JPH08505150A

JPH08505150A - スピロインダニルショウノウスルホニルオキシトシンアンタゴニストのヒダントイン及びスクシンイミド置換誘導体

Info

Publication number: JPH08505150A
Application number: JP6515459A
Authority: JP
Inventors: ギルバート，ケビン; ホブズ，ドウ・ダブリユ; ベベール，ダニエル・エフ; ウイリアムズ，ピーター・デイー; エバンズ，ベン・イー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-23
Publication date: 1996-06-04
Also published as: EP0679084A4; CA2151821A1; AU5960194A; EP0679084A1; WO1994014438A1; AU690534B2

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）〔式中、Ｘは（ａ）または（ｂ）であり、ＲはＨｅｔ（Ｈｅｔは本明細書に定義する通りである）である〕の化合物。該化合物は、期間前出産、月経困難症の治療、帝王切開分娩のための出産準備の停止、出産のタイミング、子宮活動充進、子宮内膜症、高血圧、うっ血性心不全、低ナトリウム血症及び認識障害に有効なオキシトシン及びバソプレッシンアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】スピロインダニルショウノウスルホニルオキシトシンアンタゴニストのヒダントイン及びスクシンイミド置換誘導体発明の分野本発明は、産科及び婦人科の治療における薬剤として一般に薬理的に有効な新規の化合物、新規の組成物、並びにそれらの使用及び製造方法を提供する。前述の薬理的活性は哺乳動物の治療において有効である。特に本発明の化合物は、期間前出産の処置、帝王切開分娩のための出産準備の停止、及び月経困難症の治療に使用し得る。現在、産科及び婦人科の治療においてかかる薬剤が必要とされている。発明の背景産科において、最も重要な問題の１つは期間前出産の処置である。妊娠２０週過ぎの多数の妊婦が早産及び未熟分娩を経験しており、これは新生児罹患及び死亡の主要な原因となっている。新生児治療の大きな進歩にも拘わらず、多くの場合子宮内に胎児を保持する方が好ましい。現在使用されているトコリティック（tocolytic）（子宮弛緩）剤にはβ₂−アドレナリンアゴニスト、硫酸マグネシウム及びエタノールが挙げられる。主要な β₂−アドレナリンアゴニストであるリトドリンは、頻脈、レニン分泌増加、高血糖症（及び乳児における反応性低血糖症）を含む多数の心臓血管及び代謝副作用を母体に惹起する。テルブタリン及びアルブテロールを含む他のβ₂−アドレナリンアゴニストもリトドリンと類似の副作用を有する。４〜８ｍｇ／ｄＬの治療範囲を超えた血漿濃度の硫酸マグネシウムは、心臓伝導及び神経筋伝達の阻害、呼吸抑圧及び心拍停止を惹起し得、従ってこの物質は、腎機能が損なわれている場合は不適当となる。エタノールは、早産を防ぐ上でリトドリンと同様に有効であるが、リトドリンを投与したときほど胎児の呼吸窮迫の発生を低下させない。選択的オキシトシンアンタゴニストは理想的なトコリティック剤となろうことが示唆されている。ここ数年、ヒトを含む幾つかの哺乳動物種においてオキシトシンホルモンが生理的分娩開始剤であることを強力に示す証拠が蓄積されている。オキシトシンは、一部には子宮筋層を直接萎縮（または収縮）することにより、また一部には子宮内膜／脱落膜からの収縮性プロスタグランジンの合成及び放出を増強することにより、上記作用を果たすと考えられている。これらのプロスタグランジンは更に、頸管成熟過程においても重要であり得る。かかる機構によって、オキシトシンに対する子宮の感受性が高められ、それが一部には文献明記のごとくこの組織におけるオキシトシンレセプターの数を増加する結果となることにより、出産（正規及び期間前）プロセスが開始される。オキシトシンレセプターの「増加調節」及び子宮感受性高揚は、出産期間に向かっての血漿エストロゲンレベルの上昇の栄養作用によるものと思われる。オキシトシンを遮断することにより、子宮におけるオキシトシンの直接作用（収縮）及び間接作用（プロスタグランジン合成増強）の両方を遮断し得る。選択的オキシトシン遮断薬即ちアンタゴニストは、期間前出産を治療する上で現在の方法より効果的なようである。更に、出産期間のオキシトシンは主に子宮にのみ作用し、このようなオキシトシン拮抗化合物は、あるとしても僅かな副作用しか示さないことが推定される。本発明の化合物は、月経困難症の治療にも有効となり得る。この状態は、排卵周期の生理に伴う周期的な痛みを特徴とする。この痛みは、恐らく分泌性子宮内膜において生成されるプロスタグランジンの作用に媒介された子宮の収縮及び虚血の結果と考えられている。子宮に及ぼすオキシトシンの直接及び間接作用を遮断することにより、選択的オキシトシンアンタゴニストは、月経困難症を治療する上で現在の方法より効果的となり得る。従って本発明の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトの疾患状態におけるオキシトシンの機能により効果的に拮抗する物質を提供することである。本発明の別の目的は、オキシトシンをより選択的に阻害する新規の化合物を製造することである。本発明の更に別の目的は、哺乳動物においてオキシトシン活性が疾患状態を惹起する要因である場合にオキシトシンの機能に拮抗する方法を提供することである。更に本発明の目的は、オキシトシンを拮抗することにより期間前出産及び月経困難症のオキシトシン関連障害を予防または治療する方法を開発することである。本発明の化合物はオキシトシンのアンタゴニストであり、オキシトシンレセプターに結合することが判明した。オキシトシンレセプターが本発明化合物に結合されると、オキシトシンはそのレセプターから遮断されることにより拮抗され、生物的または薬理的作用を発揮できなくなる。かかる化合物は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトのオキシトシン関連障害の治療及び予防に有効である。かかる障害は主として期間前出産及び月経困難症である。また該化合物は、帝王切開分娩のための出産準備の停止にも有効と見られる。発明の要約本発明化合物並びにそれらの医薬上容認可能な塩及びエステルは、一般構造式：〔式中、Ｘは、［ここでａは単または二重結合である］であり、Ｒは、Ｈｅｔ［ここでＨｅｔは置換飽和または不飽和複素環であって、前記置換基は独立な１つ以上の、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａｌｋ−Ｒ¹、Ａｌｋ−Ｒ²，Ａｌｋ −Ｒ³、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ｒ²Ｒ³、−ＮＲ⁵−Ａｌｋ−Ｒ²Ｒ³またはＡｌｋ−Ｒ²Ｒ³であり、ここでＡｌｋはＣ_1-10アルキルであり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、水素、ハロゲン、Ｃ_2-10アルケニル、メチレン、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1- ₁₀ アルキルカルボニルアミノ、−Ｓ−Ｒ⁴、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-10アルキルスルホニル、Ｃ_1-10アルキルチオ、アミノ、アミノＣ_1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノＣ_1-10アルキルアミノ、カルボニルアミノ、カルバモイル、カルボキシルＣ_1-10アルキルアミノ、カルボキシル、シアノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルチオ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニル、グアニジニル、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ_1-10アルキルアミノ、イミダゾリル、イミダゾリルアミノ、イミダゾリルＣ_1-10アルキルアミノ、イミダゾリルＣ_1-10アルキルアミノカルボニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、インドリル、オキソ、オキシラニル、フェニル、ピペリジニルアミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、スルホニル、テトラゾリルＣ_1-10アルキルカルボニルアミノ、テトラゾリルアミノカルボニル、ホスホリル、ホスホリルＣ_1-10アルキルアミノ及びチオノからなる群から独立に選択され；Ｒ⁴は、イミダゾリル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキル、ジ− Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキル及びＣ_1-5アルキルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、水素及びＣ_1-5アルキルからなる群から選択される］である〕のものである。本発明の１つの実施態様においては化合物は式：〔式中、Ｘは、［ここでａは単または二重結合である］であり、Ｒは、Ｈｅｔ［ここでＨｅｔは、１、２または３個の窒素原子を含むモノ、ジ、トリまたはテトラ置換飽和または不飽和５または６員複素環であって、前記置換基は独立な１つ以上の、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａｌｋ−Ｒ¹、Ａｌｋ−Ｒ²，Ａｌｋ −Ｒ³、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ｒ²Ｒ³、−ＮＲ⁵−Ａｌｋ−Ｒ²Ｒ³またはＡｌｋ−Ｒ²Ｒ³であり、ここでＡｌｋはＣ_1-10アルキルであり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、水素、ハロゲン、Ｃ_2-10アルケニル、メチレン、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル −Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-10アルキルスルホニル、−Ｓ−Ｒ⁴、アミノ、アミノ−Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノＣ_1-10アルキルアミノ、カルバモイル、カルボキシルＣ_1-10アルキルアミノ、カルボキシル、シアノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルチオ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニル、グアニジニル、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ_1-10アルキルアミノ、イミダゾリル、イミダゾリルアミノ、イミダゾリルＣ_1-10アルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、インドリル、オキソ、オキシラニル、フェニル、ピペリジニルアミノ、ピペラジニル、スルホニル、ホスホリル、ホスホリルＣ_1-10 アルキルアミノ及びチオノからなる群から独立に選択され；Ｒ⁴は、イミダゾリル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキル、ジ− Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキル及びＣ_1-5アルキルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、水素及びＣ_1-5アルキルからなる群から選択される］である〕によって表わされる。本発明の第２の実施態様においては化合物またはその医薬上容認可能な塩は、式：〔式中、ａは単または二重結合であり；Ｒは、Ｈｅｔ［ここでＨｅｔは、１または２つの窒素原子を含みそのうちの１つで前記二環に結合している、モノ、ジ、トリまたはテトラ置換飽和または不飽和５または６員複素環であって、前記置換基は独立な１つ以上の、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ａｌｋ−Ｒ¹、Ａｌｋ−Ｒ²、Ａｌｋ−Ｒ³またはＡｌｋ−Ｒ²Ｒ³であり、ＡｌｋはＣ_1-10アルキルであり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、水素、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ₁ _-10 アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_1-10 アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-10アルキルスルホニル、Ｃ_1-10アルキルチオ、アミノ、アミノ−Ｃ_1- ₁₀ アルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボキシルＣ_1-10アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシルＣ_1-10アルキルアミノ、シアノ、ジ−Ｃ_1- ₁₀ アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニル、グアニジニル、ヒドロキシル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ_1-10アルキルアミノカルボニル、インドリル、オキソ、フェニル、ピペリジニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、スルホニル、テトラゾリルＣ_1-10アルキルカルボニルアミノ、テトラゾリルアミノカルボニル及びチオノからなる群から独立に選択される〕によって表わされる。「医薬上容認可能な塩」なる用語に含まれる塩は、一般に遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより製造される本発明化合物の無毒性塩を指す。代表的な塩としては以下の塩が含まれる：「薬理上有効量」なる用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物まは医薬の量を意味する。「アルキル」なる用語は、全部で１〜１０個の炭素原子、即ちこの範囲内で任意の数の炭素原子の直鎖または分子鎖アルカンを意味する。「アルケニル」なる用語は、鎖上の任意の位置に１度以上の不飽和を含む、全部で２〜１０個の炭素原子、即ちこの範囲内で任意の数の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルケンを意味する。「アリール」なる用語はフェニルを意味する。「シクロアルキル」なる用語は、環上の任意の位置に１度以上の不飽和を含む、全部で３〜８個の炭素原子の環状アルカン、アルケンまたはアルキンを意味する。「アルキル」もしくは「アリール」またはこれらの接頭辞語根のいずれかが置換基名に現れるときは（例えばアラルコキシアリールオキシ）、「アルキル」及び「アリール」に対して上述した定義を含むものと解釈される。示された炭素原子数（例えばＣ_1-10）は、アルキルもしくは環状アルキル部分、またアルキルがその接頭辞語根として現れているより大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立に指す。本明細書において使用される「複素環式」または「複素環」なる用語は、特に記載のない限り、安定なモノ、ジ、トリもしくはテトラ置換５〜７員単もしくは二環系、または、飽和でも不飽和でもよく、炭素原子とＮ及びＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる安定なモノ、ジ、トリもしくはテトラ置換７〜１０員複素二環系を指す。複素環は、安定な構造が生み出される任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。このような複素環エレメントの例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、４−ピペリドニル、イミジゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアザスピロデカン、ピロロ−イソオキサゾール、ピロロ−ピラゾール及びピロロ−ピロールが挙げられる。「オキソ」なる用語は置換基＝Ｏを指す。「チオノ」なる用語は置換基＝Ｓを指す。「ホスホリル」なる用語は置換基−ＯＰＯ（ＯＨ）₂を指す。「ジオキソチオモルホリニル」なる用語は置換基：を指す。「ハロゲン」なる用語は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含む。「期間前出産（preterm labor）」なる用語は、正常な妊娠終了前、特に妊娠３７週以前の子宮頸管展退及び頸部拡張を伴う出産の徴候前に、生育可能な乳児が子宮から排出されることを意味する。これには、膣出血や膜破裂を伴うことも伴わないこともある。「月経困難症」なる用語は痛みの激しい月経を意味する。「帝王切開分娩」なる用語は、胎児を娩出するために腹壁及び子宮壁を切開することを意味する。「置換（された）」なる用語は、上述の置換基による複数回の置換を含むものとする。本発明化合物はそのオキシトシンを拮抗する能力によって、哺乳動物、特にヒトにおけるオキシトシンが関与し得る障害の治療及び予防のための薬理物質として有効となる。かかる障害の例としては、期間前出産や、特に月経困難症が挙げられる。本発明化合物は、帝王切開分娩のための出産準備の停止にも有効となり得る。バソプレッシンとオキシトシンの公知の関連性からして、本発明化合物はバソプレッシンアンタゴニストとしても有効である。バソプレッシンアンタゴニストは、利尿剤としての使用及びうっ血性心不全における使用を含む、バソプレッシン障害を含む疾患状態の治療または予防に有効である。本発明化合物は、錠剤、（各々が時限性及び持効性製剤を含む）カプセル、丸剤、粉剤、粒剤、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ及びエマルジョンといった経口投与形態で投与し得る。同様に本発明化合物は、静脈内（濃縮塊及び注入のいずれでも）、腹腔内、皮下または筋肉内など、医薬当業者にはよく知られた全ての使用形態で投与し得る。有効な、しかし無毒性の量の所望の化合物をトコリティック剤として使用し得る。かかる化合物を使用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状；治療すべき症状の度合い；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに使用する特定の化合物またはその塩を含む種々の要因に従って選択される。普通の技術を有する医師または獣医は、症状の進行を予防、阻止または抑止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方し得る。上記効果のために使用される本発明化合物の経口投与量は約０.３〜６.０ｇ／日である。静脈内投与で最も好ましい用量は、一定速度注入において０.１〜約１０ｍｇ／分である。有利なことに、本発明化合物は１日に１回投与してもよいし、１日の合計投与量を１日に２、３または４回に分割して投与してもよい。更に本発明の好ましい化合物は、適当な鼻孔内ベヒクルを局所使用することにより鼻孔内形態で、また当業者にはよく知られた経皮パッチの形態のものを使用し、経皮的に投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するためには、投与期間中、投与は断続的ではなくて連続的となる。本発明の方法において、本明細書に詳述した化合物は有効成分を形成し得、典型的には、予定される投与形態、即ち経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに対して適当に選択される、医薬慣習に従う適当な医薬希釈剤、賦形剤または担体（以降総括して“担体”材料と表記する）と混合して投与される。例えば錠剤またはカプセルの形態で経口投与するためには、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの医薬的に容認可能な経口用無毒性不活性担体と組み合わされ得る。更に、所望または必要であれば、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も該混合物に配合し得る。適当な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースといった天然糖質、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムといった天然もしくは合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが挙げられる。かかる剤形に使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定的ではないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。本発明化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞といったリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンといった種々のリン脂質から形成し得る。本発明化合物は、該化合物分子をカップリングさせる個別担体としてモノクローナル抗体を使用することにより送達し得る。本発明化合物は、標的に到達可能な薬物担体たる可溶性ポリマーともカップリングし得る。かかるポリマーとしてはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。更に本発明化合物は、薬剤を制御放出する上で有用な生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。本発明化合物は、容易に入手可能な出発材料及び慣用合成方法を使用し、後述の反応図式（図式中、全ての記号は前記定義の通りである）及び実施例並びにそれらの変更態様に従って容易に製造し得る。かかる反応において、当業者にはそれ自体公知の変更態様を使用し得るが、詳細は記述しない。最も好ましい本発明化合物は、実施例中に特に示したもの全てである。しかしながら、これらの化合物は本発明において唯一の部類を形成するものとみなされず、本発明化合物またはそれらの各部の組合せも一部類を形成し得る。以下、実施例によって本発明化合物の製造を詳述する。下記の製造方法の条件及び工程の公知の変形態様を使用してかかる化合物を製造し得ることが当業者には容易に理解される。特に記載のない限り、全ての温度は℃で表わされている。実施例において使用する記号は以下の通りである：ＴＥＡ＝トリエチルアミンＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミンＢＯＰ＝ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートＴＨＦ＝テトラヒドロフランＤＭＦ＝ジメチルホルムアミドＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウムＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＨＰＬＣ方法Ａ＝１５分間，直線濃度勾配 95：5 A：B→0：100 A：B A - 0.1容量％TFAを含むH₂O B - 0.1容量％TFAを含むCH₃CN 流量 2.0 mL/分 12cm C18逆相カラム UV検出(215nm) ＨＰＬＣ方法Ｂ＝２０分間，直線濃度勾配 90：10 A：B→5：95 A：B A - 0.1容量％リン酸を含むH₂O B - 0.1容量％リン酸を含むCH₃CＮ流量 2.0 mL/分 12cm C18逆相カラム UV検出(215nm) ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ製のシリカゲル（２５０ミクロン）で被覆された２０ｃｍプレート上で実施した。実施例A エンド−（1S）−1′−（（（2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ（2.2.1）−ヘプト−1−イル）−メチル）−スルホニル）スピロ（1H−インダン−1,4′−ピペリジン）ジ−t−ブチルジカルボネート（Aldrich製、31g；0.14mole）と塩酸ビス（2− クロロエチル）アミン（Aldrich製、21.6g；0.12mole）とを、室温で撹拌したCH₂ Cl₂（250mL）中で組み合わせ、トリエチルアミン（12.8g；0.127mole）を15分間に亙って滴状に加えて処理した。１時間後に、更にトリエチルアミン1.5mLを加えた。合計で2.5時間後に、混合物を、CH₂ Cl₂：ヘキサン（1:1）で充填したシリカゲルカラム上に注ぎ、CH₂ Cl₂で溶離した。生成物画分を合わせて真空中で蒸発乾固し、N,N−ビス（2−クロロエチル）−t−ブチル−カルバメートを得た。氷浴中で冷却し且つ窒素ブランケット下に保たれた乾燥テトラヒドロフラン（ THF、18mL）中にインデン（10.3g；89mmol）を含む溶液に、15分間に亙ってリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Aldrich製、THF中の1.0M溶液177mL；177 mmol）を加えた。この混合物を冷浴中で30分間に亙って撹拌し、その後で、氷浴中で撹拌しているN,N−ビス（2−クロロエチル）−t−ブチル−カルバメート（2 1.2g；88mmol）の溶液に15分間に亙って加えた。混合物を冷浴中で２時間、外界温度において窒素中で30分間に亙って撹拌し、真空中で蒸発させ、発泡体を得た。CH₂ Cl₂を加え、得られた混合物を、CH₂ Cl₂中の40%ヘキサンで充填したシリカゲルカラム上に注いだ。このカラムをCH₂ Cl₂中の40%ヘキサン、更にCH₂ Cl₂ を用いて溶離し、生成物画分を真空中で蒸発乾固し、1′−（t−ブチルオキシカルボニル）−スピロ（インデン−1,4′−ピペリジン）を得た。酢酸エチル（250mL）中の1′−（t−ブチルオキシカルボニル）−スピロ（インデン−1,4′−ピペリジン）（16g；56mmol）を氷浴中で撹拌し、30分間に亙ってHCl（気体）で飽和させた。その混合物を蒸発乾固した。３回に亙って酢酸エチルを加えて真空除去し、その残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過し、塩酸スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）を得た。この塩酸塩を炭酸水素ナトリウム水溶液中にスラリー化し、CH₂ Cl₂で抽出することによって遊離塩基を得た。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で蒸発乾固し、スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）を得た。スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）（308mg；1.66mmol）と（+）−1 0−カンホルスルホニルクロリド（418mg；1.66mmol）とをCH₂ Cl₂中で組み合わせ、トリエチルアミン（0.23mL）で処理した。その混合物を外界温度で15分間に亙って撹拌し、その後で、シリカゲルカラム上に注ぎ、1:1 CH₂ Cl₂：ヘキサンで溶離した。その生成物画分を合わせ、真空中で蒸発乾固して（1S）−1′−（（（7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ−（2.2.1）ヘプト−1−イル）メチル）スルホニル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）を固体として得、これを石油エーテルから最結晶化し、外界温度で一夜真空乾燥した。ピリジン（500mL）中の（1S）−1′−（（（7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ−（2.2.1）ヘプト−1−イル）メチル）スルホニル）スピロ（1H− インデン−1,4′−ピペリジン）（30g；0.075mol）を油浴中で70℃に加熱した（内部）。塩酸ヒドロキシルアミン（30g）を約20分間に亙って３回に分けて加えた。２時間後に、追加分の塩酸ヒドロキシルアミン10gを（10分間に亙って）加えた。更に、30分、40分、50分が経過した時点の各々において、塩酸ヒドロキシルアミンを3gずつ加えた。更に30分が経過した後に、その混合物を水（2L）中に注入し、酢酸エチル（１回当たり300mL）で３回抽出した。有機層を組み合わせ、1N HCl（合計600mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。得られた濃厚なシロップに対してEtOH（無水；約250mL）を加え、外界温度で一晩静置した。その混合物を濾過し、濾液を沸騰させて約80mLに濃縮した。静置した後に、混合物を再び濾過し、沸騰させて約20mLに濃縮した。３回目の濾過の後で、濾過固体を組み合わせ、（1S）−1′−（（（7,7−ジメチル−2−オキシミノビシクロ−（2.2.1）ヘプト−1−イル）メチル）スルホニル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）(28g)を得た。新たに調製した活性化ラネーニッケル触媒（約30g）を水中に沈降させ、その水を傾瀉した。無水エタノール（300mL）を加え、その混合物をかき混ぜ、更に、再び沈降させた。溶媒を傾瀉した。エタノール150mLを使用して更に２回の洗浄−傾瀉サイクルを同様に行った。（1S）−1′−（（（7,7− ジメチル−2−オキシミノビシクロ（2,2.1）ヘプト−1−イル）メチル）スルホニル）−スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）（30g）を、無水エタノール（450mL）と2−メトキシエタノール（900mL）との混合物中で撹拌し、その懸濁液／溶液に窒素気泡を通気し、ラネーニッケル触媒を加えた。その混合物を50 psiで一晩に亙って水素化した。TLC（9:1 CH₂ Cl₂：MeOH）シリカゲル）が、反応の完了を示した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で蒸発乾固した。粗生成物固体（27g）を7gのバッチに分割し、その各バッチを塩化メチレン（約2 00mL）中に溶解し、シリカ（100mmカラム中に700g）塩化メチレン中の8%（v/v）メタノールによる充填と溶離）上においてフラッシュクロマトグラフィーで分離し、200mLずつの画分を取り出した。標題のアミンのエキソ形異性体をフラクション約5-7で得、所期のエンド形異性体をフラクション約8−16で得た。シリカ上のTLCを行い、8%メタノール−塩化メチレンで溶離し、リンモリブデン酸染色剤を使用した。生成物画分を合わせて蒸発乾固し、標題化合物を無色の固体として得た（各々の7gロットから4.5 g）合計で約18g）。実施例B 1−（（7,7−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ（2.2.1）ヘプタン−1−イル）メタンスルホニル）−4−（2−メチルフェニル）ピペラジンクロロホルム（1000mL）中に塩酸1−（o−トリル）ピペラジン（50.0g；235mm ol）とTEA（83mL；590mmol）とを含む０℃の撹拌溶液に、（+）−10−カンホルスルホニルクロリド（65.5g；260mmol）を加えた。この溶液を１時間に亙って０ ℃で、３時間に亙って外界温度で撹拌した。この溶液を、５%水性HCl（2x 500mL ）と水（500mL）と飽和水性NaHCO₃（2x 500mL）とで抽出した。有機相を脱水し（MgSO₄）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた固体をメタノールから再結晶化させ、mp112-114℃の標題化合物（69g；75% ）を得た。分析（C₂ ₁H₃₀ N₂ O₃ S）に関する計算値 C，64.57；H，7.74；N，7.17 測定値 C，64.52；H，7.68；N，6.99 TLC：R_f0.49（75：25 ヘキサン／酢酸エチル） HPLC（方法A）：保持時間10.33分 FAB MS： m/z 391（M⁺ +H）¹ H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ7.2（m，2H），7.0（m，2H），3.45（m，4H），3 .40（d，J=16Hz，1H），3.0（m，4H），2.57（m，1H），2.40（dt，Jd=14Hz，Jt =3Hz，1H），2.30（s，3H），2.10（m，2H），1.96（d，J=14Hz，1H），1.67（m ，1H），1.44（m，1H），1.18（s，3H），0.91（s，3H）．実施例１（1S）−1′−（（（7,7−ジメチル−2−エンド−（4−ニトロフェニルオキシカルボニルアミノ）−ビシクロ−（2.2.1）−ヘプト−1−イル）−メチル）−スルホニル）スピロ（1H−インダン−1,4′−ピペリジン）実施例Ａの生成物［3.47mmol］と4−ニトロフェニルクロロホルメート［3.64m mol］とをTHF中で組み合わせた。その反応混合物をトリエチルアミン［4.54mmol ］で処理し、２時間に亙って撹拌した。その反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を、塩化メチレン中の1%酢酸エチルで溶離しながらシリカゲルカラムによって精製した。その生成物フラクションを組み合わせ、真空中で濃縮乾固した。標題化合物をエーテルから白色の固体として得た。実施例２（1S）−1′−（（（7,7−ジメチル−2−エンド−（4−ニトロフェニルオキシカルボニルアミノ）−ビシクロ−（2.2.1）−ヘプト−1−イル）メチル）−スルホニル）スピロ（1H−インダン−1,4′−ピペリジン）［1.80mmol］とヒスチジンメチルエステル二塩酸塩［1.90mmol］とをDMF中で組み合わせた。その反応混合物をトリエチルアミン［5.90mmol］で処理し、２時間に亙って撹拌した。更に、その反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をCH₂ Cl₂中に溶解した。このCH₂ Cl₂溶液をシリカゲルカラム上に注ぎ、CH₂ Cl₂中の2%メタノールで、更に、95/5/0.5 CH₂ Cl₂／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離した。生成物画分を合わせ、真空中で蒸発乾固した。白色の固体がエーテルから得られた。得られた白色固体［0.954mmol］と水素化ナトリウム［0.45mmol］とをエタノール中で組み合わせ、12時間に亙って撹拌状態に維持した。反応混合物を濃縮乾固し得られた残渣をCH₂ Cl₂中に溶解した。この溶液をシリカゲルカラム上に注ぎ、95/5/0.5 CH₂ Cｌ₂／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮乾固した。標題化合物をエーテルから白色の固体として得、真空中で一晩に亙って乾燥させた。 m.p.：146℃−192℃ NMR：構造に一致 HPCL：99%を越える純度 MS： M+H⁺＝556.2（FAB） CHN：C₃₀ H₃₉ N₅ O₄ S・0.05 C₄ H₁₀O・0.80 H₂Oに関する計算値 C，62.12；H，7.10；N，12.00 測定値 C，62.10；H，7.02；N，12.01実施例３実施例２の手順を、実施例１の生成物［0.197mmol］とトリエチルアミン［0.5 4mmol］とを使用し、更に、ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩の代わりにグルタミン−t−ブチルエステル塩酸塩［0.217mmol ］を使用して行った。カラム１に関するクロマトグラフ溶離を、CH₂ Cl₂中の1% メタノール、その後でCH₂ Cl₂中の3%メタノールを使用して行った。標題化合物をエーテルから白色の固体として得、一晩に亙って真空中で乾燥させた。 m.p.：104℃−166℃ NMR：構造に一致 HPLC：97%を越える純度 MS： M+H⁺＝557.2（FAB） CHN：C₂₉ H₄₀ N₄ O₅ S・0.05 C₄ H₁₀O・0.10 H₂Oに関する計算値 C，62.51；H，7.65；N，9.41 測定値 C，62.55；H，7,36；N，9.04 実施例４実施例２の手順を、実施例１の生成物［0.215mmol］とトリエチルアミン［0.5 5mmol］とを使用し、更に、ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩の代わりにL−メチオニンメチルエステル［0,239mmol］を使用して行った。カラム１に関するクロマトグラフ溶離を、96/4/0.4 CH₂ Cl₂／メタノール／水酸化アンモニウムを使用して行った。カラム２に関する溶離は、CH₂ Cl₂中の1%メタノール、次いで、9 5/5/0.5 CH₂ Cl₂／メタノール／水酸化アンモニウムを使用して行った。白色の固体がエーテルから得られた。この白色の固体をメタノール中に溶解した。この溶液を、少量の水に溶解したオキソン［0.284mmol］で処理し、その混合物を外界温度で４時間に亙って撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、CH₂ Cl₂中の2%メタノールを溶離剤として使用して、シリカゲルカラムによって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮した。標題化合物をエーテルから白色の固体として得、一晩に亙って真空中で乾燥させた。 m.p.：134℃−209℃ NMR：構造に一致 HPLC：97%を越える純度 MS： M+H⁺＝592（FAB） CHN：C₂₉ H₄₁ N₃ O₆ S₂に関する計算値 C，58.86；H，6.98；N，7.10 測定値 C，58.55；H，6.59；N，7.04 実施例５実施例２の手順を、実施例１の生成物［0.366mmol］とトリエチルアミン［0.8 3mmol］とを使用し、更に、ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩の代わりにN−α −Cbz−L−リジンメチルエステル［0.379mmol］を使用して行った。カラム１に関するクロマトグラフ溶離を、95/5/0.5 CH₂ Cl₂／メタノール／水酸化アンモニウムを使用して行った。カラム２に関する溶離は、CH₂ Cl₂中の2%メタノールを使用して行った。白色の固体がエーテルから得られた。この白色の固体を無水エタノール中で炭素担持水酸化パラジウム触媒と組み合わせた。この混合物を一晩に亙って40 p.s.i.で水素化した。反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を、92/8/0.8 CH₂ Cl₂／メタノール／水酸化アンモニウムを溶離剤として使用して、シリカゲルカラムによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発乾固した。標題化合物をエーテルから白色の固体として得、一晩に亙って真空中で乾燥させた。 m.p.：99℃−158℃ NMR：構造に一致 HPLC：94%を越える純度 MS： M+H⁺＝557.3（FAB） CHN：C₃₀ H₄₄ N₄ O₄ S・0.25 C₄ H₁₀O・H₂Oに関する計算値 C，64.11；H，8.18；N，9.65 測定値 C，64.12；H，8.01；N，9.32 実施例６実施例２の手順を、実施例１の生成物［0.33mmol］とトリエチルアミン［0.88 mmol］とを使用し、更に、ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩の代わりにL−ロイシンメチルエステル［0.35mmol］を使用して行った。カラム１に関するクロマトグラフ溶離を、95/5/0.5 CH₂ Cl₂／メタノール／水酸化アンモニウムを使用して行った。カラム２に関する溶離は、CH₂ Cl₂中の1%メタノールを使用して行った。標題化合物をエーテルから白色の固体として得、一晩に亙って真空中で乾燥させた。 m.p.：106℃−128℃ NMR：構造に一致 HPLC：94%を越える純度 MS： M+H⁺＝542.3（FAB） CHN：C₃₀ H₄₃ N₃ O₄ Sに関する計算値 C，66.51；H，8.00；N，7.76 測定値 C，66.24；H，8.10；N，7.49実施例７実施例２の手順を、実施例１の生成物［0.23mmol］とトリエチルアミン［0.73 mmol］とを使用し、更に、ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩の代わりにサルコシンエチルエステル［0.29mmol］を使用して行った。カラム１に関するクロマトグラフ溶離を、CH₂ Cl₂中の1%エーテル、その後でCH₂ Cl₂中の5%メタノールを使用して行った。カラム２に関する溶離は、ヘキサン中の25%酢酸エチルを使用して行った。標題化合物をエーテルから白色の固体として得、一晩に亙って真空中で乾燥させた。 m.p.：89℃−152℃ NMR：構造に一致 HPLC：96%を越える純度 MS： M+H⁺＝500（FAB） CHN：C₂₇ H₃₇ N₃ O₄ S・0.10 C₄ H₁₀O・0.40 H₂Oに関する計算値 C，63.99；H，7.60；N，8.17 測定値 C，63.95；H，7.37；N，7.92 実施例８実施例２の手順を、実施例１の生成物［1.16mmol］とトリエチルアミン［1.56 mmol］とを使用し、ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩の代わりに（2−アミノ −3−（t−Boc−アミノ））プロパン酸メチル［1.27mmol］を使用して行った。カラム１に関するクロマトグラフ溶離を、CH₂ Cl₂中の5%エーテル、その後でCH₂ Cl₂中の3%メタノールを使用して行った。カラム２に関する溶離は、CH₂ Cl₂中の1%メタノールを使用して行った。標題化合物をエーテルから白色の固体として得、一晩に亙って真空中で乾燥させた。 m.p.：104℃−176℃ NMR：構造に一致 HPLC：97%を越える純度 MS： M+H⁺＝615（FAB） CHN：C₃₂ H₄₆ N₄ O₆ S・0.10 C₄ H₁₀O・0.45 H₂Oに関する計算値 C，61.73；H，7.66；N，8.89 測定値 C，61.68；H，7.66；N，8.97実施例９実施例２の手順を、実施例１の生成物［0.27mmol］とトリエチルアミン［0.76mmol］とを使用し、ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩の代わりにグルタミン酸−α−メチルエステル−γ−t−ブチルエステル［0.308mmol］を使用して行った。カラム１に関するクロマトグラフ溶離を、CH₂ Cl₂中の5%エーテル、その後でCH₂ Cl₂中の5%メタノールを使用して行った。カラム２に関する溶離は、CH₂ Cl₂中の４%メタノールを使用して行った。標題化合物をエーテルから白色の固体として得、一晩に亙って真空中で乾燥させた。 m.p.：94℃−117℃ NMR：構造に一致 HPLC：93%を越える純度 MS： M+H⁺＝614（FAB） CHN：C₃₃ H₄₇ N₃ O₆ S・0.10 C₄ H₁₀O・0.50 H₂Oに関する計算値 C，63.65；H，7.84；N，6.67 測定値 C，63.68；H，7.64；N，6.67 実施例10 実施例２の手順を、実施例１の生成物［0.22mmol］とトリエチルアミン［0.60 mmol］とを使用し、ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩の代わりにD−トリプトファンメチルエステル［0.24mmol］を使用して行った。カラム１に関するクロマトグラフ溶離を、CH₂ Cｌ₂中の1%エーテル、その後でCH₂ Cl₂中の5%メタノールを使用して行った。カラム２に関する溶離は、CH₂ Cl₂中の4%メタノールを使用して行った。標題化合物をエーテルから白色の固体として得、一晩に亙って真空中で乾燥させた。 m.p,：111℃−176℃ NMR：構造に一致 HPLC：92%を越える純度 MS： M+H⁺＝615.2（FAB） CHN：C₃₅ H₄₂ N₄ O₄ S・0.50 C₄ H₁₀O・0.85 H₂Oに関する計算値 C，66.62；H，7.29；N，8.49 測定値 C，66.64；H，6.93；N，8.12実施例11 実施例２の手順を、実施例１の生成物［1.38mmol］とトリエチルアミン［3.40 mmol］とを使用し、更に、ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩の代わりにグリシンメチルエステル塩酸塩［1.54mmol］を使用して行った。カラム１に関するクロマトグラフ溶離を、CH₂ Cl₂中の1%エーテル、その後でCH₂ Cl₂中の4%メタノールを使用して行った。カラム２に関する溶離は、99/1/0.1 CH₂ Cl₂／メタノール／水酸化アンモニウムを使用して行った。標題化合物をエーテルから白色の固体として得、一晩に亙って真空中で乾燥させた。m.p.：230℃−239℃ NMR：構造に一致 HPLC：92%を越える純度 MS： M+H⁺=486（FAB） CHN：C₂₆ H₃₅ N₃ O₄ S・0.10 C₄ H₁₀O・0.20 H₂Oに関する計算値 C，63.84；H，7.39；N，8.46 測定値 C，63.77；H，7.39；N，8.50 実施例12 無水コハク酸（12mg；0.12mmol）とエンド−（1S）−1′−（（（2−アミノ− 7,7−ジメチルビシクロ−（2.2.1）−ヘプト−1−イル）メチル）スルホニル） −スピロ（1H−インダン−1,4′−ピペリジン）（50mg；0.12mmol）とを、THF（ 1mL）と塩化メチレン（1mL）との混合物中で組み合わせ、外界温度で18時間に亙って撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を無水トリフルオロ酢酸（1mL）とトルエン（2mL）とで処理し、その後で、余分の無水トリフルオロ酢酸を蒸発させながら15分間に亙って還流状態に加熱した。この混合物を冷却し、真空中で蒸発乾固した。残渣を塩化メチレン中の0.5%メタノール（100mL）、その後で塩化メチレン中の1%メタノール（100mL）で溶離しながら、シリカゲル（カラム8″、直径0.5″）上でクロマトグラフ分離した。生成物画分を合わせ、真空中で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、ヘキサンで希釈し、静置状態にし、標題化合物を白色の固体として析出させた。この材料を濾過し、18時間に亙って真空中で90℃で乾燥させた。 m．p.：228.5℃−229.5℃¹ H NMR：構造に一致。酢酸エチル約0.1molとヘキサン約0.05molとが観察された。 TLC：（CH₂ Cl₂中の2% MeOH）単一成分、 R_f＝0.66 MS： M+H⁺=485（FAB） CHN：C₂₇ H₃₆ N₂ O₄ S・0.10 C₄ H₈ O₂・0.05 C₆ H₁₄に関する計算値 C，66.83；H，7.59；N，5.63 測定値 C，66.62；H，7.61；N，5.51 実施例13 CHCl₃（50mL）中にエンド−（1S）−1′−（（（2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ−（2.2.1）−ヘプト−1−イル）−メチル）−スルホニル）スピロ（1H− インダン−1,4′−ピペリジン）（0.90g；2.2mmol）とジイソプロピルエチルアミン（DIEA）（0.47mL；2.7mmol）を含む０℃の溶液に、ヨウ化アセトニトリル（0.38g；2.3mmol）を加えた。この溶液を１時間に亙って０℃で、その後で18時間に亙って外界温度で撹拌した。混合物を水性NaHCO₃（2×25mL）で抽出し、脱水し（MgSO₄）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。1:3酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した（TLC：1:3 酢酸エチル／ヘキサン中でR_f＝0.30；HPLC：保持時間＝9.30分）。精製したシアノメチル化アミン（0.80 g；1.8mmol）を2−メトキシエタノール（15mL）中に溶解し、撹拌したこの溶液にラネーニッケル合金（2.5g）を加え、更に、6N NaOH溶液（2.0mL；12mmol）を加えた。その混合物を蒸気浴上で80℃に加熱し、その後、外界温度で14時間に亙って撹拌した。セライトを通して濾過することによって触媒を除去し、EtOAcで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl₃（50mL）中に溶解し、水で洗浄した（2×25mL）。有機相を脱水し（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。92:8:0.8 CHCl₃：MeOH:NH₄ OHを溶離剤として使用して加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した（TLC：92:8:0.8 CHCl₃：MeOH:NH₄ OH中でR_f＝0.25；HPLC：保持時間＝7.20分；FAB 質量スペクトル：m/z＝446）。精製したジアミン（0.51g；1.1mmol）をCHCl₃中に溶解し、この溶液に1,1′− カルボニルジイミダゾール（0.19g；1.2 mmol）を加えた。この溶液を外界温度で１時間撹拌した後に、酢酸（0.63mL；11mmol）を加え、その溶液を６時間に亙って還流させた。その反応物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAc （50mL）中に溶解し、溶液を10%水性クエン酸（25 mL）と、水（25mL）と、水性NaHCO₃（25mL）とで洗浄した。有機相を脱水し（Mg SO₄）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。1:3 EtOAc:CHCｌ₃を溶離剤として使用して加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。標題化合物をCHCｌ₃から白色の発泡体として得た。 TLC：1:4 EtOAc：CHCl₃中でR_f＝0.27； HPLC：保持時間＝10.67分； FAB質量スペクトル：m/z＝472；分析 C₂₆ H₃₇ N₃ O₃ S・0.70 CHCl₃に関する計算値 C，57.76；H，6.84；N，7.75 測定値 C，57.84；H，6.82；N，7.42¹ H NMR（CDCl₃，300MHz）δ7.15-7.25（m，4H），4.39（ddd，J=2.3，5.3，12.0 Hz，1H），1.05（s，3H），1.00（s，3H）．HPLC条件：12cm C18逆相Vydacカラム；15分勾配95:5→0:100 A:B（A＝0.1%TFA を含むH₂O、B=0.1%TFAを含むCH₃ CN）、流速＝2.0mL/分、215nmにおける検出。実施例14 2−アミノ−［1−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］−1′−イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2−イル］−4−（メチルスルホニル）−ブト−1−イルアミン（250mg； 0.425mmol）とチオカルボニルジイミダゾール（76mg；0.425mmol）とを、室温において、乾燥N,N′−ジメチルホルムアミド12mL中の無水炭酸セシウム500mgと組み合わせた。オレンジ色の懸濁液を2時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（100mL）と炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。相を分離させ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で（3×40 mL）、更にブラインで洗浄し、その後で脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。粗生成物を油として得（250mg）、この油はメタノール中における静置によって晶出した。 NMR：構造に一致し、溶媒の存在を実証した。 HPLC：214nmにおいて97%を越える純度； FAB MS：594（M⁺ +H；元素分析 C₂₉ H₄₃ N₃ O₄ S₃・1.05 CH₃ OH・0.25 H₂Oに関する計算値： C，57.10；H，7.61；N，6.65．測定値： C，57.11；H，7.21；N，6.28．実施例15 1−［1−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H−インダン−1,4′−ピペリジン］−1 ′−イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2 −イル］−2,5−ジオキソ−3−ピロリジン酢酸無水2−カルボキシメチルコハク酸（3−カルボキシメチル−テトラヒドロフラン−2,5−ジオン）を、J．Org．Chem．462866（1981）に説明されている通りにトリカルバリル酸から調製した。無水2−カルボキシメチルコハク酸（0.93g；5. 88mmol）とエンド−（1S）−1′−（（（2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ− （2.2.1）−ヘプト−１−イル）メチル）スルホニル）−スピロ（1H−インデン −1,4′−ピペリジン）（2,4g；5.97mmol）とをDMF（20mL）中で組み合わせ、外界温度で18時間に亙って撹拌した。DMFを真空下で除去し、残渣をIN HCｌで処理し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を合わせ、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。その残渣をトルエン（100mL）と無水トリフルオロ酢酸（5mL）とで処理し、得られた混合物を、2−4分還流状態に加熱し、これにより過剰な無水トリフルオロ酢酸（5mL）を蒸発させた。10分間還流を維持し、その後で混合物を冷却し、真空中で蒸発乾固した。その残渣を、200:10:1:1 CH₂ Cl₂:MeOH:HOAc :H₂Oを溶離剤としてシリカゲル（カラム10″、直径2″）上でクロマトグラフ精製した。溶離剤の蒸発によって得られた生成物を、更に２回に亙ってシリカゲル上でクロマトグラフ精製し、この場合には、１回目は、1000:10:1:1 CH₂ Cl₂:Me OH:HOAc:H₂Oと、500:10:1:1 CH₂ Cl₂:MeOH:HOAc:H₂Oと、330:10:1:1 CH₂ Cl₂:Me OH:HOAc:H₂Oとを各々に1Lずつ使用して溶離し、２回目は、600:10:1:1 CH₂ Cl₂: MeOH:HOAc:H₂Oを使用して溶離した。組み合わせた生成物画分を真空中で蒸発乾固し、エーテルで処理し、３回に亙って再蒸発させ、その後でヘキサンで処理し、蒸発させて、標題化合物を固体として得、この固体を18時間に亙って真空中で 400℃で乾燥させた。 M.P. 80-100℃（発泡体、不明瞭） HPLC：100%¹ H NMR：構造に一致し、約0.05molのDMFと約0.18molのヘキサンとが観察された。 TLC：（490:10:1:1 CH₂ Cl₂:MeOH:HOAc:H₂O）単一成分、R_f＝0.25 M.S.：（FAB）543（M+H） C₂₉ H₃₈ N₂O・0.05 C₃ H₇ NO・0.18 C₆ H₁₄・0.3 H₂Oに関する元素分析：計算値： C，64.00；H，7.37；N，5.0．測定値： C，64.01；H，7.30；N，5.12．実施例16 CHCｌ₃（100mL）中にp−ニトロフェニルクロロホルメート（1.37g；6.8mmol）を含む０℃の撹拌溶液に、DIEA（1.18mL；12.4mmol）と実施例Aの生成物（2.5g ；6.2mmol）とを加えた。溶液を0℃で1時間、その後、外界温度で14時間に亙って撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl₃（100mL）中に溶解し、5%水性HCｌ（2×50mL ）と水性NaHCO₃（100mL）とで洗浄した。有機相を脱水し（MgSO₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。上記ウレタンを白色の発泡体として得た。 TLC：R_f 0.35（1:3 EtOAc:ヘキサン） HPLC（方法A）：保持時間 12.3分 DMF（20mL）中に p−ニトロフェニルウレタン（2.8g；5.0 mmol）を含む0℃の撹拌溶液に、1−メチル−4−アミノ−4−ピペリジンカルボン酸メチル塩酸塩（1 .04g；5mmol）とDIEA（0.87mL；5mmol）とを加えた。溶液を外界温度で2時間に亙って撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl₃（100mL）中に溶解し、5%水性HCl（2×50mL）と10%水性Na₂C0₃（5×100mL）とで洗浄した。有機相を脱水し（MgSO₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。EtOAcから結晶化し、発泡体として尿素を得た（1.14g；2mmol）。分析（C₃₁ H₄₄ N₄ O₄ S）・1.85 H₂Oに関する計算値 C，60.61；H，8.22；N，8.84．測定値： C，60.58；H，8.02；N，8.80． TLC：R_f 0.2（95:5:0.5 CHCl₃:MeOH:NH₄ OH） HPLC（方法A）：保持時間 9.17分 FAB MS：m/z 601（M⁺ +H） MeOH（50mL）中に上記尿素（1.0g；1.67mmol）を含む0℃の撹拌溶液に、NaH （乾燥粉末）（0.125g；5mmol）を小分けにして加えた。溶液を2時間に亙って撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、減圧下で蒸発させた。残渣をCHCl₃（100mL ）中に溶解し、5%水性HCl（2×50mL）と水性NaHCO₃（100mL）とで洗浄した。有機相を脱水し（MgSO₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標題化合物を発泡体として得、EtOAc／ヘキサンから沈殿させた（0.260g；0.5mmol）。分析（C₃₁ H₄₄ N₄ O₄ S）・0.3 EtOAcに関する計算値： C，64.98；H，7.86；N，9.41．測定値： C，64.65；H，7.76；N，9.46． TLC：R_f 0.35（95:5:0.5 CHCl₃:MeOH:NH₄ OH） HPLC（方法A）：保持時間 10.17分 FAB MS：m/z 569（M⁺ +H）¹ H NMR（300MHz，CDCl₃）δ7.15-7.25（m，4H），5.8（s，1H），4.49（m，1H），2.3（s，3H），1,02（s，3H）， 0.97（s，3H）実施例17 アルゴン雰囲気下における、乾燥THF（60mL）中に実施例11の非置換ヒダントイン生成物（1.50g；3.09mmol）と4−クロロメチル−1-（トリフェニル）−メチルイミダゾール（1.39g；3.87mmol）とを含む0℃の溶液に、NaH（鉱油中の60%懸濁液154mg；3.86mmol）を加えた。混合物を0℃で1時間、外界温度で24時間に亙って撹拌した。数滴の酢酸を加え、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOA c（100mL）中に溶解し、水性NaHCO₃（2×50mL）で洗浄した。有機相を脱水し（M gSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。１:１ EtOAc:CHCl₃を溶離剤として使用して加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物（1.40g；1.73mmol）を、6N HCl 10mLを含むMeOH 10mL中で、6時間に亙って60℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl₃（100m L）中に溶解し、水性NaHCO₃（2×50mL）で洗浄した。有機相を脱水し（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。95:5:0.5 CHCl₃:MeOH:NH₄ OHを溶離剤として使用して加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。その精製した生成物を、３当量の6N HClを含むMeOH中に溶解し、減圧下で溶媒を除去した。水−ジオキサン中に残渣を溶解し、凍結乾燥し、白色の粉末として標題化合物のHCl塩を得た。分析（C₃₀ H₃₉ N₅ O₄ S）・2.05 HCl・0.55 H₂Oに関する計算値： C，57.40；H，6.53；N，10.77．測定値： C，57.44；H，6.53；N，10.41． TLC：R_f 0.29（95:5:0.5 CHCl₃:MeOH:NH₄ OH) HPLC（方法A）：保持時間 9.43分 FAB MS：m/z 566（M⁺ +H）¹ H NMR（300MHz，CDl₃）δ8.95 （s，1H)，7.40（s，1H)，7.15-7.25（m，4H），4.75（m，2H），4.55（m，1H）， 1.03（s，3H），0.97（s，3H）実施例18 2:1臭化アリル：テトラヒドロフラン混合物（30mL）中にヒダントイン（150mg ；0.309mmol）を含む撹拌溶液に、水素化ナトリウム（12mg；油中60%分散液）を加えた。その後、温度を上昇させて還流状態にした。1時間後に、溶液を冷却し、その後で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の 5%メタノール）によって精製し、中間体のアリル誘導体（158mg）を得た。上記アリルヒダントイン（105mg；0.20mmol）を、1:1ピリジン：トルエン(12m L)中に溶解した。室温で撹拌しながら、四酸化オスミウム（51mg；0.20mmol）を加えた。8時間後に亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液10mLを加えた。溶液を1時間に亙って撹拌し、酢酸エチル（50mL）で希釈した。酢酸エチルを分離させ、硫酸ナトリウム上で脱水し、その後で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の10%メタノール）によって精製し、標題化合物を得た（39mg；35%）分析（C₂₉ H₄₁ N₃ ０₆ S）・0.56 H₂Oに関する計算値： C，61.13；H，7.45；N，7.37．測定値： C，61.15；H，7.55，N，7.15． HPLC（Vydac C18カラム；0.1% TFAを伴う95/5→0/100 H₂ O/CH₃CN勾配、15分、流速＝1.5mL／分） R_t 12.12分。純度＝96%¹ H NMR：構造に一致 FAB MS：m/z 560（M⁺ +H）実施例19 DMF（10mL）中にN−メチルイミノ二酢酸（220mg；1.50mmol）を含む撹拌溶液に、DIEA（0.575mL；3.30mmol）とBOP（665mg；1.50mmol）とを加えた。混合物を外界温度で24時間に亙って撹拌し、その後で、実施例Aの生成物（500mg；1.24 mmol）を加えた。混合物を外界温度で24時間に亙って撹拌し、その後で、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAc（50mL）中に溶解し、10%水性クエン酸（20mL）と水（10mL）とで洗浄した。有機相を脱水し（MgSO₄）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。溶離剤として5→10%MeOH-CHCl₃勾配を使用して加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。精製した一酸モノアミドを白色の発泡体として得た。 TLC：R_t 0.40（90:10 CHCl₃:MeOH） HPLC（方法A）：保持時間 9.03分 FAB MS：m/z 532（M⁺ +H）精製した一酸モノアミド（150mg；0.282mmol）を、THF（5mL）と無水酢酸（1m L）との溶液中で、14時間に亙って還流状態に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、1:4 EtOAc-ヘキサンを溶離剤として使用して加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。標題化合物をエーテルから白色の発泡体として得た。分析（C₂₈ H₃₉ N₃ O₄ S）・0.2エーテル・0.1 H₂Oに関する計算値： C，65.23；H，7.83；N，7.92．測定値： C，65.10；H，7.99；N，7.95． TLC：R_f 0.29（1:2 EtOAc:ヘキサン） HPLC（方法A）：保持時間 10.57分 FAB MS：m/z 514（M⁺ +H）¹ H NMR（300MHz，CDCl₃）δ7.10-7.25（m，4H），5,20（ddd，J=2.2，5.9，12.1 Hz，1H），3.40（s，3H），2.37（s，3H），1.06（s，3H），0.95（ｓ，3H）．実施例20 （IS）−1′−（（（2−エンド−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ−（2．2．1 ）−へプト−1−イル）メチル）スルホニル）スピロ（1H−インダン−1,4′−ピペリジン）（1.5g；3.7mmol）と、ブロモ酢酸t−ブチル（0.8g；4.1mmol）と、粉砕した炭酸カリウム（0.57g；4.1mmol）とを、無水エタノール80mL中で組み合わせ、12時間に亙って加熱して還流状態に維持した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下で回転蒸発させた。残留材料を酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムとブラインとで順次洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、半固体を得た。粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、（1S）−1′−（（（2−エンド−t−ブチルオキシカルボニルメチルアミノ−7,7−ジメチルビシクロ−（2.2．1）−ヘプト−１−イル）メチル）スルホニル）スピロ（1H−インダン−1,4′−ピペリジン）0.85gを得た。この母液を濃縮することによって、更に0.99gの材料を得た。トリエチルアミン0.41mLと（1S）−1′−（（（2−エンド−t−ブチルオキシカルボニルメチルアミノ−7,7−ジメチルビシクロ−（2.2.1）−ヘプト−1−イル）メチル）スルホニル）スピロ（1H−インダン−1,4′−ピペリジン）0.97gとを含む塩化メチレン溶液40mLを、氷浴中で磁気撹拌し、ブロモアセチルブロミド 0.24mLで一度に処理した。1時間後に、更に、各々同量のブロモアセチルブロミドとトリエチルアミンとを加え、その反応混合物を一晩に亙って外界温度で撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液と10%クエン酸溶液とブラインとで順次洗浄した。脱水した抽出物を濃縮し、残留材料をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（15%酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、2−t−ブチルオキシカルボニルメチルアミノ−N−［1−［［（2,3 −ジヒドロ−スピロ［1H−インダン−1,4′−ピペリジン］−1′−イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2 −イル］−ブロモアセトアミド 0.74gを得た。 2−t−ブチルオキシカルボニルメチルアミノ−N−［1−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H−インダン−1,4′−ピペリジン］−1′−イル）スルホニル］−メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2−イル］−ブロモアセトアミド 0.64g（1.0mmol）を含む氷冷メタノール溶液（32mL）の中に、アンモニアガスの連続流を10分間に亙って通過させた。反応混合物を室温に温め、1時間に亙って撹拌した。減圧下で揮発性成分を全て除去して半固体を得、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水（3X）とブラインとで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留材料をエーテルと共に粉砕し、標題化合物0.32gを灰白色の固体として得た。 m.p. ＞220℃； NMR：構造に一致 HPLC：214nmにおいて99%を越える純度； FAB MS：500（M⁺ +H）；元素分析 C₂₇ H₃₇ N₃ O₄ S・0.25 H₂Oに関する計算値 C，64.31；H，7.51；N，8.34．測定値： C，64.32；H，7.34；N，8.14．実施例21 乾燥テトラヒドロフラン10mL中にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（610mg ；2.77mmol）を含む氷冷懸濁液に、窒素下で1.6Mn−ブチルリチウム1.8mLを加えた。添加後、得られた反応混合物を外界温度で2時間に亙って撹拌し、0℃に再冷却し、（1S）−1′−（（（7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ［2.2.1］ヘプト −1−イル）メチル）スルホニル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン） 620mg（1.55mmol）を含むテトラヒドロフラン溶液（6mL）で処理した。その後で、反応混合物を外界温度で一晩に亙って撹拌した。その反応混合物を減圧下で体積6mLに濃縮し、シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル 4:1）上でクロマトグラフィー分離し、未反応の開始材料を分離させ、（1S）−1 ′−（（（7,7−ジメチル−2−オキシランビシクロ−［2.2.1］ヘプト−1−イル）メチル）スルホニル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）390mgを得た。乾燥N,N′−ジメチルホルムアミド1.7mL中に水素化ナトリウム1.7mmolを含む懸濁液に、スクシンイミド0.18mmolを加えた。15分間に亙って撹拌した後に、反応混合物は均一になり、（1S）−1′−（（（7,7−ジメチル−2−オキシランビシクロ−［2.2.1］ヘプト−1−イル）メチル）スルホニル）スピロ（1H−インデン−1,4′−ピペリジン）70mg（0.17mmol）を加えた。その反応混合物を4時間に亙って150℃に加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水とブラインとで洗浄し、脱水し、濃縮し、粗生成物92mgを得た。この反応生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（30%酢酸エチル−ヘキサン溶離剤）によって精製し、分析上純粋な形で標題化合物を白色の固体として得た。 m.p. 111-115℃ NMR：構造に一致 HPLC：214nmにおいて99%を越える純度； FAB MS：513（M⁺ +H），621（M⁺+チオグリセロール）；元素分析 C₂₈ H₃₆ N₂ O₅ S・0.75 H₂Oに関する計算値 C，63.90；H，7.20；N，5.32．測定値： C，63.86；H，7.14；N，5.10．実施例22 アルゴン雰囲気下における乾燥THF（30mL）中に実施例11の不飽和ヒダントイン生成物（1.50g；3.09mmol）とヨードアセトニトリル（1.03g；6.18mmol）とを含む 0℃の溶液に、NaH（鉱油中の60%懸濁液185mg；4.64mmol）を加えた。その混合物を0℃で1時間、外界温度で6時間に亙って撹拌した。その反応物を0℃に冷却し、更に追加分のヨードアセトニトリル（0.52g；3.1mmol）とNaH（鉱油中の6 0%懸濁液124mg；3.1 mmol）とを加えた。その混合物を0℃で1時間、更に、外界温度で14時間に亙って撹拌した。数滴の酢酸を加え、その暗茶色の混合物を減圧下で濃縮した。残渣を EtOAc（100mL）中に溶解し、水性NaHCO₃（2×50mL）で洗浄した。有機相を脱水し（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。7:3ヘキサンEtOAcを溶離剤として使用して加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、更に、 TFA 0.1%を含む水−アセトニトリル勾配を使用する分取逆相HPLCによって精製した。標題化合物を凍結乾燥粉末として得た。分析（C₂₈ H₃₆ N₄ O₄ S）・0.35 TFA・0.25 H₂Oに関する計算値： C，60.51；H，6.44；N，10.22．測定値： C，60.57；H，6.53；N，9.85． TLC：R_f 0.43（3:2ヘキサン:EtOAc） HPLC（方法A）：保持時間 11.39分 FAB MS：m/z 525（M⁺ +H）¹ H NMR（300MHz，CDCl₃）δ7.1-7.3（m，4H），4.56（m，1H），4.35（AB 四重線，J=18 Hz，2H），3.95（AB 四重線，J=16 Hz，2H），1.06（s，3H），0.97（ s，3H）．実施例23 塩化メチレン（20mL）中にエンド−（1S）−1′−（（（2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ（2,2,1）−ヘプト−1−イル）−メチル）−スルホニル）スピロ（1H−インダン−1,4′−ピペリジン）（526mg；1.31mmol）を含む撹拌溶液に、無水ジアセチル−L−酒石酸（312mg；1.44mmol）を加え、更に、ジイソプロピルエチルアミン（0.251mL；1.44mmol）を加えた。18時間後に溶液を濃縮し、酢酸エチル（200mL）と1M HCl（200mL）との間で分配した。その酢酸エチル層を追加の水（2×200mL）で洗浄し、その後で硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の10%メタノール）による部分精製によって材料を得、この材料を塩化メチレン（20mL）中に溶解し、塩化チオニル（0.096mL；1.31mmol）で処理した。室温で1 8時間に亙って撹拌した後に、その溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の10%メタノール）による残渣の精製によって、中間体のジアセテートを得た。上記のジアセテート（1g；1.66mmol）を3:1 テトラヒドロフラン：水の溶液（ 40mL）中に溶解し、0℃に冷却した。30%過酸化水素溶液（0.832mL；6.64mmol）を加え、その後で、水酸化リチウム（80mg；3.32mmol）を加えた。0℃で30分間に亙って撹拌した後で、溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の10%メタノール）による残渣の精製によって標題化合物（492mg；73 %）を得た。分析（C₂₇ H₃₆ N₂O₆ S）・0.35 H₂Oに関する計算値： C，62.01；H，7.07；N，5.36．測定値： C，62.00；H，6.86；N，5.47． HPLC：（Vydac C18カラム；0.1% TFAを伴う95/5→0/100 H₂O/CH₃ CN勾配、15分、流速＝1.5mL／分） R_t＝12.5分、純度＝100%¹ H NMR：構造に一致 FAB MS：517（M⁺ +H）実施例24 ［1R−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］−1′ −イル）スルホニル］−メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2 −エンド−イル］−3−［2−プロペン−1−イル］−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジンテトラヒドロフラン（20mL）中に［1R−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］−1′−イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2−エンド−イル］−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジン（150mg；0.309mmol）を含む撹拌溶液に、アリルブロミド（27μL；0.3 09mmol）を加え、その後で、水素化ナトリウム（12mg；油中60%分散液）を加えた。温度を上昇させて還流状態にした。4時間後に、溶液を冷却して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の5%メタノール）による精製によって、標題化合物を白色の固体として得た（81mg）。¹ H NMR：構造に一致 M.P.：101-104℃ HPLC：R_t＝14.7分；95% FAB MS；526（M+1）分析 C₂₉ Ｈ₃₉ Ｎ₃ O₄ S・0.05 CH₂ Cl₂・0.40 H₂Oに関する計算値： C，64.95；H，7.49；N，7.82．測定値： C，64.93；H，7.48；N，7.43．実施例25 ［1R−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］−1′ −イル）スルホニル］−メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2 −エンド−イル］−3−［2−ヒドロキシ−3−［1,1−ジメチルアミノ］−プロパン−1−イル］−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジンテトラヒドロフラン（2mL）中に［1R−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］−1′−イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2−エンド−イル］−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジン（164mg；0.338mmol）を含む撹拌溶液に、ブロモエピヒドリン（1mL）を加え、その後に、水素化ナトリウム（12mg；油中60%分散液）を加えた。その後で、温度を上昇させて還流状態にした。6時間後に、混合物を冷却して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の30%酢酸エチルを溶離剤として使用）による精製によって、［1R−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］−1′−イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2−エンド−イル］−3−［2,3−オキシラン−1− プロペニル］− 2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジンを白色の発泡体として得た（141mg）。無水エタノール（2mL）中に［1R−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H−インデン −1,4′−ピペリジン］−1′−イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2−エンド−イル］−3−［2,3−オキシラン−1−プロペニル］−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジン（73mg；0.135mmol）を含む溶液に、塩酸ジメチルアミン（55mg；0.68mmol）とジイソプロピルエチルアミン（47 μL）とを加えた。6時間に亙って還流させた後で、溶液を冷却し、濃縮した。分取HPLCによる精製によって標題化合物（41mg）を得た。¹ H NMR：構造に一致 M.P.；93-97℃ HPLC：R_t＝11.63分；99% FAB MS：587（M+1）分析 C₃₁ H₄₆ N₄ O₅ S・0.65 CH₂ Cl₂・0.20 H₂Oに関する計算値： C，58.88；H，7.45；N，8.08．測定値： C，58.90；H，7.46；N，8.53．実施例26 ［1R−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］−1′ −イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2− エンド−イル］−3 −エンド−［2,5−ジオキソ−3S−［3−アミノプロピルアミド］］−1−スクシンイミド塩化メチレン（75mL）中にエンド−［1S］−1′−［［［2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ−［2.2.1］−ヘプト−1−イル］−メチル］−スルホニル］スピロ［1H−インダン−1,4′−ピペリジン］（1g；2.48mmol）を含む溶液に、Boc− （L）−アスパラギン酸β−メチルエステル（675mg；2.72mmol）と、ヒドロキシベンゾトリアゾール（436mg；3.22mmol）と、1−（3−ジメチル−アミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（618mg；3.22mmol）とを加えた。4時間後に、溶液を濃縮し、その後で酢酸エチル（75mL）と1M NaOH（75mL）との間で分配した。有機層を1M HCl（75mL）とブライン（75mL）とで洗浄し、その後で、Na₂ SO₄上で脱水した。溶液を濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の40%酢酸エチルを溶離剤として使用）による精製によって、アミドエステル中間体を白色の発泡体として得た（1.15g）。この発泡体を窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（100mL）中に溶解し、その後で−78℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシリルアジド（3.64mL；テトラヒドロフラン中の1M溶液）を滴下した。4時間後に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、反応混合物を室温に温めた。その混合物を酢酸エチル（75mL）と水（75mL）との間で分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で脱水し、その後で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として石油エーテル中15 →20%酢酸エチル勾配を使用）による精製によって、保護されたアミノスクシンイミド中間体を白色の発泡体（1.1g）として得た。酢酸エチル（50mL）中に上記アミノスクシンイミド（1.46g；2.43mmol）含む溶液に、HCl気体を注入した。15分後に、 HClを除去し、溶液を1M炭酸ナトリウムで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中 2→10%メタノール勾配を溶離剤として使用）による精製によって、非保護アミノスクシンイミド中間体を白色の発泡体（1.12g）として得た。塩化メチレン（15mL）中に上記非保護アミノスクシンイミド中間体（90mg；0. 18mmol）を含む溶液に、Boc−L−アラニン（51mg；0.27mmol）と、ヒドロキシベンゾトリアゾール（37mg；0.27mmol）と、1−（3−ジメチルアミノプロピル）− 3−エチルカルボジイミド塩酸塩（52mg；0.27mmol）と、ジイソプロピルエチルアミン（47μL；0.27mmol）とを加えた。室温で6時間に亙って撹拌した後に、混合物を濃縮し、その後で酢酸エチル（200mL）と1M HCl（200mL）との間で分配した。その酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。分取HP LCによる精製によってアダクトを得、このアダクトを塩化メチレン（20mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（8mL）で処理した。1時間後に、溶液を濃縮し、その後で生成物を分取HPLCによって精製し、標題化合物（71mg）を得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：R_t＝12.2分；97%； FAB MS；571（M+1）；分析 C₃₀ H₄₂ N₄ O₅ S ・2.5トリフルオロ酢酸に関する計算値： C，46.89；H，5.47；N，6.83．測定値： C，46.91；H，5.30；N，6.77実施例27 ［1R−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］−1′ −イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2− エンド−イル］−3−エンド−［2,5−ジオキソ−3S−アミノ−［4−ピペリジニル］］−1−スクシンイミドメタノール（15mL）中に［1R−［［（2,3−ジヒドロスピロ［1H −インデン−1,4′−ピペリジン］−1′−イル）スルホニル］メチル］−7,7− ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2−エンド−イル］−3−エンド−［2,5−ジオキソ−［3S−アミノ］］−1−スクシンイミド（161mg；0.32mmol）を含む溶液に、Boc−4−ピペリジノン（77mg；0.39mmol）とシアノホウ水素化ナトリウム（ 61mg；0.96mmol）とを加えた。室温で4時間に亙って撹拌した後に、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の5%メタノールを溶離剤として使用）によって精製した。残渣を塩化メチレン（10mL）中に再溶解し、トリフルオロ酢酸（5mL）で処理した。2時間後に溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の10%メタノールを溶離剤として使用）によって精製し、標題化合物（91mg ）を得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：R_t＝13.2分；98%； FAB MS：583（M+1）；分析 C₃₂ H₄₆ N₄ O₄ S・1.5トリフルオロ酢酸・1.5 H₂Oに関する計算値： C，53.84；H，6.52；N，7.18．測定値： C，53.85；H，6.69；N，6.79．実施例28 ［1R−［［4−（2−メチルフェニル）ピペラジン−1−イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2−エンド−イル］−3−［2R− ヒドロキシ−3−［ピペラジン−1−イル］−プロパン−1−イル］−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジン乾燥テトラヒドロフラン（15mL）中に［1R−［［4−（2−メチルフェニル）ピペラジン−1−イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2−エンド−イル］−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジン（120mg；0.25 3mmol）を含む撹拌溶液に、2R−（−）−グリシジルトシレート（288mg；1.26mm ol）を加え、更に、水素化ナトリウム（油中60% 分散液）を加えた。温度を上昇させて還流状態にした。2時間後に混合物を冷却し、その後で濃縮した。分取TLC（石油エーテル中の40%酢酸エチルを溶離剤として使用）による精製によって、［1R−［［4−（2−メチルフェニル）ピペラジン −1−イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2 −エンド−イル］−3−［2S,3−オキシラン−1プロペニル］−2,5−ジオキソ−1 −イミダゾリジンを白色の発泡体（112mg）として得た。無水エタノール（20mL）中に［1R−［［4−（2−メチルフェニル）ピペラジン −1−イル）スルホニル］メチル］−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト− ２−エンド−イル］−3−［2S,3−オキシラン−1−プロペニル］−2,5−ジオキソ−1イミダゾリジン（66mg；0.12mmol）を含む溶液に、ピペラジン（50mg；0.5 8mmol）を加えた。温度を上昇させて還流状態にした。2時間後に混合物を冷却し、その後で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（85:15:1塩化メチレン：メタノール水酸化アンモニウムを溶離剤として使用）による精製によって、標題化合物（19mg）を得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：R_t＝10.4分；95%； FAB MS：517（M+1）；分析 C₃₁ H₄₈ N₆ O₅ S・0.15ヘキサン・1.2H₂Oに関する計算値： C，58.82；H，8.12；N，12.90．測定値： C，58.84；H，7.76；N，12.54．実施例29 塩化メチレン（150mL）中にエンド−（1S）−1′−（（（2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ（2.2.1）−ヘプト−1−イル）−メチル）−スルホニル）−スピロ（1H−インダン−1,4′−ピペリジン）（3g；7.45mmol）を含む溶液に、無水マレイン酸（876mg；8.94mmol）を加えた。室温で2時間に亙って撹拌した後に、混合物を濃縮し、無水酢酸（100mL）中に再溶解した。酢酸ナトリウム（611mg； 7.45mmol）を添加し、温度を上昇させて還流状態にした。48時間後に混合物を室温に冷却し、その後で濃縮した。石油エーテル中の50%酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物1.5gを白色の発泡体として得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法A、R_t＝14.86分；96%； FAB MS：483（M+1）；分析 C₂₇ H₃₄ N₂ O₄ S・0.35ジオキサンに関する計算値： C，66.43；H，7.22；N，5.46．測定値： C，66.45；H，7.25；N，5.23．実施例30 1:1塩化メチレン：ジエチルエーテル（15mL）中に実施例29の生成物（84mg；0 .17mmol）を含む溶液に、クロロオキシミドアセテート（32mg；0.21mmol）を加え、その後で、ジイソプロピルエチルアミン（37μL）を加えた。その混合物を室温で4時間に亙って撹拌し、次いで追加分のクロロオキシミドアセテート（32mg）を加えた。18時間後に、その混合物を濃縮し、残渣を分取TLCプレートに付した。２種の生成物が白色の固体として得られ、その合計収率は40%だった。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法A、R_t＝14.73分；100%； FAB MS：598（M+1）；分析 C₃₁ H₃₉ N₃ O₇ S・0.55クロロホルムに関する計算値： C，57.21；H，5.87；N，6.34．測定値： C，57.18；H，5.88；N，6.41．¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法A、R_t＝14.99分；100%； FAB MS：598（M+1）；分析 C₃₁ H₃₉ N₃ O₇ S・0.20クロロホルムに関する計算値： C，60.29；H，6.36；N，6.76．測定値： C，60.27；H，6.29；N，6.72．実施例31 アセトニトリル（10mL）中に実施例29の生成物（109mg；0.23mmol）を含む溶液に、ヨウ化銀（57mg；0.46mmol）を加え、その後で、アセトニトリル（10mL）中にN−ベンジル−N−（トリメチルシリルメチル）−アミノアセトニトリル（11 1μL；0.46mmol）を含む溶液を加えた。暗所で18時間に亙って室温で撹拌した後に、混合物を濾過し、その後で濃縮した。石油エーテル中の25%酢酸エチルを溶離剤として使用した分取TLCによって、標題化合物を収率60%で得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法A、R_t＝12.21分；97%； TLC：R_f＝0.2（石油エーテル中の20%酢酸エチル）；分析 C₃₆ H₄₅ N₃ O₄ S・0,45 H₂Oに関する計算値： C，69.30；H，7.42；N，6.73．測定値； C，69.34；H，7.39；N，7.02．実施例32 エタノール（15mL）中に実施例31の生成物（50mg；0.081mmol）を含む溶液に、パラジウム黒（5mg）を加え、その後で酢酸（1滴）を加えた。水素雰囲気下で室温で18時間に亙って撹拌した後で、混合物を濾過し、濃縮した。標題化合物（ 20mg）を分取TPLCによって得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法A、R_t＝11.97分；97%； TLC：R_f＝0.5（塩化メチレン中の10%メタノール）；分析 C₂₉ H₃₉ N₃ O₄ S・1.25トリフルオロ酢酸・0.60トルエンに関する計算値： C，59.26；H，6.28；N，5.81．測定値： C，59.27；H，6.26；N，5.86．実施例33 1:1テトラヒドロフラン：ジエチルエーテル（200mL）中に実施例29の生成物（ 660mg；1.37mmol）を含む溶液に、ジアゾメタンのエーテル性溶液（約５当量）を加えた。室温で1時間に亙って撹拌した後で、酢酸（2滴）を加え、混合物を濃縮した。石油エーテル中の40%酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物（717mg）をジアステレオマーの3:1混合物として得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法A、R_t＝13.48分（多い方の異性体）； TLC：R_f＝0.5（石油エーテル中の40%酢酸エチル）； FAB MS：525（M+1）；分析 C₂₈ H₃₆ N₄ O₄ S・0.3酢酸エチルに関する計算値： C，63.93；H，7.02；N，10.17．測定値： C，63.94；H，7.09；N，10.13．実施例34 9:1メタノール：酢酸（20mL）中に実施例33の生成物（40mg；0.08mmol）を含む溶液に、亜鉛末（10当量）を加えた。室温で4時間に亙って撹拌した後で、混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の10 %メタノールを溶離剤として使用）による精製によって、標題化合物（15mg）を得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法A、R_t＝11.03； FAB MS：527（M+1）；分析 C₂₈ H₃₈ N₄ O₄ S・0.5 水・0.25ヘキサンに関する計算値： C，63.59；H，7.69；N，10.05．測定値： C，63.61；H，7.31；N，9.79．実施例35 乾燥テトラヒドロフラン（100mL）中に実施例23の生成物（1.03g；2mmol）を含む溶液に、ジエチルアミノジベンジルホスホルアミジト（1.28g，4,04mmol）を加え、更に、テトラゾール（280mg，4mmol）を加えた。2時間後に、溶液を−4 0℃に冷却し、その後で、塩化メチレン（12mL）中のm−クロロ過安息香酸（1g，4mmol）を加えた。その溶液を5℃に温めた。18時間後に、その混合物を水性亜硫酸水素ナトリウムと塩化メチレンとの間で分配した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の3%メタノールを溶離剤として使用）によって、２つのリン酸化中間体（一リン酸化及び二リン酸化アダクト）を分離し、これらを別々に水素化した。これら２つのリン酸化中間体の各々をエタノール中に溶解した。炭素担持パラジウム（10%）を加え、その後で、混合物を水素雰囲気下に置いた。18時間後に、混合物を濾過し、濃縮した。生成物リン酸化物を、分取HPLCによって精製した。一リン酸化物¹ H NMR：構造に一致 HPLC；方法B、R_t＝11.27分； FAB MS：597（M+1）；分析 C₂₇ H₃₇ N₂ O₉ S₁ P₁・0.65トリフルオロ酢酸・0.70ジオキサンに関する計算値： C，51.00；H，5.95；N，3.83．測定値： C，51.05；H，6.35；N，4.21．二リン酸化物：¹ H NMR：構造に一致 HPLC：R_t＝10.5分； FAB MS：677（M+1）；分析 C₂₇ H₃₈ N₂ O₁₂ P₂ S₁・1.50ジオキサンに関する計算値： C，49.00；H，6.23；N，3.46．測定値： C，48.97；H，6.24；N，3.43．実施例36 塩化メチレン（20mL）中にエンド−［1S］−1′−［［［2−アミノ−7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］−ヘプト−1−イル］−メチル］−スルホニル］−スピロ［1H−インダン−1,4′−ピペリジン］（4g；0.01mol）を含む溶液に、Boc− （D）−アスパラギン酸β−ベンジルエステル（3.32g；0.012mol）とヒドロキシベンゾトリアゾール（1.62g；0.012mol）と1−（3−ジメチルアミノ−プロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.3g；0.012mol）とを加えた。18時間後に、その溶液を濃縮し、酢酸エチル（150mL）と1M NaOH（150mL）との間で分配した。有機層を1M HC l（150mL）とブライン（150mL）とで洗浄し、Na₂SO₄上で脱水した。その溶液を濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の40%酢酸エチルを溶離剤として使用）によって、アミドエステル中間体（3.7g）を白色の発泡体として得た。上記発泡体（2.12 g；0.003mol）を窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（ 25mL）中に溶解し、−78℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシリルアジド（ 7mL，テトラヒドロフラン中の1M溶液）を滴下した。4時間後に塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応混合物を室温に温めた。その混合物を酢酸エチル（150mL ）と水（150mL）との間で分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で脱水し、その後で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中15→20% 酢酸エチルを勾配溶離剤として使用）による精製によって、保護されたアミノスクシンイミド中間体を白色の発泡体として得た。塩化メチレン（10mL）中にBoc保護アミノスクシンイミド（2.7g）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（5mL）を加えた。3時間後に、その混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の3%メタノールを溶離剤として使用）による精製によって、標題化合物（1.6g）を白色の発泡体として得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法B、R_t＝11.96分； FAB MS：500（M+1）；分析 C₂₇ H₃₇ N₃ O₄ S₁・0.25塩化メチレンに関する計算値： C，62.83；H，7.26；N，8.07．測定値： C，62.81；H，7.19；N，8.08．実施例37 アセトニトリル（1mL）中に実施例36の生成物（24mg；0.05mmol）を含む溶液に、グリコール酸（9mg；0.06mmol）を加え、その後で、ベンゾトリアゾリル−N −オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（26mg；0.06mmol）とジイソプロピルエチルアミン（7.8mg；0.06mmol）とを加えた。18時間後に、その混合物を濃縮した。分取HPLCによる精製後に、標題化合物（17mg）を得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法B、R_t＝14.46分； FAB MS：558（M+1）；分析 C₂₉ H₃₉ N₃ O₆ S₁・0.45トリフルオロ酢酸に関する計算値： C，58.96；H，6.53；N，6.90．測定値： C，59.06；H，6.72；N，6.65．実施例38 乾燥テトラヒドロフラン（15mL）中に実施例37の生成物（200mg；0.36mmol）を含む溶液に、ジエチルアミノジベンジルホスホルアミジト（171mg，0.54mmol ）を加え、その後、テトラゾール（75mg，1.08mmol）を加えた。9℃で18時間後に、溶液を−50℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸（139mg）を加え、混合物を室温に温めた。6時間後に混合物を濃縮し、その後で酢酸エチルと水性亜硫酸水素ナトリウムとの間で分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。分取HPLCによって中間体のリン酸化アダクトを得た。上記で得られた保護リン酸エステル（100mg）をエタノール（10mL）中に溶解した。炭素担持パラジウム（10%）（39mg）をこの溶液に加え、その後で混合物を60psiの水素雰囲気下に置いた。18時間後に、混合物を濾過し、その後で濃縮した。分取HPLCによって標題化合物を得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法B、R_t＝11.98分； FAB MS：638（M+1）；分析 C₂₉ H₄₀ N₃ O₉ P₁ S₁・1.5 水・0.6ジオキサンに関する計算値： C，52.55；H，6.71；N，5.86．測定値： C，52.53；H，6.42；N，5.84．実施例39 塩化メチレン（0.5mL）中に実施例29の生成物（24mg；0.05 mmol）を含む溶液に、メタノール（0.5mL）を加え、その後で、ヒスタミン二塩酸塩（18mg；0.1mmol）とジイソプロピルエチルアミン（26mg；0.2mmol）とを加えた。室温で18時間経過した後に、混合物を濃縮した。標題化合物を分取HPLCによって精製した。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法B、R_t＝11.05分； FAB MS：594（M+1）；分析 C₃₂ H₄₃ N₅ O₄ S₁・2.40トリフルオロ酢酸に関する計算値： C，50.96；H，5.28；N，8.07．測定値： C，50.92；H，5.45；N，8.14．実施例40 塩化メチレン（2mL）中に実施例29の生成物（48mg；0.1mmol）を含む溶液に、メタノール（2mL）を加え、その後で、ジメチルアミノエチルアミン（18mg；0.2 mmol）を加えた。室温で18時間経過した後に、その混合物を濃縮した。標題化合物を分取HPLCによって精製した。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法B、R_t＝12.64分； FAB MS：571（M+1）；分析 C₃₁ H₄₆ N₄ O₄ S₁・0.55水に関する計算値： C，64.11；H，8.18；N，9.65．測定値： C，64.07；H，8.08；N，949．実施例41 塩化メチレン（0.5mL）中に実施例29の生成物（48mg；0.1m mol）を含む溶液に、メタノール（0.5mL）を加え、その後で、ジメチルアミノエチルメルカプタン塩酸塩（28mg；0.2mmol）とジイソプロピルエチルアミン（26m g；0.2mmol）とを加えた。室温で18時間経過した後に、その混合物を濃縮した。標題化合物を分取HPLCによって精製した。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法B、R_t＝13.82分； FAB MS：588（M+1）；分析 C₃₁ H₄₅ N₃ O₄ S₂・1.3 TFA・0.05ジオキサンに関する計算値： C，54.82；H，6.36；N，5.68．測定値： C，54.76；H，6.37；N，5.84．実施例42 アセトニトリル（5mL）中に実施例36の生成物（25mg；0.05mmol）を含む溶液に、N−α−N−イム−ビス−Boc−L−ヒスチジン（21mg；0.06mmol）を加え、次いで、BOP試薬（26mg；0.06mmol）とジイソプロピルエチルアミン（7.8mg；0.06 mmol）とを加えた。室温で18時間経過した後に、その混合物を濃縮した。分取HP LCによってBoc保護中間体を得、この中間体をTFA（5mL）中に溶解した。2.5時間後に、その混合物を濃縮した。分取HPLCによって標題化合物を精製した。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法B、R_t＝10.00分； FAB MS：637（M+1）；分析 C₃₃ H₄₄ N₆ O₅ S₁・2.20 TFA・1.75水に関する計算値： C，48.87；H，5.45；N，9.14．測定値： C，48.86；H，5.47；N，8.96．実施例43 DMF（10mL）中に実施例36の生成物（100mg；0.2mmol）を含む溶液に、N−α− Boc−L−アルギニン塩酸塩（75mg；0.24mmol）を加え、その後で、ヒドロキシベンゾトリアゾール（35mg；0.24mmol）と1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3 −エチルカルボジイミド塩酸塩（50mg；0.24mmol）とを加えた。室温で18時間経過した後に、混合物を濃縮した。分取HPLCによってBoc保護中間体を得、この中間体を塩化メチレン中の50%TFA（6mL）中に溶解した。18時間後に、その混合物を濃縮した。分取HPLCによって標題化合物（67mg）を精製した。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法B、 R_t＝9.80分； FAB MS：656（M+1）；分析 C₃₃ H₄₉ N₅ O₅ S₁・2.5 TFA・1.45水に関する計算値： C，47.19；H，5.67；N，10.14．測定値： C，47.19；H，5.62；N，10.13実施例44 塩化メチレン（5mL）中に実施例43の生成物（約0.4mmol）を含む溶液に、pHが約8.5になるまでジイソプロピルエチルアミンを加えた。塩化アセチル（31mg）を加えた。室温で18時間経過した後に、その混合物を濃縮した。分取HPLCによって標題化合物（138mg）を精製した。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法B、R_t＝11.99分； FAB MS：698（M+1）；分析 C₃₅ H₅₁ N₇ O₆ S₁・1.7 TFA−0.1ジオキサンに関する計算値： C，51.74；H，5.99；N，10.89．測定値： C，51.72；H，6.13；N，11.01実施例45 1−（（7,7−ジメチル−2−オキシミノ−ビシクロ（2.2.1）ヘプタン−1−イル）−メタンスルホニル）−4−（2−メチルフェニル）−ピペラジンピリジン（250mL）中に1−（（7,7−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ（2.2.1 ）ヘプタン−1−イル）メタンスルホニル）−4−（2−メチルフェニル）ピペラジン（65.0g；166mmol）を含む溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（35.0g；0.504 mol）を加えた。その溶液を18時間に亙って70℃に加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をクロロホルム（500mL）中に溶解し、水性 N_aHCO₃（2×200mL）と水（100mL）と5%水性HCl（2×200mL）とで洗浄した。有機相を脱水し（MgSO₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標題化合物を酢酸エチルから結晶化させ、灰白色の針状結晶（57g；84%）を得た。 m.p.＝174-175℃。 TLC：R_f 0.40（75:25ヘキサン−酢酸エチル） HPLC（方法A）：保持時間 9.98分 FAB MS：406（M+1）分析 C₂₁ H₃₁ N₃ O₃ Sに関する計算値： C，62.19；H，7.71；N，10.36．測定値： C，62.29；H，7.63；N，10.15．¹ H NMR（300MHz，CDCl₃）δ7.90（br s，1H），7.18（m，2H），7.02（m，2H），3.47（m，4H），4.43（d，J=14.4 Hz，1H），3.00（m，4H），2.92（d，J=14. 4 Hz，1H），2.4-2.6（m，2H），2.31（s，3H），2.09（d，J=16.9 Hz，1H），1 .95（m，2H)，1.80（m，1H），1.32（m，1H），1.08（s，3H），0.87（s，3H）．実施例46 1−（（7,7−ジメチル−2−エンド−アミノ−ビシクロ（2.2.1）ヘプタン−1− イル）−メタンスルホニル）−4−（2−メチルフェニル）−ピペラジンラネーニッケル合金（105.0g）を含む2−メトキシエタノール（500mL）中の1 −（（7,7−ジメチル−2−オキシミノ−ビシクロ（2.2.1）ヘプタン−1−イル）メタンスルホニル）−4−（2−メチルフェニル）ピペラジン（35.0g；86mmol）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム溶液（17.2g；75mL中に溶解した430mmol）を30 分間に亙って滴下した。この添加中に熱と気体とが発生した。その混合物を外界温度で16時間に亙って撹拌し、TLCによれば、開始オキシムは完全に消費され、エンド形（低R_f）とエキソ形（高R_f）アミン生成物の約4:1の混合物となっていることが示された。その混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケークをメタノールと酢酸エチルとで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を水中に分散させ、濾過した。乾燥した固体を、溶離剤として 93:3→94:6A:B勾配（A＝クロロホルム、B＝5% NH₄ OH／MeOH）を使用して加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を白色の発泡体として得た（24g：70%）。実施例47 実施例２の手順を、実施例46の生成物［1.38mmol］と、トリエチルアミン［3. 40mmol］とを使用し、更に、ヒスチジンメチルエステルニ塩酸塩をグリシンメチルエステル塩酸塩［1.54mmol］に代えて行った。中間体のヒダントインを、塩化メチレン中の5%メタノールを溶離剤として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。乾燥テトラヒドロフラン（15mL）中に上記ヒダントイン（120mg；0.253mmol）を含む撹拌溶液に、2R−（−）−グリシジルトシレート（288mg；126mmol）を加え、その後で、水素化ナトリウム（油中60%分散液）を加えた。温度を上昇させて還流させた。2時間後にその混合物を冷却し、その後で濃縮した。分取TLCによる精製（石油エーテル中の40%酢酸エチルを溶離剤として使用）によって、［1R −［［4−（2−メチルフェニル）ピペラジン−1−イル）スルホニル］メチル］ −7,7−ジメチルビシクロ［2.2.1］ヘプト−2−エンド−イル］−3−［2R,3−オキシラン−1−プロペニル］−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジン（112mg）を白色の発泡体として得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法A；R_t=13.4分；98% 分析 C₂₇ H₃₈ N₄ O₅ S・0.25塩化メチレンに関する計算値： C，59.30；H，7.03；N，10.15．測定値： C，59.64；H，7.10；N，9.79．実施例48 塩化メチレン（15mL）中に1−（（7,7−ジメチル−2−エンド−アミノ−ビシクロ（2.2.1）ヘプタン−1−イル）−メタンスルホニル）−4−（2−メチルフェニル）−ピペラジン（103mg；0.286mmol）を含む溶液に、無水ジアセチル酒石酸（71mg；0.315mmol）を加えた。室温で1時間に亙って撹拌した後に、混合物を濃縮し、その後で、無水酢酸（20mL）中に溶解した。酢酸ナトリウム（47mg；0.57 2mmol）を加え、その後で混合物を70℃に加熱した。40時間後に混合物を室温に冷却し、その後で濃縮した。石油エーテル中の20%酢酸エチルを溶離剤として使用したフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物（61mg）を白色の発泡体として得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法A；R_t＝14.16分；98% FAB MS：590（M+1）分析 C₂₉ H₃₉ N₃ O₈ S・0.15ヘキサン・1.15酢酸エチルに関する計算値： C，58.71；H，7.15；N，6.01．測定値： C，58.71；H，6.91；N，5.98．実施例49 0℃の3:1テトラヒドロフラン：水（10mL）中に実施例48の生成物（20mg；0.03 3mmol）を含む溶液に、過酸化水素（4当量）を加え、その後で水酸化リチウム（ 2当量）を加えた。室温で40分間に亙って撹拌した後に、その混合物を濃縮した。塩化メチレン中の10%メタノールを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物（14mg）を白色の発泡体として得た。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法A；R_t＝11.4分；97% FAB MS：506（M+1）分析 C₂₅ H₃₅ N₃ O₆ S・0.25クロロホルム・0.20水に関する計算値： C，56.26；H，6.67；N，7.79．測定値： C，56.27；H，6.55；N，7.53．実施例50 実施例36の手順に従ったが、エンド−［1S］−1′−［［［2−アミノ−7,7− ジメチルビシクロ−［2.2.1］−ヘプト−1−イル］−メチル］−スルホニル］− スピロ［1H−インデン−1,4′−ピペリジン］の代わりに実施例46の生成物を使用し、且つ、Boc−（D）−アスパラギン酸β−ベンジルエステルの代わりにBoc −（L）−アスパラギン酸β−メチルエステルを使用した。¹ H NMR：構造に一致 HPLC：方法A；R_t＝10.82分；98% 分析 C₂₅ H₃₆ N₄ O₄ S・0.25ヘキサン・0.50塩化メチレンに関する計算値： C，58.68；H，7.39；N，10.14．測定値： C，58.73；H，7.23；N，10.22．実施例51 塩化メチレン（15mL）中に実施例50の生成物（50mg；0.102mmol）を含む溶液に、グリコール酸（12mg；0.15mmol）を加え、その後で、1−エチル−3−（3− ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（29mg；0.15mmol）と１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（21mg；0.15mmol）とを加えた。室温で18時間に亙って撹拌した後に、その混合物を濃縮した。分取HPLC によって標題化合物を精製した。¹ H NMR：構造に一致 TLC：R_f=0.4（塩化メチレン中の10%メタノール） FAB MS：547（M+1）分析 C₂₇ H₃₇ N₄ O₆ S・0.95トリフルオロ酢酸に関する計算値： C，53.08；H，5.85；N，8.57．測定値： C，52.97；H，6.08；N，8.17．表上記で具体的に例示した化合物に加えて、本発明の更に別の化合物を以下で表形式で示す。これらの化合物は、上記の反応図式と実施例とにおいて説明した合成手順と合成方法と、当業者に公知であるこれらの手順と方法の変形とを使用して、多大の実験を行う必要なしに、合成される。下記の表に示した全ての変数は、次の一般構造に関する。実施例５２放射性リガンド結合アッセイ［³Ｈ］オキシトシン（ＯＴ）（［チロシル，３，５−［³Ｈ］ＯＴ；３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の子宮ＯＴレセプターへの高親和性結合は、ジエチルスチルベストロールジプロピオネート（ＤＥＳ）処理した（０．３ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ；１８〜２４）ラットから採取した子宮の粗膜調製物を使用したアッセイ（Ｆｕｃｈｓ，Ａ−Ｒ；Ｆｕｃｈｓ，Ｆ；Ｓｏｌｏｆｆ，ＭＳ．１９８５Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．６０：３７）に基づいていた。アッセイ緩衝液〔５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭＭｇＣｌ₂，及び０．１％ＢＳＡ，ｐＨ７．４〕中で１ｎＭ［³Ｈ］ＯＴを使用した平衡化（６０分間；２２℃）において競合実験を実施した。１μＭ非標識ＯＴを使用して非特異的結合（全結合の１０％）を測定し、セル回収装置（モデル７０１９，Ｓｋａｔｒｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）を使用してガラスファイバーフィルターで濾過することにより結合反応を停止した。特に記載のない限り、ＩＣ₅₀（ＯＴを５０％阻害する試験化合物の濃度）で報告した。［³Ｈ］バソプレッシン（ＡＶＰ）（［フェニルアラニル−３，４，５−³Ｈ］ＡＶＰ；８０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）の、雄ラット肝の粗膜調製物（ＡＶＰ−Ｖ₁部位）または腎髄質（ＡＶＰ−Ｖ₂ 部位）への結合を、Ｂｕｔｌｅｎらの方法（Ｂｕｔｌｅｎ，Ｄ；Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｇ；Ｒａｊｅｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ｍ．；Ｊａｒｄ，Ｓ；Ｓａｗｙｅｒ，Ｗ．Ｈ．；Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｍ．１９７８ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏl １４：１００６）に従って測定した。アッセイ緩衝液〔１００ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭＭｇＣｌ₂，０．１％ＢＳＡ，５０ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド及び５０ｍｇ／ｍｌバシトラシン，ｐＨ８．０〕中で１ｎＭ［³Ｈ］ＡＶＰ（肝）または２ｎＭ［³ Ｈ］ＡＶＰ（腎）を使用した平衡化（３０℃で３０分間）において競合実験を実施した。１０μＭ非標識ＡＶＰを使用して非特異的結合（全結合の５〜１０％）を測定し、［³Ｈ］ＯＴ結合アッセイにおいて上述したように濾過することにより結合反応を停止した。化合物の対数濃度と特異的結合阻害％との関係の線形回帰により、［³Ｈ］ＯＴ及び［³Ｈ］ＡＶＰ結合アッセイにおいてＩＣ₅₀を決定した。以上、本発明を所定の好ましい実施態様を参照して説明したが、本発明の主旨及び範囲を離れずとも本発明に種々の変更、修正及び置換がなされ得ることは当業者には理解されるであろう。例えば、期間前出産の予防治療を行っている哺乳動物の応答の変化により、また上述の本発明の化合物の他の適用に対して、上述した好ましい用量以外の有効用量を施用し得る。同様に、選択した特定の活性化合物、医薬担体の存在、使用する製剤タイプ及び投与形態に従って、特定の薬理学的応答に変化が認められるが、このような結果に期待される変動または差は、本発明の目的物及び実施態様に従って予測される。従って、本発明は請求の範囲のみに制限されると共に、請求項は正当な限り広義に解釈されるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 207/40 8217−4Ｃ 221/20 7019−4Ｃ 295/22 Ａ 9283−4Ｃ 401/12 ２０７ 7602−4Ｃ２３３ 7602−4Ｃ２４１ 7602−4Ｃ 401/14 ２０７ 7602−4Ｃ２０９ 7602−4Ｃ２３３ 7602−4Ｃ 403/14 ２３３ 7602−4Ｃ 405/14 ２３３ 7602−4Ｃ 471/10 １０３ 7602−4Ｃ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ１３８ 7019−4Ｃ 498/04 １０３ 8415−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ホブズ，ドウ・ダブリユアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、ランズデイル、ガーフイールド・アベニユー・843 (72)発明者ベベール，ダニエル・エフアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19002、アンブレア、バトルソン・ロード・290 (72)発明者ウイリアムズ，ピーター・デイーアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19438、ハーレイズビル、シヤデイ・ノツク・ロード・260 (72)発明者エバンズ，ベン・イーアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、ランズデイル、パーキオメン・アベニユー・501

Claims

【特許請求の範囲】１．式：〔式中、Ｘは、［ここでａは単または二重結合である］であり、Ｒは、Ｈｅｔ［ここでＨｅｔは置換飽和または不飽和複素環であって、前記置換基は独立な１つ以上の、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａｌｋ−Ｒ¹、Ａｌｋ−Ｒ²，Ａｌｋ −Ｒ³、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ｒ²Ｒ³、−ＮＲ⁵−Ａｌｋ−Ｒ²Ｒ³またはＡｌｋ−Ｒ²Ｒ³であり、ここでＡｌｋはＣ_1-10アルキルであり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、水素、ハロゲン、Ｃ_2-10アルケニル、メチレン、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル −Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、 −Ｓ−Ｒ⁴、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-10アルキルスルホニル、Ｃ₁ _-10 アルキルチオ、アミノ、アミノＣ_1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノＣ₁ _-10 アルキルアミノ、カルボニルアミノ、カルバモイル、カルボキシルＣ_1-10アルキルアミノ、カルボキシル、シアノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10 アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルチオ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニル、グアニジニル、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ_1-10アルキルアミノ、イミダゾリル、イミダゾリルアミノ、イミダゾリルＣ_1-10アルキルアミノ、イミダゾリルＣ_1- ₁₀ アルキルアミノカルボニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、インドリル、オキソ、オキシラニル、フェニル、ピペリジニルアミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、スルホニル、テトラゾリルＣ_1-10アルキルカルボニルアミノ、テトラゾリルアミノカルボニル、ホスホリル、ホスホリルＣ_1-10アルキルアミノ及びチオノからなる群から独立に選択され；Ｒ⁴は、イミダゾリル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキル、ジ− Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキル及びＣ_1-5アルキルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、水素及びＣ_1-5アルキルからなる群から選択される］である〕の化合物またはその医薬上容認可能な塩。２．Ｈｅｔが、１、２または３個の窒素原子を含むモノ、ジ、トリまたはテトラ置換飽和または不飽和５または６員複素環または７〜１０員複素二環であって、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が、水素、ハロゲン、Ｃ_2-10アルケニル、メチレン、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_1-10 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-10アルキルスルホニル、−Ｓ−Ｒ⁴、アミノ、アミノ−Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノＣ_1-10アルキルアミノ、カルバモイル、カルボキシルＣ_1-10アルキルアミノ、カルボキシル、シアノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルチオ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニル、グアニジニル、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ_1-10アルキルアミノ、イミダゾリル、イミダゾリルアミノ、イミダゾリルＣ_1-10アルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、インドリル、オキソ、オキシラニル、フェニル、ピペリジニルアミノ、ピペラジニル、スルホニル、ホスホリル、ホスホリルＣ_1-10アルキルアミノ及びチオノからなる群から独立に選択される請求項１に記載の化合物。３．前記二環が、前記複素環または複素二環の窒素原子の１つに結合している請求項２に記載の化合物。４．Ｘが、であり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が、水素、ハロゲン、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_1- ₁₀ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-10アルキルスルホニル、−Ｓ−Ｒ⁴、アミノ、アミノ−Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノＣ_1-10アルキルアミノ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10 アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルチオ、グアニジニル、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ_1-10アルキルアミノ、イミダゾリル、イミダゾリルアミノ、イミダゾリルＣ_1-10アルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、インドリル、オキソ、フェニル、ピペリジニルアミノ、ピペラジニル、スルホニル、ホスホリル、ホスホリルＣ_1-10アルキルアミノ及びチオノからなる群から独立に選択される請求項３に記載の化合物、５．Ｈｅｔが、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアザスピロデカン、ピロロ−イソオキサゾール、ピロロ−ピラゾール及びピロロ−ピロールからなる群から選択される請求項３に記載の化合物。６．Ｘが、であり、Ｒが、Ｈｅｔ［ここでＨｅｔは、１または２つの窒素原子を含みそのうちの１つで前記二環に結合している、モノ、ジ、トリまたはテトラ置換飽和または不飽和５または６員複素環であって、前記置換基は独立な１つ以上の、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ａｌｋ−Ｒ¹、Ａｌｋ−Ｒ²、Ａｌｋ−Ｒ³またはＡｌｋ−Ｒ²Ｒ³であり、ここでＡｌｋはＣ_1-10アルキルであり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、水素、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10 アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-10アルキルスルホニル、Ｃ_1-10アルキルチオ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボキシルＣ_1-10 アルキルアミノ、カルボキシル、シアノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ− Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニル、グアニジニル、ヒドロキシル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ_1-10アルキルアミノカルボニル、インドリル、オキソ、フェニル、ピペリジニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、スルホニル、テトラゾリルＣ_1-10アルキルカルボニルアミノ、テトラゾリルアミノカルボニル及びチオノからなる群から独立に選択される］である請求項１に記載の化合物。７．ａが単結合であり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が、水素、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10 アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-10アルキルスルホニル、アミノ、アミノ−Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボキシル、シアノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノカルボニル、グアニジニル、ヒドロキシル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ_1-10アルキルアミノカルボニル、インドリル、オキソ、フェニル、ピぺリジニルアミノ、ピペラジニル、スルホニル及びチオノからなる群から独立に選択される請求項６に記載の化合物。８．Ｈｅｔが、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される請求項７に記載の化合物。９．Ｘが、であり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が、水素、ハロゲン、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_1- ₁₀ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-10アルキルスルホニル、−Ｓ−Ｒ⁴、アミノ、アミノ−Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノＣ_1-10アルキルアミノ、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、ジ−Ｃ_1-10 アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ジ− Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキルチオ、グアニジニル、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ_1-10アルキルアミノ、イミダゾリル、イミダゾリルアミノ、イミダゾリルＣ_1-10アルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、インドリル、オキソ、オキシラニル、フェニル、ピペリジニルアミノ、ピペラジニル、スルホニル、ホスホリル、ホスホリルＣ_1-10 アルキルアミノ及びチオノからなる群から独立に選択される請求項２に記載の化合物。１０．Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が、水素、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、ホスホリル及びオキシラニルからなる群から独立に選択される請求項９に記載の化合物。１１．からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。１２．医薬上容認可能な担体と、オキシトシンがそのレセプター部位に結合するのに拮抗するのに十分な薬理上有効量の請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。１３．医薬上容認可能な担体と、必要としている哺乳動物の期間前出産を予防するのに十分な薬理上有効量の請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。１４．医薬上容認可能な担体と、帝王切開分娩に対して出産準備を停止するのに十分な薬理上有効量の請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。１５．医薬上容認可能な担体と、月経困難症を治療するのに十分な薬理上有効量の請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。１６．式：〔式中、Ｘは、［ここでａ及びｂは単または二重結合を表わす］であり、Ｒは、［ここで、Ｒ²は、−ＡｌｋＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ｒ⁷Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ａｌｋ−Ｒ⁷Ｒ⁸、アミノＣ_1-10アルキルカルボニルアミノ、ピペリジニルアミノ、オキシラニルＣ_1-10アルキル、イミダゾリルアミノ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルオキシ、ヒドロキシル、ホスホリル、−Ｓ−Ｒ⁹、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ及びＣ_1-10アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され；ＡｌｋはＣ_1-10アルキルであり；Ｒ³は、水素、ヒドロキシル、ホスホリル、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシ及びＣ_1-10アルコキシカルボニルからなる群から選択され；Ｒ⁴は、水素、ベンジル及びＣ_1-10アルキルからなる群から選択され；Ｒ⁵及びＲ⁶は、ヒドロキシル、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、ピペラジニル、ハロゲン、ホスホリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヒドロキシルＣ_1-10アルキルアミノ、シアノ及び− ＳＣＨ₃からなる群から独立に選択され；Ｒ⁷及びＲ⁸は、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノ、ホスホリル、イミダゾリル、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ、グアニジニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、カルボキシル及びＣ_1-10 アルコキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択され；Ｒ⁹は、ジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキル、イミダゾリル及びＣ_1-1 ₀ アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキルからなる群から選択されるが、但しＲ⁵ 及びＲ⁶は同時にヒドロキシルにはなり得ない〕の化合物またはその医薬上容認可能な塩。