BRPI0611491A2 - método de inibição de enzimas da classe d no tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente carente dele; e método para o tratamento de infecção ou doença bacteriana em um paciente carente dele - Google Patents

Abstract

MéTODO DE INIBIçãO DE ENZIMAS DA CLASSE D NO TRATAMENTO DE UMA INFECçãO BACTERIANA EM UM PACIENTE CARENTE DELE; E MéTODO PARA O TRATAMENTO DE INFECçãO OU DOENçA BACTERIANA EM UM PACIENTE CARENTE DELE. Esta invenção se refere a certos compostos de 6-alquilideno penem, que agem como um inibidor de enzimas da classe D. As <225>-lactamases hidrolisam os antibióticos de <225> lactama, e, como tal, servem como uma causa de resistência bacteriana. Os compostos da presente invenção, quando combinados com antibióticos de <225>-lactama, vão proporcionar um tratamento efetivo de infecções bacterianas que representam risco de vida. De acordo com a presente invenção, são proporcio nados compostos de fórmula 1, que são úteis para o tratamento de infecções bacterianas, tendo enzimas da classe D associadas com elas: na qual: um de A e B denota hidrogênio e o outro um grupo heteroarila tricíclico fundido opcionalmente substituído; e X é S ou O.

Description

"MÉTODO DE INIBIÇÃO DE ENZIMAS DA CLASSE D NOTRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO BACTERIANA EM UM PACIENTE CARENTEDELE; E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÃO OU DOENÇABACTERIANA EM UM PACIENTE CARENTE DELE"

Esta invenção se refere a certos compostos de 6-alquilideno penem triciclicos, que agem como um inibidor deenzimas da classe D. As β-lactamases hidrolisam osantibióticos de β-lactama e, como tal, servem como a causabásica de resistência bacteriana. Os compostos da presenteinvenção quando combinados com os antibióticos de β-lactamavão proporcionar um tratamento efetivo contra as infecçõesbacterianas que representam risco de vida.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As β-lactamases da classe D são as menores (27kDa) entre as serinas β-lactamases de sitio ativo. Essasenzimas carecem de uma seqüência de aminoácidos global (<20% de identidade de aminoácido) com as β-lactamases maispredominantes e melhor entendidas das classes AeC (Naas,T. and Nordmann, P. Curr. Pharm. Designr 1999, 5,865-879).Até essa data, são conhecidas quase que 30 enzimas da classeD. As β-lactamases da classe D são também chamadas deoxacilinases, por causa da capacidade deles em hidrolisaroxacilina e cioxacilina de duas a quatro vezes mais rápidodo que as penicilinas clássicas, tal como a penicilina G(Ledent, P., Raquet,X, Joris, B. VanBeemen, J, Frere, J.M.Biochem. J.1993,292, 555-562). São designadas OXA-1, 0XA-2,etc., e pertencem a pelo menos cinco subgrupos, com base naanálise de filogenia (Barlow, M, Hall, B.G. J. Mol. Evol.2002, 55, 314-321.)· A OXA-I é a mais comum das enzimas daclasse D e é encontrada em até 10% de isolados deEscherichia coli, em Pseudomonas aeruginosa e em cepasepidêmicas de salmonellae (Medeiros, A.A. Brit. Med. J.1984,40,18-27). Os genes para a maior parte dessas enzimassão conduzidos como cromossomos ou mediados por plasmideo, oque facilita a disseminação deles entre os váriosorganismos. O conhecimento atual sobre o mecanismocatalitico das β-lactamases da classe D é ainda maislimitado Golemi,D, Maveyraud,L, Vakulenko,S, Tranier,S,Ishiwata, A, Kotra, L.P.,Samana, J-P., Mobashery, S. J. Am.Chem. Soe. 2000,122, 6132-6133). As enzimas da classe D sãodiméricas, embora, a OXA-I de Escherichia coli tenha sidoverificada como sendo monomérica em solução e na forma decristais (Sun, T, Nukuga, M, Mayama, K, Braswell, E.H.,Knox. J.R. Protein Sei., 2003, 12,82-91). Em conseqüênciadas mutações pontuais e da transferência de plasmideos, asvariantes da OXA natural (por exemplo, OXA-15, OXA-18, OXA-19) surgiram com um espectro de substrato expandido, queinclui imipenem, e cefalosporinas de terceira geração, taiscomo cefotaxima, ceftriaxona e aztreonam, enquanto que novasvariantes, tais como OXA-Il e OXA-14 a OXA-20, mostram umperfil de espectro estendido (ESBLs). Esses aspectos astornam clinicamente importantes (Buynak, J, Curr. Med.Chem., 2004, 11, 1951-1964).

As penicilinas, cefalosporinas e os compostos decarbapenem são os antibióticos de β-lactama mais freqüente eamplamente usados em medicina clinica. No entanto, o desen-volvimento de resistência aos antibióticos de β-lactama, pordiferentes patógenos, tem levado a um efeito nocivo namanutenção de tratamento efetivo de infecções bacterianas(Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693;

Sutherland, R. Infection 1995, 23, 191; Bush, K, Cur. Pharm.Design 1999, 5, 839-845). 0 mecanismo conhecido mais signi-ficativo relacionado com o desenvolvimento de resistênciabacteriana a antibióticos de β-lactama é a produção de β-lactamases das classes A, B, C e D. Essas enzimas degradamos antibióticos de β-lactama, resultando na perda deatividade antibacteriana. As enzimas da classe A hidrolisam,de preferência, as penicilinas, as da classe B hidrolisamtodas as β-lactamas, incluindo os compostos de carbapenem,as β-lactamases da classe C têm um perfil de substrato quefavorece a hidrólise de cefalosporina, enquanto que apreferência de substrato para as β-lactamases da classe Dincluem a oxacilina. (Bush, K.; Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A.Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211). Até essadata, 250 diferentes β-lactamases foram registradas (Payne,D.J,: Du, W and Bateson, J.H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000,247), e há uma necessidade para uma nova geração deinibidores de β-lactamases de amplo espectro. A resistênciabacteriana para esses antibióticos pode ser bastante reduzidapor administração do antibiótico de β-lactama em combinaçãocom um composto que inibe essas enzimas.

Os inibidores de β-lactamases comercialmente dis-poníveis, tais como ácido clavulânico, sulbactama e tazobac-tamas, são todos efetivos contra os patógenos produtores deenzimas da classe A. O ácido clavulânico é usado clinica-mente em combinação com amoxicilina e ticarcilina; de modosimilar, a sulbactama com ampicilina e a tazobactama compiperacilina. No entanto, esses compostos são inefetivoscontra os organismos produtos de enzimas da classe C. Omecanismo de desativação das β-lactamases da classe A (taiscomo PCI e TEM-I) foi elucidado. (Bush, K.; Antimicrob.Agents Chemother. 1993, 37, 851; Yang, Y.; Janota, K. ;Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Lin, Y.I.; Rasmussen,B.A. and Shlaes, D.M. J. Biol. Chem. 2000, 35, 26674). Atéessa data, não havia registro de inibidores de enzimas daclasse D em uso clinico.

Recentemente, vários compostos de 6-metilidenopenem portando um heterociclo biciclico, como os inibidoresde β-lactamases das classes A, B e C, foram descritos. (WO2003093280) . Além do mais, vários compostos de 6-metilidenopenem portando um heterociclo biciclico, como os inibidoresde β-lactamases das classes A, B e C, foram descritos nopedido de patente US 2004-00043978A1, que é aqui incorporadopor referência.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a compostos de β-lactama de amplo espectro, de baixo peso molecular e, emparticular, a uma classe de compostos de 6-alquilideno penemsubstituídos com heteroarila tricíclicos, que têm umaatividade inibitória de β-lactamase de classe D que, quandousados em combinação com um antibiótico de β-lactama,melhoram as propriedades antibacterianas do antibiótico. Oscompostos são, portanto, úteis no tratamento de infecçõesantibacterianas em seres humanos ou animais, sozinhos ou emcombinação com outros antibióticos. Os compostos da invençãopodem ser preparados pelos procedimentos descritos no pedidode patente US 2004-000439787A1, que é aqui incorporado porreferência.

De acordo com a presente invenção, são proporcio-nados compostos de fórmula I, que são úteis para o trata-mento de infecções bacterianas, tendo enzimas da classe Dassociadas com ele:

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na qual:

um de A e B indica hidrogênio e o outro um grupoheteroarila triciclico fundido opcionalmente substituído;

X é S ou 0, de preferência, S;

R5 é H, um éster hidrolisável in vivo, tal como Ci-

C6 alquila, C5-C6 cicloalquila, CHR3OCO-Ci-C6 alquila ou sais,tais como de Na, K, Ca; de preferência, os grupos R5 são Hou sais.

A expressão "grupo heteroarila triciclico fundido"é usado no relatório descritivo e nas reivindicações, parasignificar um grupo compreendendo três anéis fundidos, nosquais pelo menos um anel tem caráter aromático [isto é,satisfaz a regra de Huckel (4n + 2)]. 0 grupo heteroarilatriciclico fundido contém 1-6 heteroátomos selecionados dogrupo consistindo de 0, S, N e N-Ri. A heteroarilatriciclica fundida deve ser ligada por uma átomo de carbono,de preferência, em um do pelo menos um anel aromático, aorestante da molécula de fórmula I. O grupo heteroarilatriciclico fundido pode conter 1-3 anéis aromáticos e 0-2anéis não aromáticos. Cada anel aromático no grupoheteroarila triciclico fundido pode conter de 5 a 7 átomosno anel (incluindo os átomos de cabeça de ponte),selecionados de CR2, O, S, N e N-Rx. Cada anel aromático dogrupo heteroarila triciclico fundido pode conter 0 a 3heteroátomos selecionados de O, S, N ou N-R1. O ou os anéisnão aromáticos, se algum, do grupo heteroarila triciclicofundido podem conter de 5 a 8 átomos no anel (incluindo osátomos de cabeça de ponte) e contém de 0 a 4 heteroátomosselecionados de N, N-R1, O ou S(O)n, em que η é 0-2. Em cadaanel não aromático do grupo heteroarila triciclico fundido,um ou dois de cada dos átomos de carbono que não são cabeçade ponte podem ser opcionalmente substituídos com um ou doisR4, e cada R4 pode ser independentemente igual ou diferente.

Os exemplos de heteroarila triciclica fundida são ossistemas de anéis opcionalmente substituídos, tal comoimidazol[2,1-b][1,3]benzotiazol opcionalmente substituído,por exemplo, por C1-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi ou halo (talcomo, cloro ou flúor); imidazo[1,2-a]quinolina; 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol; imidazo[1,2-a]quinoxalina; 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinadibenzo[b,f] [1, 4]-oxazepin-11 (IOH)-ona opcionalmente substi-tuída, por exemplo, por arilalquila tal como, benzila; 7,8-diidro-6H-3,4, 8b-triaza-as-indacena opcionalmente substituí-da por Ci-C6 alcóxi; 4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxa-zepina opcionalmente substituída, por exemplo, por Ci-C6alcóxi; 5H-Imidazo[2,1-a]isoindol; 5,8-diidro-6H-imidazo[2,l-b]pirano[4,3-d] [1,3]tiazol; imidazo[2,1-b]benzotiazol;

[1.3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol; 7,8-diidro-6H-ciclopenta[3.4]pirazolo[5,1-b] [l,3]tiazol; 5,β,7,8-tetraidroimidazo[2,1-b][1,3]-benzotiazol; 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazolopcionalmente substituído, por exemplo, por Ci-C6 alquila;

4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3-b]piridina; 7,8-diidro-6H-ciclopenta[e][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina opcionalmentesubstituída, por exemplo, por Ci-C6 alquila; 6,7,8,9-tetraidropirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina opcio-nalmente substituída, por exemplo, por C2-C7 alcoxicarbo-nila; 8',9'-diidro-6' H-espiro[1,3-dioxolano-2, 7 ' -[1, 2, 4]tri-azol[1,5-a]-quinazolina; 6,7,8,9-tetraidro[1,2,4]triazol[1,5-a]quinazolina opcionalmente substituída, por exemplo,por C1-C6 alquila; 7,8-diidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimidina opcionalmente substituída, por exemplo, por Ci-C6 alcóxi; 7,8-diidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimi-dinila opcionalmente substituída, por exemplo, porarilalquiloxialquilóxi; 3-diidro[l,3]tiazolo[3,2-a]-benzimi-dazol; 2,3-diidro[1,3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol; 4-diidro-2H-[1, 3]tiazino[3,2-a]-benzimidazol; [1,3]tiazolo[3,2-a]ben-zimidazol; 7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5, 1-b] [1,3]-oxazol; 5,6,7,8-tetraidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol; e5,6,7,8-tetraidropirazolo[5',1' :2,3] [1,3]oxazolo[5,4-c]piri-dina opcionalmente substituída, por exemplo, por C2-C7alcoxicarbonila.

R1 é H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída,arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmentesubstituída ou heterociclos saturados mono ou bicíclicosopcionalmente substituídos, C3-C7 cicloalquila opcionalmentesubstituída, C3-C6 alquenila opcionalmente substituída, C3-C6alquinila opcionalmente substituída, com a condição queambas a dupla-ligação e a tripla-ligação não devem estarpresentes no átomo de carbono, que é ligado diretamente aoN; Ci-C6 perfluoroalquila opcionalmente substituída, -S(O)p-alquila ou arila opcionalmente substituída, em que ρ é 2,-C=O heteroarila opcionalmente substituída, -C=O arilaopcionalmente substituída, -C=O (Ci-C6) alquila opcional-mente substituída, -C=O(C3-C6) cicloalquila opcionalmentesubsti-tuída, -C=O- heterociclos saturados mono ou bicícli-cos opcionalmente substituídos, Ci-C6 alquilarila opcional-mente substituída, Cx-C6 alquileteroarila opcionalmentesubstituída, aril-Ci-C6 alquila opcionalmente substituída,heteroaril -Cx-C6 alquila opcionalmente substituída, Ci-C6alquil opcionalmente substituída ou heterociclos saturadosmono ou bicíclicos opcionalmente substituídos, arilalquenilaopcionalmente substituída de 8 a 16 átomos de carbono,-CONR6R7, -SO2NR6R7, arilalquilaoxialquila opcionalmentesubstituída, -alquil-O-alquilarila opcionalmente subs-tituída, -alquil-O-alquileteroarila opcionalmente substi-tuída, ariloxialquila opcionalmente substituída, hetero-ariloxialquila opcionalmente substituída, ariloxiarilaopcionalmente substituída, ariloxieteroarila opcionalmentesubstituída, Ci-C6 alquilariloxiarila opcionalmente subs-tituída, Ci-C6 alquilariloxieteroarila opcionalmente substi-tuída, alquilariloxialquilaminas opcionalmente substituídas,alcoxicarbonila opcionalmente substituída, ariloxicarbonilaopcionalmente substituída, heteroariloxicarbonila opcio-nalmente substituída. Os grupos R1 preferidos são H, alquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,-C=O(C1-C6) alquila, C3-C6 alquenila, C3-C6 alquinila, ciclo-alquila opcionalmente substituída, S02alquila, S02arila,heterociclos opcionalmente substituídos, -CONR6R7, e hetero-arila opcionalmente substituída.

R2 é hidrogênio, Ci-C6 alquila opcionalmente subs-tituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída tendo 1 a2 duplas-ligações, C2-C6 alquinila opcionalmente substituídatendo 1 a 2 triplas-ligações, halogênio, ciano, N-R6R7, Ci-C6alcóxi opcionalmente substituído, hidróxi; arila opcional-mente substituída, heteroarila opcionalmente substituída,COOR6, alquilariloxialquilaminas opcionalmente substituídas,arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcional-mente substituído, C3-C6 alquenilóxi opcionalmente substi-tuído, C3-C6 alquinilóxi opcionalmente substituído, Ci-C6alquilamino - C1-C6 alcóxi, alquilenodióxi, arilóxi -Ci-C6alquilamina opcionalmente substituída, C1-C6 perfluoro-alquila, S(O)q -C1-C6 alquila opcionalmente substituída,S(0)q-arila opcionalmente substituída, em que q é 0, 1 ou 2,CONR6R7, guanidino ou guanidino cíclico, C1-C6 alquilarilaopcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substi-tuída, C1-C5 alquileteroarila opcionalmente substituída,heteroaril -C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6alquila opcionalmente substituída ou heterociclos saturadosmono ou bicíclicos opcionalmente substituídos, arilalquenilaopcionalmente substituída de 8 a 16 átomos de carbono,SO2NR6R7, arilalquilaoxialquila opcionalmente substituída,ariloxialquila opcionalmente substituída, heteroariloxial-quila opcionalmente substituída, ariloxiarila opcionalmentesubstituída, ariloxieteroarila opcionalmente substituída,heteroariloxiarila opcionalmente substituída, C1-C6 alqui-lariloxiarila opcionalmente substituída, C1-C6 alquila-riloxieteroarila opcionalmente substituída, ariloxialquilaopcionalmente substituída, heteroariloxialquila opcional-mente substituída, alquilariloxialquilaminas opcionalmentesubstituídas, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída,C3-C7 heterociclo saturado ou parcialmente saturadoopcionalmente substituído. Os grupos R2 preferidos são H,alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituída, halo-gênio, CN, hidróxi, heterociclo opcionalmente substituído,-CONR6R7, COOR6, arila opcionalmente substituída, S(O)q-alquila, e S(0)q-arila.

R3 é hidrogênio, Ci-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila,arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmentesubstituída. Os grupos R3 preferidos são H ou C6-C6 alquila.

R4 é H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, umde R4 é OH, C1-C6 alcóxi, -S-C1-C6 alquila, COOR6, -NR6R7,-CONR6R7; ou R4R4 podem ser conjuntamente =0 ou R4R4conjuntamente com o átomo de carbono está preso podem formarum sistema espiro de cinco a oito elementos, com ou sem apresença de heteroátomos selecionados de N, 0, S=(O)n (emque η = 0-2), N-Ri; os grupos R4 preferidos são H, Ci-C6alquila, NR6R7, ou R4R4 juntamente com o átomo de carbono aoqual estão ligados formando um sistema espiro de cinco aoito elementos. R6 e R7 são independentemente H, Ci-C6alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente subs-tituída, heteroarila opcionalmente substituída, C1-C6alquilarila opcionalmente substituída, arilalquila opcional-mente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substi-tuída, Ci-C6 alquileteroarila opcionalmente substituída, R6 eR7 podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãopresos, formar um sistema de anel saturado de 3 a 7elementos, tendo um ou dois heteroátomos, tais como N-Ri, 0,S=(O)n, η = 0-2. Os grupos R6 e R7 preferidos são H, Ci-C6alquila, arilalquila, heteroarilalquila, ou R6 e R7, junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual estão presos,formando um sistema de anel saturado de 3 a 7 elementos.

Definições Químicas

O termo alquila significa ambas as partes alquilade cadeia linear e ramificadas de 1-12 átomos de carbono, depreferência, de 1-6 átomos de carbono.

O termo alquenila significa ambas as partesalquenila de cadeia linear e ramificadas de 2-8 átomos decarbono contendo pelo menos uma dupla-ligação, e nenhumatripla-ligação, de preferência, a parte alquenila tem 1 ou 2duplas-ligações. Essas partes alquenila podem existir nasconformações E ou Ζ; os compostos dessa invenção incluemambas as conformações. No caso de alquenila, heteroátomostais como O, S ou N-R, não devem estar presentes no átomo decarbono que está ligado a uma dupla-ligação.

O termo alquinila inclui ambas as partes alquinilade cadeia linear e ramificada contendo 2-6 átomos decarbono, contendo pelo menos uma tripla-ligação, de prefe-rência, a parte alquinila tem uma ou duas triplas-ligações.No caso de alquinila, heteroátomos, tais como O, S ou N-Ri,não devem estar presentes no átomo de carbono que estáligado a uma dupla- ou tripla-ligação.

O termo cicloalquila se refere a um grupohidrocarboneto aliciclico tendo 3 a 7 átomos de carbono.

O termo perfluoroalquila é aqui usado para sereferir a ambos os grupos alifáticos saturados de cadeialinear e cadeia ramificada, tendo pelo menos um átomo decarbono e dois ou mais átomos de flúor. Os exemplos incluemCF3, CH2CF3, CF2CF3 e CH(CF3)2.

O termo halogênio é definido como Cl, Br, F e I.

Se alquila, alquenila ou cicloalquila é "opcional-mente substituído", um ou dois dos seguintes são os possí-veis substituintes: nitro, -arila, -heteroarila, alcóxi-carbonil-, -alcóxi, -alcoxialquila, alquil-0-C2-C4-alquil-0-,-ciano, -halogênio, -hidróxi, -N-R6R7, -C00H, -COO-alquila,-trifluorometila, -trifluorometóxi, arilalquila, alquilarila,R6R7N-alquil-, HO-Ci-C6-alquil-, alcoxialquil-, alquil-S-,-S02N-R-6R7/ -SO2NHR6, -CO2H, CONR6R7, aril-0-, heteroaril-O-,-S (O) s-aril (em que s = 0-2), -alquil-0-alquil-NR6R7, -alqui-laril-0-alquil-N-R6R7, Ci-C6 alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, alcoxialquil-O-, R5R7N-alquil- e -S(O)s-heteroarila (em que s = 0-2); Os substituintes preferidosfor alquila, alquenila, alquinila and cicloalquila incluem:haloqênio, nitro, arila, heteroarila, alcoxicarbonil-,alcóxi, -alcoxialquila, -ciano, hidróxi e -N-R6R7.

Arila é definida como uma parte hidrocarbonetoaromático selecionada dos grupos: fenila, α-naftila, bife-nila, antrila, tetraidronaftila, fluorenila, indanila, bife-nilenila e acetafenila. Os grupos arila preferidos sãofenila e bifenila.

Heteroarila é definida como um sistema de anelheterociclico aromático (monociclico ou biciclico), em queas partes heteroarila são selecionadas de: (1) furano,tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotia-zol, imidazol, N-metilpirazol, piridina, pirimidina, pira-zina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-l,2,4-triazol, lH-tetrazol,1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, ben-zisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimida-zol, indazol, quinazolina, quinolina e isoquinolina; (2) umheterociclo aromático biciclico, no qual um anel de fenila,piridina, pirimidina ou piridizina é: (a) fundido a um anelheterociclico (insaturado) aromático de 6 elementos tendo umátomo de nitrogênio; (b) fundido a um anel heterociclico(insaturado) aromático de 5 ou 6 elementos tendo dois átomosde nitrogênio; (c) fundido a um anel heterociclico (insa-turado) aromático de 5 elementos tendo um átomo de nitro-gênio, conjuntamente com um átomo de oxigênio ou enxofre; ou(d) fundido a um anel heterocíclico (insaturado) aromáticode 5 elementos tendo um heteroátomo selecionado de 0, N ouS. Os grupos heteroarila preferidos são furano, oxazol,tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol,piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol,pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadizol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, ΙΗ-tetrazol, 1-metiltetrazol, quino-lina, isoquinolina e naftiridina.

Se arila ou heteroarila é "opcionalmente subs-tituída", um ou dois dos seguintes são os possíveissubstituintes: nitro, -arila, -heteroarila, alcoxicarbonil-,-alcóxi, -alcoxialquila, alquil-0-C2-C4-alquil-0-, -ciano,-halogênio, -hidróxi, -N-R6R7, -trifluorometila, -trifluoro-metóxi, arilalquila, alquilarila, R6R7N-alquil-, HO-C1- C6-alquil-, alcoxialquil -, alquil-S-, -SO2N-R6R7, -SO2NHR6, -CO2H,CONR6R7, aril-0-, heteroaril-0-, -S (0) s-arila (em que s = 0-2), -aIqui 1-0-aIquH-NR6R7, -alquilaril-0-alquil-N-R6R7, C1-C6alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alcoxialquil-0-,R6R7N-alquil- e -S (0) s-heteroarila (em que s = 0-2); Ossubstituintes preferidos para arila e heteroarila incluem:alquila, halogênio, -N-R6R7, trifluorometila, -trifluorome-tóxi, arilalquila e alquilarila.

Arilalquila é definida como aril - C1-C6 alquila;as partes arilalquila incluem benzila, feniletila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, 2-fenilpropila e assemelhados. 0termo "opcionalmente substituída" se refere a substituída ounão com 1 ou 2 substituintes na parte alquila ou arila, comodefinido acima.

Alquilarila é definida como Ci-C6 alquilarila. Otermo "opcionalmente substituída" se refere a substituída ounão com 1 ou 2 substituintes na parte alquila ou arila, comodefinido acima.

Heteroaril-Ci-C6 alquila é definida como uma partealquila substituída com heteroarila, em que a cadeia dealquila é de 1 a 6 átomos de carbono (linear ou ramificada).As partes alquileteroarila incluem heteroarila-(CH2) i-6- eassemelhados. 0 termo "opcionalmente substituída" se referea substituída ou não com 1 ou 2 substituintes na partealquila ou heteroarila, como definido acima.

C1-C6 alquileteroarila é definida como uma cadeiade alquila de 1 a 6 átomos de carbono (linear ou ramificada)presa em uma parte heteroarila, que é ligada ao resto damolécula. Por exemplo, C1-C6 alquileteroaril-. 0 termo"opcionalmente substituída" se refere a substituída ou nãocom 1 ou 2 substituintes na parte alquila ou heteroarila,como definido acima.

Os heterociclos saturados ou parcialmentesaturados são definidos como anéis heterocíclicosselecionados das partes: aziridinila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexaidroazepinila, piperazinila, piperidinila,pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, diidrobenzi-midazolila, diidrobenzofuranila, diidrobenzotienila, diidro-benzoxazolila, diidrofuranila, diidroimidazolila, diidroin-dolila, diidroisooxazolila, diidroisotiazolila, diidro-oxadiazolila, diidrooxazolila, diidropirrazinila, diidro-pirazolila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidropir-rolila, diidroquinolinila, diidrotetrazolila, diidrotia-diazolila, diidrotiazolila, diidrotienila, diidrotriazolila,diidroazetidinila, diidro-1,4-dioxanila, tetraidrofuranila,tetraidrotienila, tetraidroquinolinila e tetraidroiso-quinolinila. Os heterociclos saturados ou parcialmentesaturados incluem: aziridinila, azetidinila, 1,4-dioxanila,hexaidroazepinila, piperazinila, piperidinila, pirroli-dinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidroquinolinila,tetraidroisoquinolinila, diidroimidazolila e diidroisooxazo-lila.

C1-C6 alquil-heterociclos saturados ou parcialmentesaturados mono ou biciclicos é definido como um grupoalquila (linear ou ramificado) de 1 a 6 átomos de carbonopreso a heterociclos (que são definidos acima) por um átomode carbono ou um átomo de nitrogênio, e a outra extremidadeda cadeia alquila sendo presa ao resto da molécula. O termo"opcionalmente substituídos" se refere a substituídos ou nãocom 1 ou 2 subst ituintes presentes na parte alquila ouheterocíclicas da molécula, como definido acima.

Arilalquiloxialquila é definida como aril - C1-C6alquil-0-C1-C6 alquil-. 0 termo "opcionalmente substituída"se refere a substituída ou não com 1 ou 2 substituintespresentes na parte alquila e/ou arila, como definido acima.

Ariloxialquila é definida como Ci-C6 alquil-0-C1-C6alquil-. O termo "opcionalmente substituída" se refere asubstituída ou não com 1 ou 2 substituintes presentes naparte alquila, como definido acima.

Ariloxialquila é definida como aril-0-C1-C6 alquil-O termo "opcionalmente substituída" se refere a substituídaou não com 1 ou 2 substituintes presentes na parte alquilaou arila, como definido acima.

Heteroarilalquiloxialquila é definida como hetero-aril-C1-C6 alquil-0-C1-C6alquil-. O termo "opcionalmentesubstituída" se refere a substituída ou não com 1 ou 2substituintes presentes na parte alquila ou heteroarila,como definido acima.

Ariloxiarila é definida com aril-O-aril-. O termo"opcionalmente substituída" se refere a substituída ou nãocom 1 ou 2 substituintes presentes na parte arila, comodefinido acima.

Ariloxieteroarila é definida como aril-O-heteroaril- ou -aril-O-heteroarila. Nessa definição, a partearila ou a parte heteroarila pode ser presa na parteremanescente da molécula. O termo "opcionalmente substi-tuída" se refere a substituída ou não com 1 ou 2 substi-tuintes presentes na parte alquila ou parte heteroarila,como definido acima.

Alquilariloxiarila é definida como aril-O-aril-C1-C6 alquil-. O termo "opcionalmente substituída" se refere asubstituída ou não com 1 ou 2 substituintes presentes naparte arila, como definido acima.

Alquilariloxieteroarila é definida como hetero-aril-0-aril-C1-C6 alquil-. O termo "opcionalmente substituí-da" se refere a substituída ou não com 1 ou 2 substituintespresentes na parte alquila ou parte heteroarila, como defi-nido acima.

Alquilariloxialquilamina é definida como R6R7N-C1-C6 alquil-0-aril-C1-C6 alquil-. O termo "opcionalmente subs-tituída" se refere a substituída ou não com 1 ou 2 substi-tuintes presentes na parte alquila ou arila, como definidoacima; R6 e R7 como definidos acima.

Alcoxicarbonila é definida como C1-C6 alquil-O-C=O-. O termo "opcionalmente substituída" se refere asubstituída ou não com 1 ou 2 substituintes presentes naparte alquila ou parte alcóxi, como definido acima.

Ariloxicarbonila é definida como aril-O-C= O-. Otermo "opcionalmente substituída" se refere a substituída ounão com 1 ou 2 substituintes presentes na parte arila, comodefinido acima.

Heteroarilóxi é definido heteroaril -O-C=O-. Otermo "opcionalmente substituído" se refere a substituído ounão com 1 ou 2 substituintes presentes na parte heteroarila,como definido acima.

Alcóxi é definido como C1-C6 alquil-O-. O termo"opcionalmente substituído" se refere a substituído ou nãocom 1 ou 2 substituintes presentes na parte alquila, comodefinido acima.

Arilóxi é definido como aril-0-. O termo "opcio-nalmente substituído" se refere a substituído ou não com 1ou 2 substituintes presentes na parte arila, como definidoacima.Heteroarilóxi é definido como heteroaril -O-. 0termo "opcionalmente substituído" se refere a substituído ounão com 1 ou 2 substituintes presentes na parte heteroarila,como definido acima.

Alquenilóxi é definido como C3-C6 alceno-0-, porexemplo, alil-0-, but-2-eno-0 ou partes assemelhadas. 0termo "opcionalmente substituído" se refere a substituído ounão com 1 ou 2 substituintes presentes na parte alceno, comodefinido acima, com a condição de que nenhuma heteroátomo,tal como 0, S ou N-Ri, esteja presente no átomo de carbono,que é preso a uma dupla-ligação.

Alquinilóxi é definido como C3-C6 alcino-0-, porexemplo, tripla-ligação C-CH2-O- ou partes similares. 0termo "opcionalmente substituído" se refere a substituído ounão com 1 ou 2 substituintes presentes na parte alcino, comodefinido acima, com a condição de que nenhuma heteroátomo,tal como 0, S ou N-Ri, esteja presente no átomo de carbono,que é preso a uma dupla- ou tripla-ligação.

Alquilaminoalcóxi é definido como R6R7N-C1-C6alquil-O-C1-C6 alquil-, em que o grupo alquila terminal,preso no oxigênio, é ligado ao resto da molécula. Os termosR6 e R7 são definidos acima. 0 termo "opcionalmentesubstituída" se refere a substituída ou não com 1 ou 2substituintes na parte alquila, como definido acima.

Alquilenodióxi é definido como -O-CH2-O- ou -0-(CH2)2-O-.

Ariloxialquilamina é definida como R6R7N-C1-C6alquil-0-C1-C6 aril-, em que a arila é presa no resto damolécula. O termo "opcionalmente substituída" se refere asubstituída ou não com 1 ou 2 substituintes na parte alquilaou arila, como definido acima.

Arilalquenila é definida como aril-C2-C8 alceno-,com a condição de que nenhum heteroátomo, tal como O, S ouN-Ri, esteja presente no átomo de carbono, que é preso a umadupla-ligação. O termo "opcionalmente substituída" se referea substituída ou não com 1 ou 2 substituintes na partealceno ou arila, como definido acima.

Heteroariloxialquila é definida como heteroaril -O-C1-C6 alquil-. 0 termo "opcionalmente substituída" serefere a substituída ou não com 1 ou 2 substituintes naparte heteroarila, como definido acima.

Heteroariloxiarila é definida como heteroaril -O-aril-, em que a parte arila é presa no resto da molécula. Otermo "opcionalmente substituída" se refere a substituída ounão com 1 ou 2 substituintes na parte heteroarila ou arila,como definido acima.

Alcóxi, alcoxialquila, alcoxialquilóxi e alquil-tioalquilóxi são partes nas quais a cadeia de alquila é de 1a 6 átomos de carbono (linear ou ramificada). Arilóxi,heteroarilóxi, ariltio e heteroariltio são partes nas quaisos grupos arila e heteroarila são como definidos acima.Arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, arilalquiltio e hetero-arilalquiltio são partes nas quais os grupos arila e hetero-arila são como definidos acima, e em que a cadeia alquila éde 1 a 6 átomos de carbono (linear ou ramificada). Ariloxi-alquila, heteroariloxialquila, ariloxialquilóxi e hetero-ariloxialquilóxi são substituintes nos quais o radicalalquila é de 1 a 6 átomos de carbono. Os termos monoalqui-lamino e dialquilamino se referem às partes com um ou doisgrupos alquila, em que a cadeia de alquila é de 1 a 6 átomosde carbono, e os grupos podem ser iguais ou diferentes. Ostermos monoalquilaminoalquila e dialquilaminoalquila sereferem a partes monoalquilamino ou dialquilamino, com um oudois grupos alquila (iguais ou diferentes) ligados ao átomode nitrogênio, que é preso em um grupo alquila de 1 a 3átomos de carbono.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são aquelessais que podem ser administrados ou proporcionados a umanimal de sangue quente, de preferência, sais de metaisalcalino-terrosos de sódio, potássio ou cálcio.

De preferência, o composto de fórmula I tem aseguinte estereoquimica:

<formula>formula see original document page 22</formula>

Os exemplos de grupos heteroarila triciclicos A e B:

Tamanho e disposição do anel: (5-5-5)

<formula>formula see original document page 22</formula>Em ambas as fórmulas I-A e 1-B, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5,Z6 e Z7 são selecionados independentemente de CR2, N, 0, S ouN-Ri, e, como mencionado acima, um de Zi-Z7 é um átomo decarbono, ao qual o restante da molécula está preso. Y1, Y2,Y3 e Y4 podem ser independentemente C ou N.

Tamanho e disposição do anel: (5-5-6)

<formula>formula see original document page 23</formula>

Em ambas as fórmulas 2-A e 2-B, Zi, Z2, Z3, Z4, Z5,Z6, Z7 e Z8 são selecionados independentemente de CR2, N, O,S ou N-Ri, e, como mencionado acima, um de Z1 - Z8 é um átomode carbono, ao qual o restante da molécula está preso. Yi,Y2, Y3 e Y4 podem ser independentemente C ou N.

Tamanho e disposição do anel: (5-6-5)

<formula>formula see original document page 23</formula>

Em ambas as fórmulas 3-A e 3-B, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5,Z6, Z7 e Z8 são selecionados independentemente de CR2, N, 0,S ou N-Ri, e, como mencionado acima, um de Z1 - Z8 é um átomode carbono, ao qual o restante da molécula está preso. Yi,Y2, Y3 e Y4 podem ser C ou N.

Tamanho e disposição do anel: (5-6-6)

<formula>formula see original document page 24</formula>

Nas fórmulas 4-A, 4-B e 4-C, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6,Z7 e Z8 são selecionados independentemente de CR2, N, O, S ouN-Ri, e, como mencionado acima, um de Z1 - Z8 é um átomo decarbono, ao qual o restante da molécula está preso. Yi, Y2,Y3 e Y4 são independentemente C ou N.

Tamanho e disposição do anel: (5-5-não aromático)

Em ambas as fórmulas 5-A e 5-B, Z1, Z2, Z3 e Z4 sãoselecionados independentemente de CR2, N, O, S ou N-Ri, e,como mencionado acima, um de Z1 - Z4 é um átomo de carbono,ao qual o restante da molécula está preso. Y1, Y2, Y3 e Y4são independentemente C ou N. W1, W2 e W3 são independen-temente CR4R4, S(O)r (r = 0-2), 0, N-Ri, com a condição deque nenhuma formação de ligação S-S, S-O ou 0-0 possaocorrer para formar um anel saturado, e t = 1 a 3.

Tamanho e disposição do anel: (5-6-não aromático)

<formula>formula see original document page 25</formula>

Nas fórmulas 6-A, 6-B e 6-C, Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 sãoselecionados independentemente de CR2, N, 0, S ou N-Ri, e,como mencionado acima, um de Z1-Z5 é um átomo de carbono, aoqual o restante da molécula está preso. Y1 e Y2 sãoindependentemente C ou N. Wi, W2 e W3 são independentementeCR4R4, S(O)r (r = 0-2), 0, N-Ri, com a condição de quenenhuma formação de ligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrerpara formar um anel saturado, e t = 1 a 3.

Tamanho e disposição do anel: [5-(não aromático)-5]

<formula>formula see original document page 25</formula>Nas fórmulas 7-A e 7-B, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e Z6 são

selecionados independentemente de CR2, N, 0, S ou N-Ri, umde Z1-Z6 é um átomo de carbono, ao qual o restante damolécula está preso. Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente Cou N. Wx e W2 são selecionados independentemente de CR4R4,S(O)r (r = 0-2), 0, N-R1, com a condição de que nenhumaformação de ligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer paraformar um anel saturado, e t = 1 a 3.

Tamanho e disposição do anel: [5-(não aromático)-6]

Nas fórmulas 8-A e 8-B, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 e Z7são selecionados independentemente de CR2, N, 0, S ou N-R1,e, como mencionado acima, um de Zi-Z7 é um átomo de carbono,ao qual o restante da molécula está preso. Y1, Y2, Y3 e Y4são independentemente C ou N. Wi e W2 são independentementeCR4R4, S(O)r (r = 0-2), 0, N-Ri, com a condição de quenenhuma formação . de ligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrerpara formar um anel saturado, e t = 1 a 3.

Tamanho e disposição do anel: [5-(não aromático)-(não aromático)]

<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>

Nas fórmulas 9-A e 9-Β, Z1, Z2 e Z3 sãoselecionados independentemente de CR2, N, 0, S ou N-R1, umde Z1-Z3 é um átomo de carbono, ao qual o restante damolécula está preso. Y1 e Y4 são independentemente C ou N, Y2e Y3 são independentemente CH ou N. W1, W2, W3, W4 e W5 sãoindependentemente CR4R4, S(O)r (r = 0-2), 0, N-Ri, com acondição de que nenhuma formação de ligação S-S, S-O ou 0-0possa ocorrer para formar um anel saturado, et=0a2eu= 1 a 3.

Tamanho e disposição do anel: [6-5-6]

<formula>formula see original document page 27</formula>

Nas fórmulas IO-A e 10-B, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6,Z7, Z8 e Z9 são selecionados independentemente de CR2, N, 0,S ou N-R1, e, como mencionado acima, um de Zi-Z9 é um átomo

<formula>formula see original document page 27</formula>de carbono, ao qual o restante da molécula está preso. Y1,Y2, Y3 e Y4 são independentemente C ou N.

Tamanho e disposição do anel: (6-6-6)

<formula>formula see original document page 28</formula>

Nas fórmulas 11-A, Il-B e 11-C, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5,Z6, Z7, Z8, Z9 e Z10 são independentemente CR2, N, O, S ou N-R1, um de Z1-Z10 é um átomo de carbono, ao qual o restante damolécula está preso. Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente Cou N.

Tamanho e disposição do anel: [6-5-(não aromático)]

<formula>formula see original document page 28</formula>

Nas fórmulas 12-A e 12-B, Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 sãoindependentemente CR2, N, 0, S ou N-R1, com a condição deque um de Z1 - Z5 seja um átomo de carbono ao qual orestante da molécula está preso. Y1, Y2, Y3 e Y4 sãoindependentemente C ou N, W1, W2, W3 e W4 são independen-temente CR4R4, O, N-Ri, ou S=O, com a condição de que nenhumaformação de ligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer paraformar um anel saturado, e t = 1 a 4.

Tamanho e disposição do anel: [6-6-(não aromático)]

<formula>formula see original document page 29</formula>

Nas fórmulas 13-A, 13-B e 13-C, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 eZ6 são independentemente CR2, N, 0, S ou N-Ri, um de Z1 - Z6é um átomo de carbono, ao qual o restante da molécula estápreso. Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente C ou N. W1, W2 eW3 são independentemente CR4R4, S(O)r (r = 0-2), 0, ou N-R1,com a condição de que nenhuma formação de ligação S-S, S-Oou 0-0 possa ocorrer para formar um anel saturado, e t = 1 a 3.

Tamanho e disposição do anel: [5-(não aromático)-6]

<formula>formula see original document page 29</formula>

Nas fórmulas 14-A, 14-B e 14-C, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5,Z6, Z7 e Z8 são independentemente CR2, N, 0, S ou N-Ri, um deZ1-Z8 é um átomo de carbono, ao qual o restante da moléculaestá preso. Y1, Y2, Y 3 e Y4 são independentemente C ou N. W1e W2 são independentemente CR4R4, S(O)r (r = 0-2), O, ou N-R1, com a condição de que nenhuma formação de ligação S-S,S-O ou 0-0 possa ocorrer para formar um anel saturado, et= 1 a 2.

Tamanho e disposição do anel: [5-(não aromático)-(não aromático)]

<formula>formula see original document page 30</formula>

Nas fórmulas 15-A, 15-B e 15-C, Z1, Z2, Z3 e Z4 sãoindependentemente CR2, Ν, 0, S ou N-R1, um de Z1-Z4 é umátomo de carbono, ao qual o restante da molécula está preso.Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente C ou N. W1, W2, W3, W4 eW5 são independentemente CR4R4, S(O)r (r = 0-2), 0, ou N-R1,com a condição de que nenhuma formação de ligação S-S, S-Oou 0-0 possa ocorrer para formar um anel saturado, e t = 1 a3 e u = 1 a 3.

Os compostos de acordo com a presente invenção têmpropriedades antibacterianas e inibitórias de β-lactamase esão úteis no tratamento de infecções em seres humanos deanimais. Deve-se notar que os compostos da presente inven-ção, quando usados em combinação com os antibióticos de β-lactama, vão resultar em uma maior atividade antibacteriana(efeito sinérgico) contra os organismos produtos de enzimasda classe D. Os antibióticos de β-lactama incluem antibió-ticos de penicilina, tais como piperacilina, amoxicilina,ticarcilina, benzilpenicilinas, ampicilina, sulbenicilina,outras penicilinas conhecidas, e cefalosporinas, tais comocefatrizina, cefaloridina, cefalotrina, cefazolina, cefa-lexina, cefradina, outras cefalosporinas conhecidas, aztreo-nam e latamoxef (Moxalactam), e compostos de carbapenem,tais como meropenem e imipenem. Os compostos especialmentepreferidos da presente invenção são usados com piperacilinaou amoxicilina, que têm um amplo espectro de atividadecontra patógenos gram-positivos e gram-negativos.

Os compostos da presente invenção podem ser pro-porcionados antes de, simultaneamente com, ou subseqüente-mente a um antibiótico de β-lactama ("co-administração").Por "proporcionar", intenciona-se incluir a administração docomposto diretamente ou in vivo, por exemplo, pró-medica-mentos. Quando os compostos da presente invenção são co-administrados com um antibiótico de β-lactama, a razão daproporção do composto para a proporção do antibiótico de β-lactama pode variar em uma ampla gama. A razão de antibió-tico de β-lactama para inibidor de β-lactamase pode variarde 1:1 a 100:1. De preferência, a razão do antibiótico de β-lactama para inibidor de β-lactamase é inferior a 10:1. Acomposição da presente invenção pode ser em uma formaadequada para administração oral (PO), intravenosa (IV) outópica. As composições da invenção podem ser na forma detabletes, cápsulas, cremes, xaropes, suspensão, e soluçõesestéreis adequadas para injeção ou infusão. De preferência,os compostos da presente invenção são co-administrados compiperacilina intravenosamente, ou com amoxicilina intra-venosa ou oralmente.

Uma fórmula estrutural dos compostos inclui quais-quer tautômeros, quaisquer estereoisômeros (exceto quando aestereoquimica é indicada claramente) e quaisquer formascristalinas.

Os exemplos apresentados a seguir ilustram aindamais a invenção, eles não sendo considerados como limitantesda invenção. Vai-se facilmente evidente para aquelesversados na técnica que outras modalidades podem ser feitas,que ainda estão dentro dos espirito e âmbito da invenção.

EXEMPLO 1

Preparação de Ácido (5R,6Z)-6-(imidazo[2, 1-b] [1, 3]benzotiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico.

Etapa 1: Imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etila:

Bromopiruvato de etila (9,8 g, 50 mmol) foiacrescentado gota a gota a uma solução agitada de 2-amino-benzotiazol (7,5 g, 50 mmol) em DMF (100 mL) à temperaturaambiente. Depois da adição, a mistura de reação foi aquecidaaté refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foiresfriada até a temperatura ambiente e extinta com águagelada. A fase aquosa foi neutralizada com NH4OH e o sólidoseparado foi filtrado. Ele foi lavado bem com água e secado.O produto bruto obtido foi levado para a etapa seguinte sempurificação.Sólido marrom; Rendimento: 10 g, 81%; M+H 248. pf97°C.

Etapa 2: Imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol:

A uma pasta agitada de LiAlH4 (2,0 g, em excesso)em THF anidro, foi lentamente acrescentado imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etila (4,9 g, 20 mmol) em THF(100 mL) a 0°C. Depois da adição, a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 1 hora e extinta comNH4C1/NH40H saturado. 0 sólido separado foi diluído comClorofórmio/MeOH (3:1) e filtrado através de um chumaço decelite. A fase orgânica foi lavada uma vez com NaCl saturadoe secada sobre MgSO4 anidro. Ela foi filtrada e concentrada.O sólido marrom obtido foi levado à etapa seguinte sem outrapurificação. Rendimento: 3,8 g, 93%; M+H 205; pf 131°C.

Etapa 3: 2-Formil-imidazo[2,1-b]-benzotiazol:

A uma solução agitada de imidazo[2,1-b]-benzo-tiazol-2-metanol (2,04 g, 10 mmol) em cloreto de metileno(200 mL) , foi acrescentado MnO2 ativado (15 g, excesso) . Amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante24 horas e filtrada através de um chumaço de celite. Amistura de reação foi concentrada e o produto foi purificadopor cromatografia de coluna de gel de sílica, eluindo-seesta última com acetato de etila a 75%/hexano. Um sólidomarrom; Rendimento: 800 mg, 40%; M+H 203.

Etapa 4: 6-[(Acetilóxi)(imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila:2-Formil-imidazo[2,1-b]-benzotiazol (444 mg, 2,2mmol) e uma solução de éster 4-nitro-benzíIico do ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico (772 mg, 2 mmol) em THF anidro (20 mL) foramacrescentados sucessivamente a uma solução de MgBr2 anidro:eterato (619 mg 2,4 mmol) em acetonitrila anidro (15 mL) sobuma atmosfera de argônio à temperatura ambiente. Depois dese ter resfriado a -20°C, acrescentou-se Et3N (2,0 mL) emuma porção. 0 recipiente de reação foi coberto com laminadopara excluir a luz. A mistura de reação foi agitada durante2 horas a -20°C e tratada com anidrido acético (1,04 mL) emuma porção. A mistura de reação foi aquecida até 0°C eagitada durante 15 horas a 0°C. A mistura foi diluída comacetato de etila e lavada com uma solução aquosa a 5% deácido cítrico, carbonato ácido de sódio saturado carbonatoácido de sódio saturado, e salmoura. A fase orgânica foisecada (MgSO4) e filtrada através de um chumaço de celite. 0chumaço foi lavado com acetato de etila. 0 filtrado foiconcentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foi aplicado a umacoluna de gel de sílica, sendo então a coluna eluída comacetato de etilarhexano (1:1). As frações coletadas foramconcentradas a pressão reduzida e a mistura de diastereo-isômeros foi levada à etapa seguinte. Sólido amarelo pálidoaraorfo; Rendimento: 850 mg, 67%; pf 69°C; M+H 630.

Etapa 5: Ácido (5R),(6Z)-6-(imidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico:β-[(Acetilóxi)(imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (500 mg, 0,79 mmol) foidissolvido em THF (17 mL) e acetonitrila (36 mL) . Acres-centou-se pó de Zn recém ativado (5,2 g) rapidamente, junta-mente com tampão de fosfato a 0,5M (pH 6,5, 28 mL) . Orecipiente de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. Δ mistura de reação foi vigorosamente agitada durante 2horas ã temperatura ambiente. A mistura de reação foi fil-trada, resfriada até 3°C, e acrescentou-se NaOH a IN para seajustar o pH para 8,5. O filtrado foi lavado com acetato deetila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosa foiconcentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se um precipitadoamarelo. 0 precipitado foi dissolvido em acetonitrila ecarregado em uma coluna de fase reversa HP-21. Ela foieluida com água deionizada (2 L) e em seguida eluida comacetonitrila a 10%:água. Rendimento: 105 mg, 35%; em formade cristais amarelos; pf 233°C; M+H 356.

RMN 1H (DMSO-d6) δ 6,51(s, 1H), 6,53(s, 1H) ,7,09(s, 1H), 7,47 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,5 Hz),8,06 (t, 1H), 8, 62(s, 1H) .

Exemplo 2

Preparação de Ácido (5R,6Z)-6-[(7-metóxi-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico.

Etapa 1: 7-Metóxi-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilatode etila:7-Metóxi-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilatode etila foi preparado de acordo com o procedimento descritono Exemplo 1, (Etapa 1) . Partindo-se de 6-metóxi-2-aminobenzotiazol (27 g, 0,15 mol) e bromopiruvato de etila (39,9g, 0,2 mol), foram isolados 24 g (Rendimento de 43%) de 7-metóxi-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etila emforma de um sólido marrom. (M+H) 277.

Etapa 2: 7-Metóxi-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol:

7-Metóxi-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol foipreparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo1, (Etapa 2). Partindo-se de 7-metóxi-imidazo[2,1-b]-benzo-tiazol-2-carboxilato de etila (12,5 g, 43,5 mmol) e desolução de LiAlH4 (43,5 mL, solução a 0,5M em THF) , foramisolados 4,0 g (rendimento de 40%) do derivado alcoólico emforma de um sólido marrom. (M+H) 235.

Etapa 3: 2-Formil-7-metóxi-imidazo[2,1-b]-benzotiazol:

2-Formil-7-metóxi-imidazo[2,1-b]-benzotiazol foipreparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo1, (Etapa 3). Partindo-se de 7-metóxi-imidazo[2,1-b]-benzo-tiazol-2-metanol (4,0 g 17 mmol) em cloreto de metileno/DMF(300 mL:50 mL) e MnC>2 ativo (12 g, excesso), foram isolados822 mg (Rendimento de 21%) do derivado de aldeido em formade um sólido marrom. (M+H) 233.

Etapa 4: 6-[(Acetilóxi)(7-metóxi-imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo [3, 2, 0] hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila:

2-Formil-7-metóxi-imidazo[2,1-b]-benzotiazol (822mg, 3,5 mmol) e a solução de éster 4-nitro-benzílico doácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (1,364, 3,54 mmol) em solução de THFanidro (40 mL) foram acrescentados sucessivamente umasolução de MgBr2 anidro:eterato (1,3 g, 5 mmol) em acetoni-trila anidra (15 mL) sob uma atmosfera de argônio àtemperatura ambiente. Depois de se ter resfriado até -20°C,acrescentou-se Et3N (2,0 mL) em uma porção. 0 recipiente dereação foi coberto com laminado para excluir a luz. Amistura de reação foi agitada durante 2 horas a -20°C etratada com anidrido acético (1,04 mL) em uma porção. Amistura de reação foi aquecida até 0°C e agitada durante 15horas a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila elavada com uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico, carbo-nato ácido de sódio saturado, e salmoura. A fase orgânicafoi secada (MgSO4) e filtrada através de um chumaço decelite. 0 chumaço foi lavado com acetato de etila. 0filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foiaplicado a uma coluna de gel de sílica, sendo então a colunaeluída com acetato de etila:hexano (1:1). As fraçõescoletadas foram concentradas a pressão reduzida e a misturade diastereoisômeros foi levada à etapa seguinte. Sólidoamorfo amarelo pálido; Rendimento: 2,24 g, 95%; M+H 660.

Etapa 5: Ácido (5R),(6Z)-6-[(7-metóxi-imidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico:

6-[(Acetilóxi)(7-metóxi-imidazo[2,1-b][1,3]benzo-tiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (659 mg, 1,0mmol) foi dissolvido em THF (17 mL) e acetonitrila (36 mL) .Pó de Zn recém-ativado (5,2 g) foi acrescentado rapidamente,juntamente com tampão de fosfato a 0,5M (pH 6,5, 28 mL). 0recipiente de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. A mistura de reação foi vigorosamente agitada durante 2horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foifiltrada, resfriada até 3°C, e NaOH a IN foi acrescentadopara se ajustar o pH para 8,5. 0 filtrado foi lavado comacetato de etila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se um preci-pitado amarelo. 0 precipitado foi filtrado e lavado com H2O,MeCN, acetona, obtendo-se o composto titulo. Rendimento: 68mg, 23%; em forma de cristais amarelos; pf 284; M+H 386.

RMN 1H (DMSO-dg) δ 3,89 (s, 3H) , 6,58(s, 1H) , 6,64(s, 1H) , 7,14 (s, 1H), 7,2 (dd, 1H, J=6,0 Hz), 7,75 (d, 1H,J=3, 0 Hz), 8,03 (d, J= 6,0 Hz 1H) , 8,62(s, 1H) .

Exemplo 3

Preparação de Ácido (5R,6Z)-6-[(7-cloroimidazo[2,1-b] [1, 3]benzotiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico

Etapa 1: 7-Cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etila

7-Cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato deetila foi preparado de acordo com o procedimento descrito noExemplo 1, (Etapa 1) . Partindo-se de 6-cloro-2-amino benzo-tiazol (9,2 g, 50 mmol) e bromopiruvato de etila (11,6 g, 60mmol), foram isolados 8,5 g (Rendimento de 60%) de 7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etila emforma de um sólido marrom. (M+H) 281.

Etapa 2: 7-Cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol:

7-Cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol foipreparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo1, (Etapa 2). Partindo-se de 7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotia-zol-2-carboxilato de etila (9,0 g, 32,1 mmol) e LiAlH4 (4,0g, excesso), 5,5 g (rendimento de 72%) do derivado alcoólicoforam isolados em forma de um sólido marrom, pf 166°C(M+H) 239.

Etapa 3: 2-Formil-7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol:

2-Formil-7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol foipreparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo1, (Etapa 3). Partindo-se de 7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotia-zol-2-metanol (4,0 g 16,8mmol) em cloreto de metileno/MeOH(300 mL: 50 mL) e MnO2 ativo (20 g, excesso), 2,2 g(rendimento de 55%) do derivado aldeido foram isolados emforma de um sólido marrom. (M+H) 236.

Etapa 4: 6-[(Acetilóxi)(7-cloroimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila:

2-Formil-7-cloroimidazo[2,1-b]-benzotiazol (270mg, 1,14 mmol) e a solução de éster 4-nitro-benzíIico doácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (500 mg, 1,14 mmol) em THF anidro (20mL) foram acrescentados sucessivamente à solução de MgBr2anidro:0(Et)2 (390 mg, 1,5 mmol) em acetonitrila anidra (15mL) sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente.Depois de se ter resfriado até -20°C, acrescentou-se Et3N(2,0 mL) em uma porção. 0 recipiente de reação foi cobertocom laminado para excluir a luz. A mistura de reação foiagitada durante 2 horas a -20°C e tratada com anidridoacético (1,04 mL) em uma porção. A mistura de reação foiaquecida até 0°C e agitada durante 15 horas a 0°C. A misturafoi diluída com acetato de etila e lavada com uma soluçãoaquosa a 5% de ácido cítrico, carbonato ácido de sódiosaturado, e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4) efiltrada através de um chumaço de Celite. 0 chumaço foilavado com acetato de etila. 0 filtrado foi concentrado apressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de gel de sílica, sendo então a coluna eluída comacetato de etila:hexano (1:1). As frações coletadas foramconcentradas a pressão reduzida e a mistura de diastereo-isômeros foi levada à etapa seguinte. Sólido amarelo pálidoamorfo; Rendimento: 4 95 mg, 65%; M+H 665.

Etapa 5: Ácido (5R), ( 6Z)-6-[(7-cloroimidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico:

6-[(Acetilóxi)(7-cloroimidazo[2,1-b][1,3]benzotia-zol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (450 mg, 0,67 mmol)foi dissolvido em THF (20 mL) e acetonitrila (10 mL) . Pó deZn recém-ativado (5,2 g) foi acrescentado rapidamentejuntamente com tampão de fosfato a 0,5M (pH 6,5, 28 mL). 0recipiente de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. A mistura de reação foi vigorosamente agitada durante 2horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foifiltrada, resfriada até 3°C, e NaOH a 0,1N foi acrescentadopara se ajustar o pH para 8,5. O filtrado foi lavado comacetato de etila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se umprecipitado amarelo. 0 produto foi purificado por cromato-grafia de fase reversa sobre coluna de resina HP-21.Inicialmente a coluna foi eluida com água deionizada (2 L) eem seguida com acetonitrila a 10%:água. As frações contendoo produto foram coletadas e concentradas a pressão reduzidaà temperatura ambiente. 0 sólido amarelo foi lavado comacetona, filtrado e secado. Rendimento: 80 mg, 18%; em formade cristais amarelos; pf 240°C; (M+H+Na) 412.

RMN 1H (DMSOd6) δ 6, 6 (s, 2H) , 7,1 (s, 1H) , 7,62(dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).

Exemplo 4

Preparação de Ácido (5R), (6Z)-6-imidazo[1, 2-a]quinolin-2-ilmetileno-7-oxo-4-tia-1-aζabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

Imidazo[1,2-a]quinolino-2-carbaldeído

Imidazo[1,2-a]quinolino-2-carbaldeido foi preparadopelo método de Westwood e colaboradores (J. Med. Chem. 1988,31, 1098-1115).

Etapa 1: Éster 4-nitro-benzílico do ácido (5R, 6RS)-6-[(RS)-acetóxi-imidazo[1,2-a]quinolin-2-ilmetil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico:

Imidazo[1,2-a]quinolino-2-carbaldeido (1,09 g) e asolução de éster 4-nitro-benzílico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxí-Iico (2,22 g) em THF anidro (75,5 mL) foram acrescentadossucessivamente a uma solução de MgBr2 anidro (2,5 g) emacetonitrila anidra (75,5 mL) sob uma atmosfera de argônio àtemperatura ambiente. Depois de se ter resfriado até -20°C,foi acrescentado Et3N (1,85 mL) em uma porção. 0 recipientede reação foi coberto com laminado para excluir a luz. Amistura de reação foi agitada durante 2 horas a -20°C etratada com anidrido acético (1,04 mL) em uma porção. Amistura de reação foi aquecida até O0C e agitada durante 15horas a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila elavada com uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico,carbonato ácido de sódio saturado, e salmoura. A faseorgânica foi secada (MgSO4) e filtrada através de um chumaçode celite. 0 chumaço foi lavado com acetato de etila. 0filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foiaplicado a uma coluna de gel de sílica, sendo então a colunaeluída com CHCl3-acetona (1/0 ~ 95/5). As frações coletadasforam concentradas a pressão reduzida sendo em seguidarecristalizadas a partir de CHCls-Et2O, obtendo-se ocomposto título em forma de um isômero. (Cristais amarelospálidos, rendimento: 1,3 g, 38%).

RMN 1H (CDCl3) δ 2,37 (s, 3H) , 5,29 (d, 1H, J=13,5Hz), 5,45 (d, 1H, J=13,5 Hz), 6,22 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) ,7, 46 ~ 7,52 (m, 3H) , 7,56(d, 1H, J=9, 6 Hz), 7,62(d, 2H,J=8,6 Hz), 7,64 ~ 7,69 (m, 1H), 7,83(dd, 1H, J=I,1, 7,9 Hz),7,93(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,99(s, 1H), 8,25 (d, 2H, J=8,6 Hz).Etapa 2: Ácido (5R),(6Z)-6-imidazo[1,2-a]quinolin-2-ilmetileno-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico:

Éster 4-nitro-benzílico do ácido (5R,6RS)-6-[(RS) -Acetóxi-imidazo[1,2-a]quinolin-2-ilmetil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico (1,3 g) foidissolvido em THF (17 mL) e acetonitrila (36 mL) . Pó de Znrecém-ativado (5,2 g) foi acrescentado rapidamente,juntamente com tampão de fosfato a 0,5M (pH 6,5, 28 mL). 0recipiente de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. A mistura de reação foi vigorosamente agitada durante 2horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foifiltrada, resfriada até 3°C, e NaOH a IN foi acrescentadopara se ajustar o pH para 8,5. 0 filtrado foi lavado comacetato de etila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se umprecipitado amarelo. 0 precipitado foi filtrado e lavado comH2O, acetonitrila, e acetona, obtendo-se o composto titulo,rendimento de 297 mg, 38%, em forma de cristais amarelos pf.205°C.

RMN 1H (D2O) δ 6,19 (s, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 6,87 (s,1H), 6,96 (d, 1H, J=9,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J=9,5 Hz), 7,33(s, 1H), 7,44 ~ 7,57 (m, 4H).

Exemplo 5

Preparação de Ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIicoEtapa 1: Preparação de 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de etila.

Fez-se refluir uma mistura de 2-cloro-ciclo-pentanona (11,8 g, 100 mmol) e tiouréia (8,0 g 101 mmol) emetanol:THF (1:2) durante 16 horas. A mistura de reação foiresfriada até a temperatura ambiente e o sólido branco quese separou foi filtrado (9,0 g se separaram). Este sólidofoi dissolvido em etanol anidro (100 mL) e metóxido de sódio(2,7 g, 51 mmol) . A ele se acrescentou bromopiruvato deetila (10,0 g) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2horas. Em seguida fez-se refluir durante 48 horas. Final-mente, a mistura de reação foi resfriada até a temperaturaambiente e concentrada. O resíduo foi extraído com cloro-fórmio e bem lavado com água. 0 produto foi purificado porcromatografia de coluna de gel de sílica, eluindo-se com 50%de acetato de etila:hexano. Semi-sólido vermelho; Rendi-mento: 3,0 g; M+H 237.

O éster foi reduzido com LiAlH4 e o álcoolresultante foi oxidado com MnO2 anidro. O aldeído obtido foilevado à etapa seguinte.

Etapa 3: Preparação de (5R)-6-[(acetilóxi)(6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-2-il)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila:

2-Formil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b] [l,3]tiazol (600 mg, 3,1 mmol) e uma solução de éster 4-nitro-benzílico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (1,2 g, 3 mmol) emTHF anidro (20 mL) foram acrescentados sucessivamente a umasolução de MgBr2 anidro:0(Et)2 (1,2 g, 3,0 mmol) em aceto-nitrila anidra (15 mL) sob uma atmosfera de argônio àtemperatura ambiente. Depois de se ter resfriado até -20°C,acrescentou-se Et3N (2,0 mL) em uma porção. 0 recipiente dereação foi coberto com laminado para excluir a luz. Amistura de reação foi agitada durante 2 horas a -20°C etratada com anidrido acético (1,04 mL) em uma porção. Amistura de reação foi aquecida até O0C e agitada durante 15horas a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila elavada com uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico,carbonato ácido de sódio saturado, e salmoura. A faseorgânica foi secada (MgSO4) e filtrada através de um chumaçode celite. O chumaço foi lavado com acetato de etila. Ofiltrado foi concentrado a pressão reduzida. O resíduo foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica, sendoentão a coluna eluída com acetato de etilarhexano (1:1). Asfrações coletadas foram concentradas a pressão reduzida e amistura de diastereoisômeros foi levada à etapa seguinte.Sólido amarelo pálido amorfo; Rendimento: 850 mg, 45%; M+H 620.

Etapa 4: Preparação de ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

(5R)-6-[(Acetilóxi)(6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imi-dazo [2, 1-b] [l,3]tiazol-2-il)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabici-clo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (850mg, 1,37 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e acetonitrila(10 mL) . Pó de Zn recém-ativado (5,2 g) foi acrescentadorapidamente, juntamente com tampão de fosfato a 0,5M (pH6,5, 28 mL). O recipiente de reação foi coberto com laminadopara excluir a luz. A mistura de reação foi vigorosamenteagitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura dereação foi filtrada, resfriada até 3°C, e NaOH a 0,1N foiacrescentado para se ajustar o pH para 8,5. 0 filtrado foilavado com acetato de etila e a fase aquosa foi separada. Afase aquosa foi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-seum precipitado amarelo. O produto foi purificado porcromatografia de fase reversa sobre coluna de resina HP21.Inicialmente a coluna foi eluida com água deionizada (2 L) eem seguida com acetonitrila a 10%:água. As frações contendoo produto foram coletadas e concentradas a pressão reduzidaà temperatura ambiente. 0 sólido amarelo foi lavado comacetona, filtrado e secado. Rendimento: 138 mg, 29%; emforma de cristais amarelos; pf 192°C; (M+H+Na) 367. RMN 1H(DMSO-de) δ 2,51 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 7,1 (s,1H) , 6, 55 (s, 1H), 6,4 (s, 1H) .

Exemplo 6

Preparação de Sal sódico do ácido (5R),(6Z)-6-(imidazo[1,2-a]quinoxalino-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Imidazo[1,2-a]quinoxalino-2-carboxaldeído

Imidazo[1,2-a]quinoxalino-2-carboxaldeido foi pre-parado pelo método de Westwood e colaboradores (J. Med.Chem. 1998, 31, 1098-1115) .Etapa 1: Éster p-nitro-benzíIico do ácido (5R, 6RS)-6-((RS)-Acetóxi-imidazo[1,2-a]quinoxalin-2-ilmetil)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico:

Uma solução de imidazo[1,2-a]quinoxalino-2-carbo-xaldeido (505 mg) em acetonitrila anidra (33 mL) foiacrescentada a uma solução de MgBr2 (1,1 g) em acetonitrilaanidra (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperaturaambiente, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Depoisda adição da solução de éster 4-nitro-benzílico do ácido(5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (931 mg) em THF anidro (25 mL) , a mistura foiresfriada até -20°C e em seguida acrescentou-se trietilamina(0,8 mL) em uma porção. 0 recipiente de reação foi cobertocom laminado para excluir a luz. A mistura de reação foiagitada durante 4 horas a -200C e tratada com 4,4-dimetila-mino piridina (58 mg) e anidrido acético (0,44 mL) em umaporção. A mistura de reação foi aquecida até 0°C e agitadadurante 16 horas a 0°C. Acrescentou-se solução aquosa a 10%de ácido citrico (200 mL) a uma mistura de reação e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (3 χ 100 mL) . A faseorgânica foi lavada com água, carbonato ácido de sódiosaturado e salmoura, secada (MgSO4) e filtrada. O filtradofoi concentrado a pressão reduzida. O residuo foi purificadopor cromatografia de coluna de gel de silica, eluiu-se comCH2Cl2-acetona (50:1), e o composto titulo foi obtido emforma de uma mistura de diastereoisômeros (78:22, amorfoespumoso marrom pálido, 1,0 g, 68,9%).RMN 1H (CDCl3) δ 2,07 (s, 0,66Η), 2,38 (s, 2,34Η),5,30 (d, 1Η, J= 13, 5 Hz), 5,45 (d, 0,78Η, J=13,5 Hz), 5,48(d, 0,22Η, J=I 3, 5 Hz), 6,24 (s, 0,78Η), 6,46 (s, 0,22η),6,63 (s, O,22Η), 7,18 (s, 0,78Η), 7,50 (s, 0,78Η), 7,52 (s,0,22Η) , 7,61 (d, 1,56Η, J=8,7 Hz), 7,63 (d, 0,44Η, J=8,8Hz), 7, 64-7, 67 (m, 1Η) , 7, 68-7, 73 (m, 1H) , 7, 92-7, 95 (m,1H) , 8,08 (s, 0, 78H) , 8,13-8,16 (m, 1H) , 8,24 (d, 1,56H,J=8,7 Hz), 8,25 (d, 0,44H, J=8,8 Hz), 8,33 (s, 0,22H), 9,05(s, O,78H), 9,09 (s, O,22H).

Etapa 2: Sal sódico do ácido (5R),(6Z)-6-(imidazo[1,2-a]quinoxalino-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico:

Éster p-nitro-benzilico do ácido (5R, 6RS)-6-((RS)-acetóxi-imidazo[1,2-a]quinoxalin-2-ilmetil)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (951mg) e Pd-C a 10% (50% de umidade, 477 mg) foram acrescen-tados a uma mistura de THF (48 mL) e tampão de fosfato a 0,5mol/L (pH 6,5, 48 mL). A mistura foi hidrogenada a 400 kPa àtemperatura ambiente durante 4 horas. A solução de reaçãofoi filtrada e Pd-C foi lavado com água e n-butanol. Amistura de reação foi resfriada até O0C e NaOH a IN foiacrescentado para se ajustar o pH para 8,5. A fase aquosafoi separada e em seguida a fase orgânica foi extraída comágua. As fases aquosas combinadas foram concentradas até 57g e submetidas a cromatografia de coluna de resina DiaionHP-21 (60 mL, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.). Depois da adsor-ção, a coluna foi eluída com água e em seguida com umasolução de acetonitrila a 5, 10, 15 e 20%:água (60 mL cada).As frações combinadas foram concentradas a alto vácuo a 35°Ce Iiofilizadas, obtendo-se o composto titulo em forma de umsólido amorfo amarelo, rendimento de 148 mg (26,1%), pf300°C (dec.).

RMN 1H (D2O) δ 5,92 (s, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 6,66 (s,1H) , 7,11-7,22 (m, 3H) , 7,25 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,50 (s,1H) , 8,03 (s, 1H); IR (KBr) 3413, 1748, 1592, 1553 cm"1; Imax(H2O) 340, 293, 237, 218 nm.

Exemplo 7

Preparação do ácido (5R,6Z)-6-[(7-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Etapa 1: 7-Metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etila

7-Metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato deetila foi preparado de acordo com o procedimento descrito noExemplo 1, (Etapa 1) . Partindo-se de 6-metil-2-amino benzo-tiazol (3,2 g, 20 mmol) e bromopiruvato de etila (4,0 g,20,4 mmol), foram isolados 3,0 g (Rendimento de 57%) de 7-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etila emforma de um sólido marrom. (M+H) 261.

Etapa 2: 2-Formil-7-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol:

A uma solução agitada de 7-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etila (4,0 g, 15,38 mmol) emTHF seco a -78°C, foi acrescentado DIBAL (solução a IM emtolueno) (16,0 mL, 16 mmol). A mistura de reação foi agitadaa -78°C e lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante30 minutos e extinta com NH4Cl saturado. A mistura de reaçãofoi extraída com clorofórmio e lavada bem com água. A faseorgânica foi secada sobre MgSO4 anidro; filtrada econcentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de SiO2 eluindo-se com clorofórmio:metanol (20:1).Sólido marrom; (M+H) 217; Rendimento: 800 mg (24%)

Etapa 3: 6-[(Acetilóxi)(7-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila:

2-Formil-7-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol (432mg, 2,0 mmol) e a solução de éster 4-nitro-benzílico doácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2, 0]hept-2-eno-2-carboxílico (772 mg, 2,0 mmol) em THF anidro (20 mL)foram acrescentados sucessivamente à solução de MgBr2anidro:O(Et)2 (566 mg, 2,0 mmol) em acetonitrila anidra (15mL) sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente.

Depois de se ter resfriado até -20°C, acrescentou-se EtaN(2,0 mL) em uma porção. O recipiente de reação foi cobertocom laminado para excluir a luz. A mistura de reação foiagitada durante 2 horas a -20°C e tratada com anidridoacético (1,04 mL) em uma porção. A mistura de reação foiaquecida até 0°C e agitada durante 15 horas a 0°C. A misturafoi diluída com acetato de etila e lavada com uma soluçãoaquosa a 5% de ácido cítrico, carbonato ácido de sódiosaturado, e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4) efiltrada através de um chumaço de celite. O chumaço foilavado com acetato de etila. 0 filtrado foi concentrado apressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de gel de silica, sendo então a coluna eluida comacetato de etila:hexano (1:1). As frações coletadas foramconcentradas a pressão reduzida e a mistura de diastereo-isômeros foi levada para a etapa seguinte. Sólido amarelopálido amorfo; Rendimento: 400 mg, 31%; M+H 645.

Etapa 4: Ácido (5R),(6Z)-6-[(7-metilimidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico:

6-[(Acetilóxi)(7-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotia-zol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (350 mg, 0,54 mmol)foi dissolvido em THF (20 mL) e acetonitrila (10 mL) . Pó deZn recém-ativado (5,2 g) foi acrescentado rapidamente,juntamente com tampão de fosfato a 0,5 M (pH 6,5, 28 mL). Orecipiente de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. A mistura de reação foi vigorosamente agitada durante 2horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foifiltrada, resfriada até 3°C, e NaOH a 0,1N foi acrescentadopara se ajustar o pH para 8,5. O filtrado foi lavado comacetato de etila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a um alto vácuo a 35°C, obtendo-se umprecipitado amarelo. 0 produto foi purificado porcromatografia de fase reversa sobre coluna de resina HP21.Inicialmente a coluna foi eluida com água deionizada (2 L) eem seguida com acetonitrila a 10%:água. As frações contendoo produto foram coletadas e concentradas a pressão reduzidaà temperatura ambiente. 0 sólido amarelo foi lavado comacetona, filtrado e secado. Rendimento: 110 mg, 55%; emforma de cristais amarelos; pf 178°C (Dec); (M+H+Na) 392.

RMN 1H (DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,83(s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,51 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).

Etapa 4: Ácido (5R),(6Z)-6-[(7-metilimidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo

[3, 2, 0]hept-2-eno-2-carboxíIico: (Procedimento B)

6-[(Acetilóxi)(7-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotia-zol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (350 mg, 0,54 mmol)foi dissolvido em THF (40 mL) e tampão de fosfato a 6,5 pH(40 mL) e hidrogenado sobre Pd/C (10%, 200 mg) a pressão de40 psi (275,79 kPa) durante 3 horas à temperatura ambiente.

Finalmente, a mistura de reação foi filtrada através de umchumaço de celite e lavada com acetonitrila. A mistura dereação foi concentrada até 40 mL e resfriada até 0°C, sendoo pH ajustado para 8,5 por acréscimo de NaOH a IN. 0 produtofoi submetido diretamente a cromatografia de fase reversasobre coluna de resina HP21. Inicialmente a coluna foieluida com água deionizada (2 L) e em seguida comacetonitrila a 10%:água. As frações foram concentradas e osólido amarelo foi lavado com acetona, filtrado e secado.Rendimento: 110 mg, 55%, em forma de um sólido amarelo.

Exemplo 8

Preparação de Sal sódico do ácido (5R), ( 6Z)-6-(4,5,6,7-tetraidro-1,3a,3b,8-tetra-aza-ciclopenta[a]indeno-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilicoEtapa 1: 5,6,7,8-Tetraidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina

A solução de HCl a 12,7% em etanol (5,35 mL) e Pd-C a 10% (50% de umidade) (2,5 g) foram acrescentados a umamistura de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (2,5 g)em etanol (72 mL). A mistura de reação foi hidrogenada a umapressão de 400 KPa de H2 durante 3 dias à temperaturaambiente. A mistura foi filtrada e concentrada a pressãoreduzida. O resíduo foi tratado com solução saturada decarbonato de potássio e extraído com clorofórmio. A faseorgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a pressão redu-zida. O composto título foi obtido em forma de um sólidoamarelo pálido (2,31 g, 90%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ,1, 88-1, 94 (m, 2H) , 1, 98-2, 05 (m, 2H) , 2,77 (t, 2H, J=6,2Hz), 3,95 (t, 2H, J=6,2 Hz), 4,09 (brs, 2H).

Etapa 2: Éster etílico do ácido 4,5,6,7-tetraidro-l,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]indeno-2-carboxílico

Bromopiruvato de etila (10,23 g) foi acrescentadoa uma mistura de 5, 6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (5,8 g) em 1,2-dimetóxi-etano (320 mL).A mistura de reação foi agitada durante 5 horas àtemperatura ambiente e concentrada até 100 mL a pressãoreduzida. 0 precipitado foi obtido por uma adição de éterdietílico (200 mL), seguida por filtração. 0 precipitado foidissolvido em etanol (175 mL) e agitado durante 20 horas a110°C em tubo blindado. A mistura de reação foi resfriadaaté a temperatura ambiente e concentrada a pressão reduzida.0 resíduo foi tratado com solução saturada de carbonato depotássio e extraído com clorofórmio. A fase orgânica foisecada (Na2SO4) e concentrada a pressão reduzida. 0 resíduofoi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica,sendo então eluído com acetato de etila- metanol (1/1). Ocomposto título foi obtido em forma de um sólido amarelopálido (7,56 g, 77%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (t, 3H,J=7,l Hz), 2,14-2,25 (m, 4H) , 3,11 (t, 2H, J=6, 1 Hz), 4,37(t, 2H, J=5,7 Hz), 4,41 (q, 2H, J=7,l Hz), 7,57 (s, 1H).

Etapa 3: 4,5,6,7-Tetraidro-l,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]indeno-2-carbaldeído

Hidreto de diisobutil-alumínio a IfOlM em tolueno(1,06 mL) foi acrescentado gota a gota à solução de ésteretílico do ácido 4,5,6,7-tetraidro-l,3a,3b,8-tetra-aza-ciclopenta [a] indeno-2-carboxíIico (100 mg) em THF seco (5mL) a -78 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura dereação foi agitada durante 30 minutos a -78°C e tratada cometanol (aproximadamente 1 mL) . A mistura foi aquecida até0°C e agitada durante 1 hora a 0°C. A solução de reação foidiluída com acetato de etila (20 mL) , tratada com 0,5 mL desolução saturada de cloreto de amônio, e sonicada duranteaproximadamente 5 minutos (até um precipitado ter sedepositado suficientemente). Δ mistura foi secada (Na2SO4) efiltrada através de um chumaço de celite. 0 filtrado foiconcentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizadopartindo-se de diclorometano e de éter dietílico, obtendo-seo composto título (47,4 mg, 58%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ2,16-2,27 (m, 4H) , 3,14 (t, 2H, J=6, 1 Hz), 4,39 (t, 2H,J=5,7 Hz), 7,53 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).Etapa 4: Éster 4-nitro-benzílico do ácido (5R, 6RS)-6-{(RS)-acetóxi-[4,5,6,7-tetraidro-l,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]indeno-2-il]-metil}-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

4,5,6,7-Tetraidro-l,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]indeno-2-carbaldeído (2,97 g) foi acrescentado à solução deMgBr2 anidro (4,45 g) em acetonitrila anidra (110 mL) sobuma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. Asolução de éster 4-nitro-benzilico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxí-lico (2,97 g) em THF anidro (110 mL) foi acrescentada àmistura de reação, resfriada até -20°C, e acrescentou-setrietilamina (6,45 mL) em uma porção. 0 recipiente de reaçãofoi coberto com laminado para excluir a luz. Depois damistura ter sido agitada durante 1,2 horas a -20°C, anidridoacético (2,9 mL) foi acrescentado em uma porção. A misturade reação foi aquecida até O0C e agitada durante 16,5 horasa 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavadacom H2O e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4) efiltrada através de um chumaço de celite. 0 chumaço foilavado com acetato de etila. 0 filtrado foi concentrado apressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de gel de sílica, eluído com acetato de etila - n-hexano (3/1) e em seguida com acetato de etila - metanol(5/1). O composto título foi obtido em forma de um sólidomarrom amorfo (651,6 mg, 13%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ2,10-2,24 (m, 4H) , 2,29 (s, 3H) , 3,04-3, 07 (m, 2H) , 4,28-4,32 (m, 2H), 5,27 (d, 1H, J=13,7 Hz), 5,43 (d, 1H, J=13,7Hz), 6,19 (s, 1Η), 6,91 (s, 1Η), 7,01 (s, 1Η), 7,49 (s, 1Η),7,59-7,62 (m, 2Η), 8,23-8,25 (m, 2Η).

Etapa 5: Sal sódico do ácido (5R),(6Ζ)-6-(4,5,6,7-tetraidro-1,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxllico

Ester 4-nitro-benzílico do ácido (5R,6RS)-6-{(RS)-acetóxi-[4,5,6,7-tetraidro-l,3a,3b,8-tetraaza-ciclopenta[a]inden-2-il]-metil}-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (643,6 mg) foi dissolvido em THF (9mL) e acetonitrila (4,2 mL). Pó de Zn recém-ativado (2,57 g)e tampão de fosfato a 0,5M (pH 6,4, 13,2 mL) foramacrescentados à mistura de reação. 0 recipiente de reaçãofoi coberto com laminado para excluir a luz. A mistura foivigorosamente agitada durante 2 horas à temperaturaambiente. A mistura foi resfriada até 3°C, e uma soluçãoaquosa a IN de NaOH foi acrescentada para se ajustar o pHpara 7,5. A solução de reação foi misturada com acetato deetila e filtrada através de um chumaço de celite. 0 chumaçofoi lavado com água. A fase aquosa foi concentrada até 20 mLem alto vácuo a 35°C. 0 concentrado foi submetido acromatografia de coluna de resina Diaion HP-21 (60 mL,Mitsubishi Kasei Co. Ltd.). Depois da adsorção, a coluna foieluida com água e em seguida com acetonitrila a 2,5 - 10% -água. As frações combinadas foram concentradas a alto vácuoa 35°C e Iiofilizadas, obtendo-se o composto titulo em formade um sólido amarelo amorfo (68 mg, 18%, pH 7,4) . pf 175°C(dec.); RMN-1H (400 MHz, D2O) δ.1,85-2, 03 (m, 4H) , 2,85-2,99(m, 2Η), 4,07-4,14 (m, 2Η), 6,34 (s, 1Η), 6,74 (s, 1Η), 6,76(s, IH), 7,28 (s, 1Η).

Exemplo 9

Preparação de Ácido (5R,6E)-6-[(lO-benzil-ll-oxo-10, 11-diidrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-il)metiIeno]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Etapa 1: Preparação de 8-(hidroximetil)dibenzo[b,f] [1,4]oxazepin-11(IOH)-ona.

Hidreto de alumínio litio (11 mL, 11 mmol) foilentamente acrescentado a uma solução de éster metílico doácido ll-oxo-10,11-diidro-dibenzo[b,f][ 1,4]oxazepino-8-carboxílico (1, 346 g, 5 mmol) em THF sob N2 à temperaturaambiente. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e45 minutos, sendo então extinta com HCl a 2N até o valor dopH atingir 2-3. Removeu-se todo o THF por evaporaçãorotativa, e extraiu-se a mistura de reação com- acetato deetila cinco vezes, secou-se a fase orgânica com sulfato desódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se o compostodesejado (sólido branco) com um rendimento de 46%.

Etapa 2: Preparação de ll-oxo-10,11-diidrodibenzo[b,f][1,4]oxazepino-8-carbaldeído.

Acrescentou-se 8-(hidroximetil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona (0,241 g, 1 mmol) em acetonitrila apeneiras moleculares (1 g) sob N2 à temperatura ambiente,acrescentando-se então também N-óxido de metil morfolina(0,175 g, 1,5 mmol) à mistura de reação. Depois de se teragitado a mistura durante 10 minutos, acrescentou-se per-rutenato de tetrapropil-amônio (0,0176 g, 0,05 mmol) e areação foi acompanhada por t.l.c. até ser completada.Diluiu-se a mistura de reação com 10 mL de acetato de etilae passou-se por uma coluna curta de gel de silica. Coletou-se todo o acetato de etila que contém o material desejado,extraiu-se a fase orgânica com HCl a IN e lavou-se comsalmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio,filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se o composto desejado(sólido branco) com um rendimento de 83%.

Etapa 3: Preparação de lO-benzil-ll-oxo-lO,11-diidro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepino-8-carbaldeído;

Acrescentou-se carbonato de potássio anidro (0,207g, 1,5 mmol) e brometo de benzila (0,205 g, 1,2 mmol) a umasolução de ll-oxo-10,11-diidro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepino-8-carbaldeido (0,240 g, 1 mmol) em acetonitrila sob N2 àtemperatura ambiente. Fez-se então refluir a mistura dereação durante 4 horas, e resfriou-se até a temperaturaambiente. Diluiu-se a mistura de reação com acetato de etilae filtrou-se através de um chumaço de magnessol econcentrou-se. Purificou-se com coluna de gel de silica eacetato de etila a 50% em hexano. Obteve-se o compostodesejado (óleo amarelo claro) com um rendimento de 63%.

Etapa 4: Preparação de Éster 4-nitro-benzílico do ácido 6-[acetóxi-(10-benzil-ll-oxo-10,11-diidro-dibenzo [b,f][1,4]oxazepin-8-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico;

Acrescentou-se 10-benzil-ll-oxo-10,11-diidro-dibenzo [b, f] [ 1 , 4 ] oxazepino-8-carbaldeido (0,250 g, 0,759mmol) em acetonitrila a brometo de magnésio (0,419 g, 2,28mmol) sob N2 à temperatura ambiente. A solução de éster 4-nitro-benzilico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (0,292 g, 0,758mmol) em THF anidro foi então acrescentada à mistura. Depoisde 15 minutos, a mistura de reação foi resfriada até -20°C,e foi acrescentada trietilamina (0,317 mL, 2,27 mmol). 0frasco de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. Depois de 4 horas a -20°C, tratou-se com anidridoacético (0,358 mL, 3,795 mmol) e DMAP (0,00927 g, 0,0759mmol). Aqueceu-se a mistura de reação até 0°C e deixou-se amesma no congelador de um dia para o outro. A solução dereação foi concentrada e dissolvida com acetato de etila elavada com uma solução aquosa a 5% de ácido citrico, NaHCO3saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi secada emsulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificou-se comuma coluna de gel de silica e acetato de etila/CH2Cl2 a1:15. Obteve-se o produto desejado (óleo amarelo claro) comum rendimento de 41%.

Etapa 5: Preparação de sal sódico do ácido 6-(10-benzil-ll-oxo-10, 11-diidro-dibenzo[b,f] [1,4]oxazepin-8-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico;

Uma solução de tampão de fosfato a 0,5M (pH 6,5)foi acrescentada a uma solução de éster 4-nitro-benzílico doácido 6-[acetóxi-(lO-benzil-ll-oxo-lO,11-diidro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (0,210 g,0,273 mmol) em THF,acrescentando-se em seguida Pd-C a 10% (0,0546 g). A misturade reação foi então hidrogenada a 40 psi (275, 79 kPa)durante 3 horas. Filtrou-se através de chumaço de celite eremoveu-se o THF por evaporação rotativa, extraiu-se amistura com acetato de etila e lavou-se com água e salmoura.Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e filtrou-se econcentrou-se. Dissolveu-se o NaHCO3 com uma quantidademínima de água distai e acrescentou-se à mistura de reação,juntamente com uma pequena quantidade de acetato de etilaaté o valor de pH ter atingido 7-8, fez-se evaporar oacetato de etila. Purificou-se com cromatografia de colunade fase reversa (MCI Gel CHP20P) com quantidades variáveisde acetonitrila (0%—20%) em água. Removeu-se a acetonitrilae a água por evaporação rotativa, e Iiofilizou-se ocomposto. Obteve-se o material desejado (sólido amarelo) comum rendimento de 24%. pf: 179°C. RMN 1H (DMSO) δ 1,755-1,825(s, 1H) , 2, 497-2,506 (d, 2H) , 5,243-5,434 (m, 2H) , 6,516-6,770 (m, 1H), 7,039-7,792 (m, 11H).

Exemplo 10

Preparação de Ácido 6-(5-etóxi-7,8-diidro-6H-3,4 , 8b-triaza-as-inda.cen-2-iImetiIeno) -7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico

Etapa 1: Preparação de 4-etóxi-6,7-diidro-5H-ciclopenta-pirimidin-2-ilamina

(SM: Ross, L.O.; Goodman, L.; Baker, B. R. J. Am.Chem. Soe. 1959, 81, 3108)

5,1 gramas de 4-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopenta-pirimidin-2-ilamina foram dissolvidos em 200 mL de xileno e30 mL de etanol absoluto. Em seguida acrescentaram-se 6,8gramas de etóxido de sódio e fez-se refluir a misturadurante 3 horas. Em seguida removeu-se o solvente a vácuo e100 mL de água foram acrescentados ao resíduo. Filtrou-se elavou-se o bolo com água (50 mL) . O sólido foi novamentesubmetido a vácuo para secar durante diversas horas. Oproduto desejado pesava 5,3 gramas (rendimento de 98%). pf:133, 8-134, 9°C.

RMN 1H: (300 MHz, CDCl3) δ 6,23 (s, NH2), 4,28(quarteto, 2H, J= 6,9 Hz), 2,6 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,27(t, CH3, J= 6, 9 Hz); EM: 180,0 (M+H)

Etapa 2: Preparação de Éster etílico do ácido 5-etóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno-2-carboxilico

5,2 gramas (29 mmol) 4-etóxi-6,7-diidro-5H-ciclo-pentapirimidin-2-ilamina foram dissolvidos em 100 mL de THFanidro. Bromopiruvato (5,4 mL) foi então acrescentado gota agota durante 5 minutos. A mistura foi agitada a 23°C durante1 hora. Ela foi então filtrada e lavada com éter, obtendo-se8,7 gramas de um sólido. Este sólido foi então dissolvido em50 mL de etanol e fez-se refluir durante 2 horas. A misturade reação foi resfriada até a temperatura ambiente e repar-tida entre 350 mL de clorofórmio e 200 mL de bicarbonato desódio saturado. A fase orgânica foi separada e secada sobresulfato de magnésio. Filtrou-se fora o agente dessecante econcentrou-se, obtendo-se 6,5 gramas do produto.MP: 168,6-168,7°C.

RMN 1H: (300 MHz, CDCl3) δ 7,69(s, 1H) , 4,50(quarteto, 2H, J=7,2 Hz), 4,40 (quarteto, 2H, J=7,2 Hz),3,11 (t, 2H, J=9, 6 Hz), 2,88 (t, 2H, J=9, 6 Hz), 2,88 (m,2H), 1,43 (t, 2H, J=7,2 Hz).; EM: 276,2(M+H)Etapa 3: Preparação de 5-etóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno-2-carbaldeído

1,925 grama de éster etílico do ácido 5-etóxi-7,8-diidro-6H-3,4, 8b-triaza-as-indaceno-2-carboxíIico foi dis-solvido em 40 mL de diclorometano, sendo então resfriado até-78°C. DIBAL (1M, 21 mL, 3 eq. ) foi então acrescentadodurante 5 minutos. 0 meio de reação foi então extinto com 2mL de etanol e repartido ente 350 mL de diclorometano e 100mL de hidróxido de sódio a IN. A fase aquosa foi lavada comoutros 150 mL de clorofórmio e as fases orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de magnésio e filtradas econcentradas, obtendo-se o álcool correspondente. O álcool éentão dissolvido em 150 mL de diclorometano e acrescentaram-se então 10 gramas de dióxido de manganês. A mistura foiagitada a 23°C durante 2 horas. A mistura de reação foientão filtrada através de um chumaço de celite econcentrada, obtendo-se 1,1 grama (68%) do aldeido desejado.MP: 237,2-237,3°C

RMN 1H: (300 MHz, CDCl3) δ 9,94(s, 1H, CHO) , 8,39(s, 1H) , 4,46 (quarteto, 2H, J= 7,2Hz), 3,2 (m, 2H, CH2),2,85 (m, 2H, CH2), 2,24 (m, 2H, CH2), 1,38 (t, 3H, CH3, J=I ,2Hz); EM: 232,1(M+H)

Etapa 4: Preparação do éster 4-nitro-benzilico do ácido 6-[acetóxi-(5-etóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Um solução de 30 mL de 5-etóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno-2-carbaldeido (693 mg, 3 mmol) emacetonitrila foi acrescentada a 1,03 grama de brometo demagnésio:eterato. A mistura foi agitada a 23°C durante meiahora. Em seguida injetou-se uma solução de 30 mL de éster 4-nitro-benzilico do ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico (1,155 grama, 1 eq. ) em THFanidro durante um minuto e a mistura de reação foi entãoresfriada até -20°C. Trietilamina (0,7 mL, eq.) foi entãoinjetada e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas a-20°C. Em seguida injetou-se anidrido acético (0, 377 mL,eq.) e deixou-se a mistura de reação a zero graus durante 18horas. Os meios de reação foram então diluídos com 400 mL deacetato de etila e lavados com 100 mL de ácido cítrico a 5%,100 mL de bicarbonato de sódio saturado, e 100 mL desalmoura. A fase orgânica foi então secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia de colunaflash usando-se 20% acetato de etila em hexano resultou em1,1 grama do produto.

MP: 118,7-119,1°C

RMN 1H: (300 MHz, CDCl3) δ 8, 35 (d, 2H, J=Il Hz),7,63 (m, 2H), 7,41 (d, 1H, J=6,9 Hz), 7,08 (d, 1H, J=Il Hz),6, 47 (s, 1H), 5,55 (4H, CH2), 4,54 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H) ,2,93 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,41 (t, J=9,6 Hz); EM:660,1(M+H)

Etapa 5: Preparação de ácido 6-(5-etóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico

O éster 4-nitro-benzílico do ácido 6-[acetóxi-(5-etóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxi-lico (1,03 gram, 1,565 mmol) foi suspenso em 20 mL de THF e20 mL de tampão de fosfato em solução aquosa a pH 6,5. Amistura foi então submetida a pressão de 45 psi (310,26 kPa)de hidrogênio durante 2 horas. Em seguida ela foi filtradaatravés de um chumaço de celite e concentrada a vácuo parase remover a maior parte do THF. A solução foi entãoresfriada até zero graus e basificada até pH = 8 comhidróxido de sódio a IN. Em seguida ela foi purificada porHPLC de fase reversa usando-se um litro de água e em seguidaacetonitrila a 5% ~ 25% e água. A água foi então removidapor concentração a vácuo e foram coletados 100 mg doproduto.

MP: >250°C

RMN 1H: (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (s, 1H) , 6,95(s,1H), 6, 54 (s, 1H) , 4,73 (m, 2H) , 3,06(m, 2H) , 2,84 (m, 2H) ,2,27 (m, 2H), 1,43 (t, 3H); EM: 383,2 (M+H).

Exemplo 11

Sal sódico do ácido (5R,6E&Z)-7-oxo-6-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetiIeno)-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico

Etapa 1: Preparação de 1-(2-fluorbenzil)-lH-pirazol-3,5-dicarboxilato

Brometo de 2-fluorbenzila (2,0 mL, 16,58 mmol) foiacrescentado a uma mistura de 3,5-pirazolo-dicarboxilato dedietila (3,01 g, 14,18 mmol), Cs2CO3 (5,57 g, 17,1 mmol), eacetonitrila (140 mL) sob N2,. Aqueceu-se até 60°C durante 2horas e em seguida se resfriou até a temperatura ambiente.Filtrou-se e concentrou-se a solução de reação. Acrescentou-se água (-200 mL) ao resíduo resultante e extraiu-se comEtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura. Afase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e foifiltrada e concentrada. Obteve-se 1-(2-fluorbenzil)-IH-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (óleo amarelo claro)com um rendimento quantitativo.

Etapa 2: Preparação de 1-(2-fluorbenzil)-lH-pirazol-3,5-metanodiol

Uma solução de DIBAL-H a IM em THF (90 mL, 90mmol) foi acrescentada a uma solução de 1-(2-fluorbenzil)-lH-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (4,80 g, 14,99 mmol)em CH2Cl2 (90 mL) a O0C sob N2. Depois de 2 horas extinguiu-se com NH4Cl (aq) e formou-se uma suspensão. Filtrou-se eextraiu-se com EtOAc e lavou-se com salmoura. Secaram-se asfases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtraram-se econcentraram-se. Purificaram-se com coluna de gel de sílicae MeOH a 5% em CH2Cl2. Obtiveram-se 3,4 g do composto diol(óleo transparente) com um rendimento de 96%.

Etapa 3: Preparação de 4H,10H-pirazolo[5,l-c][1,4]benzoxazepino-2-carbaldeído

O composto diol (3,83 g, 16,21 mmol) em HMPA (24mL) foi acrescentado a uma suspensão de NaH (60%, 1,34 g,33,5 mmol) em tolueno (330 mL) sob N2. Aqueceu-serapidamente a 95°C durante 3 horas e resfriou-se até atemperatura ambiente. Extinguiu-se com água e extraiu-se comEtOAc. Lavaram-se as fases orgânicas com água e salmoura.Secaram-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio efiltraram-se e concentraram-se. Purificaram-se com coluna degel de silica e MeOH a 2% em CH2Cl2. Obteve-se 4H, IOH-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetanol (sólido branco).Rendimento: 0,71 g 20%.

4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmeta-nol (0,71 g, 3,28 mmol), N-óxido de 4-metilmorfolina(l/198g, 10,23 mmol), peneiras moleculares (pó, 4 angstroms)(3,32 g) , e acetonitrila (0,07 M) foram colocados juntos sobN2. Per-rutenato de tetrapropil-amônio (0,113 g, 0,322 mmol)foi acrescentado e depois de 3 horas a solução de reação foifiltrada através de celite e concentrada. Purificou-se comcoluna de gel de silica e EtOAc/hexano a 1:1. Obteve-se4H,10H-pirazolo[5,l-c][1,4]benzoxazepino-2-carbaldeído(sólido branco). Rendimento: 0,31 g, 44%.

Etapa 4: Éster 4-nitro-benzílico do ácido Preparação dePreparação de 6-[acetóxi-(4H,10H-pirazolo[5,I-ο] [1,4]benzoxazepin-8-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

4H,10H-Pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepino-2-carbal-deido (0,19 g, 0,887 mmol) em acetonitrila (14 mL) foiacrescentado a MgBr2 (0,49g, 2,66 mmol) sob N2. Depois de 25minutos acrescentou-se éster 4-nitro-benzilico do ácido 6-Bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxí-lico (0, 342g, 0, 888 mmol.) em THF (14 mL) . Depois de 15minutos a reação foi resfriada até -20°C. Dez minutos maistarde acrescentou-se Et3N (3 eq. ) e colocou-se a reação noescuro. Depois de 6,5 horas acrescentou-se Ac2O (0,42 mL,4,45 mmol) e DMAP (0,011 g, 0,0900 mmol). Aqueceu-se até O0Ce colocou-se no congelador de um dia para o outro. A soluçãode reação foi concentrada e o resíduo resultante foi absor-vido em EtOAc. Lavou-se com uma solução aquosa a 5% de ácidocítricO(aq) e NaHCO3 (aq) saturado. Lavou-se ainda com água esalmoura. Secaram-se as fases orgânicas sobre sulfato desódio e filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se com placasde preparação de gel de sílica e com EtOAc/Hexano a 1:2.Obteve-se o produto de condensação (goma amarela/ sólida).Rendimento: 0,31 g, rendimento de 54%.

Etapa 5: Sal sódico do ácido (5R,6E&Z)-7-oxo-6-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico:

Etapa 6: Uma solução a 0,5M de tampão de fosfato(pH 6,5) (18 mL) foi acrescentada a uma solução do produtode condensação (5) (0,300 g, 0, 468 mmol) em THF (18 mL).

Acrescentou-se Pd sobre carbono (0,102 g) e a mistura dereação foi hidrogenada a 40 psi (275,79 kPa) durante 2horas. Filtrou-se através de celite e removeu-se o THF porevaporação rotativa. Extraiu-se com EtOAc. Secaram-se asfases orgânicas sobre sulfato de sódio e filtraram-se econcentraram-se. NaHCO3 (0,08 g, 0,952 mmol) foi dissolvidoem uma quantidade mínima de água e acrescentado às fasesorgânicas concentradas juntamente com uma pequena quantidadede EtOAc. Filtrou-se e removeu-se o EtOAc por evaporaçãorotativa. Purificou-se com coluna de fase reversa (MCI GelCHP20P) e quantidades variáveis de acetonitrila (0% a 15%)em água. Removeu-se a acetonitrila e a maior parte da águadas frações coletadas por evaporação rotativa. Liofilizou-seo resíduo, obtendo-se 41 mg de sal sódico do ácido (5R,6E)-7-oxo-6-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetile-no)-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (6)(Sólido amarelo) com um rendimento de 22%. HPLC determinou apureza como sendo de 77% e a relação entre os isômeros E/Zde 3:2, RMN 1H (δ, DMSO-d6) 5, 366 (m, 4H) , 5, 649 (m, 4H) ,6, 326 (t, 2H) , 6, 444 (s, 2H) , 6,551 (s, 2H) , 6,640 (s, 2H) ,6,810 (s, 2H), 6,974 (m, 2H), 7,249 (m, 2H), 7,355 (m, 2H) .m/z (M+H)390,0.

Exemplo 12

Sal sódico do ácido (5R),(6Z)-6-(5H-imidazo[2,1-a]isoindol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

Etapa 1: Preparação de 5H-Imidazo[2,1-a]isoindolo-2-carbaldeido

Uma solução de 2-bromo-3-isopropóxi-propenal (4,97g) em acetonitrila anidra (3 mL) foi acrescentada a umamistura de 3-amino-lH-isoindol (3,4 g) em acetonitrila anidra(100 mL). A mistura de reação foi agitada durante 3,25 horasà temperatura ambiente. Em seguida trietilamina (3,6 mL) foiacrescentada à mistura e aqueceu-se até refluxo durante 2horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente,diluída com acetato de etila, e lavada com carbonato ácidode potássio a 20%. Depois de filtração através de um chumaçode celite, a fase orgânica foi secada (MgSO4) e concentradaa pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografiade coluna de gel de sílica, sendo então eluída com acetatode etila-hexano (3/1 ~ 4/1). 0 composto bruto foi cristali-zado a partir de acetato de etila e n-hexano, obtendo-se ocomposto titulo (1,04 g, 22%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ5,01 (s, 2H) , 7,28-7, 52 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,91-7,93 (m,1H) , 9, 92 (s, 1H) .

Etapa 2: Preparação de Éster 4-nitro-benzíIico do ácido (5R,6RS)-6-[(RS)-acetóxi-(5H-imidazo[2,1-a]isoindol-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico:

5H-Imidazo[2,1-a]isoindol-2-carbaldeido (736,8 mg)foi acrescentado a uma solução de MgBr2 anidro (1,8 g) emacetonitrila anidra (50 mL) sob uma atmosfera de nitrogênioà temperatura ambiente. Uma solução de éster 4-nitro-benzilico do ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (1,55 g) em THF anidro (50mL) foi acrescentada à mistura de reação, resfriada até-20°C, e acrescentou-se trietilamina (1,34 mL) em umaporção. 0 recipiente de reação foi coberto com laminado paraexcluir a luz. A mistura foi agitada durante 2 horas a -20°Ce tratada com anidrido acético (0,76 mL) em uma porção. Amistura de reação foi aquecida até 0°C e agitada durante 18horas a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila elavada com H2O, carbonato ácido de sódio saturado, esalmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4) e filtradaatravés de um chumaço de celite. 0 chumaço foi lavado comacetato de etila. 0 filtrado foi concentrado a pressãoreduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de colunade gel de sílica, sendo então eluído com acetato de etila-hexano (2/3 ~ 1/1). 0 composto título foi obtido em forma deuma mistura de dois diastereoisômeros (5/1, um sólido amorfoamarelo pálido, 1,8 g, 73%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,02(s, 0,84 χ 3H), 2,27 (s, 0,16 χ 3H), 4,89-4,94 (m, 2H), 5,29(d, 1H, J=13,6 Hz), 5,47 (d, 1H, J=13,6 Hz), 6,18 (s, 0,16 χ1H), 6,40 (s, 0,84 χ 1H), 6,42 (s, 0,84 χ 1H), 6,94 (d, 0,16χ 1H, J=0,9 Hz), 7,18 (d, 0,16 χ 1H, J=O,7 Hz), 7,35-7,48(m, 3H), 7,51 (s, 0,84 χ 1H) , 7, 60-7, 64 (m, 2H) , 7,79-7,83(m, 1H), 8,23-8,27 (m, 2H).

Etapa 3: Sal sódico do ácido (5R), ( 6Z)-6-(5H-imidazo[2,Ι-α] isoindol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

O éster 4-nitro-benzíIico do ácido (5R, 6RS)-6-[(RS)-acetóxi-(5H-imidazo[2,1-a]isoindol-2-il)-metil]-6-bro-mo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico(1,5 g) foi dissolvido em THF (21 mL) e acetonitrila (9,8mL). Pó de Zn recém-ativado (6 g) e tampão de fosfato a 0,5M(pH 6,4, 30,8 mL) foram acrescentados à mistura de reação. 0recipiente de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. A mistura foi vigorosamente agitada durante 2 horas àtemperatura ambiente. A mistura foi resfriada até 9°C, e umasolução aquosa de NaOH a IM foi acrescentada para se ajustaro pH para 7,5. A solução de reação foi misturada com acetatode etila e filtrada através de um chumaço de celite. 0chumaço foi lavado com água e a fase aquosa foi separada. Afase aquosa foi concentrada até 25 mL a alto vácuo a 35°C. 0concentrado foi submetido a cromatografia de coluna deresina de Diaion HP-21 (100 mL, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.).Depois da adsorção, a coluna foi eluida com água e emseguida com acetonitrila a 5-15%-água. As frações combinadasforam concentradas a alto vácuo a 35°C e Iiof ili zadas,obtendo-se o composto título em forma de um sólido amorfoamarelo (527 mg, 58%). pf 170°C (dec) ; RMN 1H (400 MHz, D2O)δ 4,62 (s, 2H) , 6,27 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) ,7,22-7,31 (m, 4H), 7,52 (d, 1H, J=6,7 Hz).

Exemplo 13

Preparação do ácido (5R,6Z)-6-[(5-metilimidazo[2, 1-b] [1, 3]benzotiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.

Etapa 1: 5-Metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etila:

5-Metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato deetila foi preparado de acordo com o procedimento descrito noExemplo 1, (Etapa 1). Partindo-se de 4-metil-2-amino benzo-tiazol (8,0 g, 48,7 mmol) e bromopiruvato de etila (14,0 g,71,7 mmol), 6,0 g (Rendimento de 45%) de 5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etila foi isolado em formade a um sólido marrom. (M+H) 261.

Etapa 2: 5-metil imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol:

5-Metil imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol foipreparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo1, (Etapa 2). Partindo-se de 5-metilimidazo[2, 1-b]-benzo-tiazol-2-carboxilato de etila (5,2 g, 20 mmol) e solução deLiAlH4 (22 mL, uma solução a 0, 5M em THF), foram isolados 3g (rendimento de 69%) do derivado alcoólico em forma de umsólido marrom. (M+H) 219.

Etapa 3: 2-Formil-5-metilimidazo[2,1-b]-benzotiazol:2-Formil-5-metilimidaζο[2,1-b]-benzotiazol foipreparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo1, (Etapa 3). Partindo-se de 5-metil imidazo[2,1-b]-benzo-tiazol-2-metanol (2,0 g, 9,1 mmol) em cloreto de metileno/DMF (300 mL: 50 mL) e MnO2 ativo (12 g, excesso), 700 mg(Rendimento de 35%) do derivado aldeido foi isolado em formade um sólido marrom. (M+H) 217.

Etapa 4: 6-[(Acetilóxi) (5-metil-imidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila:

2-Formil-5-metil-imidazo[2,1-b]-benzotiazol (432mg, 2,0 mmol) e a solução de éster 4-nitro-benzílico doácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (770 mg, 2 mmol) em THF anidro (40 mL)foram acrescentados sucessivamente à solução de MgBr2anidro:eterato (1,3 g, 5 mmol) em acetonitrila anidra (15mL) sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente.

Depois de se ter resfriado até -20°C, acrescentou-se Et3N(2,0 mL) em uma porção. 0 recipiente de reação foi cobertocom laminado para excluir a luz. A mistura de reação foiagitada durante 2 horas a -20°C e tratada com anidridoacético (1,04 mL) em uma porção. A mistura de reação foiaquecida até 0°C e agitada durante 15 horas a 0°C. A misturafoi diluída com acetato de etila e lavada com uma soluçãoaquosa a 5% de ácido cítrico, carbonato ácido de sódiosaturado, e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4) efiltrada através de um chumaço de celite. 0 chumaço foilavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado apressão reduzida. 0 resíduo foi aplicado a uma coluna de gelde sílica, sendo então a coluna eluída com acetato deetila:hexano (1:1). As frações coletadas foram concentradasa pressão reduzida e a mistura de diastereoisômeros foilevada para a etapa seguinte. Sólido amorfo amarelo pálido;Rendimento: 270 mg, 20%; M+H 644.

Etapa 5: Ácido (5R), ( 6Z)-6-[(5-metilimidazo[1,2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico:

6-[(Acetilóxi)(5-metil-imidazo[2,1-b][1,3]benzo-tiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (400 mg, 0,62mmol) foi dissolvido em THF (17 mL) e acetonitrila (36 mL) .Pó de Zn recém-ativado (5,2 g) foi acrescentado rapidamentejuntamente com tampão de fosfato a 0,5M (pH 6,5, 28 mL). 0recipiente de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. A mistura de reação foi vigorosamente agitada durante 2horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foifiltrada, resfriada até 3°C, e acrescentou-se NaOH a IN parase ajustar pH a 8,5. O filtrado foi lavado com acetato deetila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosa foiconcentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se um precipitadoamarelo. O precipitado foi filtrado e lavado com H2O, MeCN,acetona, obtendo-se o composto título. Rendimento: 60 mg,24%; em forma de cristais amarelos; pf 192; M+Na 392.

RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,1 (s, 3H) , 6,53(s, 2H) , 7,l(s,1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,85(m, 1H), 8,58 (s, 1H).Exemplo 14

Preparação de ácido (5R,6Z)-6-[(7-flúor-imidazo[2, 1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.

Etapa 1: 7-Flúor-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato deetila:

7-Flúor-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilatode etila foi preparado de acordo com o procedimento descritono Exemplo 1, (Etapa 1) . Partindo-se de 6-flúor-2-aminobenzotiazol (10,0 g, 59,5 mmol) e bromopiruvato de etila(17,4 g, 89,2 mmol), foram isolados 3,0 g (Rendimento de19%) de 7-flúor-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato deetila em forma de um semi-sólido marrom. (M+H) 265,

Etapa 2: 7-flúor-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol:

7-Flúor-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-metanol foipreparado partindo-se de 7-flúor-imidazo[2,1-b]-benzotiazol-2-carboxilato de etila (2,64 g, 0,01 mol) e LiBH4 (50 mg) emTHF à temperatura de refluxo durante 2 horas. Finalmente, amistura de reação foi extinta com água gelada e acidificadacom HCl a 10N. A mistura de reação foi agitada durante 1hora e neutralizada com K2CO3, 0 resíduo separado foi extraídocom clorofórmiormetanol (3:1) e secado sobre MgSO4 anidro.Ele foi filtrado e concentrado. Foi constatado que a misturade reação bruta era pura e ela foi levada à etapa seguintesem qualquer purificação. Rendimento: 1,5 g (68%) Semi-sólido; M+H 223.

Etapa 3: 2-Formil-7-flúor-imidazo[2,1-b]-benzotiazol:2-Formil-7-flúor-imidazo[2,1-b]-benzotiazol foipreparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo1, (Etapa 3). Partindo-se de 7-flúor-imidazo[2,1-b]-benzo-tiazol-2-metanol (1,5 g 6,7 mmol) em cloreto de metileno/DMF (300 mL: 50 mL) e MnO2 ativo (12 g, excesso), 1,1 g(Rendimento de 78%) do derivado de aldeido foi isolado emforma de um sólido marrom. (M+H) 221,

Etapa 4: 6-[(Acetilóxi)(7-flúor-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila:2-Formil-7-flúor-imidazo[2,1-b]-benzotiazol (500mg, 2,3 mmol) e a solução (40 mL) de (40 mL) de éster 4-nitro-benzilico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (875 mg, 2,3 mmol) emTHF anidro foram acrescentados sucessivamente a uma solução(15 mL) de MgBr2 anidro: eterato (1,3 g, 5 mmol) em acetoni-trila anidra sob uma atmosfera de argônio à temperaturaambiente. Depois de se ter resfriado até -20°C, Et3N (2,0mL) foi acrescentado em uma porção. 0 recipiente de reaçãofoi coberto com laminado para excluir a luz. A mistura dereação foi agitada durante 2 horas a -200C e tratada comanidrido acético (1,04 mL) em uma porção. A mistura dereação foi aquecida até O0C e agitada durante 15 horas a0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada comuma solução aquosa a 5% de ácido cítrico, carbonato ácido desódio saturado, e salmoura. A fase orgânica foi secada(MgSO4) e filtrada através de um chumaço de celite. 0chumaço foi lavado com acetato de etila. 0 filtrado foiconcentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foi aplicado a umacoluna de gel de sílica, sendo então a coluna com acetato deetila:hexano (1:1). As frações coletadas foram concentradasa pressão reduzida e a mistura de diastereoisômeros foilevada à etapa seguinte. Sólido amarelo pálido amorfo;Rendimento: 330 mg, 22%; M+H 649,

Etapa 5: Ácido (5R) ,( 6Z)-6-[(7-flúor-imidazo[1, 2-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico:

6-[(Acetilóxi)(7-flúor-imidazo[2,1-b][1,3]benzotia-zol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (710 mg, 1,07 mmol)foi dissolvido em THF (17 mL) e acetonitrila (36 mL) . Pó deZn recém-ativado (5,2 g) foi acrescentado rapidamentejuntamente com tampão de fosfato 0,5M (pH 6,5, 28 mL) . 0recipiente de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. A mistura de reação foi vigorosamente agitada durante 2horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foifiltrada, resfriada até 3°C, e NaOH a IN foi acrescentadopara se ajustar o pH para 8,5. O filtrado foi lavado comacetato de etila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se umprecipitado amarelo. O precipitado foi filtrado e lavado comH2O, MeCN, acetona, obtendo-se o composto título. Rendi-mento: 80 mg, 19%; em forma de cristais amarelos; pf 200(dec.); M+Na 396.RMN 1H (DMSO-d6) δ 6,53 (s, 1Η) , 6,63 (s, 1Η) , 7,1(s, 1Η), 7,45 (t, 1Η), 8,04 (m, 1Η), 8,13-8,10 (m, 1Η), 8,61(s,1H).

Exemplo 15

Preparação de ácido (5R),(6Z)-6-(5,8-diidro-6H-imidazo[2,Ι-ό] pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Etapa 1: Preparação de 5,8-diidro-6H-imidazo[2, 1-b]pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-carboxilato de etila

Uma mistura de tetraidro-4H-piran-4-ona (5,0 g, 50mmol) em CCl4 (100 mL) a 0°C, foi lentamente acrescentada aSO2CI2 (7,4 g, 55 mmol) . Depois da adição, a mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas ecuidadosamente extinta com água gelada. A mistura de reaçãofoi bem lavada e secada sobre MgSO4 anidro. A fase orgânicafoi filtrada e concentrada. O óleo incolor obtido foidissolvido em THF/EtOH contendo tiouréia (4,0 g, 52 mmol) efez-se refluir durante 8 horas. Finalmente, a mistura dereação foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólidobranco, cloridrato de 6, 7-diidro-4H-pirano[4,3-d] [l,3]tiazol-2-amina, foi filtrado. Rendimento de 4,5 g (47%); P.f.115°C, (M+H) 157.

Uma mistura agitada de cloridrato de 6,7-diidro-4H-pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-amina (4,0 g, 20,8 mmol) foidissolvida em etanol anidro (100 mL) e metóxido de sódio(1,1 g, 21 mmol). Esta mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 30 minutos e a ela foi acrescentado bromo-piruvato de etila (10.0 g) . agitando-se então à temperaturaambiente durante 2 horas. Em seguida fez-se a mesma refluirdurante 48 horas. Finalmente, a mistura de reação foiresfriada até a temperatura ambiente e concentrada. 0resíduo foi extraído com clorofórmio e bem lavado com água.O produto foi purificado por cromatografia de coluna de gelde sílica, eluindo-se com acetato de etila a 50%:hexano.Semi-sólido vermelho; Rendimento: 3,1 g, (59%) M+H 253,

O éster foi reduzido com LiBH4 e o álcoolresultante foi oxidado com MnO2 ativo. 0 aldeído obtido foilevado à etapa seguinte.

Etapa 3: Preparação de (5R)-6-[(acetilóxi)(5,8-diidro-6H-imidazo[2,1-b][1,3]pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-il)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila:

2-Formil-5,8-diidro-6H-imidazo[2,l-b]pirano[4,3-d][l,3]tiazol (208 mg, 1,0 mmol) e a solução (20 mL) de éster4-nitro-benzílico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (400 mg, 1,1mmol) em THF anidro foram sucessivamente acrescentados àsolução (15 mL) de MgBr2 anidro:0(Et)2 em acetonitrila anidra(1,2 g, 3,0 mmol) sob uma atmosfera de argônio à temperaturaambiente. Depois de se ter resfriado até -20°C, acrescentou-se Et3N (2,0 mL) em uma porção. 0 recipiente de reação foicoberto com laminado para excluir a luz. A mistura de reaçãofoi agitada durante 2 horas a -20°C e tratada com anidridoacético (1,04 mL) em uma porção. A mistura de reação foiaquecida até 0°C e agitada durante 15 horas a 0°C. A misturafoi diluída com acetato de etila e lavada com uma soluçãoaquosa a 5% de ácido cítrico, carbonato ácido de sódiosaturado, e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSC^) efiltrada através de um chumaço de celite. 0 chumaço foilavado com acetato de etila. 0 filtrado foi concentrado apressão reduzida. 0 resíduo foi aplicado a cromatografia decoluna de gel de silica, sendo então a coluna eluída comacetato de etilarhexano (1:1) . As frações coletadas foramconcentradas a pressão reduzida e a mistura de diastereo-isômeros foi levada à etapa seguinte. Sólido amorfo amarelopálido; Rendimento: 400 mg, 62%; P.f. 78°C; M+H 636.

Etapa 4: Preparação de ácido (5R),(6Z)-6-(5,8-diidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d] [1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

(5R)-6-[(Acetilóxi)(5,8-diidro-6H-imidazo[2,1-b][1,3]pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-il)-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila(500 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) eacetonitrila (10 mL) . Pó de Zn recém-ativado (5,2 g) foiacrescentado rapidamente, juntamente com tampão de fosfato a0,5M (pH 6,5, 28 mL). O recipiente de reação foi coberto comlaminado para excluir a luz. A mistura de reação foi vigoro-samente agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Amistura de reação foi filtrada, resfriada até 3°C, e NaOH a0, IN foi acrescentado para se ajustar o pH para 8,5. Ofiltrado foi lavado com acetato de etila e a fase aquosa foiseparada. A fase aquosa foi concentrada a alto vácuo a 35°C,obtendo-se um precipitado amarelo. O produto foi purificadopor cromatografia de fase reversa sobre coluna de resinaΗΡ21. Inicialmente a coluna foi eluida com água deionizada(2 L) e em seguida com acetonitrila a 10%: água. As fraçõescontendo o produto foram coletadas e concentradas a pressãoreduzida à temperatura ambiente. 0 sólido amarelo foi lavadocom acetona, filtrado e secado. Rendimento: 85 mg, 30%; emforma de cristais amarelos; pf 205°C; (M+H+Na) 383. RMN 1H(DMS0-d6) δ 2,8 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 4,6(s, 2H) , 6,4 (s,1H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).

Exemplo 16

Preparação de ácido (5R),(6Z)-6-(imidazo[2,1-b]benzotiazol-7-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

Etapa 1: Preparação de imidazo[2,1-b][1,3jbenzotiazol-7-ilmetanol:

Uma solução de imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-carboxilato de etila (1,1 g, 4,5 mmol) em THF (50 mL) foilentamente acrescentada a uma solução agitada de LiBH4 (1 g)em THF (100 mL) a 0°C. Fez-se a mistura de reação refluirdurante 2 horas e resfriou-se até a temperatura ambiente.Ela foi extinta com água gelada e cuidadosamente neutra-lizada com HCl concentrado. A solução foi agitada à tempe-ratura ambiente durante 2 horas e basificada com K2CO3(sólido). Finalmente, a mistura de reação foi extraída comclorofórmio:metanol (3:1) e secada sobre MgSO4 anidro. Elafoi filtrada e concentrada. O produto era suficientementepuro e foi levado à etapa seguinte sem purificação. Sólidomarrom, p.f. 75°C; (M+H) 205, Rendimento: 800 mg. (87%).Etapa 2: Preparação de 7-formil-imidazo[2, 1-b][1,3]benzotiazol:

Imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-ilmetanol (700 mg,3,4 nimol) obtido pelo processo mencionado acima foi oxidadocom MnC>2 ativo (2 g) em CH2CI2 em condições de refluxo. Amistura de reação foi agitada durante 6 horas e resfriadaaté a temperatura ambiente. Ela foi filtrada através decelite e concentrada. 0 sólido de cor marrom que se separoufoi triturado com éter dietilico e filtrado. Foi constatadoque ele era suficientemente puro e foi levado à etapaseguinte sem purificação. Rendimento: 400 mg (58%); (M+H) 203.

Etapa 3: 6-[(Acetilóxi)(imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila:

7-Formil-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol (260 mg,1,3 mmol) e a solução de éster 4-nitro-benzílico do ácido(5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxí Iico (500 mg, 1,14 mmol) em THF anidro (20 mL)foram acrescentados sucessivamente à solução de MgBr2anidro: O(Et)2 (390 mg, 1,5 mmol) em acetonitrila anidra (15mL) sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente.

Depois de se ter resfriado até -20°C, acrescentou-se Et3N(2,0 mL) em uma porção. 0 recipiente de reação foi cobertocom laminado para excluir a luz. A mistura de reação foiagitada durante 2 horas a -20°C e tratada com anidridoacético (1,04 mL) em uma porção. A mistura de reação foiaquecida até 0°C e agitada durante 15 horas a 0°C. A misturafoi diluída com acetato de etila e lavada com uma soluçãoaquosa a 5% de ácido citrico, carbonato ácido de sódiosaturado, e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4) efiltrada através de um chumaço de celite. 0 chumaço foilavado com acetato de etila. 0 filtrado foi concentrado apressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de gel de sílica, sendo então a coluna eluída comacetato de etilarhexano (1:1) . As frações coletadas foramconcentradas a pressão reduzida e a mistura dediastereoisômeros foi levada à etapa seguinte. Sólidoamarelo pálido amorfo; Rendimento: 750 mg, 91%; p.f. 82°C;M+H 630.

Etapa 5: Ácido (5R) , (6Z)-6-(imidazo[2,1-b]benzotiazol-7-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico:

6-[(Acetilóxi)(imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (900 mg, 1,4 mmol) foidissolvido em THF (20 mL) e acetonitrila (20 mL) e tampão defosfato a 0,5M (pH 6,5, 20 mL) e hidrogenado sobre Pd/C(10%) uma pressão de 40 psi (275, 79 kPa) durante 6 horas. 0recipiente de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. A mistura de reação foi filtrada, resfriada até 3°C, eNaOH a 0,1N foi acrescentado para se ajustar o pH para 8,5.O filtrado foi concentrado e a fase aquosa foi lavada comacetato de etila. A fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se um precipi-tado amarelo. 0 produto foi purificado por cromatografia defase reversa sobre coluna de resina HP21. Inicialmente acoluna foi eluida com água deionizada (2 L) e em seguida com10% acetonitrila:água. As frações contendo o produto foramcoletadas e concentradas a pressão reduzida à temperaturaambiente. O sólido amarelo foi lavado com acetona, filtradoe secado. Rendimento: 180 mg, 36%; em forma de cristaisamarelos; pf 235°C; (M+H+Na) 378.

RMN 1H (DMSO-d6) δ 6,3 (s, 1H) , 6,6 (s,lH), 7,1 (s,1H), 7,52 (s, 1H), 8,1-8,5 (m,3H), 8,7 (s, 1H).

Exemplo 17

Preparação de ácido (5R), (6Z)-7-oxo-6-([1,3]tiazolo[3, 2-a]benzimidazol-2-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico

Etapa 1: Preparação de benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carbaldeido:

A uma solução agitada de 2-mercapto benzimidazol(5,0 g, 33,3 mmol) e K2CO3 (4,59 g, 33,3 mmol) em anidro DMF(100 mL) aldeido bromo-malônico (4,99 g, 33,3) foiacrescentado e aquecido até 8 horas a 80°C. Finalmente, amistura de reação foi concentrada até secar e acrescentou-seágua gelada, sendo então a mistura neutralizada com HCl aIN. 0 produto foi extraído com clorofórmio e lavado com águae secado sobre MgSO4 anidro. Ele foi filtrado e concentrado.0 resíduo foi absorvido em mistura de DMF/ácido acético(1:1) (100 mL) e aquecido a 120°C durante 6 horas. A misturade reação foi concentrada e extraída com clorofórmio; bemlavada com água e secada sobre MgSO4 anidro. Ela foifiltrada e concentrada. 0 sólido separado foi triturado cométer dietilico e filtrado. Rendimento: 4,2 g (62%); (M+H) 203.

Etapa 2: (5R)-6-[(Acetilóxi) ( [ 1,3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila :Benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carbaldeído (404mg, 2 mmol) e a solução de éster 4-nitro-benzílico do ácido(5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico (772 mg, 2 mmol) em THF anidro (20 mL) foramacrescentados sucessivamente à solução de MgBr2 anidro:O(Et)2(1,65 g, excesso) em acetonitrila anidra (15 mL) sob umaatmosfera de argônio à temperatura ambiente. Depois de seter resfriado até -20°C, acrescentou-se Et3N (2,0 mL) em umaporção. O recipiente de reação foi coberto com laminado paraexcluir a luz. A mistura de reação foi agitada durante 2horas a -20°C e tratada com anidrido acético (1,04 mL) emuma porção. A mistura de reação foi aquecida até 0°C eagitada durante 15 horas a 0°C. A mistura foi diluída comacetato de etila e lavada com uma solução aquosa a 5% deácido cítrico, carbonato ácido de sódio saturado, esalmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4) e filtradaatravés de um chumaço de celite. O chumaço foi lavado comacetato de etila. 0 filtrado foi concentrado a pressãoreduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de colunade gel de sílica, sendo em seguida a coluna eluída comacetato de etila:hexano (1:1). As frações coletadas foramconcentradas a pressão reduzida e a mistura de diastereo-isômeros foi levada à etapa seguinte. Sólido amorfo amarelopálido; Rendimento: 800 mg 63%; pf 78°C; (M+H) 630.

Etapa 3: Ácido (5R),(6Z)-7-oxo-6-([1,3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico:

(5R)-6-[(Acetilóxi) ( [1,3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (630 mg, 1,0 mmol) foidissolvido em THF (20 mL) e acetonitrila (20 mL) e tampão defosfato a 0,5M (pH 6,5, 20 mL) e hidrogenado sobre Pd/C(10%) a 40 psi de pressão (275, 79 kPa) durante 6 horas. Orecipiente de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. A mistura de reação foi filtrada, resfriada até 3°C, eNaOH a 0,1N foi acrescentado para se ajustar o pH para 8,5.

O filtrado foi concentrado e a fase aquosa foi lavada comacetato de etila. A fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se um precipi-tado amarelo. 0 produto foi purificado por cromatografia defase reversa sobre coluna de resina HP21. Inicialmente acoluna foi eluida com água deionizada (2 L) e em seguida comacetonitrila a 10%:água. As frações contendo o produto foramcoletadas e concentradas a pressão reduzida à temperaturaambiente. O sólido amarelo foi lavado com acetona, filtradoe secado. Rendimento: 190 mg, 50%; em forma de cristaisamarelos; pf 240°C (Dec.); (M+H+Na) 378.

RMN 1H (DMS0-d6) δ 6,3 (s, 1H) , 6,4 (s,lH), 6,6 (d,2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,69-7,73 (t,lH), 8,1-8,19 (m, 1H),8,84 (s,1H).Exemplo 18

Preparação de ácido (5R),(6Z)-6-(7,8-diidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-ilmetiIeno)-7-oxo-6-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

Etapa 1: Preparação de 7,9-diidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,l-b] [1,3]tiazol-2-carbaldeido:

A uma solução agitada de 1,4,5,6-tetraidro-ciclo-penta[c]pirazol-3(H)-tiona [preparada pelo procedimento deT. Takeshima, N. Oskada, E. Okabe e F. Mineshima, J. Chem.Soe. Perkin. Trans. I, 1277-1279, (1975)] (5,3 g, 37,85mmol) e K2CO3 (10,4 g, 75 mmol) em DMF anidro (100 mL) , foiacrescentado aldeido bromo-malônico (5,7 g, 37,85) eaqueceu-se durante 8 horas a 80°C. Finalmente, a mistura dereação foi concentrada até secar e acrescentou-se águagelada, neutralizando-se com HCl a IN. 0 produto foiextraído com clorofórmio e lavado com água e secado sobreanidro MgSO4. Ele foi filtrada e concentrado. 0 resíduo foiabsorvido em uma mistura de DMF/ácido acético (1:1) (100 mL)e aquecido a 120°C durante 6 horas. A mistura de reação foiconcentrada e extraído com clorofórmio; bem lavada com águae secada sobre MgSO4 anidro. Ela foi filtrada e concentrada.0 produto foi purificado por cromatografia de coluna de SiO2eluindo-se com acetato de etila a 75%:hexano. Rendimento:2,2 g (30%); P.f. 112°C; (M+H) 193.

Etapa 2: (5R)-6-[(Acetilóxi)(7,8-diidro-8H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila7,9-Diidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,l-b][1,3]tiazol-2-carbaldeído (576 mg, 3 mmol) e a solução de éster4-nitro-benzíIico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,O]hept-2-eno-2-carboxílico (1,16 g, 3 mmol)em THF anidro (20 mL) foram acrescentados sucessivamente auma solução de MgBr2: O(Et)2 (1,65 g, excesso) em acetoni-trila anidra (15 mL) sob uma atmosfera de argônio àtemperatura ambiente. Depois de se ter resfriado até -20°C,Et3N (2,0 mL) foi acrescentado em uma porção. 0 recipientede reação foi coberto com laminado para excluir a luz. Amistura de reação foi agitada durante 2 horas a -20 0C etratada com anidrido acético (1,04 mL) em uma porção. Amistura de reação foi aquecida até O0C e agitada durante 15horas a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila elavada com uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico, carbo-nato ácido de sódio saturado, e salmoura. A fase orgânicafoi secada (MgSO4) e filtrada através de um chumaço decelite. 0 chumaço foi lavado com acetato de etila. 0 filtradofoi concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo foi submetidoa cromatografia de coluna de gel de sílica, sendo então acoluna eluída com acetato de etila:hexano (1:1). As fraçõescoletadas foram concentradas a pressão reduzida e a misturade diastereoisômeros foi levada à etapa seguinte. Sólidoamorfo amarelo pálido; Rendimento: 1,5 g, 83%; p.f. 69°C;(M+H) 620,

Etapa 3: Ácido (5R), (6Z)-6-(7,8-diidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetiIeno)7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico(5R)-6-[(Acetilóxi) (7,8-diidro-8H-ciclopenta[3, 4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitroben-zila (1,2 g, 1,9 mmol) foi dissolvido em THF (30 mL) eacetonitrila (30 mL) e tampão de fosfato a 0,5M (pH 6,5, 30mL) e hidrogenado sobre Pd/C (10%) a 40 psi (275,79 kPa) depressão (kPa) durante 6 horas. 0 recipiente de reação foicoberto com laminado para excluir a luz. Δ mistura de reaçãofoi filtrada, resfriada até 3°C, e NaOH a 0,1N foi acres-centado para se ajustar o pH para 8,5. 0 filtrado foiconcentrado e a fase aquosa foi lavada com acetato de etila.A fase aquosa foi separada. Δ fase aquosa foi concentrada aalto vácuo a 35°C, obtendo-se um precipitado amarelo. 0produto foi purificado por cromatografia de fase reversasobre coluna de resina HP21. Inicialmente a coluna foieluida com água deionizada (2 L) e em seguida com acetoni-trila a 10%:água. As frações contendo o produto foramcoletadas e concentradas a pressão reduzida à temperaturaambiente. 0 sólido amarelo foi lavado com acetona, filtradoe secado. Rendimento: 420 mg, 38%; em forma de cristaisamarelos; pf 190°C (dec.); (M+H+Na) 368.

RMN 1H (DMS0-d6) δ 2,38-2,42 (m, 2H), 2,69-2,89 (m,4H),,6,57 (s, 1H), 6,58 (s,lH), 7,36 (s, 1H), 8,53 (s,lH).

Exemplo 19

Preparação de ácido (5R),(6Z)-7-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidro-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilicoEtapa 1: Preparação de 5,6,7,8-tetraidro-imidazo[2, 1-b][1,3]benzotiazol-2-carboxilato de etila.

Fez-se refluir uma mistura de 2-clorociclo-hexa-nona (13,2 g, 100 mmol) e tiouréia (8,0 g 101 mmol) emetanol: THF (1:2) durante 16 horas. A mistura de reação foiresfriada até a temperatura ambiente e o sólido branco quese separou foi filtrado (separaram-se 12,0 g) . Este sólidofoi dissolvido em etanol anidro (100 mL) e metóxido de sódio(3,3 g, 63 mmol) . A ele se acrescentou bromopiruvato deetila (15,0 g) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2horas. Em seguida fez-se o mesmo refluir durante 48 horas.Finalmente, a mistura de reação foi resfriada até a tempera-tura ambiente e concentrado. O resíduo foi extraído comclorofórmio e bem lavado com água. O produto foi purificadopor cromatografia de coluna de gel de sílica eluindo-se comacetato de etila a 50%:hexano. Semi-sólido vermelho;Rendimento: 6,2 g (39%); M+H 251.

O éster foi reduzido com LiBH4 e o álcoolresultante foi oxidado com MnC>2 ativo. O aldeído obtido foilevado à etapa seguinte.

Etapa 3: Preparação de (5R)-6-[(acetilóxi)(5,6,7,8-tetraidro-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila:

5,6,7,8-tetraidro-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-carbaldeído (412 mg, 2,0 mmol) e a solução de éster 4-nitro-benzíIico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (770 mg, 2 mmol) emTHF anidro (20 mL) foram acrescentados sucessivamente àsolução de MgBr2 anidro:O(Et)2 (1,2 g, 3,0 mmol) emacetonitrila anidra (15 mL) sob uma atmosfera de argônio àtemperatura ambiente. Depois de se ter resfriado até -20°C,acrescentou-se EtaN (2,0 mL) em uma porção. O recipiente dereação foi coberto com laminado para excluir a luz. A misturade reação foi agitada durante 2 horas a -20°C e tratada comanidrido acético (1,04 mL) em uma porção. A mistura de reaçãofoi aquecida até 0°C e agitada durante 15 horas a 0°C. Amistura foi diluída com acetato de etila e lavada com umasolução aquosa a 5% de ácido cítrico, carbonato ácido desódio saturado, e salmoura. A fase orgânica foi secada(MgSO4) e filtrada através de um chumaço de celite. O chumaçofoi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentradoa pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografiade coluna de gel de sílica, sendo em seguida a coluna eluídacom acetato de etila:hexano (1:1). As frações coletadasforam concentradas a pressão reduzida e a mistura dediastereoisômeros foi levada à etapa seguinte. Sólido amorfoamarelo pálido; Rendimento: 980 mg, 77%; M+H 634.

Etapa 4: Preparação de ácido (5R), ( 6Z)-7-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidro-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)-A-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

(5R)-6-[(Acetilóxi) (5,6,7,8-tetraidro-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabi-ciclo[3, 2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (980mg, 1,55 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e acetonitrila(10 mL). Pó de Zn recém-ativado (5,2 g) foi acrescentadorapidamente, juntamente com tampão de fosfato a 0,5M (pH6,5, 28 mL). O recipiente de reação foi coberto com laminadopara excluir a luz. A mistura de reação foi vigorosamenteagitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura dereação foi filtrada, resfriada até 3°C, e NaOH a 0,1N foiacrescentado para se ajustar o pH para 8,5. O filtrado foilavado com acetato de etila e a fase aquosa foi separada. Afase aquosa foi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-seum precipitado amarelo. 0 produto foi purificado por croma-tografia de fase reversa sobre coluna de resina HP21.Inicialmente a coluna foi eluida com água deionizada (2 L) eem seguida com acetonitrila a 10%:água. As frações contendoo produto foram coletadas e concentradas a pressão reduzidaà temperatura ambiente. O sólido amarelo foi lavado comacetona, filtrado e secado. Rendimento: 120 mg, 20%; em formade cristais amarelos; pf 250°C (Dec); (M+H+Na) 382. RMN 1H(DMS0-d6) δ 1,9 (m,2H), 2,5 (m, 2H) , 3,2-3,4 (m, 4H) , 6,6(s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).

Exemplo 20

Preparação de ácido (5R) , (6Z)-8-[(9-metil-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazol-2-il)metileno]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Etapa 1: Preparação de 9-metil-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazol-2-carbaldeído.

A uma solução agitada de LiBH4 (1,79 g, 82 mmol)em THF a 0°C, acrescentou-se 9-metil-9H-imidazo[1,2-a]benzi-midazol-2-carboxilato de etila (2,5 g, 10,3 mmol) gota agota. Fez-se refluir a mistura de reação durante 2 horas eresfriou-se até a temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi cuidadosamente extinta com água gelada e acidificada comHCl concentrado até pH 4. A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 1 hora e basifiçada com K2CO3.

O resíduo foi extraído com clorofórmio:metanol (3:1) esecado sobre anidro MgSO4. Ele foi filtrado e concentrado.Rendimento. 1,3 g (65%). (M+H) 202.

O resíduo (1,3 g, 6,4 mmol) foi oxidado com MnO2(5,0 g) em CH2Cl2 em condições de refluxo. Depois decompleta, a mistura de reação foi filtrada e concentrada.Ela foi purificada por cromatograf ia de coluna de SiO2,eluindo-se com acetato de etila:hexano a 1:1. Sólido marrom.Rendimento. 330 mg (25%); (M+H) 200.

Etapa 2: Preparação de (5R)-6-[(acetilóxi)(9-metil-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazol-2-)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila:9-Metil-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazol-2-carbaldeído(330 mg, 1,65 mmol) e a solução de éster 4-nitro-benzílicodo ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo [3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (770 mg, 2 mmol) em THF anidro (20mL) foram acrescentados sucessivamente à solução de MgBr2anidro:O(Et)2 (1,2 g, 3,0 mmol) em acetonitrila anidra (15mL) sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente.

Depois de se ter resfriado até -20°C, acrescentou-se Et3N(2,0 mL) em uma porção. O recipiente de reação foi cobertocom laminado para excluir a luz. A mistura de reação foiagitada durante 2 horas a -20°C e tratada com anidridoacético (1,04 mL) em uma porção. A mistura de reação foiaquecida até 0°C e agitada durante 15 horas a 0°C. A misturafoi diluida com acetato de etila e lavada com uma soluçãoaquosa a 5% de ácido citrico, carbonato ácido de sódiosaturado, e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4) efiltrada através de um chumaço de celite. 0 chumaço foilavado com acetato de etila. 0 filtrado foi concentrado apressão reduzida. 0 residuo foi submetido a cromatografia decoluna de gel de silica, sendo então a coluna eluida comacetato de etila:hexano (1:1). As frações coletadas foramconcentradas a pressão reduzida e a mistura de diastereo-isômeros foi levada à etapa seguinte. Sólido amorfo amarelopálido; Rendimento: 330 mg, 31%; (M+H) 628.

Etapa 3: Preparação de ácido (5R),(6Z)-8-[(9-metil-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazol-2-il)metileno]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

(5R)-6-[(Acetilóxi)(9-metil-9H-imidazo[1,2-a]ben-zimidazol-2-)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (1 g, 1,6 mmol)foi dissolvido em THF (20 mL) e acetonitrila (10 mL) . Pó deZn recém-ativado (5,2 g) foi acrescentado rapidamente,juntamente com tampão de fosfato a 0,5M (pH 6,5, 28 mL). 0recipiente de reação foi coberto com laminado para excluir aluz. A mistura de reação foi vigorosamente agitada durante 2horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foifiltrada, resfriada até 3°C, e NaOH a 0,1N foi acrescentadopara se ajustar o pH para 8,5. 0 filtrado foi lavado comacetato de etila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se um precipi-tado amarelo. 0 produto foi purificado por cromatografia defase reversa sobre coluna de resina HP21. Inicialmente acoluna foi eluida com água deionizada (2 L) e em seguida comacetonitrila a 10%:água. As frações contendo o produto foramcoletadas e concentradas a pressão reduzida à temperaturaambiente. O sólido amarelo foi lavado com acetona, filtradoe secado. Rendimento: 140 mg, 23%; em forma de cristaisamarelos; pf 220°C (Dec) ; (M+H+Na) 375. RMN 1H (DMSO-d6) δ3,4 (s, 3H) , 6,54 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 7,21(t, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,85 (d,1H), 8,1 (s,lH).

Exemplo 21

Preparação de ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-(4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3-b]piridin-2-ilmetileno)-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (Sal sódico)

Etapa 1: 2,3 Diidro-4H-tiopirano[2,3-b]piridin-4-ona :

Fez-se refluir uma solução de 14 g (61,6 mmol) deácido 3-(3-carbóxi-2-piridiltio)propiônico [preparado con-forme descrito na Iit.: J. Heterocyclic Chem., 37,379 (2000) ] e 15 g (185 mmol, 3 eq. ) de acetato de sódioanidro, em 200 mL de anidrido acético (a 160°C) comagitação, atmosfera de N2, condições secas, durante 2 horas.Resfriou-se, diluiu-se com 300 mL de água, basificou-se comuma solução a 30% de hidróxido de amônio até pH 8-9,extraiu-se com 3 χ 200 mL clorofórmio. As fases orgânicasforam lavadas com 2 χ 60 mL de bicarbonato de sódio (soluçãosaturada), água, secaram-se, fez-se evaporar, obtendo-se 2,8g (27%) do composto titulo, sólido avermelhado, p.f. 66-8°C,(M+H)+= 166,2.Etapa 2: 4-cloro-2H-tiopirano[2,3b]piridino-3-carbaldeído:

Uma solução de 6, 6g (43 mmol, 1 eq.) de oxicloretode fósforo em 30 mL cloreto de metileno foi acrescentadagota a gota a 3,95 g (43 mmol, 1,25 eq.) de dimetilformamidaanidra (0°C, agitação, atmosfera de N2, condições secas) auma tal taxa que se mantivesse a temperatura entre 0-5°C; amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante2 horas, resfriada até 0°C, e acrescentou-se gota a gota umasolução de 8,9 g (54 mmol, 1,25 eq. ) de 2,3 diidro-4H-tiopirano[2,3-b]piridin-4-ona em 30 mL de cloreto demetileno durante um período de 20 minutos. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas,vertida sobre uma mistura de gelo triturado:acetato de sódioa 4:1, extraída com 4 χ 150 mL de cloreto de metileno, asfases orgânicas foram lavadas com água, secadas, fez-se asmesmas evaporar, obtendo-se 7,76 g (68%) do composto título,sólido meio marrom, p.f. 56-8°C, (M+H)+= 212,6.

Etapa 3: 4H-Tieno [2'3' :4,5]tiopirano[2,3b]piridino-2carboxilato de etila:

A uma solução de 7,5 g (35 mmol, 1 eq. ) de 4-cloro-2H-tiopirano[2,3b]piridino-3-carbaldeído em 250 mL decloreto de metileno acrescentou-se (com agitação, atmosferade N2, condições secas): 4,7 g(39 mmol, 1,1 eq.) demercapto-acetato de etila, e 7,2 g (71 mmol, 2 eq. ) detrietilamina em 30 mL de cloreto de metileno. Fez-se refluira mistura de reação durante 2 horas, extinguiu-se com 100 mLde água, separaram-se as fases orgânicas, extraiu-se a águacom 4 χ 150 mL de cloreto de metileno, secaram-se as fasesorgânicas combinadas, fez-se as mesmas evaporar. 0 resíduofoi purificado em coluna de gel de silica, usando-se comosolvente hexano:acetato de etila a 3:1, obtendo-se 7,6 g(78%) do composto título, cristais amarelos, p.f. 113-5°C,(M+H)+ = 278,3.

Etapa 4: 4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3b]piridin-2-ilmetanol

A uma solução fria de 7,5 g (27 mmol) de 4H-tieno[2' 3' :4 , 5]tiopirano[2,3b]piridino-2 carboxilato deetila em 300 mL de tetraidrofurano anidro (0°C, atmosfera deN2, condições secas) foram acrescentados gota a gota 60 mL(60 mmol, 2,1 eq.) de uma solução fria a IM de hidreto dealumínio lítio em tetraidrofurano, e a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente até desaparecer o SM(monitorado por TLC/EM). Resfriada até 0°C, a mistura dereação foi extinta com uma solução aquosa de ácido fórmico a2N até um pH neutro de pH = 8, e foi agitada à temperaturaambiente durante 2 horas, filtrada, o filtrado foi extraídocom 4 χ 200 mL de cloreto de metileno, secaram-se as fasesorgânicas combinadas, fez-se evaporar, obtendo-se 6,0 g(94%) do composto desejado, cristais amarelos, p.f. 112-4°C,(M+H)+= 236,4.

Etapa 5: 4H-Tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3b]piridin-2-carbaldeído:

A uma solução de 3,0 g (12,8 mmol) de 4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3b]piridin-2-ilmetanol em 200 mLde clorofórmio, foram acrescentados 9,0 g (80 mmol, 7 eq. )de óxido de manganês (IV) ativado, e fez-se refluir amistura de reação com agitação, atmosfera de N2, durante 12horas. Filtrou-se através de um chumaço de celite, fez-seevaporar o filtrado e purificou-se o resíduo sobre umacoluna de gel de silica, obtendo-se 2,5 g (86%) do compostotítulo, cristais amarelos, p.f. 93-5°C, (M+H)+= 234,4.

Etapa 6: (5R)-6-[(Acetilóxi) (4H-tieno[2' , 3' :4,5]tiopirano[2,3b]piridin-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0,]hept-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila

Em um frasco vedado seco, lavado com N2, acrescen-tou-se : 4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3b]-piridin-2-carbal-deído 0,6g (2,57 mmol, 1 eq), THF anidro (15 mL), ACN anidro(15 mL) , 0, 520 g (2,8 mmol, 1,1 eq. ) MgBr2 anidro, e amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante30 minutos. Acrescentou-se à mistura de reação 2,5 mL (14mmol,5,4 eq. ) de trietilamina anidra, 10 mL de THF anidro,resfriou-se a mistura de reação até (-20°C), e acrescentou-se 0,95 g (2,5 mmol,l eq) de bromopenam. A mistura de reaçãofoi agitada a (-20°C) durante 6 horas. À mesma temperatura,foram acrescentados 3 mL (3 mmol, 1,15 eq. ) de anidridoacético, agitou-se a mistura de reação durante 15 minutos emanteve-se a 0°C durante 12 horas, fez-se evaporar até secar,extraiu-se o resíduo com 5 χ 80 mL de acetato de etila. Fez-se evaporar o solvente orgânico e o resíduo foi purificadoem uma coluna de gel de silica (solvente hexano:acetato deetila 4:1), obtendo-se 0,880 g (52%) do composto título,cristais amarelados, p.f. 141-3°C, (M+H)+= 661,6.

Etapa 7: Ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-(4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3-b]piridin-2-ilmetileno)-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (Sal sódico)Uma solução de (5R)-6-[(acetilóxi)(4H-tieno[2',3':4,5]tiopirano[2,3b]piridin-2-il) metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0,]hept-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila0,8 g (1,21 mraol, 1 eq) em 40 mL de THF e 40 mL de soluçãode tampão de fosfato (pH = 6,36) foi hidrogenada a 40 psi(275, 79 kPa) durante 3 horas na presença de 0,4 g decatalisador de paládio sobre carbono a 10%. A mistura dereação foi filtrada através de chumaço de celite, o filtradoteve o pH ajustado para 8,0, foi concentrado a vácuo, oresíduo foi purificado em uma coluna de fase reversa(amberlite), usando-se uma mistura de ACN a 5%-10%/água comosolvente, obtendo-se 0,103 g (21%) do composto título,cristais avermelhados, p.f. 362, 4°C, (M+H)"1"= 409, 5,

RMN 1H: (DMSO-dg) δ 4,12 (s, 2H) , 6,49 (s, 1H) ,6, 53 (s, 1H) ; 7,22 (d, 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,41 (9s, 1H) ,7,76 (t, 1H); 8,28 (d, 1H).

Exemplo 22

Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-[(5-metil-7,8-diidro-6H-ciclopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metileno]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico

Etapa 1: Preparação de (8-Metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-metanolCarregou-se um frasco de fundo redondo com 3,78gramas de 2-acetil-ciclopentanona, 3,52 gramas de (5-amino-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol e 50 mL de 2-metóxi-etanol.Fez-se refluir a mistura durante 18 horas. Em seguida elafoi resfriada até 23°C e concentrada até 5 mL. Em seguidaforam acrescentados 50 mL de éter etilico e o precipitadofoi filtrado e secado a vácuo para produzir 2,0 gramas doproduto. Este composto foi usado diretamente na etapaseguinte. EM: 205, 2(M+H). RMN 1H(DMSO): δ 5,55 (t, 1H, OH,J= 6,2Hz), 4,63 (d, 2H, J= 6,2Hz), 3,28 (m, 2H) , 3,02 (t,2H, CH2, J= 6,8 Hz), 2,51 (s, 3H, CH3), 2,27 (m, 2H, CH2).

Etapa 2: Preparação de 8-Metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidino-2-carbaldeido

Um frasco de fundo redondo foi carregado com 0,17mL de DMSO e 1 mL de diclorometano. A mistura foi resfriadaaté -50 ~ -60°C. Em seguida injetou-se uma mistura de 0,1 mLde cloreto de oxalila e 2 mL de diclorometano no frasco deuma só vez. A mistura foi agitada à mesma temperaturadurante outros 5 minutos. Em seguida acrescentaram-se 0,174gramas de (8-Metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanol em 2 mL diclorometano durante2 minutos. A mistura foi agitada a -50 ~ -60°C durante quinzeminutos e foram então acrescentados 0,7 mL trietilamina.Depois de outros 5 minutos o meio de reação foi aquecido até23°C e uma mistura de 20 mL água e 200 mL de diclorometanofoi acrescentado. A fase orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio. Filtrou-se fora o agente dessecante econcentrou-se o filtrado, obtendo-se 0,153 gramas do produto(89%). EM: 203, 1 (M+H) . RMN 1H(CDC13): δ 10,24 (s, 1H) , 3,49(m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H, CH3), 2,44 (m, 2H, CH2).Etapa 3: Preparação de (5R)-6-[(acetilóxi)(5-metil-7,8-diidro-6H-ciclopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila

8-Metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidino-2-carbaldeído (153 mg, 0,75 mmol) e asolução de éster 4-nitro-benzíIico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxí-lico (385 mg, 1 mmol) em THF anidro (20 mL) foramacrescentados sucessivamente á solução de MgBr2 anidro:O(Et)2 (1,2 g, 3,0 mmol) em acetonitrila anidra (15 mL) sobuma atmosfera de argônio à temperatura ambiente. Depois dese ter resfriado até -20°C, acrescentou-se Et3N (2,0 mL) emuma porção. 0 recipiente de reação foi coberto com laminadopara excluir a luz. A mistura de reação foi agitada durante2 horas a -20°C e tratada com anidrido acético (1,04 mL) emuma porção. A mistura de reação foi aquecida até 0°C eagitada durante 15 horas a 0°C. A mistura foi diluída comacetato de etila e lavada com uma solução aquosa a 5% deácido cítrico, carbonato ácido de sódio saturado, e salmoura.A fase orgânica foi secada (MgSO4) e filtrada através de umchumaço de celite. 0 chumaço foi lavado com acetato deetila. 0 filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel desílica, sendo então a coluna eluída com acetato de etila:hexano (1:1). As frações coletadas foram concentradas apressão reduzida e a mistura de diastereoisômeros foi levadapara a seguinte etapa. Sólido amorfo amarelo pálido;

Rendimento: 200 mg, 42%; (M+H) 631.

Etapa 4: Preparação de ácido (5R,6Z)-6-[(5-metil-7 , 8-diidro-6H-ciclopenta [e] [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metileno]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

(5R)-6-[(Acetilóxi)(5-metil-7,8-diidro-6h-ciclo-penta [e] [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de4-nitrobenzila (200 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido no (20 mL)e acetonitrila (20 mL) e tampão de fosfato (pH 6,5) (20 mL)e hidrogenado sobre Pd/C (10%) (200 mg) a uma pressão de 40psi (275,79 kPa). Finalmente, a mistura de reação foifiltrada, resfriada até 3°C, e acrescentou-se NaOH a 0,1Npara se ajustar o pH para 8,5. 0 filtrado foi lavado comacetato de etila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se um precipi-tado amarelo. 0 produto foi purificado por cromatografia defase reversa de coluna de resina HP21. Inicialmente a colunafoi eluida com água deionizada (2 L) e em seguida comacetonitrila a 10%:água. As frações contendo o produto foramcoletadas e concentradas a pressão reduzida à temperaturaambiente. 0 sólido amarelo foi lavado com acetona, filtradoe secado. Rendimento: 15 mg, 13%; em forma de cristaisamarelos; pf 250°C (dec) ; (M+H+Na) 378. RMN 1H (DMSO-d6) δ6, 80 (s, 1H) , 6, 76 (s, 1H) , 6,25(s, 1H) , 3,24(m, 2H) , 2,96(m, 2H), 2,4 9 (s, 3H), 2,25(m, 2H) .Exemplo 23

Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-{ [7-(etóxi-carbonil)-6,7,8,9-tetraidro-pirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il]metiIeno}-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

Etapa 1: Preparação de Ester etilico do ácido 2-hidroximetil-8 , 9-diidro-6H-l,3,4,7,9b-penta-aza-ciclopenta[a]naftaleno-7-carboxilico

Carregou-se um frasco de fundo redondo com 8,56gramas de éster etilico do ácido 4-oxo-piperidino-l-carboxí-lico, 10,3 mL de dimetilacetal de dimetilformamida, e fez-serefluir a mistura a 90°C durante 2 horas. Em seguida ela foivertida em 7 5 mL de água e extraída com 2 χ 250 mL dediclorometano. As fases orgânicas foram lavadas com 50 mL desalmoura e secadas sobre sulfato de magnésio. Filtrou-sefora o agente dessecante e concentrou-se, obtendo-se 28gramas de éster etilico do ácido 3-dimetil-aminometileno-4-oxo-piperidino-l-carboxíIico. Este material (12,8 gramas)foi então carregado em um frasco de fundo redondo juntamentecom 3,42 gramas de (5-amino-lH-[1,2,4]triazol-3-il)-metanole 100 mL de 2-metóxi-etanol. Fez-se refluir a misturadurante 18 horas. Em seguida ela foi resfriada até 23°C econcentrada até 5 mL. Em seguida acrescentaram-se 50 mL deéter etilico e o precipitado foi filtrado e secado a vácuo,resultando em 1,5 grama do produto. EM: 278, 1 (M+H) . RMN1H(CDCl3): δ 8,60 (s, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H, CH2),4,22 (q, 2H, J=4,8 Hz), 3,75 (t, 2H, CH2, J=4Hz), 3,51 (t,2H, J= 4 Hz), 1,32 (m, 3H, CH3, J= 4,8 Hz).Etapa 2: Preparação de éster etílico do ácido 2-formil-8, 9-diidro-6H-l,3,4,7,9b-penta-aza-ciclopenta[a]naftaleno-7-carboxilico

Éster etílico do ácido 2-hidroximetil-8,9-diidro-6h-l,3,4,7,9b-penta-aza-ciclopenta[a]naftaleno-7-carboxílico(831 mg, 3 ramol) foi convertido no éster etílico do ácido 2-formil-8,9-diidro-6h-l,3,4,7,9b-penta-aza-ciclopenta[a]naf-taleno-7-carboxíIico (690 mg, rendimento de 89%) pelo proce-dimento descrito no Exemplo 22, (etapa 2).

EM: 27 6, 1 (M+H) . RMN 1H(CDC13): δ 10,24 (s, 1H) ,8,76 (s, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 4,23 (q, 2H, CH2, J= 7,2 Hz),4,13 (t, 2H, CH2, J= 7,2 Hz) 3,39 (t, 2H, CH2, J= 5,7 Hz),1, 34 (t, 3H, CH3, J= 7,2 Hz) .

Etapa 3: 2-[(Acetilóxi) ((5R)-6-bromo-2-{ [ (4-nitrobenzil)óxi]carbonil}-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-6-il)metil]-8,9-diidro-pirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidino-7(6H)-carboxilato de etila

Éster etílico do ácido 2-formil-8,9-diidro-6H-1,3,4,7,9b-penta-aza-ciclopenta[a]naftaleno-7-carboxíIico(550 mg, 2 mmol) e a solução de éster 4-nitro-benzíIico doácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (770 mg, 2 mmol) em THF anidro (20 mL)foram acrescentados sucessivamente à solução de MgBr2anidro:0(Et)2 (1,2 g, 3,0 mmol) em acetonitrila anidra (15mL) sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente.Depois de se ter resfriado até -20°C, acrescentou-se Et3N(2,0 mL) em uma porção. 0 recipiente de reação foi cobertocom laminado para excluir a luz. A mistura de reação foiagitada durante 2 horas a -20°C e tratado com anidridoacético (1,04 mL) em uma porção. A mistura de reação foiaquecida até 0°C e agitada durante 15 horas a 0°C. A misturafoi diluída com acetato de etila e lavada com uma soluçãoaquosa a 5% de ácido cítrico, carbonato ácido de sódiosaturado, e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4) efiltrada através de um chumaço de celite. 0 chumaço foilavado com acetato de etila. 0 filtrado foi concentrado apressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de gel de sílica, e em seguida a coluna foi eluídacom acetato de etila:hexano (1:1). As frações coletadasforam concentradas a pressão reduzida e a mistura dediastereoisômeros foi levada à etapa seguinte. Sólido amorfoamarelo pálido; Rendimento: 220 mg, 15%; (M+H) 703.

Etapa 4: Preparação de ácido (5R,6Z)-6-{ [7-(etóxi-carbonil)-6,7,8, 9-tetraidro-pirido[3,4-e] [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]metiIeno}-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

2-[(Acetilóxi)((5R)-6-bromo-2-{[(4-nitrobenzil)óxi]carbonil}-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-6-il)me-til]-8,9-diidro-pirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidi-no-7(6H)-carboxilato de etila (220 mg, 0,28 mmol) foidissolvido em THF (20 mL) e acetonitrila (20 mL) e tampão defosfato (6,5 pH) (20 mL) , e hidrogenado sobre Pd/C (10%)(200 mg) a uma pressão de 40 psi (275,79 kPa). Finalmente, amistura de reação foi filtrada, resfriada até 3°C, e NaOH a0,1N foi acrescentado para se ajustar o pH para 8,5. 0filtrado foi lavado com acetato de etila e a fase aquosa foiseparada. A fase aquosa foi concentrada a alto vácuo a 35°C,obtendo-se um precipitado amarelo. 0 produto foi purificadopor cromatografia de fase reversa sobre coluna de resinaHP21. Inicialmente a coluna foi eluida com água deionizada(2 L) e em seguida com acetonitrila a 10%:água. As fraçõescontendo o produto foram coletadas e concentradas a pressãoreduzida à temperatura ambiente. O sólido amarelo foi lavadocom acetona, filtrado e secado. Rendimento: 15 mg, 2%;Cristais amarelos; pf >250°C (Dec.); (M+H+Na) 449. RMN 1H(DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) ,6,44 (s, 1H) , 4,74 (m, 2H, CH2), 4,13 (q, 2H, J= 5,4Hz), 3,84(s, m, 2H, CH2), 1,22 (t, 3H, CH3, J= 5,7Hz).

Exemplo 2 4

Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-(8',9' -diidro-6' H-espiro [1, 3-dioxolano-2, 7' - [-1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a]quinazolin]-2'-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Etapa 1: Preparação de 2-Hidroximetil-8,9-diidro-6H-[l,2,4]triazolo[l,5-a]quinazolin-7-etiIeno cetal

Carregou-se um frasco de fundo redondo com 15,6 gde mono-etileno cetal de 1,4-cicloexadiona, 11,9 g dedimetilacetal de dimetilformamida, e fez-se refluir a misturaa 90°C durante 2 horas. Em seguida, ela foi vertida em 75 mLágua e extraída com 2 χ 250 mL de diclorometano. As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de salmoura esecadas sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se fora o agentedessecante e concentrou-se, obtendo-se 28 gramas de 3-dimetil-aminometileno-4-oxo-cicloexano. 0 produto bruto foientão carregado para dentro de um frasco de fundo juntamentecom 11,9 gramas de (5-Amino-lH-[1,2,4]triazol-3-il)-metanole 100 mL de 2-metóxi-etanol. Fez-se refluir a misturadurante 18 horas. Em seguida ela foi resfriada até 23°C econcentrada até 5 mL. Em seguida acrescentaram-se 50 mL éteretilico e filtrou-se o precipitado, secando-se a vácuo eobtendo-se 2,0 gramas (Rendimento de 8%) do produto. EM: 263(M+H). RMN 1H(CDCl3): δ 8,51 (s, 1H) , 5,17 (s, 2H, CH2), 4,08(s, 4H, OCH2CH2O), 3,42 (t, 2H, CH2, J= 5,1Hz), 3,07 (s, 2H,CH2), 2,15 (t, 3H, CH3, J= 5,1Hz).

Etapa 2: Preparação de 7-etileno-cetal-6,7,8,9-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]quinazolino-2-carbaldeido

Carregou-se um frasco de fundo redondo com 5 mL deDMSO e 5 mL de diclorometano. A mistura foi resfriada até -50 ~ -60°C. Em seguida injetou-se uma mistura de 1 mL decloreto de oxalila e 5 mL de diclorometano no frasco de umasó vez. Δ mistura foi agitada à mesma temperatura duranteoutros 5 minutos. 2-Hidroximetil-8,9-diidro-6h-[1,2,4]tria-zolo[1,5-a]quinazolin-7-etileno-cetal (1,31 g, 5 mmol) em 20mL de diclorometano foi acrescentado durante 2 minutos. Amistura foi agitada a -50 ~ -60°C durante quinze minutos eacrescentou-se em seguida 0,7 mL de trietilamina. Depois deoutros 5 minutos o meio de reação foi aquecido até 23°C euma mistura de 20 mL água e 200 mL diclorometano foiacrescentado. A fase orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio. Filtrou-se fora o agente dessecante e concentrou-se o filtrado, obtendo-se 910 mg do produto (70%) . EM: 261(M + H). RMN 1H(CDCl3): δ 10,26 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 4,08(s, 4Η, OCH2CH2O), 3,49 (t, 2Η, J= 6,9 Hz), 3,11 (s, 2Η) ,2,18 (t, 3Η, CH3, J= 6,9 Hz), 2,44 (m, 2Η, CH2).

Etapa 3: Preparação de (5R)-6-[(acetilóxi)(87,9'-diidro-6'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7'-[l,2,4]triazolo[l,5-a]quinazolin]-2'-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila

7-Etilenocetal-6,7,8,9-tetraidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolino-2-carbaldeido (780 mg, 3 mmol) e Asolução de éster 4-nitro-benzílico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíli-co (l,15g g, 3 mmol) em THF anidro (20 mL) foram acrescen-tados sucessivamente a uma solução de MgBr2 anidro:0(Et)2(1,2 g, 3,0 mmol) em acetonitrila anidra (15 mL) sob umaatmosfera de argônio à temperatura ambiente. Depois de seter resfriado até -20°C, Et3N (2,0 mL) foi acrescentado emuma porção. 0 recipiente de reação foi coberto com laminadopara excluir a luz. A mistura de reação foi agitada durante2 horas a -20°C e tratada com anidrido acético (1,04 mL) emuma porção. A mistura de reação foi aquecida até O0C eagitada durante 15 horas a 0°C. A mistura foi diluída comacetato de etila e lavada com uma solução aquosa a 5% deácido cítrico, carbonato ácido de sódio saturado, esalmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4) e filtradaatravés de um chumaço de celite. 0 chumaço foi lavado comacetato de etila. 0 filtrado foi concentrado a pressãoreduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de colunade gel de sílica, sendo em seguida a coluna eluída comacetato de etila:hexano (1:1). As frações coletadas foramconcentradas a pressão reduzida e a mistura de diastereo-isômeros foi levada à etapa seguinte. Sólido amorfo amarelopálido; Rendimento: 300 mg, 15%; (M+H) 688,8.

Etapa 4: Preparação de ácido (5R,6Z)-6-(8',9'-diidro-6'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7'-[l,2,4]triazolo[l,5-a]quinazolin]-2'-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

(5R)-6-[(Acetilóxi)(8',9'-diidro-6Ή-espiro[1,3-dioxolano-2,1'-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin]-2'-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carbo-xilato de 4-nitrobenzila (300 mg, 0,43 mmol) foi dissolvidoem THF (20 mL) e acetonitrila (20 mL) e tampão de fosfato(6,5 pH) (20 mL), e hidrogenado sobre Pd/C (10%) (200 mg) auma pressão de 40 psi (275,79 kPa). Finalmente, a mistura dereação foi filtrada, resfriada até 3°C, e NaOH a 0,1N foiacrescentado para se ajustar o pH para 8,5. 0 filtrado foilavado com acetato de etila e a fase aquosa foi separada. Afase aquosa foi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-seum precipitado amarelo. O produto foi purificado porcromatografia de fase reversa sobre coluna de resina HP21.Inicialmente a coluna foi eluida com água deionizada (2 L) eem seguida com acetonitrila a 10%:água. As frações contendoo produto foram coletadas e concentradas a pressão reduzidaà temperatura ambiente. 0 sólido amarelo foi lavado comacetona, filtrado e secado. Rendimento: 15 mg, 9%; Cristaisamarelos; pf >250°C (Dec.); (M+H+Na) 435,9. RMN 1H (Hz-d6) δ8,50 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,05(s, 4Η, OCH2CH2O), 3,28 (m, 2Η) , 3,07 (s, 2Η) , 2,13(t, 3Η,CH3, J= 4,8 Hz) .

Exemplo 25

Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-[(5-metil-6,7,8,9-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]quinazolin-2-il)metileno]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

Etapa 1: Preparação de (5-Metil-6,7,8,9-tetraidro-[1,2,4]triazolo[l,5-a]quinazolin-2-il)-metanol:

Um frasco de fundo redondo foi carregado com 4,2gramas de 2-acetil-ciclo-hexanona, 3,52 gramas de (5-amino-IH-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol e 50 mL de 2-metóxi-etanol.Fez-se refluir a mistura durante 18 horas. Em seguida elafoi resfriada até 23°C e concentrada até 5 mL. Em seguidaforam acrescentados 50 mL de éter etilico e o precipitadofoi filtrado e vácuo, secado para resultar em 3,32 gramas doproduto. Rendimento: 4 9%. Este composto foi usado direta-mente para a etapa seguinte. EM: 219,2 (M+H). RMN 1H(DMSO):δ 5,49 (t, 1H, OH, J=6Hz), 4,61 (d, 2H, J=6Hz) , 3,24 (m,2H), 2,93 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,52 (s, 2H), 1,84 (m, 4H).

Etapa 2: Preparação de 5-Metil-6,7,8,9-tetraidro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]quinazolino-2-carbaldeido

Um frasco de fundo redondo foi carregado com 1 mLde DMSO e 5 mL de diclorometano. A mistura foi resfriada até-50 ~ -60°C. Em seguida injetou-se uma mistura de 1 mLdecloreto de oxalila e 2 mL de diclorometano no frasco deuma só vez. A mistura foi agitada à mesma temperaturadurante outros 5 minutos. Em seguida foram acrescentados0,218 grama de ( 5-metil-6,7,8,9-tetraidro-[1,2 , 4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)-metanol em 2 mL de diclorometanodurante 2 minutos. A mistura foi agitada a -50~-60°C durantequinze minutos e foram então acrescentados 0,7 mL detrietilamina. Depois de outros 5 minutos, o meio de reaçãofoi aquecido até 23°C e foi acrescentada uma mistura de 20mL de água e 200 mL de diclorometano. A fase orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se fora o agentedessecante e concentrou-se o filtrado obtendo-se 0,216 gramado produto (99%). EM: 217,1 (M+H). RMN 1H(CDCl3): δ 10,20(s,1H), 3,23 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) 2,63 (s, 3H, CH3), 2,00 (m,4H).

Etapa 3: Preparação de (5R)-6-[(acetilóxi)(5-metil-6,7,8,9-tetraidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila

5-Metil-6, 7,8,9-tetraidro-[1,2,4]triazolo [ 1,5-a]quinazolino-2-carbaldeído (432 mg, 2 mmol) e a solução deéster 4-nitro-benzíIico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (770 mg, 2mmol) em THF anidro (20 mL) foram sucessivamente acres-centados a uma solução (15 mL) de MgBr2 anidro:0(Et)2 (1,2 g,3,0 mmol) em acetonitrila sob uma atmosfera de argônio àtemperatura ambiente. Depois de se ter resfriado até -20°C,acrescentou-se Et3N (2,0 mL) em uma porção. 0 recipiente dereação foi coberto com laminado para excluir a luz. Amistura de reação foi agitada durante 2 horas a -200C etratada com anidrido acético (1,04 mL) em uma porção. Amistura de reação foi aquecida até 0°C e agitada durante 15horas a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila elavada com uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico,carbonato ácido de sódio saturado, e salmoura. A fase orgâ-nica foi secada (MgSO4) e filtrada através de um chumaço decelite. O chumaço foi lavado com acetato de etila. 0filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica, sendoentão a coluna eluída com acetato de etila:hexano (1:1). Asfrações coletadas foram concentradas a pressão reduzida e amistura de diastereoisômeros foi levada à etapa seguinte.Sólido amorfo amarelo pálido; Rendimento: 600 mg, 47%; (M+H)644,7.

Etapa 4: Preparação de ácido (5R,6Z)-6-[(5-metil-6,7,8,9-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]quinazolin-2-il)metileno]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

(5R)-6-[(Acetilóxi) (5-metil-6,7,8,9-tetraidro[1, 2 ,4]triazolo[1, 5-a]quinazolin-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitroben-zila (600 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) eacetonitrila (20 mL) e tampão de fosfato (6,5 pH) (20 mL) , ehidrogenado sobre Pd/C (10%) (200 mg) a uma pressão de 40psi (275,79 kPa). Finalmente, a mistura de reação foifiltrada, resfriada até 3°C, e acrescentou-se NaOH a 0,1Npara se ajustar o pH para 8,5. O filtrado foi lavado comacetato de etila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se umprecipitado amarelo. 0 produto foi purificado por cromato-grafia de fase reversa sobre coluna de HP21. Inicialmente, acoluna foi eluida com água deionizada (2 L) e em seguida com10% acetonitrila:água. As frações contendo o produto foramcoletadas e concentradas a pressão reduzida à temperaturaambiente. O sólido amarelo foi lavada com acetona, filtradoe secado. Rendimento: 37 mg, 11%; em forma de cristaisamarelos; pf 250°C (dec.); (M+H+Na) 392. RMN 1H (DMSO-d6) δ6,90 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,77(m, 2H), 2,55 (m, 3H), 1,78 (m, 4H).

Exemplo 2 6

Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-[(5-metóxi-7,8-diidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)metileno]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

Etapa 1: Preparação de 4-metóxi-6,7-diidro-5H-ciclopenta-pirimidin-2-ilamina

(SM: Ross, L. O.; Goodman, L.; Baker, B. R. J. Am.Chem. Soe. 1959, 81, 3108)

Dissolveram-se 5,3 gramas de 4-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopenta-pirimidin-2-ilamina em 200 mL de xileno e 30mL de metanol absoluto. Em seguida acrescentaram-se 5,4gramas de metóxido de sódio e fez-se refluir a misturadurante 3 horas. Em seguida o solvente foi removido a vácuoe acrescentaram-se 100 mL de água ao resíduo. Filtrou-se, elavou-se o bolo com água (50 mL). 0 sólido foi ainda subme-tido a vácuo para secar durante diversas horas. 0 produtodesejado pesava 4,8 gramas (rendimento de 98%) . pf:133,8-134,9°C.; EM: 166,2,0 (M+H)Etapa 2: Preparação de éster etílico do ácido 5-metóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno-2-carboxílico

Dissolveram-se 4,8 gramas (29 mmol) de 4-etóxi-6,7-diidro-5H-ciclopenta-pirimidin-2-ilamina em 100 mL deTHF anidro. Bromopiruvato (5,4 mL) foi então acrescentadogota a gota durante 5 minutos. A mistura foi agitada a 23°Cdurante uma hora. Ela foi então filtrada e lavada com éter,obtendo-se 8,7 gramas do sólido. Este sólido foi entãodissolvido em 50 mL de etanol e fez-se refluir durante 2horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperaturaambiente e repartida entre 350 mL clorofórmio e 200 mLbicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi separadae secada sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se fora o agentedessecante e concentrou-se, obtendo-se 5,3 gramas do produto(Rendimento de 70%).

MP: 105-106°C. (M+H) 262.

Etapa 3: Preparação de 5-metóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno-2-carbaldeído

Dissolveram-se 5,2 gramas (19,8 mmol) de ésteretilico do ácido 5-metóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno-2-carboxíIico em 40 mL de diclorometano, resfri-ando-se então até -78°C. DIBAL (1M, 30 mL, 1,5 eq. ) foientão acrescentado durante 5 minutos. 0 meio de reação foientão extinto com 2 mL de etanol e repartido entre 350 mL dediclorometano e 100 mL de hidróxido de sódio a IN. A faseaquosa foi lavada com outros 150 mL de clorofórmio e asfases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato demagnésio e filtradas e concentradas, obtendo-se o álcoolcorrespondente. 0 álcool foi então dissolvido em 150 mL dediclorometano, sendo então acrescentados 10 gramas dedióxido de manganês. A mistura foi agitada a 23°C durante 2horas. A mistura de reação foi então filtrada através de umchumaço de celite e concentrada, obtendo-se 1,1 grama (68%)do aldeido desejado, pf: 235,2-236,3°C; EM: 218,1(M+H)

Etapa 4: Preparação de éster 4-nitro-benzílico do ácido 6-[acetóxi-(5-metóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico

A 30 mL de solução de 5-metóxi-7,8-diidro-6H-3, 4, 8b-triaza-as-indaceno-2-carbaldeído (660 mg, 3 mmol) emacetonitrila foi acrescentado 1,03 grama de brometo demagnésio:eterato. A mistura foi agitada a 23°C durante meiahora. Em seguida injetou-se uma solução de 30 mL de éster 4-nitro-benzilico do ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico (1,155 grama, 1 eq. ) em THFanidro durante um minuto e a mistura de reação foi entãoresfriada até -20°C. Injetou-se então trietilamina (0,7 mL,eq. ) e agitou-se a mistura de reação durante 5 horas a -20°C. Em seguida injetou-se anidrido acético (0,377 mL, eq.)e deixou-se a mistura de reação ficar a zero graus durante18 horas. O meio de reação foi então diluído com 400 mL deacetato de etila e lavado com 100 mL de ácido cítrico a 5%,100 mL de bicarbonato de sódio saturado e 100 mL salmoura. Afase orgânica foi então secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna flashempregando-se acetato de etila a 20% em hexano resultou em1,8 grama do produto. (Rendimento de 93%); pf: 118,7119,1°C; EM: 645,9(M+H)

Etapa 5: Preparação de ácido 6-(5-metóxi-7,8-diidro-6H-3, 4, 8b-triaza-as-indacen-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Ester 4-nitro-benzílico do ácido 6-[acetóxi-(5-metóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxi-lico (966 mg, 1,4 mmol) foi suspenso em 20 mL de THF e 20 mLde solução aquosa de tampão de fosfato a pH = 6,5. Δ misturafoi então submetida a 45 psi (310,26 kPa) de hidrogêniodurante 2 horas. Em seguida ela foi filtrada através de umchumaço de celite e concentrada a vácuo para se remover amaior parte do THF. A solução foi então resfriada até zerograus e basifiçada até pH = 8 com hidróxido de sódio a IN.Em seguida ela foi purificada por meio de HPLC de fasereversa usando-se 1 litro de água e em seguida 5%~25% deacetonitrila e água. Removeu-se então a água por concentra-ção a vácuo e foram coletados 100 mg do produto.MP: >250°C

RMN 1H: (300 MHz, D2O) δ 10,12 (s, 1H) , 9,29(s,1H) , 8, 81 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 6,19 (s, 3H) , 5,36(m, 2H) ,5,05 (m, 2H), 4,43 (m, 2H); EM: 371,2 (M+H).

Exemplo 27

Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-({5-[2-(benzilóxi)etóxi]-7,8-diidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il}metileno)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxiIicoEtapa 1; Preparação de 4-benzilóxi-etóxi-6,7-diidro-5H-ciclopenta-pirimidin-2-ilamina(SM: Ross, L. O.; Goodman, L.; Baker, B. R. J. Am.Chem. Soe. 1959, 81, 3108)

A uma suspensão agitada de NaH (60% 552 mg) emTHF, lentamente se acrescentou 2-benzilóxi-etanol (3,38 g,20 itutiol) à temperatura ambiente. Depois da adição, 3,28gramas (19,4 itimol) de 4-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopenta-piri-midin-2-ilamina foram dissolvidos em 200 mL de THF eacrescentados a ela e fez-se refluir a mistura durante 3horas. Em seguida removeu-se o solvente a vácuo e acres-centaram-se 100 mL de água ao resíduo. 0 produto foi extraídocom clorofórmio; bem lavado com água e secado sobre MgSO4anidro. Ele foi filtrado e concentrado. Sólido de baixo pontode fusão; Rendimento: 4,2 gramas (73%); (M+H) 286,1.

Etapa 2: Preparação de éster etílico do ácido 5-benziloxietóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno-2-carboxílico

6,0 gramas (21 mmol) de 4-benzilóxi-etóxi-6,7-diidro-5H-ciclopenta-pirimidin-2-ilamina foram dissolvidosem 100 mL de THF anidro. Bromopiruvato de (8 mL) foi entãoacrescentado gota a gota durante 5 minutos. A mistura foiagitada a 23°C durante uma hora. Ela foi então filtrada elavada com éter, obtendo-se um sólido. Este sólido foi entãodissolvido em 50 mL etanol e fez-se refluir durante 2 horas.A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambientee repartida entre 350 mL de clorofórmio e 200 mL de bicar-bonato de sódio saturado. A fase orgânica foi separada esecada sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se fora o agentedessecante e concentrou-se, obtendo-se 5,36 gramas doproduto (Rendimento de 67%).

(M+H) 382,1

Etapa 3: Preparação de 5-benziloxietóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno-2-carbaldeído

Dissolveram-se 3,81 gramas (10 mmol) de ésteretilico do ácido 5-benzilóxi-etóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno-2-carboxíIico em 40 mL de diclorometano,resfriando-se então até -78°C. DIBAL (1 M, 30 mL, 1,5 eq. )foi então acrescentado durante 5 minutos. 0 meio de reaçãofoi então extinto com 2 mL de etanol e repartido entre 350mL de diclorometano e 100 mL de hidróxido de sódio a IN. Afase aquosa foi lavada com outros 150 mL clorofórmio e asfases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato demagnésio, filtradas e concentradas, obtendo-se o álcoolcorrespondente. O álcool foi então dissolvido em 150 mL dediclorometano e acrescentaram-se 10 gramas de dióxido demanganês. A mistura foi agitada a 23°C durante 2 horas. Amistura de reação foi então filtrada através de um chumaçode celite e concentrada, obtendo-se 2,25 gramas (67%) doaldeido desejado. EM: 338(M+H)

Etapa 4: Preparação de éster 4-nitro-benzílico do ácido 6-[acetóxi-(5-[2-(benzilóxi)metóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,03 hept-2-eno-2-carboxíIico

Uma solução de 30 mL de 5-benzilóxi-etóxi-7,8-diidro-6h-3,4,8b-triaza-as-indaceno-2-carbaldeido (676 mg, 2mmol) em acetonitrila foi acrescentada a 1,03 grama debrometo de magnésio:eterato. A mistura foi agitada a 23°Cdurante meia hora. Em seguida injetou-se uma solução de 30mL de éster 4-nitro-benzílico do ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (770 mg, 2mmol) em anidro durante um minuto e a mistura de reação foientão resfriada até -20°C. Trietilamina (0,7 mL, eq. ) foientão injetada e a mistura de reação foi agitada durante 5horas a -20°C. Em seguida injetou-se anidrido acético (0,377mL, eq. ) e deixou-se a mistura de reação a zero grausdurante 18 horas. 0 meio de reação foi então diluído com 400mL de acetato de etila e lavado com 100 mL de ácido cítricoa 5%, 100 mL de bicarbonato de sódio saturado, e 100 mL desalmoura. A fase orgânica foi então secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia de colunaflash, usando-se acetato de etila a 20% em hexano resultouem 1,05 grama do produto. (Rendimento de 68%); EM:765,8(m+h)

Etapa 5: Preparação de ácido (5R,6Z)-6-({5-[2-(benzilóxi)etóxi ] - 7 , 8-diidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il}metileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

Éster 4-nitro-benzílico do ácido 6-[acetóxi-(5-[2-(benzilóxi)metóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (966 mg, 1,2 mmol) foi suspenso em 20 mLde THF e 20 mL de solução aquosa de tampão de fosfato a pH =6,5. A mistura foi então submetida a 45 psi (310,26 kPa) dehidrogênio durante 2 horas. Em seguida ela foi filtradaatravés de um chumaço de celite e concentrada a vácuo parase remover a maior parte de THF. A solução foi entãoresfriada até zero graus e basificada até um pH = 8 comhidróxido de sódio a IN. Em seguida ela foi purificada porHPLC de fase reversa usando 1 litro de água e em seguidaacetonitrila a 5% ~ 25% e água. A água foi então removidapor concentração a vácuo e coletaram-se 100 mg do produto,pf: > 2 5 0 ° C; RMN 1H(DMSO): δ 7,66(s, 1H), 7,36(s, 1H),7,08 (m, 5H) , 6,87(s, 1H) , 6,85(s, 1H) , 4,37 (m, 2H) , 4,29(m, 2H, CH2), 3,65 (m, 2H, CH2), 2,73 (m, 2H, CH2), 2,46 (m,2H, CH2), 2,02 (m, 2H, CH2).

EM: 491,1 (M+H).

Exemplo 28

Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-(2,3-diidro[l,3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol-6-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Etapa 1: Preparação de (2,3-Diidro-benzo[4,5]imidazo[2, 1-b]tiazol-7-il)-metanol

A um frasco de fundo redondo foram acrescentados2,83 gramas de éster metilico do ácido 2-tioxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-carboxílico, 2,55 gramas de dibromoetano e50 mL de DMF e 50 mL de etanol. Fez-se refluir a misturadurante 10 horas. Em seguida ela foi concentrada até secarem um evaporador rotativo. O sólido foi em seguida dissol-vido em 100 mL de THF e 20 mL de LiAlH4 a IM (em THF) foramentão injetados durante 5 minutos. O meio de reação foiagitado à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguidaacrescentou-se etanol (-10 mL) , seguido por 50 mL de HCl a2N. A fase aquosa teve o pH ajustado para pH básico = 14 comhidróxido de sódio a ION. Δ fase aquosa foi extraida com 2 χ500 mL de acetato de etila. As fases orgânicas foram secadassobre sulfato de magnésio. Filtrou-se fora o agentedessecante e concentrou-se, obtendo-se 2,04 gramas (60%) doproduto. EM: 207,0(M+H). RMN 1H(DMSO): δ 7,34(m, 2H), 7,08(m, 1H), 5,15 (m, 1H, OH), 4,53 (m, 2H, CH2), 4,34 (m, 2H,CH2), 4,00 (m, 2H, CH2).

Etapa 2: Preparação de 2,3-Diidro-benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-7-carbaldeído

A uma mistura pré-resfriada (-50~-60°C) de 1,7 mLde DMSO e 5 mL de diclorometano injetou-se uma solução de 20mL de 1 mL de cloreto de oxalila em diclorometano durante 5minutos. A mistura foi agitada durante outros 5 minutos àmesma temperatura. Em seguida 1,9 grama de 2,3-diidro-benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-metanol em uma misturade 20 mL de diclorometano e 20 mL de THF foi injetado nodecorrer de 2 minutos. A mistura foi mantida em agitação a -50~-60°C durante 15 minutos. Em seguida 7 mL de trietilaminaforam injetados de uma só vez e depois de outros 5 minutos obanho de resfriamento foi removido e deixou-se a reação seaquecer até a temperatura ambiente naturalmente. Em seguida,acrescentou-se água (100 mL) e extraiu-se o meio de reaçãocom 2 χ 200 mL de acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se fora o agente dessecante e o concentrado resultou em 1,2grama do produto (64%). EM: 205,0(M+H). RMN 1H(CDCl3): δ9, 98 (m, 1Η) , 7,67 (m, 2Η) , 7,17 (m, 1Η) , 4,33(m, 2Η) , 3,99(m, 2Η, CH2).

Etapa 3: Preparação de 6-[Acetóxi-(2,3-diidro-benzo[4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-6-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico éster 4-nitro-benzílico do ácido

Uma solução de 30 mL de 2,3-Diidro-benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-7-carbaldeido (610 mg, 2 mmol) emacetonitrila foi acrescentado a 1,03 grama de brometo demagnésio:eterato. A mistura foi agitada a 23°C durante meiahora. Em seguida injetou-se uma solução de 30 mL de éster 4-nitro-benzilico do ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico (770 mg, 2 mmol) em THFanidro durante um minuto e a mistura de reação foi entãoresfriada até -20°C. Trietilamina (0,7 mL, eq. ) foi entãoinjetada e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas a-20°C. Em seguida injetou-se anidrido acético (0,377 mL,eq.) e deixou-se a mistura de reação a zero graus durante 18horas. 0 meio de reação foi então diluído com 400 mL deacetato de etila e lavado com 100 mL de ácido cítrico a 5%,100 mL de bicarbonato de sódio saturado, e 100 mL desalmoura. A fase orgânica foi então secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia de colunaflash, usando-se acetato de etila a 20% em hexano resultouem 690 mg do produto. (Rendimento de 54%); EM: 630,8(M+H)

Etapa 4: Preparação de ácido (5R,6Z)-6-(2,3-diidro[1, 3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol-6-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxiIicoEster 4-nitro-benzílico do ácido 6-[acetóxi-(2,3-diidro-benzo[4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-6-il)-metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico(690 mg, 1,1 mmol) foi suspenso em 20 mL de THF e 20 mL desolução aquosa de tampão de fosfato de pH = 6,5. A misturafoi então submetida a 45 psi (310,26 kPa) de hidrogêniodurante 2 horas. Em seguida ela foi filtrada através de umchumaço de celite e concentrada a vácuo para se remover amaior parte de THF. A solução foi então resfriada até zerograus e basifiçada até pH = 8 com hidróxido de sódio a IN.

Em seguida ela foi purificada por HPLC de fase reversausando-se 1 litro de água, usando-se em seguida acetonitrilaa 5%~25% e água. A água foi então removida por concentraçãoa vácuo e foram coletados 32 mg do produto (Rendimento de3%). pf: >250°C; RMN 1H(D2O): δ 7,08 (m, 6H), 7,36 (s, 1H),4,05(m, 2H), 3,90 (b, 1H); EM: 358,3 (M+H).

Exemplo 29

Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-(3,4-diidro-2H-[1,3]tiazino[3,2-a]benzimidazol-7-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico

Etapa 1: Preparação de (3,4-Diidro-2H-l-tia-4a,9-diaza-fluoren-6-il)-metanol

A um frasco de fundo redondo foram acrescentados4,06 gramas de éster metílico do ácido 2-tioxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carboxílico, 4,04 gramas de 1,3-dibromo-propano e 50 mL DMF e 50 mL etanol. Fez-se refluir a misturadurante 10 horas. Em seguida ela foi concentrada até secarem um evaporador rotativo. 0 sólido foi em seguidadissolvido em 100 mL de THF e 20 mL de LiAlH4 a IM (em THF)foram injetados durante 5 minutos. 0 meio de reação foiagitado à temperatura ambiente durante uma hora. Acres-centou-se em seguida etanol (-10 mL) , e em seguida 50 mL deHCl a 2N. A fase aquosa teve o pH ajustado para pH básico =14 com hidróxido de sódio a 10N. A fase aquosa foi extraídacom 2 χ 500 mL de acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se fora o agente dessecante e concentrou-se, resultando em 3gramas (68%) de produto. RMN (DMSO) : δ 7,91 (m, 3H) , 4,13(m, 2H) , 3,93 (s, 1H) , 3,23 (m, 2H, CH2), 2,48 (m, 2H, CH2).EM: 221,0(M+H).

Etapa 2: Preparação de 3,4-Diidro-2H-l-tia-4a,9-diaza-fluoreno-6-carbaldeido

Um frasco de fundo redondo acrescentou-se 1,1grama de (3,4-diidro-2H-l-tia-4a,9-diaza-fluoren-6-il)-meta-nol, 6 gramas de dióxido de manganês e 250 mL de clorofór-mio. A mistura foi agitada durante uma hora à temperaturaambiente, sendo então filtrada através de um chumaço decelite. Isto resultou em 0,67 grama do produto (61%). EM:219,0 (M+H) . RMN 1H(CDCl3): δ 10,04(s, 1H) , 7,67 (m, 3H) ,4,25 (m, 2H), 3,27(m, 2H), 2,50 (m, 2H).

Etapa 3: Preparação de (5R)-6-[(acetilóxi)(3,4-diidro-2H-[1, 3]tiazino[3,2-a]benzimidazol-7-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila

Uma solução de 30 mL de 3, 4-Diidro-2H.-l-tia-4a, 9-diaza-fluoreno-6-carbaldeido em acetonitrila (660 mg, 3mmol) foi acrescentada a 1,03 grama de brometo de magnésio:eterato. A mistura foi agitada a 23°C durante meia hora. Emseguida injetou-se uma solução de 30 mL de éster 4-nitro-benzilico do ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3, 2, 0]hept-2-eno-2-carboxíIico (1,15 g, 3 mmol) em THF anidrodurante um minuto e a mistura de reação foi então resfriadaaté -20°C. Injetou-se então trietilamina (0,7 mL, eq.) e amistura de reação foi agitada durante 5 horas a -20°C. Emseguida injetou-se anidrido acético (0, 377 mL, eq. ) edeixou-se a mistura de reação a zero graus durante 18 horas.O meio de reação foi então diluído com 400 mL de acetato deetila e lavado com 100 mL de ácido cítrico a 5%, 100 mL debicarbonato de sódio saturado, e 100 mL de salmoura. A faseorgânica foi então secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna flashusando-se acetato de etila a 20% em hexano resultou em 690mg do produto. (Rendimento de 36%); EM: 644,9(M+H)

Etapa 4: Preparação de ácido (5R,6Z)-6-(3,4-diidro-2H-[1, 3]tiazino[3,2-a]benzimidazol-7-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

(5R)-6-[(Acetilóxi)(3,4-diidro-2H-[1,3]tiazino[3,2-a]benzimidazol-7-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabici-clo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (700mg, 1,1 mmol) foi suspenso em 20 mL de THF e 20 mL desolução aquosa de tampão de fosfato a pH = 6,5. A misturafoi então submetida a 45 psi (310,26 kPa) de hidrogêniodurante 2 horas. Em seguida ela foi filtrada através de umchumaço de celite e concentrada a vácuo para se remover amaior parte de THF. A solução foi então resfriada até zerograus e basificada até um pH = 8 com hidróxido de sódio aIN. Em seguida ela foi purificada por meio de HPLC de fasereversa usando-se 1 litro de água e em seguida acetonitrilaa 5%~25% e água. A água foi então removida a vácuo e foramcoletados 75 mg de produto (Rendimento de 18%) . pf: >250°C;RMN 1H (D2O) : δ 7,08(m, 6H) , 3,70(m, 2H) , 4,05(m, 2H) , 3,13(m,2H) , 2,22(m, 2H); EM: 372, 1(M+H).

Exemplo 30

Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-l-oxo-6-([l,3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol-6-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo[3/2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Etapa 1: Preparação de Éster metílico do ácido benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxilico

Carregou-se um frasco de fundo redondo com 3,3gramas de éster metílico do ácido 2-tioxo-2,3-diidro-lH-benzimidazolo-5-carboxílico, 4,5 mL de alfa-bromodietila-cetal, 50 mL de DMF. Fez-se refluir a mistura durante 10horas. Em seguida verteu-se em bicarbonato de sódio saturadoa 10% (100 mL) e extraiu-se com 2 χ 100 mL de acetato deetila. As fases orgânicas foram secadas sobre sulfato demagnésio. Filtrou-se fora o agente dessecante, concentrou-seaté secar, submeteu-se a cromatografia de coluna flashempregando-se acetato de etila a 10~30%/hexano, resultandoem 1,16 gramas (32%) do produto bruto. EM: 233,1(M+H). RMN1H(DMSO): δ 7,78(m, 5H) , 2,04 (s, 3H, CH3).

Etapa 2: Preparação de Benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-6-carbaldeídoCarregou-se um frasco de fundo redondo com 1,16grama de (3,4-diidro-2H-l-tia-4a,9-diaza-fluoren-6-il) -metanol, 25 gramas de dióxido de manganês e 250 mL declorofórmio. A mistura foi agitada durante uma hora àtemperatura ambiente, sendo então filtrada através de umchumaço de celite. Isto resultou em 0,42 grama do produto(42%). EM: 203, 0 (M+H) . RMN 1H(CDCl3): δ 10,10(ss, 1H) , 8,24(ss, 1H), 7,85 (m, 3H), 6,96 (m, 1H).

Etapa 3: Preparação de (5R)-6-[(acetilóxi) ( [ 1,3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol-6-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila

A uma solução de 30 mL de benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-6-carbaldeído (404 mg, 2 mmol) em acetonitrila foiacrescentado 1,03 grama de brometo de magnésio:eterato. Amistura foi agitada a 23°C durante meia hora. Em seguidainjetou-se uma solução de 30 mL de éster 4-nitro-benzíIicodo ácido 6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico (770 mg, 2 mmol) em THF anidro durante umminuto, sendo então a mistura de reação resfriada até -20°C.Trietilamina (0,7 mL, eq.) foi então injetada e a mistura dereação foi agitada durante 5 horas a -20°C. Em seguidainjetou-se anidrido acético (0, 377 mL, eq. ) e a mistura dereação foi deixada a zero graus durante 18 horas. Os meiosde reação foram então diluídos com 400 mL de acetato deetila e lavados com 100 mL de ácido cítrico a 5%, 100 mL debicarbonato de sódio saturado, e 100 mL de salmoura. A faseorgânica foi então secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna flash,empregando-se 20% de acetato de etila em hexano, resultou em630 mg do produto. (Rendimento de 50%); EM: 631,9(M+H)

Etapa 4: Preparação de ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-([l,3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol-6-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

(5R)-6-[(Acetilóxi)([l,3]tiazolo[3,2-a]benzimida-zol-6-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (630 mg, 1 mmol) foisuspenso em 20 mL de THF e 20 mL de solução aquosa de tampãode fosfato a pH = 6,5. A mistura foi então submetida a umapressão de 45 psi (310,26 kPa) de hidrogênio durante 2horas. E foi então filtrada através de um chumaço de celitee concentrada a vácuo para se remover a maior parte do THF.A solução foi então resfriada até zero graus e basificadaaté pH = 8 com hidróxido de sódio a IN. Ela foi em seguidapurificada por HPLC de fase reversa usando-se 1 litro deágua, e em seguida acetonitrila a 5% ~ 25% e água. A águafoi então removida por concentração a vácuo e foramcoletados 33 mg do produto (Rendimento 8%) . pf: >250°C; RMN1H(D2O): δ 6,89(m, 8H) , 5,22(s, 2H) , 5,02(s, 2H) , 4,81(s,2H).

EM: 378,1(M+H+Na).

Exemplo 31

Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-(7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetileno)7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Etapa 1: Preparação de 5-[(4-oxotetraidro-2H-piran-3-il)óxi]-lH-pirazol-3-carboxilato de etila:À suspensão agitada de 5-hidróxi-lH-pirazol-3-carboxilato de etila (7,0 g, 45 mmol) e 24,9 g de carbonatode potássio em 500 mL de acetonitrila foram acrescentados8,0 g de 3-bromo-tetraidro-piran-4-ona, e fez-se refluirdurante 16 horas. Deixou-se a mistura de reação se resfriaraté a temperatura ambiente, filtrando-se em seguida elavando-se o sólido com acetonitrila. 0.filtrado foi concen-trado em um óleo. O resíduo foi dissolvido em acetato deetila e extraído com água. A fase orgânica foi secada sobreMgSO4 e fez-se evaporar até secar. 9,0 g (78%) do produtodesejado foram obtidos em forma de um sólido branco, pf 121-12 3 ° C; (M+H) 255.

Etapa 2: Preparação de 7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carboxilato de etila:

Fez-se refluir uma mistura de 5-[ (4-oxotetraidro-2H-piran-3-il)óxi]-lH-pirazol-3-carboxilato de etila (254mg, 1 mmol) e ácido metano sulfônico (192 mg) em 7 mL deácido acético e tolueno (50 mL) durante 18 horas usando-seum aparelho de Dean-Stark para se remover a água. Deixou-sea mistura de reação se resfriar até a temperatura ambiente.

A mistura de reação foi filtrada. 0 filtrado foi concentradoem um óleo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila mesolução aquosa de bicarbonato. A fase orgânica foi lavadacom água e secada sobre MgSO4. Depois da remoção do acetatode etila, o resíduo foi purificado por cromatografia de gelde sílica eluindo-se com acetato de etila/hexano, obtendo-se120 mg (51%) do produto desejado em forma de um sólidobranco, pf; 116-118°C; EM de eletropulverização m/z 237,0(M+H)+

Etapa 3: Preparação de 7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,l-b][1,3]oxazol-2-ilmetanol:

A uma solução agitada de 7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carboxilato (1,5 g, 6,3 mmol)em 100 mL de THF foi acrescentado 1,05 g de boridreto delitio e 1,54 g de metanol. A solução foi aquecida a 40°Cdurante 2,5 horas. A reação foi extinta com HCl a IN, e teveo pH ajustado para 1,3 e foi agitada à temperatura ambientedurante 1 hora. A mistura de reação teve o pH ajustado para8 com K2CO3. A mistura de reação foi extraída com acetato deetila. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentradaem um óleo e submetida a cromatografia de coluna, obtendo-se0,74 g do produto desejado (60%). (M+H) 196.

Etapa 4: Preparação de 7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,l-b][1,3]oxazol-2-carbaldeído:

À solução agitada de 7,8-diidro-5H-pirano[4 , 3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetanol (1,0 g, 5,1 mmol)em 60 mL de CHCI3 foram acrescentados 8 g de MnC>2, . Fez-serefluir a suspensão durante 1,5 horas sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de umchumaço de celite. O filtrado foi concentrada, obtendo-se umóleo amarelo. O produto foi purificado por cromatografia.Foram obtidos 0,79 g do produto (80%); (M+H) 193.

Etapa 5: (5R)-6-[(Acetilóxi)(7,8-diidro-5H-pirano[4,3]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila7,8-Diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxa-zol-2-carbaldeido (600 mg, 3,1 mmol) e a solução de éster 4-nitro-benzilico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico (1,54 g, 4,6 mmol) emTHF anidro (20 mL) foram acrescentados sucessivamente àsolução de MgBr2 anidro:0(Et)2 (2,21 g, 8,5 mmol) em aceto-nitrila anidra (15 mL) sob uma atmosfera de argônio àtemperatura ambiente. Depois de se ter resfriado to -20°C,acrescentou-se EtaN (2,0 mL) em uma porção. O recipiente dereação foi coberto com laminado para excluir a luz. Amistura de reação foi agitada durante 2 horas a -20°C etratada com anidrido acético (1,04 mL) em uma porção. Amistura de reação foi aquecida até 0°C e agitada durante 15horas a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila elavada com uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico,carbonato ácido de sódio saturado, e salmoura. A faseorgânica foi secada (MgSO4) e filtrada através de um chumaçode celite. 0 chumaço foi lavado com acetato de etila. 0filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica, sendoentão a coluna eluída com acetato de etila: hexano (1:1). Asfrações coletadas foram concentradas a pressão reduzida e amistura de diastereoisômeros foi levada à etapa seguinte.Sólido amorfo amarelo pálido; Rendimento: 1,35 g, 70%; (M+H)619.

Etapa 6: Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-(7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,l-b][1,3]oxazol-2-ilmetileno)7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico & sal sódico do ácido (5R,6E)-6-(7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-bJ [1,3]oxazol-2-ilmetileno)7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

(5R)-6-[(Acetilóxi)(7,8-diidro-5H-pirano[4,3]pira-zolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-il)metil]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila(1,2 g, 1,9 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) ,acetonitrila (10 mL) e tampão de fosfato a 0,5M (pH 6,5, 28mL) e hidrogenado sobre Pd a 10%/C a uma pressão de 40 psi(275, 79 kPa) . Depois de 4 horas a mistura de reação foifiltrada, resfriada até 3°C, e NaOH a 0,1M foi acrescentadopara se ajustar o pH para 8,5. 0 filtrado foi lavado comacetato de etila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se um precipi-tado amarelo. 0 produto foi purificado por cromatografia defase reversa sobre coluna de resina HP21. Inicialmente acoluna foi eluida com água deionizada (2 litros) e emseguida com acetonitrila a 10%:água. As frações contendo oproduto foram coletadas e concentradas a pressão reduzida àtemperatura ambiente. 0 sólido amarelo foi lavado comacetona e filtrado. Nesta reação foi formado tanto o isômeroE como o isômero Z e eles foram separados por HPLC prep.

Sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-(7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b] [1,3]oxazol-2-ilmetiIeno)7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico: Rendimentode 87 mg, (25%); Sólido amarelo; (M+H+Na) 368,2.

RMN 1H (D2O): 7,04 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,45 (1H,s), 6,09 (1H, s), 4,76 (2H, m), 4,12 (2H, m), 2,96 (2H, m).Sal sódico do ácido (5R,6E)-6-(7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetiIeno)7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico: Rendimentode 75 mg, (21%); Sólido amarelo; (M+H+Na) 368,2.

RMN 1H (D2O): 7,08 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,71 (1H,s), 6,40 (1H, s), 4,68 (2H, m), 4,03 (2H, m), 2,87 (2H, m).

Exemplo 32

Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-(5, 6, 7 , 8-tetraidro-pirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

Etapa 1: Preparação de 5-[(2-oxocicloexil)óxi]-lH-pirazol-3-carboxilato de etila:

À suspensão agitada de 5-hidróxi-lH-pirazol-3-carboxilato de etila (6,25 g, 40 mmol) e 22,1 g de carbonatode potássio em 500 mL de acetonitrila foram acrescentados6,35 g de 2-clorociclo-hexanona, e fez-se refluir durante 16horas. Deixou-se a mistura de reação se resfriar até atemperatura ambiente, filtrando-se em seguida e lavando-sesólido com acetonitrila. 0 filtrado foi concentrado em umóleo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etila eextraído com água. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 efez-se evaporar até secar. 0 produto foi purificado porcromatografia de coluna de gel de sílica por eluição comacetato de etila:hexano a 1:1. Obtiveram-se 4,92 g (49%) doproduto desejado em forma de um sólido branco, pf.: 122-124 °C; (M+H) 253.

Etapa 2: Preparação de 5,6,7,8-tetraidro-pirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-carboxilato de etila:Fez-se refluir uma mistura de 5-[(2-oxociclo-exil)óxi]-lH-pirazol-3-carboxilato de etila (127,6 mg, 0,5mmol) e ácido metano sulfônico (95 mg) em 5 mL de ácidoacético e tolueno (50 mL) durante 18 horas usando-se umaparelho de Dean-Stark para remover água. Deixou-se amistura de reação se resfriar até a temperatura ambiente. Amistura de reação foi filtrada. 0 filtrado foi concentradoem um óleo. O residuo foi dissolvido em acetato de etila esolução aquosa de bicarbonato. A fase orgânica foi lavadacom água e secada sobre MgSO4. Depois da remoção do acetatode etila, o residuo foi purificado por cromatografia de gelde silica eluindo-se com acetato de etila/hexano a 1:1,obtendo-se 69,7 mg (59%) do produto desejado em forma de umsólido branco, pf; 55-57°C; EM de eletropulverização m/z235,0 (M+H)+

Etapa 3: Preparação de 5,6,7,8-tetraidro-pirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-i!metanol:

A uma solução agitada de 5,6,7,8-tetraidro-pirazo-lo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-carboxilato de etila (3,84 g,16,4 mmol) de em 100 mL de THF foram acrescentados 3,05 g deboridreto de litio e 3 mL de metanol. A solução foi aquecidaa 40°C durante 2,5 horas. A reação foi extinta com HCl a INe teve o pH ajustado para 1,3, sendo então agitada àtemperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reaçãoteve o pH ajustado para 8 com K2CO3, A mistura de reação foiextraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secadasobre MgSO4 e concentrada em um óleo e submetida a croma-tografia de coluna, obtendo-se 2,62 g do produto desejado(83%). ρ. f. : 82-84°C; (Μ+Η) 193.

Etapa 4: Preparação de 5,6,7,8-tetraidro-pirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-carbaldeído:

À solução agitada de 5,6,7,8-tetraidro-pirazolo[5,1-b] [1,3]benzoxazol-2-ilmetanol (2,30 g, 11,97 mmol) em60 mL de CHCl3 foram acrescentados 10 g de MnC>2, Fez-se asuspensão refluir durante 1,5 hora sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de umchumaço de celite. 0 filtrado foi concentrado, obtendo-se umsólido amarelo. 0 produto foi purificado por cromatografia.Obteve-se 1,95 g do produto (85,5%); (M+H) 191.

Etapa 5: (5R)-6-[(Acetilóxi)(5,67,8-tetraidro-pirazolo[5, 1-b][1,3]benzoxazol-2-il)metil-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila

5,6, 7,8-tetraidro-pirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-carbaldeído (589 mg, 3,1 mmol) e a solução de éster 4-nitro-benzilico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico (1,54 g, 4,6 mmol) emTHF anidro (20 mL) foram acrescentados sucessivamente àsolução de MgBr2 anidro:0(Et)2 (2,21 g, 8,5 mmol) emacetonitrila anidra (15 mL) sob uma atmosfera de argônio àtemperatura ambiente. Depois de se ter resfriado to -20°C,acrescentou-se Et3N (2,0 mL) em uma porção. 0 recipiente dereação foi coberto com laminado para excluir a luz. Amistura de reação foi agitada durante 2 horas a -20°C etratada com anidrido acético (1,04 mL) em uma porção. Amistura de reação foi aquecida até 0°C e agitada durante 15horas a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila elavada com uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico, carbo-nato ácido de sódio saturado, e salmoura. A fase orgânicafoi secada (MgSO4) e filtrada através de um chumaço decelite. 0 chumaço foi lavado com acetato de etila. 0 filtra-do foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foi subme-tido a cromatografia de coluna de gel de silica, sendo entãoa coluna eluída com acetato de etila: hexano (1:1). Asfrações coletadas foram concentradas a pressão reduzida e amistura de diastereoisômeros foi levada à etapa seguinte.Sólido amorfo amarelo pálido; Rendimento: 792 mg, 42%; p.f.160-162°C; (M+H) 618.

Etapa 6: Preparação de Sal sódico do ácido (5R,6Z)-7-oxo-6-(5, 6, 7, 8-tetraidro-pirazolo[5,1-b] [1,3]benzoxazol-2-ilmeti-leno)-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilico

(5R)-6-[(Acetilóxi) (5,67,8-tetraidro-pirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-il)metil-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabici-clo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzila (318mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) , acetonitrila(10 mL) e tampão de fosfato a 0,5M (pH 6,5, 28 mL) ehidrogenado sobre Pd/C a 10 % (100 mg) a uma pressão de 40psi (275,79 kPa). Depois de 4 horas, a mistura de reação foifiltrada, resfriada até 3°C, e NaOH a 0,1M foi acrescentadopara se ajustar o pH para 8,5. 0 filtrado foi lavado comacetato de etila e a fase aquosa foi separada. A fase aquosafoi concentrada a alto vácuo a 35°C, obtendo-se um preci-pitado amarelo. O produto foi purificado por cromatografiade fase reversa sobre coluna de resina HP21. Inicialmente acoluna foi eluída com água deionizada (2 litros) e emseguida com acetonitrila a 10%:água. As frações contendo oproduto foram coletadas e concentradas a pressão reduzida àtemperatura ambiente. O sólido amarelo foi lavado com acetonae filtrado. Rendimento de 150 mg, (76%); Sólido amarelo;(M+H+Na) 365,2.

RMN 1H (D2O): δ 6,92 (1H, s), 6,91 (1H, s) , 6,32(1H, s), 5,85 (1H, s), 2,59 (4H, m), 1,80 (4H, m) .

Exemplo 33

Preparação de sal sódico do ácido (5R, 6Z)-6-{ [6-(etóxi-carbonil)-5,6,7,8-tetraidro-pirazolo

[5' , 1' :2, 3] [1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-2-il]metiIeno}-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxíIico

Etapa 1: Preparação de 3-{[3-etóxi-carbonil)-lH-pirazol-5-il]óxi}-4-oxopiperidino-l-carboxilato de etila:

A uma suspensão agitada de 5-hidróxi-lH-pirazol-3-carboxilato de etila (19,5 g, 127 mmol) e 50,0 g de carbonatode potássio em 500 mL de acetonitrila foi acrescentado ésteretilico do ácido 3-bromo-4-oxo-piperidino-l-carboxílico(37,45 g, 149 mmol), e fez-se refluir durante 16 horas.Deixou-se a mistura de reação se resfriar até a temperaturaambiente, sendo então filtrada e o sólido foi lavado comacetonitrila. 0 filtrado foi concentrado em um óleo. 0resíduo foi dissolvido em acetato de etila e extraído comágua. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e fez-seevaporar até secar. 0 produto foi purificado por cromato-grafia de coluna de gel de sílica por eluição com acetato deetila:hexanos a 1:1. Obtiveram-se 8,5 g (19%) do produtodesejado em forma de um óleo amarelo. (M+H) 326,Etapa 2: Preparação de 7,8-tetraidro-pirazolo[5' , 1' :2, 3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridino-2,6(5H)-dicarboxilato de dietila

Fez-se refluir uma mistura de 3-{[3-etóxi-carbo-nil)-lH-pirazol-5-il]óxi}-4-oxopiperidino-l-carboxilato deetila (325 mg, 1 mmol) e ácido metano sulfônico (95 mg) em 5mL de ácido acético e tolueno (50 mL) durante 18 horasusando-se um aparelho de Dean-Stark para se remover a água.Deixou-se a mistura de reação se resfriar até a temperaturaambiente. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foiconcentrado em um óleo. O resíduo foi dissolvido em acetatode etila e solução aquosa de bicarbonato. A fase orgânicafoi lavada com água e secada sobre MgSO4. Depois da remoçãodo acetato de etila, o resíduo foi purificado por cromato-grafia de gel de sílica eluindo-se com acetato de etila/hexano a 1:1, obtendo-se 175 mg (57%) do produto desejado emforma de um óleo amarelo. EM de eletropulverização m/z 308,0(M+H)+

Etapa 3: Preparação de 2-(hidroximetil)-7,8-diidropirazolo[5',1' :2, 3] [1,3]oxazolo[5,4-c]piridino-6(5H)-carboxilato de etila

À solução agitada de 7,8-tetraidro-pirazolo[51' :2, 3] [1,3]oxazolo[5,4-c]piridino-2,6(5H)-dicarboxilato de die-tila (307 mg, 1 mmol) em 40 mL de THF foram acrescentados305 mg de boridreto de lítio e 1 mL de metanol. A soluçãofoi aquecida a 40°C durante 2,5 horas. A reação foi extintacom HCl a IN, e teve o pH ajustado para 1,3, sendo entãoagitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura dereação teve o pH ajustado para 8 com K2CO3, A mistura dereação foi extraído com acetato de etila. A fase orgânicafoi secada sobre MgSO4 e concentrada em um óleo e foisubmetida a cromatografia de coluna, obtendo-se 172 mg doproduto desejado (65%); (M+H) 266,

Etapa 4: Preparação de 2-formil-7,8-diidropirazolo [5',!':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridino-6(5H)-carboxilato de etila

À solução agitada de 2-(hidroximetil)-7,8-diidro-pirazolo [5',1' :2,3] [1,3]oxazolo[5,4-c]piridino-6(5H)-carbo-xilato de etila (1,76 g, 6,6 mmol) em 60 mL de CHCI3 foramacrescentados 10 g de MnC>2. Fez-se refluir a suspensãodurante 1,5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Δ misturade reação foi filtrada através de um chumaço de celite. 0filtrado foi concentrado, obtendo-se um sólido amarelo. 0produto foi purificado por cromatografia. Obteve-se 1,43 gdo produto (82%); pf: 97-99°C (M+H) 264.

Etapa 5: Preparação de 2-[(acetilóxi)(5R)-6-bromo-2-Z{[(4-nitrobenzil)óxi]carbonil}-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-6-il)metil]-7,8-diidro-pirazolo[5' ,1' :2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridino-6(5H)-carboxilato de etila

2-Formil-7,8-diidropirazolo [5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridino-6(5H)-carboxilato de etila (790 mg, 3, mmol)e solução de éster 4-nitro-benzílico do ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxí-lico (1,54 g, 4,6 mmol) em THF anidro (20 mL) foram suces-sivamente acrescentados a uma solução de MgBr2 anidro:O(Et)2(2,21 g, 8,5 mmol) em acetonitrila anidra (15 mL) sob umaatmosfera de argônio à temperatura ambiente. Depois de seter resfriado até -20°C, acrescentou-se Et3N (2,0 mL) em umaporção. 0 recipiente de reação foi coberto com laminado paraexcluir a luz. A mistura de reação foi agitada durante 2horas a -20°C e tratada com anidrido acético (1,04 mL) emuma porção. A mistura de reação foi aquecida até 0°C eagitou-se durante 15 horas a 0°C. A mistura foi diluída comacetato de etila e lavada com uma solução aquosa a 5% ácidocítrico, carbonato ácido de sódio saturado, e salmoura. Afase orgânica foi secada (MgSO4) e filtrada através de umchumaço de celite. 0 chumaço foi lavado com acetato deetila. 0 filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel desílica, sendo então a coluna eluída com acetato de etila:hexano (1:1). As frações coletadas foram concentradas apressão reduzida e a mistura de diastereoisômeros foi levadaà etapa seguinte. Sólido amorfo amarelo pálido; Rendimento:1,67 g, 81%; (M+H) 690.

Etapa 6: Preparação de sal sódico do ácido (5R,6Z)-6-{[6-(etóxi-carbonil)-5,6,7,8-tetraidro-pirazolo

[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-2-il]metileno}-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico

2-[(Acetilóxi)(5R)-6-bromo-2-Z{[(4-nitrobenzil)óxi]carbonil}-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-6-il)me-til]-7,8-diidropirazolo[5' ,1' :2,3] [1,3]oxazolo[5, 4-c] piridino-6(5H)-carboxilato de etila (828 mg, 0,5 mmol) foi dissol-vido em THF (20 mL) , acetonitrila (10 mL) e tampão defosfato a 0, 5M (pH 6,5, 28 mL) e hidrogenado sobre Pd a10%/C (200 mg) a uma pressão de 40 psi (275,79 kPa). Depoisde 4 horas, a mistura de reação foi filtrada, resfriada até3°C, e acrescentou-se NaOH a 0,1M para se ajustar o pH para8,5. 0 filtrado foi lavado com acetato de etila e a faseaquosa foi separada. A fase aquosa foi concentrada a altovácuo a 35°C, obtendo-se um precipitado amarelo. 0 produtofoi purificado por cromatografia de fase reversa sobrecoluna de resina HP21. Inicialmente a coluna foi eluida comágua deionizada (2 litros) e em seguida com acetonitrila a10%:água. As frações contendo o produto foram coletadas econcentradas a pressão reduzida à temperatura ambiente. 0sólido amarelo foi lavado com acetona e filtrado. Rendimento375 mg, (71%); Sólido amarelo; (M+H+Na) 438,4.

RMN 1H (D2O): δ 6,96 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,41(1H, s), 6,00 (1H, s), 4,53 (2H, m) , 4,13 (2H,q), 3,78(2H,m), 2,78 (2H, m), 1,21 (3H, t).

Descrição Sucinta do(s) Procedimento(s) de Teste Biológicose Resumo dos Resultados

Teste de suscetibilidade antimicrobiana. As ativi-dades in vitro do antibiótico, neste caso a piperacilina,contra patógenos resistentes que expressam as enzimas declasse D foram determinadas pelo método de diluição demicrocaldo conforme recomendado pelo National Committee forClinicai Laboratory Standards (NCCLS). (NCCLS. 2000, Methodsfor Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for BactériaThat Grow Aerobically; Approved Standards: M7-A5, vol. 19,National Committee for Clinicai Laboratory Standards,Villanova, PA) . Empregou-se o caldo Mueller-Hinton II(MHBII) (BBL Cockeysville, MD), para o procedimento de teste.Placas de microtitulação contendo 50 μΐ por poço dediluições em série duplas de piperacilina combinadas com umaquantidade constante (4 μς/πΛ) de um inibidor de β-lactamase(concentração final) foram inoculadas com 50 μΐ de inóculopara produzir a densidade apropriada (10 CFU/mL) em 100 μΐ^

As placas foram incubadas durante 18-22 horas a 35°C em arambiente. A concentração inibidora mínima (MIC50) para todosos isolados foi definida como a concentração mínima deagente antimicrobiano que inibe completamente o crescimentodo organismo conforme detectado a olho nu. Os dados sobreMIC obtidos pelo procedimento acima estão relacionados naTabela 1. Como um controle, a piperacilina tem um valorMIC50 de >64μg/mL. Tanto OXA-IO como PSE-2 são β-lactamasesde classe D. (Bush, K., Jacoby, G. A., Medeiros, A. A.Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 1211).

TABELA 1: Concentração Inibidora Mínima (MIC50) ^g/mL)

<table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table>

Controle: Piperacilina; valores de MIC50 para Piperacilina >64 pg/mL

Claims (23)

1. Método de inibição de enzimas da classe D notratamento de uma infecção bacteriana em um paciente carentedele, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende proporcionaruma quantidade efetiva de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 143</formula>na qual:um de A e B indica hidrogênio e o outro um grupoheteroarila triciclico fundido opcionalmente substituído;X é S ou 0;R5 é H, um éster hidrolisável in vivo, tal como Ci-C6 alquila, C5-C6 cicloalquila, CHR3OCO-Ci-C6 alquila; eR3 é hidrogênio, Ci-C6 alquila, C5-C6 cicloalquila,arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcional-mente substituída, ou um sal farmaceuticamente aceitávelou um éster hidrolisável em vivo dele.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila trici-clico tem a fórmula<formula>formula see original document page 143</formula>na qual:Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 são independentementeCR2, N, 0, S ou N-Ri, desde que um de Zi-Z7 seja um átomo decarbono, ao qual o restante da molécula é preso;R1 é H, alquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substi-tuída ou heterociclos saturados mono ou bicíclicos opcio-nalmente substituídos, cicloalquila opcionalmente substi-tuída, alquenila opcionalmente substituída, alquinilaopcionalmente substituída, com a condição que nenhuma dadupla-ligação e da tripla-ligação deve estar presente noátomo de carbono, que é ligado diretamente ao N; perfluoro-alquila opcionalmente substituída, -S (O)p-alquila ou arilaopcionalmente substituída, em que pé 2, -C=O heteroarilaopcionalmente substituída, -C=O arila opcionalmentesubstituída, -C=O(Ci-Ce) alquila opcionalmente substituída,-C=O(C3-C6) cicloalquila opcionalmente substituída, -C=O-heterociclos saturados mono ou bicíclicos opcionalmentesubstituídos, Ci-C6 alquilarila opcionalmente substituída,Ci-C6 alquileteroarila opcionalmente substituída, aril-Ci-C6alquila opcionalmente substituída, heteroaril -Ci-C6 alquilaopcionalmente substituída, Ci-C6 alquil opcionalmente subs-tituída ou heterociclos saturados mono ou bicíclicosopcionalmente substituídos, arilalquenila opcionalmentesubstituída de 8 a 16 átomos de carbono, -CONR6R7, -SO2NR6R7,arilalquila opcionalmente substituída, -alquil-O-alquilarilaopcionalmente substituída, -alquil-O-alquileteroarilaopcionalmente substituída, ariloxialquila opcionalmentesubstituída, heteroariloxialquila opcionalmente substituída,ariloxiarila opcionalmente substituída, ariloxieteroarilaopcionalmente substituída, Ci-Cs alquilariloxiarila opcio-nalmente substituída, Ci-Ce alquilariloxieteroarila opcio-nalmente substituída, alquilariloxialquilaminas opcional-mente substituídas, alcoxicarbonila opcionalmente substi-tuída, ariloxicarbonila opcionalmente substituída, hetero-ariloxicarbonila opcionalmente substituída;R2 é hidrogênio, Ci-C6 alquila opcionalmente subs-tituída, C2-Ce alquenila opcionalmente substituída, C2-C6alquinila opcionalmente substituída, halogênio, ciano, N-R6R7, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, hidróxi; arilaopcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substi-tuída, COOR6, alquilariloxialquilaminas opcionalmente subs-tituídas, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxiopcionalmente substituído, C3-C6 alquenilóxi opcionalmentesubstituído, C3—C6 alquinilóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alquilamino-C;L-C6 alcóxi, alquilenodióxi, arilóxi-C1-C6alquilamina opcionalmente substituída, Ci-C6 perfluoro-alquila, S(O)q-C1-C6 alquila opcionalmente substituída,S(0)q-arila opcionalmente substituída, em que q é 0, 1 ou 2,CONR6R7, guanidino ou guanidino cíclico, alquilarila opcio-nalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída,C1-C6 alquileteroarila opcionalmente substituída, hetero-aril-Ci~C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilaopcionalmente substituída ou heterociclos saturados mono oubicíclicos opcionalmente substituídos, arilalquenila opcio-nalmente substituída de 8 a 16 átomos de carbono, SO2NR6R7,arilalquilaoxialquila opcionalmente substituída, ariloxial-quila opcionalmente substituída, heteroariloxialquila opcio-nalmente substituída, ariloxiarila opcionalmente substi-tuída, ariloxieteroarila opcionalmente substituída, hetero-ariloxiarila opcionalmente substituída, Ci-C6 alquilariloxi-arila opcionalmente substituída, Ci-Cg alquilariloxietero-arila opcionalmente substituída, ariloxialquila opcional-mente substituída, heteroariloxialquila opcionalmente subs-tituída, ou alquilariloxialquilamina opcionalmente substi-tuída;R6 e R7 são independentemente H, Ci-Cg alquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída, Ci-Cg alquilarilaopcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente subs-tituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, Ci-Cgalquileteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãopresos, formar um . sistema de anel saturado de 3 a 7elementos, o dito sistema de anel tendo um ou dois hetero-átomos adicionais, selecionados de N-Ri, 0 e S=(O)n, η = 0-2; eY1, Y2, Y3 e Y4 podem ser independentemente C ou N.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 147</formula>na qual Zi, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 sãoindependentemente CR2, Ν, O, S ou N-Ri, desde que um de Zi-Z8seja um átomo dê carbono, ao qual o restante da moléculaestá preso; e Ri, R2, R6, R7, Yi, Y2, Y3 e Y4 são comodefinidos na reivindicação 2.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 147</formula>na qual Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 sãoindependentemente CR2, N, O, S ou N-Ri, desde que um de Zi-Z8seja um átomo de carbono, ao qual o restante da moléculaestá preso, e Ri, R2, R6, R7, Y1, Y2, Y3 e Y4 são comodefinidos na reivindicação 2.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarilatriciclico é<formula>formula see original document page 148</formula>na qual Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 sãoindependentemente CR2, N, 0, S ou N-Ri, desde que um de Zi-Z8seja um átomo de carbono, ao qual o restante da moléculaestá preso, e Ri, R2, R6, R7, Yi, Y21 Y3 e Y4 são comodefinidos na reivindicação 2.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila trici-clico é<formula>formula see original document page 148</formula>na qual:Z1, Z2, Z3 e Z4 são independentemente CR2, Ν, O, Sou N-Ri, desde que um de Zi-Z4 seja um átomo de carbono, aoqual o restante da molécula está preso,W1, W2 e W3 são independentemente CR4R4, S(O)r (r =0-2), 0, N-Ri, com a condição de que nenhuma formação deligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer para formar um anelsaturado, e Ri, R2, R6, R7, Yi, Y2, Y3 e Y4 são como definidosna reivindicação 2;R4 é H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, OH(desde que ambos os R4 não sejam 0H), Ci-C6 alcóxi, -S-Ci-C6alquila, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; ou R4R4 pode ser conjun-tamente =0, ou R4R4, conjuntamente com o átomo de carbono aoqual está preso, pode formar um sinal espiro de cinco a oitoelementos, com ou sem a presença de heteroátomos selecio-nados de N, 0, S(O)n (em que η = 0 a 2), N-Ri; et = 1 a 3.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 149</formula>na qual:Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 são independentemente CR2, Ν, O,S ou N-Ri, desde que um de Z1-Z5 seja um átomo de carbono, aoqual o restante da molécula está preso;Y1 e Y2 são independentemente C ou N;Wi, W2 e W3 são independentemente CR4R4, S(O)r (r =0-2), 0, N-Ri, com a condição de que nenhuma formação deligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer para formar um anelsaturado, e Ri, R2, R6, R7 são como definidos na reivin-dicação 2;R4 é H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, OH(desde que ambos os R4 não sejam OH), Ci-C6 alcóxi, -S-Ci-C6alquila, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; ou R4R4 pode ser conjun-tamente =0, ou R4R4, conjuntamente com o átomo de carbono aoqual está preso, pode formar um sinal espiro de cinco a oitoelementos, com ou sem a presença de heteroátomos selecio-nados de N, 0, S(O)n (em que η = 0 a 2), N-Ri; et = 1 a 3.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 150</formula>na qual:Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e Z6 são independentemente CR2, Ν,O, S ou N-Ri, um de Zi-Z6 seja um átomo de carbono, ao qual orestante da molécula está preso;W1 e W2 são independentemente CR4R4, S(O)r (r = 0-2), 0, N-Ri, com a condição de que nenhuma formação deligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer para formar um anelsaturado;R1, R2, R6, R7, Yi, Y2, Y3 e Y4 são como definidos nareivindicação 2;R4 é H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, OH(desde que ambos os R4 não sejam OH), Ci-C6 alcóxi, -S-Ci-C6alquila, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; ou R4R4 pode ser conjun-tamente =0, ou R4R4, conjuntamente com o átomo de carbono aoqual está preso, pode formar um sinal espiro de cinco a oitoelementos, com ou sem a presença de heteroátomos selecio-nados de N, 0, S(O)n (em que η = 0 a 2), N-Ri; et = 1 a 3.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 151</formula>na qual:Z1, Z2, Ζ3, Z4, Z5, Z6 e Z7 são independentementeCR2, Ν, Ο, S ou N-Ri, desde que um de Z1-Z7 seja um átomo decarbono, ao qual o restante da molécula está preso;W1 e W2 são independentemente CR4R4, S(O)r (r = 0-2), O, N-R1, com a condição de que nenhuma formação deligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer para formar um anelsaturado;R1, R2, R6, R7, Yi, Y2, Y3 e Y4 são como definidos nareivindicação 2;ou, opcionalmente, R4 é H, Ci-C6 alquila opcional-mente substituída, OH (desde que ambos os R4 não sejam 0H),C1-C6 alcóxi, -S-C1-C6 alquila, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; ouR4R4 pode ser conjuntamente =0, ou R4R4, conjuntamente com oátomo de carbono ao qual está preso, pode formar um sinalespiro de cinco a oito elementos, com ou sem a presença deheteroátomos selecionados de N, 0, S(O)n (em que η = 0 a 2),N-R1; et = 1 a 3.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 152</formula>na qual:Z1, Z2 e Z3 são independentemente CR2, N, 0, S ouN-R1, um de Z1-Z3 é um átomo de carbono, ao qual o restanteda molécula está preso;Y1 e Y4 são independentemente C ou N;Y2 e Y3 são independentemente CH ou N;W1, W2, W3, W4 e W5 são independentemente CR4R4,S(O)r (r = 0-2), 0, ou N-Ri, com a condição de que nenhumaformação de ligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer paraformar um anel saturado;R1 R2 R6 e R7 são como definidos nareivindicação 2;R4 é H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, OH(desde que ambos os R4 não sejam 0H), Ci-C6 alcóxi, -S-Ci-Cealquila, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; ou R4R4 pode ser conjunta-mente =0, ou R4R4, conjuntamente com o átomo de carbono aoqual está preso, pode formar um sinal espiro de cinco a oitoelementos, com ou sem a presença de heteroátomos selecio-nados de N, 0, S(O)n (em que η = 0 a 2), N-Ri;t = 0 a 2; eu = 1 a 3.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 154</formula>na qual:Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z5, Z7, Z8 e Z9 são indepen-dentemente CR2, Ν, O, S ou N-Ri, desde que um de Zi-Z9 sejaum átomo de carbono, ao qual o restante da molécula estápreso;R1, R2, Rõ, R7, Yi, Y2, Y3 e Y4 são definidos nareivindicação 2 .

12. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 154</formula>na qual:Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Zô, Z7, Z8, Z9 e Z10 sãoindependentemente CR2, N, 0, S ou N-Ri, desde que um de Zi-Z10 seja um átomo de carbono, ao qual o restante da moléculaestá preso; eR1, R2, R6, R7, Y1, Y2, Y3 e Y4 são como definidos nareivindicação 2.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 155</formula>na qual:Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 são independentemente CR2, N, 0,S ou N-Ri, desde que um de Zi-Z5 seja um átomo de carbono aoqual o restante da molécula está preso;W1, W2, W3 e W4 são independentemente CR4R4, 0, N-R1, ou S=O, com a condição de que nenhuma formação deligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer para formar um anelsaturado;R1, R2, R6, R7, Yi, Y2, Y3 e Y4 são como definidos nareivindicação 2;R4 é H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, OH(desde que ambos os R4 não sejam OH), Ci-C6 alcóxi, -S-Ci-C6alquila, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; ou R4R4 pode ser conjun-tamente =0, ou R4R4, conjuntamente com o átomo de carbono aoqual está preso, pode formar um sinal espiro de cinco a oitoelementos, com ou sem a presença de heteroátomos selecio-nados de N, 0, S(O)n (em que η = 0 a 2), N-R1; et = 1 a 4.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 156</formula>na qual:Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e Z6 são independentemente CR2,N, 0, S ou N-Ri, desde que um de Zi-Z6 seja um átomo decarbono, ao qual o restante da molécula está preso;W1, W2 e W3 são independentemente CR4R4, S(O)r (r =0-2), 0, ou N-Ri, com a condição de que nenhuma formação deligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer para formar um anelsaturado;R1, R2, R6, R7, Yi, Y2, Y3 e Y4 são como definidos nareivindicação 2;R4 é H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, OH(desde que ambos os R4 não sejam OH) , C1-C6 alcóxi, -S-C1-C6alquila, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; ou R4R4 pode ser conjun-tamente =0, ou R4R4, conjuntamente com o átomo de carbono aoqual está preso, pode formar um sinal espiro de cinco a oitoelementos, com ou sem a presença de heteroátomos selecio-nados de N, 0, S(O)n (em que η = 0 a 2), N-Ri; et = 1 a 3.

15. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 157</formula>na qual:Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 são independentementeCR2, N, O, S ou N-Ri, um de Zi-Z8 é um átomo de carbono, aoqual o restante da molécula está preso;W1 e W2 são independentemente CR4R4, S(O)r (r = 0-2), O, ou N-R1, com a condição de que nenhuma formação deligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer para formar um anelsaturado;R1, R2, R6, R7/ Yi, Y2, Y3 e Y4 são como definidos nareivindicação 2;R4 é H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, OH(desde que ambos os R4 não sejam OH) , Ci-C6 alcóxi, -S-Ci-C6alquila, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; ou R4R4 pode ser conjunta-mente =0, ou R4R4, conjuntamente com o átomo de carbono aoqual está preso, pode formar um sinal espiro de cinco a oitoelementos, com ou sem a presença de heteroátomos selecio-nados de N, 0, S(O)n (em que η = 0 a 2), N-R1; et = 1 a 2.

16. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heteroarila tricí-clico é<formula>formula see original document page 158</formula>na qual:Z1, Z2, Z3 e Z4 são independentemente CR2, N, 0, Sou N-Ri, desde que um de Zi-Z4 seja um átomo de carbono, aoqual o restante da molécula está preso;Wi, W2, W3, W4 e W5 são independentemente CR4R4,S(O)r (r = 0-2), 0, ou N-Ri, com a condição de que nenhumaformação de ligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer paraformar um anel saturado;R1, R2, R6, R7, Y1, Y2, Y3 e Y4 são como definidos nareivindicação 2;R4 é H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, OH(desde que ambos os R4 não sejam OH) , Ci-C6 alcóxi, -S-Ci-C6alquila, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; ou R4R4 pode ser conjunta-mente =0, ou R4R4, conjuntamente com o átomo de carbono aoqual está preso, pode formar um sinal espiro de cinco a oitoelementos, com ou sem a presença de heteroátomos selecio-nados de N, 0, S(O)n (em que η = 0 a 2), N-R1;t = 1 a 2; eu = 1 a 3.

17. Método, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que ocomposto tem a fórmula<formula>formula see original document page 159</formula>

18. Método, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que X é S.

19. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dogrupo consistindo de:ácido (5R,6Z)-6-(imidazo[2,1-b][1,3]benzotia-zol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;ácido (5R,6Z)-6-[(7-metoxiimidazo[2, 1-b] [1, 3]benzotiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;ácido (5R,6Z)-6-[(7-cloroimidazo[2,1-b] [1, 3]benzotiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;ácido (5R,6Z)-6-imidazo[1,2-a]quinolin-2-ilme-tileno-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxi-lico;ácido 3(5R, 6Z)-6-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabi-ciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico;sal sódico de ácido (5R,6Z)-6-(imidazo[1. 2-a]quinoxalina-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hepto-2-eno-2-carboxilico;ácido (5R,6Z)-6-[(7-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetiIeno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxíIico;sal sódico de ácido (5R,6Z)-6-(4,5, 6,7-tetraidro-1,3a,3b,8-tetraazaciclopenta[a] indeno-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilicoácido (5R,6E)-6-[(lO-benzil-ll-oxo-lO,11-dii-drodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-8-il)metiIeno]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;ácido 6-(5-etóxi-7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indacen-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;sal sódico de ácido (5R,6E&Z)-7-oxo-6-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepin-2-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;sal sódico de ácido (5R,6Z)-6-(5H-imidazo[2 , 1-a]isoindol-2-ilmetiIeno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;ácido (5R,6Z)-6-[(5-metilimidazo[2, 1-b] [1,3]benzotiazol-2-iImetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico;ácido (5R, 6Z)-6-[(7-fluoroimidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0] hept-2-eno-2-carboxilico;ácido {5R, 6Z) -6-(5, 8-diidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d] [1, 3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico;ácido (5R,6Z)-6-(imidazo[2,1-b]benzotiazol-7-ilmetiIeno)-7-oxo-4-tia-l- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico;ácido (5R, 6Z)-l-oxo-6-([1,3]tiazolo[3,2-a]ben-zimidazol-2-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxíIico;ácido {5R, 6Z)-6-(7,8-diidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetiIeno)-7-oxo-6-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico;ácido (5R,6Z)-l-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidroimi-dazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;ácido (5R,6Z)-8-[(9-metil-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazol-2-il)metiIeno]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico;ácido (5R,6Z)-7-OXO-6-(4H-tieno[2',3' :4, 5]tiopirano[2,3-b]piridin-2-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxíIico (sal sódico);ácido (5R,6Z)-l-oxo-6-(4H-tieno[2',3':4,5]tio-pirano[2,3-b]piridin-2-ilmetiIeno)-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxíIico(sal sódico);sal sódico de ácido (5R,6Z)-6-[(5-metil-7, 8-diidro-6H-ciclopenta[e] [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)metileno]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carbo-xilico;sal sódico de ácido (5Rr6Z)-6-{ [7-(etoxicar-bonil)-6,7,8,9-tetraidropirido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]metileno}-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;sal sódico de ácido (5R,SZ)-6-(8',9'-diidro-6' H-espiro[1,3-dioxolano-2,7'-[l,2,4]triazolo[l,5-a]quinazo-lin]-2'-ilmetiIeno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico;sal sódico de ácido (SRr6Z)-6-[(5-metil-6, 7 ,8 , 9-tetraidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]quinazolin-2-il)metileno]-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;sal sódico de ácido (5JR, 6Z)-6- [ (5-metóxi-7 , 8-diidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)metile-no] -7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico;sal sódico de ácido (5R,6Z)-6-({5-[2-(benzi-lóxi) etóxi] -7, 8-diidro-6íí-ciclopenta [e] imidazo [1, 2-a]pirimi-din-2-il}metileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico;sal sódico de ácido (5R,6Z)-6-(2,3-diidro[1, 3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol-6-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;sal sódico de ácido (5R, 6Z)-6- (3, 4-diidro-2.fi-[l,3]tiazino[3,2-a]benzimidazol-7-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico;sal sódico de ácido (5R, SZ)-7-oxo-6-([1,3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol-6-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico;sal sódico de ácido ( 5R, 6Z)-6-(7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-ilmetileno)7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico;sal sódico de ácido (5R,6Z)-l-oxo-6-(5, 6, 7 , 8-tetraidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol-2-ilmetileno)-4-tia-l-azabiciclo [ 3 . 2 . 0 ] hept-2-eno-2-carboxílico; esal sódico de ácido (5R,6Z)-6-{[6-(etoxicar-bonil)-5,6,7,8-tetraidropirazolo[5',1':2,3][1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-2-il]metiIeno}-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.

20. Método para o tratamento de infecção ou doençabacteriana em um paciente carente dele, CARACTERIZADO pelofato de que compreende proporcionar ao dito paciente umaquantidade efetiva de um composto de fórmula I, de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, ou um salfarmaceuticamente aceitável ou um éster dele hidrolisável emvivo.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é co-administradocom um antibiótico de β-lactama.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão de antibiótico de β-lactama para o composto é em uma faixa de cerca de 1:1 acerca de 100:1.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão de antibiótico de β-lactama para o composto é inferior a 10:1.