能的取代基：硝基、-芳基、-杂芳基、烷氧羰基-、-烷氧基、-烷氧基-烷基、烷基-O-C2-C4烷基-O-、-氰基、-卤素、-羟基、-N-R6R7、-三氟甲基、-三氟甲氧基、芳烷基、烷芳基、R6R7N-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、烷氧基烷基-、烷基-S-、-SO2N-R6R7、-SO2NHR6、-CO2H、CONR6R7、芳基-O-、杂芳基-O-、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)、-烷基-O-烷基-NR6R7、-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7、C1-C6烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基-烷基-O-、R6R7N-烷基-和-S(O)s-杂芳基(其中s＝0-2)；芳基和杂芳基的优选取代基包括：烷基、卤素、-N-R6R7、三氟甲基、-三氟甲氧基、芳烷基和烷芳基。
芳烷基定义为芳基-C1-C6烷基-；芳烷基部分包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等等。术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的在烷基或芳基部分上的取代基取代。
烷芳基定义为C1-C6烷基-芳基-。术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的在芳基或烷基部分上的取代基取代。
杂芳基-C1-C6-烷基定义为杂芳基取代的烷基部分其中烷基链为1-6个碳原子(直链或分枝)。烷基杂芳基部分包括杂芳基-(CH2)1-6-等等。术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的在烷基或杂芳基部分上的取代基取代。
C1-C6烷基杂芳基定义为附着一个1-6个碳原子的烷基链(直链或分枝)的杂芳基部分，其通过杂芳基部分与分子的其余部分相连。例如C1-C6-烷基-杂芳基-。术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的在烷基或杂芳基部分上的取代基取代。
饱和或部分饱和的杂环基团定义为选自下面部分的杂环；氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氢-1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。优选的饱和或部分饱和杂环是氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢咪唑基和二氢异噁唑基。
C1-C6烷基单环或二环饱和或部分饱和杂环定义为通过碳原子或氮原子将C1-C6烷基(直链或分枝)与杂环(同前定义)连接在一起，烷基链的另一端与分子的其余部分相连。术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在分子的烷基或杂环部分上的取代基取代。
芳基烷氧基烷基定义为芳基-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在烷基和/或芳基部分上的取代基取代。
烷氧基烷基定义为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在烷基上的取代基取代。
芳氧基烷基定义为芳基-O-C1-C6烷基-。术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在烷基或芳基部分上的取代基取代。
杂芳基烷氧基烷基定义为杂芳基-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在烷基和/或杂芳基部分上的取代基取代。
芳氧基芳基定义为芳基-O-芳基-。术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在芳基部分上的取代基取代。
芳氧基杂芳基定义为芳基-O-杂芳基-或芳基-O-杂芳基；在此定义中，芳基部分或杂芳基部分可以与分子的其余部分相连；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在芳基部分或杂芳基部分上的取代基取代。
烷基芳氧基芳基定义为芳基-O-芳基-C1-C6烷基-；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在芳基上的取代基取代。
烷基芳氧基杂芳基定义为杂芳基-O-芳基-C1-C6烷基-；  术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在芳基部分或杂芳基部分上的取代基取代。
烷基芳氧基烷基胺定义为R6R7N-C1-C6烷基-O-芳基-C1-C6烷基-；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在烷基或芳基部分上的取代基取代。R6和R7如前所定义；
烷氧羰基定义为C1-C6烷基-O-C＝O-；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如前所定义的存在烷氧基部分的烷基部分上的取代基取代。
芳氧羰基定义为芳基-O-C＝O-；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如前所定义的存在芳基部分上的取代基取代。
杂芳氧基羰基定义为杂芳基-O-C＝O-；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如前所定义的存在杂芳基部分上的取代基取代。
烷氧基定义为C1-C6烷基-O-；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在烷基部分上的取代基取代。
芳氧基定义为芳基-O-；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如前所定义的存在芳基部分上的取代基取代。
杂芳氧基定义为杂芳基-O-；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如前所定义的存在杂芳基部分上的取代基取代。
链烯氧基定义为C3-C6烯-O-；例子烯丙基-O-、丁-2-烯-O部分；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如上所定义的存在烯烃部分上的取代基取代，条件是与双键相连的碳原子上没有存在杂原子例如O、S或N-R1；
炔氧基定义为C3-C6炔-O-；例如CH三键C-CH2-O-部分；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如前所定义的存在炔烃部分上的取代基取代，条件是与双键或三键相连的碳原子上没有存在杂原子例如O、S或N-R1；
烷基氨基烷氧基定义为R6R7N-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-，其中与氧相连的末端烷基与分子的其余部分相连；术语R6和R7如上所定义；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如前所定义的存在烷基部分上的取代基取代。
亚烷基二氧基定义为-O-CH2-O-或-O-(CH2)2-O-；
芳氧基烷基胺定义为R6R7N-C1-C6-烷基-O-芳基-，其中芳基与分子的其余部分相连；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如前所定义的存在烷基或芳基部分上的取代基取代。
芳基链烯基定义为芳基-C2-C8烯-，条件是与双键相连的碳原子上没有存在杂原子例如O、S或N-R1；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如前所定义的存对烯烃或芳基部分上的取代基取代。
杂芳氧基烷基定义为杂芳基-O-C1-C6烷基-；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如前所定义的存在杂芳基部分上的取代基取代。
杂芳氧基芳基定义为杂芳基-O-芳基-，其中芳基部分与分子的其余部分相连；术语′任选取代的′是指未取代的或被1个或2个如前所定义的存在杂芳基部分或芳基部分上的取代基取代。
烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基和烷硫基烷氧基是这样的部分，其中烷基链为1-6个碳原子(直链或分枝)。芳氧基、杂芳氧基、芳硫基和杂芳硫基是这样的部分，其中芳基和杂芳基如前所定义。芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基烷硫基和杂芳基烷硫基是这样的部分，其中芳基和杂芳基如前所定义，以及其中烷基链为1-6个碳原子(直链或分枝)。芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳氧基烷氧基和杂芳氧基烷氧基是这样的取代基，其中烷基链为1-6个碳原子(直链或分枝)。单烷基氨基和二烷基氨基是指具有一个或两个烷基的部分，其中烷基链为1-6个碳原子，以及烷基可以相同或不同。术语单烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基是指具有一个或两个与氮原子相连的烷基(相同或不同)的单烷基氨基和二烷基氨基部分，其中氮原子与1-3个碳原子的烷基相连。
稠合二环杂芳基的例子是任选取代的环体系，例如下列之一：
4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，任选例如被芳烷基例如苄基；被烷氧基芳基烷基例如4-甲氧苯甲基；被C1-C6烷基例如甲基；被杂芳基烷基例如吡啶-3-基甲基；被芳基烷基CO-例如苯乙酰基；或杂芳基CO-例如吡啶-3-基羰基；被烷基CO-例如乙酰基取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，任选例如被C1-C6烷基例如甲基取代；
5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑
5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪
5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑
4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶
6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪，任选例如被C1-C6烷基例如甲基取代；
6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪；
4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯；
7H-咪唑并[1，2-c]噻唑；
4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪；
6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃；
6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃；
6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，任选被C2-C7烷氧羰基取代；
6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，任选被芳烷基例如苄基取代；
5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ6-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪；
4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪；
5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃；
4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚；
5，6-二氢-8-H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪；
4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯；
2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑；
2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噁唑；
6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪；
6，7-5H-二氢吡唑并[5，1-b]噁嗪；和
4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪，任选例如被烷氧基烷基CO-例如2-甲氧基乙酰基；或者被烷氧基烷基CO-例如甲氧基乙酰基取代。
二环杂芳基的其它例子如下：
在式1-A中，Z1、Z2和Z3独立地是CR2、N、O、S或N-R1，Z1-Z3中的一个是碳并且与式I中所示的分子的其余部分相连。当其中的一个Z是CR2时，在不破坏芳香性的情况下，另两个Z可以是两个N，或者可以是一个N与O、S、N-R1的任何组合；当两个Z＝CR2时，在不破坏芳香性的情况下，另一个Z可以以任何组合任选选自N、O、S或N-R1；
W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O、N-R1、C＝O；条件是没有形成S-S或O-O或S-O键，以形成饱和的环体系；t＝1-4。
在式1-B中，Z1、Z2和Z3独立地是CR2、N、O、S或N-R1，Z1-Z3中的一个是碳并且与式I中所示的分子的其余部分相连。当一个Z＝CR2时，在不破坏芳香性的情况下，另两个Z可以独立地是任何组合的CR2、N、O、S或N-R1；
当两个Z＝N，那么环中的另一个碳与式I中所示的分子的表霉烯部分相连。
W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O、N-R1、t＝1-4；
Y1和Y2＝N或C；条件是当芳香族杂环是咪唑时，该饱和的环不能含有与桥头碳邻接的S。
在式1-C中，Z1、Z2、Z3和Z4独立地是CR2或N，Z1-Z4中的一个是碳并且与分子的其余部分相连。
W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1；条件是没有形成S-S或O-O或S-O键，以形成饱和的环体系；t＝1-4。
Y1和Y2独立地是C或N。
式1-A的更优选的实施方案：
1.t＝1-3。
2.在式1-A中，Z1是N、S、N-R1或O，Z2或Z3中的一个是CR2，Z2或Z3中的另一个是碳并且与式I中所示的分子的其余部分相连。
3.在式1-A中，Z3是N、S、N-R1或O，Z2或Z1中的一个是CR2，Z2或Z1中的另一个是碳并且与式I中所示的分子的其余部分相连。
4.在式1-A中，Z2是N、S、N-R1或O，Z1或Z3中的一个是CR2，Z1或Z3中的另一个是碳并且与式I中所示的分子的其余部分相连。
5.在式1-A中，Z1是N、N-R1、O或S，Z2是N、O或S，Z3是与式I中所示的分子的表霉烯部分相连的碳。
6.在式1-A中，Z3是N、N-R1、O或S，Z2是N、O或S，Z1是与式I中所示的分子的表霉烯部分相连的碳。
7.在式1-A中，Z1是N、N-R1、O或S，Z3是N、O或S，Z2是与式I中所示的分子的表霉烯部分相连的碳。
8.在式1-A中，Z1是N、S、N-R1或O，Z2或Z3中的一个是CR2，Z2或Z3中的另一个是碳并且与分子的其余部分相连；W1、W2和W3独立地是CR4R4。
9.在式1-A中，Z3是N、S、N-R1或O，Z2或Z1中的一个是CR2，Z2或Z1中的另一个是碳并且与分子的其余部分相连；W1、W2和W3独立地是CR4R4。
10.在式1-A中，Z2是N、S、N-R1或O，Z1或Z3中的一个是CR2，Z1或Z3中的另一个是碳并且与分子的其余部分相连；W1、W2和W3独立地是CR4R4。
11.在式1-A中，Z1是N、N-R1、O或S，Z2是N、O或S，Z3是与分子的表霉烯部分相连的碳；W1、W2、W3独立地是CR4R4。
12.在式1-A中，Z3是N、N-R1、O或S，Z2是N、O或S，Z1是与分子的表霉烯部分相连的碳；W1、W2、W3独立地是CR4R4。
13.在式1-A中，Z1是N、N-R1、O或S；Z3是N、O或S；Z2是与分子的表霉烯部分相连的碳；W1、W2、W3独立地是CR4R4。
14.在式1-A中，Z3是N、N-R1、O或S；Z1是N、O或S；Z2是与分子的表霉烯部分相连的碳；W1、W2、W3独立地是CR4R4。
15.在式1-A中，Z1是N、S、N-R1或O，Z2或Z3中的一个是CR2，Z2或Z3中的另一个是碳并且与分子的其余部分相连；t＝1-3；一个W2是N-R1、O或S(O)n n＝0-2，另一个W2是CR4R4。
16.在式1-A中，Z3是N、S、N-R1或O，Z2或Z1中的一个是CR2，Z2或Z1中的另一个是碳并且与分子的其余部分相连；t＝1-3；一个W2是N-R1、O或S(O)n n＝0-2，另一个W2＝CR4R4。
17.在式1-A中，Z2是N、S、N-R1或O；Z1或Z3中的一个是CR2，Z1或Z3中的另一个是碳并且与分子的其余部分相连；t＝1-3；一个W2是N-R1、O或S(O)n n＝0-2，另一个W2是CR4R4。
18.在式1-A中，当Z1＝N、N-R1、O或S，Z2＝N、O或S，Z3＝与分子的表霉烯部分相连的碳时，其中t＝1-3，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)nn＝0-2，另一个W2＝CR4R4。
19.在式1-A中，当Z3＝N、N-R1、O或S，Z2＝N、O或S，Z1＝与分子的表霉烯部分相连的碳时，其中t＝1-3，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)nn＝0-2，另一个W2＝CR4R4。
20.在式1-A中，当Z1＝N、N-R1、O或S，Z3＝N、O或S，Z2＝与分子的表霉烯部分相连的碳时，其中t＝1-3，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)nn＝0-2，另一个W2＝CR4R4。
21.在式1-A中，Z1＝N、S、N-R1或O，Z2或Z3中的一个是CR2，Z2或Z3中的另一个是与分子的其余部分相连的碳；那么W1和W3＝CH2或者亚甲基键上的两个氢可以被替换以形成螺环系，在任选存在选自O、S＝(O)n(n＝0-2)、N-R1的杂原子的情况下形成5-8元环体系；t＝1-3；一个W2＝N-R1、O或S(O)nn＝0-2，另一个W2＝CR4R4。
22.在式1-A中，Z3＝N、S、N-R1或O，Z2或Z1中的一个＝CR2，Z2或Z1中的另一个是与分子的其余部分相连的碳；那么W1和W3＝CR4R4；其中t＝1-3，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)n n＝0-2，另一个W2＝CR4R4。
23.在式1-A中，Z2＝N、S、N-R1或O，Z1或Z3中的一个＝CR2，Z1或Z3中的另一个是与分子的其余部分相连的碳；那么W1和W3＝CR4R4；其中t＝1-3，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)nn＝0-2，另一个W2＝CR4R4。
24.在式1-A中，当Z1＝N、N-R1、O或S，Z2＝N、O或S时，那么Z3＝与分子的表霉烯部分相连的碳；那么W1和W3＝CR4R4，其中t＝1-3那么一个W2＝N-R1、O或S(O)nn＝0-2，另一个W2＝CR4R4。
25.在式1-A中，当Z3＝N、N-R1、O或S，Z2＝N、O或S时，那么Z1＝与分子的表霉烯部分相连的碳；那么W1和W3＝CR4R4，其中t＝1-3那么一个W2＝N-R1、O或S(O)nn＝0-2，另一个W2＝CR4R4。
26.在式1-A中，当Z1＝N、N-R1、O或S，Z3＝N、O或S时；那么Z2＝与分子的表霉烯部分相连的碳；那么W1和W3＝CR4R4，其中t＝1-3；一个W2是N-R1、O或S(O)n n＝0-2，另一个W2是CR4R4。
27.在式1-A中，Z3是N、N-R1、O或S；Z1是N、O或S；Z2是与分子的其余相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；t＝1-3；一个W2是N-R1，O或S(O)n n＝0-2，另一个W2是CR4R4。
式1-B的更优选的实施方案：
28.在式1-B中，t＝3。
29.在式1-B中，Z1和Z3是N；Y1是N；Y2是C，Z2是与式I中所示分子的其余部分相连的碳。
30.在式1-B中，Z2和Z3是N；Y1是N；Y2是C，Z1是与式I中所示分子的其余部分相连的碳。
31.在式1-B中，Z1是N，Y1是N，Y2是C，Z2或Z3中的一个是CR2，Z2或Z3中的另一个是与式I中所示分子的其余部分相连的碳。
32.在式1-B中，Z1是N，Y1是C，Y2是N，Z2或Z3中的一个是CR2，Z2或Z3中的另一个是与式I中所示分子的其余部分相连的碳。
33.在式1-B中，Z1是N，Y1是N，Y2是C，Z2或Z3中的一个是CR2，Z2或Z3中的另一个是与式I中所示分子的其余部分相连的碳，W1和W3独立地是CR4R4；t＝1-3；一个W2是N-R1、O、S＝(O)n(n＝0-2)，另一个W2是CR4R4。
34.在式1-B中，Z1是N，Y1是C，Y2是N，Z2或Z3中的一个是CR2，Z2或Z3中的另一个是与式I中所示分子的其余部分相连的碳，W1和W3独立地是CR4R4；t＝1-3；一个W2是N-R1、O、S＝(O)n(n＝0-2)，另一个W2是CR4R4。
35.在式1-B中；Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z1或Z2中的一个是CR2；Z1或Z2中的另一个是与式I中所示分子的其余部分相连的碳。
36.在式1-B中；Z2是N；Y1是N；Y2是C；Z1或Z3中的一个是CR2；Z1或Z3中的另一个是与式I中所示分子的其余部分相连的碳。
37.在式1-B中，Z1和Z2是N；Y1是N；Y2是C；Z3是与式I中所示分子的其余部分相连的碳。
38.在式1-B中，Z1、Z2和Z3独立地是CR2；Y1是C；Y2是N；除Z1-Z3中的一个是与式I中所示分子的其余部分相连的碳。
39.在式1-B中，Z1和Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z2是与式I中所示分子的其余部分相连的碳；t＝1-3。
40.在式1-B中，Z2和Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z1是与分子的其余部分相连的碳，t＝1-3。
41.在式1-B中，Z2和Z3是N，Y1是C，Y2＝N，Z1是与分子的其余部分相连的碳，t＝1-3。
42 .在式1-B中，Z2和Z3是N，Y1是N；Y2是C；Z1是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CH2或者亚甲基键上的两个氢可以被替换以形成螺环系，在任选存在选自O、S＝(O)n(n＝0-2)、N-R1的杂原子的情况下形成5-8元环体系；t＝1-3；W2＝CH2、N-R1、O或S(O)nn＝0-2。
43.在式1-B中，Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z1是CR2，Z2是与分子的其余部分相连的碳。
44.在式1-B中，Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z1是CR2；Z2是与分子的其余部分相连的碳；W1、W2和W3独立地是CR4R4；t＝1-3。
45.在式1-B中，Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z1是CR2；Z2是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝1-3。
46.在式1-B中，Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z1是CR2；Z2是与分子的其余部分相连的碳；W1和W2独立地是CR4R4；W3是N-R1、O或S(O)n，t＝2。
47.在式1-B中，Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z1是CR2；Z2是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2是N-R1、O或S(O)n；t＝1。
48.在式1-B中，Z2是N；Y1是N；Y2是C；Z3是CR2，Z1是与分子的其余部分相连的碳；W1和W2是CH2或者亚甲基键上的两个氢可以被替换以形成螺环系，在任选存在选自O、S＝(O)n(n＝0-2)、N-R1的杂原子的情况下形成5-8元环体系；W3是N-R1、O或S(O)n；t＝3。
49.在式1-B中，Z2是N；Y1是N；Y2是C，Z3是CR2；Z1是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CH2或者亚甲基键上的两个氢可以被替换以形成螺环系，在任选存在选自O、S＝(O)n(n＝0-2)、N-R1的杂原子的情况下形成5-8元环体系；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝2。
50.在式1-B中，Z2是N；Y1是N；Y2是C；Z3是CR2；Z1是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CH2或者亚甲基键上的两个氢可以被替换以形成螺环系，在任选存在选自O、S＝(O)n(n＝0-2)、N-R1的杂原子的情况下形成5-8元环体系；W2是N-R1、O或S(O)n；t＝1。
51.在式1-B中，Z2是N；Y1是N；Y2是C；Z1是CR2；Z3是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝3。
52.在式1-B中，Z2是N；Y1是N；Y2是C；Z1是CR2；Z3是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝2。
53.在式1-B中，Z2是N；Y1是N；Y2是C；Z1是CR2；Z3是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2是N-R1、O或S(O)n；t＝1。
54.在式1-B中，Z1和Z2是N；Y1是N；Y2是C；Z3是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝3。
55.在式1-B中，Z1和Z2是N；Y1是N；Y2是C；Z3是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝2。
56.在式1-B中，Z1和Z2是N；Y1是N；Y2是C；Z3是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n；t＝1。
57.在式1-B中，Z1和Z2独立地是CR2；Y1是C；Y2是N；Z3是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝3。
58.在式1-B中，Z1和Z2独立地是CR2；Y1是C；Y2是N；Z3是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝2。
59.在式1-B中，Z1和Z2独立地是CR2；Y1是C；Y2是N；Z3是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2是N-R1、O或S(O)n；t＝1。
60.在式1-B中，Z1和Z3独立地是CR2；Y1是C；Y2是N；Z2是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝3。
61.在式1-B中，Z1和Z3独立地是CR2；Y1是C；Y2是N；Z2是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝2。
62.在式1-B中，Z1和Z3独立地是CR2；Y1是C；Y2是N；Z2是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2是N-R1、O或S(O)n；t＝1。
63.在式1-B中，Z3和Z2独立地是CR2；Y1是C；Y2是N；Z1是与分子的其余部分相连的碳；W1和W2独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝3。
64.在式1-B中，Z3和Z2独立地是CR2；Y1是C；Y2是N；Z1是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2中的一个是N-R1、O或S(O)n，W2中的另一个是CR4R4；t＝2。
65.在式1-B中，Z3和Z2独立地是CR2；Y1是C；Y2是N；Z1是与分子的其余部分相连的碳；W1和W3独立地是CR4R4；W2是N-R1、O或S(O)n；t＝1。
66.在式1-B中，Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z1和Z2中的一个是CR2，Z1和Z2中的另一个是C；W1是CR4R4；W2是CR4R4；W3是CH2、N-R1或O；t＝1。
67.在式1-B中，Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z1和Z2中的一个是CR2，Z1和Z2中的另一个是C；W1是CR4R4；W2是C＝O；W3是N-R1；t＝1。
68.在式1-B中，Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z1和Z2中的一个是CR2，Z1和Z2中的另一个是C；W1是N-R1；W2是C＝O；W3是CR4R4；t＝1。
69.在式1-B中，Z3是N；Y1是N；Y2是C；Z1和Z2中的一个是CR2，Z1和Z2中的另一个是C；W1是C＝O；W2是N-R1；W3是CH2；t＝1。
式1-C的更优选的实施方案是：
70.在式1-C中，Z1、Z2、Z3和Z4独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1和Y2是C；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
71.在式1-C中，Z1、Z2、Z3和Z4独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1和Y2是C或N；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
72.在式1-C中，Z1、Z2、Z3和Z4独立地是CR2；Y1和Y2是N；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
73.在式1-C中，Z1是N，Z2、Z3和Z4独立地是CR2；Y1和Y2是C；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
74.在式1-C中，Z1是N，Z2、Z3和Z4独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1是C；Y2是N；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
75.在式1-C中，Z2＝N，Z1、Z3和Z4独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1和Y2是C；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
76.在式1-C中，Z2是N，Z1、Z3和Z4独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1是C；Y2是N；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
77.在式1-C中，Z3是N；Z1、Z2和Z4独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1和Y2是C；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
78.在式1-C中，Z3是N，Z1、Z2和Z4独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1是C；Y2是N；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
79.在式1-C中，Z4是N，Z1、Z2和Z3独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1和Y2是C；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
80.在式1-C中，Z4是N，Z1、Z2和Z3独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1是N；Y2是C；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
81.在式1-C中，Z1是N，Z2、Z3和Z4独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1和Y2是C；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-RZ1。
82.在式1-C中，Z1和Z2是N，Z3或Z4独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1是C；Y2是N；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
83.在式1-C中，Z1和Z3是N，Z2或Z4独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1是C；Y2是N；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
84.在式1-C中，Z1和Z4是N，Z2或Z3独立地是CR2；Z1-Z4中的一个是与分子的其余部分相连的碳；Y1是N；Y2是C；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
85.在式1-C中，Z1、Z2、Z3是N，Z4是与分子的其余部分相连的碳；Y1是C；Y2是N；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
86.在式1-C中，Z1、Z3和Z4是N，Z2是与分子的其余部分相连的碳；Y1和Y2是C；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
87.在式1-C中，Z1、Z2和Z4是N，Z3是与分子的其余部分相连的碳；Y1和Y2是C；t＝1-3；W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
88.在式1-C中，Z2、Z3、Z4是N，Z1是与分子的其余部分相连的碳；Y1和Y2是C；t＝1-3；W1、W1、W2和W3独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
本发明最优选的化合物是：
1.(5R，6Z)-6-[(5-苄基-4，5，6 ，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)亚甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
2.(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
3.(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
4.(5R，6Z)-6-{[5-(4-甲氧苯甲基)-4，5 ，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
5.(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
6.(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
7.(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
8.(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
9.(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
10.(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7 ，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
11.(5R)(6Z)-6-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
12.(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
13.(5R)(6Z)-6-(7H-咪唑并[1，2-c]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
14.(5R，6Z)-7-氧代-6-[(4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)亚甲基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
15.6-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
16.6-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
17.6-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
18.2-(2-羧基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-亚基甲基)-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羧酸乙酯。
19.7-氧代-6-(6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂
Figure G038097338D00221
-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
20.(5R)，(6Z)-6-(7-苄基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
21.(5R，6Z)-7-氧代-6-{[5-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
22.(5R，6Z)-7-氧代-6-{[5-(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
23.(5R，6Z)-7-氧代-6-{[5-(苯乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
本发明的化合物具有β-内酰胺酶抑制和抗菌性质，可以用于治疗人和动物的感染。人们注意到：当本发明的化合物与β-内酰胺抗生素联合用药时，对类型-A和类型-C产生的生物体的抗菌活性增加(协同作用)。β-内酰胺抗生素包括青霉素抗生素例如哌拉西林、羟氨苄青霉素、替卡西林、青霉素G、氨必西林、磺苄西林，其它已知的青霉素和头孢菌素例如头孢三嗪、头孢利定、噻孢霉素、头孢唑啉、头孢菌素IV、头孢雷定，其它已知的头孢菌素，氨曲南和拉氧头孢(艾内酰胺)。本发明最优选的化合物与哌拉西林或阿莫西林一起用药，对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有广谱活性。
可以在给予β-内酰胺抗生素之前、给予β-内酰胺抗生素的同时，或者在给予β-内酰胺抗生素之后提供本发明的化合物(″同时服用″)。″提供″包括在体内直接给予化合物或者例如，直接给予其前体药物。当本发明的化合物与β-内酰胺抗生素同时服用时，本发明的化合物与β-内酰胺抗生素的数量比例可以在很宽的范围内进行变化。β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的比例可以在1∶1-100∶1之间变化。β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的比例优选小于10∶1。本发明的组合物可以以适合口服(PO)、静脉注射(IV)或局部给药的形式存在。本发明的组合物可以以片剂、胶囊、乳剂、糖浆剂、悬浮液、适合注射或输液的无菌溶液的形式存在。优选地，本发明的化合物与哌拉西林静脉内一起给予或者与阿莫西林通过静脉内或口服一起给予。
化合物的结构式包括任何互变异构体、任何立体异构体(立体化学清楚注明的除外)和任何晶形。
表霉烯抑制剂的IC 50 的测定
表霉烯抑制剂的β-内酰胺酶抑制活性由Bush等人所述的分光光度法测定[Bush，K.，Macalintal，C.，Rasmussen，B.A.，Lee，V.and Yang，Y.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993，37，851]。在测定中使用从阴沟肠杆菌的大肠杆菌和Imi-1中均匀提纯的类型Aβ-内酰胺酶TEM-1、从脆弱拟杆菌中均匀提纯的类型B酶CcrA以及从阴沟肠杆菌中均匀提纯的类型C酶AmpC。TEM-1、Imi-1、CcrA和AmpC的酶浓度分别是4.3、7.1、1.2和2.1nM。在50mM PO4中制备pH 7.0的各种范围的抵制剂浓度，以包括可能的IC50值。用于引发酶反应的底物是头孢硝噻吩，作为抑制剂以50μg/ml的浓度存在于相同的缓冲剂中。开始时，在加入160μL体积的头孢硝噻吩前，将酶和抑制剂(各20μl)在25℃下预培养10分钟。使用Molecular Devices SpectrAMax250，用kinetic protocol of SoftMax程序，在495nm处对水解的初速度监测5分钟。将从SpectrAMax 250中输出的读数转入到微软的数据库中。根据控制酶的活性，计算每个抵制剂浓度的抑制百分比。使用图解法测定导致酶活性减少50％的抵制剂浓度(IC50)。
表1
抗菌敏感试验。抗生素的体外活性通过the National Committee forClinical Laboratory Standards(NCCLS)推荐的microbroth稀释法进行测定。(NCCLS.2000.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for BacteriaThat Grow Aerobically；ApprovedStandards：M7-A5，vol.19.National Committee for ClinicalLaboratory Standards，Villanova，PA)。在试验方法中使用Mueller-Hinton II肉汤(MHBII)(BBL Cockeysville，MD)。微孔板用50μL的接种物进行接种，其中微孔板的每个孔中含有50μL的哌拉西林与恒定量(4ug/mL)的B-内酰胺酶抑制剂的两倍系列稀释，在100·1的最终体积中得到适宜的密度(105 CFU/ml)。在环境空气中，在35℃下，将板培养18-22小时。将所有分离菌的最小抑菌浓度(MIC)定义为通过肉眼测定有机体生长被彻底抑制时所需的抗菌剂的最低浓度。通过上述方法获得的MIC数据列于表2中。
体内抗菌保护
材料：
动物：
雌性小鼠品系CD-1，约18-22克，来源于Charles River实验室，使用前隔离7天。此外，可以使用环磷酰胺，让小鼠变得嗜中性白细胞减少。
感染：
在实验中使用已经引起小鼠感染的临床分离物，包括菌株大肠肝菌、K.pneumoniae、M.morganii、E.cloacae、S.marcescens、C.freundii、葡萄球菌、链球菌、P.aeruginosa和N.gonorrhoeae造成的感染。
准备工作：
根据NIH指南，将动物按每笼5只进行喂养，让它们自由摄取食物和水。
实验方案：
给小鼠通过腹膜内注射0.5ml或通过鼻内注射0.05ml预先确定的悬浮在肉汤、盐水或猪胃粘蛋白中的细菌接种物(对于N.gonorrhoeae，补充干的牛血红蛋白)。细菌接种物相当于10-100 LD50s的特定感染菌株，并且在7天内引起没有治疗的对照动物的死亡：″小鼠中的细菌毒力″。溶解或悬浮在0.2％含水琼脂或甲基纤维素、磷酸盐缓冲盐水或助剂中的抗菌剂量(通过抗生素双倍系列稀释制得的剂量浓度：
a)口服或皮下：感染后1/2小时，给予0.5ml的剂量体积。感染后3小时，可以给予第二次剂量，用于治疗由更加毒性的有机体所引起的感染。
b)静脉内：感染后1/2小时，给予0.2ml的剂量体积。直至48小时，可以给予更多的剂量，用于治疗由更恶性的有机体引起的感染。(静脉注射剂量不超过3剂量/24小时。)
 c)口服预治疗：在特殊情况下，为了增加抗生素在胃中的稳定性，需要调节胃的pH。为此，感染后1/2小时，口服给予0.5ml的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.8，0.06M)(或特殊批准的助剂)，5分钟后，接着口服给予0.5ml含在磷酸盐缓冲盐水(pH7.8，0.06M)中的抗生素。
动物物种
下面将详细说明用于体内效果测定所需的动物的数目：
A)新的抗生素在5个不同的剂量水平下进行测试，每个剂量水平使用5只小鼠，每个剂量水平分别使用三种给药途径(口服、皮下注射和静脉注射)。最初，应该研究三个给药途径以便测定药物是否口服吸收和/或确定哪种给药途径是最有效地途径。每个途径需要25只小鼠，对于每个新的测试化合物，3种给药途径总共需要75只小鼠。在每个实验中，将测试一个至两个新的抗生素(75-150只小鼠)。
B)新化合物的效果必须与标准进行比较，或者与已知效果的抗生素进行比较。已知的或预先测试的抗生素在5个剂量水平下通过一种给药途径进行测试，总共为25只小鼠/抗生素。通常，在每个实验中，将测试3-6个抗生素(75-150只小鼠)。
C)未经治疗的对照组-在上述测试的每一个中，未经治疗的动物用3种不同浓度的细菌接种物进行感染，每种浓度10只小鼠(每个测试中总共需要30只小鼠)。根据测试的需要，这些未经治疗的对照组用来测定和保持感染水平在10-100 LD50s之间，以测试比较和有效性。
抗菌剂保护作用的测定：
通过比较受感染的未经治疗的动物和受感染的接受治疗的动物的存活率，来测定抗菌剂的保护作用。为了进行此测定，动物在治疗后观察7天。每天两次统计存活者，在统计的时候，除去已经死亡的以及垂死的动物。将三个单独测试中的7天存活率进行合并，通过电脑化程序进行概率分析，以评价半数有效剂量(ED50)(Cleeland，R.and E.Squires.1991.Evaluation of New Antimicrobials in Vitro and inExperimental Animal Infections.In Antibiotics in LaboratoryMedicine″，3rd.ed.，edited by Victor Lorian.Willams and WilkinsBaltimore，Maryland.pp.752-783)。在单独的天数中进行三次测试，以提供统计学上的动物有效数目和在每天和每次测试的基础上使测试结果中的变化达到最小值。
表3
    实施例     ED<sub>50</sub>mg/kg     哌拉西林∶抑制剂
    1     32-64     2∶1
    2     ＞64     2∶1
    3     16-32     4∶1
    4     32-64     4∶1
    7     22.8     4∶1
    8     18.9     4∶1
    9     31.3     4∶1
    10
    11     13.9     4∶1
    12     20.0     4∶1
    13     18.0
    14
    15
    16
    17     37.9     4∶1
    18
    实施例     ED<sub>50</sub>mg/kg     哌拉西林∶抑制剂
    19     59.2     4∶1
    20
    21
    22     128     4∶1
    23     128     4∶1
    24     64
    25     30
    26     30
    27     28
    28     31
    29     46
    30     ND
    31     20
    32     46
    33     ＞64
    34     32
    35     19
    36     90
发明方法
本发明还提供一种制备式I化合物的方法，包括将式II的化合物进行还原性消除反应：
其中A′是如上所定义的A或B，X是O或S，P是一个酯离去基团，例如乙酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，R是保护基，如果必要，接着除去保护基，得到式I的化合物其中R5是氢；如果需要，转化为药学上可接受的盐或酯其中R5是C1-C6烷基、C5-C6环烷基或CHR3OCOC1-C6烷基。
优选在-20℃至-40℃下，在无水MgBr2或MgBr2:醚合物以及一种碱例如三乙胺或DBU或DMAP存在下，通过一种温和的和容易的新方法，将合适取代的醛4与结构1的6-溴-表霉烯衍生物进行缩合(流程1)，可以方便地制备通式I的化合物。中间体羟醛产物5可以用酰基氯或酸酐进行官能化反应，得到乙酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯6。使用一种金属例如活性锌以及磷酸盐缓冲液，在20℃至35℃下，在6.5至8.0的pH范围内，通过还原消除方法，可以顺利地将化合物6转化为所需的产物。如果羧酸酯氧上的保护基是对硝基苄基取代基，那么一步就可以实现还原消除和脱保护。但是，如果保护基不是对硝基苄基取代基，取决于保护基的性质，可以采取两步法。可以以游离酸或碱金属盐的形式分离产物。在整个方法中通过不分离中间体6，可以将上述的两步法在一步中进行。从收率和经济可行性角度考虑，这是一种非常普遍的、相对简单的和有效的方法。这种方法可以在大规模合成中采用并且能够适应各种各样的醛。或者，化合物6可以在40psi的压力下，在Pd/C(10％)存在下，在THF和6.5磷酸盐缓冲液中，进行氢化，得到最终产物。
上述羟醛缩合反应是非常普遍的，它可以被应用于任何的溴代表霉烯衍生物，其中羧基被除4-硝基苄基部分外的保护基所保护。其它保护基的例子包括苄基、对甲氧基苄基衍生物、benzyhydrol、三苯甲基、烷基和烯丙基衍生物。但是，当保护基是除4-硝基苄基外的基团时，还原消除步骤后，需要进行单独的脱保护步骤。涉及脱保护步骤的化学知识是本领域熟练技术人员所公知的。
流程图1
Figure G038097338D00321
P＝-OMs(甲磺酸酯)，-OTf(三氟甲磺酸酯)；-OTs(甲苯磺酸盐酯)
上述转化所需的醛4可以从它们各自的醇衍生物通过MnO2氧化或通过Swern氧化制备。在一些情况中，可以通过VilsmierHaack反应，使用DMF/POCl3，在杂环部分中直接引入所需醛的官能度。本研究中所需的醛可以如流程图2至5中所述那样进行制备。将N-(叔丁氧羰基)-(即)t-Boc保护的-4-哌啶酮用DMF/POCl3处理，得到4-氯-3-甲酰衍生物。(流程图2)。该反应可以在四氢-4H-吡喃-4-酮和相应的四氢-4H-噻喃-4-酮衍生物中进行，得到相应的氧和硫衍生物。该反应还可以在5-8元环酮衍生物中进行。氯代甲酰中间体可以与2-巯基乙酸乙酯反应，得到噻吩并衍生物。酯可以转化为醇，醇可以转化为初始醛的官能度。流程图3说明咪唑并-四氢化吡啶衍生物和咪唑并吡嗪衍生物的制备。2-氨基吡啶或2-氨基吡嗪可以与溴代丙酮酸乙酯在沸腾的乙醇中反应，得到环化衍生物(流程图3)。可以实现一个环的原因。
流程图2
Figure G038097338D00331
上述工序可以从四氢-4H-吡喃-4-酮和相应的四氢-4H-噻喃-4-酮开始。在5-8元环酮上可以进行Vilsmier反应。
流程图3
在帕尔(par)装置中，在Pd/C催化剂存在下，在40psi压力下，对它进行氢化。随后，可以将酯基还原成醇，然后将醇转化为醛。在X＝N的情况中，可以使用一种合适的R1Q(其中Q是一种离去基团或一种缩合基团)对中间体氨基酯进行衍生化。在流程图3的情况中，其中R1＝H，可以通过流程图4中列出的方法进行合成。
流程图4
Figure G038097338D00341
其它的醛可以如流程图5-7中所列出的那样进行合成。
流程图5
Figure G038097338D00342
实施例24-32和34、35所需的醛通过流程图8-18所示的路径制备。
流程图6
流程图7
Figure G038097338D00352
流程图8
流程图9
流程图10
流程图11
Figure G038097338D00381
流程图12
流程图13
Figure G038097338D00383
流程图14
流程图15
Figure G038097338D00392
流程图16
流程图17
流程图18
实验
实施例1
(5R，6Z)-6-[(5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)亚甲基]-7-氧代 -4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
步骤1：5-苯甲酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯：
在0℃-5℃之间，向搅拌下的干燥DMF(7.3g，100mmol)中缓慢地加入POCl3(12.25g，80mmol)。加毕后，将固化的物质溶于CH2Cl2(20ml)中，并在室温下搅拌2小时。再次将温度冷却至0℃，缓慢地加入在CH2Cl2中的1-苯甲酰基-4-哌啶酮。加毕后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，并倒在碎冰和醋酸钠上。它在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2萃取，用水充分洗涤，在无水MgSO4中干燥，浓缩。将粗产物溶于CH2Cl2中，在室温下，向其中缓慢地加入巯基乙酸乙酯(9.6g，80mmol)/Et3N(10.1g，100mmol)。反应混合物回流2小时，然后用水熄灭。CH2Cl2层用水充分洗涤；在无水MgSO4中干燥；过滤，浓缩。产物用二氧化硅柱色谱(用50％的乙酸乙酯∶己烷洗脱)进行提纯。黄色油；收率：6.4g(25％)；M+H 316。
步骤2：(5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲醇：
在0℃下，向搅拌下的LAH(2.0g)的悬浮液中缓慢加入5-苯甲酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(6.0g，19mmol)在THF中的溶液。加毕后，将反应混合物搅拌30分钟，然后用饱和的NH4Cl熄灭。用CHCl3稀释并过滤。滤液用饱和盐水溶液进行洗涤，然后在无水MgSO4中干燥。将它过滤，无需进一步提纯，就直接用于下一步反应中。收率：4.5g 91％。黄色液体。
步骤3：2-甲酰基(5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶：
向搅拌下的(5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲醇(4.0g，15.4mmol)在CH2Cl2(300ml)中的溶液中加入活性MnO2(20g，过量)，然后在室温下搅拌18小时。最后，用硅藻土滤过反应混合物，然后用CHCl3洗涤。反应混合物用水充分洗涤；干燥，浓缩。发现产物是纯净的，无需进一步提纯，就直接用于下一步反应中。收率：3.0g(76％)；(M+H：257)。
步骤4：4-硝基苄基-6-[(乙酰氧基)(5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡 啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 酯：
在室温下，在氩气氛中，向无水MgBr2:O(Et)2(390mg，1.5mmol)的干燥乙腈(15mL)溶液中依次加入2-甲酰基(5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(565mg，2.2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(772mg，2.0mmol)的干燥THF溶液(20mL)。冷却至-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃搅拌2小时，然后用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠以及盐水洗涤。将有机层在MgSO4中进行干燥，通过硅藻土衬垫进行过滤。该衬垫用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下进行浓缩。残余物用硅胶柱层析进行提纯，柱子用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)进行洗脱。收集组分，并在减压下浓缩，非对映异构体的混合物用于下一步反应中。浅黄色无定形固体；收率：550mg，40％；M+H 687。
步骤5：(5R，6Z)-6-[(-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)亚甲 基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：
将4-硝基苄基-6-[(乙酰氧基)(5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(450mg，0.65mmol)溶于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。刚刚活化的锌粉(5.2g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，28mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3℃，加入0.1M的NaOH，将pH调节至8.5。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。在35℃下，在高真空中，将水层浓缩，得到黄色沉淀。产物用HP21树脂反相柱层析进行提纯。开始时，柱子用去离子水(2升)进行洗脱，然后再用10％的乙腈∶水进行洗脱。收集含产物的组分，并在室温下减压浓缩。黄色固体用丙酮洗涤，过滤，干燥。收率：50mg，18％；黄色晶体；mp.198℃；(M+H)411。
1H NMR(DMSO-d6)δd 2.7(m，2H)，2.8(bm，2H)，3.4(m，2H)，3.8(s，2H)，6.3(s，1H)，6.5(s，1H)，7.1(s，1H)，7.28(s，1H)，7.4(s，5H).
实施例2
(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代 -4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯：
在室温下，将溴代丙酮酸乙酯(62.9g)加入到2-氨基吡嗪(24.8g)的DME(258mL)溶液中，然后搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至0℃并搅拌30分钟，得到一种浅褐色的沉淀。将沉淀过滤，用Et2O洗涤，得到浅褐色的晶体。将该沉淀(66.1g)在EtOH(1.29L)中的悬浮液在回流温度下加热，使其转变为澄清溶液。回流2小时后，反应混合物在减压下进行浓缩，然后与CHCl3和饱和NaHCO3水溶液混合。混合物通过硅藻土衬垫进行过滤，分离的有机层在MgSO4中干燥，然后过滤。将滤液在减压下进行浓缩。将残余物用于硅胶柱层析，然后柱子用CHCl3-MeOH(99/1-97/3)进行洗脱，收集的组分在减压下进行浓缩，接着用CHCl3-Et2O进行重结晶。得到浅桃红色晶体形式的标题化合物。收率：10.9g，22％)。
1H NMR(CDCl3)δd 1.46(t，3H，J＝7.2Hz)，4.49(q，2H，J＝7.2Hz)，7.96(d，1H，J＝4.7Hz)，8.08(dd，1H，J＝1.2，4.7Hz)，8.26(s，1H)，9.21(d，1H，J＝1.2Hz).
步骤2：5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯，盐酸盐：
将0.46MHcl-EtOH(169mL)和10％的Pd-C(50％湿度)(1.37g)加入到咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(13.7g)的EtOH(546mL)溶液中。在H2下，在40psi下，在室温下，将混合物氢化15小时。将反应混合物过滤，用EtOH洗涤Pd-C。滤液在减压下进行浓缩。残余物应用硅胶柱层析，然后柱子用CHCl3-MeOH(9/1-2/1)进行洗脱。得到褐色晶体形式的标题化合物，收率：10.4g，63％。
1H NMR(CDCl3)δd 1.38(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(t，2H，J＝5.7Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，4.59(t，2H，J＝5.7Hz)，4.80(s，2H)，8.20(s，1H).
步骤3：7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯：
在室温下，在氮气氛下，将Et3N(3.44mL)、37％的HCHO水溶液(2.02mL)和NaBH3CN(1.78g)依次加入到5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐(5.2g)的MeOH(75mL)溶液，并搅拌3.5小时。混合物用CH2Cl2稀释，并用50％的K2CO3水溶液进行洗涤。有机层在K2CO3中干燥，过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物用硅胶柱层析进行提纯，柱子用CHCl3-丙酮(1/1-1/2)进行洗脱。得到橙色油形式的标题化合物。收率：2.68g，57％)。
1H NMR(CDCl3)δd 1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.50(s，3H)，2.85(t，2H，J＝5.5Hz)，3.69(s，2H)，4.06(t，2H，J＝5.5Hz)，4.36(t，2H，J＝7.1Hz)，7.52(s，1H).
步骤4：7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛：
在-78℃下，在氮气氛中，将1.01M的DIBAL在甲苯中的溶液(13.6mL)加入到7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(1.8g)的干燥CH2Cl2溶液(86mL)中，接着搅拌2小时。混合物用1M的HCl熄灭。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。滤液用50％的K2CO3水溶液进行洗涤。水层用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层在K2CO3中干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物用硅胶柱层析进行提纯，柱子用CHCl3-MeOH(19/1-9/1)进行洗脱。得到无色晶体形式的标题化合物5。收率：591，mg，42％)。
1H NMR(CDCl3)δd 2.51(s，3H)，2.87(t，2H，J＝5.5Hz)，3.70(s，2H)，4.10(t，2H，J＝5.5Hz)，7.53(s，1H)，9.82(d，1H，J＝1.4Hz).
步骤5：(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a] 吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基苄基酯(非对映混合物)：
在室温下，在氮气氛中，将7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(1.19g)加入到无水MgBr2(4.05g)的干燥乙腈(97mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(3.32g)的干燥THF溶液(97mL)加入到该混合物中，冷却至-20℃，接着一次性加入Et3N(3.0mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌4.5小时，然后一次性用乙酸酐(1.36mL)处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌17小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠以及盐水洗涤。将有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物用硅胶柱层析进行提纯，柱子用CHCl3-丙酮(9/1-2/1)进行洗脱。得到两个非对映混合物形式的标题化合物。红色油，收率：1.13g。
1H NMR(CDCl3)δd1.20(s，0.81×3H)，2.24(s，0.19×3H)，2.48(s，3H)，2.80～2.84(m，2H)，3.57～3.67(m，2H)，3.97～4.02(m，2H)，5.27(d，1H，J＝13.6Hz)，5.42(d，0.19×1H，J＝13.6Hz)，5.45(d，0.81×1H，J＝13.6Hz)，6.07(s，0.19×1H)，6.30(s.0.81×2H)，6.79(s，0.19×1H)，6.80(s，0.19×1H)，7.02(s，0.81×1H)，7.44(s，0.19×1H)，7.47(s，0.81×1H)，7.60(d，0.19×2H，J＝8.2Hz)，7.62(d，0.81×2H，J＝8.6Hz)，8.22～8.26(m，2H).
步骤6：(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲 基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐：
将(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(1.11g)溶于THF(32mL)和乙腈(32mL)中。刚刚活化的锌粉(4.46g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，48mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤，冷却至3℃，加入1M的NaOH，将pH调节至7.5。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。在35℃下，在高真空中，将水层浓缩。将浓缩物用DiaionHP-21(20mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析，吸附后，柱子用H2O-MeCN(1/0-95/5)进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物。收率：417mg，65％：mp 200℃(分解)；
1H NMR(D2O)δd 2.32(s，3H)，2.79～2.81(m，2H)，3.54(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.6Hz)，6.39(s，1H)，6.85(s，1H)，6.87(s，1H)，7.26(s，1H).
实施例3
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂 -1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
2-哌嗪酮
2-哌嗪酮可以根据USP 5,629,322中描述的方法进行制备。
步骤1：4-p-硝基苄氧基羰基-2-哌嗪酮
在0℃下，将48.7％的p-硝基苄氧基羰基氯在1，4-二噁烷(10.7mL)中的溶液加入到2-哌嗪酮(2.21g)和二异丙基乙胺(4.6mL)的二氯甲烷(110mL)溶液中，接着在0℃下搅拌0.5小时。将水(300mL)加入到反应混合物中，用二氯甲烷(3x100mL)进行萃取。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，用CHCl3-甲醇(30∶1)洗脱，获得标题化合物，是白色固体(7.1g，定量)。
1H NMR(d，CDCl3)δ3.42-3.45(m，2H)，3.74(t，2H，J＝5.4Hz)，4.19(s，2H)，5.26(s，2H)，6.39(brs，1H)，7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，8.24(d，2H，J＝8.6Hz).
步骤2：5-甲氧基-4-p-硝基苄氧基羰基-1，2，3，6-四氢哌嗪：
在室温下，将三甲基氧鎓四氟硼酸盐(97％，3.7g)加入到4-p-硝基苄氧基羰基-2-哌嗪酮(6.7g)的干燥二氯甲烷(120mL)溶液中，接着搅拌17小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，分离有机层。水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，然后合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液，获得标题化合物，是一种浅褐色固体。收率：5.7g，80.6。
1H NMR(d，CDCl3)δ3.48(m，2H)，3.57(m，2H)，3.70(s，3H)，3.97(s，2H)，5.26(s，2H)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz)，8.23(d，2H，J＝8.7Hz).
步骤3：2-亚氨基-4-p-硝基苄氧基羰基哌嗪：
将5-甲氧基-4-p-硝基苄氧基羰基-1，2，3，6-四氢哌嗪(5.7g)和氯化铵(1.6g)在无水乙醇(100mL)中的混合物加热回流4小时。然后，反应混合物在减压下进行浓缩。将二氯甲烷(100mL)加入到残余物中，并用水(3x50mL)萃取，然后，合并的水层用二氯甲烷洗涤。水层用10％的碳酸钾水溶液进行中和，然后用二氯甲烷(8x50mL)萃取。合并的有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液，获得标题化合物，是一种白色固体。收率：4.9g，91.2％。
1H NMR(d，CDCl3)δ3.49(brs，4H)，3.98(brs，2H)，5.26(s，2H)，7,52(d，2H，J＝8.6Hz)，8.23(d，2H，J＝8.6Hz).
步骤4：7-p-硝基苄氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(9) 和7-p-硝基苄氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛：
将2-溴-3-羟基丙烯醛(2.8g)、对甲苯磺酸一水合物(33mg)和2-丙醇(3.5mL)在环己烷(28mL)中的混合物进行共沸蒸馏，直到蒸汽温度升高至80℃。反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物溶解在干燥乙腈(30mL)中。在室温下，加入2-亚氨基-4-p-硝基苄氧基羰基哌嗪(4.7g)的无水乙腈(310ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中除去反应溶液。将残余物溶于乙酸乙酯(170mL)中，加入三乙胺(2.4mL)，然后反应混合物加热回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水(170mL)，接着进行分离。水层用二氯甲烷(2x100mL)萃取。合并的有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，用CHCl3-甲醇(50∶1)洗脱，获得褐色固体形式的标题化合物，(收率：2.9g，51.6％)和它的区域异构体(橙色的无定形固体，收率：0.8g，14.9％)
1H NMR(d，CDCl3)3.99(t，2H，J＝5.4Hz)，4.14(t，2H，J＝5.4Hz)，4.85(s，2H)，5.29(s，2H)，7.54(d，2H，J＝8.6Hz)，7.57(s，1H)，8.24(d，2H，J＝8.6Hz)，9.85(s，1H).
区域异构体，
1H NMR(d，CDCl3)δ3.95(t，2H，J＝5.4Hz)，4.44(t，2H，J＝5.4Hz)，4.87(s，2H)，5.29(s，2H)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz)，7.78(s，1H)，8.24(d，2H，J＝8.7Hz)，9.71(s，1H).
步骤5：(5R)-6-[乙酰氧基-(7-p-硝基苄氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并 [1，2-a]吡嗪-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯- 2-羧酸p-硝基苄基酯：
在室温下，在氮气氛中，将7-p-硝基苄氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(1.6g)的干燥乙腈(25mL)溶液加入到MgBr2(2.2g)的干燥乙腈(55mL)溶液中，然后将该混合物搅拌10分钟。加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(1.8g)的干燥THF(80mL)溶液，混合物冷却至-20℃，然后一次性加入三乙胺(1.6mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后一次性用4，4-二甲氨基吡啶(58.3mg)和乙酸酐(0.89mL)处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。将10％的柠檬酸水溶液(320mL)加入到反应混合物中，水层用乙酸乙酯(3x160mL)进行萃取。机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，用CH2Cl2-丙酮(20∶1)洗脱，获得标题化合物，是两个非对映混合物(81∶19，褐色泡沫状的无定形固体)。收率：2.1g，59.9％。
1H NMR(d，CDCl3)δ2.01(s，2.43H)，2.24(s，0.57H)，3.93-，3.96(m，2H)，4.02-4.05(m，2H)，4.744.76(m，2H)，5.28(d，1H，J＝13.5Hz)，5.28(s，2H)，5.45(d，1H，J＝13.5Hz)，6.07(s，0.19H)，6.29(s，0.81H)，6.31(s，0.81H)，6.80(s，0.19H)，6.83(s，0.19H)，7.08(s，0.81H)，7.43(s，0.19H)，7.46(s，0.81H)，7.54(d，2H，J＝8.6Hz)，7.61(d，2H，J＝8.8Hz)，8.24(d，4H，J＝8.3Hz).
步骤6：(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲 基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐：
将(5R)-6-[乙酰氧基-(7-p-硝基苄氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯(2.0g)溶于THF(63mL)中。一起快速加入刚刚活化的锌粉(7.9g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH 6.5，63mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。反应溶液通过硅藻土衬垫进行过滤，用水(150mL)和正丁醇(150mL)洗涤衬垫。分离水层，有机层用水(2x50mL)萃取。将合并的水层浓缩至61g，使用DiaionHP-21(80mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析，吸附后，柱子先用水进行洗脱，接着用5％的乙腈水溶液进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物。收率：172mg，20。1％：mp 150℃(分解)；
1H NMR(d，D2O)δ3.02(t，2H，J＝5.6Hz)，3.82(s，2H)，3.89(d，2H，J＝5.6Hz)，6.38(s，1H)，6.84(s，1H)，6.87(s，1H)，7.24(s，1H)；IR(KBr)
实施例4
(5R，6Z)-6-{[5-(4-甲氧苯甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亚 甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
步骤1：5-叔丁基2-乙基6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2，5(4H)-二羧酸酯：
根据实施例1、(步骤1)中所列方法，由叔丁基-1-哌啶甲酸酯(9.9g，50mmol)，POCl3(6.3g，40mmol)和DMF(3.8g，50mmol)制备5-叔丁基2-乙基6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2，5(4H)-二羧酸酯。氯甲酰中间体与巯基乙酸乙酯(6.0g，50mmol)和Et3N反应。产物用二氧化硅柱层析(用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱)进行提纯。收率：8.7g，56％；白色液体。(M+H)312。
步骤2：2-(羟甲基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
根据实施例1、(步骤2)中所列的方法，由5-叔丁基2-乙基6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2，5(4H)-二羧酸酯(1.0g，3.21mmol)和LiAlH4(500mg，过量)，制备叔丁基2-(羟甲基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯。分离得到807mg(92％的收率)醇衍生物，为白色液体。(M+H)270。
步骤3：2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：
根据实施例1、(步骤3)中所列的方法，由在二氯甲烷(100ml)中的叔丁基2-(羟甲基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(1.0g，3.7mmol)和活性MnO2(5g，过量)，制备叔丁基2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯。分离得到800g(81％的收率)醛衍生物，为褐色固体。(M+H)268。
步骤4：2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶：
将叔丁基2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(1.0g，3.7mmol)溶于CH2Cl2(20ml)、MeOH(90％20ml)和在二噁烷(10ml)中的1N的HCl中，制得2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-吡啶。反应混合物在室温下搅拌48小时。最后，将反应混合物浓缩至干，无需进一步提纯，就直接用于下一步反应中。收率：750mg(HCl盐，定量)；M+H 168。
步骤5：2-甲酰基[5-(4-甲氧基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并][3，2-c]吡啶：
在室温下，向搅拌下的2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶(1.4g，5.2mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入4-甲氧基苄基氯(0.94g，6.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(10ml，过量)。反应混合物搅拌24小时并用水熄灭。反应混合物用氯仿萃取；用水充分洗涤，并在无水MgSO4中进行干燥。过滤，浓缩。产物通过SiO2柱层析(乙酸乙酯洗脱)提纯。浅黄色油。收率：470mg，35％；M+H 288。
步骤6：4-硝基苄基-6-[(乙酰氧基)[5-(4-甲氧基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩 并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯 -2-羧酸酯
在室温下，在氩气氛中，将2-甲酰基[5-(4-甲氧基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并][3，2-c]吡啶(574mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(772mg，2.0mmol)的干燥THF溶液(20mL)依次加入到无水MgBr2:O(Et)2(390mg，1.5mmol)的干燥乙腈(15mL)溶液中。冷却至-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌2小时，然后一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。将反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，通过硅藻土衬垫进行过滤。衬垫用乙酸乙酯进行洗涤。滤液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，收集的组分在减压下进行浓缩，非对映异构体的混合物用于下一步反应中。浅黄色无定形固体，收率：550mg，40％；M+H 714和716。
步骤7：(5R，6Z)-6-{[5-(4-甲氧基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2- 基)]亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：
将4-硝基苄基-6-[(乙酰氧基)[5(4-甲氧基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(300mg，0.42mmol)溶于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。刚刚活化好的锌粉(5.2g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，28mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3℃，加入0.1M的NaOH，将pH调节至8.5。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。在35℃下，在高真空中，将水层浓缩，得到黄色沉淀。产物用HP21树脂反相柱层析进行提纯。开始时，柱子用去离子水(2升)进行洗脱，然后再用10％的CAN∶水进行洗脱。收集含产物的组分，并在室温下减压浓缩。黄色固体用丙酮洗涤，然后过滤。干燥。收率：50mg，18％；黄色晶体；mp.127℃；(M+H)441。
1H NMR(DMSO-d6)δd 2.7(m，2H)，2.8(bm，2H)，3.4(m，2H)，3.74(s，3H)3.8(s，2H)，6.6(s，1H)，6.88(dd，2H)，7.14(s，1H)，7.24(dd，2H)，7.4(s，1H)，7.59(s，1H).
实施例5
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代- 4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：5-甲硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪氢碘酸盐
5-甲硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪氢碘酸盐通过如USP 5,629,322中所列的方法进行制备。
步骤2：3-亚氨基硫代吗啉盐酸盐
用10％的K2CO3水溶液(150mL)溶解5-甲硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪氢碘酸盐(7.1g)，水层用CH2Cl2(5x 70mL)萃取。合并的有机层在MgSO4中干燥，过滤，然后在减压下浓缩。加入氯化铵(1.7g)，得到在干燥乙醇(128mL)中的残余物，接着加热回流1小时。反应混合物冷却至室温。在真空中除去反应溶液，得到亚氨基硫代吗啉盐酸盐，为褐色固体(4.3g，定量)。
1H NMR(d，DMSO-d6)δ3.15(t，2H，J＝5.9Hz)，3.74(t，2H，J＝5.9Hz)，3.83(s，2H)，8.97(brs，1H)，9.38(brs，1H)，9.99(brs，1H).
步骤3：5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛和5，6-二氢-8H-咪 唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-甲醛
将2-溴-3-羟基丙烯醛(7，4.3g)、对甲苯磺酸一水合物(52mg)和2-丙醇(5.3mL)在环己烷(43mL)中的混合物进行共沸蒸馏，直到蒸气温度达到80℃为止。反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物溶于无水乙醇(28ml)中。在室温下，加入3-亚氨基硫代吗啉盐酸盐(4.3g)的无水乙醇(143mL)溶液和28％的甲醇钠(5.0mL)的甲醇溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中除去反应溶液。残余物溶于氯仿(128mL)中，加入三乙胺(3.6mL)，然后反应混合物加热回流2.5小时。反应混合物冷却至室温，然后在减压下进行浓缩。残余物用二氯甲烷(300mL)溶解，并用50％的K2CO3水溶液(2x100mL)洗涤。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，用CHCl3-丙酮(10∶1)洗脱，得到5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛(褐色固体，445mg，10.3％)和5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-甲醛(褐色固体，872mg，20.2％)。5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛：
1H NMR(d，CDCl3)δ3.07(t，2H，J＝5.7Hz)，3.95(s，2H)，4.33(t，2H，J＝5.7Hz)，7.55(s，1H)，9.83(s，1H).
5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-甲醛：
1H NMR(d，CDCl3)δ3.05(t，2H，J＝5.7Hz)，3.98(s，2H)，4.61(t，2H，J＝5.7Hz)，7.73(s，1H)，9.69(s，1H).
步骤4：(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)- 7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐：
在室温下，在氮气氛中，将5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛(392mg)的干燥乙腈(20mL)溶液加入到MgBr2(1.1g)的干燥乙腈(20mL)溶液中，所得混合物搅拌10分钟。加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.0g)的干燥THF(40mL)溶液中，将混合物冷却至-20℃，然后一次性加入三乙胺(0.8mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3.5小时，然后用4-二甲氨基吡啶(30mg)和乙酸酐(0.44mL)一次性处理。将反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌14小时。向反应混合物中加入10％的柠檬酸水溶液(240mL)，水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物粗略地进行硅胶柱层析，用CH2Cl2-丙酮(50∶1)洗脱，得到固体形式的(5R)-6-[乙酰氧基-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯。
上面得到的固体用SiO2柱层析提纯，用50∶5的乙酸乙酯∶己烷进行洗脱。将得到的浅黄色固体溶于THF(17ml)中。刚刚活化好的锌粉(2.2g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH 6.5，17mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。反应溶液通过硅藻土衬垫进行过滤，用水(40mL)和正丁醇(40mL)洗涤衬垫。水层分离，有机层用0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，2x10mL)萃取。将合并的水层浓缩至23g，加入1mol/L的NaOH调节pH至7.25，然后使用DiaionHP-21树脂(30mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)进行柱层析。吸附后，柱子先用水进行洗脱，接着用10％的乙腈水溶液进行洗脱。在35℃下，将合并的活性组分在高真空下浓缩，得到(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐，为黄色无定形固体(168mg，20.9％)。
mp 135℃(分解)；1H NMR(d，D2O)δ3.00(t，2H，J＝5.7Hz)，3.80(AB，2H，J＝16.7，18.1Hz)，4.19(t，2H，J＝5.7Hz)，6.44(d，1H，J＝0.8Hz)，6.89(s，1H)，6.93(s，1H)，7.29(s，1H)；M+H＝322.
实施例6
(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-甲醛
在室温下，将28％的甲醇钠(5.26g)加入到4，5-二氢-3H-吡咯-2-基胺盐酸盐(3.27g)的EtOH(250mL)溶液中。在室温下搅拌5分钟后，在室温下将2-溴-3-丙氧基-丙烯醛(5.79g)加入到该混合物中，然后在室温下将反应混合物搅拌1小时。反应混合物在真空中蒸发至于。将残余物溶于CHCl3(300mL)中，向其中加入三乙胺(3.8mL)。混合物加热至回流3小时。将反应混合物冷却至室温，用50％的K2CO3洗涤，在无水K2CO3中干燥，过滤，并在减压下蒸发。残余物进行硅胶柱层析，用CHCl3-丙酮(2∶1)洗脱，得到浅黄色固体形式的6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-甲醛(41％，1.51g)。
1H NMR(d，CDCl3)：δ2.62-2.7(m，2H)，2.90-2.94(m，2H)，4.07(t，2H，J＝7.2Hz)，7.59(s，1H)，9.80(s，1H).
步骤2：(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
在室温下，在氮气氛中，将6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-甲醛(1.36g)加入到无水MgBr2(5.64g)的干燥乙腈(155mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(3.86g)的干燥THF溶液(155mL)加入到该混合物中，冷却至-20℃，接着一次性加入Et3N(4.18mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后用乙酸酐(1.89mL)和DMAP(370mg)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌14.5小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用1M的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。该衬垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下进行浓缩。将残余物溶于THF(166mL)和乙腈(77mL)中。刚刚活化好的锌粉(23.2g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，243mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3℃，加入1M的NaOH，将pH调节至8。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。加入1M的NaOH，再次将水层的pH调节至8。在35℃下，在高真空中，浓缩所得混合物。浓缩物用DiaionHP-21(20mL，MitsubishiKasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子用H2O-MeCN(1/0-9/1)洗脱，得到提纯了的活性组分(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(681mg，24％，pH 7.8)。
mp 190℃(分解)；1H NMR(d，D2O)：δ：2.48-2.56(m，2H)，2.74-2.79(m，2H)，3.94-3.99(m，2H)，6.47(d，1H，J＝0.7Hz)，6.94(s，1H)，6.95(s，1H)，7.36(s，1H)；(M+H)291.
实施例7
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代- 4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：吗啉-3-酮
根据USP 5,349,045中的方法制备吗啉-3-酮。
步骤2：吗啉-3-硫酮
将吗啉-3-酮(4.7g)和拉韦松(Lawesson)试剂(10.3g)在干燥THF(94mL)中的混合物加热回流1.5小时。反应混合物冷却至室温，在真空中除去反应溶剂。残余物进行硅胶柱层析，用CHCl3-甲醇(50∶1)洗脱，得到一种黄色固体。用己烷-乙酸乙酯对粗产物进行重结晶，得到黄色粉末形式的标题化合物(4.0g，72.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.45(t，2H，J＝5.1Hz)，3.91(t，2H，J＝5.1Hz)，4.55(s，2H).
步骤3：5-甲硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪
在室温下，将吗啉-3-硫酮(4.7g)和甲基碘(13mL)在干燥CH2Cl2(140mL)中的混合物搅拌15小时。过滤反应混合物，用CH2Cl2洗涤固体。所得固体用50％的K2CO3水溶液(150mL)溶解，水层用CH2Cl2(8x100mL)萃取。合并的CH2Cl2层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液，获得标题化合物，是一种浅黄色油(3.6g，67.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.32(s，3H)，3.71-3.74(m，4H)，4.14-4.15(m，2H).
步骤4：3-亚氨基吗啉盐酸盐
将5-甲硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪(3.6g)和氯化铵(1.5g)在无水乙醇(136mL)中的混合物加热回流1小时。反应混合物冷却至室温。在真空中除去反应溶剂，得到标题，为浅褐色固体(3.6g，97.7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(m，2H)，3.86(t，2H，J＝5.2Hz)，4.47(s，2H).
步骤5：5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛(9)和5，6-二氢-8H- 咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-甲醛
将2-溴-3-羟基丙烯醛(4.1g)、对甲苯磺酸一水合物(52mg)和2-丙醇(5.2mL)在环己烷(42mL)中的混合物进行共沸蒸馏，直到蒸汽温度达到80℃为止。反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物溶于无水乙醇(50ml)中。在室温下，加入3-亚氨基吗啉盐酸盐(3.4g)的无水乙醇(200mL)溶液和28％的甲醇钠(4.8g)的甲醇溶液的混合物。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空中除去反应溶剂。残余物溶于氯仿(125mL)中，加入三乙胺(3.5mL)，然后反应混合物加热回流2小时。反应混合物冷却至室温，然后在减压下进行浓缩。残余物用二氯甲烷(300mL)溶解，并用50％的K2CO3水溶液(2x100mL)洗涤。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，用CHCl3-丙酮(4∶1)洗脱，得到标题化合物(浅橙色固体，1.4g，36.3％)，另一个是区域异构体(浅橙色固体，609mg，16.1％)。
所需产物：
1H NMR(CDCl3)δ4.08-4.15(m，4H)，4.88(s，2H)，7.58(s，1H)，9.85(s，1H).
不需要的区域异构体：
1H NMR(CDCl3)δ4.06(t，2H，J＝5.2Hz)，4.40(t，2H，J＝5.2Hz)，4.90(s，2H)，7.75(s，1H)，9.72(s，1H).
步骤6：(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基亚甲基)- 7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
在室温下，在氮气氛中，将5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛(1.2g)的干燥乙腈(66mL)溶液加入到MgBr2(3.6g)的干燥乙腈(66mL)溶液中，然后将混合物搅拌10分钟。加入p-硝基苄基(5R，6S)-6-溴代表霉烯-3-羧酸酯(3.4g)的干燥THF(132mL)溶液，接着将混合物冷却至-20℃，然后一次性加入三乙胺(2.8mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌4小时，然后用4-二甲氨基吡啶(100mg)和乙酸酐(1.5mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌18小时。将10％的柠檬酸水溶液(1L)加入到反应混合物中，水层用乙酸乙酯(3x500mL)进行萃取。合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤。将滤液在减压下进行浓缩，得到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯，为褐色无定形固体。
将刚刚活化好的锌粉(14g)与0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，72mL)一起快速地加入到(5R)-6-[乙酰氧基-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯的THF(72mL)溶液中。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2.5小时。反应溶液通过硅藻土衬垫进行过滤，用水(170mL)和正丁醇(170mL)洗涤衬垫。水层分离，有机层用0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，2x 50mL)萃取。将合并的水层浓缩至90g，加入1mol/L的NaOH调节pH至7.5，然后使用DiaionHP-21树脂(120mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)进行柱层析。吸附后，柱子先用水进行洗脱，接着用5％的乙腈水溶液进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(756mg，29.1％)。
Mp 130℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.98-4.01(m，2H)，4.04-4.07(m，2H)，4.74(AB，2H，J＝15.3，22.9Hz)，6.40(d，1H，J＝0.8Hz)，6.55(s，1H)，6.95(d，1H，J＝0.6Hz)，7.54(s，1H)；IR(KBr)3412，1741，1672，1592，1549cm-1；λmax(H2O)304nm.
实施例8
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-羧酸乙酯
以与Ranganathan等人(Indian J.Chem.1991，30B，169-175)相同的方法制备标题化合物。
步骤2：(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲醇
在室温下，在氮气氛中，将MeOH(2.73mL)加入到LiBH4(1.63g)的THF(180mL)溶液中，然后将5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(8.11g)加入到该悬浮液中并在40℃下搅拌2小时。混合物用pH为1的1mol/L的HCl熄灭，接着在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入固体K2CO3，调节pH至8，混合物用AcOEt萃取。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液，获得标题化合物，是一种褐色晶体(4.87g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.44(t，1H，J＝5.8Hz)，2.54-2.62(m，2H)，2.87(t，2H，J＝7.4Hz)，4.10(t，2H，J＝7.2Hz)，4.63(d，2H，J＝5.8Hz)，5.96(s，1H).
步骤3：5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛
在氮气氛中，将MnO2(活化过)(24.4g)加入到(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲醇(4.87g)的CHCl3(350mL)溶液中并回流1小时反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。在减压下减少滤液的体积。残余物用硅胶柱层析进行提纯，柱子用正己烷-AcOEt(1/1-1/2)进行洗脱。得到黄色油形式的标题化合物(4.35g，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.63-2.71(m，2H)，2.95(t，2H，J＝7.4Hz)，4.22(t，2H，J＝7.4Hz)，6.52(s，1H)，9.89(s，1H).
步骤4：(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基亚甲基)-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
在室温下，在氮气氛中，将5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛(1.36g)加入到无水MgBr2(5.52g)的干燥乙腈(148mL)的溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(97％的浓度)(3.97g)的干燥THF溶液(148mL)加入到该混合物中，冷却至-20℃，接着一次性加入Et3N(4.18mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌4小时，然后用乙酸酐(1.89mL)和DMAP(123mg)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌14小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。
将残余物溶于THF(106mL)和乙腈(49mL)中。刚刚活化好的锌粉(22.5g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，155mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。将水层冷却至3℃，加入1M的NaOH，将pH调节至8.0。在35℃下，在高真空中，浓缩混合物。浓缩物用DiaionHP-21(79mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子用H2O-MeCN(1/0-9/1)进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(848mg，29％，pH 7.1)。
Mp 190℃(分解)；1H NMR(D2O)δ2.49(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7.4Hz)，4.02(t，2H，J＝7.4Hz)，6.01(s，1H)，6.29(s，1H)，6.90(s，2H).
实施例9
(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基亚甲基)-4-硫杂- 1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：四氢吡啶并[1，2-c][1，2，3]噁二唑酮
在0℃下，在氮气氛中，将浓HCl(1.96mL)和NaNO2(2.2g)加入到DL-哌可酸(3.04g)的H2O(21mL)的溶液中并搅拌1小时。溶液用CH2Cl2萃取，并用盐水洗涤有机层。混合物在Na2SO4中干燥，减压下浓缩，得到粗的浅黄色晶体形式的(2RS)-1-亚硝基哌啶-2-羧酸。在0℃下，在氮气氛中，将三氟醋酐(1.93g)加入到粗的(2RS)-1-亚硝基哌啶-2-羧酸的THF(92mL)的溶液中，并在0℃搅拌5小时，接着在室温下搅拌2小时。溶液在减压下进行浓缩。残余物用硅胶柱层析进行提纯，柱子用正己烷-AcOEt(1/1-0/1)进行洗脱。得到无色晶体形式的标题化合物(1.10g，33％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.93-1.99(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.65(t，2H，J＝6.5Hz)，4.26(t，2H，J＝6.1Hz).
步骤2：4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸乙酯：
在氮气氛中，将丙炔酸乙酯(804mg)加入到四氢吡啶并[1，2-c][1，2，3]噁二唑酮(1.04g)的邻二甲苯(15mL)的溶液中并回流16小时。溶液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(2/1-1/1)进行洗脱。得到黄色油形式的标题化合物(871mg，65％)，和黄色油形式的4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(345mg，26％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.84-1.91(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，2.82(t，2H，J＝6.4Hz)，4.22(t，2H，J＝6.2Hz)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，6.53(s，1H).
步骤3：(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲醇
在室温下，在氮气氛中，将MeOH(0.29mL)加入到LiBH4(90％的浓度)(174mg)的THF(19mL)的溶液中，然后将4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸乙酯(862mg)加入到该悬浮液中并在室温下搅拌1小时，接着在40℃下搅拌1.5小时。混合物用pH为1的1mol/L的HCl熄灭，接着在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入固体K2CO3，调节pH至8，混合物用AcOEt萃取。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液，获得标题化合物，是一种浅黄色油(691mg，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.80-1.87(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.77(t，2H，J＝6.4Hz)，2.81-2.84(br，1H)，4.09(t，2H，J＝6.1Hz)，4.62(d，2H，J＝5.3Hz)，5.96(s，1H).
步骤4：4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲醛
在氮气氛中，将MnO2(活化过)(3.36g)加入到(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲醇(673mg)的CHCl3(44mL)溶液中并回流1小时。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。在减压下减少滤液的体积。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(2/1-1/2)洗脱。得到浅黄色油形式的标题化合物(510mg，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.90(m，2H)，2.10(m，2H)，2.84(t，2H，J＝6.4Hz)，4.23(t，2H，J＝6.2Hz)，6.52(s，1H)，9.92(s，1H).
步骤5：(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基亚甲 基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
在室温下，在氮气氛中，将4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲醛(483mg)加入到无水MgBr2(1.81g)的干燥乙腈(48mL)的溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(97％的浓度)(1.28g)的干燥THF溶液(48mL)加入到该混合物中，冷却至-20℃，接着一次性加入Et3N(1.35mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌2小时，然后用乙酸酐(0.61mL)和DMAP(40mg)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。
将残余物溶于THF(35mL)和乙腈(16mL)中。刚刚活化好的锌粉(7.43g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，51mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。将水层冷却至3℃，加入1M的NaOH，将pH调节至8.0。在35℃下，在高真空中，浓缩混合物。浓缩物用DiaionHP-21(105mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子用H2O-MeCN(1/0-85/15)进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(427mg，41％，pH 7.7)。
Mp 190℃(分解)；1H NMR(D2O)δ1.67-1.71(m，2H)，1.85-1.89(m，2H)，2.64(t，2H，J＝6.3Hz)，3.97(t，2H，J＝6.1Hz)，5.97(s，1H)，6.25(s，1H)，6.85(s，1H)，6.88(s，1H).
实施例10
(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲 基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐的制备
步骤1：5-甲氧基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮
以与S.Rajappa和B.G.Advani(Tetrahedron.1973，29，1299-1302)相同的方法制备标题化合物。
步骤2：5-氨基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮
在室温下，将5-甲氧基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮(2.3g)和氯化铵(936mg)在无水乙醇(32mL)中的混合物搅拌1小时，然后回流2小时。反应混合物冷却至室温，并在减压下进行浓缩。在室温下，将残余物与氯仿一同研磨30分钟。过滤沉淀，并在真空中干燥。得到浅褐色粉末形式的5-氨基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮盐酸盐(1.7g，66％)。
在0℃下，将10％的碳酸钾水溶液加入到5-氨基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮盐酸盐(662mg)在甲醇(10mL)中的溶液中，然后在0℃下搅拌40分钟。混合物在减压下进行浓缩。在室温下，将残余物与氯仿(18mL)和甲醇(2mL)一同研磨30分钟。过滤沉淀，并在真空中干燥。得到浅褐色粉末形式的标题化合物(515mg，定量)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(s，3H)，3.94(s，2H)，4.42(s，2H).
步骤3：7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛和7-甲 基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛
在室温下，将2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛(1.3g)在干燥乙腈(60mL)中的溶液加入到5-氨基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮(782mg)在干燥乙腈(60mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时，加入三乙胺(0.95mL)，然后回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下进行蒸发。残余物用氯仿(10mL)溶解，并用50％的K2CO3水溶液(10mL)洗涤。水层用氯仿萃取。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行蒸发。残余物进行硅胶柱层析，用CHCl3-MeOH(95∶5)洗脱，得到标题化合物7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛，为浅黄色固体(541mg，49.1％)和它的区域异构体7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛，为浅黄色固体(128mg，11.6％)。
7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛：
1H NMR(CDCl3)δ3.17(s，3H)，4.68(s，2H)，4.78(s，2H)，7.66(s，1H)，9.83(s，1H).
7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛：
1H NMR(CDCl3)δ3.16(s，3H)，4.70(s，2H)，5.03(s，2H)，7.82(s，1H)，9.73(s，1H).
步骤4：(5R，6RS)-6-[乙酰氧基-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，2-a]吡嗪-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯- 2-羧酸4-硝基苄基酯
在室温下，在氮气氛中，将7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(319mg)加入到无水MgBr2(786mg)的干燥乙腈(32mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(687mg)的干燥THF溶液(32mL)加入到该混合物中，冷却至-20℃，接着一次性加入三乙胺(0.60mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后用4，4-二甲基氨基吡啶(44mg)和乙酸酐(0.35mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌20小时。混合物用乙酸乙酯和H2O稀释。将有机层分离后，水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并用5％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后用氯仿洗脱。得到非对映混合物形式的标题化合物(黄色无定形固体；410mg，38％)。
1H NMR(δ，CDCl3)2.03(s，0.7×3H)，2.09(s，0.3×3H)，3.15(s，3H)，4.59-4.62(m，2H)，4.66(s，0.3×2H)，4.67(s，0.7×2H)，5.28(d，1H，J＝13.5Hz)，5.43(d，0.3×1H，J＝13.5Hz)，5.45(d，0.7×1H，J＝13.5Hz)，6.07(s，0.3×1H)，6.28(s，0.7×1H)，6.32(s，0.7×1H)，6.83(s，0.3×1H)，6.86(s，0.3×1H)，7.10(s，0.7×1H)，7.44(s，0.3×1H)，7.47(s，0.7×1H)，7.60(d，0.7×2H，J＝8.6Hz)，7.61(d，0.3×2H，J＝8.6Hz)，8.24(d，2H，J＝8.6Hz)，
步骤5：(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2- 基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐和 (5R)， (6E)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲 基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐
将(5R，6RS)-6-[乙酰氧基-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(481mg)溶于THF(6.7mL)和乙腈(3.1mL)中。刚刚活化好的锌粉(1.92g)与0.5M的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，9.9mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。反应溶液与乙酸乙酯混合，通过硅藻土衬垫进行过滤。衬垫用水洗涤，分离水层。将水层冷却至3℃，加入1M的NaOH，将pH调节至8.0。在35℃下，在高真空中，浓缩混合物，接着进行冷冻干燥。残余物通过制备HPLC(Inertsil ODS-2，GL Science Inc.，10x 250mm，0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.1)：CH3CN＝93∶7，4.0mL/分钟)进行分离。将分离的组分(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐和(5R)，(6E)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐冷却至3℃，加入1M的NaOH，将pH分别调节至8.0。在35℃下，在高真空中，浓缩每个溶液。每个浓缩物用DiaionHP-21(60mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子先用水进行洗脱，接着用5％的乙腈-水进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，分别得到黄色无定形固体形式的标题化合物(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(125mg，44.4％，mp 115-117℃(分解))和化合物(5R)，(6E)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(19mg，6.7％)。
化合物(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐；
1H NMR(δ，D2O)2.99(s，3H)，4.54(s，2H)，4.66(s，2H)，6.38(s，1H)，6.85(s，1H)，6.90(s 1H)，7.30(s，1H).
化合物(5R)，(6E)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐；
1H NMR(δ，D2O)2.94(s，3H)，4.45(s，2H)，4.56(s，2H)，6.22(s，1H)，6.48(s，1H)，6.94(s，1H)，7.69(s 1H).
实施例11
(5R)(6Z)-6-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备：
步骤1：(3R)-硫代吗啉-3-羧酸
以与Shiraiwa等人(Biosci.Biotechnol.Biochem.1998，62，2382-2387)相同的方法制备标题化合物。
步骤2：3-氧代-3a，4，6，7-四氢-3H-2-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-7a- azonioindenide
在0℃下，在氮气氛中，将NaNO2(3.14g)加入到1mol/L的(3R)-硫代吗啉-3-羧酸(4.96g)的HCl(33.7mL)溶液中，搅拌0.5小时。溶液用CHCl3(5次)萃取，有机层用盐水洗涤。混合物在MgSO4中干燥，在减压下浓缩，得到粗的(3R)-4-亚硝基硫代吗啉-3-羧酸，为浅黄色晶体。
在0℃下，在氮气氛中，将三氟醋酐(7.07g)加入到粗的(3R)-4-亚硝基硫代吗啉-3-羧酸的THF(169mL)溶液中，并在0℃搅拌3小时，接着在室温下搅拌17小时。溶液在减压下进行浓缩。残余物用硅胶柱层析进行提纯，柱子用正己烷-AcOEt(1/1-0/1)进行洗脱。得到浅褐色晶体形式的标题化合物(3.41g，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.15(t，2H，J＝5.5Hz)，3.71(s，2H)，4.54(t，2H，J＝5.5Hz).
步骤3：6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-羧酸乙酯
将丙炔酸乙酯(2.33g)加入到3-氧代-3a，4，6，7-四氢-3H-2-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-7a-azonioindenide(3.41g)的邻二甲苯(72mL)溶液中，回流15小时。溶液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(2/1-1/1)进行洗脱。得到黄色油形式的标题化合物(3.13g，68％)，和另一个不需要的区域异构体是黄色油形式的6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-3-羧酸乙酯(556mg，12％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝7.1Hz)，3.04(t，2H J＝5.7Hz)，3.81(s，2H)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz)，4.40(t，2H，J＝5.7Hz)，6.54(s，1H).
步骤4：(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基)甲醇
在室温下，在氮气氛中，将LiBH4(90％的浓度)(536mg)和MeOH(0.9mL)加入到6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-羧酸乙酯(3.13g)的THF(59mL)溶液中，在40℃搅拌3小时。混合物用pH为1的1mol/L的HCl熄灭，接着在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入固体K2CO3，调节pH至8，混合物用AcOEt萃取。将有机层在K2CO3中进行干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液，获得标题化合物，是一种浅黄色油(2.51，定量)。
1H NMR(CDCl3)δ2.58(br，1H)，3.07(t，2H，J＝5.7Hz)，3.84(s，2H)，4.33(t，2H，J＝5.7Hz)，4.63(d，2H，J＝3.9Hz)，6.05(s，1H).
步骤5：6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛
在氮气氛中，将MnO2(活化过)(11.46g)加入到(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基)甲醇(2.31g)的CHCl3(135mL)溶液中，回流1小时。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(1/1)进行洗脱。得到浅黄色晶体形式的标题化合物(1.78g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.15(t，2H，J＝5.8Hz)，3.90(s，2H)，4.48(t，2H，J＝5.8Hz)，6.58(s，1H)，9.92(s，1H).
步骤6：(5R)(6Z)-6-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)- 7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
在室温下，在氮气氛中，将6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛(841mg)加入到无水MgBr2(1.88g)的干燥乙腈(39mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(99.7％的浓度)(1.93g)的干燥THF溶液(39mL)加入到该混合物中，冷却至-20℃，接着一次性加入Et3N(2.79mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后用乙酸酐(0.94mL)和DMAP(61mg)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌17小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。
将残余物溶于THF(83mL)和乙腈(39mL)中。刚刚活化好的锌粉(7.72g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，122mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。将水层冷却至3℃，加入1M的NaOH，将pH调节至8.0。在35℃下，在高真空中，浓缩混合物。浓缩物用DiaionHP-21(150mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子用H2O-MeCN(1/0-85/15)进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(371mg，22％，pH 8.0)。
Mp 190℃(分解)；1H NMR(D2O)δ3.03(t，2H，J＝5.7Hz)，3.75(s，2H)，4.22(t，2H，J＝5.7Hz)，6.07(s，1H)，6.27(s，1H)，6.86(s，1H)，6.89(s，1H).
实施例12
(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚甲基)-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-6A-azonio-3A- pentalenide
在0℃下，在氮气氛中，将浓HCl(15mL)和NaNO2(16.6g)加入到L-硫代脯氨酸(24.3g)的H2O(166mL)溶液中，搅拌2小时。溶液用CH2Cl2萃取，有机层在MgSO4中干燥，在减压浓缩，得到黄色固体形式的粗的N-亚硝基衍生物。
在0℃下，在氮气氛中，将三氟醋酐(5.0mL)加入到粗的N-亚硝基硫代脯氨酸的THF(350mL)溶液中，在0℃搅拌5小时。溶液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(1∶1)进行洗脱。得到浅褐色固体形式的标题化合物(4.0g，15.1％)。
1H NMR(CDCl3)：δ4.04(t，2H，J＝1.7Hz)，5.40(t，2H，J＝1.7Hz).
步骤2：4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-羧酸乙酯
在氮气氛中，将丙炔酸乙酯(3.1mL)加入到3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-6a-azonio-3a-pentalenide(4.0g)的邻二甲苯(130mL)溶液中，接着回流19小时。将溶液冷却至室温，并在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷∶AcOEt(4/1)进行洗脱。得到黄色固体形式的标题化合物(2.7g，49.3％)，和浅黄色晶体形式的4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-3-羧酸乙酯(1.2g，21.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，4.11(d，2H，J＝2.1Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，5.24(t，2H，J＝1.6Hz)，6.61(s，1H).
步骤3：(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲醇
在室温下，在氮气氛中，将LiBH4(90％的浓度)(459mg)加入到4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-羧酸乙酯(2.5g)和MeOH(0.77mL)的乙醚(126mL)溶液中，然后回流1.5小时。混合物用1mol/L的HCl(25mL)熄灭，在室温下搅拌1小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，分离。水层用二氯甲烷(10x 25mL)萃取。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用AcOEt洗脱。得到浅黄色固体形式的标题化合物(1.7g，87.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.95(t，1H，J＝5.6Hz)，4.07(s，2H)，4.62(d，2H，J＝5.1Hz)，5.13(t，1H，J＝1.6Hz)，6.04(s，1H).
步骤4：4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-甲醛
在-78℃下，将二甲亚砜(2.2mL)的干燥二氯甲烷(8mL)溶液滴加到草酰氯(2.0mL)的干燥二氯甲烷(110mL)溶液中。反应混合物在相同的温下搅拌15分钟。在-78℃下，将(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲醇(1.7g)的干燥二氯甲烷(40mL)溶液滴加到反应混合物中，继续搅拌额外的15分钟。反应混合物温热至-45℃并搅拌1小时。滴加三乙胺(11.3mL)，反应混合物温热至0℃。20分钟后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)和水(100mL)，然后分离。水层用AcOEt(3x150mL)萃取。合并的有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(1∶1)进行洗脱。得到浅黄色固体形式的标题化合物(1.7g，定量)。
1H NMR(CDCl3)δ4.13(s，2H)，5.26(d，2H，J＝1.4Hz)，6.59(s，1H)，9.90(s，1H).
步骤5：(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚 甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
在室温下，在氮气氛中，将4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-甲醛(1.7g)的干燥乙腈(92mL)溶液加入到MgBr2(5.0g)的干燥乙腈(92mL)溶液中，然后将该混合物搅拌10分钟。加入p-硝基苄基(5R，6S)-6-溴代表霉烯-3-羧酸酯(4.3g)的干燥THF(184mL)溶液，接着将混合物冷却至-20℃，然后一次性加入三乙胺(7.4mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后用4，4-二甲氨基吡啶(138mg)和乙酸酐(2.1mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。向反应混合物中加入1mol/L的柠檬酸水溶液(1000mL)，水层用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤。将滤液在减压下进行浓缩，得到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯，为褐色无定形固体。
将刚刚活化好的锌粉(19.3g)与0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，100mL)一起快速地加入到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯的THF(100mL)溶液中。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2.5小时。反应溶液通过硅藻土衬垫进行过滤，用水(200mL)和正丁醇(200mL)洗涤衬垫。水层分离，有机层用0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，2x50mL)萃取。将合并的水层浓缩至90g，加入1mol/L的NaOH调节pH至8.0，然后使用DiaionHP-21树脂(180mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)进行柱层析。吸附后，柱子先用水进行洗脱，接着用15％的乙腈水溶液进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(634mg，17.4％，pH 7.25)。
Mp 150℃(分解)；1H NMR(D2O)δ4.00(s，2H)，5.09(s，2H)，6.14(s，1H)，6.36(s，1H)，6.91(s，1H)，6.92(s，1H)；IR(KBr)3381，1752，1683，1600，1558cm-1；λmax(H2O)292，196nm.
实施例13
(5R)(6Z)-6-(7H-咪唑并[1，2-c]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂 双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：噻唑烷-4-酮
以与Marvin M.和Allen R.harkness(Tetrahedron.Letters.1994，35，6971-6974)相同的方法制备标题化合物。
步骤2：噻唑烷-4-硫酮
将拉韦松试剂(33.5g)加入到噻唑烷-4-酮(14.2g)在干燥THF(690mL)中的溶液中，反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下进行浓缩。在室温下，将残余物与CHCl3∶MeOH＝7∶3的溶液(65mL)一同研磨30分钟。滤出沉淀，用CHCl3∶正己烷＝7∶3的溶液(15mL)洗涤，在真空中干燥。得到浅黄色粉末形式的噻唑烷-4-硫酮(10.7g，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.08(s，2H)，4.70(s，2H).
步骤3：4-甲硫基-2，5-二氢-噻唑
将碘甲烷(28.4g)加入到噻唑烷-4-硫酮(9.5g)在氯仿(400mL)中的沸腾溶液中，反应混合物回流1.5小时。以30-60分钟的时间间隔，分五批，将额外的碘甲烷(56.8g)加入到反应混合物中。回流额外的1小时后，将反应混合物冷却至室温。然后，加入10％的碳酸钾水溶液(200ml)，并在室温下搅拌15分钟。分离有机层后，水层用CHCl3(100mLx3)萃取。合并有机层，在MgSO4中干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩，在真空中干燥。干燥后，得到褐色油形式的标题化合物(11.0g，定量)。
1H NMR(CDCl3)δ2.51(s，3H)，3.91(t，2H，J＝3.5Hz)，5.21(t，2H，J＝3.5Hz).
步骤4：噻唑烷-4-亚基胺
将4-甲硫基-2，5-二氢噻唑(10.7g)和氯化铵(6.4g)在无水乙醇(400mL)中的混合物回流27.5小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下进行蒸发。将残余物溶于氯仿(300mL)和10％的碳酸钾水溶液(200mL)中，然后在室温下搅拌20分钟。分离有机层后，水层用氯仿(100mLx5)萃取。合并有机层，在MgSO4中干燥，然后过滤。滤液在减压下浓缩，在真空中干燥，得到褐色固体形式的粗的噻唑烷-4-亚基胺(5.5g)，它包含副产物一种乙氧基衍生物和初始物质4-甲硫基-2，5-二氢噻唑。通过1H-NMR测得这三种化合物的比例分别为61∶34∶5。
1H NMR(CDCl3)δ3.75(t，2H，J＝2.8Hz)，4.97(t，2H，J＝2.9Hz).
步骤5：7H-咪唑并[1，2-c]噻唑-2-甲醛
在室温下，将2-溴-3-异丙氧基丙烯醛(6.9g)在干燥乙腈(326mL)中的溶液加入到粗的噻唑烷-4-亚基胺(3.3g)在干燥乙腈(326mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌19.5小时，加入三乙胺(4.9mL)，然后回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下进行蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(300mL)中，并用50％的碳酸钾水溶液(20g)洗涤。过滤和分离后，水层用二氯甲烷(50mL x4)萃取。合并有机层，在MgSO4中干燥，然后过滤。滤液在减压下进行蒸发。残余物进行硅胶柱层析，用CHCl3-MeOH(100∶3)洗脱，得到褐色固体形式的粗的7H-咪唑并[1，2-c]噻唑-2-甲醛。在0℃下，将粗产物用CHCl3-正己烷(第一次：30∶5，第二次：30∶60)进行两次重结晶，得到浅褐色晶体形式的所需的醛(收率：1.84g，15％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.09(t，2H，J＝1.3Hz)，5.08(t，2H，J＝1.2Hz)，7.63(s，1H)，9.81(s，1H).
步骤6：(5R)(6Z)-6-(7H-咪唑并[1，2-c]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂 -1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
在室温下，在氮气氛中，将7H-咪唑并[1，2-c]噻唑-2-甲醛(841mg)加入到无水MgBr2(2.93g)的干燥乙腈(116mL)的溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(99.7％的浓度)(2.51g)的干燥THF溶液(116mL)加入到该混合物中，冷却至-20℃，接着一次性加入Et3N(2.20mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌4小时，然后用乙酸酐(1.26mL)和DMAP(160mg)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。
将残余物溶于THF(53mL)和乙腈(25mL)中。刚刚活化好的锌粉(15.1g)与0.5M的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，78mL)一起加入到混合物中。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。将水层冷却至3℃，加入1M的NaOH，将pH调节至8.0。在35℃下，在高真空中，浓缩混合物。浓缩物用DiaionHP-21(321mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子用H2O-MeCN(1/0-9/1)进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(1.1，51％，pH 7.5)。
Mp 145℃(分解)；1H NMR(D2O)δ3.85(s，2H)，4.88(s，2H)，6.32(s，1H)，6.78(s，1H)，6.85(s，1H)，7.27(s，1H).
实施例14
(5R，6Z)-7-氧代-6-[(4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)亚 甲基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
步骤1：二乙基1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑- 3，5-二羧酸酯
在氮气中，向二乙基3，5-吡唑二羧酸酯(2.17g，10mmol)在乙腈(10m l)中的溶液中加入碳酸钾(2.07g，15mmol)和2-溴代乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(2.90g，12mmol)。混合物在回流下搅拌反应18小时。然后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml)稀释，然后通过酸式硅酸镁过滤。滤垫用2x 10ml的乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液进行蒸发。将残余物溶于己烷中，并将其通过硅胶柱(70g)。用己烷(100ml)洗脱后，柱子用乙酸乙酯洗脱。蒸发乙酸乙酯洗脱液，得到3.71g无色油；MS m/e 371(MH+)。
步骤2：1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲 醇
在0℃下，在氮气中，将12ml、1.0M的二异丁基氢化铝在二氯甲烷中的溶液加入到二乙基1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸酯(0.74g，2mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中。在0℃搅拌0.5小时后，将混合物在0.5小时内温热至室温。然后，用15ml饱和氯化铵溶液熄灭混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，蒸发，得到0.44g白色固体；mp 82-83℃；MS m/e 287(MH+)。
步骤3：1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲 醛
向搅拌下的1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲醇(1.18g，4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入4-甲基吗啉-N-氧化物(2.89g，24mmol)和分子筛4A(4g)。反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后用peruthenate四丙铵(0.15g，0.4mmol)处理。继续搅拌2小时。浓缩该二氯甲烷溶液，用乙醚(40ml)稀释。混合物通过硅胶(40g)衬垫过滤，过滤衬垫用2x 20ml乙醚洗涤。合并的洗脱液用1N的HCl和盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，蒸发后得到0.79g白色固体；mp 63-64C；MS m/e 283(MH+)。
步骤4：4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并-[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛
在0℃下，将6.68ml、1.0M的氟化四丁基铵在THF中的溶液加入到1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲醛(1.02g，6.07mmol)在THF(30ml)中的溶液中。搅拌1小时后，混合物用10ml的饱和氯化铵溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，通过酸式硅酸镁过滤并蒸发。用己烷洗涤该粗胶，在真空中干燥，然后将其溶于二氯甲烷(20ml)中。向这种溶液中加入4-甲基吗啉-N-氧化物(2.89g，24mmol)和分子筛4A(6g)。反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后用peruthenate四丙铵(0.11g，0.3mmol)处理。继续搅拌2小时。浓缩二氯甲烷溶液，用乙酸乙酯(40mL)稀释。混合物通过硅胶(40g)衬垫过滤，衬垫用乙酸乙酯(2x20ml)洗涤。合并的洗脱液用1N的HCl和盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，蒸发，得到0.30g白色固体；mp 135-136℃；MS m/e167(MH+)。
步骤5：4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰氧基)(4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并 [5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2- 烯-2-羧酸酯
在室温下，在氮气中，搅拌下向MgBr2(0.46g，2.52mmol)在乙腈(13ml)中的溶液中加入4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛(0.14g，0.84mmol)。然后，加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(0.32g，0.84mmole)在干燥THF(13ml)中的溶液，混合物冷却至-20℃。向其中加入三乙胺(0.35ml，2.52mmol)，在-20℃下，在黑暗中，将混合物搅拌4小时。然后，混合物用乙酸酐(0.2ml，2.0mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(12mg，0.1mmol)处理，并在0℃下保持18小时。混合物进行浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用5％的柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，然后蒸发。粗物质用硅胶(EtOAc-CH2Cl2/1∶5)进行色谱分离，得到0.27g的一种灰白色的固体；mp 107-110℃；MS m/e 595(MH+)。
步骤6：(5R，6Z)-7-氧代-6-[(4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪 -2-基)亚甲基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸
在氮气下，向4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰氧基)(4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(0.22g，0.37mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入15ml的磷酸盐缓冲液(0.5M，pH 6.5)和80mg的10％的钯/C。混合物在40-50psi下氢化3小时，然后通过硅藻土过滤。用THF洗涤滤垫，滤液用乙酸乙酯萃取。有机萃取液在无水硫酸钠中干燥，蒸发。用乙醚洗涤残余物，得到0.07g黄色固体；MS m/e 320(MH+)；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.55-4.57(m，2H)，4.76-4.80(m，2H)，6.50(s，1H)，6.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.76(s，1H).
实施例15
6-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂- 二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
步骤1：6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-甲醛的制备
在3分钟内，将POCl3(3.83ml，50mmol)滴加到冰冷却的DMF(3.85ml，50mmol)中。加入DCM(20ml)，当反应介质出现糊状时，除去冰浴。反应在23℃保持2小时。然后，在此将反应冷却至0℃。然后，在3分钟内，滴加在10ml DCM中的4H-吡喃-4-酮(5g，50mmol)。反应在0℃保持2小时。将混合物倾倒到冰和醋酸钠溶液上，用DCM(2x 200)萃取。合并的有机层在MgSO4中干燥。滤出干燥剂，浓缩，得到5.0克产物。将化合物溶于DCM(200ml)中，加入6.0克乙基2-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃-2-甲醛-乙酸酯和10mlTEA。混合物回流18小时。然后，用水洗涤，在硫酸镁中干燥。然后，过滤，浓缩，用进行快速色谱分离(20乙酸乙酯在己烷中)，将收集到的物质溶于100ml THF中，注入LAH(150ml，0.5M在THF中)并在23℃下保持10分钟。然后，回流18小时。在23℃下，加入水和1N的HCl熄灭混合物。用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取，合并的有机层在硫酸镁中干燥。过滤，浓缩，得到2.3克产物。将粗物质溶于DCM(300mL)中，向其中加入二氧化锰(15g)。反应在23℃进行0.5小时。然后，每半小时后，加入2x 15克的氧化剂。然后，物质通过硅藻土衬垫进行过滤，浓缩。快速色谱分离后，得到1.206克(14％收率)的油状产物。
H-NMR：δ9.84(s，1H)，7.41(s，1H)，4.74(s，2H)，4.00(t，2H，J＝5.6Hz)，2.96(t，2H，J＝5.6Hz)；MS：169.1(M+H)
步骤2：6-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂 -1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
在N2氛下，将6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-甲醛(336mg，2mmol)溶于20ml乙腈中，然后向其中加入溴化镁(516mg，2mmol)。混合物在23℃搅拌半小时。然后，一次性加入在20ml THF中的6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(770mg，2mmol)，立即将混合物冷却至-20℃，然后加入三乙胺(1ml)，混合物在-20℃下搅拌三小时。然后，加入乙酸酐(0.4ml)，混合物在0℃下搅拌18小时。然后，反应介质用400ml乙酸乙酯稀释，用100ml5％的柠檬酸、100ml饱和碳酸氢钠和100ml盐水洗涤。然后，有机层在硫酸镁中干燥，过滤，浓缩。使用在己烷中的20％的乙酸乙酯进行快速色谱分离，得到491mg(41％)产物。然后，将此产物溶于15mlTHF和15ml磷酸盐缓冲液水溶液(pH＝6.5)中。然后，用0.5克10％的钯/炭，在45psi氢气下对混合物进行氢化1小时。然后，通过硅藻土衬垫过滤，在真空中进行浓缩，除去大部分THF。然后，将溶液冷却至0℃，用1N氢氧化钠碱化至pH＝8。然后，通过反相HPLC，使用2升水，接着使用在水中的5％的乙腈进行提纯。在真空中浓缩除去水，收集100mg(38％)产物；MP：＞250℃；
H-NMR：δ7.36(s，1H)，7.15(s，1H)，6.55(s，1H)，6.44(s，1H)，4.61(s，2H)，3.88(m，2H)，2.86(m，2H)，2.27(m，2H)，1.43(t，3H)
MS：320.3(M-H)
实施例16
6-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]硫代吡喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1- 氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
步骤1：6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]硫代吡喃-2-甲醛的制备
在3分钟内，将POCl3(4.02ml，43mmol)滴加到冰冷却的DMF(3.34ml，43mmol)中。加入DCM(20ml)，当反应介质出现糊状时，除去冰浴。反应在23℃保持2小时。然后，再次冷却至0℃。然后，在3分钟内，滴加在10ml DCM中的4H-硫代吡喃-4-酮(5g，43mmol)。反应在0℃保持2小时。用DCM(250ml)稀释，然后与冰一起用冷的200ml饱和醋酸钠水溶液洗涤。有机层在MgSO4中干燥。滤出干燥剂，浓缩，使用在己烷中的10％的乙酸乙酯进行快速色谱分离，得到1.3g(8mmol)产物。将化合物溶于DCM(100ml)中，加入1.2ml(11mmol)2-巯基-乙酸乙酯和1ml TEA。混合物回流18小时。然后，用水洗涤，在硫酸镁中干燥。过滤，浓缩，使用在己烷中的20％的乙酸乙酯进行快速色谱分离，得到1.1g(11％的收率)产物。
H-NMR：δ6.68(s，1H)，4.73(s，2H)，3.68(s，2H)，3.04(t，2H，J＝7.6Hz)，2.91(t，2H，J＝7.6Hz).；MS(EI)：185.99(M+)
加入1.1g(4.8mmol)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]硫代吡喃-2-羧酸乙酯溶于100ml THF中，加入LAH(40ml，0.5M在DMG中)，反应在23℃下保持10分钟。然后，将反应回流18小时。在23℃下，用水(10ml)熄灭。对有机层进行滗析，剩余部分用20mlDCM进行洗涤。合并的有机层在硫酸镁中干燥。过滤，浓缩，使用10-20％的乙酸乙酯进行快速色谱分离，得到940mg粗产物。将此粗物质溶于DCM(40mL)中，向其中加入二氧化锰(2g)。反应在23℃进行0.5小时。然后，物质通过硅藻土衬垫进行过滤，浓缩。快速色谱分离后，得到320mg(36％收率)的产物。
H-NMR：δ9.82(s，1H)，7.46(s，1H)，3.56(s，2H)，3.15(t，2H，J＝7.2Hz)，2.95(t，2H，J＝7.2Hz).；MS(EI)：228.02(M+)
步骤2：6-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]硫代吡喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
在N2氛下，将6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]硫代吡喃-2-甲醛(320mg，1.72mmol)溶于17ml乙腈中，然后向其中加入溴化镁醚合物(450mg，1.74mmol)。混合物在23℃搅拌半小时。然后，一次性加入在17ml THF中的6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(660mg，1.72mmol)，立即将混合物冷却至-20℃，然后加入三乙胺(1ml)，混合物在-20℃下搅拌三小时。然后，加入乙酸酐(0.4ml)，混合物在0℃下搅拌18小时。然后，反应介质用400ml乙酸乙酯稀释，用100ml 5％的柠檬酸、100ml饱和碳酸氢钠和100ml盐水洗涤。然后，有机层在硫酸镁中干燥，过滤，浓缩。使用在己烷中的20％的乙酸乙酯进行快速色谱分离，得到461mg(44％)产物。然后，将此产物溶于20ml THF和20ml磷酸盐缓冲液水溶液(pH＝6.5)中。然后，用0.5克10％的钯/炭，在40psi氢气下将混合物氢化1.5小时。然后，通过硅藻土衬垫过滤，在真空中浓缩，除去大部分THF。然后，将该溶液冷却至0℃，用1N的氢氧化钠将溶液碱化至pH＝8。然后，通过反相HPLC，使用2升水，接着使用在水中的5％的乙腈进行提纯。在真空中浓缩除去水，收集21mg(8.6％)产物；MP：＞250℃；
H-NMR：7.34(s，1H)，7.18(s，1H)，6.59(s，1H)，6.44(s，1H)，3.71(s，2H)，2.93(s，2H)，2.50(s，2H).；MS：338.0(M+H)
实施例17
6-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂- 1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
步骤1：(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲醇的制备
将6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(46g，163mmol)溶于200ml THF中。在23℃下，向该溶液中加入300ml的LAH(1M，THF)。然后，在23℃搅拌18小时。用10ml水熄灭反应，直接在硫酸钠中干燥。过滤，浓缩，得到29.3克(160mmol，98％)粗产物。
H-NMR：6.55(s，1H)，4.70(s，2H)，3.41(s，2H)，2.86(t，2H，J＝5.6Hz)，2.73(t，2H，J＝5.6Hz)，2.38(s，3H)；MS：184.0(M+H)
步骤2：5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛的制备
将在5ml CH2Cl2中的DMSO(1.7ml，24mmol)冷却至-50-60℃。然后，在50℃下，在5分钟内，加入在20ml DCM中的草酰氯(1ml，11mmol)。混合物在-50℃保持5分钟，然后在50℃下加入在20ml DCM中的(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲醇，混合物在50℃下再搅拌15分钟。然后，在-50℃下，加入三乙胺(7ml)，5分钟后，除去浴器，让混合物自然温热至23℃。用100ml水洗涤混合物，然后用100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层在无水硫酸镁中干燥。过滤，浓缩，使用在乙酸乙酯中的0-15％的甲醇进行快速色谱分离，得到736mg(45％的收率)产物。
H-NMR：9.81(s，1H)，7.42(s，1H)，3.56(s，2H)，3.00(t，2H，J＝5.6Hz)，2.91(t，2H，J＝5.6Hz)，2.51(s，3H)；MS：182.1(M+H)
步骤3：6-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基亚甲基)-7-氧代- 4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
将2-甲酰基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羧酸乙酯(724mg，4mmol)溶于40ml乙腈中，然后，在N2氛下，加入溴化镁醚合物(1.2克，4.65mmol)。混合物在23℃搅拌半小时。一次性加入在40ml THF中的6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(1.54克，4mmol)，将混合物立即冷却至-20℃。然后加入三乙胺(2ml)，混合物在-20℃下搅拌3小时。然后，加入乙酸酐(0.66ml)，混合物在0℃下搅拌48小时。然后，反应介质用500ml乙酸乙酯稀释，用50ml 5％的柠檬酸、50ml饱和碳酸氢钠和50ml盐水洗涤。用另外300ml乙酸乙酯对每个水溶液进行洗涤。然后，合并的有机层在硫酸钠中干燥。过滤，浓缩，使用在己烷中的20％的乙酸乙酯进行快速色谱分离，得到1.56g(64％的收率)产物。然后，将此产物溶于20ml THF和20ml磷酸盐缓冲液水溶液(pH＝6.5)中。然后，用0.5g 10％的钯/炭，在40psi氢气下将混合物氢化两小时。然后，通过硅藻土衬垫过滤，在真空中进行浓缩，除去大部分THF。然后，将溶液冷却至0℃，用1N的氢氧化钠将该溶液碱化至pH＝8。然后，通过反相HPLC，使用2升水，接着使用在水中的5％的乙腈进行提纯。然后，通过在真空中浓缩除去水，收集112mg(13％)产物。
MP：＞250℃
H-NMR：δ7.48(s，1H)，7.37(s，1H)，7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，3.41(s，2H)，2.88(s，2H)，2.68(s，2H)，2.37(s，3H)；MS：335.0(M+H)
实施例18
2-(2-羧基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-亚基甲基)-6，7-二 氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羧酸乙酯的制备
将2-甲酰基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羧酸乙酯(480mg，2mmol)溶于20ml乙腈中，然后，在N2氛下，加入溴化镁醚合物(516mg，2mmol)。混合物在23℃搅拌半小时。然后，一次性加入在20mlTHF中的6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(770mg，2mmol)，混合物立即冷却至-20℃。然后加入三乙胺(1ml)，混合物在-20℃下搅拌3小时。然后，加入乙酸酐(0.4ml)，混合物在0℃下搅拌48小时。然后，反应介质用200ml乙酸乙酯稀释，用50ml 5％的柠檬酸、50ml饱和碳酸氢钠和50ml盐水洗涤。然后，有机层在硫酸钠中干燥。过滤，浓缩，使用在己烷中的20％的乙酸乙酯进行快速色谱分离，得到690mg(50％，收率)产物。然后，将此产物的一部分(456mg，0.69mmol)溶于15ml THF和15ml磷酸盐缓冲液水溶液(pH＝6.5)中。然后，用0.5g 10％的钯/炭，在40psi氢气下将混合物氢化两小时。然后，通过硅藻土衬垫过滤，在真空中进行浓缩，除去大部分THF。然后，将溶液冷却至0℃，用1N的氢氧化钠将该溶液碱化至pH＝8。然后，通过反相HPLC，使用2升水，接着使用在水中的5％的乙腈进行提纯。然后，通过在真空中浓缩除去水，收集18mg(5％)产物。
MP：＞250℃；H-NMR：7.35(s，1H)，7.24(s，1H)，6.61(s，1H)，6.45(s，1H)，4.48(s，2H)，4.08(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，3.68(m，2H)，2.87(m，2H)，1.20(t，3H，J＝7.2Hz)；MS：393.0(M+H)
实施例19
7-氧代-6-(6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂 -2-基亚甲基)-4-硫杂-1- 氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
步骤1：6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂-2-甲醛的制备
将硫代己内酰胺(6.45g，50mmol)溶于400ml CH2Cl2中，接着向其中加入碘甲烷(16ml，5当量)。混合物在氮气中搅拌18小时。然后，混合物用100ml碳酸钾(50％，水溶液处理)然后，有机层在硫酸镁中干燥。过滤和浓缩后，得到7.3g物质。将此物质溶解在300ml乙醇中，加入2.83g氯化铵。混合物回流1小时。然后，在真空中除去溶剂。将一半的该物质加入到200ml乙醇中，接着加入1.35g(25mmol)甲醇钠和4.8g(25mmol)2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛，混合物在23℃下搅拌2小时。然后，除去溶剂，200ml氯仿与10ml三乙胺一起加入。混合物回流2小时，然后冷却至23℃。反应介质在300ml DCM和2x150碳酸钾(50％)之间进行分配。有机层在硫酸镁中干燥。过滤和浓缩后，得到2.1g油状产物。
H-NMR：9.62(s，1H)，7.60(s，1H)，6.61(s，1H)，6.45(s，1H)，4.58(s，2H)，2.96(2m，H)，1.90(m，2H)，1.72(m，2H)；MS：164.9(M+H)
步骤2：7-氧代-6-(6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂 -2-基亚甲基)- 4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
将6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂-2-甲醛(1.312g，8mmol)溶于80ml乙腈中，然后在N2氛下，向其中加入溴化镁醚合物(2.94g，8mmol)。混合物在23℃搅拌半小时。然后，一次性加入在60ml THF中的6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.155g，3mmol)，将混合物立即冷却至-20℃。然后加入三乙胺(4ml)，混合物在-20℃下搅拌4小时。然后，加入乙酸酐(1ml)，混合物在0℃下搅拌20小时。然后，反应介质用500ml乙酸乙酯稀释，用100ml 5％的柠檬酸、100ml饱和碳酸氢钠和100ml盐水洗涤。然后，有机层在硫酸钠中干燥。过滤，浓缩，使用在己烷中的20％的乙酸乙酯进行快速色谱分离，得到800mg产物。然后，将此产物溶于20mlTHF和20ml磷酸盐缓冲液水溶液(pH＝6.5)中。然后，用0.5克10％的钯/炭，在40psi氢气下将混合物氢化1小时。然后，通过硅藻土衬垫过滤，在真空中进行浓缩，除去大部分THF。然后，将溶液冷却至0℃，用1N的氢氧化钠将该溶液碱化至pH＝8。然后，通过反相HPLC，使用2升水，接着使用在水中的5％的乙腈进行提纯。然后，通过在真空中浓缩除去水，收集131mg(31％)产物。
MP：＞250℃
H-NMR：δ7.78(s，1H)，7.02(s，1H)，6.94(s，1H)，6.36(s，1H)，3.92(m，2H)，2.80(m，2H)，1.78(m，2H)，1.61(m，2H)，1.54(m，2H)；MS：318.2(M+H).
实施例20
(5R)，(6Z)-6-(7-苄基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代 -4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：7-苄基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
在室温下，将Et3N(6.27mL)、PhCHO(4.92mL)依次加入到5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯盐酸盐(9.47g)的EtOH(81mL)溶液中，并在氮气氛中搅拌3小时。然后，将NaBH3CN(2.97g)加入到反应混合物中，并搅拌19小时。混合物通过硅藻土衬垫过滤，用CH2Cl2稀释，用50％的K2CO3水溶液进行洗涤。有机层在K2CO3中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。将残余物用于硅胶柱层析，然后柱子用CHCl3-丙酮(1/0-9/1)和CHCl3-MeOH(19/1-9/1)进行洗脱。得到浅黄色晶体形式的标题化合物(4.16g，36％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.36(t，3H，J＝7.1Hz)，2.87(t，2H，J＝5.2Hz)，3.71(s，2H)，3.75(s，2H)，4.01(m，2H)，4.34(q，2H，J＝7.1Hz)，7.25-7.34(m，5H)，7.51(s，1H).
步骤2：7-苄基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛
在-78℃下，在氮气氛中，将1.01M的DIBAL在甲苯(1mL+0.2mL+0.3mL)中的溶液加入到7-苄基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(283mg)的干燥CH2Cl2(5mL)溶液中，搅拌1.5小时。混合物用1M的HCl(5mL)熄灭。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。滤液用50％的K2CO3水溶液进行洗涤。水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层在K2CO3中干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。将残余物用于硅胶柱层析，柱子用CHCl3-丙酮(9/1-4/1)和CHCl3-MeOH(19/1)进行洗脱。得到无色晶体形式的标题化合物(148mg，61％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(t，2H，J＝5.5Hz)，3.74(s，2H)，3.76(s，2H)，4.06(t，2H，J＝5.5Hz)，7.28～7.35(m，5H)，7.53(s，1H)，9.80(s，1H).
步骤3：(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(7-苄基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a] 吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基苄基酯(非对映混合物)
在室温下，在氮气氛中，将7-苄基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(139mg)加入到无水MgBr2(325mg)的干燥乙腈(8.7mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(223mg)的干燥THF(8.7mL)溶液加入到该混合物中，冷却至-20℃，接着一次性加入Et3N(0.24mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌5小时，然后用乙酸酐(0.11mL)和DMAP(7mg)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(3/1-1/1)进行洗脱。得到两个非对映混合物形式的标题化合物(80/20，紫色无定形固体；233mg，61％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.99(s，0.8×3H)，2.23(s，0.2×3H)，2.83～2.89(m，2H)，3.68(d，2H，J＝4.9Hz)，3.71(s，2H)，3.94～4.13(m，2H)，5.27(d，1H，J＝13.6Hz)，5.41(d，0.2×1H，J＝13.6Hz)，5.45(d，0.8×1H，J＝13.6Hz)，6.05(s，0.2×1H)，6.28(s.0.8×1H)，6.31(s，0.8×1H)，6.790(s，0.2×1H)，6.793(s，0.2×1H)，7.01(s，0.8×1H)，7.27～7.36(m，5H)，7.42(s，0.2×1H)，7.46(s，0.8×1H)，7.61(d，2H，J＝8.6Hz)，8.22(d，2H，J＝8.6Hz).
步骤4：(5R)，(6Z)-6-(7-苄基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲 基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
将(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(7-苄基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(1.27g)溶于THF(55mL)和乙腈(55mL)中。刚刚活化好的锌粉(5.08g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，80mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。将水层冷却至3℃，加入1M的NaOH，将pH调节至8.0。在35℃下，在高真空中，浓缩混合物。浓缩物用DiaionHP-21(79mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子用H2O-MeCN(1/0-4/1)进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(390mg，49％，pH 7.7)。
Mp 180℃(分解)；1H NMR(D2O)δ2.84～2.95(m，2H)，3.61(d，2H，J＝7.2Hz)，3.67(s，2H)，3.96(t，2H，J＝5.7Hz)，6.43(s，1H)，6.89(s，1H)，6.93(s，1H)，7.28～7.37(m，6H).
实施例21
(5R，6Z)-7-氧代-6-{[5-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶- 2-基)]亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制 备：
步骤1：2-甲酰基[5-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并][3，2-c]吡啶：
在室温下，向搅拌下的2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶(1.05g，5.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入3-吡啶甲基氯盐酸盐(0.852g，5.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(10mL，过量)。反应混合物搅拌24小时，然后用水熄灭。反应混合物用氯仿萃取；用水充分洗涤，在无水MgSO4中干燥。过滤并浓缩。产物用SiO2柱层析(用乙酸乙酯洗脱)进行提纯。浅黄色半固体。收率：800mg，59％；M+H259。
步骤2：4-硝基苄基-6-[(乙酰氧基)[5(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩 并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯 -2-羧酸酯：
在室温下，在氩气氛中，将2-甲酰基[5-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并][3，2-c]吡啶(516mg ，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(772mg，2.0mmol)的干燥THF溶液(20mL)依次加入到无水MgBr2:O(Et)2(390mg，1.5mmol)的干燥乙腈(15mL)溶液中。冷却至-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃搅拌2小时，然后用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，通过硅藻土衬垫过滤。衬垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。所收集的组分在减压下浓缩，非对映异构体的混合物用于下一步反应中。浅黄色无定形固体；收率：700mg，51％；M+H 685和687。
步骤3：(5R，6Z)-6-{[5-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶- 2-基)]亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：
将4-硝基苄基-6-[(乙酰氧基)[5(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(686mg，1.0mmol)溶于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。刚刚活化好的锌粉(5.2g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，28mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3℃，加入0.1M的NaOH，将pH调节至8.5。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。在35℃下，在高真空中，将水层浓缩，得到黄色沉淀。产物用HP21树脂反相柱层析进行提纯。开始时，柱子用去离子水(2升)进行洗脱，然后再用10％的CAN∶水进行洗脱。收集含产物的组分，并在室温下减压浓缩。黄色固体用丙酮洗涤，然后过滤。干燥。收率：50mg，12％；黄色晶体；mp.134-136℃；(M+H)412。
1H NMR(DMSO-d6)δd 2.8(m，2H)，2.92(bm，2H)，3.6(m，2H)，3.86(s，2H)，6.3(s，1H)，6.41(s，1H)，7.17(s，1H)，7.29(s，1H)，7.35(m，1H)，7.7(m，1H)，8.48(d，1H)，8.54(s，1H).
实施例22
(5R，6Z)-7-氧代-6-{[5-(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶- 2-基)]亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制 备：
步骤1：2-甲酰基[5-(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并][3，2-c]吡啶：
在室温下，向搅拌下的2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶(606mg，3.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入烟酰氯盐酸盐(531mg，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(10mL，过量)。反应混合物搅拌24小时，然后用水熄灭。反应混合物用氯仿萃取；用水充分洗涤，在无水MgSO4中干燥。过滤并浓缩。产物用SiO2柱层析(用乙酸乙酯洗脱)进行提纯。浅黄色半固体。收率：600mg，73％；M+H 273。
步骤2：4-硝基苄基-6-[(乙酰氧基)[5(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩 并[3，2-c]吡啶-2-基)羰基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯 -2-羧酸酯：
在室温下，在氩气氛中，将2-甲酰基[5-(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并][3，2-c]吡啶(400mg，1.4mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(772mg，2.0mmol)的干燥THF溶液(20mL)依次加入到无水MgBr2:O(Et)2(619mg，2.4mmol)的干燥乙腈(15mL)溶液中。冷却至-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃搅拌2小时，然后用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，通过硅藻土衬垫过滤。衬垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。所收集的组分在减压下浓缩，非对映异构体的混合物用于下一步反应中。浅黄色无定形固体；收率：300mg，30％；M.p.71℃；M+H 701。
步骤3：(5R，6Z)-6-{[5-(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶- 2-基)]亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐：
将4-硝基苄基-6-[(乙酰氧基)[5(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(800mg，1.14mmol)溶于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。刚刚活化好的锌粉(5.2g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，28mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3℃，加入0.1M的NaOH，将pH调节至8.5。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。在35℃下，在高真空中，将水层浓缩，得到黄色沉淀。产物用HP21树脂反相柱层析进行提纯。开始时，柱子用去离子水(2升)进行洗脱，然后再用10％的CAN∶水进行洗脱。收集含产物的组分，并在室温下减压浓缩。黄色固体用丙酮洗涤，然后过滤。干燥。收率：50mg，12％；黄色晶体；mp.195℃；(M+H)426。
实施例23
(5R，6Z)-7-氧代-6-{[5-(苯乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)] 亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备：
步骤1：2-甲酰基[5-(苯乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并][3，2-c]吡啶：
在室温下，向搅拌下的2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶(0.41mg，2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入苯基乙酰氯(0.35mg，2.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(10mL，过量)。反应混合物搅拌24小时，然后用水熄灭。反应混合物用氯仿萃取；用水充分洗涤，在无水MgSO4中干燥。过滤并浓缩。产物用SiO2柱层析(用乙酸乙酯洗脱)进行提纯。白色固体。收率：510mg，89％；M+H 286。
步骤2：4-硝基苄基-6-[(乙酰氧基)[5(苯乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2- 羧酸酯：
在室温下，在氩气氛中，将2-甲酰基[5-(苯乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并|[3，2-c]吡啶(340mg，1.2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(390mg，1.0mmol)的干燥THF溶液(20mL)依次加入到无水MgBr2:O(Et)2(310mg，1.2mmol)的干燥乙腈(15mL)溶液中。冷却至-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃搅拌2小时，然后用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，通过硅藻土衬垫过滤。衬垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。所收集的组分在减压下浓缩，非对映异构体的混合物用于下一步反应中。浅黄色无定形固体；收率：360mg，50％；M+H 713。
步骤3：(5R，6Z)-6-{[5-(苯乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)] 亚乙基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：
将4-硝基苄基-6-[(乙酰氧基)[5(苯乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(300mg，0.4mmol)溶于THF(50mL)和0.5M的磷酸盐缓冲液(pH6.5，28mL)中。在40psi压力下，在10％钯/C(80mg)存在下，将该溶液氢化2小时。最后，反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤，浓缩。将分离后的黄色固体溶于乙酸乙酯中，并用水充分洗涤。干燥有机层，并浓缩。分离后的黄色固体与乙醚一同研磨，然后过滤。黄色固体用乙醚充分洗涤，发现它是纯度为95％的化合物。收率：160mg，91％；黄色固体；mp.166-169℃；(M+H)439。
实施例24
(5R)，(6Z)-6-(5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ 6 -吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基 亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ 6 -吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛
在0℃下，将m-氯过苯甲酸(69％的浓度)(6.36g)加入到6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛(1.86g)的CH2Cl2(111mL)溶液中。反应混合物在相同的温下搅拌0.5小时，接着在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物与10mL THF一起进行研磨，过滤，得到晶体。滤液在减压下浓缩。残余物与5mL THF一起进行研磨，过滤，得到晶体。合并的晶体在减压下干燥，得到标题化合物，是一种无色晶体(1.96g，89％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.60(t，2H，J＝6.1Hz)，4.47(s，2H)，4.87(t，2H，J＝6.1Hz)，6.71(s，1H)，9.94(s，1H).
步骤2：(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ 6 -吡 唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0] 庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯
在室温下，在氮气氛中，将5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ6-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛(1.95g)加入到无水MgBr2(98％的浓度)(5.48g)的干燥乙腈(112mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(96.5％的浓度)(3.88g)的干燥THF溶液(112mL)加入到该混合物中，冷却至-20℃，接着一次性加入Et3N(99％的浓度)(3.79mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后用乙酸酐(97％的浓度)(3.79mL)和DMAP(99％的浓度)(120mg)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌16小时。向反应混合物一次性加入乙酸酐(97％的浓度)(0.95mL)和DMAP(99％的浓度)(120mg)。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析(CHCl3∶丙酮＝19∶1-4∶1)进行提纯，得到浅褐色无定形固体形式的标题化合物(非对映混合物(8∶2)，1.35g，22％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.07(s，3H×0.2)，2.25(s，3H×0.8)，3.45-3.60(m，2H)，4.39(d，1H，J＝17.0Hz)，4.44(d，1H，J＝17.0Hz)，4.65-4.78(m，2H)，5.28(d，1H，J＝13.5Hz)，5.43(d，1H×0.8，J＝13.5Hz)，5.44(d，1H ×0.2，J＝13.5Hz)，6.05(s，1H×0.8)，6.20(s，1H ×0.8)，6.22(s，1H×0.2H)，6.38(s，1H×0.2)，6.39(s，1H×0.2)，6.79(s，1H×0.8)，7.42(s，1H×0.8)，7.44(s，1H×0.2)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz)，8.24(d，2H，J＝8.7Hz).
步骤3：(5R)，(6Z)-6-(5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ 6 -吡唑并[5，1-c][1，4] 噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠 盐
将(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ6-吡唑并[5，1-c][1，4]-噻嗪-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(1.33g)溶于THF(19mL)和乙腈(9mL)中。刚刚活化好的锌粉(5.32g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，27mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。滤出不溶性物质，并用H2O(27mL)洗涤。向滤液中加入H2O(27mL)，用乙酸乙酯(27mL)洗涤，水层冷却至3℃，加入1M的HCl将pH调节至2.5。反应混合物在相同的温度下搅拌1天，加入H2O(55mL)，然后在相同的温度搅拌4天。反应混合物在室温下搅拌10小时。将所得混合物冷却至3℃，加入1M的NaOH，将pH调节至8。在35℃下，在高真空中，浓缩混合物。浓缩物用DiaionHP-21(80mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd有限公司.)树脂柱层析进行处理。吸附后，柱子用H2O-MeCN(1/0-9/1)进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(306mg，38％，pH 7.4)。
Mp 180℃(分解)；1H NMR(D2O)δ3.83(t，2H，J＝6.1Hz)，4.68(s，2H)，4.72(t，2H，J＝6.1Hz)，6.37(s，1H)，6.40(s，1H)，6.95(s，1H)，6.98(s，1H).
实施例25
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂 -1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
哌嗪-2-羧酸，二盐酸化物：
以与M.T.Wu等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2023-2028)相同的方法制备标题化合物。
步骤1：哌嗪-1，3-二羧酸1-(4-硝基苄基)酯
CuCO3·Cu(OH)2-H2O(15.8g)加入到哌嗪-2-羧酸二盐酸化物(22.3g)的H2O(275mL)溶液中，然后搅拌下，将该混合物回流10分钟。滤出不溶性物质，并用热H2O(165mL)洗涤。将滤液冷却至室温，向该深蓝色溶液中加入NaHCO3(9.2g)和1，4-二噁烷(220mL)。将混合物冷却至0℃，在0.5小时内，向该混合物中加入NaHCO3(18.5g)和4-硝基苄基氯甲酸酯在1，4-二噁烷(61.7g)中的50％的溶液。在0℃下额外再搅拌1.5小时后，将沉淀过滤并用冷H2O(140mL)、EtOH(100mL)、丙酮(200mL)和Et2O(100mL)洗涤、然后在减压下干燥，得到浅蓝色晶体。在30分钟内，将该晶体加入到1mol/L的EDTA-2Na(20.5g)的HCl(330mL)溶液中，并在室温下搅拌2小时。过滤悬浮液，过滤物质用EtOH-H2O(7∶3，550mL)稀释，并回流10分钟。将反应混合物过滤，得到无色晶体形式。将滤液重结晶三次，得到额外的晶体。合并的晶体在减压下干燥，得到标题化合物，是一种无色晶体(26.25g，77％)。
1H NMR(D2O)δ2.54-2.61(m，1H)，2.89(dt，2H，J＝12.7，3.4Hz)，2.97(br，1H)，3.13(br，1H)，3.62-4.04(m，2H)，5.16(s，2H)，7.49(d，2H，J＝8.6Hz)，8.14(d，2H，J＝8.6Hz).
步骤2：5-(4-硝基苄氧基羰基)-3-氧代-3a，4，6，7-四氢-3H-2-氧杂-1，5-二 氮杂-7a-azoniainden-3a-化物
在0.5小时内，在氮气氛中，将NaNO2(98.5％的浓度)(6.66g)的H2O(300mL)溶液加入到哌嗪-1，3-二羧酸1-(4-硝基苄基)酯(26.72g)的乙酸(864mL)溶液中，并搅拌1小时。在0.5小时内，在0℃下，向该溶液中加入NaNO2(98.5％的浓度)(2.41g)的H2O(132mL)溶液，并搅拌1小时。溶液在减压下进行浓缩，向残余物中加入H2O(500mL)。溶液用AcOEt(5次)萃取，有机层用盐水洗涤。混合物在MgSO4中干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗的浅褐色无定形的4-亚硝基哌嗪-1，3-二羧酸1-(4-硝基苄基)酯(27.83g(毛重)，25.77g(净重)，88.2％)。
在0℃下，在氮气氛中，在15分钟内，将三氟醋酐(24.0g)的THF(10mL)溶液加入到粗的4-亚硝基哌嗪-1，3-二羧酸1-(4-硝基苄基)酯的THF(371mL)溶液中。该溶液在0℃下搅拌1.5小时，接着在室温下搅拌1小时。在5分钟内，加入三氟醋酐(8.0g)的THF(5mL)溶液，接着在室温下搅拌20小时。在5分钟内，向该溶液中加入三氟醋酐(8.0g)，并将该溶液搅拌4小时。将沉淀过滤，用THF和Et2O洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物与EHF一起进行研磨，过滤并用Et2O洗涤。将这些物质合并，然后在减压下干燥，得到标题化合物，是一种无色晶体(22.3g，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.06(t，2H，J＝5.4Hz)，4.37(t，2H，J＝5.4Hz)，4.63(s，2H)，5.30(s，2H)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz)，8.25(d，2H，J＝8.7Hz).
步骤3：6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2，5-二羧酸2-乙酯5-(4-硝基苄 基)酯
在氮气氛中，将丙炔酸乙酯(99％的浓度)(8.28g)加入到5-(4-硝基苄氧基羰基)-3-氧代-3a，4，6，7-四氢-3H-2-氧杂-1，5-二氮杂-7a-azoniainden-3a-化物(22.3g)的邻二甲苯(348mL)溶液中，并回流16小时。溶液在减压下进行浓缩，接着进行三次硅胶柱层析(正己烷/AcOEt＝2/1-1/3)。得到浅黄色晶体形式的标题化合物(16.78g，64％)。此外，还得到浅黄色晶体形式的6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5-二羧酸3-乙酯5-(4-硝基苄基)酯(6.18g，24％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，4.01(t，2H，J＝5.5Hz)，4.31(t，2H，J＝5.5Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，4.79(s，2H)，5.29(s，2H)，6.64(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8.6Hz)，8.24(d，2H，J＝8.6Hz).
步骤4：2-羟甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸4-硝基苄基酯
在室温下，在氮气氛中，将LiBH4(640mg)和MeOH(1.2mL)加入到6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c]吡嗪-2，5-二羧酸2-乙酯5-(4-硝基苄基)酯(10g)的THF(267mL)溶液中，接着在40℃下搅拌3小时。向该溶液中加入额外的LiBH4(523mg)和MeOH(1.0mL)，接着在40℃下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌1小时。将混合物用3mol/L的HCl酸化至pH 2，接着在室温下搅拌1小时，然后将K2CO3加入到该溶液中，将pH调节到8。滤出不溶性物质，滤液用AcOEt萃取。有机层在K2CO3中干燥，在减压下浓缩。残余物硅胶柱层析(CHCl3/MeOH＝49/1-19/1)进行提纯，得到浅黄色晶体形式的标题化合物(8.44g，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.69(br，1H)，3.98(t，2H，J＝5.5Hz)，4.19(t，2H，J＝5.5Hz)，4.65(s，2H)，4.75(s，2H)，5.28(s，2H)，6.08(s，1H)，7.53(d，2H，J＝8.7Hz)，8.24(d，2H，J＝8.7Hz).
步骤5：2-甲酰基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸4-硝基苄基酯
将MnO2(活化)(84.2g)加入到2-羟甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸4-硝基苄基酯(8.42g)的CHCl3-MeOH(95∶5，253mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中回流1小时。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。将硅胶(20g)加入到滤液中，在减压下除去溶剂，得到硅胶涂覆的粗反应物。将上述硅胶吸附到硅胶柱层析上，柱子用CHCl3-MeOH(49/1-19/1)进行洗脱。得到黄色晶体形式的标题化合物(2.82g，34％)。
1H NMR(CDCl3)4.05(t，2H，J＝5.5Hz)，4.32(t，2H，J＝5.5Hz)，4.81(s，2H)，5.29(s，2H)，6.62(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz)，8.24(d，2H，J＝8.7Hz)，9.93(s，1H).
步骤6：2-{(RS)-乙酰氧基-[(5R，6RS)-6-溴-2-(4-硝基苄氧基羰基)-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基]-甲基}-6，7-二氢-4H-吡唑并 [1，5-a]吡嗪-5-羧酸4-硝基苄基酯
在室温下，在氮气氛中，将2-甲酰基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸4-硝基苄基酯(2.71g)加入到无水MgBr2(98％的浓度)(6.17g)的干燥乙腈(164mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(96.5％的浓度)(3.27g)的干燥THF溶液(164mL)加入到该混合物中，冷却至-20℃，接着一次性加入Et3N(99％的浓度)(9.24mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌1.5小时，然后用乙酸酐(97％的浓度)(3.19mL)和DMAP(99％的浓度)(203mg)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌1小时。然后，将乙酸酐(3.19mL)加入到该溶液中，并在0℃下搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析提纯三次(正己烷-AcOEt(1/1-2/3)，CHCl3-丙酮(29/1-19/1)和CHCl3-丙酮(29/1))。得到黄色无定形形式的标题化合物(非对映混合物(64∶36)，3.30g，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.06(s，3H ×0.36)，2.26(s，3H×0.64)，3.95-4.04(m，2H)，4.18(s，2H)，4.73(d，1H，J＝18.2Hz)，4.78(d，1H，J＝18.2Hz)，5.28(d，1H，J＝13.5Hz)，5.28(s，2H)，5.43(d，1H×0.64，J＝13.5Hz)，5.44(d，1H×0.36)，6.06(s，1H×0.64)，6.08(s，1H×0.64)，6.24(s，1H×0.36)，6.27(s，1H×0.36)，6.41(s，1H×0.36)，6.79(s，1H×0.64)，7.42(s，1H×0.64)，7.44(s，1H×0.36)，7.53(d，2H，J＝8.6Hz)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz)，8.24(d，2H，J＝8.8Hz)，8.24(d，2H，J＝8.6Hz).
步骤7：(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲 基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
向2-{(RS)-乙酰氧基-[(5R，6RS)-6-溴-2-(4-硝基苄氧基羰基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基]-甲基}-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-羧酸4-硝基苄基酯的THF(43mL)和乙腈(20ml)溶液中快速加入锌粉(12.36g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，63mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。滤出不溶性物质，并用H2O(63mL)洗涤。滤液用乙酸乙酯(63mL)洗涤，将水层冷却至3℃，加入1M的HCl将pH调节到2.5。反应混合物在相同的温度下搅拌4小时，加入H2O(63mL)并使用1M的HCl将pH调节到2.5，然后在相同的温度下搅拌17小时。加入1M的NaOH，将混合物的pH调节到8。在35℃下，在高真空中，浓缩混合物。浓缩物用DiaionHP-21(124mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱层析进行处理。吸附后，柱子用H2O-MeCN(1/0-95/5)进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(288mg，22％，pH 8.8)。
Mp 160℃(分解)；1H NMR(D2O)δ2.94(t，2H，J＝5.6Hz)，3.67(d，1H，J＝17.2Hz)，3.70(d，1H，J＝17.2Hz)，3.82(t，2H，J＝5.6Hz)，5.84(s，1H)，6.03(s，1H)，6.65(s，1H)，6.67(s，1H).
实施例26
(5R)(6Z)-6-(5，5-二甲基-4H-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚甲基)-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
5，5-二甲基-2-哌啶酮
5，5-二甲基-2-哌啶酮根据Nagasawa(J.Med.Chem.，20，1176(1977))的方法进行制备。
步骤1：3，3-二氯-5，5-二甲基-2-哌啶酮
以温度不超过7℃的速度，将PCl5(57.1g，0.26mol)加入到冷的(0℃)搅拌下的5，5-二甲基-2-哌啶酮(30.2g，0.24mol)在475mL CHCl3中的溶液中。加毕后，继续搅拌10分钟。向其中缓慢加入磺酰氯(96.6mg，0.72mol)，混合物加热回流1小时。溶液在减压下进行浓缩。残余物在冰中冷却，用250mL的冰-水稀释。然后，产物用CHCl3(6x250mL)萃取，有机层干燥(MgSO4)，接着过滤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用CHCl3-MeOH(50∶1)进行洗脱。得到白色固体形式的标题化合物(41.3g，88.8％)。(J.Med.Chem.，20，1176(1977))
1H NMR(CDCl3)δ1.17(s ，6H)，2.76(s，2H)，3.19(d，2H，J＝3.0Hz)，6.82(brs，1H).
步骤2：3-氯-5，5-二甲基-2-哌啶酮
向溶于410mL AcOH中的40.8g(0.21mol)3，3-二氯-5，5-二甲基-2-哌啶酮中加入10％的Pd/C(50％湿度，6.2g)和NaOAc-3H2O(62.4g，0.46mol)，将混合物在300kPa下氢化20分钟。每5分钟，在300kPa处调节氢气压力。过滤除去催化剂，将滤液在浓缩减压下。将CHCl3(400mL)和水(300mL)加入到残余物中，水层用4mol/L的NaOH中和。分离混合物，水层用CHCl3(5x300mL)萃取，有机层干燥(MgSO4)，接着过滤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(1∶1)进行洗脱。得到白色固体形式的标题化合物(20.4g，59.9％)。(J.Med.Chem.，20，1176(1977))
1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，3H)，1.12(s，3H)，2.02(dd，1H，J＝10.8，13.6Hz)，2.20(ddd，1H，J＝2.2，6.7，13.6Hz)，2.97(ddd，1H，J＝2.3，3.9，12.1Hz)，3.22(d，1H，J＝12.1Hz)，4.44(dd，1H，J＝6.8，10.7Hz)，6.66(brs，1H).
步骤3：4，4-二甲基吡咯烷-2-羧酸
在Parr装置中，在150℃下，将3-氯-5，5-二甲基-2-哌啶酮(20.4g，0.13mol)和Ba(OH)3·8H2O(45.2g，0.14mol)在252mL水中的悬浮液加热6小时。然后，加入18.6g(0.14mol)硫酸铵。滤出沉淀，溶液在减压下浓缩至干。得到白色固体形式的粗的4，4-二甲基吡咯烷-2-羧酸(37.5g)。(J.Med.Chem.，20，1176(1977)，EP 0 447 704 A1，第17页)
1H NMR(D2O)δ1.10(s，3H)，1.11(s，3H)，1.88(dd，1H，J＝7.8，13.2Hz)，2.21(dd，1H，J＝9.2，13.2Hz)，3.12(dd，2H，J＝11.5，23.5Hz)，4.22(dd，1H，J＝8.1，8.9Hz).
步骤4：5，5-二甲基-3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-5-1-氮杂-6a- azonio-3a-pentalenide
在室温下，在15分钟内，向37.5g粗的4，4-二甲基吡咯烷-2-羧酸在420mL AcOH中的悬浮液中加入13.3g(0.19mol)NaNO2在210mL水中的溶液，然后搅拌3小时。溶液在减压下进行浓缩。将丙酮(250mL)加入到残余物中，滤出沉淀，溶液在浓缩减压下至干，得到褐色油形式的粗的4，4-二甲基-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸。
在0℃下，在氮气氛中，向粗的4，4-二甲基-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸在252mL干燥THF中的溶液中加入三氟醋酐(81.3g，0.39mol)，并在0℃下搅拌6小时。溶液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(2∶1)进行洗脱。得到褐色固体形式的标题化合物(12.0g，61.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，6H)，2.71(s，2H)，4.12(s，2H).
步骤5：5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-羧酸乙酯
在氮气氛中，将5，5-二甲基-3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-5-1-氮杂-6a-azonio-3a-pentalenide(10.8g，0.07mol)和丙炔酸乙酯(10.8mL，0.11mol)在邻二甲苯(350mL)中的溶液回流16小时。将溶液冷却至室温，并在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(3/1)进行洗脱。得到浅褐色固体形式的标题化合物(4.63g，31.7％)，和黄色固体形式的5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-羧酸乙酯(4.73g，32.4％)。
5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)δ1,29(s，6H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，2.71(s，2H)，3.93(s，2H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，6.54(s，1H).
5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)δ1,32(s，6H)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz)，2.89(s，2H)，3.90(s，2H)，4.26(q，2H，J＝7.1Hz)，7.90(s，1H).
步骤6：5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛
在0℃下，在氮气氛中，向4.63g(22.2mmol)在222mL干燥THF中的5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-羧酸乙酯中加入LiAlH4(0.85g，22.3mmol)，然后搅拌1小时。混合物用水(5.0mL)熄灭，沉淀通过硅藻土衬垫过滤，衬垫用水(50mL)和THF(150mL)洗涤。将滤液在减压下进行浓缩，然后向其中加入水(50m L)。水层用CHCl3(5x100mL)萃取。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。在减压下对滤液进行浓缩，得到黄色固体形式的粗5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲醇(3.19g)。
在室温下，在氮气氛中，向3.19g在222mL CHCl3中的粗(5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲醇中加入活化的MnO2(18.5g)，然后回流1小时。混合物通过硅藻土衬垫进行过滤，在减压下对滤液进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用己烷-AcOEt(3∶1)进行洗脱。得到褐色固体形式的标题化合物(2.48g，68.0％从酯算起)。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，6H)，2.73(s，2H)，3.95(s，2H)，6.52(s，1H)，9.90(s，1H).
步骤7：(5R)(6Z)-6-(5，5-二甲基-4H-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚甲 基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
在室温下，在氮气氛中，将5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛(2.48g，15.1mmol)的干燥乙腈(16mL)溶液加入到MgBr2(3.07g，16.4mmol)的干燥乙腈(90mL)溶液中，然后将该混合物搅拌15分钟。加入p-硝基苄基(5R，6S)-6-溴代表霉烯-3-羧酸酯(5.30g，13.8mmol)的干燥THF(106mL)溶液，将混合物冷却至-20℃，然后一次性加入三乙胺(4.6mL，33.0mmol)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后用4，4-二甲氨基吡啶(172mg，1.4mmol)和乙酸酐(2.6mL，27.6mmol)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌16小时。将乙酸乙酯(420mL)和1mol/L柠檬酸水溶液(210mL)加入到反应混合物中，接着分离。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤。将滤液在减压下进行浓缩，得到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(5，5-二甲基-4H-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯，为褐色无定形固体。
将刚刚活化好的锌粉(32.0g)与0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，167mL)一起快速加入到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(5，5-二甲基-4H-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯的THF(114mL)和乙腈(53mL)溶液中。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。在0℃下冷却反应溶液，然后将pH调节到8.0。将乙酸乙酯(85mL)加入到混合物中，混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。衬垫用水(120mL)洗涤。水层分离，有机层用0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，2x 50mL)萃取。合并的水层在0℃下冷却，然后将pH调节到8.5。混合物浓缩至325g，然后使用DiaionHP-21(240mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析，吸附后，柱子用水(480mL)洗脱，接着用乙腈水溶液(10％；480mL，20％；720mL)洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的活性组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(2.00g，42.8％，pH 7.16)。
Mp 150℃(分解)；1H NMR(D2O)δ1.19(s，6H)，2.67(s，2H)，3.85(s，2H)，6.15(s，1H)，6.45(s，1H)，6.96(s，1H)，7.03(s，1H)；IR(KBr)3422，1752，1683，1598，1557cm-1；λmax(H2O)296，198nm.
实施例27
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-2-羧酸甲酯
根据与Tim Johnson等人(synlett 2001，5，646-648)相同的方法制备标题化合物。
步骤2：(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基)甲醇
在0℃下，在氮气氛中，将5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-2-羧酸甲酯(2.24g)加入到LiAlH4(511mg)的THF(59mL)溶液中，接着在0℃搅拌1小时。混合物用10mL水熄灭，接着过滤。滤液在减压下浓缩，所得水溶液用CHCl3萃取。有机层用盐水洗涤，在MgSO4中干燥，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，是一种黄色油(1.86g，定量)。
1H NMR(CDCl3)δ1.66(t，1H，J＝5.9Hz)，2.38-2.46(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，2.65-2.70(m，2H)，4.54(d，2H，J＝5.9Hz)，6.15(s，1H).
步骤3：5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-2-甲醛
在氮气氛中，将活化MnO2(9.3g)加入到(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基)甲醇(1.86g)的CHCl3(135mL)溶液中，回流1小时反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(9/1-7/1)进行洗脱。得到黄色晶体形式的标题化合物(1.51g，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.47-2.57(m，2H)，2.63(t，2H，J＝6.8Hz)，2.78(t，2H，J＝7.3Hz)，7.06(s，1H)，9.44(s，1H).
步骤4：(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-2- 基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基 苄基酯
在室温下，在氮气氛中，将5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-2-甲醛(1.33g)的乙腈溶液(50mL)加入到无水MgBr2(98％的浓度)(5.52g)的干燥乙腈(101mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(96.5％的浓度)(3.91g)的干燥THF溶液(151mL)加入到该混合物中，冷却至-20℃，接着一次性加入Et3N(99％的浓度)(8.28mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌2小时，然后用乙酸酐(97％的浓度)(4.13mL)和DMAP(99％的浓度)(121mg)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，然后过滤。滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析(正己烷∶AcOEt＝4∶1-3∶1)进行提纯，得到褐色无定形固体形式的标题化合物(3.34g，61％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.21(s，3H)，2.40-2.48(m，2H)，2.53(t，2H，J＝7.0Hz)，2.69(t，2H，J＝7.0Hz)，5.28(d，1H，J＝13.5Hz)，5.43(d，1H，J＝13.5Hz)，6.00(s，1H)，6.37(s，1H)，6.71(s，1H)，7.41(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8.1Hz)，8.24(d，2H，J＝8.1Hz).
步骤5：(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基亚甲基)-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
将(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(3.28g)溶于THF(46mL)和乙腈(21mL)中。刚刚活化好的锌粉(13.12g)与0.5M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，67mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌1.25小时。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。将水层冷却至3℃，加入1M的NaOH，将pH调节至8.0。在35℃下，在高真空中，浓缩混合物。浓缩物用DiaionHP-21(181mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子用H2O-MeCN(1/0-85/15)进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到标题粗产物(288mg)。将此粗产物用DiaionHP-21(100mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子用H2O-MeCN(1/0-85/15)进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(185mg，10％，pH 7.2)。
Mp 170℃(分解)；1H NMR(D2O)δ2.24-2.30(m，2H)，2.37(t，2H，J＝6.5Hz)，2.52-2.57(t，2H，J＝7.1Hz)，6.32(s，1H)，6.55(s，1H)，6.73(s，1H)，6.86(s，1H).
实施例28
(5R)(6Z)-6-(4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂 -1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：DL-四氢-1，3-噻嗪-4-羧酸盐酸盐
DL-四氢-1，3-噻嗪-4-羧酸盐酸盐根据Lewis(J.Med.Chem.，21，1070(1978))的方法进行制备。
步骤2：4，5-二氢-3aH，7H-2-氧杂-3-氧代-6-硫杂-1-氮杂-7a-azonioinden
在室温下，在16分钟内，向DL-四氢-1，3-噻嗪-4-羧酸盐酸盐(48.6g，0.26mol)在666mL AcOH中的悬浮液中加入27.4g(0.40mol)NaNO2在333mL水中的溶液，并搅拌3小时。溶液在减压下进行浓缩。将丙酮(300mL)加入到残余物中，滤出沉淀。滤液在减压下浓缩干，得到褐色无定形固体形式的粗的3-亚硝基[1，3]thiazinane-4-羧酸。
在0℃下，在氮气氛中，在60分钟内，向粗的3-亚硝基[1，3]thiazinane-4-羧酸在530mL干燥THF中的溶液中加入三氟醋酐(168.4g，0.80mol)，并在0℃下搅拌5小时。溶液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(1/2)进行洗脱。得到褐色粉末形式的标题化合物(28.0g，67.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.00(t，2H，J＝5.7Hz)，3.07(t，2H，J＝5.7Hz)，5.16(s，2H).
步骤3：4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-羧酸乙酯
在氮气氛中，将4，5-二氢-3aH，7H-2-氧杂-3-氧代-6-硫杂-1-氮杂-7a-azonioinden(28.0g，0.18mol)和丙炔酸乙酯(27.0mL，0.27mol)在邻二甲苯(590mL)中的溶液回流16小时。将溶液冷却至室温，并在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用正己烷-AcOEt(3/1)进行洗脱。得到浅褐色针状形式的标题化合物(22.1g，58.7％)，和浅褐色晶体形式的4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-3-羧酸乙酯(12.7g，33.9％)。
4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-羧酸乙酯；
1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，2.98(t，2H，J＝6.1Hz)，3.21(t，2H，J＝6.1Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，5.17(s，2H)，6.60(s，1H).
4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-3-羧酸乙酯；
1H NMR(CDCl3)δ1.34(t，3H，J＝7.1Hz)，2.99(t，2H，J＝6.1Hz)，3.45(t，2H，J＝6.1Hz)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz)，5.11(s，2H)，7.85(s，1H).
步骤4：4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-甲醛
在0℃下，在氮气氛中，向22.1g(0.10mol)在520mL干燥THF中的4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-羧酸乙酯中加入LiAlH4(3.95g，0.10mol)，然后搅拌45分钟。混合物用水(20mL)熄灭，沉淀通过硅藻土衬垫过滤，衬垫用水(100mL)和THF(250mL)洗涤。将滤液在减压下进行浓缩，然后向其中加入水(300mL)。水层用CH2Cl2(6x 500mL)萃取。有机层在MgSO4中进行干燥，然后过滤。滤液在减压下浓缩，获得浅黄色晶体形式的粗产物(17.2g)。
在室温下，在氮气氛中，向17.2g在520mL CHCl3中的粗的(4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-基)甲醇中加入活化的MnO2(88.0g)，然后回流2小时。混合物通过硅藻土衬垫进行过滤，在减压下对滤液进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，柱子用己烷-AcOEt(2/1)进行洗脱。得到黄色晶体形式的标题化合物(13.0g，74.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.00(t，2H，J＝6.0Hz)，3.23(t，2H，J＝6.0Hz)，5.18(s，2H)，6.58(s，1H)，9.92(s，1H).
步骤5：(5R)(6Z)-6-(4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-基亚甲基)-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
在室温下，在氮气氛中，将4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-甲醛(1.70g，10.1mmol)的干燥乙腈(11mL)溶液加入到MgBr2(2.03g，11.0mmol)的干燥乙腈(60mL)溶液中，然后将该混合物搅拌10分钟。加入p-硝基苄基(5R，6S)-6-溴代表霉烯-3-羧酸酯(3.55g，9.2mmol)的干燥THF(71mL)溶液，将混合物冷却至-20℃，，然后一次性加入三乙胺(3.1mL，22.2mmol)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后用4，4-二甲氨基吡啶(0.11g，0.9mmol)和乙酸酐(1.8mL，18.6mmol)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。将乙酸乙酯(280mL)和1mol/L的柠檬酸水溶液(140mL)加入到反应混合物中，接着分离。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤。将滤液在减压下进行浓缩，得到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(4，5-二甲基-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯，为褐色无定形固体。
将刚刚活化好的锌粉(21.4g)与0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，112mL)一起快速加入到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯的THF(76mL)和乙腈(36mL)溶液中。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。在0℃下冷却反应溶液，然后将pH调节到8.0。将乙酸乙酯(56mL)加入到混合物中，混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。衬垫用水(150mL)洗涤。水层分离，有机层用0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，2x 30mL)萃取。合并的水层在0℃下冷却，然后将pH调节到8.0。混合物浓缩至236g，然后使用DiaionHP-21(480mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子用水(960mL)洗脱，接着用乙腈水溶液(5％；960mL，10％；960mL，20％；960mL)洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的活性组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(1.28g，40.5％，pH 7.45)。
Mp 200℃(分解)；1H NMR(D2O)δ2.95(t，2H，J＝6.1Hz)，3.12(t，2H，J＝6.1Hz)，5.08(s，2H)，6.23(s，1H)，6.46(s，1H)，6.97(s，1H)，7.01(s，1H)；IR(KBr)3382，1752，1684，1597，1554cm-1；λmax(H2O)366，292，197nm.
实施例29
(5R)，(6Z)-6-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7- 氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐的制备
步骤1：5，5-二甲基-2-哌啶酮的制备
根据Nagasawa(J.Med.Chem.，23，1176(1977))的方法制备5，5-二甲基-2-哌啶酮(1)。
步骤2：3，3-二甲基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢吡啶的制备
在室温下，将三甲基氧鎓四氟硼酸盐(97％，11.9g，78mmol)加入到5，5-二甲基-2-哌嗪酮(9.93g，78mmol)的干燥二氯甲烷(156mL)溶液中，接着搅拌14小时。反应混合物用10％的饱和碳酸氢钠水溶液中和，分离有机层。水层用乙酸乙酯(3x120mL)萃取，然后合并的有机层用10％的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，过滤。在减压下浓缩滤液，获得浅黄色油形式的标题化合物(9.0g，82.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(s，6H)，1.49(t，2H，J＝7.0Hz)，2.18(t，2H，J＝7.0Hz)，3.19(s，2H)，3.63(s，3H).
步骤3：5，5-二甲基哌啶-2-亚基胺单盐酸盐
将3，3-二甲基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(9.0g，64mmol)和氯化铵(3.4g，64mmol)在无水乙醇(160mL)中的混合物加热回流2小时。然后，在减压下浓缩反应混合物，获得白色固体形式的标题化合物(9.9g，94.6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(s，6H)，1.52(t，2H，J＝6.9Hz)，2.55(t，2H，J＝6.9Hz)，2.99(d，2H，J＝2.1Hz).
步骤4：6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛和6，6-二甲基 -5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛
将2-溴-3-羟基丙烯醛(10.1g，67mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.13g，0.6mmol)和2-丙醇(12.6mL，165mmol)在环己烷(100mL)中的混合物进行共沸蒸馏，直到蒸气温度达到80℃为止。在减压下将反应混合物进行浓缩。将残余物溶于无水EtOH(200ml)中。在室温下，加入5，5-二甲基哌啶-2-亚基胺单盐酸盐(9.9g，61mmol)的无水EtOH(350mL)溶液和NaOMe(28％，11.7g，61mmol)的无水EtOH(50mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空中除去反应溶液。残余物溶于CHCl3(300mL)中，加入三乙胺(8.5mL，61mmol)，然后反应混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在真空中除去反应溶液。残余物用CH2Cl2(600mL)溶解，并用50％的K2CO3水溶液(2x200mL)洗涤。合并的水溶液用CH2Cl2(2x200mL)萃取。合并的有机层在MgSO4中进行干燥，过滤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，用CHCl3-甲醇(50∶1)洗脱，得到6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(褐色固体，4.4g，40.7％)和6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(橙色固体，1.7g，15.8％)。
6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛：1HNMR(CDCl3)δ1.10(s，6H)，1.78(t，2H，J＝6.9Hz)，2.95(t，2H，J＝6.9Hz)，3.71(s，2H)，7.46(s，1H)，9.83(s，1H).
6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，3-a]吡啶-3-甲醛：1H
NMR(CDCl3)δ1.09(s，6H)，1.74(t，2H，J＝6.8Hz)，2.97(t，2H，J＝6.8Hz)，4.05(s，2H)，7.74(s，1H)，9.64(s，1H).
步骤5：(5R)，(6Z)-6-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基 亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
在室温下，在氮气氛中，将6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(4.55g，26mmol)的干燥乙腈(28mL)溶液加入到MgBr2(5.22g，28mmol)的干燥乙腈(152mL)溶液中，然后将该混合物搅拌10分钟。加入p-硝基苄基(5R，6S)-6-溴代表霉烯-3-羧酸酯(8.94g，23mmol)的干燥THF(180mL)溶液，将混合物冷却至-20℃，然后一次性加入三乙胺(7.8mL，56mmol)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后用4，4-二甲氨基吡啶(0.29g，2.4mmol)和乙酸酐(4.4mL，47mmol)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌16小时。将乙酸乙酯(715mL)加入到反应混合物中，然后有机层用1mol/L的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤。将滤液在减压下进行浓缩，得到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯，为褐色无定形固体。
将刚刚活化好的锌粉(53.6g)与0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，282mL)一起快速加入到(5R)-6-[乙酰氧基-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯的THF(192mL)和乙腈(90mL)溶液中。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。反应混合物在0℃下冷却，然后将pH调节到7.6。将乙酸乙酯(140mL)加入到反应混合物中，然后混合物通过硅藻土衬垫过滤，衬垫用水(200mL)洗涤。水层分离，然后，有机层用0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.5，2x50mL)萃取。将合并的水层的pH调节到8.1，并将混合物浓缩至584g。加入1mol/L的NaOH调节pH至8.2，然后使用DiaionHP-21树脂(420mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)进行柱层析。吸附后，柱子用2.5％(2床体积)、5％(2床体积)、10％(1床体积)和20％的乙腈水溶液洗脱。在35℃下，在高真空下，浓缩合并的活性组分，冷冻干燥，得到粗的(5R)，(6Z)-6-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐，为黄色无定形固体(1.19g)。
将粗的(5R)，(6Z)-6-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐用制备HPLC(Mightysil RP-18GP(5□m)，Kanto Chemical Co.Inc.，35x 250mm，0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.2)∶CH3CN＝70∶30，20mL/分)提纯。提纯后的产物通过DiaionHP-21树脂(50mL)柱层析进行脱盐，得到230mg(2.8％)黄色无定形固体形式的标题化合物。
Mp 210℃(分解)；1H NMR(D2O)δ；0.91(s，3H)，0.93(s，3H)，1.63(t，2H，J＝6.8Hz)，2.72(t，2H，J＝6.8Hz)，3.60(s，2H)，6.44(s，1H)，6.90(s，1H)，6.91(s，1H)，7.19(s，1H).
实施例30
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8-H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-基亚甲基)-7-氧代- 4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
在室温下，在氮气氛中，将5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-甲醛(813mg)的干燥乙腈(40mL)溶液加入到MgBr2(2.2g)的干燥乙腈(40mL)溶液中，然后将该混合物搅拌10分钟。加入p-硝基苄基(5R，6S)-6-溴代表霉烯-3-羧酸酯(2.1g)的干燥THF(80mL)溶液，接着将混合物冷却至-20℃，一次性加入三乙胺(1.7mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3.5小时，然后用4，4-二甲氨基吡啶(64mg)和乙酸酐(0.9mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌14小时。将10％的柠檬酸水溶液(500mL)加入到反应混合物中，水层用乙酸乙酯(3x200mL)进行萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，使用CH2Cl2-丙酮(20∶1)进行洗脱，得到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯，为褐色固体。
将上面层析得到的固体溶于THF(11ml)中。刚刚活化好的锌粉(1.4g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH 6.5，11mL)一起快速加入。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。反应溶液通过硅藻土衬垫进行过滤，用水(26mL)和正丁醇(26mL)洗涤衬垫。水层分离，有机层用0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，2x 5mL)萃取。将合并的水层浓缩至18g，加入1mol/L的NaOH调节pH至7.3，然后使用DiaionHP-21树脂(20mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)进行柱层析。吸附后，柱子先用水进行洗脱，接着用5％的乙腈水溶液进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(81mg)。
Mp 145℃(分解)；1H NMR(D2O)δ3.05-3.08(m，1H)，3.83(s，1H)，4.13-4.16(m，1H)，6.37(s，1H)，6.91(s，1H)，7.01(s，1H)，7.04(s，1H)；IR(KBr)3371，1770，1672，1613cm-1；λmax(H2O)314nm.
实施例31
(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚甲基)-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-6a-azonio-3a- pentalenide的制备
在0℃下，在氮气氛中，将浓HCl(15mL)和NaNO2(16.6g)加入到L-硫代脯氨酸(24.3g)的H2O(166mL)溶液中，搅拌2小时。溶液用CH2Cl2萃取，有机层在MgSO4中干燥，在减压浓缩，得到黄色固体形式的粗的N-亚硝基化合物。
在0℃下，在氮气氛中，将三氟醋酐(5.0mL)加入到粗的正-亚硝基硫代脯氨酸的THF(350mL)溶液中，并在0℃搅拌5小时。溶液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用正己烷-AcOEt(1∶1)进行洗脱。得到浅褐色固体形式的标题化合物(4.0g，15.1％)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.04(t，2H，J＝1.7Hz)，5.40(t，2H，J＝1.7Hz).
步骤2：4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-羧酸乙酯的制备
在氮气氛中，将丙炔酸乙酯(3.1mL)加入到3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-6a-azonio-3a-pentalenide(4.0g)的邻二甲苯(130mL)溶液中，并回流19小时。将溶液冷却至室温，并在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用正己烷-AcOEt(4∶1)进行洗脱。得到黄色固体形式的标题化合物(2.7g，49.3％)，和浅黄色晶体形式的4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-3-羧酸乙酯(1.2g，21.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，4.11(d，2H，J＝2.1Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，5.24(t，2H，J＝1.6Hz)，6.61(s，1H).
步骤3：(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲醇的制备
在室温下，在氮气氛中，将LiBH4(90％的浓度)(459mg)加入到4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-羧酸乙酯(2.5g)和MeOH(0.77mL)的乙醚(126mL)溶液中，然后回流1.5小时。混合物用1mol/L的HCl(25mL)熄灭，并在室温下搅拌1小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，分离。水层用二氯甲烷(10x25mL)萃取。有机层在MgSO4中干燥，过滤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用AcOEt洗脱。得到浅黄色固体形式的标题化合物(1.7g，87.9％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.95(t，1H，J＝5.6Hz)，4.07(s，2H)，4.62(d，2H，J＝5.1Hz)，5.13(t，1H，J＝1.6Hz)，6.04(s，1H).
步骤4：4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-甲醛的制备
在-78℃下，将二甲亚砜(2.2mL)的干燥二氯甲烷(8mL)溶液滴加到草酰氯(2.0mL)的干燥二氯甲烷(110mL)溶液中。反应混合物在相同的温度下搅拌15分钟。在-78℃下，将(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲醇(1.7g)的干燥二氯甲烷(40mL)溶液滴加到反应混合物中，并继续搅拌额外的15分钟。反应混合物温热至-45℃并搅拌1小时。滴加三乙胺(11.3mL)，反应混合物温热至0℃。20分钟后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)和水(100mL)，然后分离。水层用AcOEt(3x150mL)萃取。合并的有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用正己烷-AcOEt(1∶1)进行洗脱。得到黄色固体形式的标题化合物(1.7g，定量)。
1H NMR(CDCl3)δ4.13(s，2H)，5.26(d，2H，J＝1.4Hz)，6.59(s，1H)，9.90(s，1H).
步骤5：(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚 甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
在室温下，在氮气氛中，将4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-甲醛(1.7g)的干燥乙腈(92mL)溶液加入到MgBr2(5.0g)的干燥乙腈(92mL)溶液中，然后将该混合物搅拌10分钟。加入p-硝基苄基(5R，6S)-6-溴代表霉烯-3-羧酸酯(4.3g)的干燥THF(184mL)溶液，接着将混合物冷却至-20℃，然后一次性加入三乙胺(7.4mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后用4，4-二甲氨基吡啶(138mg)和乙酸酐(2.1mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。向反应混合物中加入1mol/L的柠檬酸水溶液(1000mL)，水层用乙酸乙酯(3x 400mL)萃取。合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤。将滤液在减压下进行浓缩，得到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯，为褐色无定形固体。
将刚刚活化好的锌粉(19.3g)与0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，100mL)一起快速地加入到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯的THF(100mL)溶液中。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌2.5小时。反应溶液通过硅藻土衬垫进行过滤，用水(200mL)和正丁醇(200mL)洗涤衬垫。水层分离，然后，有机层用0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，2x 50mL)萃取。将合并的水层浓缩至90g，加入1mol/L的NaOH调节pH至8.0，然后使用DiaionHP-21树脂(180mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd)进行柱层析。吸附后，柱子先用水进行洗脱，接着用15％的乙腈水溶液进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(634mg，17.4％，pH7.25)。
Mp 150℃(分解)；1H NMR(D2O)δ4.00(s，2H)，5.09(s，2H)，6.14(s，1H)，6.36(s，1H)，6.91(s，1H)，6.92(s，1H)；IR(KBr)3381，1752，1683，1600，1558cm-1；λmax(H2O)292，196nm.
实施例32
(5R)(6Z)-6-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-4-硫杂-1-氮杂-6a-azonio-3a- pentalenide的制备
在室温下，在13分钟内，向噻唑烷-2-羧酸(39.9g，0.30mol)在1,000mL乙酸中的悬浮液中加入31.0g(0.45mol)亚硝酸钠在500ml水中的溶液，接着搅拌5小时。溶液在减压下进行浓缩。将丙酮(500mL)加入到残余物中，沉淀通过硅藻土衬垫进行过滤。衬垫用丙酮(500mL)洗涤。滤液在减压下浓缩至干，得到黄色固体形式的粗的3-亚硝基噻唑烷-2-羧酸。
在0℃下，在氮气氛中，在20分钟内，向粗的3-亚硝基噻唑烷-2-羧酸在600mL干燥四氢呋喃中的溶液中加入三氟醋酐(189.6g，0.90mol)，并在0℃下搅拌19小时。溶液在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用正己烷-乙酸乙酯(1∶1)进行洗脱。得到浅褐色结晶形式的标题化合物(19.2g，44.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.98(t，2H，J＝7.7Hz)，4.65(t，2H，J＝7.7Hz).
步骤2：2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯和2，3-二氢吡唑并[5，1-b] 噻唑-7-羧酸乙酯的制备
在氮气氛中，将丙炔酸乙酯(20.3mL，0.20mol)加入到3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-4-硫杂-1-氮杂-6a-azonio-3a-pentalenide(19.2g，0.13mol)的邻二甲苯(600mL)溶液中，并回流21小时。将溶液冷却至室温，并在减压下进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用正己烷-乙酸乙酯(2∶21-1∶1)进行洗脱。得到褐色油形式的2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯和2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯的混合物，它们的比例为1∶1.5。(21.2g，收率：80.0％)。
2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯；
1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，3.82(t，2H，J＝7.5Hz)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，4.42(t，2H，J＝7.5Hz)，6.52(s，1H).
2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯；
1H NMR(CDCl3)δ1.34(t，3H，J＝7.1Hz)，3.85(t，2H，J＝7.8Hz)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz)，4.39(t，2H，J＝7.8Hz)，7.87(s，1H).
步骤3：2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲醛和2，3-二氢-吡唑并[5，1-b]噻 唑-7-甲醛
在0℃下，在氮气氛中，向[21.2g(0.11mol)]2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯和2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯在540mL干燥四氢呋喃中的混合物中加入LiAlH4(4.05g，0.11mol)，然后在室温下搅拌2.5小时。混合物用水(15mL)熄灭，沉淀通过硅藻土衬垫过滤。衬垫用水(100mL)和四氢呋喃(500ml)洗涤。滤液在减压下进行浓缩，然后向其中加入水(1500mL)。水层用二氯甲烷(15x250mL)萃取。合并的有机层在MgSO4中进行干燥，过滤。在减压下浓缩滤液，得到浅褐色油形式的(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基)甲醇和(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-基)甲醇的混合物(15.5g)。
在室温下，在氮气氛中，向(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基)甲醇和(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-基)甲醇在500mL氯仿中的混合物[15.5g(0.10mol)]中加入活化的MnO2(77.7g)，然后回流3小时。混合物通过硅藻土衬垫进行过滤，在减压下对滤液进行浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用正己烷-乙酸乙酯(2∶1-1∶1)进行洗脱。得到黄色结晶形式的标题化合物2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲醛(2.50g，15.2％)和浅褐色固体形式的2，3-二氢-吡唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(5.57g，33.8％)。
2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲醛；
1H NMR(CDCl3)δ3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，4.45(t，2H，J＝7.5Hz)，6.50(s，1H)，9.83(s，1H).2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛；
1H NMR(CDCl3)δ3.92(t，2H，J＝7.9Hz)，4.40(t，2H，J＝7.9Hz)，7.91(s，1H)，9.76(s，1H).
步骤4：(5R)(6Z)-6-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基亚甲基)-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐的制备
在室温下，在氮气氛中，将2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲醛(2.50g，16.2mmol)的干燥乙腈(19ml)溶液加入到MgBr2(3.67g，19.9mmol)的干燥乙腈(106ml)溶液中，然后将该混合物搅拌10分钟。加入p-硝基苄基(5R，6S)-6-溴代表霉烯-3-羧酸酯(6.23g，16.2mmol)的干燥四氢呋喃(125mL)溶液，将混合物冷却至-20℃，然后一次性加入三乙胺(5.4mL，38.7mmol)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后用4，4-二甲氨基吡啶(198mg，1.62mmol)和乙酸酐(3.1mL，32.9mmol)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌16小时。将乙酸乙酯(500mL)加入到反应混合物中，有机层用1mol/L的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，过滤。将滤液在减压下进行浓缩，得到粗的(5R)-6-[乙酰氧基-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯，为褐色无定形固体。
将刚刚活化好的锌粉(37.4g)与0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，196mL)一起快速加入到(5R)-6-[乙酰氧基-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯的四氢呋喃(134mL)和乙腈(62mL)溶液中。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。反应混合物在0℃下冷却，然后将pH调节到8.0。将乙酸乙酯(100ml)加入到反应混合物中。混合物通过硅藻土衬垫进行过滤，衬垫用水(300ml)洗涤。水层分离，然后，有机层用0.5mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，2x50mL)萃取。将合并的水层的pH调节到8.0，并将混合物浓缩至426g。将浓缩物的pH调节至8.0，然后使用DiaionHP-21(540mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析，吸附后，柱子用水(1床体积)，然后5％(2床体积)、10％(2床体积)和20％的乙腈水溶液洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的活性组分进行浓缩，冷冻干燥，得到橙色无定形固体形式的标题化合物(2.09g，39.2％，pH 7.10)。
Mp 150℃(分解)；1H NMR(D2O)δ3.75(t，2H，J＝7.5Hz)，4.27(t，2H，J＝7.5Hz)，6.00(s，1H)，6.34(s，1H)，6.85(s，1H)，6.94(s，1H)；IR(KBr)3392，1755，1596，1554cm-1；λmax(H2O)290，223nm.
实施例33
(5R)(6Z)-6-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噁唑-6-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-羧酸乙酯的制备：
向搅拌下的5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10.34g，0.66mol)和36.62g碳酸钾在500ml乙腈中的悬浮液中加入13.68g 1，2-二溴乙烷，然后回流16小时。将反应混合物自然冷却至室温，过滤，固体用乙腈洗涤。将滤液浓缩至一种油。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水萃取。有机相在MgSO4中进行干燥，蒸发至干。得到5.80g所需的产物(48％)。
步骤2：2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-甲醇的制备：
向搅拌下的2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-羧酸乙酯(5.47g，35mm ol)在100ml THF中的溶液中加入1.05g硼氢化锂和1.54g甲醇。溶液在40℃下加热2.5小时。反应用1N的HCl熄灭，将pH调节至1.3，接着在室温下搅拌1小时。用K2CO3将反应混合物的pH调节至8。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层物在硫酸镁中干燥，浓缩至一种油，然后进行柱层析，得到2.68g所需的产物(65％)。
步骤3：2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-甲醛的制备：
向搅拌下的2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-甲醇(2.60g，18.5mmol)在60ml CH3Cl中的溶液中加入12.9g MnO2。在氮气氛中，悬浮液回流1.5小时。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。对滤液进行浓缩，得到一种黄色油。产物用色谱进行提纯。得到2.15g产物(84.3％)。
步骤4：4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰氧基)(2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑- 6-基)-)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：
在室温下，在氩气氛中，将2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-甲醛(607mg，4.3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.54g，4.6mmol)的干燥THF溶液(20mL)依次加入到无水MgBr2:O(Et)2(2.21g，8.5mmol)的干燥乙腈(15mL)溶液中。冷却至-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃搅拌2小时，然后用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，通过硅藻土衬垫过滤。衬垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。所收集的组分在减压下浓缩，非对映异构体的混合物用于下一步反应中。浅黄色无定形固体；收率：1.9g，81％；M+H 566。
H-NMR(CDCl3)8.24(2H，d，J＝6.6Hz)，7.60(2H，d，J＝6.6Hz)，7.44(1H，s)，6.34(1H，s)，6.23(1H，s)，5.56(1H，s)，5.44(1H，d，J＝10.2Hz)，5.27(1H，d J＝10.2Hz)，5.04(2H，m)，4.30(2H，m)，2.10(3H，s).
C21H17BrN4O8S元素分析，理论值：C，44.61，H，3.03，N，9.91；实测值：C，45.00，H，3.14，N，9.53
步骤5：(5R，6Z)-6-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-基亚甲基}-7-氧代 -4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐：
将4-硝基苄基-6-[(乙酰氧基)(2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-基)-)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(700mg，1.2mmol)溶于THF(20ml)、乙腈(10ml)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，28ml)中，在10％的钯/C下，在40psi压力下，氢化。4小时后，将反应混合物过滤，冷却至3℃，加入0.1M的NaOH，将pH调节至8.5。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。在35℃下，在高真空中，将水层浓缩，得到黄色沉淀。产物用HP21树脂反相柱层析进行提纯。开始时，柱子用去离子水(2升)进行洗脱，然后再用10％的CAN：水进行洗脱。收集含产物的组分，并在室温下减压浓缩。黄色固体用丙酮洗涤，然后过滤。干燥。收率：276mg，73％；黄色无定形固体；(M+H+Na)314。
1H-NMR(D2O)；δ6.97(1H，s)，6.95(1H，s)，6.46(1H，s)，5.56(1H，s)5.07(2H，d，J＝6.3Hz)，4.30(2H，t，J＝6.3Hz).
实施例34
(5R，6Z)-6-[(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)亚甲基]-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(E+Z异构体混合物，钠盐) 的制备
步骤1：5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛：
在N2大气压下，在干燥条件中，向1.5g(7.4mmol)4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛盐酸盐在50mL二氯甲烷中的冷的(0℃)悬浮液中滴加搅拌下的2.6mL(2.5当量)三乙胺。在0℃下，将RM搅拌30分钟。向其中滴加0.7g(8.1mmol，1.1当量)乙酰氯在15mL二氯甲烷中的溶液，将RM自然达到室温，接着搅拌3小时。通过硅藻土衬垫过滤，滤液用3x50mL水进行洗涤，干燥，蒸发，得到1.1g(71.4％)标题化合物，粘性油，(M+H)+210.3。
步骤2：4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰氧基)(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2- 羧酸酯的制备
在室温下，在氩气氛中，向无水MgBr2:O(Et)2(2.21g，8.5mmol)的干燥乙腈(15mL)溶液中依次加入5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛(540mg，2.57mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(950mg，2.5mmol)的干燥THF溶液(20mL)。冷却至-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃搅拌2小时，然后用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，通过硅藻土衬垫过滤。衬垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。所收集的组分在减压下浓缩，非对映异构体的混合物用于下一步反应中。浅黄色无定形固体；收率：870mg，53％；m.p.46-48℃；(M+H)+637.6。
1H NMR(CDCl3)：δ2.15(t，6H)；2.8-3.0(m，2H)；3.7-3.9(m，2H)；4.58-4.68(m，2H)；5.30-5.45(dd，2H)；5.85(d，1H)；6.71(s，1H)；6.95(s，1H)；7.35-7.45(d，1H)；7.60(dd，2H)；8.25(dd，2H).
步骤3：(5R，6Z)-6-[(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)亚甲 基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(E+Z异构体混合 物，钠盐)
在0.4g、10％的钯/炭催化剂存在下，在40psi的压力下，将0.77g(1.21mmol)4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰氧基)(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯在40mL THF和40mL磷酸盐缓冲液(pH＝6.36)中的溶液氢化3小时。反应混合物通过硅藻土衬垫过滤，将滤液的pH调节至8.0，在真空中进行浓缩，残余物用反相色谱柱(amberlite)(使用5％..10％的ACN/水混合物作为溶剂)进行提纯，得到0.107g(23％)标题化合物，微红色晶体，m.p.362.4℃，(M+H)+409.5。
1H NMR：δ2.08(s，3H)；2.80-2.95(m，1H)；3.74(m，2H)；3.98-4.06(d，2H)6.32-6.42(s，1H)；6.50-6.60(s，1H)；6.98-7.20(s，1H)；7.30-7.40(s，1H).
实施例35
(5R，6Z)-6-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
步骤1：4-亚硝基吗啉-3-羧酸
在0℃下，在氮气下，向吗啉-3-羧酸(6.96g，52mmol)在水(20ml)中的溶液中加入浓盐酸(4ml)，接着分小批量加入亚硝酸钠(5.0g，72mmol)。混合物在0℃下搅拌1小时，然后在30-35℃下，在真空中进行浓缩。残余物用200mL丙酮搅拌，接着过滤。将滤液蒸发，残余物用50mL的THF处理，接着浓缩。用2x50mL THF重复该方法，得到11.87g浅黄色泡沫；MS(ESI)m/z 159.2(M-H)。
步骤2：6，7-二氢-4H-[1，2，3]噁二唑并[4，3-c][1，4]噁嗪-8-ium-3-olate
将从步骤1中制得的粗4-亚硝基吗啉-3-羧酸(11.0g)溶于THF(250ml)中，接着冷却至0℃。搅拌下，在10分钟内，向其中加入三氟醋酐(7.4ml，52mmol)在THF(20ml)中的溶液。所得混合物在0℃下搅拌5小时，然后在16小时内，将其温热至室温。蒸发除去溶剂，残余物用250ml乙酸乙酯稀释，接着又与30g无水碳酸钾一起进行搅拌。混合物通过硅胶衬垫进行过滤，并将滤液进行蒸发。残余物用乙酸乙酯-乙醚的混合物洗涤，得到3.80g白色固体；mp.132-133℃；MS(ESI)m/z 143.1(M+H)。
步骤3：6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯
向6，7-二氢-4H-[1，2，3]噁二唑并[4，3-c][1，4]噁嗪-8-ium-3-olate(3.41g，24mmol)在邻二甲苯(80ml)中的部分溶液中加入丙炔酸乙酯(2.7ml，26mmol)。混合物在140℃下搅拌3小时。然后，加入额外的2.0ml(19mmol)的丙炔酸乙酯，混合物在回流下搅拌18小时。在真空下对最终溶液进行蒸发，将残余物溶于二氯甲烷和己烷(1∶5)的混合物中。溶液通过硅胶衬垫，用二氯甲烷-己烷洗涤衬垫，接着用乙酸乙酯洗涤滤垫。将乙酸乙酯洗脱液进行蒸发，残余物用己烷洗涤，得到4.10g白色固体；mp.63℃；MS(ESI)m/z 197.1(M+H)。
步骤4：6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基甲醇
在0℃下，在氮气下，向6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(1.57g，8.0mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入24ml 1.0M的二异丁基氢化铝在二氯甲烷中的溶液。在0℃搅拌0.5小时后，在2小时内，将混合物温热至室温。然后，用30ml饱和氯化铵溶液处理混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，过滤，蒸发，得到1.27g无色油；MS(ESI)m/z 155.3(M+H)。
步骤5：6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛
在室温下，在搅拌下，向6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基甲醇(1.08g，7.0mmol)在1，2-二氯乙烷(30ml)中的溶液中加入5.4g活化的二氧化锰。在1小时内，将混合物加热至60℃，然后在室温下搅拌16小时。最终的混合物通过顶端为硅藻土的硅胶柱进行过滤。滤垫用二氯甲烷、接着用乙酸乙酯进行洗脱。将乙酸乙酯洗脱液进行蒸发，残余物与一起进行研磨，得到0.81g白色固体；mp.91℃；MS(ESI)m/z 153.2(M+H)。
步骤6：4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4] 嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯
在室温下，在搅拌下，向MgBr2(0.94g，5.1mmol)在乙腈(25ml)中的溶液中加入6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛(0.26g，1.7mmol)。然后，加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(0.58g，1.5mmol)在THF(25ml)中的溶液，接着将混合物冷却至-20℃。向其中加入三乙胺(0.71ml，5.1mmol)，在-20℃下，在黑暗中，将混合物搅拌5小时。然后，混合物用乙酸酐(0.6ml，6.0mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(24mg，0.2mmol)处理，接着在0℃下保持18小时。将混合物进行浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用5％的柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，然后蒸发。粗物质用硅胶(EtOAc-CH2Cl2/1∶5)进行色谱分离，得到0.77g白色泡沫；MS(ESI)m/z 578.9(M+H)。
步骤7：(5R，6Z)-6-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7 氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸
在氮气下，向4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(0.35g，0.6mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入20ml磷酸盐缓冲液(0.5M，pH 6.5)和120mg的10％的Pd/C。混合物在40-50psi下氢化3小时，然后通过硅藻土过滤。用THF洗涤滤垫，滤液用乙酸乙酯萃取。有机萃取液在无水硫酸钠中干燥，蒸发。用乙醚洗涤残余物，得到0.09g黄色固体；HRMS：C13H11N3O4S元素分析的理论值305.0470；实测值(ESI+)，306.05434；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.07-4.09(t，2H)，4.13-4.17(t，2H)，4.82(s，2H)，6.36(s，1H)，6.55(s，1H)，7.17(s，1H)，7.55(s，1H)，12.80(bs，1H).
实施例36
(5R)(6Z)-6-(6，7-5H-二氢吡唑并[5，1-b]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂- 1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
步骤1：6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-羧酸乙酯的制备：
向搅拌下的5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10.34g，0.66mol)和36.62g碳酸钾在500ml乙腈中的悬浮液中加入14.7g 1，3-二溴丙烷，然后回流16小时。将反应混合物自然冷却至室温，过滤，固体用乙腈洗涤。将滤液浓缩至一种油。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水萃取。有机相在MgSO4中进行干燥，蒸发至干。得到8.80g所需的产物(68％)，m.p.44-46℃(M+H)+197.1。
步骤2：2，3-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-基-甲醇的制备：
向搅拌下的6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-羧酸酯(4.0g，20mmol)在100mlTHF中的溶液中加入0.71g硼氢化锂和1.03g甲醇。溶液在40℃下加热2.5小时。反应用1N的HCl熄灭，并将pH调节至1.3，接着在室温下搅拌1小时。用K2CO3将反应混合物的pH调节至8。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸镁中干燥，浓缩至一种油，然后进行柱层析，得到2.08g所需的产物(67％)；(M+H)155。
步骤3：6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-甲醛的制备：
向搅拌下的2，3-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-基-甲醇(2.08g，13.5mmol)在60ml CH3Cl中的溶液中加入9.38g MnO2。在氮气氛中，将悬浮液回流2小时。反应混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。对滤液进行浓缩，得到一种黄色油。产物用色谱进行提纯。得到2.15g产物(78％)。
步骤4：4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1- b][1，3]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2- 羧酸酯：
在室温下，在氩气氛中，向无水MgBr2:O(Et)2(1.2g)的干燥乙腈(15mL)溶液中依次加入6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-甲醛(330mg，2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(0.794g，2.2mmol)的干燥THF溶液(20mL)。冷却至-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃搅拌2小时，然后用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，通过硅藻土衬垫过滤。衬垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。所收集的组分在减压下浓缩，非对映异构体的混合物用于下一步反应中。浅黄色无定形固体；收率：0.76g，65％；M+H579。
步骤5：(5R)(6Z)-6-(6，7-5H-二氢吡唑并[5，1-b]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代 -4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(350mg，0.6mmol)溶于THF(20ml)、乙腈(10mL)和0.5M的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，28mL)，接着在10％的Pd/C中，在40psi压力下氢化。4小时后，将反应混合物过滤，冷却至3℃，加入0.1M的NaOH，将pH调节至8.5。滤液用乙酸乙酯洗涤，分离水层。在35℃下，在高真空中，将水层浓缩，得到黄色沉淀。产物用HP21树脂反相柱层析进行提纯。开始时，柱子用去离子水(2升)进行洗脱，然后再用10％的CAN∶水进行洗脱。收集含产物的组分，并在室温下减压浓缩。黄色固体用丙酮洗涤，然后过滤。干燥。收率：103mg，52％；黄色无定形固体；(M+H+Na)327。
1H-NMR(D2O)；δ6.97(1H，s)，6.93(1H，s)，6.47(1H，s)，5.65(1H，s)4.28(2H，m)，4.10(2H，m)，2.21(2H，m).
实施例37
(5R)，(6Z)-6-[5-(3-羧丙酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲 基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐的制备
上述化合物通过上述实施例中所列方法进行制备。将(5R)，(6Z)-6-{5-[3-(4-itro苄氧基羰基)丙酰基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(467mg)在Pd/C(10％)中进行氢化，分离得到无定形固体形式的276mg(74％)(5R)，(6Z)-6-[5-(3-羧丙酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐。Mp.180℃(分解)；
1H NMR(D2O)□2.41(t，2H)，2.42(t，2H)，2.67(t，2H)，2.72(t，2H)，3.95-4.09(m，2H)，4.18(t，2H)，4.28(t，2H)，4.75(s，2H)，4.87(s，2H)，6.33(s，1H)，6.34(s，1H)，6.53(s，1H)，7.00(s，1H)，7.09(s，1H).
实施例38
(5R)，(6Z)-6-[5-(2-甲氧基乙酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚 甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐的制备
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐(实施例25)
在0℃下，向(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐(实施例25)(638mg)的THF(64ml)和H2O(64ml)溶液中缓慢地加入0.1M的NaOH水溶液，将pH调节至12.5。在5分钟内，向混合物中加入甲氧基乙酰氯(0.28mL)。混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后将甲氧基乙酰氯(0.09mL)加入到混合物中。混合物在相同的温度下搅拌0.5小时后，加入0.1M的NaOH水溶液，将pH调节至8.05。在35℃下，在高真空中，浓缩混合物。浓缩物用DiaionHP-21(78mL，MitsubishiKasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子用H2O-MeCN(1∶0-9∶1)进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的组分进行浓缩，冷冻干燥，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(509mg，65％，pH 7.58)。
Mp 170℃(分解)；1H NMR(D2O)3.28(s，3H×1/2)，3.29(s，3H×1/2)，3.78(t，2H×1/2，J＝5.4Hz)，3.89-3.93(m，2H×1/2)，4.09(t，2H×1/2，J＝5.4Hz)，4.14(t，2H×1/2，J＝5.4Hz)，4.20(s，2H×1/2)，4.25(s，2H×1/2)，4.61(s，2H×1/2)，4.66(s，2H×1/2)，6.19(s，1H×1/2)，6.22(s，1H×1/2)，6.37(s，1H×1/2)，6.372(s，1H×1/2)，6.87(s，1H)，6.93(s，1H)
实施例39
(5R)，(6Z)-6-[5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基 亚甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-甲醇
将甲醇(150ml)加入到2-羟甲基-6，7-二氢-4H-吡唑[1，5-a]吡嗪-5-羧酸4-硝基苄基酯(实施例25)(2.38g)和10％Pd-C(50％湿度，1.19g)的混合物中。反应混合物在氢气中搅拌2小时。过滤混合物，并在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用在氯仿中的50％的甲醇洗脱。得到白色固体形式的标题化合物(1.08g，98％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)3.22-3.25(m，2H)，3.99(s，2H)，4.03-4.06(m，2H)，4.52(s，2H)，6.06(s，1H).
[5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-甲醇
将在乙醚(0.7ml)中的氯化氢(2mol/l)溶液加入到(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-甲醇(1.08g)和2-甲基硫烷基-4，5-二氢噻唑(1.03g)的甲醇(20ml)溶液中。将反应混合物回流4天。混合物用少量的饱和碳酸钾溶液熄灭，干燥(MgSO4)，然后过滤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用在氯仿中的10％的甲醇洗脱。得到白色固体形式的标题化合物(1.49g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.04(brs，1H)，3.39(t，2H，J＝7.5Hz)，3.90(t，2H，J＝5.3Hz)，4.06(t，2H，J＝7.5Hz)，4.21(t，2H，J＝5.3Hz)，4.66(s，2H)，4.69(s，2H)，6.07(s，1H).
(5R)，(6Z)-6-[5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基 亚甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐
在室温下，将活化过的锰(IV)氧化物(16.75g)加入到5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-甲醇(3.35g)的氯仿(180ml)溶液中。将反应混合物回流1小时。回流后，混合物通过硅藻土衬垫进行过滤，在减压下对滤液进行浓缩。在真空中干燥残余物，得到无色固体形式的粗5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲醛。在室温下，在氮气氛中，将由此得到的粗醛(2.56g)加入到MgBr2(7.36g)的干燥乙腈(200ml)溶液中，然后将混合物搅拌10分钟。向其中加入WLJ 20,014(4.16g)的干燥THF(200ml)溶液，然后将混合物冷却至-20℃。然后，一次性加入三乙胺(11.3ml)。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在-20℃下搅拌1.5小时，然后用4，4-二甲基氨基吡啶(132mg)和乙酸酐(4.2mL)一次性处理。反应混合物温热至0℃并在0℃下搅拌20小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层在MgSO4中干燥，过滤。滤液在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析，然后柱子用正己烷-AcOEt(1∶2)和氯仿-甲醇(9∶1)洗脱。得到(5R，6RS)-6-{(RS)-乙酰氧基-[5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-甲基}-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(5.41g，75.4％)。
将(5R，6RS)-6-{(RS)-乙酰氧基-[5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-甲基}-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(5.41g)溶于THF(76ml)和乙腈(35ml)中。将刚刚活化好的锌粉(21.6g)与0.5M的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，111mL)一起加入到混合物中。反应器用金箔罩住，避免光照。反应混合物在30-35℃下剧烈搅拌2小时。反应混合物在0℃下冷却，然后将pH调节到7.6。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，然后通过硅藻土衬垫进行过滤。用水洗涤衬垫，接着分离水层。在35℃下，在高真空中，对水层进行浓缩。浓缩物用DiaionHP-21(170ml，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱进行层析。吸附后，柱子先用水进行洗脱，接着用5％-15％的乙腈水溶液进行洗脱。在35℃下，在高真空中，将合并的活性组分进行浓缩，冷冻干燥，得到粗的黄色无定形固体形式的标题化合物(1.60g)。
将该粗化合物用制备HPLC(Mightysil RP-18GP，KANTOCHEMICAL CO.，INC.，35x250mm，0.05mol/l的磷酸盐缓冲液(pH7.1)∶乙腈＝80∶20，25ml/分钟)进行提纯，接着在DiaionHP-21树脂(150ml，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)上脱盐，得到黄色无定形固体形式的标题化合物(1.06g，收率31.5％，pH 8.33)。
Mp 100℃(分解)；1H NMR(D2O)□3.18(t，2H，J＝7.6Hz)，3.60(t，2H，J＝5.3Hz)，3.73(t，2H，J＝7.6Hz)，3.94(t，2H，J＝5.3Hz)，4.37(s，2H)，6.01(s，1H)，6.21(s，1H)，6.77(s，1H)，6.78(s，1H)；IR(KBr)3381，1752，1606cm-1；λmax(H2O)369，291，208nm。
实施例40
(5R)，(6Z)-6-{[6-(乙氧基羰基)-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基]亚甲 基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
2-[(乙酰氧基)((5R)-6-溴-2-{[(4-硝基苄基)氧代]羰基}-7-氧代-4-硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-4，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-6(5H)- 羧酸乙酯的制备
由0.669g 2-甲酰基-4，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-6(5H)-羧酸甲酯和1.155 g4-硝基苄基(5R)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯，制备标题化合物，得到1.65g产物(84％)，其直接用于下一步反应中。MS：652.2(M+H)
(5R，6Z)-6-{[6-(乙氧羰基)-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基]亚甲 基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
由1.65g 2-[(乙酰氧基)((5R)-6-溴-2-{[(4-硝基苄基)氧代]羰基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-4，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯，制备标题化合物，得到0.386g产物(41％)。MP：在175℃下分解。MS：375.0(M-H)。
H-NMR(D2O)：□6.91(s，1H)，6.84(s，1H)，6.62(s，1H)，6.39(s，1H)，4.41(b，2H)，4.04(q，2H，J＝5Hz)，3.52(b，2H)，2.42(b，2H)，1.14(t，3H，J＝5Hz)。

Claims (20)

1.式I的化合物：
Figure F038097338C00011
其中：
A和B之一表示氢，另一个具有下式：
Figure F038097338C00012
条件是Z1至Z3之一是碳，且连接到分子的其余部分；
并且其中X是S；
R5是H或C1-C6烷基；
Z1、Z2和Z3中的两个独立地是CR2，且另一个为S或N；
Y1和Y2独立地是N或C；条件是如果芳香族杂环是咪唑，所述非芳环部分不能含有与桥头碳邻接的S；
W1、W2和W3各自独立地是CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1；
t＝1-4；
R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基和任选被-COOH或-C1-C6烷氧基取代的-C(＝O)-(C1-C6)-烷基；
R2和R4各自独立是氢或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中对于式1-B，t＝3。
3.权利要求1的化合物，其中对于式1-B，W1、W2和W3中的两个独立地是CR4R4。
4.权利要求3的化合物，其中R4是H。
5.权利要求1的化合物，其中对于式1-B，Y1和Y2中的一个是C，另一个是N。
6.权利要求1的化合物，其具有结构
Figure F038097338C00021
7.选自下述的化合物：
(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐；
(5R)(6Z)-6-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)(6Z)-6-(7H-咪唑并[1，2-c]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R，6Z)-7-氧代-6-[(4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)亚甲基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
7-氧代-6-(6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
(5R)，(6Z)-6-(7-苄基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐；
(5R)，(6Z)-6-(5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ6-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)(6Z)-6-(5，5-二甲基-4H-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)(6Z)-6-(4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)，(6Z)-6-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8-H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
(5R)(6Z)-6-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)(6Z)-6-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噁唑-6-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R，6Z)-6-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；
(5R)(6Z)-6-(6，7-5H-二氢吡唑并[5，1-b]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；
(5R)，(6Z)-6-[5-(3-羧丙酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-羧酸，二钠盐；
(5R)，(6Z)-6-[5-(2-甲氧基乙酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-羧酸，钠盐；
(5R)，(6Z)-6-[5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。
8.有效量的权利要求1-7任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于需要的患者中治疗细菌感染或疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述化合物与β内酰胺抗生素一起给药。
10.权利要求9的用途，其中β-内酰胺抗生素与所述化合物的比例在1∶1-100∶1的范围内。
11.权利要求10的用途，其中β-内酰胺抗生素与所述化合物的比例小于10∶1。
12.权利要求9-11任一项的用途，其中β内酰胺抗生素选自青霉素抗生素和头孢菌素抗生素。
13.权利要求9-11任一项的用途，其中β内酰胺抗生素选自哌拉西林、羟氨苄青霉素、替卡西林、青霉素G、氨必西林、磺苄西林、头孢三嗪、头孢利定、噻孢霉素、头孢唑啉、头孢菌素IV、先锋霉素VI、氨曲南和拉氧头孢。
14.权利要求9-11任一项的用途，其中β内酰胺抗生素是哌拉西林或羟氨苄青霉素。
15.权利要求9-11任一项的用途，其中β内酰胺抗生素是哌拉西林并且通过静脉内给予患者。
16.权利要求9-11任一项的用途，其中β内酰胺抗生素是羟氨苄青霉素并且通过口服给予患者。
17.一种药物组合物，包括一种药学上可接受的载体和一种有效量的权利要求1-7任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17的组合物，还包括一种β内酰胺抗生素。
19.一种制备权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括将式II的化合物进行还原性消除反应：
Figure F038097338C00041
其中A′是如权利要求1中定义的A或B，X是S，P是一种酯离去基团，R是一种保护基，如果必要，接着除去保护基，得到式I的化合物，
Figure F038097338C00051
其中A、B和X如权利要求1或2中定义，R5是氢；如果需要，转化为药学上可接受的盐或酯，其中R5是C1-C6烷基。
20.权利要求19的方法，其中所述P是乙酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
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