JP2008542376A

JP2008542376A - クラスＤのβラクタマーゼ阻害剤としての三環系６−アルキリデンペネム類

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Publication number: JP2008542376A
Application number: JP2008514712A
Authority: JP
Inventors: タレクスハイルマンスール，; アラナパカムムドゥンバイベンカテサン，
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2005-06-01
Filing date: 2006-05-25
Publication date: 2008-11-27
Also published as: CA2610478A1; US20060276446A1; SV2007002555A; PE20070010A1; GT200600235A; CN101189010A; MX2007015173A; AR054467A1; WO2007030166A2; BRPI0611491A2; EP1885358A2; AU2006287938A1; WO2007030166A3; TW200716104A

Abstract

本発明は、クラスＤ酵素の阻害剤として働く特定の三環系６−アルキリデンペネムに関する。β−ラクタマーゼは、βラクタム抗生物質を加水分解し、それにより細菌耐性の主要な原因としての役割を果たす。本発明の化合物は、βラクタム抗生物質と併用した場合に、生命を脅かす細菌性感染症に対する有効な処置を提供する。本発明に基づけば、関連するクラスＤ酵素を有する細菌感染症の処置に有用な以下の化学式Ｉの化合物が提供され：

式中：Ａ及びＢの一方は水素を示し、もう一方は場合により置換される縮合三環系ヘテロアリール基を示し；ＸはＳ又はＯである。

Description

本発明は、クラスＤ酵素の阻害剤として働く特定の三環系６−アルキリデンに関する。βラクタマーゼは、βラクタム抗生物質を加水分解し、それにより細菌耐性の主要な原因となる。本発明の化合物は、βラクタム抗生物質と結合した場合に、生命を脅かす細菌感染症に対する有効な処置を提供する。

（発明の背景）
クラスＤβラクタマーゼ類は、活性部位セリンβラクタマーゼの中で最も小さい（２７ｋＤａ）。これらの酵素は全てのアミノ酸配列が決定しておらず（アミノ酸の同一性は２０％未満）、クラスＡ及びＣのβラクタマーゼの方が発現率が高く、より理解が進んでいる（非特許文献１）。現在のところ、ほぼ３０種類のクラスＤ酵素が知られている。クラスＤのβラクタマーゼは又、ペニシリンＧ等の従来のペニシリンよりも２〜４倍速くオキサシリン及びクロキサシリンを加水分解する能力を有するため、オキサシリナーゼとも呼ばれる（Ｌｅｄｅｎｔ，Ｐ．，Ｒａｑｕｅｔ，Ｘ，Ｊｏｒｉｓ，Ｂ．ＶａｎＢｅｅｍｅｎ，Ｊ，Ｆｒｅｒｅ，Ｊ．Ｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９３，２９２，５５５−５６２）。これらはＯＸＡ−１、ＯＸＡ−２等と呼ばれ、系統発生的解析に基づき少なくとも５種類に分けられる（Ｂａｒｌｏｗ，Ｍ，Ｈａｌｌ，Ｂ．Ｇ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．２００２，５５，３１４−３２１）。ＯＸＡ−１は最もよく見られるクラスＤ酵素であり、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ分離株の最高１０％、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、及びｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅの流行性菌株に認められる（Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，Ａ．Ａ．Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９８４，４０，１８−２７）。これらの酵素の大半の遺伝子は、染色体又はプラスミドの何れかを介して運ばれるため、種々の生体に容易に播種する。クラスＤβラクタマーゼの触媒機序に関する現在の知見は、むしろ限られている（Ｇｏｌｅｍｉ，Ｄ，Ｍａｖｅｙｒａｕｄ，Ｌ，Ｖａｋｕｌｅｎｋｏ，Ｓ，Ｔｒａｎｉｅｒ，Ｓ，Ｉｓｈｉｗａｔａ，Ａ，Ｋｏｒｔａ，Ｌ．Ｐ．，Ｓａｍａｎａ，Ｊ−Ｐ．，Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，６１３２−６１３３）。

クラスＤ酵素は二量体であるが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ由来のＯＸＡ−１は溶液及び結晶中では単量体であることが明らかになっている（Ｓｕｎ，Ｔ，Ｎｕｋｕｇａ，Ｍ，Ｍａｙａｍａ，Ｋ，Ｂｒａｓｗｅｌｌ，Ｅ．Ｈ．，Ｋｎｏｘ．Ｊ．Ｒ．ＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉ．，２００３，１２，８２−９１）。点変異及びプラスミド伝達の結果、天然のＯＸＡ亜型（例えば、ＯＸＡ−１５、ＯＸＡ−１８、ＯＸＡ−１９）がイミペネム、並びにセフォタキシム、セフトリアクソン及びアズトレオナム等の第三世代セファロスポリンを含む幅広い基質範囲にわたって発生するのに対し、ＯＸＡ−１１及びＯＸＡ１４〜ＯＸＡ２０等の新しい亜型も基質特異性拡張型のプロファイルを有する（ＥＳＢＬ）。これらの側面により、これらは臨床的に重要となる（Ｂｕｙｎａｋ，Ｊ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１１，１９５１−１９６４）。

ペニシリン、セファロスポリン及びカルバペネムは、臨床で最も頻回に広く使用されているβラクタム抗生物質である。しかし、種々の病原体によるβラクタム抗生物質に対する耐性の発現により、細菌感染症の有効な処置を維持することが困難になってきている（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。βラクタム抗生物質に対する細菌耐性の発現に関する最も顕著な既知の機序とは、クラスＡ、クラスＢ、クラスＣ及びクラスＤβラクタマーゼの産生である。これらの酵素はβラクタム抗生物質を分解し、抗細菌活性を低下させる。クラスＡ酵素はペニシリンを優先的に加水分解し、クラスＢ酵素はカルバペネムを含む全てのβラクタムを加水分解し、クラスＣβラクタマーゼはセファロスポリンの加水分解を優先する基質プロファイルを有するのに対し、クラスＤβ−ラクタマーゼが優先する基質にはオキサシリンが含まれる（Ｂｕｓｈ，Ｋ；Ｊａｃｏｂｙ，Ｇ．Ａ．；Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，Ａ．Ａ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５，３９，１２１１）。現在のところ、２５０種類を超えるβ−ラクタマーゼが報告されており（Ｐａｙｎｅ，Ｄ．Ｊ，：Ｄｕ，ＷａｎｄＢａｔｅｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ２０００，２４７）、新世代の広域スペクトルのβラクタマーゼ阻害剤が必要とされている。これらの抗生物質に対する細菌耐性は、βラクタム抗生物質とこれらの酵素を阻害する化合物とを同時投与することによって大幅に低下させることができると考えられる。

クラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタム等の市販のβラクタマーゼ阻害剤は全て、クラスＡが産生する病原体に対して有効である。クラブラン酸は臨床においてアモキシシリン及びチカルシリンと、スルバクタムはアンピシリンと、タゾバクタムはピペラシリンと併用される。しかし、これらの化合物はクラスＣが生成する微生物に対して有効ではない。クラスＡβラクタマーゼ（ＰＣｌ及びＴＥＭ−１等）の不活化の機序は、明らかにされている（Ｂｕｓｈ，Ｋ．；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９３，３７，８５１；Ｙａｎｇ，Ｙ．；Ｊａｎｏｔａ，Ｋ．；Ｔａｂｅｉ，Ｋ；Ｈｕａｎｇ，Ｎ．；Ｓｅｉｇａｌ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｉｎ，Ｙ．Ｉ．；Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｂ．Ａ．ａｎｄＳｈｌａｅｓ，Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，３５，２６６７４）。現在のところ、クラスＤ酵素の阻害剤が臨床使用されたという報告はない。

最近になり、クラスＡ、クラスＢ及びクラスＣβラクタマーゼ阻害剤として二環系複素環を持つ６−メチリデンぺネムが、幾つか開示されている（特許文献１）。又、クラスＡ、クラスＢ及びクラスＣβラクタマーゼ阻害剤として三環系複素環を持つ６−メチリデンぺネムは、開示内容が参考として本明細書に組み入れられている、米国特許２００４−０００４３９７８Ａ１号に開示されている。
国際公開第０３／０９３２８０号パンフレットＮａａｓ，Ｔ．およびＮｏｒｄｍａｎｎ，Ｐ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，１９９９，５，８６５−８７９Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｋ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ１９９５，４，６９３Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｒ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ１９９５，２３，１９１Ｂｕｓｈ，Ｋ，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ１９９９，５，８３９−８４５

（発明の詳細な説明）
本発明は新規の低分子量広域スペクトルβラクタム化合物に関し、特にβラクタム抗生物質と併用した場合にその抗生物質の抗菌特性を促進するクラスＤβ−ラクタマーゼの阻害活性を有する、三環系ヘテロアリール置換型６−アルキリデンペネムのクラスに関する。このため、これらの化合物は単独又はその他の抗生物質との併用で、ヒト又は動物における抗菌性感染症の処置に有用である。本発明の化合物は、開示内容が参考として本明細書に組み入れられている、米国特許第２００４−０００４３９７８Ａ１号に記載の手順によって調製される場合がある。

本発明に基づけば、関連するクラスＤ酵素を有する細菌感染症の処置に有用な以下の化学式Ｉの化合物が提供され：

式中：
Ａ及びＢの一方は水素を示し、もう一方は場合により置換される縮合三環系ヘテロアリール基を示し；
ＸはＳ又はＯ、好ましくはＳであり；
Ｒ_５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨＲ_３ＯＣＯＣ１−Ｃ６等のｉｎｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、又はＮａ、Ｋ、Ｃａ等の塩であり；好ましいＲ_５基はＨ又は塩である。

「縮合三環系ヘテロアリール基」という表現は、本明細書及び請求項において、少なくとも１個の環が芳香族の特徴を有する３個の縮合環を含む基（ヒュッケル則（４ｎ＋２）に合致）を意味するものとして使用される。縮合三環系ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ−Ｒ_１からなる基から選択されるヘテロ原子を１〜６個含有する。縮合三環系ヘテロアリールは、好ましくは少なくとも１個の芳香族環の１つの炭素を介して、化学式Ｉの分子の残りと結合しなければならない。縮合三環系ヘテロアリール基は、１〜３個の芳香族環及び０〜２個の非芳香族環を含有する場合がある。縮合三環系ヘテロアリール基の各芳香族環は、ＣＲ_２、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ−Ｒ_１から選択される５〜７個の環原子（胸頭原子を含む）を含む場合がある。縮合三環系ヘテロアリール基の各芳香族環は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮ−Ｒ_１から選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する場合がある。縮合三環系ヘテロアリール基の非芳香族環は、存在する場合、５〜８個の環原子（胸頭原子を含む）を含有する場合があり、Ｎ、Ｎ−Ｒ_１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（式中ｎは０〜２である）から選択されるヘテロ原子を０〜４個含有する場合がある。縮合三環系ヘテロアリール基の各非芳香族環において、非胸頭炭素原子の１個又は２個はそれぞれ場合により１個又は２個のＲ_４で置換される場合があり、各Ｒ_４は独立して同じである場合もあれば、異なる場合もある。縮合三環系ヘテロアリールの例には、例えばＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロ（塩素又はフッ素等）で場合により置換されるイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール；イミダゾ［１，２−ａ］キノリン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール；イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン；５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；例えばベンジル等のアリールアルキルで場合により置換されるジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン；Ｃ１−Ｃ６アルコキシで場合により置換される７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン；例えばＣ１−Ｃ６アルコキシで場合により置換される４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン；５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール；５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール；イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール；［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール；５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］−ベンゾチアゾール；Ｃ１−Ｃ６アルキルで場合により置換される９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール；４Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン；Ｃ１−Ｃ６アルキルで場合により置換される７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；例えばＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルで場合により置換される６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；８’，９’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−キナゾリン；例えばＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換される６，７，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン；例えばＣ１−Ｃ６アルコキシで場合により置換される７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；アリールアルキロキシアルキロキシで場合により置換される７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル；３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］−ベンズイミダゾール；２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール；４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアジノ［３，２−ａ］−ベンズイミダゾール；［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール；７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］−オキサゾール；５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサゾール；及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルで場合により置換される５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン等の場合により置換される環系である。

Ｒ_１は、Ｈ、場合により置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換される−アリール、場合により置換される−ヘテロアリール又は単環式若しくは二環式飽和複素環、場合により置換される−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換される−Ｃ３−Ｃ６アルケニル、二重結合及び三重結合が何れもＮに直接結合する炭素原子に存在しないという条件の下で場合により置換される−Ｃ３−Ｃ６アルキニル、場合により置換される−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（式中ｐは２である）で場合により置換されるアルキル又はアリール、場合により置換される−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、場合により置換される−Ｃ＝Ｏアリール、場合により置換される−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換される−Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換される−Ｃ＝Ｏ単環式又は二環式飽和複素環、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されるアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル単環式又は二環式飽和複素環、場合により置換される８〜１６個の炭素原子からなるアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７、−ＳＯ_２ＮＲ_６Ｒ_７、場合により置換されるアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換される−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換される−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されるアリールオキシアルキル、場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されるアリールオキシアリール、場合により置換されるアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されるアルコキシカルボニル、場合により置換されるアリールオキシカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールオキシカルボニルである。好ましいＲ_１基は、Ｈ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、−Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、場合により置換されるシクロアルキル、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_２アリール、場合により置換される複素環、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７、及び場合により置換されるヘテロアリールである。

Ｒ_２は、水素、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、１個〜２個の二重結合を有する場合により置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、１個〜２個の三重結合を有する場合により置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ_６Ｒ_７、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、ＣＯＯＲ_６、場合により置換されるアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されるアリールオキシ、場合により置換されるヘテロアリールオキシ、場合により置換されるＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、場合により置換されるＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されるアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑ−で場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑ−（式中ｑは０、１又は２である）で場合により置換されるアリール、ＣＯＮＲ_６Ｒ_７、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル単環式又は二環式飽和複素環、８〜１６個の炭素原子からなる場合により置換されるアリールアルケニル、ＳＯ_２ＮＲ_６Ｒ_７、場合により置換されるアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されるアリールオキシアルキル、場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されるアリールオキシアリール、場合により置換されるアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるアリールオキシアルキル、場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されるアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されるＣ３−Ｃ７飽和又は部分飽和複素環である。好ましいＲ_２基は、Ｈ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、場合により置換される複素環、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７、ＣＯＯＲ_６、場合により置換されるアリール、Ｓ（Ｏ）_ｑ−アルキル、及びＳ（Ｏ）_ｑ−アリールである。

Ｒ_３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリールである。好ましいＲ_３基は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。

Ｒ_４は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ_４の１つはＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７であるか、Ｒ_４Ｒ_４は共に＝Ｏである場合もあれば、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ_１から選択されるヘテロ原子の存在下又は非存在下で５〜８員スピロ系を形成する場合もある。好ましいＲ_４基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ_６Ｒ_７又はそれらが結合する炭素と一緒になって５〜８員スピロ系を形成するＲ_４Ｒ_４である。

Ｒ_６及びＲ_７は独立してＨ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるヘテロアリールアルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、Ｒ_６及びＲ_７は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＮ−Ｒ_１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ（式中ｎ＝０−２である）等の１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和環系を形成することができる。好ましいＲ_６及びＲ_７基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであるか、それらが結合する窒素と一緒になって３〜７員飽和環系を形成するＲ_６及びＲ_７である。

（化学的定義）
アルキルという用語は、１〜１２個の炭素、好ましくは１〜６個の炭素からなる直鎖及び分枝鎖のアルキル成分を意味する。

アルケニルという用語は、少なくとも１個の二重結合を含有し、三重結合を含有しない２〜８個の炭素原子からなる直鎖及び分枝鎖のアルケニル成分を意味し、好ましくはアルケニル成分は１個又は２個の二重結合を有する。このようなアルケニル成分は、Ｅ又はＺ配置で存在する場合があり、本発明の化合物は何れの配置も含む。アルケニルの場合、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１等のヘテロ原子は、二重結合に結合する炭素上に存在してはならない。

アルキニルという用語には、少なくとも１個の三重結合を含有する２〜６個の炭素原子からなる直鎖及び分枝鎖のアルキニル成分が含まれ、好ましくはアルキニル成分は１個又は２個の三重結合を有する。アルキニルの場合、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１等のヘテロ原子は、二重結合又は三重結合に結合する炭素上に存在してはならない。

シクロアルキルという用語は、３〜７個の炭素原子を有する脂環式の炭化水素基を指す。

ペルフルオロアルキルという用語は、本明細書において、少なくとも１個の炭素原子及び複数のフッ素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和脂環式炭化水素基を指すものとして使用される。例としては、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３及びＣＨ（ＣＦ_３）_２が含まれる。

ハロゲンという用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩとして定義される。

アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルが「場合により置換される」場合は、以下の１個又は２個が可能な置換基である：ニトロ、−アリール、−ヘテロアリール、アルコキシカルボニル−、−アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｏ−、−シアノ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−Ｎ−Ｒ_６Ｒ_７、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、−トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、Ｒ_６Ｒ_７Ｎ−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アルコキシアルキル−、アルキル−Ｓ−、−ＳＯ_２Ｎ−Ｒ_６Ｒ_７、−ＳＯ_２ＮＨＲ_６、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＲ_６Ｒ_７、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−アリール（式中ｓ＝０〜２）、−アルキル−Ｏ−アルキル−ＮＲ_６Ｒ_７、−アルキル−アリール−Ｏ−アルキルＮ−Ｒ_６Ｒ_７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ−アルキル−Ｏ−、Ｒ_６Ｒ_７Ｎ−アルキル−、及び−Ｓ（Ｏ）_ｓ−ヘテロアリール（式中ｓ＝０〜２）。アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルの好ましい置換基には、ハロゲン、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル−、アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、−シアノ、ヒドロキシ、及び−Ｎ−Ｒ_６Ｒ_７が含まれる。

アリールは、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル基からなる群から選択される芳香族炭化水素成分として定義される。

ヘテロアリールは、ヘテロアリール成分が（１）フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される芳香族複素環系（単環式又は二環式）として；（２）フェニル、ピリジン、ピリミジン又はピリジジン環が、（ａ）１個の窒素原子を有する６員芳香族（不飽和）複素環に縮合する；（ｂ）２個の窒素原子を有する５員又は６員芳香族（不飽和）複素環に縮合する；（ｃ）１個の酸素又は１個の硫黄原子の何れかと共に１個の窒素原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環に縮合する；又は（ｄ）Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環に縮合する、二環式芳香族複素環として定義される。好ましいヘテロアリール基は、フラン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、キノリン、イソキノリン、及びナフチリジンである。

アリール又はヘテロアリールが「場合により置換される」場合は、以下の１個又は２個が可能な置換基である：ニトロ、−アリール、−ヘテロアリール、アルコキシカルボニル−、−アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｏ−、−シアノ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−Ｎ−Ｒ_６Ｒ_７、−トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、Ｒ_６Ｒ_７Ｎ−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アルコキシアルキル−、アルキル−Ｓ−、−ＳＯ_２Ｎ−Ｒ_６Ｒ_７、−ＳＯ_２ＮＨＲ_６、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＲ_６Ｒ_７、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−アリール（式中ｓ＝０〜２）、−アルキル−Ｏ−アルキル−ＮＲ_６Ｒ_７、−アルキル−アリール−Ｏ−アルキルＮ−Ｒ_６Ｒ_７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ−アルキル−Ｏ−、Ｒ_６Ｒ_７Ｎ−アルキル−、及び−Ｓ（Ｏ）_ｓ−ヘテロアリール（式中ｓ＝０〜２）。アリール及びヘテロアリールの好ましい置換基には、アルキル、ハロゲン、−Ｎ−Ｒ_６Ｒ_７、トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、及びアルキルアリールが含まれる。

アリールアルキルは、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルとして定義される。アリールアルキル成分には、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等が含まれる。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキル又はアリール成分上で１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アルキルアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアリール又はアルキル成分上で１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子（直鎖又は分枝鎖）であるヘテロアリール置換型アルキル成分として定義される。アルキルヘテロアリール成分には、ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_１−６等が含まれる。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキル又はヘテロアリール成分上で１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールは、ヘテロアリール成分に結合した１〜６個の炭素原子（直鎖又は分枝鎖）からなり、分子の残りに結合するアルキル鎖として定義される。例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール−がそうである。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキル又はヘテロアリール成分上で１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

飽和又は部分飽和複素環基は、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルといった成分から選択される複素環として定義される。好ましい飽和又は部分飽和複素環には、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイミダゾリル、及びジヒドロイソオキサゾリルが含まれる。

Ｃ１−Ｃ６アルキル単環式又は二環式飽和又は部分飽和複素環は、炭素原子又は窒素原子を介して複素環（上に定義）に結合したＣ１−Ｃ６のアルキル基（直鎖又は分枝鎖）、及び分子の残りに結合したアルキル鎖のもう一端のアルキル基として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したような分子のアルキル又は複素環部分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アリールアルキルオキシアルキルは、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキル及び／又はアリール部分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アルキルオキシアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキル成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アリールオキシアルキルは、アリール−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキル又はアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

ヘテロアリールアルキルオキシアルキルは、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキル又はヘテロアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アリールオキシアリールは、アリール−Ｏ−アリール−−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アリールオキシヘテロアリールは、アリール−Ｏ−ヘテロアリール−又は−アリール−Ｏ−ヘテロアリールとして定義される。この定義では、アリール部分又はヘテロアリール成分の何れかが分子の残りの部分に結合することができる。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアリール部分又はヘテロアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アルキルアリールオキシアリールは、アリール−Ｏ−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−−−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アルキルアリールオキシヘテロアリールは、ヘテロアリール−Ｏ−アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアリール部分又はヘテロアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アルキルアリールオキシアルキルアミンは、Ｒ_６Ｒ_７Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール−Ｃ１Ｃ６アルキル−−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキル又はアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。Ｒ_６及びＲ_７は上に定義した通りである。

アルコキシカルボニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルコキシ成分のアルキル部分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アリールオキシカルボニルは、アリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

ヘテロアリールオキシカルボニルは、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなヘテロアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アルコキシは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキル成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アリールオキシは、アリール−Ｏ−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリール−Ｏ−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなヘテロアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アルケニルオキシは、Ｃ３−Ｃ６アルケン−Ｏ−−として定義される。例としては、アリール−Ｏ−−、ブタ−２−エン−Ｏ、又は同様の成分が含まれる。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルケン成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指すが、但し、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１等のヘテロ原子が二重結合に結合する炭素原子上に存在しないことを条件とする。

アルキニルオキシは、Ｃ３−Ｃ６アルキン−Ｏ−−として定義される。例としては、ＣＨ三重結合Ｃ−ＣＨ_２−Ｏ−又は同様の成分が含まれる。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキン成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指すが、但し、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１等のヘテロ原子が二重結合又は三重結合に結合する炭素原子上に存在しないことを条件とする。

アルキルアミノアルコキシは、Ｒ_６Ｒ_７Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−−−として定義され、酸素に結合した末端アルキル基は、分子の残りに接続する。Ｒ_６及びＲ_７という用語は、上に定義されている。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキル成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アルキレンジオキシは、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−−−Ｏ−−−として定義される。

アリールオキシアルキルアミンは、Ｒ_６Ｒ_７Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−アリール−−として定義され、アリールは分子の残りと結合する。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルキル又はアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アリールアルケニルは、アリール−Ｃ２−Ｃ８アルケン−−として定義されるが、但し、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１等のヘテロ原子が二重結合に結合する炭素原子上に存在しないことを条件とする。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなアルケン又はアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

ヘテロアリールオキシアルキルは、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−−−として定義される。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなヘテロアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

ヘテロアリールオキシアリールは、ヘテロアリール−Ｏ−アリール−−−として定義され、ここでアリール成分は分子の残りに結合する。「場合により置換される」という用語は、上に定義したようなヘテロアリール成分又はアリール成分に存在する１個又は２個の置換基で置換されないか置換されることを指す。

アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、及びアルキルチオアルキルオキシは、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子（直鎖又は分枝鎖）である成分である。アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ及びヘテロアリールチオは、アリール及びヘテロアリール基が本明細書で上に定義した通りである成分である。アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ及びヘテロアリールアルキルチオは、アリール及びヘテロアリール基が本明細書で上に定義した通りであり、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子（直鎖又は分枝鎖）である成分である。アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルオキシ及びヘテロアリールオキシアルキルオキシは、アルキル遊離基が１〜６個の炭素原子である置換基である。モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノという用語は、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子である１個又は２個のアルキル基を有し、これらの基が同じである場合もあれば、異なる場合もある成分を指す。モノアルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキルという用語は、１〜３個の炭素原子からなるアルキル基に結合する窒素原子に結合した１個又は２個のアルキル基（同じ又は異なる）を有するアルキルアミノ及びジアルキルアミノ成分を指す。

薬学的に許容される塩は、温血動物に投与又は供給される場合がある塩であり、好ましくはナトリウム、カリウム、カルシウム、又はアルカリ土類金属塩である。

好ましくは、以下の化学式Ｉの化合物は、以下の立体化学特性を有する。

三環系ヘテロアリール基Ａ及びＢの例：
環のサイズ及び配置：（５−５−５）

化学式１−Ａ及び１−Ｂの両方において、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６及びＺ_７は、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１から独立して選択され、上述の通り、Ｚ_１〜Ｚ_７の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮである場合がある。

環のサイズ及び配置：（５−５−６）

化学式２−Ａ及び２−Ｂの両方において、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７及びＺ_８は、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１から独立して選択され、上述の通り、Ｚ_１〜Ｚ_８の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮである場合がある。

環のサイズ及び配置：（５−６−５）

化学式３−Ａ及び３−Ｂの両方において、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７及びＺ_８は、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１から独立して選択され、上述の通り、Ｚ_１〜Ｚ_８の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４はＣ又はＮである場合がある。

環のサイズ及び配置：（５−６−６）

化学式４−Ａ、４−Ｂ及び４−Ｃにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７及びＺ_８は、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１から独立して選択され、上述の通り、Ｚ_１〜Ｚ_８の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮである場合がある。

環のサイズ及び配置：［５−６−（非芳香族）］

化学式５−Ａ及び５−Ｂの両方において、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４は、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１から独立して選択され、上述の通り、Ｚ_１〜Ｚ_４の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮである。Ｗ_１、Ｗ_２及びＷ_３は、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ、Ｎ−Ｒ_１から独立して選択されるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；ｔは１〜３である。

環のサイズ及び配置：［５−６−（非芳香族）］

化学式６−Ａ、６−Ｂ及び６−Ｃにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４及びＺ_５は、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１から独立して選択され、上述の通り、Ｚ_１〜Ｚ_５の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１及びＹ_２は独立してＣ又はＮである。Ｗ_１、Ｗ_２及びＷ_３は、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１から独立して選択されるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；ｔは１〜３である。

環のサイズ及び配置：［５−（非芳香族）−５］

化学式７−Ａ及び７−Ｂにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５及びＺ_６は、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ_１から独立して選択され；Ｚ_１〜Ｚ_６の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮである。Ｗ_１及びＷ_２は、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１から独立して選択されるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；ｔは１〜３である。

環のサイズ及び配置：［５−（非芳香族）−６］

化学式８−Ａ及び８−Ｂにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６及びＺ_７は、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ_１から独立して選択され、上述の通り、Ｚ_１〜Ｚ_７の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮである。Ｗ_１及びＷ_２は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；ｔは０〜３である。

環のサイズ及び配置：［５−（非芳香族）−（非芳香族）］

化学式９−Ａ及び９−Ｂにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２及びＺ_３は、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１から独立して選択され；Ｚ_１〜Ｚ_３の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１及びＹ_４は独立してＣ又はＮであり；Ｙ_２及びＹ_３は独立してＣＨ又はＮであり；Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４及びＷ_５は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；ｔは０〜２であり、ｕは１〜３である。

環のサイズ及び配置：［６−５−６］

化学式１０−Ａ及び１０−Ｂにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７、Ｚ_８及びＺ_９は、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１から独立して選択され、上述の通り、Ｚ_１〜Ｚ_９の１つは、子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮである。

環のサイズ及び配置：［６−６−６］

化学式１１−Ａ、１１−Ｂ及び１１−Ｃにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７、Ｚ_８、Ｚ_９及びＺ_１０は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であり；Ｚ_１〜Ｚ_１０の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮである。

環のサイズ及び配置：［６−５−（非芳香族）］

化学式１２−Ａ及び１２−Ｂにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４及びＺ_５は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_５の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とする。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮであり；Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｏ、Ｎ−Ｒ_１又はＳ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；ｔは１〜４である。

環のサイズ及び配置：［６−６−（非芳香族）］

化学式１３−Ａ、１３−Ｂ及び１３−Ｃにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５及びＺ_６は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であり；Ｚ_１〜Ｚ_６の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮであり；Ｗ_１、Ｗ_２及びＷ_３は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；ｔは１〜３である。

環のサイズ及び配置：［６−（非芳香族）−６］

化学式１４−Ａ、１４−Ｂ及び１４−Ｃにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７及びＺ_８は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であり；Ｚ_１〜Ｚ_８の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮであり；Ｗ_１及びＷ_２は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；ｔは１〜２である。

環のサイズ及び配置：［６−（非芳香族）−（非芳香族）］

化学式１５−Ａ、１５−Ｂ及び１５−Ｃにおいて、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であり；Ｚ_１〜Ｚ_４の１つは、分子の残りが結合する炭素原子である。Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮであり；Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４及びＷ_５は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；ｔは１〜３であり、ｕは１〜３である。

本発明による化合物は、βラクタマーゼ阻害作用及び抗菌作用を有し、ヒト及び動物の感染症の処置に有用である。本発明の化合物は、βラクタム抗生物質と併用した場合に、クラスＤ産生微生物に対する抗菌活性が高まる（相乗作用）。βラクタム抗生物質には、ピペラシリン、アモキシシリン、チカルシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、スルベニシリン、その他の既知のペニシリン等のペニシリン抗生物質；セファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、その他の既知のセファロスポリン等のセファロスポリン、アズトレオナム及びラタモキセフ（モキサラクタム）；並びにメロペネム及びイミペネム等のカルバペネムが含まれる。本発明の最も好ましい化合物は、グラム陽性及びグラム陰性病原体に対する広域スペクトル活性を有するピペラシリン又はアモキシシリンと共に使用される。

本発明の化合物は、βラクタム抗生物質の前、同時又は後に提供される場合がある（「併用」）。「提供される」とは、化合物を直接又はｉｎｖｉｖｏ、即ちプロドラッグとして投与することを含むものとして意図される。本発明の化合物がβラクタム抗生物質と同時投与される場合、βラクタム抗生物質の量に対する化合物の量の比率は、多岐にわたる場合がある。βラクタマーゼ阻害剤に対するβラクタム抗生物質の比率は、１：１〜１００：１の範囲にわたる場合がある。好ましくは、βラクタマーゼ阻害剤に対するβラクタム抗生物質の比率は、１０：１未満である。本発明の組成物は、経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）又は局所投与に好適な剤型である場合がある。本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、クリーム、シロップ、懸濁液、注射又は注入に好適な滅菌液の剤型である場合がある。好ましくは、本発明の化合物はピペラシリンと共に静脈内投与されるか、アモキシシリンと共に静脈内又は経口投与される。

化合物の構造式は、任意の互変異性体、任意の立体異性体（立体化学が明記されている場合を除く）、及び任意の結晶形を含む。

以下の実施例は本発明を詳細に例示するものであり；本発明を制限するものとして解釈されない。本発明の趣旨及び適用範囲から逸脱しない追加の実施形態を作成できることは、当業者に容易に明らかになるであろう。

（実施例１）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：エチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレート
ブロモピルビン酸エチル（９．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノベンゾチアゾール（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。添加後、反応混合物を還流しながら６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水で急冷した。水層をＮＨ_４ＯＨで中和し、分離した固体を濾過した。それを水でよく洗浄し、乾燥させた。得られた粗産物を精製せずに次の手順で使用した。

褐色の固形物；収率：１０ｍｇ、８１％；Ｍ＋Ｈ２４８。ｍｐ９７℃。

手順２：イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノール：
乾燥ＴＨＦ中のＬｉＡＩＨ_４（２．０ｇ、過剰）の攪拌スラリーに、エチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレート（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で０℃にて緩徐に添加した。添加後、反応混合物を室温にて１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ_４ＯＨで急冷した。分離した固体をクロロホルム／ＭｅＯＨ（３：１）で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機層を一度飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。それを濾過し、濃縮した。得られた褐色の固形物を精製せずに次の手順で使用した。収率：３．８ｇ、９３％；Ｍ＋Ｈ２０５；ｍｐ１３１℃。

手順３：２−ホルミル−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール
塩化メチレン（２００ｍＬ）中のイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノール（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、活性化ＭｎＯ_２（１５ｇ、過剰）を添加した。この反応混合物を室温にて２４時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。この反応混合物を濃縮し、得られた産物を７５％酢酸エチル；ヘキサンで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。褐色の固形物；収率：８００ｍｇ、４０％；Ｍ＋Ｈ２０３。

手順４：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
２−ホルミル−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール（４４４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、室温のアルゴン雰囲気下で、無水ＭｇＢｒ_２：エテレート（６１９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：８５０ｍｇ、６７％；ｍｐ６９℃；Ｍ＋Ｈ６３０。

手順５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びアセトニトリル（３６ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この沈殿物をアセトニトリル中に溶解し、ＨＰ−２１逆相カラムに添加した。これを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後は１０％アセトニトリル：水で溶出した。収率：１０５ｍｇ、３５％；黄色の結晶；ｍｐ２３３℃；Ｍ＋Ｈ３５６。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ６．５１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８，０６（ｔ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。

（実施例２）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：エチル７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレート
実施例１（手順１）に記載されている手順に従ってエチル７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレートを調製した。出発材料である６−メトキシ−２−アミノベンゾチアゾール（２７ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（３９．９ｇ、０．２ｍｏｌ）から、褐色の固形物として２４ｇ（収率４３％）のエチル７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］ベンズチアゾール−２−カルボキシレートを単離した。（Ｍ＋Ｈ）２７７。

手順２：７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノール
実施例１（手順２）に記載されている手順に従って７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノールを調製した。出発材料であるエチル７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレート（１２．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）及びＬｉＡＩＨ_４溶液（４３．５ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液）から、褐色の固形物として４．０ｇ（収率４０％）のアルコール誘導体を単離した。（Ｍ＋Ｈ）２３５。

手順３：２−ホルミル−７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール
実施例１（手順３）に記載されている手順に従って２−ホルミル−７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾールを調製した。出発材料である塩化メチレン／ＤＭＦ（３００ｍＬ：５０ｍＬ）中の７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノール（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び活性ＭｎＯ_２（１２ｇ、過剰）から、褐色の固形物として８２２ｍｇ（収率２１％）のアルデヒド誘導体を単離した。（Ｍ＋Ｈ）２３３。

手順４：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
室温のアルゴン雰囲気下で、２−ホルミル−７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール（８２２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．３６４、３．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：エテレート（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：２．２４ｇ、９５％；Ｍ＋Ｈ６６０。

手順５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［（７−メトキシイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（６５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びアセトニトリル（３６ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、アセトンで洗浄して、表題の化合物を得た。収率：６８ｍｇ、２３％；黄色の結晶；ｍｐ２８４；Ｍ＋Ｈ３８６。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．８９（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８，０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。

（実施例３）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：エチル７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンズチアゾール−２−カルボキシレート
実施例１（手順１）に記載されている手順に従ってエチル７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレートを調製した。出発材料である６−クロロ−２−アミノベンゾチアゾール（９．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（１１．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）から、褐色の固形物として８．５ｇ（収率６０％）のエチル７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンズチアゾール−２−カルボキシレートを単離した。（Ｍ＋Ｈ）２８１。

手順２：７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノール
実施例１（手順２）に記載されている手順に従って７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノールを調製した。出発材料であるエチル７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレート（９．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及びＬｉＡＩＨ_４（４．０ｇ、過剰）から、褐色の固形物として５．５ｇ（収率７２％）のアルコール誘導体を単離した。ｍｐ１６６℃、（Ｍ＋Ｈ）２３９。

手順３：２−ホルミル−７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール
実施例１（手順３）に記載されている手順に従って２−ホルミル−７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾールを調製した。出発材料である塩化メチレン／ＤＭＦ（３００ｍＬ：５０ｍＬ）中の７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノール（４．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及び活性ＭｎＯ_２（２０ｇ、過剰）から、褐色の固形物として２．２ｇ（収率５５％）のアルデヒド誘導体を単離した。（Ｍ＋Ｈ）２３６。

手順４：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
室温のアルゴン雰囲気下で、２−ホルミル−７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール（２７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：４９５ｍｇ、６５％；Ｍ＋Ｈ６６５。

手順５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［（７−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：８０ｍｇ、１８％；黄色の結晶；ｍｐ２４０℃；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）４１２。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ６．６（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）。

（実施例４）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−イルメチレン−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルバルデヒド
イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルバルデヒドを、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ｅｔａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，１０９８−１１１５）の方法で調製した。

手順１：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−イルメチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
室温のアルゴン雰囲気下で、イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルバルデヒド（１．０９ｇ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２．２２ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（７５．５ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２（２．５ｇ）の乾燥アセトニトリル（７５．５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（１．８５ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに入れ、そのカラムをＣＨＣｌ３−アセトン（１／０〜９５／５）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ３−Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、１個の異性体としての表題の化合物を得た。（淡黄色の結晶；収率：１．３ｇ、３８％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ２．３７（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。

手順２：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−イミダゾ［１，２−ｂ］キノリン−２−イルメチレン−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−イルメチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１．３ｇ）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びアセトニトリル（３６ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ、アセトニトリル及びアセトンで洗浄して、表題の化合物を得た。収率：２９７ｍｇ、３８％；黄色の結晶；ｍｐ２０５℃。
^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）ｄ６．１９（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４４〜７．５７（ｍ，４Ｈ）。

（実施例５）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：エチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレートの調製
２−クロロシクロペンタノン（１１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（８．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）をエタノール：ＴＨＦ（１：２）中で１６時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、分離された白色の固形物を濾過した（９．０ｇを分離）。これを無水エタノール（１００ｍＬ）及びナトリウムメトキシド（２．７ｇ、５１ｍｍｏｌ）中に溶解した。これに、ブロモピルビン酸エチル（１０．０ｇ）を添加し、室温にて２時間攪拌した。その後、４８時間還流した。最後に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。この残留物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。この産物を５０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。赤色の半固形物；収率：３．０ｇ；Ｍ＋Ｈ２３７。

エステルをＬｉＡＩＨ_４で還元し、結果得られたアルコールを活性ＭｎＯ_２で酸化した。得られたアルデヒドを採取して次の手順で使用した。

手順３：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
室温のアルゴン雰囲気下で、２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：８５０ｍｇ、４５％；Ｍ＋Ｈ６２０。

手順４：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：１３８ｍｇ、２９％；黄色の結晶；ｍｐ１９２℃；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３６７。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．５１（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ）。

（実施例６）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボキサルデヒド
イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボキサルデヒドを、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ｅｔａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３１，１０９８−１１１５）の方法で調製した。

手順１：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−（（ＲＳ）−アセトキシイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−イルメチル）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
室温の窒素雰囲気下で、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボキサルデヒド（５０５ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（３３ｍＬ）溶液を、ＭｇＢｒ_２（１．１ｇ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に添加し、その混合物を１０分間攪拌した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（９３１ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した後、混合物を−２０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。この反応混合物を−２０℃にて４時間攪拌し、４，４−ジメチルアミノピリジン（５８ｍｇ）及び無水酢酸（０．４４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１６時間攪拌した。この反応混合物に１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）濾過した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトン（５０：１）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジアステレオマー混合物として表題の化合物を得た（７８：２２、淡褐色の泡状非晶質、１．０ｇ、６８．９％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ２．０７（ｓ，０．６６Ｈ），２．３８（ｓ，２．３４Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４５（ｄ，０．７８Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４８（ｄ，０．２２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．２４（ｓ，０．７８Ｈ），６．４６（ｓ，０．２２Ｈ），６．６３（ｓ，０．２２Ｈ），７．１８（ｓ，０７８Ｈ），７．５０（ｓ，０．７８Ｈ），７．５２（ｓ，０．２２Ｈ），７．６１（ｄ，１．５６Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６３（ｄ，０．４４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，０．７８Ｈ），８．１３−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１．５６Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２５（ｄ，０．４４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｓ，０．２２Ｈ），９．０５（ｓ，０．７８Ｈ），９．０９（ｓ，０．２２Ｈ）。

手順２：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−（（ＲＳ）−アセトキシイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−イルメチル）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（９５１ｍｇ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ、４７７ｍｇ）を、ＴＨＦ（４８ｍｇ）と０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、４８ｍＬ）の混合物に添加した。この混合物を室温、４００ｋＰａで４時間水素化した。この反応溶液を濾過し、Ｐｄ−Ｃを水及びｎ−ブタノールで洗浄した。この反応混合物を０℃に冷却し、１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。水層を分離し、有機層を水で抽出した。回収した水層を５７ｇまで濃縮し、ＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（６０ｍＬ，ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉＫａｓｅｉＣｏ．Ｌｔｄ．）カラムクロマトグラフィーに入れた。吸着後、カラムを水、次に５、１０、１５及び２０％アセトニトリル：水溶液（各６０ｍＬ）で溶出した。回収した分画を高真空下で３５℃にて濃縮し、凍結乾燥させて、黄色の非晶質固体として表題の化合物を得た。収率：１４８ｍｇ（２６．１％）、ｍｐ３００℃（ｄｅｃ）。
^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ ５．９２（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１３，１７４８，１５９２，１５５３ｃｍ^−１；ｌ^ｍａｘ（Ｈ_２Ｏ）３４０，２９３，２３７，２１８ｎｍ。

（実施例７）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（７−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：エチル７−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレート
実施例１（手順１）に記載されている手順に従ってエチル７−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレートを調製した。出発材料である６−メチル−２−アミノベンゾチアゾール（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（４．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）から、褐色の固形物として３．０ｇ（収率５７％）のエチル７−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］ベンズチアゾール−２−カルボキシレートを単離した。（Ｍ＋Ｈ）２６１。

手順２：２−ホルミル−７−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール
−７８℃の乾燥ＴＨＦ中のエチル７−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレート（４．０ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（１Ｍトルエン溶液）（１６．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃にて攪拌し、緩徐に室温まで温めた。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。この反応混合物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロロホルム：メタノール（２０：１）で溶出することによってＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーで精製した。褐色の固形物；（Ｍ＋Ｈ）２１７；収率：８００ｍｇ（２４％）。

手順３：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
室温のアルゴン雰囲気下で、２−ホルミル−７−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール（４３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（５６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：４００ｍｇ、３１％；Ｍ＋Ｈ６４５。

手順４：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：１１０ｍｇ、５５％；黄色の結晶；ｍｐ１７８℃；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３９２。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

手順４：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：（手順Ｂ）
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びｐＨ６．５のリン酸緩衝液（４０ｍＬ）中に溶解し、４０ｐｓｉの圧力で３時間、室温にてＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）で水素化した。最後に、反応混合物をセライトパッドで濾過し、アセトニトリルで洗浄した。反応混合物を４０ｍＬまで濃縮し、０℃に冷却し、１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。産物を直接、ＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーに入れた。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。分画を濃縮し、黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。黄色の固形物として収率は１１０ｍｇ、５５％。

（実施例８）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の調製。

手順１：５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
エタノール中の１２．７％のＨＣｌ溶液（５．３５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ）（２．５ｇ）を、エタノール（７２ｍＬ）中の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２．５ｇ）の混合物に添加した。この反応混合物を、室温にて３日間、４００ＫＰａで水素化した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸カリウム溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。淡黄色の固形物として表題の化合物を得た（２．３１ｇ、９０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ）。

手順２：４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−カルボン酸エチルエステル
ブロモピルビン酸エチル（１０．２３ｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（３２０ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（５．８ｇ）の混合物に添加した。この反応混合物を室温にて５時間攪拌し、減圧下で１００ｍＬまで濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加することによって沈殿物を得て、濾過を行った。この沈殿物をエタノール（１７５ｍＬ）に溶解し、シールド管で１１０℃にて２０時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸カリウム溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、酢酸エチル−メタノール（１／１）で溶出した。淡黄色の固形物として表題の化合物を得た（７．５６ｇ、７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１４−２．２５（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ）。

手順３：４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−カルバルデヒド
−７８℃の窒素雰囲気下で、トルエン（１．０６ｍＬ）中の１．０１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムを、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）の溶液に滴下した。この反応混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、エタノール（約１ｍＬ）で処理した。この混合物を０℃まで温め、０℃にて１時間攪拌した。この反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ｍＬの塩化アンモニウム飽和溶液で処理し、約５分間超音波処理した（沈殿物が十分に沈着するまで）。この混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトパッドで濾過した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及びジエチルエーテルから結晶化し、表題の化合物を得た（４７．４ｍｇ、５８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ２．１６−２．２７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）。

手順４：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−｛（ＲＳ）−アセトキシ［４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イル］メチル｝−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
室温の窒素雰囲気下で、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−カルバルデヒド（２．９７ｇ）を、無水ＭｇＢｒ_２（４．４５ｇ）の乾燥アセトニトリル（１１０ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２．９７ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（６．４５ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（２．９ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１６．５時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、酢酸塩−ｎ−ヘキサン（３／１）で、次に酢酸エチル−メタノール（５／１）で溶出した。褐色の非晶質固体として表題の化合物を得た（６５１．６ｍｇ、１３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ２．１０−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０７（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．２５（ｍ，２Ｈ）。

手順５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−｛（ＲＳ）−アセトキシ［４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イル］メチル｝−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（６４３．６ｍｇ）をＴＨＦ（９ｍＬ）及びアセトニトリル（４．２ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（２．５７ｇ）及び０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．４、１３．２ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を３℃まで冷却し、１ＮＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを７．５に調節した。この反応混合物を酢酸エチルと混合し、セライトパッドで濾過した。パッドを水で洗浄した。水層を３５℃の高真空下で２０ｍＬまで濃縮した。この濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１樹脂（６０ｍＬ，ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉＫａｓｅｉＣｏ．Ｌｔｄ．）カラムクロマトグラフィーに入れた。吸着後、カラムを水、次に２．５〜１０％アセトニトリル：水で溶出した。回収した分画を高真空下で３５℃にて濃縮し、凍結乾燥させて、黄色の非晶質固体として表題の化合物を得た（６８ｍｇ、１８％、ｐＨ７．４）。Ｍｐ１７５℃（ｄｅｃ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ １．８５−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）。

（実施例９）
（５Ｒ，６Ｅ）−６−［（１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［Ｂ，Ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：８−（ヒドロキシメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オンの調製
室温の窒素下で、水素化リチウムアルミニウム（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（１．３４６ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加した。この反応混合物を１時間４５分間攪拌した後、ｐＨ値が２〜３に達するまで、２ＮＨＣｌで急冷した。回転蒸発によりＴＨＦを全て除去し、酢酸エチルで反応混合物を５回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の化合物（白色の固形物）を収率４６％で得た。

手順２：１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルバルデヒドの調製
アセトニトリル中の８−（ヒドロキシメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（０．２４１ｇ、１ｍｍｏｌ）を、室温の窒素下で分子ふるい（１ｇ）に添加し、その後、４−メチルモルフォリンＮ−オキシド（０．１７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）もこの反応混合物に添加した。この混合物を１０分間攪拌した後、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（０．０１７６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、薄層クロマトグラフィーを完了した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、小さなシリカゲルカラムを介してフラッシュした。所望の材料を含有する酢酸エチルを全て回収し、１ＮＨＣｌで有機層を抽出し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。収率８３％で所望の化合物（白色の固形物）を得た。

手順３：１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルバルデヒドの調製
室温の窒素下で、無水炭酸カリウム（０．２０７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．２０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中の１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルバルデヒド（０．２４０ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を４時間還流し、室温まで冷却した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、マグネゾールパッドで濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム及びヘキサン中の５０％酢酸エチルで精製を行った。収率６３％で所望の化合物（淡黄色の油）を得た。

手順４：６−［アセトキシ−（１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルの調製
室温の窒素下で、アセトニトリル中の１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルバルデヒド（０．２５０ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を、臭化マグネシウム（０．４１９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に添加した。次に、（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（０．２９２ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液をこの混合物に添加した。１５分後、反応混合物を−２０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．３１７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをホイルで覆い、光を遮断した。−２０℃にて４時間静置した後、無水酢酸（０．３５８ｍＬ、３．７９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００９２７ｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃まで温め、冷凍庫に一晩静置した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラム及び１：１５の酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２で精製した。収率４１％で所望の化合物（淡黄色の油）を得た。

手順５：６−（１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩
０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を、ＴＨＦ中の６−［アセトキシ−（１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（０．２１０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）溶液に添加し、その後１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０５４６ｇ）を添加した。この反応混合物を４０ｐｓｉの圧力で３時間水素化した。セライトパッドで濾過し、回転蒸発でＴＨＦを除去し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。最小量の蒸留水でＮａＨＣＯ_３を溶解し、ｐＨ値が７〜８になるまで少量の酢酸エチルと共に反応混合物に添加し、酢酸エチルを蒸発させた。種々の量の水中のアセトニトリル（０〜２０％）を使用して、逆相カラム（ＭＣＩＧｅｌＣＨＰ２０Ｐ）で精製した。回転蒸発でアセトニトリル及び水を除去し、化合物を凍結乾燥させた。収率２４％で所望の材料（黄色の固形物）を得た。Ｍｐ：１７９℃。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ １．７５５−１．８２５（ｓ，１Ｈ），２．４９７−２．５０６（ｄ，２Ｈ），５．２４３−５．４３４（ｍ，２Ｈ），６．５１６−６．７７０（ｍ，１Ｈ），７．０３９−７．７９２（ｍ，１１Ｈ）。

（実施例１０）
６−（５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：４−エトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミンの調製
（ＳＭ：Ｒｏｓｓ，Ｌ．Ｏ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．；Ｂａｋｅｒ，Ｂ．Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９，８１，３１０８）
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミン５．１ｇを、キシレン２００ｍＬ及び絶対エタノール３０ｍＬに溶解した。次にナトリウムエトキシド６．８ｇを添加し、その混合物を３時間還流した。次に、溶媒を真空下で除去し、水１００ｍＬを残留物に添加した。ケーキを水（５０ｍＬ）で濾過して洗浄した。固形物を更に吸引して、数時間乾燥させた。所望の産物の重量は５．３ｇであった（収率９８％）。Ｍｐ：１３３．８〜１３４．９℃。
Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ．６．２３（ｓ，ＮＨ２），４．２８（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，ＣＨ３，Ｊ＝６．９Ｈｚ）：ＭＳ：１８０．０（Ｍ＋Ｈ）
手順２：５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
４−エトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミン５．２ｇ（２９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ１００ｍＬに溶解した。次にブロモピルビン酸塩（５．４ｍＬ）を５分かけて滴下した。この混合物を２３℃にて１時間攪拌した。次に濾過してエーテルで洗浄し、８．７ｇの固形物を得た。この固形物をエタノール５０ｍＬに溶解し、２時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム３５０ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム２００ｍＬに分割した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過で除去し、濃縮して、６．５ｇの産物を得た。ＭＰ：１６８．６〜１６８．７℃。
Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ_３δ．７．６９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｑａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４０（ｑａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，２ＨＪ＝７．２Ｈｚ）．；ＭＳ：２７６．２（Ｍ＋Ｈ）。

手順３：５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒドの調製
５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステル１．９２５ｇを、ジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、−７８℃まで冷却した。次に５分以内にＤＩＢＡＬ（１Ｍ，２１ｍＬ，３ｅｑ．）を添加した。この反応培地をエタノール２ｍＬで急冷し、ジクロロメタン３５０ｍＬ及び１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬに分割した。水層を別のクロロホルム１５０ｍＬで洗浄し、回収した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、対応するアルコールを得た。このアルコールをジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、二酸化マンガン１０ｇを添加した。この混合物を２３℃にて２時間攪拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮して所望のアルデヒド１．１ｇ（６８％）を得た。ＭＰ：２３７．２〜２３７．３℃。
Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ_３δ．９．９４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．３９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，），３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ２３２．１（Ｍ＋Ｈ）。

手順４：６−［アセトキシ−（５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルの調製
５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒド（６９３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液３０ｍＬに、臭化マグネシウムエテレート１．０３ｇを添加した。この混合物を２３℃にて３０分間攪拌した。次に、６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．１５５ｇ、１ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ溶液３０ｍＬを１分以内に注入し、反応混合物を−２０℃まで冷却した。次に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を−２０℃にて５時間攪拌した。次に無水酢酸（０．３７７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を０℃にて１８時間静置した。この反応培地を酢酸エチル４００ｍＬで希釈し、５％クエン酸１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬ及び塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．１ｇの産物を得た。ＭＰ：１１８．７〜１１９．１℃。
Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ_３δ．８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．４７（ｓ，１Ｈ，５．５５（４Ｈ，ＣＨ２），４．５４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；ＭＳ：６６０．１（Ｍ＋Ｈ）。

手順５：６−（５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
６−［アセトキシ−（５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．０３ｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍＬ及びｐＨ６．５の水性リン酸緩衝液２０ｍＬに懸濁した。この混合物を２時間４５ｐｓｉの圧力で水素に曝露した。次に、これをセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮して殆どのＴＨＦを除去した。この溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８まで塩基化した。次に、逆相ＨＰＬＣで、水１Ｌ、次に５〜２５％アセトニトリル及び水を使用して精製を行った。次に真空下で濃縮することによって水分を除去し、産物１００ｍｇを回収した。ＭＰ：＞２５０℃。
_{Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３}）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１１）
（５Ｒ，６Ｅ＆Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩。

手順１：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレートの調製
２−臭化フルオロベンジル（２．０ｍＬ、１６．５８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ジエチル３，５−ピラゾールジカルボキシレート（３．０１ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．５７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１４０ｍＬ）の混合物に添加した。２時間で６０℃まで加熱し、その後室温まで冷却した。この反応溶液を濾過して濃縮した。結果得られた残留物に水（約２００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水及び塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。定量的収率でジエチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（淡黄色の油）を得た。

手順２：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−メタンジオールの調製
ＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液（９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を、窒素下の０℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）中のジエチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（４．８０ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、ＮＨ_４Ｃｌ_（ａｑ）で急冷し、懸濁液を生成した。濾過してＥｔＯＡｃで抽出して、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して濃縮した。シリカゲルカラム及びＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨで精製を行った。収率９６％でジオール化合物（透明な油）３．４ｇを得た。

手順３：４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−カルバルデヒドの調製
窒素下で、ＨＭＰＡ（２４ｍＬ）中のジオール化合物（３．８３ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）を、トルエン（３３０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１．３４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。迅速に９５℃まで加熱して３時間保ってから室温まで冷却した。水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水及び塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して濃縮した。シリカゲルカラム及びＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％ＭｅＯＨで精製を行った。４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−イルメタノール（白色の固形物）を得た。収率：０．７１ｇ、２０％。

４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−イルメタノール（０．７１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルフォリンＮ−オキシド（１／１９８ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）、分子ふるい（粉末、４オングストローム）（３．３２ｇ）及びアセトニトリル（０．０７Ｍ）を窒素下で混合した。テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（０．１１３ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間後、この反応溶液をセライトパッドで濾過して濃縮した。シリカゲルカラム及び１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製を行った。４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−カルバルデヒド（白色の固形物）を得た。収率：０．３１ｇ、４４％。

手順４：６−［アセトキシ−（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−８−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルの調製
アセトニトリル（１４ｍＬ）中の４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−カルバルデヒド（０．１９ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を、窒素下でＭｇＢｒ_２（０．４９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）に添加した。２５分後、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（０．３４２ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を−２０℃まで冷却した。１０分後、Ｅｔ_３Ｎ（３ｅｑ）を添加し、反応物を暗所に静置した。６．５時間後、Ａｃ_２Ｏ（０．４２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１１ｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）を添加した。０℃まで温め、冷凍庫に一晩静置した。反応溶液を濃縮して、結果得られた残留物をＥｔＯＡｃ中に入れた。５％クエン酸_（ａｑ）及び飽和ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}で洗浄した。更に水及び塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して濃縮した。シリカゲル溶着プレート及び１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製を行った。凝縮産物（黄色のガム／固形物）を得た。収率：０．３１ｇ、５４％。

手順５：（５Ｒ，６Ｅ＆Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩
０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）（１８ｍＬ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の凝集産物（５）（０．３００ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｐｄ／Ｃ（０．１０２ｇ）を反応混合物に添加し、４０ｐｓｉの圧力で２時間水素化した。セライトパッドで濾過し、ＴＨＦを回転蒸発で除去した。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して濃縮した。ＮａＨＣＯ_３（０．０８ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を最小量の水に溶解し、少量のＥｔＯＡｃと共に濃縮した有機物に添加した。濾過し、回転蒸発によってＥｔＯＡｃを除去した。逆相カラム（ＭＣｌＧｅｌＣＨＰ２０Ｐ）及び種々の量の水中のアセトニトリル（０〜１５％）で精製を行った。回収した分画から回転蒸発によってアセトニトリル及び殆どの水分を除去した。残りを凍結乾燥させ、４１ｍｇの（５Ｒ，６Ｅ）−７−オキソ−６−（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩（６）（黄色の固形物）を収率２２％で得た。ＨＰＬＣで測定した純度は７７％で、Ｅ／Ｚ異性体比は３：２であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）５．３６６（ｍ，４Ｈ），５．６４９（ｍ，４Ｈ），６．３２６（ｔ，２Ｈ），６．４４４（ｓ，２Ｈ），６．５５１（ｓ，２Ｈ），６．６４０（ｓ，２Ｈ），６．８１０（ｓ，２Ｈ），６．９７４（ｍ，２Ｈ），７．２４９（ｍ，２Ｈ），７．３５５（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９０．０。

（実施例１２）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩。

手順１：５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒドの調製
乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中の２−ブロモ−３−イソプロポキシ−プロペナール（４．９７ｇ）の溶液を、乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−イソインドール（３．４ｇ）の混合物に添加した。この反応混合物を室温にて３．２５時間攪拌した。その後、トリエチルアミン（３．６ｍＬ）をこの混合物に添加し、加熱して２時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈して、２０％炭酸水素カリウムで洗浄した。セライトパッドで濾過した後、有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、酢酸エチル−ヘキサン（３／１〜４／１）で溶出した。この粗化合物を酢酸エチル及びｎ−ヘキサンから結晶化し、表題の化合物を得た（１．０４ｇ、２２％）。

手順２：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルの調製
室温の窒素雰囲気下で、５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド（７３６．８ｍｇ）を、無水ＭｇＢｒ_２（１．８ｇ）の乾燥アセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．５５ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、−２０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（０．７６ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、酢酸エチル−ヘキサン（２／３〜１／１）で溶出した。２個のジアステレオマー混合物として表題の化合物を得た（５／１、淡黄色の非晶質固体、１．８ｇ、７３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ２．０２（ｓ，０．８４×３Ｈ），２．２７（ｓ，０．１６×３Ｈ），４．８９−４．９４（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．１８（ｓ，０．１６×１Ｈ），６．４０（ｓ，０．８４×１Ｈ），６．４２（ｓ，０．８４×１Ｈ），６．９４（ｄ，０．１６×１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．１８（ｄ，０．１６×１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．３５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，０．８４×１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ＜１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，２Ｈ）。

手順３：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．５ｇ）をＴＨＦ（２１ｍＬ）及びアセトニトリル（９．８ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（６ｇ）及び０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．４、３０．８ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。この混合物を９℃まで冷却し、１ＭＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを７．５に調節した。この反応溶液を酢酸エチルと混合し、セライトパッドで濾過した。パッドを水で洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で２５ｍＬまで濃縮した。この濃縮物をＤｉａｉｏｎＨＰ−２１（１００ｍＬ，ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉＫａｓｅｉＣｏ．Ｌｔｄ．）樹脂カラムクロマトグラフィーに入れた。吸着後、カラムを水、次に５〜１５％アセトニトリル−水で溶出した。回収した分画を高真空下で３５℃にて濃縮し、凍結乾燥させて、黄色の非晶質固体として表題の化合物を得た（５２７ｍｇ、５８％）。Ｍｐ１７０℃（ｄｅｃ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ４．６２（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。

（実施例１３）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：エチル５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレート
実施例１（手順１）に記載されている手順に従ってエチル５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレートを調製した。出発材料である４−メチル−２−アミノベンゾチアゾール（８．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（１４．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）から、褐色の固形物として６．０ｇ（収率４５％）のエチル５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］ベンズチアゾール−２−カルボキシレートを単離した。（Ｍ＋Ｈ）２６１。

手順２：５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノール
実施例１（手順２）に記載されている手順に従って５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノールを調製した。出発材料であるエチル５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレート（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＬｉＡＩＨ_４溶液（２２ｍＬ、０．５ＭＴＨＦ溶液）から、褐色の固形物として３ｇ（収率６９％）のアルコール誘導体を単離した。（Ｍ＋Ｈ）２１９。

手順３：２−ホルミル−５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール
実施例１（手順３）に記載されている手順に従って２−ホルミル−５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾールを調製した。出発材料である塩化メチレン／ＤＭＦ（３００ｍＬ：５０ｍＬ）中の５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノール（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び活性ＭｎＯ_２（１２ｇ、過剰）から、褐色の固形物として７００ｍｇ（収率３５％）のアルデヒド誘導体を単離した。（Ｍ＋Ｈ）２１７。

手順４：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
室温のアルゴン雰囲気下で、２−ホルミル−５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール（４３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：エテレート（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：２７０ｍｇ、２０％；Ｍ＋Ｈ６４４。

手順５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［（５−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びアセトニトリル（３６ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＣＮ及びアセトンで洗浄して、表題の化合物を得た。収率：６０ｍｇ、２４％；黄色の結晶；ｍｐ１９２℃；Ｍ＋Ｎａ３９２。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ２．１（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）。

（実施例１４）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（７−フルオロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：エチル７−フルオロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレート
実施例１（手順１）に記載されている手順に従ってエチル７−フルオロ−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレートを調製した。出発材料である６−フルオロ−２−アミノベンゾチアゾール（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（１７．４ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）から、褐色の半固形物として３．０ｇ（収率１９％）のエチル７−フルオロ−イミダゾ［２，１−ｂ］ベンズチアゾール−２−カルボキシレートを単離した。（Ｍ＋Ｈ）２６５。

手順２：７−フルオロ−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノール
７−フルオロ−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノールを、出発材料であるエチル７−フルオロ−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボキシレート（２．６４ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びＴＨＦ中のＬｉＢＨ_４（５０ｍＬ）から、最後に２時間還流温度で還流して調製した。この反応混合物を氷水で急冷し、１０ＮＨＣｌで酸性化した。この反応混合物を１時間攪拌して、Ｋ_２ＣＯ_３で中和した。分離した残留物をクロロホルム：メタノール（３：１）で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過して濃縮した。この粗反応混合物が純粋であることを確認して、精製せずに次の手順で使用した。収率：１．５ｇ（６８％）；半固形物；Ｍ＋Ｈ２２３。

手順３：２−ホルミル−７−フルオロ−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール
実施例１（手順３）に記載されている手順に従って２−ホルミル−７−フルオロ−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾールを調製した。出発材料である塩化メチレン／ＤＭＦ（３００ｍＬ：５０ｍＬ）中の７−フルオロ−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−メタノール（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及び活性ＭｎＯ_２（１２ｇ、過剰）から、褐色の固形物として１．１ｇ（収率７８％）のアルデヒド誘導体を単離した。（Ｍ＋Ｈ）２２１。

手順４：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−フルオロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
室温のアルゴン雰囲気下で、２−ホルミル−７−フルオロ−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンズチアゾール（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（８７５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：エテレート（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：３３０ｍｇ、２２％；Ｍ＋Ｈ６４９。

手順５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［（７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−フルオロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（７１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びアセトニトリル（３６ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＣＮ及びアセトンで洗浄して、表題の化合物を得た。収率：８０ｍｇ、１９％；黄色の結晶；ｍｐ２００℃（ｄｅｃ）；Ｍ＋Ｎａ３９６。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ６．５３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。

（実施例１５）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：エチル５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレートの調製
０℃の慎重に（１００ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物にＳＯ_２Ｃｌ_２（７．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。添加後、反応混合物を室温にて４時間攪拌し、氷水で慎重に急冷した。この反応混合物をよく洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濾過し濃縮した。得られた無色の油をチオ尿素（４．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ／ＥｔＯＨ中に溶解し、８時間還流した。最後に、反応混合物を室温に冷却し、分離された６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−塩酸アミンの白色の固形物を濾過した。収率４．５ｇ（４７％）；Ｍｐ１１５℃；（Ｍ＋Ｈ）１５７。

６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−塩酸アミン（４．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、無水エタノール（１００ｍＬ）及びナトリウムメトキシド（１．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）中に溶解した。これを室温にて３０分間攪拌し、ブロモピルビン酸エチル（１０．０ｇ）を添加し、室温にて２時間攪拌した。次に４８時間還流した。最後に反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残留物をクロロホルムで抽出して、水でよく洗浄した。得られた産物を５０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。赤色の半固形物；収率：３．１ｇ（５９％）；Ｍ＋Ｈ２５３。

エステルをＬｉＢＨ_４で還元し、結果得られたアルコールを活性ＭｎＯ_２で酸化した。得られたアルデヒドを次の手順で使用した。

手順３：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２．１−ｂ］［１，３］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
室温のアルゴン雰囲気下で、２−ホルミル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール（２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：４００ｍｇ、６２％；Ｍ．Ｐｔ．７８℃；Ｍ＋Ｈ６３６。

手順４：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
４−ニトロベンジル−（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：８５ｍｇ、３０％；黄色の結晶；ｍｐ２０５℃；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３８３。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ２．８（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）。

（実施例１６）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イルメタノールの調製
０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−カルボキシレート（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＢＨ_４（１ｇ）の攪拌溶液に緩徐に添加した。反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却した。氷水で急冷して、Ｃｏｎ．ＨＣｌで慎重に中和した。この溶液を室温にて２時間攪拌し、Ｋ_２ＣＯ_３（固形）で塩基化した。最後に、反応混合物をクロロホルム：メタノール（３：１）で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過して濃縮した。産物は十分な純度を有し、精製せずに次の手順で使用した。褐色の固形物；Ｍ．ｔ．７５℃；（Ｍ＋Ｈ）２０５；収率８００ｍｇ、（８７％）。

手順２：７−ホルミル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾールの調製
上記の過程で得られたイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イルメタノール（７００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、還流条件下でＣＨ_２Ｃｌ_２＝中の活性ＭｎＯ_２（２ｇ）で酸化した。この反応混合物を６時間攪拌し、室温まで冷却した。それをセライトパッドで濾過し、濃縮した。分離した褐色の固形物をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過した。十分な純度であることを確認して、精製せずに次の手順で使用した。収率４００ｍｇ（５８％）；（Ｍ＋Ｈ）２０３。

手順３：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
室温のアルゴン雰囲気下で、７−ホルミル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール（２６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：７５０ｍｇ、９１％；Ｍ．ｐｔ．８２℃；Ｍ＋Ｈ６３０。

手順５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２０ｍＬ）中に溶解し、４０ｐｓｉの圧力で６時間、Ｐｄ／Ｃ（１０％）で水素化した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を濃縮し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物を、ＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：１８０ｍｇ、３６％；黄色の結晶；ｍｐ２３５℃；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３７８。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ６．３（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１−８．５（ｍ，３Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）。

（実施例１７）
（５Ｒ），（６Ｚ）−オキソ−６−（［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルバルデヒドの調製
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−メルカプトベンズイミダゾール（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．５９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ブロモマロンアルデヒド（４．９９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて８時間加熱した。最後に反応混合物を濃縮して乾燥させ、氷水を添加して、１ＮＨＣｌで中和した。この産物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過して濃縮した。分離した固形物をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過した。収率：４．２ｇ（６２％）；（Ｍ＋Ｈ）２０３。

手順２：４−ニトロベンジル−（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
室温のアルゴン雰囲気下で、ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルバルデヒド（４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（１．６５ｇ、過剰）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：８００ｍｇ、６３％；Ｍ．ｐｔ．７８℃；Ｍ＋Ｈ６３０。

手順３：（５Ｒ），（６Ｚ）−７−オキソ−６−（［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イルメチレン０−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（６３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２０ｍＬ）中に溶解し、４０ｐｓｉの圧力で６時間、Ｐｄ／Ｃ（１０％）で水素化した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を濃縮し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物を、ＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：１９０ｍｇ、５０％；黄色の結晶；ｍｐ２４０℃（Ｄｅｃ）；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３７８。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ６．３（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｓ，２Ｈ），６．４（ｔ，１Ｈ），８．１−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）。

（実施例１８）
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−６−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：７，９−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルバルデヒドの調製
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）の１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３（Ｈ）−チオン［Ｔ．ｔａｋｅｓｈｉｍａ，Ｎ．Ｏｓｋａｄａ，Ｅ．ＯｋａｂｅａｎｄＦ．ｍｉｎｅｓｈｉｍａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１２７７−１２７９，（１９７５）の手順により調製］及びＫ_２ＣＯ_３（１０．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ブロモマロンアルデヒド（５．７ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて８時間加熱した。最後に反応混合物を濃縮して乾燥させ、氷水を添加して、１ＮＨＣｌで中和した。この産物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過して濃縮した。残留物をＤＭＦ／酢酸混合物（１：１）（１００ｍＬ）に入れ、１２０℃にて６時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、クロロホルムで抽出し、水でよく洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過して濃縮した。この産物を７５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出することにより、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーで精製した。収率：２．２ｇ（３０％）；Ｍ．Ｐｔ．１１２℃；（Ｍ＋Ｈ）１９３。

手順２：４−ニトロベンジル−（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（７，８−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
室温のアルゴン雰囲気下で、７，９−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルバルデヒド（５７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（１．６５ｇ、過剰）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：１．５ｇ、８３％；Ｍ．Ｐｔ．６９℃；（Ｍ＋Ｈ）６２０。

手順３：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（７，８−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）及び０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、３０ｍＬ）中に溶解し、４０ｐｓｉの圧力で６時間、Ｐｄ／Ｃ（１０％）で水素化した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を濃縮し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物を、ＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：４２０ｍｇ、３８％；黄色の結晶；ｍｐ１９０℃（Ｄｅｃ）；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３６８。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ２．３８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８９（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）。

（実施例１９）
（５Ｒ），（６Ｚ）−７−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：エチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−カルボキシレートの調製
２−クロロシクロヘキサノン（１３．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（８．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール：ＴＨＦ（１：２）中で１６時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、分離された白色の固形物を濾過した（１２．０ｇ、分離）。これを無水エタノール（１００ｍＬ）及びナトリウムメトキシド（３．３ｇ、６３ｍｍｏｌ）中に溶解した。これに、ブロモピルビン酸エチル（１５．０ｇ）を添加し、室温にて２時間攪拌した。次にこれを４８時間還流した。最後に反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残留物をクロロホルムで抽出して、水でよく洗浄した。得られた産物を５０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。赤色の半固形物；収率：６．２ｇ（３９％）；Ｍ＋Ｈ２５１。

手順３：４−ニトロベンジル−（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
室温のアルゴン雰囲気下で、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒド（４１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：９８０ｍｇ、７７％；Ｍ＋Ｈ６３４。

手順４：（５Ｒ），（６Ｚ）−７−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
４−ニトロベンジル−（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（９８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：１２０ｍｇ、２０％；黄色の結晶；ｍｐ２５０℃（Ｄｅｃ）；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３８２。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１．９（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）。

（実施例２０）
（５Ｒ），（６Ｚ）−８−［（９−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製。

手順１：９−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒドの調製
０℃のＴＨＦ中のＬｉＢＨ_４（１．７９ｇ、８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチル９−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却した。これを氷水で慎重に急冷して、Ｃｏｎ．ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌し、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基化した。残留物をクロロホルム：メタノール（３：１）で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過して濃縮した。収率１．３ｇ（６５％）。（Ｍ＋Ｈ）２０２。残留物（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、還流条件下でＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｎＯ_２（５．０ｇ）で酸化した。終了後、反応混合物を濾過して濃縮した。１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出することによって、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーで精製した。褐色の固形物；収率３３０ｍｇ（２５％）；（Ｍ＋Ｈ）２００。

手順２：４−ニトロベンジル−（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（９−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
室温のアルゴン雰囲気下で、９−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（３３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：３３０ｍｇ、３１％；（Ｍ＋Ｈ）６２８。

手順３：（５Ｒ），（６Ｚ）−８−［（９−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
４−ニトロベンジル−（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（９−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。活性化したばかりのＺｎダスト（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と共に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温にて２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：１４０ｍｇ、２３％；黄色の結晶；ｍｐ２２０℃（Ｄｅｃ）；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３７５。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ３．４（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）。

（実施例２１）
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（ナトリウム塩）の調製。

手順１：２，３ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
無水酢酸２００ｍＬ中の１４ｇ（６１．６ｍｍｏｌ）の３−（３−カルボキシ−２−ピリジルチオ）プロピオン酸［文献：Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，３７，３７９（２０００）］及び１５ｇ（１８５ｍｍｏｌ，３ｅｑｓ）の無水酢酸ナトリウムの溶液を、窒素下の乾燥条件で攪拌しながら２時間還流した（１６０℃）。冷却し、水３００ｍＬで希釈し、３０％水酸化アンモニウム溶液でｐＨ８〜９まで塩基化し、クロロホルム３×２００ｍＬで抽出した。混合した有機物を重炭酸ナトリウム（ｓａｔｎ．ｓｏｌ）２×６０ｍＬ、水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させ、赤みのある固形物として２．８ｇ（２７％）の表題の化合物を得た。ｍ．ｐ．６６〜８℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１６６．２。

手順２：４−クロロ−２Ｈ−チオピラノ［２，３ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド
塩化メチレン３０ｍＬ中のオキシ塩化リン６．６ｇ（４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、温度を０〜５℃に保つような速度で、無水ジメチルホルムアミド３．９５ｇ（４３ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑｓ）に滴下した（０℃、攪拌、窒素下、乾燥条件）。この反応混合物を室温にて２時間攪拌し、０℃まで冷却し、塩化メチレン３０ｍＬ中の２，３ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン８．９ｇ（５４ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑｓ）の溶液を２０分かけて滴下した。この反応混合物を室温にて２時間攪拌し、砕いた氷：酢酸ナトリウムの４：１混合物の上に注ぎ、塩化メチレン４×１５０ｍＬで抽出し、混合した有機物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、褐色がかった固形物として７．７６ｇ（６８％）の表題の化合物を得た。ｍ．ｐ．５６〜８℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２１２．６。

手順３：エチル４Ｈ−チエノ［２’３’：４，５］チオピラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
塩化メチレン２５０ｍＬ中の４−クロロ−２Ｈ−チオピラノ［２，３ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド７．５ｇ（３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、メルカプト酢酸エチル４．７ｇ（３９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｓ）及び塩化メチレン３０ｍＬ中のトリエチルアミン７．２ｇ（７１ｍｍｏｌ、２ｅｑｓ）を添加した（攪拌、窒素下、乾燥条件）。この反応混合物を２時間還流し、水１００ｍＬで急冷し、有機物を分離し、水を塩化メチレン４×１５０ｍＬで抽出し、混合した有機物を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶媒としてヘキサン：酢酸エチル３：１を使用して、シリカゲルカラムで精製し、黄色の結晶として７．６ｇ（７８％）の表題の化合物を得た。ｍｐ１１３〜５℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７８．３。

手順４：４Ｈ−チエノ［２’３’：４，５］チオピラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イルメタノール
乾燥テトラヒドロフラン３００ｍＬ中の７．５ｇの（２７ｍｍｏｌ）エチル４Ｈ−チエノ［２’３’：４，５］チオピラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの冷却溶液（０℃、窒素下、乾燥条件）を、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ冷却溶液６０ｍＬ（６０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑｓ）を滴下し、この反応混合物を室温にて、ＳＭが消失するまで攪拌した（ＴＬＣ／ＭＳで監視）。０℃まで冷却し、この反応混合物を２Ｎギ酸水溶液で急冷し、ｐＨを８とし、室温にて２時間攪拌し、濾過し、濾過物を塩化メチレン４×２００ｍＬで抽出し、混合した有機物を乾燥させ、蒸発させて、黄色の結晶として６．０ｇ（９４％）の所望の化合物を得た。ｍｐ１１２〜４℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３６．４。

手順５：４Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド
クロロホルム２００ｍＬ中の４Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イルメタノール３．０ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化酸化マンガン（ＩＶ）９．０ｇ（８０ｍｍｏｌ、７ｅｑｓ）を添加し、この反応混合物を攪拌しながら窒素下で１２時間還流した。セライトパッドで濾過し、濾過物を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムで精製して、黄色の結晶として２．５ｇ（８６％）の表題の化合物を得た。ｍ．ｐ．９３〜５℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３４．４。

手順６：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（４Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−エン−２カルボキシレート
密封乾燥させたｒｉｂ．フラスコを窒素でフラッシュし、４Ｈ−チエノ［２’３’：４，５］チオピラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド０．６ｇ（２．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）、無水ＡＣＮ（１５ｍＬ）、無水ＭｇＢｒ_２０．５２０ｇ（２．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｓ）を添加して、この反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。この反応混合物に２．５ｍＬ（１４ｍｍｏｌ、５．４ｅｑｓ）の無水トリエチルアミン、１０ｍＬの無水ＴＨＦを添加し、−２０℃にて冷却し、０．９５ｇ（２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のブロモペナムを添加した。この反応混合物を−２０℃にて６時間攪拌した。同じ温度で、３ｍＬ（３ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑｓ）の無水酢酸を添加し、反応混合物を１５分間攪拌して、０℃を１２時間保ち、蒸発させて乾燥させ、残留物を酢酸エチル５×８０ｍＬで抽出した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（溶媒ヘキサン：酢酸エチル４：１）で精製し、黄色がかった結晶として０．８８０ｇ（５２％）の表題の化合物を得た。ｍｐ１４１〜３℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６６１．６。

手順７：（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（ナトリウム塩）
ＴＨＦ４０ｍＬ中の４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（４Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［２，３ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−エン−２カルボキシレート０．８ｇ（１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液及びリン酸緩衝液４０ｍＬ（ｐＨ＝６．３６）を４０ｐｓｉの圧力で３時間、Ｐｄ／Ｃ１０％触媒０．４ｇの存在下で水素化した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過物のｐＨを８．０に調節し、真空下で濃縮し、残留物を逆相カラム（アンバーライト）で溶媒として５〜１０％ＡＣＮ／水混合物を使用して精製して、赤みのある結晶として０．１０３ｇ（２１％）の表題の化合物を得た。ｍｐ３６２．４℃、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０９．５。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ４．１２（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）。

（実施例２２）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：（８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノールの調製
丸底フラスコに、２−アセチルシクロペンタノン３．７８ｇ、（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ−３−イル）−メタノール３．５２ｇ及び２−メトキシエタノール５０ｍＬを入れた。混合物は１８時間還流した。その後、混合物を−５０〜−６０℃まで冷却して、５ｍＬに濃縮した。次に、５０ｍＬのエチルエステルを添加し、沈殿物を濾過して真空乾燥させ、産物２．０ｇを得た。この化合物を直接次の手順に使用した。ＭＳ：２０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ５．５５（ｔ，１Ｈ，ＯＨ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。

手順２：８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒドの調製
丸底フラスコに、ＤＭＳＯ０．１７ｍＬ及びジクロロメタン１ｍＬを入れた。この化合物を−５０〜−６０℃まで冷却した。次に、塩化オキサリル０．１ｍＬ及びジクロロメタン２ｍＬの混合物をフラスコに一度に注入した。この混合物を同温度で更に５分間攪拌した。次に、ジクロロメタン２ｍＬ中の（８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノールを２分以内に添加した。この混合物を−５０〜−６０℃にて１５分間攪拌し、トリエチルアミン０．７ｍＬを添加した。更に５分後、この反応培地を２３℃まで温め、水２０ｍＬとジクロロメタン２００ｍＬの混合物を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾過物を濃縮して、産物０．１５３ｇ（８９％）を得た。ＭＳ：２０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。

手順３：４−ニトロベンジル−（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
室温のアルゴン雰囲気下で、８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（１５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：２００ｍｇ、４２％；（Ｍ＋Ｈ）６３１。

手順４：（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
４−ニトロベンジル−（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチレン］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）及びリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２００ｍｇ）を使用して４０ｐｓｉの圧力で水素化した。最後に、反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：１５ｍｇ、１３％；黄色の結晶；ｍｐ２５０℃（Ｄｅｃ）；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３７８。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）。

（実施例２３）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［７−（エトキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］メチレン｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：２−ヒドロキシメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−１，３，４，７，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
丸底フラスコに４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．５６ｇ及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール１０．３ｍＬを入れ、その混合物を９０℃にて２時間還流した。その後、水７５ｍＬ中に注ぎ入れ、ジクロロメタン２×２５０ｍＬで抽出した。回収した有機層を塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濃縮して、３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル２８ｇを得た。この材料（１２．８ｇ）を、（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール３．４２ｇ及び２−メトキシエタノール１００ｍＬと共に丸底フラスコに入れた。この混合物を１８時間還流した。次に２３℃まで冷却し、５ｍＬまで濃縮した。次にエチルエーテル５０ｍＬを添加し、沈殿物を濾過して真空乾燥させ、産物１．５ｇを得た。ＭＳ：２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ８．６０（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝４Ｈｚ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．３２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

手順２：２−ホルミル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−１，３，４，７，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
実施例２２（手順２）に記載の手順により、２−ヒドロキシメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−１，３，４，７，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−７−カルボン酸エチルエステル（８３１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、２−ホルミル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−１，３，４，７，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−７−カルボン酸エチルエステル（６９０ｍｇ、収率８９％）に変換した。
ＭＳ：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）． ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．３４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

手順３：エチル２−［（アセチルオキシ）（（５Ｒ）−６−ブロモ−２−｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−イル）メチル］−８，９−ジヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
室温のアルゴン雰囲気下で、２−ホルミル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−１，３，４，７，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−７−カルボン酸エチルエステル（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：２２０ｍｇ、１５％；（Ｍ＋Ｈ）７０３。

手順４：（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［７−（エトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］メチレン｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
エチル２−［（アセチルオキシ）（（５Ｒ）−６−ブロモ−２−｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−イル）メチル］−８，９−ジヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）及びリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２００ｍｇ）を使用して４０ｐｓｉの圧力で水素化した。最後に、反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：１５ｍｇ、２％；黄色の結晶；ｍｐ＞２５０℃（Ｄｅｃ）；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）４４９。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８４（ｓ，ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。

（実施例２４）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（８’，９’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン］−２’−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：２−ヒドロキシメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−エチレンケタールの調製
丸底フラスコに１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンケタール１５．６ｇ及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール１１．９ｇを入れ、その混合物を９０℃にて２時間還流した。その後、水７５ｍＬ中に注ぎ入れ、ジクロロメタン２×２５０ｍＬで抽出した。回収した有機層を塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濃縮して、３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−シクロヘキサン２８ｇを得た。この粗産物を（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール１１．９ｇ及び２−メトキシエタノール１００ｍＬと共に丸底フラスコに入れた。この混合物を１８時間還流した。次に２３℃まで冷却し、５ｍＬまで濃縮した。次にエチルエーテル５０ｍＬを添加し、沈殿物を濾過して真空乾燥させ、産物２．０ｇ（収率８％）を得た。ＭＳ：２６３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ８．５１（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０８（ｓ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．４２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。

手順２：７−エチレンケタール−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−カルバルデヒドの調製
丸底フラスコに、ｄｍｓｏ５ｍＬ及びジクロロメタン５ｍＬを入れた。この混合物を−５０〜−６０℃まで冷却した。次に、塩化オキサリル１ｍＬ及びジクロロメタン５ｍＬの混合物をフラスコに一度に注入した。この混合物を同温度で更に５分間攪拌した。次に、ジクロロメタン２０ｍＬ中の２−ヒドロキシメチル−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−エチレンケタールを２分以内に添加した。この混合物を−５０〜−６０℃にて１５分間攪拌し、トリエチルアミン０．７ｍＬを添加した。更に５分後、この反応培地を２３℃まで温め、水２０ｍＬとジクロロメタン２００ｍＬの混合物を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾過物を濃縮して、産物９１０ｍｇ（７０％）を得た。Ｍｓ：２６１（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。

手順３：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（８’，９’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン］−２’−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
室温のアルゴン雰囲気下で、７−エチレンケタール−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−カルバルデヒド（７８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．１５ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：３００ｍｇ、１５％；（Ｍ＋Ｈ）６８８．８。

手順４：（５Ｒ，６Ｚ）−６−（８’，９’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン］−２’−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（８’，９’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン］−２’−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）及びリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２００ｍｇ）を使用して４０ｐｓｉの圧力で水素化した。最後に、反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：１５ｍｇ、９％；黄色の結晶；ｍｐ＞２５０℃（Ｄｅｃ）；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）４３５．９。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ８．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

（実施例２５）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：（５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）−メタノールの調製
丸底フラスコに２−アセチルシクロヘキサノン４．２ｇ、（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール３．５２ｇ及び２−メトキシエタノール５０ｍＬを入れた。この混合物を１８時間還流した。その後、２３℃まで冷却し、５ｍＬまで濃縮した。次にエチルエーテル５０ｍＬを添加し、沈殿物を濾過して真空乾燥させ、産物３．３２ｇ（収率４９％）を得た。この化合物を直接次の手順で使用した。ＭＳ：２１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ５．４９（ｔ，１Ｈ，ＯＨ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）。

手順２：５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−カルバルデヒドの調製
丸底フラスコに、ＤＭＳＯ１ｍＬ及びジクロロメタン５ｍＬを入れた。この混合物を−５０〜−６０℃まで冷却した。次に、塩化オキサリル１ｍＬ及びジクロロメタン２ｍＬの混合物をフラスコに一度に注入した。この混合物を同温度で更に５分間攪拌した。次に、ジクロロメタン２ｍＬ中の（５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）−メタノール０．２１８ｇを２分以内に添加した。この混合物を−５０〜−６０℃にて１５分間攪拌し、トリエチルアミン０．７ｍＬを添加した。更に５分後、この反応培地を２３℃まで温め、水２０ｍＬとジクロロメタン２００ｍＬの混合物を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾過物を濃縮して、産物０．２１６ｇ（９９％）を得た。ＭＳ：２１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．００（ｍ，４Ｈ）。

手順３：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
室温のアルゴン雰囲気下で、５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−カルバルデヒド（４３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：６００ｍｇ、４７％；（Ｍ＋Ｈ）６４４．７。

手順４：（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）及びリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２００ｍｇ）を使用して４０ｐｓｉの圧力で水素化した。最後に、反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＮＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収率：３７ｍｇ、１１％；黄色の結晶；ｍｐ２５０℃（Ｄｅｃ）；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３９２。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ）。

（実施例２６）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミンの調製
（ＳＭ：Ｒｏｓｓ，Ｌ．Ｏ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．，；Ｂａｋｅｒ，Ｂ．Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９，８１，３１０８）
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミン５．３ｇを、キシレン２００ｍＬ及び絶対メタノール３０ｍＬに溶解した。次に、ナトリウムメトキシド５．４ｇを添加し、その混合物を３時間還流した。次に、溶媒を真空下で除去し、水１００ｍＬを残留物に添加した。濾過してケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を更に数時間吸引して乾燥させた。所望の産物の重量は４．８ｇであった（収率９８％）。Ｍｐ：１３３．８〜１３４．９℃、ＭＳ：１６６．２．０（Ｍ＋Ｈ）。

手順２：５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
４−エトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミン４．８ｇ（２９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ１００ｍＬに溶解した。ブロモピルベート（５．４ｍＬ）を５分以内に滴下した。この混合物を２３℃にて１時間攪拌した。その後、濾過してエーテルで洗浄し、固形物８．７ｇを得た。この固形物をエタノール５０ｍＬに溶解し、２時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム３５０ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウム２００ｍＬに分割した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濃縮して、産物５．３ｇ（収率７０％）を得た。

ＭＰ：１０５〜１０６℃、（Ｍ＋Ｈ）２６２。

手順３：５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒドの調製
５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステル５．２ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。次にＤＩＢＡＬ（１Ｍ、３０ｍＬ、１．５ｅｑ）を５分以内に添加した。この反応培地をエタノール２ｍＬで急冷し、ジクロロメタン３５０ｍＬ及び１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬに分割した。水層を別のクロロホルム１５０ｍＬで洗浄し、回収した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、対応するアルコールを得た。このアルコールをジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、二酸化マンガン１０ｇを添加した。この混合物を２３℃にて２時間攪拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮して所望のアルデヒド１．１ｇ（６８％）を得た。ＭＰ：２３５．２〜２３６．３℃。ＭＳ：２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。

手順４：６−［アセトキシ−（５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルの調製
５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒド（６６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液３０ｍＬに、臭化マグネシウムエテレート１．０３ｇを添加した。この混合物を２３℃にて３０分間攪拌した。次に、６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．１５５ｇ、１ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ溶液３０ｍＬを１分以内に注入し、反応混合物を−２０℃まで冷却した。次に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を−２０℃にて５時間攪拌した。次に無水酢酸（０．３７７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を０℃にて１８時間静置した。この反応培地を酢酸エチル４００ｍＬで希釈し、５％クエン酸１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬ及び塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．８ｇの産物を得た（収率９３％）。ＭＰ：１１８．７〜１１９．１℃；ＭＳ：６４５．９（Ｍ＋Ｈ）。

手順５：６−（５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
６−［アセトキシ−（５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（９６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍＬ及びｐＨ６．５の水性リン酸緩衝液２０ｍＬに懸濁した。この混合物を２時間４５ｐｓｉの圧力で水素に曝露した。次に、これをセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮して殆どのＴＨＦを除去した。この溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８まで塩基化した。次に、逆相ＨＰＬＣで、水１Ｌ、次に５〜２５％アセトニトリル及び水を使用して精製を行った。次に真空下で濃縮することによって水分を除去し、産物１００ｍｇを回収した。ＭＰ：＞２５０℃。
Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ）．；ＭＳ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２７）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（｛５−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝メチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：４−ベンジルオキシエトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミンの調製
（ＳＭ：Ｒｏｓｓ，Ｌ．Ｏ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．，；Ｂａｋｅｒ，Ｂ．Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９，８１，３１０８）
ＴＨＦ中のＮａＨ（６０％、５５２ｍｇ）の攪拌懸濁液に、２−ベンジルオキシエタノール（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温にて緩徐に添加した。添加後、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミン３．２８ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍＬ中に溶解して、それを添加し、この混合物を３時間還流した。次に真空下で溶媒を除去し、水１００ｍＬを残留物に添加した。この産物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過して濃縮した。融点の低い固形物；収率：４．２ｇ（７３％）；（Ｍ＋Ｈ）２８６．１。

手順２：５−ベンジルオキシエトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
４−ベンジルオキシエトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミン６．０ｇ（２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ１００ｍＬに溶解した。ブロモピルベート（８ｍＬ）を５分以内に滴下した。この混合物を２３℃にて１時間攪拌した。その後、濾過してエーテルで洗浄し、固形物を得た。この固形物をエタノール５０ｍＬに溶解し、２時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム３５０ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウム２００ｍＬに分割した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濃縮して、産物５．３６ｇ（収率６７％）を得た。

（Ｍ＋Ｈ）３８２．１。

手順３：５−ベンジルオキシエトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒドの調製
５−ベンジルオキシエトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステル３．８１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。次にＤＩＢＡＬ（１Ｍ、３０ｍＬ、１．５ｅｑ）を５分以内に添加した。この反応培地をエタノール２ｍＬで急冷し、ジクロロメタン３５０ｍＬ及び１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬに分割した。水層を別のクロロホルム１５０ｍＬで洗浄し、回収した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、対応するアルコールを得た。このアルコールをジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、二酸化マンガン１０ｇを添加した。この混合物を２３℃にて２時間攪拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮して所望のアルデヒド２．２５ｇ（６７％）を得た。ＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ）。

手順４：６−［アセトキシ−（５−［２−（ベンジルオキシ）メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルの調製
５−ベンジルオキシエトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒド（６７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液３０ｍＬに、臭化マグネシウムエテレート１．０３ｇを添加した。この混合物を２３℃にて３０分間攪拌した。次に、６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液３０ｍＬを１分以内に注入し、反応混合物を−２０℃まで冷却した。次に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を−２０℃にて５時間攪拌した。次に無水酢酸（０．３７７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を０℃にて１８時間静置した。この反応培地を酢酸エチル４００ｍＬで希釈し、５％クエン酸１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬ及び塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．０５ｇの産物を得た（収率６８％）；ＭＳ：７６５．８（Ｍ＋Ｈ）。

手順５：（５Ｒ，６Ｚ）−６−（｛５−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝メチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
６−［アセトキシ−（５−［２−（ベンジルオキシ）メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（９６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍＬ及びｐＨ６．５の水性リン酸緩衝液２０ｍＬに懸濁した。この混合物を２時間４５ｐｓｉの圧力で水素に曝露した。次に、これをセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮して殆どのＴＨＦを除去した。この溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８まで塩基化した。次に、逆相ＨＰＬＣで、水１Ｌ、次に５〜２５％アセトニトリル及び水を使用して精製を行った。次に真空下で濃縮することによって水分を除去し、産物１００ｍｇを回収した。ＭＰ：＞２５０℃。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。ＭＳ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２８）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−７−イル）−メタノールの調製
丸底フラスコに、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２．８３ｇ、ジブロモエタン２．５５ｇ、ＤＭＦ５０ｍＬ及びエタノール５０ｍＬを添加した。この混合物を１０時間還流した。次に回転蒸発器で濃縮して乾燥させた。この固形物をＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、１ＭＬｉＡＩＨ_４（ＴＨＦ中）２０ｍＬを５分以内に注入した。この反応培地を室温にて１時間攪拌した。エタノールを添加し（約１０ｍＬ）、次に２ＮＨＣｌ５０ｍＬを添加した。１０Ｎ水酸化ナトリウムで水層のｐＨを１４に調節した。水層を酢酸エチル２×５００ｍＬで抽出した。回収した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濃縮して、産物２．０４ｇ（６０％）を得た。ＭＳ：２０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。

手順２：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒドの調製
予め冷却（−５０〜−６０℃）した１．７ｍＬのＤＭＳＯ及び５ｍＬのジクロロメタンの混合物に、塩化オキサリル１ｍＬのジクロロメタン溶液２０ｍＬを５分以内に注入した。この混合物を同温度で更に５分間攪拌した。次に、ジクロロメタン２０ｍＬとＴＨＦ２０ｍＬの混合物中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−７−イル）−メタノール１．９ｇを２分以内に注入した。この混合物を−５０〜−６０℃にて１５分間攪拌し続けた。次にトリエチルアミン７ｍＬを一度に注入し、更に５分後、冷却槽を除去し、反応物を自然に室温まで温めた。水（１００ｍＬ）を添加し、反応培地を酢酸エチル２×２００ｍＬで抽出した。回収した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濃縮して、産物１．２ｇ（６４％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ９．９８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。

手順３：６−［アセトキシ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルの調製
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（６１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液３０ｍＬに、臭化マグネシウムエテレート１．０３ｇを添加した。この混合物を２３℃にて３０分間攪拌した。次に、６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液３０ｍＬを１分以内に注入し、反応混合物を−２０℃まで冷却した。次に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を−２０℃にて５時間攪拌した。次に無水酢酸（０．３７７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を０℃にて１８時間静置した。この反応培地を酢酸エチル４００ｍＬで希釈し、５％クエン酸１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬ及び塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、６９０ｍｇの産物を得た（収率５４％）；ＭＳ：６３０．８（Ｍ＋Ｈ）。

手順４：（５Ｒ，６Ｚ）−６−（２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
６−［アセトキシ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（６９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍＬ及びｐＨ６．５の水性リン酸緩衝液２０ｍＬに懸濁した。この混合物を２時間４５ｐｓｉの圧力で水素に曝露した。次に、これをセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮して殆どのＴＨＦを除去した。この溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８まで塩基化した。次に、逆相ＨＰＬＣで、水１Ｌ、次に５〜２５％アセトニトリル及び水を使用して精製を行った。次に真空下で濃縮することによって水分を除去し、産物３２ｍｇを回収した（収率３％）。ＭＰ：＞２５０℃。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．０８（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂ，１Ｈ）；ＭＳ：３５８．３（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２９）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４ａ，９−ジアザ−フルオレン−６−イル）−メタノールの調製
丸底フラスコに、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル４．０６ｇ、１，３−ジブロモプロパン４．０４ｇ、ＤＭＦ５０ｍＬ及びエタノール５０ｍＬを添加した。この混合物を１０時間還流した。次に回転蒸発器で濃縮して乾燥させた。この固形物をＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、１ＭＬｉＡＩＨ_４（ＴＨＦ中）２０ｍＬを５分以内に注入した。この反応培地を室温にて１時間攪拌した。エタノールを添加し（約１０ｍＬ）、次に２ＮＨＣｌ５０ｍＬを添加した。１０Ｎ水酸化ナトリウムで水層のｐＨを１４に調節した。水層を酢酸エチル２×５００ｍＬで抽出した。回収した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濃縮して、産物３ｇ（６８％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ７．９１（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。ＭＳ：２２１．０（Ｍ＋Ｈ）。

手順２：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４ａ，９−ジアザ−フルオレン−６−カルバルデヒドの調製
丸底フラスコに、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４ａ，９−ジアザ−フルオレン−６−イル）−メタノール１．１ｇ、二酸化マンガン６ｇ及びクロロホルム２５０ｍＬを添加した。この混合物を室温にて１時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。これにより産物０．６７ｇ（６１％）が得られた。ＭＳ：２１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）。

手順３：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセトキシ）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアジノ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４ａ，９−ジアザ−フルオレン−６−カルバルデヒド（６６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液３０ｍＬに、臭化マグネシウムエテレート１．０３ｇを添加した。この混合物を２３℃にて３０分間攪拌した。次に、６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．１５ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液３０ｍＬを１分以内に注入し、反応混合物を−２０℃まで冷却した。次に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を−２０℃にて５時間攪拌した。次に無水酢酸（０．３７７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を０℃にて１８時間静置した。この反応培地を酢酸エチル４００ｍＬで希釈し、５％クエン酸１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬ及び塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、６９０ｍｇの産物を得た（収率３６％）；ＭＳ：６４４．９（Ｍ＋Ｈ）。

手順４：（５Ｒ，６Ｚ）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアジノ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセトキシ）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアジノ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍＬ及びｐＨ６．５の水性リン酸緩衝液２０ｍＬに懸濁した。この混合物を２時間４５ｐｓｉの圧力で水素に曝露した。次に、これをセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮して殆どのＴＨＦを除去した。この溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８まで塩基化した。次に、逆相ＨＰＬＣで、水１Ｌ、次に５〜２５％アセトニトリル及び水を使用して精製を行った。次に真空下で濃縮することによって水分を除去し、産物７５ｍｇを回収した（収率１８％）。ＭＰ：＞２５０℃。
Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ７．０８（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例３０）
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸メチルエステルの調製
丸底フラスコに２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル３．３ｇ、α−ブロモジエチルアセタール４．５ｍＬ及びＤＭＦ５０ｍＬを入れた。この混合物を１０時間還流した。次にこれを１０％飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル２×１００ｍＬで抽出した。回収した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濃縮して乾燥させ、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．１６ｇの粗産物を得た（収率３２％）。ＭＳ：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．７８（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。

手順２：ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルバルデヒドの調製
丸底フラスコに、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４ａ，９−ジアザ−フルオレン−６−イル）−メタノール１．１６ｇ、二酸化マンガン２５ｇ及びクロロホルム２５０ｍＬを添加した。この混合物を室温にて１時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。これにより産物０．４２ｇ（４２％）が得られた。ＭＳ：２０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ１０．１０（ｓｓ，１Ｈ），８．２４（ｓｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ）。

手順３：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセトキシ）［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルバルデヒド（４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液３０ｍＬに、臭化マグネシウムエテレート１．０３ｇを添加した。この混合物を２３℃にて３０分間攪拌した。次に、６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液３０ｍＬを１分以内に注入し、反応混合物を−２０℃まで冷却した。次に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を−２０℃にて５時間攪拌した。次に無水酢酸（０．３７７ｍＬ、ｅｑ．）を注入し、この反応混合物を０℃にて１８時間静置した。この反応培地を酢酸エチル４００ｍＬで希釈し、５％クエン酸１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬ及び塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、６３０ｍｇの産物を得た（収率５０％）；ＭＳ：６３１．９（Ｍ＋Ｈ）。

手順４：（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−（［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセトキシ）（［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（６３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍＬ及びｐＨ６．５の水性リン酸緩衝液２０ｍＬに懸濁した。この混合物を２時間４５ｐｓｉの圧力で水素に曝露した。次に、これをセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮して殆どのＴＨＦを除去した。この溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８まで塩基化した。次に、逆相ＨＰＬＣで、水１Ｌ、次に５〜２５％アセトニトリル及び水を使用して精製を行った。次に真空下で濃縮することによって水分を除去し、産物３３ｍｇを回収した（収率８％）。ＭＰ：＞２５０℃。
Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ６．８９（ｍ，８Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）。

ＭＳ：３７８．１（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）。

（実施例３１）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチレン）７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：エチル−５−［（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
アセトニトリル５００ｍＬ中のエチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２４．９ｇの攪拌懸濁液に、３−ブロモ−テトラヒドロ−ピラン−４−オン８．０ｇを添加し、１６時間還流した。この反応混合物を静置して室温まで冷却した後、濾過して、得られた固形物をアセトニトリルで洗浄した。この濾過物を油になるまで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。白色の固形物として、所望の産物９．０ｇ（７８％）を得た。Ｍ．Ｐｔ．１２１〜１２３℃；（Ｍ＋Ｈ）２５５。

手順２：エチル７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−カルボキシレートの調製
エチル−５−［（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸７ｍＬ及びトルエン（５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１９２ｍｇ）の混合物を、水を除去するためのディーン・スターク・トラップを使用して１８時間還流した。この反応混合物を静置して室温まで冷却した。この反応混合物を濾過した。濾過物を油になるまで濃縮した。残留物を酢酸エチル及び重炭酸水溶液に溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。酢酸エチルを除去した後、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として所望の産物１２０ｍｇ（５１％）を得た。Ｍｐ：１１６〜１１８℃；エレクトロスプレーＭＳｍ／ｚ２３７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

手順３：７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イルメタノールの調製
ＴＨＦ１００ｍＬ中の７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−カルボキシレート（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素リチウム１．０５ｇ及びメタノール１．５４ｇを添加した。この溶液を４０℃にて２．５時間加熱した。この反応物を１ＮＨＣｌで急冷し、ｐＨを１．３に調節し、室温にて１時間攪拌した。この反応混合物のｐＨをＫ_２ＣＯ_３で８に調節した。この反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、油になるまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで所望の産物０．７４ｇ（６０％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）１９６。

手順４：７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−カルバルデヒドの調製
ＣＨＣｌ３６０ｍＬ中の７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イルメタノール（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｎＯ_２８ｇを添加した。窒素雰囲気下で、この懸濁液を１．５時間還流した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。この濾過物を濃縮して黄色の油を得た。この産物をクロマトグラフィーで精製した。産物０．７９ｇを得た（８０％）；（Ｍ＋Ｈ）１９３。

手順５：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
室温のアルゴン雰囲気下で、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−カルバルデヒド（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．５４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（２．２１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：１．３５ｇ、７０％；（Ｍ＋Ｈ）６１９。

手順６：（５Ｒ，６Ｚ）−６−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩及び（５Ｒ，６Ｅ）−６−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）及び０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを使用して４０ｐｓｉの圧力で水素化した。４時間後、反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＭＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過した。この反応ではＥ異性体及びＺ異性体の両方が形成され、分取ＨＰＬＣで分離した。

（５Ｒ，６Ｚ）−６−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩：収率：８７ｍｇ、２５％；黄色の固形物；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３６８．２。
Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：７．０４（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ）。

（５Ｒ，６Ｅ）−６−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩：収率７５ｍｇ、２１％；黄色の固形物；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３６８．２。
Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：７．０８（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ）。

（実施例３２）
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：エチル−５−［（２−オキソシクロヘキシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
アセトニトリル５００ｍＬ中のエチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６．２５ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２２．１ｇの攪拌懸濁液に、２−クロロシクロヘキサノン６．３５ｇを添加し、１６時間還流した。この反応混合物を静置して室温まで冷却した後、濾過して、得られた固形物をアセトニトリルで洗浄した。この濾過物を油になるまで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。産物を１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。白色の固形物として、所望の産物４．９２ｇ（４９％）を得た。Ｍ．Ｐｔ．１２２〜１２４℃；（Ｍ＋Ｈ）２５３。

手順２：エチル５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−カルボキシレートの調製
エチル−５−［（２−オキソシクロヘキシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１２７．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び酢酸５ｍＬ及びトルエン（５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（９５ｍｇ）の混合物を、水を除去するためのディーン・スターク・トラップを使用して１８時間還流した。この反応混合物を静置して室温まで冷却した。この反応混合物を濾過した。濾過物を油になるまで濃縮した。残留物を酢酸エチル及び重炭酸水溶液に溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。酢酸エチルを除去した後、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として所望の産物６９．７ｍｇ（５９％）を得た。Ｍｐ：５５−５７℃；エレクトロスプレーＭＳｍ／ｚ２３５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

手順３：５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−イルメタノールの調製
ＴＨＦ１００ｍＬ中のエチル５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−カルボキシレート（３．８４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素リチウム３．０５ｇ及びメタノール３ｍＬを添加した。この溶液を４０℃にて２．５時間加熱した。この反応物を１ＮＨＣｌで急冷し、ｐＨを１．３に調節し、室温にて１時間攪拌した。この反応混合物のｐＨをＫ_２ＣＯ_３で８に調節した。この反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、油になるまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで所望の産物２．６２ｇ（８３％）を得た。Ｍ．Ｐｔ．：８２〜８４℃；（Ｍ＋Ｈ）１９３。

手順４：５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−カルバルデヒドの調製
ＣＨＣｌ３６０ｍＬ中の５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−イルメタノール（２．３０ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｎＯ_２１０ｇを添加した。窒素雰囲気下で、この懸濁液を１．５時間還流した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。この濾過物を濃縮して黄色の固形物を得た。この産物をクロマトグラフィーで精製した。産物１．９５ｇを得た（８５．５％）；（Ｍ＋Ｈ）１９１。

手順５：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
室温のアルゴン雰囲気下で、５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−カルバルデヒド（５８９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．５４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（２．２１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：７９２ｍｇ、４２％；Ｍ．Ｐｔ．：１６０〜１６２℃；（Ｍ＋Ｈ）６１８。

手順６：（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）及び０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍＬ）を使用して４０ｐｓｉの圧力で水素化した。４時間後、反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＭＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過した。収率１５０ｍｇ（７６％）；黄色の固形物；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３６５．２。
Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ６．９２（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），２．５９（４Ｈ，ｍ），１．８０（４Ｈ，ｍ）。

（実施例３３）
（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［６−（エトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］メチレン｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製。

手順１：エチル−３−｛［３−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの調製
アセトニトリル５００ｍＬ中のエチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１９．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム５０．０ｇの攪拌懸濁液に、３−ブロモ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（３７．４５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間還流した。この反応混合物を静置して室温まで冷却した後、濾過して、得られた固形物をアセトニトリルで洗浄した。この濾過物を油になるまで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。産物を１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。黄色の油として、所望の産物８．５ｇ（１９％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）３２６。

手順２：ジエチル７，８−テトラヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，６（５Ｈ）−ジカルボキシレートの調製
エチル−３−｛［３−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸５ｍＬ及びトルエン（５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（９５ｍｇ）の混合物を、水を除去するためのディーン・スターク・トラップを使用して１８時間還流した。この反応混合物を静置して室温まで冷却した。この反応混合物を濾過した。濾過物を油になるまで濃縮した。残留物を酢酸エチル及び重炭酸水溶液に溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。酢酸エチルを除去した後、残留物を１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色の油として所望の産物１７５ｍｇ（５７％）を得た。エレクトロスプレーＭＳｍ／ｚ３０８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

手順３：エチル２−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ４０ｍＬ中のジエチル７，８−テトラヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，６（５Ｈ）−ジカルボキシレート（３０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素リチウム３０５ｍｇ及びメタノール１ｍＬを添加した。この溶液を４０℃にて２．５時間加熱した。この反応物を１ＮＨＣｌで急冷し、ｐＨを１．３に調節し、室温にて１時間攪拌した。この反応混合物のｐＨをＫ_２ＣＯ_３で８に調節した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、油になるまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで所望の産物１７２ｍｇ（６５％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）２６６。

手順４：エチル−２−ホルミル−７，８−ジヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの調製
ＣＨＣｌ３６０ｍＬ中のエチル２−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．７６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｎＯ_２１０ｇを添加した。窒素雰囲気下で、この懸濁液を１．５時間還流した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。この濾過物を濃縮して黄色の固形物を得た。この産物をクロマトグラフィーで精製した。産物１．４３ｇを得た（８２％）；Ｍ．Ｐｔ．：９７−９９℃；（Ｍ＋Ｈ）２６４。

手順５：エチル２−［（アセチルオキシ）（５Ｒ）−６−ブロモ−２−Ｚ｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−イル）メチル］−７，８−ジヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの調製
室温のアルゴン雰囲気下で、エチル−２−ホルミル−７，８−ジヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（７９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．５４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ_２：Ｏ（Ｅｔ）_２（２．２１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。−２０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃にて１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに入れ、そのカラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を採取して次の手順で使用した。淡黄色の非晶質固体；収率：１．６７ｇ、８１％；（Ｍ＋Ｈ）６９０。

手順６：（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［６−（エトキシカルボニル）５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］メチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の調製
エチル２−［（アセチルオキシ）（５Ｒ）−６−ブロモ−２−Ｚ｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−イル）メチル］−７，８−ジヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）及び０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍＬ）を使用して４０ｐｓｉの圧力で水素化した。４時間後、反応混合物を濾過し、３℃まで冷却し、０．１ＭＮａＯＨを添加してｐＨを８．５に調節した。濾過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３５℃の高真空下で濃縮し、黄色の沈殿物を得た。この産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初にカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、最後に１０％アセトニトリル：水で溶出した。産物を含有する分画を回収し、室温の減圧下で濃縮した。この黄色の固形物をアセトンで洗浄し、濾過した。収率３７５ｍｇ（７１％）；黄色の固形物；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）４３８．４。
Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ ６．９６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ），３．７８（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）。

（生物学的試験の手順に関する簡単な説明及び結果のテキスト要約）
抗細菌感受性試験。クラスＤ酵素を発現する耐性病原菌に対する抗生物質、この場合はピペラシリンのｉｎｖｉｔｒｏでの活性を、ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）が推奨する微量液体希釈法で測定した（ＮＣＣＬＳ．２０００．ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａＴｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ＡｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄｓ：Ｍ７−Ａ５，ｖｏｌ．１９．ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，ＰＡ）。Ｍｕｅｌｌｅｒ−ＨｉｎｔｏｎＩＩブロス（ＭＨＢＩＩ）（ＢＢＬＣｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を試験手順で使用した。各ウェルに２倍連続希釈ピペラシリンと一定量（４μｇ／ｍＬ）のβラクタマーゼ阻害剤（最終濃度）の混合物５０μＬを入れたマイクロタイタープレートに、接種菌５０μＬを接種して、１００μＬ中でしかるべき密度（１０_５ＣＦＵ／ｍＬ）に達するようにした。プレートを大気中で３５℃にて１８〜２２時間培養した。全ての単離菌に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ_５０）を、裸眼で確認して微生物の増殖を完全に阻害することのできる抗菌剤の最低濃度とした。上述の手順で得られたＭＩＣデータを表１に記載する。対照のピペラシリンのＭＩＣ_５０値は、＞６４μｇ／ｍＬである。ＯＸＡ１０及びＰＳＥ−２は何れもクラスＤβラクタマーゼである（Ｂｕｓｈ，Ｋ．，Ｊａｃｏｂｙ，Ｇ．Ａ．，Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，Ａ．Ａ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｅｒ．，１９９５，３９，１２１１）。

Claims

処置を必要とする患者における細菌感染症の処置においてクラスＤ酵素を阻害する方法であって、以下の化学式Ｉの化合物：

（式中：
Ａ及びＢの一方は水素を示し、もう一方は場合により置換される縮合三環系ヘテロアリール基を示し；
ＸはＳ又はＯであり；
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨＲ_３ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されるアリール、又は場合により置換されるヘテロアリールである）；
又はその薬学的に許容される塩若しくはｉｎｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を提供する工程を含む、方法。
前記三環系ヘテロアリール基が以下の化学式１−Ａ又は１−Ｂ：

（式中：
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６及びＺ_７は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_７の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であり；
Ｒ_１は、Ｈ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール又は単環式若しくは二環式飽和複素環、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、二重結合及び三重結合の何れもＮに直接結合する炭素原子に存在しないという条件の下で場合により置換されるアルキニル、場合により置換されるペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐ（式中ｐは２である）で場合により置換されるアルキル又はアリール、場合により置換される−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、場合により置換される−Ｃ＝Ｏアリール、場合により置換される−Ｃ＝Ｏアルキル、場合により置換される−Ｃ＝Ｏシクロアルキル、場合により置換される−Ｃ＝Ｏ単環式又は二環式飽和複素環、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されるアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル単環式又は二環式飽和複素環、場合により置換される８〜１６個の炭素原子からなるアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７、−ＳＯ_２ＮＲ_６Ｒ_７、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換される−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換される−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されるアリールオキシアルキル、場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されるアリールオキシアリール、場合により置換されるアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されるアルコキシカルボニル、場合により置換されるアリールオキシカルボニル、または場合により置換されるヘテロアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ_２は、水素、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ_６Ｒ_７、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、ＣＯＯＲ_６、場合により置換されるアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されるアリールオキシ、場合により置換されるヘテロアリールオキシ、場合により置換されるＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、場合により置換されるＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されるアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑ−で場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｑ−（式中ｑは０、１又は２である）で場合により置換されるアリール、ＣＯＮＲ_６Ｒ_７、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されるアルキルアリール、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル単環式又は二環式飽和複素環、８〜１６個の炭素原子からなる場合により置換されるアリールアルケニル、ＳＯ_２ＮＲ_６Ｒ_７、場合により置換されるアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されるアリールオキシアルキル、場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されるアリールオキシアリール、場合により置換されるアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されるアリールオキシアルキル、場合により置換されるヘテロアリールオキシアルキル、又は場合により置換されるアルキルアリールオキシアルキルアミンであり；
Ｒ_６及びＲ_７は独立してＨ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルアリール、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるヘテロアリールアルキル、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであるか、Ｒ_６及びＲ_７は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｒ_６及びＲ_７が結合する窒素の他に、場合によりＮ−Ｒ_１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０−２）から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員飽和環系を形成する場合があり；
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は独立してＣ又はＮである場合がある）
を有する、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７及びＺ_８は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_８の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りである）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７及びＺ_８は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_８の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りである）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７、Ｚ_８及びＺ_９は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_９の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りである）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_４の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；
Ｗ_１、Ｗ_２及びＷ_３は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りであり；
Ｒ_４は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ（但し、両方のＲ_４がＯＨでないことを条件とする）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７であるか、Ｒ_４Ｒ_４は共に＝Ｏである場合もあれば、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ_１から選択されるヘテロ原子の存在下又は非存在下で５〜８員スピロ系を形成する場合もあり；
ｔは１〜３である）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４及びＺ_５は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_５の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；
Ｙ_１及びＹ_２は独立してＣ又はＮであり；
Ｗ_１、Ｗ_２及びＷ_３は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６及びＲ_７は請求項２に定義された通りであり；
Ｒ_４は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ（但し、両方のＲ_４がＯＨでないことを条件とする）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７であるか、Ｒ_４Ｒ_４は共に＝Ｏである場合もあれば、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ_１から選択されるヘテロ原子の存在下又は非存在下で５〜８員スピロ系を形成する場合もあり；
ｔは１〜３である）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５及びＺ_６は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_６の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；
Ｗ_１及びＷ_２は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りであり；
Ｒ_４は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ（但し、両方のＲ_４がＯＨでないことを条件とする）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７であるか、Ｒ_４Ｒ_４は共に＝Ｏである場合もあれば、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ_１から選択されるヘテロ原子の存在下又は非存在下で５〜８員スピロ系を形成する場合もあり；
ｔは１〜３である）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６及びＺ_７は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_７の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；
Ｗ_１及びＷ_２は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りであるか；
又は場合によりＲ_４は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ（但し、両方のＲ_４がＯＨでないことを条件とする）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７であるか、Ｒ_４Ｒ_４は共に＝Ｏである場合もあれば、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ_１から選択されるヘテロ原子の存在下又は非存在下で５〜８員スピロ系を形成する場合もあり；
ｔは０〜３である）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２及びＺ_３は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_３の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；
Ｙ_１及びＹ_４は独立してＣ又はＮであり；
Ｙ_２及びＹ_３は独立してＣＨ又はＮであり；
Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４及びＷ_５は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６及びＲ_７は請求項２に定義された通りであり；
Ｒ_４は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ（但し、両方のＲ_４がＯＨでないことを条件とする）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７であるか、Ｒ_４Ｒ_４は共に＝Ｏである場合もあれば、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ_１から選択されるヘテロ原子の存在下又は非存在下で５〜８員スピロ系を形成する場合もあり；
ｔは０〜２であり；
ｕは１〜３である）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７、Ｚ_８及びＺ_９は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_９の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りである）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７、Ｚ_８、Ｚ_９及びＺ_１０は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_１０の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りである）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４及びＺ_５は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_５の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；
Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｏ、Ｎ−Ｒ_１、又はＳ＝（Ｏ）_ｒ（式中ｒ＝０〜２）であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りであり；
Ｒ_４は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ（但し、両方のＲ_４がＯＨでないことを条件とする）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７であるか、Ｒ_４Ｒ_４は共に＝Ｏである場合もあれば、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ_１から選択されるヘテロ原子の存在下又は非存在下で５〜８員スピロ系を形成する場合もあり；
ｔは１〜４である）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５及びＺ_６は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_６の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；
Ｗ_１、Ｗ_２及びＷ_３は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りであり；
Ｒ_４は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ（但し、両方のＲ_４がＯＨでないことを条件とする）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７であるか、Ｒ_４Ｒ_４は共に＝Ｏである場合もあれば、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ_１から選択されるヘテロ原子の存在下又は非存在下で５〜８員スピロ系を形成する場合もあり；
ｔは１〜３である）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７及びＺ_８は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_８の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；
Ｗ_１及びＷ_２は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りであり；
Ｒ_４は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ（但し、両方のＲ_４がＯＨでないことを条件とする）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７であるか、Ｒ_４Ｒ_４は共に＝Ｏである場合もあれば、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ_１から選択されるヘテロ原子の存在下又は非存在下で５〜８員スピロ系を形成する場合もあり；
ｔは１〜２である）
である、請求項１に記載の方法。
前記三環系ヘテロアリール基が

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４は独立して、ＣＲ_２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｚ_１〜Ｚ_４の１つは、分子の残りが結合する炭素原子であることを条件とし；
Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｗ_４及びＷ_５は独立して、ＣＲ_４Ｒ_４、Ｓ（Ｏ）ｒ（式中ｒ＝０〜２）、Ｏ又はＮ−Ｒ_１であるが、但し、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＯ−Ｏ結合の形成により飽和環が形成され得ないことを条件とし；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は請求項２に定義された通りであり；
Ｒ_４は、Ｈ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ（但し、両方のＲ_４がＯＨでないことを条件とする）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_６Ｒ_７であるか、Ｒ_４Ｒ_４は共に＝Ｏである場合もあれば、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎ＝０〜２）、Ｎ−Ｒ_１から選択されるヘテロ原子の存在下又は非存在下で５〜８員スピロ系を形成する場合もあり；
ｔは１〜３であり；
ｕは１〜３である）
である、請求項１に記載の方法。
前記化合物が以下の化学式：

を有する、請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法。
ＸがＳである、請求項１〜１７の何れか１項に記載の方法。
前記化合物が、
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−イルメチレン−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（７−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｅ）−６−［（１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
６−（５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｅ＆Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（７−フルオロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−オキソ−６−（［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−６−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−８−［（９−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（ナトリウム塩）；
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（ナトリウム塩）；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［７−（エトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］メチレン｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（８’，９’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン］−２’−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（｛５−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝メチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（２，３−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアジノ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−（［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチレン）７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンズオキサゾール−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩；及び
（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［６−（エトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５’，１’：２，３］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］メチレン｝−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
処置を必要とする患者における細菌性感染症又は細菌性疾患を処置する方法であって、請求項１〜１９の何れか１項で請求される化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはｉｎｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を、該患者に提供する工程を含む、方法。
前記化合物がβラクタム抗生物質と同時投与される、請求項２０に記載の方法。
前記化合物に対するβラクタム抗生物質の比率が約１：１〜約１００：１である、請求項２１に記載の方法。
前記化合物に対する前記βラクタム抗生物質の比率が１０：１未満である、請求項２２に記載の方法。