CN1013672B

CN1013672B - 2-氨基-5-羟基-4-甲基嘧啶衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1013672B
Application number: CN 85101752
Authority: CN
Inventors: 约翰·劳伦斯·拉马提纳
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1983-10-03
Filing date: 1985-04-01
Publication date: 1991-08-28
Also published as: CN85101752A

Abstract

新颖的2-氨基-5-羟基-4-甲基嘧啶及其经取代的氨基衍生物的制备方法。该等化合物有益于作为白三烯(Leukotriene)合成的抑制剂以治疗肺的、发炎的及心血管的疾病，癌症及牛皮癣。此外，此等化合物为细胞保护剂，因此可用于消化性溃疡的治疗。所述制备方法是经由2-氨基-5-乙酰唑的环重排以制备此等活性化合物。

Description

本发明是关于新颖的羟基-嘧啶衍生物，更特别地是关于2-氨基及经取代的氨基-5-羟基-4-甲基嘧啶。本发明亦关于此等新颖化合物的制备方法及有关包含此新颖化合物作为活性成分的药物组合物。

英国专利申请案第2045756号，公布于1980年11月5日，揭示了2-异丙氨基-5-羟基-嘧啶作为肌营养不良治疗剂。于此之前的申请案中未揭示任何4-甲基类似物。

慢性胃及十二指肠溃疡（以及人们熟知的消化性溃疡）为种种治疗（包括特殊饮食，药物治疗及外科手术，根据症状的严重度而定）的目标。用于胃的高酸度及消化性溃疡的治疗有特殊价值的治疗剂为组胺-H₂接受体拮抗剂，该拮抗剂阻断生理活性化合物组胺于动物体内的H₂-接受体位置的作用，并由此抑制胃酸分泌。

美国专利案第4，435，396号揭示某些2-胍基-4-（2-取代的氨基-4-咪唑基）噻唑衍生物作为细胞保护性H₂-拮抗剂用于大鼠体中抑制乙醇诱导的溃疡，并且其抑制胃溃疡具临床价值。美国专利案第4，435，396号的细胞保护性H₂-拮抗剂是由中间物2-氨基-5-乙酰咪唑制得，而此等重要的中间物是由2-氨基-5-乙酰噁唑经由重排反应制得，该制法揭示于美国专利案第4，435，396号。

本发明的5-羟基嘧啶衍生物（该衍生物本身于美国专利案第4，435，396号中并未揭示）为前述重排反应的次要产物，且其制备于下文中更详细地叙述。

现已发现，新颖的5-羟基-嘧啶衍生物揭示于美国专利案第 4，435，396号中作为总的反应过程的副产物而产出，但于该申请案的揭示中就其本身并未加以离析或叙述，而该衍生物为有价值的治疗剂。

故根据本发明提供了有药理活性的取代的具下列通式的嘧啶衍生物：

其中R为氢或C₁-C₁₅烷基;R′为氢、C₁-C₁₅烷基、C₅-C₈环烷基、C₃-C₁₅链烯基、苯基、呋喃基、噻吩基、C₇-C₂₀苯烷基或经取代的苯烷基其中取代基为卤素、C₁-C₃烷基，C₁-C₃烷氧基或三氟甲基;或者R及R′连同与之连接的氮而形成哌啶基，经取代的哌啶基其中取代基为C₁-C₁₅烷基或C₇-C₂₀苯烷基，或吡咯烷基，或其药物可接受的酸加成盐。

本发明的新颖化合物为体外的白三烯合成抑制剂及5-脂氧合酶（5-LO）的强力抑制剂，因此它们是对于气喘、发炎、心血管痉挛、牛皮癣及癌症的治疗中有价值的制剂。此外此化合物为“细胞保护剂”，即它们能抑制大鼠的乙醇诱导的溃疡形成，因此它们是重要的非抗分泌性抗溃疡剂。

本发明较佳的化合物为式（Ⅰ）的2-氨基-5-羟基-4-甲基嘧啶衍生物，其中R为氢或甲基;R′为氢、C₁-C₁₀烷基、环戊基、环己基、C₃-C₈链烯基、苯基、呋喃基、噻吩基、C₇-C₁₂苯烷基或经取代的苯烷基，其中取代基为氯、C₁-C₃烷基、甲氧基或三氟甲基;或R及R′同与它们相连的氮原子形成哌啶基、经取代的哌啶基，其中取代基为C₇-C₁₂苯烷基，或吡咯烷基，或其药物可接受的酸加成盐。

更佳的化合物为式（Ⅰ）中的R为氢或甲基;R′为C₆-C₁₀烷基、环戊基、环己基、C₃-C₈链烯基、苯基、C₇-C₁₂苯烷基或经取代的苯烷基，其中取代基为氯、C₁-C₃烷基、甲氧基或三氟甲基;或R及R′同与它们相连的氮原子形成哌啶基、经取代的哌啶基，其中取代基为C₇-C₁₂苯烷基，或吡咯烷基，或其药物可接受的酸加成盐。

特别佳的化合物如下：

式（Ⅰ）的化合物其中R为氢及R′为（CH₂）₆C₆H₅，即2-〔N-（6-苯基己基氨基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶，或其盐酸盐;

式（Ⅰ）化合物其中R为氢及R′为（CH₂）₄C₆H₅，即2-〔N-（4-苯基丁基氨基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶，或其盐酸盐;以及

式（Ⅰ）化合物其中R及R′同与它们相连的氮原子形成如下式的基：

即2-〔4-（3-苯丙基）-N-哌啶子基〕-5-羟基-4-甲基嘧啶或其盐酸盐。

本发明亦提供新颖的方法以制备具下列通式的化合物：

其中R为氢或C₁-C₁₅烷基;R′为氢、C₁-C₁₅烷基、C₅-C₈环烷基、C₃-C₁₅链烯基、苯基、呋喃基、噻吩基、C₇-C₂₀苯烷基或经取代的苯烷基，其中取代基为卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或三氟甲基;或R 及R′同与之相连的氮原子形成哌啶基、经取代的哌啶基，其中取代基为C₁-C₁₅烷基或C₇-C₂₀苯烷基，或吡咯烷基，或其实质上纯净形式的酸加成盐;该方法包含将式（Ⅱ）的5-乙酰基-2-氨基噁唑

与如通式RR′NH的胺于水存在下于90°至125℃温度范围内进行反应，自所得的产物混合物中离析出式（Ⅰ）的目的化合物，如有需要，经由与适当的酸反应转化此化合物成药物可接受的酸加成盐。

上述式（Ⅱ）的5-乙酰基-2-氨基噁唑为熟知的化合物。Kochetikov等人，化学文摘54∶14230h（1060）。制备此化合物较佳的方法揭示于美国专利案第4，435，396号中，并重复于下文中。

根据本发明的化合物的制备中使用的胺通常可来自市售或可经由标准方法制成。制备6-苯基己胺（该物为本发明特佳化合物的起始物）的具体方法特别叙述于下文中。

式（Ⅰ）化合物的制备可由下列反应图解说明：

进行上述方法的一般程序包含将5-乙酰基-2-氨基噁唑（式Ⅱ）加热;3-6当量适用的式RR′NH的胺及水的混合物于温度90°至125℃（外部温度）加热直至所有噁唑消耗为止，以薄层色谱监测（2-96小时）。然后将混合物浓缩，如有需要时蒸馏以移除过剩的胺，残余物经由硅胶使用4∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液进行色谱分离。所要的式（Ⅰ）嘧啶首先洗脱并自适当溶剂中再结晶。对于按本发明的特定化合物较佳的溶剂于实例中给出。

如有需要，然后可将式（Ⅲ）的咪唑使用19∶1氯仿/甲醇为洗脱液自柱中洗脱。如上所述，式（Ⅲ）的2-氨基-5-乙酰基咪唑对于保护细胞的噻唑衍生物的制备是主要中间物，揭示于美国专利案第4，435，396号中。

当式（Ⅰ）的嘧啶产物为油状物时，它可经由溶解于醇中，通氯化氢气体至饱和，蒸发醇，然后用乙醚研制残余物，从而转化成盐酸盐。

式（Ⅰ）的新颖化合物可用作为脂氧合酶合成抑制剂及作为细胞保护剂以治疗各种肺的，胃肠的，炎性的，皮肤病的及心血管的症状，甚至癌症。特别的是可以单独将此化合物用作为活性物或与其他活性物合用用于治疗气喘，支气管炎，消化溃疡，牛皮癣，关节炎，炎性肠疾患或心血管痉孪，例如急性心肌梗塞。

所以，本发明进一步提供一种药物组合物，包含药物有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的酸加成盐与药物可接受的稀释剂或载体的混合物。

根据本发明的药物组合物亦可包括标准的非甾类抗炎剂或附加的胃抗分泌剂。

已发现本发明的化合物与前述活性物共同使用特别有益。且不受任何理论的限制，可显示出本发明的化合物与其他本文中限定的活性物共同给药时，产生的有益作用或是由于两种活性物的增效性或相加作用，或由于此一事实，即本发明化合物具有抑制由于其他药剂单独使用所引起的有害副作用的趋势，例如由非甾类抗炎剂所引起的胃刺激。

本发明更进一步提供气喘，支气管炎，消化性溃疡，牛皮癣，关节炎，炎性肠疾患或急性心肌梗塞的患者的疗法，该方法包括给药给患者药物有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的酸加成盐。

根据上述较佳具体实施例，本发明再进一步提供关节及炎性病症的患者的疗法，该方法包括将药物有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的酸加成盐及标准非甾类抗炎剂一起为患者给药。

本发明亦提供消化性溃疡及其他胃肠疾病患者的疗法，该疗法包括将药有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的酸加成盐及附加的胃抗分泌剂一起为患者给药。

使用于上述本发明的具体实施例中的较佳的抗炎剂为：

阿斯匹灵;

1-（对氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，熟知者如消炎痛（indomethacin）并说明于美国专利案第316，165，4号中（现已满期）;

（+）-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸，熟知者如甲氧萘丙酸（naproxen）并说明于美国专利案第3641161号中;

2-〔（2，6-二氯苯基）氨基〕苯乙酸单钠盐，熟知者如二氯苯胺苯乙酸（diclofenac）;

α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，熟知者如布洛芬（ibuprofen）并说明于美国专利案第3385886号;

4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物，熟知者如吡氧噻嗪（piroxicam）并说明于美国专利案第3591584号中。

可与本发明的化合物共同给药的较佳胃抗分泌剂包括：

2-氰基-1-甲基-3-〔2-｛〔（5-甲基咪唑-4-基）甲基〕硫｝乙基〕胍，熟知者为甲腈咪胺（cimetidine）并说明于美国专利案第3950333号;

N-〔2-｛5-〔（二甲基氨基）甲基〕糠基〕硫｝乙基〕-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，熟知者为ranitidine;

3-〔〔〔2-（二氨基亚甲基）氨基〕-4-噻唑基〕甲硫基〕-N-2-氨磺酰基丙酰脒，熟知者为famotidine;

2-氰基-1-〔2-〔〔（5-甲基咪唑-4-基）甲基〕硫〕乙基〕-3-（2-丙炔基）胍单盐酸盐，熟知者为etintidine;

5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基〔3-（α-哌啶子基-间甲苯氧基〕胺，熟知者为lamtidine;

2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑及其氢囟酸盐，特别为氢溴酸盐，说明于美国专利案第4374843号中。

为了治疗上述各种症状，本发明的化合物可单独或与所述其他活性物一起给药，经由各种适当投药途径包括口服、注射及局部法给予需要治疗的患者。

通常，本发明的活性化合物的治疗有效剂量范围为患者的每千克体重每天自1至100mg，以每天1至20mg/千克的剂量较佳。

当与其他活性物合并使用时，如上述，本发明的活性化合物与治疗有效量的其他活性物共同给药。例如，于炎性的治疗中，将治疗有效每日剂量的本发明化合物与20mg piroxicam共同给药。

于另一实例，于消化性溃疡的治疗中，将治疗有效量的本发明产物与300mg cimetidine共同给药，每日4次。

剂量改变必须根据患者的症状，并由负责给药的医师决定对个别患者的适当剂量。

下列制备例说明用于制备本发明化合物的起始化合物的制备，随后的实例说明根据本发明的方法制备式（Ⅰ）化合物。

制备例A

5-乙酰基-2-氨基噁唑（式（Ⅱ））的制备

132.3g（0.80mole）2-溴-1-羟基-3-氧-1-丁烯，120.1g（2.0mole）脲，及1.85升丙酮的混合物于回流加热并由上方搅拌1小时。混合物浓缩，油残余物置于600ml水中，然后以浓氢氧化铵使成碱性。于室温搅拌0.5小时后，沉淀物形成。收集此沉淀，于真空中干燥而获得61.1g粗产物。滤液再浓缩，油残余物置于50ml水中再以浓氢氧化铵使成碱性。放置一整夜后离析出17.6g的第二部分粗产物。二部分合并，由甲醇中再结晶而获得50.3g（50%）5-乙酰基-2-氨基噁唑，熔点214°-215℃。

制备例B

6-苯基己胺的制备

a.6-苯己腈。将50.0g（0.284mole）6-溴己腈于550ml苯中的溶液冷却至5℃并于10分钟内分成几份加入77.3g（0.580mole）无水氯化铝。移开冰浴，将急剧搅拌的混合物缓慢加热至回流。回流2小时后，混合物冷却至室温，然后缓慢倾至50ml浓盐酸及250ml冰水的混合物中。液层分开，水层以每份125ml乙醚萃取二次。合并的有机萃取物先后以100ml饱和碳酸氢钠溶液，100ml饱和氯化钠溶液洗涤，然后经由硫酸钠干燥，过滤，蒸发而留下53g红色/褐色粗品油状物。减压蒸馏而产生42.4g（86%）该种腈，为浅黄色油状物，沸点136°-140℃/2.5mmHg。

b.6-苯己胺。将42.4g（0.245mole）6-苯己腈，3g阮内镍，200ml乙醇，及30ml浓氢氧化铵的混合物于43psi及室温氢化24小时。催化剂经由过滤移除，滤液浓缩而留下油状物。减压蒸馏产生32.8g（75.6%）6-苯己胺为无色油状物，沸点118°-123℃/1.5mmHg。NMR（CDCl₃）：7.20（s.5H）;2.80-2.55（m.4H）;1.80＝1.10（m，8H）;1.00（s，2H-可与D₂O交换）。

类似的苯烷基胺可以类似于制备例B的方式使用适当起始物质制备。

制备例C

6-（对氯苯基）己胺的制备，

6-（对氯苯基）己烯酸（Ⅳ）

二甲磺酸（dimesylate）钠的溶液（以12.5g50%氢化钠及无水二甲基亚砜制成）于30°-35℃搅拌，并分次加入39.1g（0.088mole）5-三苯基鏻戊酸溴。将获得的暗红色溶液于室温搅拌10分钟，然后以10分钟时间滴加10.0g（0.068mole）对氯苯甲醛于20ml无水二甲亚砜中的溶液（需要冷却以保持30°-35℃的温度）。混合物于室温搅拌18小时，然后倾入300ml水中并用6N盐酸酸化至pH＝2。混合物以每份500ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯层以每份35ml的氢氧化钠萃取三次。合并的氢氧化钠萃取物以6N盐酸使之成pH＝3，然后以乙酸乙酯再萃取。合并的乙酸乙酯萃取物经过硫酸镁干燥，过滤，蒸发剩下半固体物，经由硅胶色谱分离以19∶1二氯甲烷/甲醇为洗脱液。产物以定量收率离析时而为三苯基膦氧化物污染，但具有适用于次一步骤的足够纯度。

6-（对氯苯基）己酸（Ⅴ）

49.3g（0.219mole）6-（对氯苯基）己-5-烯酸，3.0g10%Pd/C，及300ml乙酸乙酯的混合物于45psi及室温氢化20小时。催化剂经由通过硅藻土层过滤移除，滤液浓缩获得21.3g（43%）的式Ⅴ油状物，该式Ⅴ产物不需进一步纯化即可使用。

6-（对氯苯基）己胺（Ⅵ）

21.3g（0.094mole）的6-（对氯苯基）己酸（Ⅴ）及95ml亚硫酰二氯的混合物回流加热3小时。冷却混合物然后浓缩。残余物溶解于45ml乙醚中，此溶液于5℃缓慢加至67ml浓氢氧化铵中。加入后，混合物于5℃急剧搅拌1小时，然后以100ml水稀释并以乙醚萃取。合并的醚萃取物干燥（硫酸镁），过滤并蒸发，留下16.4g（77%）的式Ⅵ褐色固体物，熔点87°-89℃。

6-（对氯苯基）己胺（Ⅶ）

16.4g（0.073mole）6-（对氯苯基）己胺（Ⅶ）于30ml无水四氢呋喃中的溶液于0℃氮气氛中滴加至170ml 1.0M二硼烷/四氢呋喃溶液（Aldrich）的搅拌溶液中。加入后，混合物于0℃搅拌15分钟，然后加热至回流并保持2.5小时。混合物冷却至室温，小心加入85ml 6N盐酸以使反应骤停。除去溶剂，含水混合物以10%氢氧化钠溶液使成pH10。含水混合物以每份60ml的乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯萃取物以饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发而剩余油状物。减压蒸馏产生式Ⅶ化合物10.4g（67%）为无色油状物，沸点为108°-115℃（0.3乇）。

类似的经取代的苯基链烯胺可以类似说明于制备例c中的方式使用适当的开始烷酸衍生物而制成。

实例1

2-〔N-（6-苯己氨基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝C₆H₅（CH₂）₆〕

3.0g（0.024mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑（制备例A），15ml 6-苯基己胺（制备例B），及3.3ml水的混合物于110℃加热4.5小时。混合物冷却至室温，加入15ml异丙醇，使混合物于5℃静置17小时。收集并储起所得的沉淀物即2-〔N-（6-苯己氨基）〕-5-乙酰基-1H-咪唑。滤液浓缩产生油状物，该油经硅胶色谱分离，使用1∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即期望的产物，该产物初离析时为油状物，但静置即固化。自4∶1己烷/甲苯中再结晶产生811mg（12%）题示化合物，为褐色结晶固体，熔点72°-74℃。

分析：计算值 C，71.55;H，8.12;N，14.72。

实测值 71.55;7.87;14.66。

实例2

2-〔N-（5-苯戊氨基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝C₆H₅（CH₂）₅〕

2.5g（0.020mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，15ml 5-苯戊胺，30ml水及20ml异丙醇的混合物回流加热24小时。混合物以冰浴冷却，收集并储起所得的沉淀物即2-〔N-（5-苯戊氨基）〕-5-乙酰基-1H-咪唑。浓缩滤液，油状残余物于高真空蒸馏以移除过剩的胺。然后暗色残余物经硅胶色谱分离，使用9∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。此较低极性物质为希望的产物，该物离析初期为油状物。以1∶1甲苯/环己烷研制此油状物获得346mg（6%）题示化合物，为白色结晶固体，熔点为80°-82℃。

分析：计算值 C，70.82;H，7.99;N，15.49。

实测值 70.59;7.79;15.49。

实例3

2-〔N-（4-苯丁胺基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝C₆H₅（CH₂）₄〕

2.5g（0.20mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，15ml 4-苯丁胺，30ml水及20ml异丙醇的混合物回流加热22小时。混合物冷却并减压移除醇。收集并储起沉淀物即2-〔N-（4-苯基丁氨基）〕-5-乙酰基-1H-咪唑。浓缩滤液，残余物经硅胶色谱分离，使用4∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即希望的产物，离析初期时为油状物，但以己烷研制时固化而获得445mg（9%）题示化合物，为白色结晶固体，熔点101°-104℃。

分析：计算值 C，70.01;H，7.44;N，16.33。

实测值 69.75;7.37;16.14。

实例4

2-〔N-（3-苯丙氨基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝C₆H₅（CH₂）₃〕

2.5g（0.020mole）-5-乙酰基-2-氨基噁唑，20ml 3-苯丙胺，30ml水及10ml异丙醇的混合物于130°（外部温度）加热9小时。混合物浓缩，残余物减压蒸馏以移除过剩的胺。以乙腈研制此残余物产生沉淀物，即为2-〔N-（3-苯丙氨基）〕-5-乙酰基-1H-咪唑，收集并储起该沉淀物。浓缩滤液，剩下油状物，经硅胶色谱分离，使用4∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即为希望的产物，它以固体物离析出。自环己烷中再结晶而产生0.46g（10%）题示化合物，为白色固体，熔点101°-103℃。

分析：计算值 C，69.11;H，7.04;N，17.27。

实测值 68.89;6.72;16.94。

实例5

2-〔N-（3-（对氯苯基）丙氨基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝对Cl-C₆H₄（CH₂）₃〕

2.5g（0.02mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，10.5g（0.062mole）3-（对氯苯基）丙胺，及2.7ml水的混合物于110℃（外部温度）加热16小时。混合物冷却至室温并以15ml水稀释。收集并储起所得的沉淀物即2-〔N-（3-（对氯苯基）丙氨基）〕-5-乙酰基-1H-咪唑。浓缩滤液产生油状物，该油经硅胶色谱分离，使用1∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即希望的产物，该产物以固体离析出来。自乙腈再结晶产生0.71g（13%）题示化合物，熔点99°-110℃。

分析：计算值 C，60.54;H，5.81;N，15.13。

实测值 60.17;5.74;14.85。

实例6

2-〔N-（5-（对氯苯基）戊氨基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝对Cl-C₆H₄（CH₂）₅〕

1.00g（0.008mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，3.35g（0.017mole）5-（对氯苯基）戊胺及1.5ml水的混合物于110℃（外部温度）加热20小时。混合物冷却，然后以7ml异丙醇稀释。收集并储起所得的沉淀物即2-〔N-5-（对氯苯基）戊氨基）〕-5-乙酰基-1H-咪唑。滤液浓缩产生油状物，该油状物经硅胶色谱分离，使用1∶1乙酸乙酯/戊烷为洗脱液。较低极性物质即希望的产物，以固体离析出来。自4∶1乙酸乙酯/己烷中再结晶而获得0.59g（24%）题示化合物，为结晶固体，熔点69°-71℃。

分析：计算值 C，62.84;H，6.59;N，13.79。

实测值 63.16;6.59;13.79。

实例7

2-氨基-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝H〕

10g（0.079mole）5-乙酰-2-氨基噁唑及200ml浓氢氧化铵的混合物置于装有冷凝管及气体通入管的500ml三颈圆底烧瓶中。混合物回流加热且将氨气吹入混合物中30小时。浓缩混合物，固体残余物溶到乙醇中，经硅胶色谱分离，使用9∶1氯仿/甲醇为洗脱液。较低极性物质即希望的产物，以固体离析出来。自乙腈中再结晶，产生2.3g（22%）结晶固体，熔点202.5°-204℃。

分析：计算值 C，47.99;H，5.64;N，33.50。

实测值 48.15;5.64;33.26。

实例8

2-（N-己氨基）-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝CH₂（CH₂）₅〕

8.0g（0.63mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，44ml己胺及11ml水的混合物于140℃（外部的）加热1.5小时。混合物冷却至室温，以53ml水稀释。收集并储起所得的沉淀物，即2-（N-己氨基）-5-乙酰基-1H-咪唑。浓缩滤液，剩下黑色油状物，该油经硅胶色谱分离，使用9∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即希望的产物，该产物为2.02g（20%）为褐色固体，熔点90°-91℃。

分析：计算值 C，63.13;H，9.15;N，20.08。

实测值 63.02;9.06;20.09。

实例9

2-（N-辛氨基）-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝CH₂（CH₂）₇〕

3.2g（0.025mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，20ml辛胺，40ml水及 35ml异丙醇的混合物于110℃（外部温度）加热22小时。冷却混合物并收集及储起所得的沉淀物即2-N-辛氨基-5-乙酰基-1H-咪唑。浓缩滤液，剩下黑色油状物，该油经硅胶色谱分离，使用4∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即希望的产物，计302mg具分析纯的白色固体，熔点84.5°-87℃。

分析：计算值 C，65.78;H，9.77;N，17.70。

实测值 65.39;9.65;17.65。

实例10

2-〔N-（6-对氯苯基）己氨基〕-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝对Cl-C₆H₄（CH₂）₆〕

2.5g（0.020mole）5-乙酰氨基噁唑，10.4g（0.0.49mole）6-（对氯苯基）己胺及3.5ml水的混合物于110℃（外部温度）加热20小时。混合物浓缩以移除水，然后经硅胶色谱分离，使用1∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即希望的产物，以固体离析出来。自4∶1乙酸乙酯/己烷中再结晶，产生0.65g（11%）题示化合物，熔点69°-72℃。

分析：计算值 C，63.84;H，6.93;N，13.14。

实测值 64.06;6.90;12.87。

实例11

2-（4-苄基-N-哌啶子基）-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：

〕

3.5g（0.030mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，20ml 4-苄基哌啶及5.2ml水的混合物回流加热20小时。混合物冷却至室温并以30ml水稀释。将有机层分离开，经硅胶色谱分离，使用1∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即为希望的产物，以固体离析出来。自甲苯中再结晶，获得0.77g（10%）题示产物，熔点126°-128℃。

分析：计算值 C，72.06;H，7.47;N，14.83。

实测值 72.23;7.62;14.82。

实例12

2-〔4-（3-苯丙基）-N-哌啶子基〕-5-羟基-4-甲基嘧啶盐酸盐

〔通式Ⅰ：〕

3.5g（0.030mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，20ml 4-（3-苯丙基）哌啶，及5.2ml水的混合物回流加热20小时。混合物冷却至室温并以30ml水稀释。有机层分离开，经硅胶色谱分离，使用1∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即希望的产物，以油状物离析出来。此油状物溶解于30ml乙醇中，以氯化氢气体使此溶液饱和，浓缩此盐酸溶液至5ml而转化成其盐酸盐并用乙醚研制。按此方法，2.9g（30%）题示化合物的盐酸盐离析出来，为灰白色固体，熔点149°-151℃。

分析：计算值 C，65.60;H，7.53;N，12.08。

实测值 65.41;7.50;11.85。

实例13

2-N，N-二甲氨基-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝CH₃;R′＝CH₃〕

12g（0.095mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑及350ml的40%二甲胺于水中溶液的混合物于室温搅拌7小时。混合物浓缩，残余物经硅胶色谱分离，使用4∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即希望的产物，以固体离析出来。自环己烷中再结晶，产生6.4g（44%）题示化合物，为白色结晶固体，熔点114°-116℃。

分析：计算值 C，54.89;H，7.24;N，27.43。

实测值 54.91;7.20;27.27。

实例14

2-（N-正壬基氨基）-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝CH₃（CH₂）₈〕

2.5g（0.020mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，15ml正壬胺，30ml水及25ml异丙醇的混合物回流加热20小时。混合物冷却，然后减压蒸馏以移除过剩的正壬胺。残余物经硅胶色谱分离，使用7∶2乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即希望的产物，计0.55g的棕色固体。以己烷再结晶产生0.36g（7%）题示化合物，为结晶固体，熔点78°-81℃。

分析：计算值 C₁₄H₂₅N₃O：

计算值 C，66.89;H，10.02;N，16.72。

实测值 66.50;9.63;16.66。

实例15

2-（N-2-辛氨基）-5-羟基-4-甲基嘧啶盐酸盐

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝CH₃（CH₂）₄-CH₂-

4.0g（0.032mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，21.6ml 2-辛胺及5.6ml水的混合物回流加热17.5小时。混合物冷却，然后减压蒸馏以移除过量的2-辛胺。残余物经硅胶色谱分离，使用9∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液。此较低极性物质即希望的产物，以黑色油状物离析出来。此油状物溶入甲醇中，以氯化氢气体饱和，然后浓缩。残余物以乙醚研制，获得1.56g（13%）的产物，为其盐酸盐，熔点118°-121℃。

分析：计算值 C₁₃H₂₂N₃O·HCl·1/2H₂O：

计算值 C，55.20;H，8.91;N，14.86。

实测值 55.71;8.80;14.86。

实例16

2-（N-正癸基氨基）-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝CH₃（CH₂）₉〕

2.5g（0.020mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，15ml正癸胺，30ml水及30ml异丙醇的混合物回流加热20小时。混合物冷却，储起所得的沉淀物2-正癸氨基-5-乙酰咪唑。浓缩滤液，油状残余物经硅胶色谱分离，使用7∶2乙酸乙酯/己烷为洗脱液。较低极性物质即希望的产物。此产物为0.50g的胶状物。以己烷结晶而获得0.25g（11%）题示化合物，为白色固体，熔点82°-83℃。

分析：计算值 C₁₅H₂₇N₃O：

计算值 C，67.88;H，10.25;N，15.83。

实测值 67.49;9.98;15.77。

实例17

2-（N-苯氨基）-5-羟基-4-甲基嘧啶

〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝C₆H₅〕

2.5g（0.020mole）5-乙酰基-2-氨基噁唑，15ml苯胺，30ml水及15ml异丙醇的混合物回流加热91小时。混合物冷却，减压移除异丙醇。分开并储起所得的黄色固体，该固体证实为5-乙酰基-2-氨基噁唑及2-N-苯氨基-5-乙酰基咪唑的混合物。滤液减压浓缩以移除水及过量的胺，残余物经硅胶色谱分离，使用2∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱液。此较低极性物质即希望的产物，为棕色固体。自乙腈中再结晶而产生0.18g（4.5%）题示化合物，熔点164°-166℃。

分析：计算值 C₁₁H₁₁N₃O：

计算值 C，65.66;H，5.51;N，20.88。

实测值 65.21;5.58;20.51。

实例18-23

按于前例中叙述的一般步骤，制成另一些根据本发明的化合物。此等化合物的物理数据及产率列于下列表1中。

Claims

具有如下通式(Ⅰ)的化合物的制备方法：

其中R为甲基并且R′是正辛基或正己基，或者R为氢并且R′为C₃-C₁₀烷基、环戊基、烯丙基、苯基、C₈-C₁₂苯烷基或经取代的苯烷基，其中取代基为氯或三氟甲基；或R和R′共同与和它们相连的氮原子形成一个取代的哌啶基，其中取代基为C₇-C₉苯烷基；或实质上纯态的该等化合物的酸加成盐；所述制备方法的特征在于：将式(Ⅱ)的5-乙酰基-2-氨基噁唑与通式RR′NH的胺于水存在下于90至125℃温度范围内进行反应，并且将式(Ⅰ)的目的化合物从所得的产物混合物中离析出来；并在需要时，将此化合物经过与适当的酸反应而转化成制药可接受的酸加成盐。