SK2592002A3

SK2592002A3 - Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose) polymerases

Info

Publication number: SK2592002A3
Application number: SK259-2002A
Authority: SK
Inventors: Stephen Evan Webber; Donald James Skalitzky; Jayashree Girish Tikhe; Robert Arnold Kumpf; Joseph Timothy Marakovits; Brian Walter Eastman
Original assignee: Agouron Pharma; Cancer Res Campaign Tech
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2002-10-08
Also published as: BR0015051A; EP1208104B1; ATE287406T1; AU781826B2; EP1208104A2; NO322475B1; EA200200306A1; BG106562A; HK1045509A1; MXPA02002138A; SI1208104T1; WO2001016136A3; HRP20020271A2; DZ3216A1; ZA200200830B; EE200200100A; IL147863A0; UA73144C2; CZ2002613A3; PL354242A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú poly(ADPribózové)polymerázy, čo spomaľuje reparáciu poškodení reťazcov DNA, a spôsobov prípravy takých zlúčenín. Vynález sa tiež týka použitia takých zlúčenín vo farmaceutických prostriedkoch a spôsobov liečby použiteľných na potenciáciu protinádorových terapií a na inhibíciu neurotoxickosti v dôsledku mŕtvice, poranenia hlavy a neurodegeneratívnych ochorení a prevenciu . diabetes závislého od inzulínu.

Doterajší stav techniky

Poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP), jadrové enzýmy vyskytujúce sa takmer pri všetkých eukaryotických bunkách, katalyzujú prenos ADP-ribózových jednotiek z nikotínamidadenín-dinukleotidu (NAD⁺) na jadrové akceptorové proteíny a sú zodpovedné za tvorbu lineárnych a rozvetvených homo-ADPribózových polymérov naviazaných na proteíny. Aktivácia PAR a následná tvorba poly(ADP-ribózy) sú indukované zlomkami DNA reťazcov napríklad po chemoterapii, pôsobením ionizujúceho žiarenia, voľných kyslíkových radikálov alebo oxidu dusnatého (NO). Akceptorové proteíny poly(ADP-ribózy), zahŕňajúce históny, topoizomerázy, DNA a RNA polymerázy, DNA ligázy a endonukleázy závislé od Ca²⁺ a Mg²⁺ sa podieľajú na udržovaní integrity DNA.

Pretože je tento bunkový proces prenosu ADP-ribózy spojený s reparáciou zlomkov DNA reťazcov v reakcii na poškodení DNA spôsobené rádioterapiou alebo chemoterapiou, môže prispievať k rezistencii, ktorá často vzniká k mnohým typom protinádorovej terapie. Preto môže inhibícia PARP spomaľovať intracelulárnu reparáciu DNA a zosilňovať protinádorové účinky protinádorovej terapie. Okrem toho, údaje in vitro a in vivo ukazujú, že veľa inhibitorov PARP potencuje účinky' ionizujúceho žiarenia alebo cytotoxických liečiv, ako sú činidlá metylujúce DNA. Preto sú inhibítory PARP enzýmov použiteľné ako protinádorové chemoterapeutiká.

Inhibítory PARP sú ďalej užitočné pri terapii kardiovaskulárnych ochorení. Ischémia, nedostatok kyslíka a glukózy v častiach tela, môže byť spôsobená obštrukciou krvných ciev zásobujúcich túto oblasť alebo masívnym krvácaním. Hlavnou príčinou úmrtí vo vyvinutých krajinách sú dve vážne príčiny, infarkt myokardu a mŕtvica. Priamym následkom je odumieranie buniek, a tiež sa objavuje pri reperfúze postihnutej oblasti. Inhibítory PARP sú vyvíjané na liečbu ischémie a reperfúznehó poškodenia. Pozri napríklad Zhang, „PARP inhibition: a novel approach to treat/ischémia and inflammation-related injuries, Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines (1999), Ashley Publications Ltd. Bolo preukázané, že inhibícia PARP zabraňuje ischémii myokardu a reperfúznemu poškodeniu (Zingarelli a kol., „Protection against myocardial ischémia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase, „ Cardiovascular Research (1997), 36: 205-215).

Inhibítory enzýmu PARP sú tiež užitočné inhibítory neurotoxickosti následkom mŕtvice, poranenia hlavy a neurodegeneratívnych ochorení. Po mozgovej ischémii sa distribúcia buniek s akumuláciou poly(ADP-ribózy), tzn. oblasť, kde sa aktivuje PARP, zhoduje s oblasťou ischemického poškodenia (Love a kol., „Neuronal accumulation of poly(ADP ribose) after brain ischemia,” Neuropathology and Applied Neurobiology (1999), 25:98-103). Ďalej bolo preukázané, že inhibicia PARP vyvoláva rezistenciu na poškodenie mozgu po mŕtvici (Endres a kol., „Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase”, J. Cerebral Blood Flow Metab. 17: 1143 - 1151 (1997); Zhang „PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia”, Cambridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Oportunities, Sept. 1824, 1998, Las Vegas, Nevada).

Predpokladá sa, že aktivácia PAR poškodením DNA má úlohu pri smrti buniek po mŕtvici, traume hlavy a pri neurodegeneratívnych ochoreniach a rovnako mŕtvici. DNA je poškodená nadmerným množstvom NO produkovaným v dôsledku aktivácie NO-syntázy, ku ktorej dochádza v dôsledku série udalostí iniciovaných uvoľnením neuroprenášača glutamátu z depolarizovaných nervových zakončení (Čosi a kol., „Poly(ADP-Ribose)Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzýme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents, „Ann. N.Y. Acad. Sci. (1997), 825: 366-379). Predpokladá sa, že k bunkovej smrti dôjde v dôsledku straty energie pri deplecii NAD⁺, ktorý je spotrebovávaný enzýmovo katalyzovanou PARP reakciou.

Parkinsonova choroba je príkladom neurodegenratívneho stavu, ktorého postupu môže byť zabránené inhibíciou PARP. Mandir a kol. demonštrovali, že u myší s nedostatkom génu pre PARP došlo k výraznému zníženiu účinkov pri vystavení 1-metyl-

4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (MPTP), neurotoxínu, ktorý je príčinou parkinsonizmu u ľudí a zvierat (Mandir a kol., „Poly(ADP-ribose) polymerase activation mediates l-methyl-4phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1999), 96:57745779). MPTP silne aktivuje PARP výlučne v dopamín obsahujúcich neurónoch substantia nigra, čo je časť mozgu, ktorá degeneruje s rozvojom parkinsonizmu. Preto možné inhibítory PARP môžu spomaliť nástup a rozvoj tohto chorobného stavu.

Ďalej inhibicia PARP by mala byť použiteľným prístupom pre liečbu ochorení alebo stavov spojených so starnutím buniek, ako je starnutie kože, prostredníctvom úlohy PARP v signalizácii poškodení DNA. Pozri napríklad US patent č. 5 589 483.

Inhibicia PARP je skúmaná klinicky na prevenciu vzniku diabetes mellitus dependentného od inzulínu u rizikových jedincov (Saldeen a kol., „Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of poly(ADP-ribose)polymerase, Mol. Cellular Endocrinol. (1998) 139: 99-107). V modeloch diabetes typu I indukovaných toxínmi, ako sú streptozocin a alloxan, ktoré poškodzujú pankreatické ostrovčekové bunky bolo preukázané, že myši, postrádajúce PARP sú rezistentné k bunkovej deštrukcii a úmrtí buniek (Pieper a kol., „Poly (ADP-ribose) polymerase, nitric oxide, and celí death, Trends Pharmacolog. Sci. (1999), 20:171-181; Burkart a kol., „Mice lacking the poly(ADP-ribose) polymerase gene are resistant to pancreatic beta-cell destruction and diabetes development induced by streptozocin, Náture Medicíne (1999), 5:314-319. Podanie nikotínamidu, slabého inhibítoru PARP a zachytávače volných radikálov zabraňuje rozvoju diabetes pri spontánnom autoimunitnom modeli diabetes u neobéznych diabetických myší (Pieper a kol., tamtiež). Inhibicia PARP by teda mohla byť preventívnou terapiou pre diabetes.

Inhibicia PARP je tiež možným spôsobom liečby zápalových ochorení, ako je artritída (Szabo a kol., „Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose) sythetase in collageninduced arthritis, Portland Press Proc. (1998) 15: 280-281; Szabo, „Role of Poly (ADP-ribose) Synthetase in Inflammation, Eur. J. Biochem. (1998), 350(1): 1-19; Szabo a kol., „Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADPribose) Synthetase , Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(7): 3867-72).

Rodina PARP enzýmov je rozsiahla. Nedávno bolo preukázané, že tankyrázy, ktoré sa viažu na telomerický protein TRF-1, negatívny regulátor zachovania dĺžky telomeru, majú katalytickú doménu, ktorá je celkom homológna s PARP a bolo preukázané, že in vitro majú aktivitu PARP. Predpokladá sa teda, že funkcia telomeru v ľudských bunkách je regulovaná poly(ADP-ribozyl)áciou. Inhibítory PARP sú použiteľné na výskum tejto funkcie. Ďalej, v dôsledku regulcie telomerázovej aktivity tankyrázami, môžu byť inhibítory PARP použiteľné ako činidlá na reguláciu dĺžky života buniek, napríklad v protinádorovej terapii na skrátenie dĺžky života nádorových buniek, alebo ako terapeutiká spomaľujúce starnutie, pretože sa predpokladá, že dĺžka telomeru súvisí so starnutím buniek.

Kompetívne inhibítory PARP sú známe. Napríklad Banasik a kol. („Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)trasferase, J. Biol. Chem. (1992) 267: 15691575) testovali PARP-inhibičnú aktivitu viac ako 100 zlúčenín, z ktorých najúčinnejšie boli 4-amino-l,8-naftalimid, 6(5H)fenantridón, 2-nitro-6(5H)-fenantridón a 1,5-dihydroizochinolín. Griffin a kol. opísali PARP inhibičnú aktivitu pre určité benzamidové zlúčeniny (US patent č. 5 756 510; pozri tiež „Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzýme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), Anti-Cancer Drug Design (1995, 10: 507 - 514), benzimidazolových zlúčenín (medzinárodná prihláška WO 97/04771), a chinalozinónových zlúčenín (medzinárodná prihláška WO 98/33802). Suto a kol. opísali inhibíciu PAR určitými dihydroizochinolínovými zlúčeninami („Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Šerie of Potent Inhibitors of Poly(ADP-Ribose) Polymerase, Anti-Cancer Drug Design (1991), 7: 107-117). Griffin a kol. opísali ďalšie PARP inhibítory chinazolínovej triedy („Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzýme Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP), J. Med. Chem. (1998) 41:5247-5256). Medzinárodné prihlášky č. WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO 99/11644, WO 99/11645 a WO 99/11649 opisujú rôzne zlúčeniny inhibujúce PARP. Ďalej niektoré tricyklické inhibítory PARP sú opísané v US dočasnej patentovej prihláške č. 60/115,431, podanej v rámci štátneho výskumu 11. januára 1999, autori Weber a kol., uvádzanou tu ako odkaz.

Napriek tomu, stále existuje potreba zlúčenín s malou molekulou, ktoré sú účinné inhibítory PARP, predovšetkým tých, ktoré majú fyzikálne a chemické vlastnosti vhodné na farmaceutické použitie.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín s malou molekulou, ktoré inhibujú PARP. Ďalším predmetom vynálezu je objavenie takých zlúčenín, ktoré majú vlastnosti vhodné na farmaceutické použitie.

Bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné inhibítory PARP:

X kde :

X je O alebo S;

Y je N alebo CR³, kde R³ je:

halogén;

kyanoskupina;

pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina a alkoxyskupina, alkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a prípadne substituované amino a éterové skupiny (ako -O-aryl));

skupina -C(W)-R²⁰, kde W je 0 alebo S a R²⁰ je: H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl alebo O-arylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkyl a arylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina); alebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkylyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluórmetyl, alkyl a arylové skupiny);

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H alebo prípadne substituovaná aminoskupina (napríklad dialkylaminoskupina), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroarylové skupiny (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina), S-alkyl, S-aryl, O-alkyl alebo O-aryl a R³⁰je H, OH, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl alebo O-arylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, a aminoskupina a alkyl a arylové skupiny, nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina) alebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² sú každé nezávisle H, OH alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluórmetyl, alkyl a arylové skupiny);

R¹ je vodík; halogén; kyanoskupina; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, a aminoskupina, a alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, heteroaryl a heteroaryloxyskupiny, nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, nižšia alkoxyskupina, trifluórmetyl a alkylkarbonyl);

C(O)R¹², kde R¹² je: H, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina); alebo OR¹⁹ alebo NR²¹R²², kde R¹⁹, R²¹ a R²² sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluórmetyl, alkyl a arylové skupiny);

OR¹³, kde R¹³ je H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina);

S(O)_nR¹⁶, kde n je 0, 1 alebo 2 a R¹⁶ je H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina); alebo NR²³R²⁴, kde R²³ a R²⁴ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylová skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluórmetyl, alkyl a arylové skupiny);

NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ sú každé nezávisle H alebo pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluórmetyl, alkyl a arylové skupiny); C(O)-R²⁰, kde R²⁰ je H, OH, pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl heteroaryl, -O-alkyl alebo O-arylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina); alebo NR²⁷R²⁸, kde R²⁷ a R²⁸ sú každé nezávisle H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluórmetyl, alkyl a arylové skupiny); alebo S (0) ₂NR²⁵NR²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ sú každé nezávisle H; alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroarylové skupiny nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, trifluórmetyl, alkyl a arylové skupiny);

R² je H alebo alkyl;

R⁴ je H, halogén alebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú každé nezávisle vybrané z:

H;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylové skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkoxy, alkylové a arylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a prípadne substituovaná aminoskupina a éterové skupiny (ako O-aryl));

-C(O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylové skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a aminoskupina); alebo OR⁵¹ alebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylové skupina (napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloylkyl, aryl a heteroarylové skupiny, nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina a aminoskupina a alkylové a arylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina a prípadne substituovaná aminoskupina);

kde Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nie sú všetky H.

Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutický prijateľných solí, proliečiv, aktívnych metabolitov a solvátov zlúčenín všeobecného vzorca I.

Výhodne majú zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibičnú aktivitu pre PARP zodpovedajúcu Kí 10 μΜ alebo menej v teste inhibície enzýmu PARP.

Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich účinné množstvo činidla inhibujúce PARP vybraného zo zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí, proliečiv, aktívnych metabolitlov a solvátov, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Predkladaný vynález sa týka spôsobu inhibície aktivity enzýmu PARP, ktorý spočíva v tom, že sa uvedie do kontaktu enzým s účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, proliečivom, aktívnym metabolitom alebo solvátom. Vynález sa tiež týka terapeutických metód zahŕňajúcich inhibiciu aktivity enzýmu PARP v príslušnom tkanive pacienta, podaním zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu.

Ďalšie rozpracovania, predmety a výhody vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu.

Podrobný opis vynálezu

Činidlá inhibujúce PARP

V súlade s praxou bežnou v odbore je symbol ;^z · použitý v štrukturálnych vzorcoch, kde znázorňuje väzbu, ktorá je miestom naviazania skupiny alebo substituentu na jadrovú alebo skeletovú štruktúru. V súlade s inou praxou nie sú v niektorých štrukturálnych vzorcoch ich atómy uhlíka s naviazanými atómami vodíka explicitne znázornené, napríklad

metylovú skupinu,

predstavuje etylovú skupinu,

predstavuje cyklopentylovú skupinu apod.

Termín „alkyl, ako sa tu používa, označuje rozvetvenú alebo priamu (lineárnu) parafinickú uhľovodíkovú skupinu (nasýtenú alifatickú skupinu) obsahujúcu v reťazci 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť všeobecne znázornená vzorcom. CkHžkí-iz kde k je celé číslo od 1 do 10. Príklady alkylových skupín sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl a hexyl, a ich jednoduché alifatické izoméry. Termín „nižší alkyl označuje alkylovú skupinu s reťazcom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka.

Termín „alkenyl, ako sa tu používa, označuje rozvetvenú alebo priamu olefinickú uhlovodíkovú skupinu (nenasýtenú alifatickú skupinu obsahujúcu jednu alebo viac dvojných väzieb) obsahujúcu v reťazci 2 až 10 atómov uhlíka. Príkladmi alkenylových skupín sú etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1butenyl, 2-butenyl, izobutenyl a rôzne izomerické pentenyly a hexenyly (vrátane cis a trans izomérov).

Termín „alkynyl, ako sa tu používa, označuje rozvetvenú alebo priamu uhlovodíkovú skupinu obsahujúcu jednu alebo viac trojitých väzieb, obsahujúcu v reťazci 2 až 10 atómov uhlíka. Príkladmi alkinylových skupín sú etynyl, propynyl, 1-butynyl,

2-butynyl a l-metyl-2-butynyl.

Termín „karbocyklus označuje nasýtenú, čiastočne nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú, monocyklickú alebo kondenzovanú alebo nekondenzovanú polycyklickú kruhovou štruktúru, ktorá je tvorená iba atómami uhlíka (bez heteroatómov, tzn. neobsahuje v kruhu iné atómy ako atómy uhlíka). Príkladmi karbocyklov sú cykloalkyl, aryl a cykloalkylarylové skupiny.

Termín „heterocyklus označuje nasýtenú, čiastočne nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú, monocyklickú alebo kondenzovanú alebo nekondenzovanú polycyklickú kruhovú štruktúru, ktorá obsahuje heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O a S. Príkladmi heterocyklov sú heterocykloalkyl, heteroaryl a heterocykloalkylheteroarylové skupiny.

Termín „cykloalkyl označuje nearomatickou monovalentnú, monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú kruhovú štruktúru obsahujúcu celkom 3 až 18 atómov uhlíka, ale neobsahujúcu heteroatómy. Príkladmi cykloalkylov sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl, fenantrenyl a podobné skupiny.

Termín „heterocykloalkyl označuje nearomatickú monovalentnú, monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú kruhovú štruktúru obsahujúcu celkom 3 až 18 atómov uhlíka, vrátane 1-5 heteroatómov vybraných zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou. Príkladmi heterocykloalkylov sú pyrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, aziridinyl a podobné skupiny.

Termín „aryl označuje aromatickú monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú kruhovú štruktúru obsahujúcu celkom 4 až 18, výhodne 6 až 18, atómov uhlíka, ale neobsahujúcu heteroatómy. Príkladmi arylov sú fenyl, naftyl, antracenyl a podobné skupiny.

Termín „heteroaryl označuje aromatickú monovalentnú, monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú kruhovú štruktúru obsahujúcu celkom 4 až 18, výhodne 5 až 18, atómov uhlíka, vrátane 1-5 heteroatómov vybraných zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou. Príkladmi heteroarylov sú pyrolyl, tienyl, oxazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, chinolyl, chinoxalinyl a podobne.

Termín „amin alebo „amínová skupina označuje skupinu —NH₂, a „prípadne substituovaný amin označuje skupinu -NH₂, kde žiadny, jeden alebo dva atómy vodíku sú nahradené vhodným substituentom. Disubstituované amíny môžu mať substituenty, ktoré sú premostené, tzn. tvoria heterocyklickú kruhovú štruktúru, ktorá obsahuje amínový dusík. „Alkylaminoskupina označuje skupinu -NHR^a, kde R^a je alkylová skupina.

„Dialkylamínová skupina znamená skupinu -NR^a R^b, kde R^a a R^b sú vždy nezávisle alkylová skupina.

Termín „prípadne substituovaný označuje to, že určitá skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným-alebo viacerými vhodnými substituentmi, pokiaľ nie sú špecificky uvedené voliteľné substituenty, keď v tomto prípade termín znamená, že skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná týmito uvedenými substituentmi. Pokiaľ to nie je uvedené inak (napríklad pokiaľ nie je uvedené, že určitá skupina je nesubstituovaná), tak môžu byť skupiny definované hore všeobecne nesubstituované alebo substituované (tzn. prípadne substituované) jedným alebo viacerými vhodnými substituentmi.

Termín „substituent alebo „vhodný substituent označuje akýkoľvek substituent pre skupinu, o ktorom bude známe odborníkom v odbore, napríklad z bežného testovania, že je farmaceutický vhodný. Ilustratívnymi príkladmi vhodných substituentov sú hydroxy, halogén (F, Cl, I alebo Br), oxo, alkyl, acyl, sulfonyl, merkapto, nitro, alkyltio, alkoxy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, karboxy, amino (primárny, sekundárny alebo terciárny), karbamoyl, aryloxy, heteroaryloxy, aryltio, heteroaryltio a podobne (ako je ilustrované v príkladoch zlúčenín uvedených ďalej. Vhodné substituenty sú zrejmé z príkladov zlúčenín uvedených ďalej.

Výhodnými prípadnými substituentmi pre alkylové a arylové skupiny v zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu sú halogény a arylové skupiny. Substituované alkylové skupiny zahŕňajú perfluór-substituované alkyly a prípadné substituenty pre alkylové a arylové časti zahŕňajú halogén; nižší alkyl prípadne substituovaný -OH, -NH₂ alebo halogénom; -OH; -NO₂; -CN,; -CO₂H; O-nižší alkyl; aryl; -O-aryl; aryl-nižší alkyl; -OCHF₂; CF₃; -OCF₃; -CO₂R^a; -CONR^aR^b, -OCH2CONR^aR^b, -NR^aR^b, -SO2R^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenajú H, nižší alkyl alebo aryl; a podobne. Arylové skupiny môžu byť tiež prípadne substituované dvoma substituentmi vytvárajúcimi mostík, napríklad -0-(CH₂) _z-0-, kde z je celé číslo 1, 2 alebo 3.

Termín „proliečivo označuje zlúčeninu, ktoré sa premení za fyziologických podmienok alebo solvolýzou alebo metabolický, na určitú zlúčeninu, ktorá je farmaceutický aktívna.

Termín „aktívny metabolit označuje farmakologicky aktívny produkt produkovaný metabolizmom určitej zlúčeniny v tele. Metabolické produkty danej zlúčeniny môžu byť identifikované pri použití techník všeobecne známych v odbore na stanovenie metabolitov a pomocou skúšok na ich aktivitu opísaných ďalej.

Proliečivá a aktívne metabolity zlúčenín môžu byť identifikované pri použití techník známych v stave techniky. Pozri napríklad Bertolini, G. a kol., J. Med. Chem., 40, 20112016 (1997); Shan, D. a kol., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767;

Bagshawe K. Drug Dev. Res., 34 220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, H.,

Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); a Larsen, I. K., Design and Application of Prodrug, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen a kol., ed., Harwood Academic Publishers, 1991).

Termín „solvát označuje farmaceutický prijateľný solvát tvorený určitou zlúčeninou, ktorý si zachováva biologickú účinnosť takej zlúčeniny. Príklady solvátov zahŕňajú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu v kombinácii s vodou, izopropanolom, etanolom, metanolom, DMSO, etylacetátom, kyselinou octovou alebo etanolamínom.

Termín „farmaceutický prijateľná soľ označuje soľ, ktorá si zachováva biologickú účinnosť určitej zlúčeniny vo forme voľnej bázy a ktorá je farmaceutický prijateľná. Príklady farmaceutický prijateľných solí zahŕňajú sírany, pyrosírany, kyslé sírany, siričitany, kyslé siričitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravečany, izobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, šťaveľany, jablčnany, jantarany, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleinany, butyn-1,4-dioáty, hexyn-1,6-dioáty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, metoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylénsulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, γ-hydroxybutyráty, glykoláty, vínany, metánsulfonáty, propánsulfonáty, naftalén-l-sulfonáty, naftalén-2-sulfonáty a mandeláty.

Keď je zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu báza, tak môže byť požadovaná soľ pripravená akoukoľvek vhodnou metódou známou v odbore, ako je reakcia voľnej bázy s: anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne; alebo s organickou kyselinou, ako je kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina jantárová, kyselina mandľová, kyselina fumarová, kyselina malónová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, pyranozidylová kyselina, ako je kyselina glukurónová alebo kyselina galakturónová; alfa-hydroxy kyselina, ako je kyselina citrónová alebo kyselina vínna; aminokyselina, ako je kyselina asparágová alebo kyselina glutámová; aromatická kyselina, ako je kyselina benzoová alebo kyselina škoricová; sulfónová kyselina, ako je kyselina ptoluénsulfónová alebo kyselina etánsulfónová; a podobne.

Keď je zlúčeninou podlá predkladaného vynálezu kyselina, tak môže byť požadovaná sol pripravená akoukoľvek vhodnou metódou známou v odbore, ako je reakcia voľnej kyseliny s anorganickou alebo organickou bázou, ako je amín (primárny, sekundárny alebo terciárny), hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalické zeminy, a podobne. Ilustratívne príklady vhodných soli sú: organické soli tvorené z aminokyselín ako je glycín a arginin; amóniové soli; primárne, sekundárne a terciárne amíny; a cyklické amíny, ako je piperidín, morfolin a piperazin; rovnako ako anorganické soli tvorené so sodíkom, vápnikom, draslíkom, horčíkom, mangánom, železom, meďou, zinkom, hliníkom a lítiom.

Pokial sú zlúčeniny, soli alebo solváty vo forme pevných substancií, tak bude odborníkom v odbore jasné, že zlúčeniny, soli a solváty podlá predkladaného vynálezu môžu existovať v rôznych kryštalických alebo polymorfných formách, ktoré všetky spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.

V niektorých prípadoch majú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu chirálne centrá. Keď sú prítomné chirálne centrá, tak môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu existovať ako jednotlivé stereoizoméry, racemáty a/alebo zmesi enantiomérov a/alebo diastereomérov. Všetky také jednotlivé stereoizoméry, racemáty a ich zmesi sú zahrnuté všeobecným štrukturálnym vzorcom (pokial to nie je uvedené inak). Výhodne sú však zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použité vo v podstate opticky čistej forme (ako je odborníkom v odbore známe, opticky čistá zlúčenina je taká, ktorá je enantiomericky čistá). Výhodne sú zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu tvorené aspoň z 90 % požadovaným jednotlivým izomérom (80% enantiomerický nadbytok), lepšie z aspoň 95% (90% e.e.), ešte lepšie aspoň z 97,5% (95% e.e.) a najlepšie z aspoň 99% (98%

e. e.) .

Predkladaný vynález tiež zahŕňa tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I. Napríklad, keď R¹ je OH alebo SH a Y je N, sú možné tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I.

Výhodné skupiny R¹ pre zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú nesubstituované, monosubstituované a disubstituované arylové a heteroarylové skupiny; alkylové skupiny nesubstituované alebo substituované prípadne substituovanými arylovými alebo heteroarylovými skupinami. Rovnako výhodné sú zlúčeniny, kde R¹ je: C(O)R¹², kde R¹² je alkyl alebo NR²¹, R²²; alebo S(O)_nR¹⁶< kde R¹⁶ je H alebo alkyl a n je 0, 1 alebo 2 (pričom atóm síry je čiastočne alebo úplne oxidovaný). R² je výhodne H alebo nižší alkyl. R⁴ je výhodne H alebo halogén. R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú každé výhodne H alebo prípadne substituovaná alkylová alebo acylová skupina.

V ďalšom výhodnom rozpracovaní všeobecného vzorca I, R¹ je prípadne substituovaný aryl alebo heteroaryl; R² je H; R⁴ je H alebo halogén; R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú každé H; a X je kyslík.

V ďalšom výhodnom rozpracovaní všeobecného vzorca I , R¹je OH alebo SH a Y je N. Výhodnejšie sú také zlúčeniny tautoméry všeobecného vzorca I predstavovaného všeobecným vzorcom II, kde Z je O alebo S, R⁹ je H alebo alkyl a všetky ostatné premenné majú význam uvedený hore:

Vo výhodnom rozpracovaní všeobecného vzorca II, R² a R⁹ sú vždy nezávisle H alebo metyl, R⁴ je vodík alebo halogén, R⁵' R⁶, R⁷ a R⁸ sú vždy H a X je kyslík.

V ďalšom výhodnom rozpracovaní, sú zlúčeniny inhibujúce PARP predstavované všeobecným vzorcom III:

H N· kde:

(ΠΙ)

Y má význam uvedený hore;

R¹¹ je arylová alebo heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina a aminoskupina, a alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy a heteroaryloxylové skupiny, nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými zo súboru, ktorý tvorí halogén, hydroxyskupina, nižšia alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a aminoskupina; a

R¹⁴ je vodík alebo halogén;

Vo výhodnom rozpracovaní všeobecného vzorca III, R¹ je mono- alebo disubstituovaný fenyl.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú:

ζχ

Osobitne výhodné zlúčeniny sú opísané v príkladoch, ako

príklady 2, 6,	8, 14, 34,	37,	56, 59, 75, 82,	98,	99,	119,
129,	130, 132,	134,	137,	141,	142, 148, 149,	170,	171,	177,
184,	186, 197,	203,	207,	210,	211, 212, 223,	233,	245	a 246

Farmaceutické metódy a prostriedky

Vynález sa tiež týka spôsobu na inhibíciu aktivity PARP enzýmu, ktorý zahŕňa kontaktovanie enzýmu s účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu („činidla). Napríklad môže byť aktivita PARP inhibovaná v tkanive cicavca podaním takého činidla.

Termíny „liečenie alebo „liečba označujú zmiernenie alebo zoslabenie poškodenia alebo ochorenia u cicavca, ako je človek, ktoré je dosiahnuté inhibíciou aktivity PARP, ako je to pri potenciácii protinádorovej terapie alebo pri inhibícii neurotoxickosti v dôsledku mŕtvice, traumy hlavy a neurodegeneratívnych ochorení. Medzi typy liečby patrí: (a) profylaktická liečba u cicavcov, najmä vtedy, keď sa zistí, že cicavec je predisponovaný k vzniku ochorenia, ale ešte ho nemá; (b) inhibícia ochorenia; a/alebo (c) zmiernenie, čiastočne alebo úplne, ochorenia.

Vynález tiež poskytuje terapeutické zákroky vhodné pri chorobách alebo chorobných stavoch, kde je aktivita PARP škodlivá pre pacienta. Napríklad tricyklické zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečbe rakoviny, zápalu, účinkov infarktu myokardu, mŕtvici, traume hlavy a neurodegeneratívnej chorobe a diabetes.

Jeden spôsob liečby sa týka zlepšenia účinnosti cytostatik a/alebo rádioterapie u cicavca počas liečby a zahŕňa podanie uvedenému cicavcovi - účinného množstva činidla inhibujúceho PARP (zlúčeniny, farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu) spolčne s cytostatikom (napríklad topotekanom, irinotekanom alebo temozolimidom) a/alebo rádioterapie. Činidla podľa vynálezu výhodne majú v cytotoxickej potenciačnej skúške cytotoxickú potenciačnú aktivitu zodpovedajúcu PF₅₀ väčšiu ako 1.

Činidlá inhibujúce PARP môžu byť tiež výhodne použité pri spôsobe na zníženie neurotoxickosti v dôsledku mŕtvice, traumy hlavy a neurodegeneratívnych ochorení u cicavca, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva činidla podľa predkladaného vynálezu cicavcovi.

Činidlá inhibujúce PARP môžu byť tiež výhodne použité pri spôsobe na oddialenie nástupu starnutia buniek spojeného so starnutím kože u človeka, kde uvedený spôsob zahŕňa dodanie účinného množstva činidla inhibujúceho PARP fibroblastovým bunkám.

Ďalej môžu byť činidlá tiež použité pri spôsobe na prevenciu vzniku diabetes mellitus dependentného od inzulínu pri náchylných jedincoch, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva uvedeného činidla.

Ďalej môžu byť činidlá tiež použité pri spôsobe na liečbu zápalového ochorenia u cicavca, pri ktorom je uvedenému cicavcovi podané terapeuticky účinné množstvo činidla.

Ďalej môžu byť činidlá tiež použité pri spôsobe na liečbu kardiovaskulárneho ochorenia u cicavca, pri ktorom je uvedenému cicavcovi podané terapeuticky účinné množstvo činidla inhibujúceho PARP. Terapeutická metóda poskytovaná predkladaným vynálezom predovšetkým spočíva v kardiovaskulárnej terapeutickej metóde na zabránenie srdcovej ischémii a reperfúzneho poškodenia u cicavca, ktorá spočíva v podaní cicavcovi účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu.

Aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako inhibítorov PARP môže byť meraná akýmikoľvek vhodnými metódami známymi v odbore, vrátane testov in vivo a in vitro. Príkladom vhodného testu na meranie aktivity je test inhibície PARP enzýmu, ktorý je tu opísaný.

Podanie zlúčenín všeobecného vzorca I, II alebo III a ich farmaceutický prijateľných solí, aktívnych metabolitov, proliečiv a solvátov môže byť vykonané akýmkoľvek spôsobom podania známym v odbore. Ilustratívnymi príkladmi podania sú orálne, nazálne, parenterálne, lokálne, transdermálne a rektálne podanie. Výhodné je orálne a intravenózne podanie.

Činidlo podľa vynálezu môže byť podané ako farmaceutický prostriedok v akejkoľvek vhodnej farmaceutickej forme známej odborníkom v odbore. Vhodnými farmaceutickými formami sú pevné, polopevné, kvapalné alebo lyofilizované prostriedky, ako sú tablety, prášky, kapsuly, čapíky, suspenzie, lipozómy a aerosóly. Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu tiež obsahovať prísady, riedidlá, vehikulá a nosiče, rovnako ako iné farmaceutický aktívne činidlá (vrátane iných činidiel inhibujúcich PARP), podľa zamýšľaného použitia.

Prijateľné spôsoby na prípravu vhodných farmaceutických foriem farmaceutických prostriedkov sú známe alebo môžu byť rutine určené odborníkmi v odbore. Napríklad môžu byť farmaceutické prostriedky pripravené bežnými farmaceutickými technikami zahŕňajúcimi stupne ako miešanie, granulovanie a lisovanie v prípade tabliet, alebo miešanie, plnenie a rozpúšťanie zložiek v prípade prostriedkov na orálne, parenterálne, lokálne, intravaginálne, intranazálne, intrabrionchiálne, vnútroočné, vnútroušné a/alebo rektálne podanie.

Pevné alebo kvapalné farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá, vehikulá alebo prísady môžu byť použité vo farmaceutických prostriedkoch.. Príkladmi pevných nosičov sú škrob, laktóza, dihydrát síranu vápenatého, terra alba, sacharóza, talk, želatína, pektín, arabská guma, stearát horečnatý a kyselina stearová. Príkladmi kvapalných nosičov sú sirup, podzemnicový olej, olivový olej, salinický roztok a voda. Nosiče alebo riedidlá môžu obsahovať vhodný materiál spomaľujúci uvoľňovanie, ako je glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát, samostatne alebo s voskom. Keď sa použije kvapalný nosič, tak môže byť prostriedok vo forme sirupu, elixíru, emulzie, kapsuly z mäkkej želatíny, sterilnej injekčnej kvapaliny (napríklad roztoku) alebo nevodnej alebo vodnej kvapalnej suspenzie.

Dávka farmaceutického prostriedku obsahuje aspoň terapeuticky účinné množstvo činidla inhibujúceho PARP (tzn. zlúčeniny vzorca I, II alebo III, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu) a výhodne obsahuje jednu alebo viac farmaceutických dávkových jednotiek. Vybraná dávka môže byť podaná cicavcovi, napríklad človeku, potrebujúcemu liečbu ochorenia sprostredkovaného aktivitou PARP, akýmkoľvek vhodným spôsobom podania, vrátane: lokálneho podania, napríklad vo forme masti alebo krému; orálneho podania; rektálneho podania, napríklad vo forme čapíka; parenterálneho podania injekciou; alebo kontinuálneho podania intravaginálne, intranazálnou, intrabronchiálnou, intraaurálnou alebo intraokulárnou infúziou. Termín „terapeuticky účinné množstvo” označuje množstvo činidla, ktoré je po podaní cicavcovi dostatočné na účinnú liečbu poranenia alebo ochorenia sprostredkovaného inhibíciou aktivity PARP. Množstvo podaného činidla podlá vynálezu, ktoré bude terapeuticky účinné, bude závisieť od mnohých faktorov, ako je typ zlúčeniny, ochorenie a jeho závažnosť, identita cicavca, a bude rutine určené odborníkom v odbore.

Je potrebné si uvedomiť, že skutočné dávky činidiel inhibujúcich PAR použité vo farmaceutických prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu budú vybrané podľa vlastností konkrétneho použitého činidla, konkrétnej formulácie prostriedku, spôsobu podania a miesta aplikácie, a typu pacienta a liečeného ochorenia. Optimálne dávky budú zistené odborníkom v odbore pri použití bežných testov na určenie dávky. Pri orálnom podaní môže byť použitá dávka v rozmedzí od približne 0,001 do približne 1000 mg/kg telesnej hmotnosti a liečba sa môže opakovať vo vhodných intervaloch.

Syntetické postupy:

Činidlá inhibujúce PARP podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa postupov opísaných ďalej, ako je napríklad jeden z nasledujúcich postupov

Všeobecný postup A

V tomto postupe sa orto-substituovaný anilín la alkyluje na N-substituovaný medziprodukt Ha, ktorý sa môže ďalej konvertovať na cyklický ketón Hla. Ketón Hla sa môže transformovať na zlúčeninu všeobecného vzorca I alternatívnymi cestami. Keď je Q nitroskupina, môže sa redukovať na zodpovedajúci amín a ďalej sa použije pri reakcii s chloridom kyseliny za vzniku tricyklického ketónového medziproduktu IVa. Rozšírenie kruhu IVa vedie k tricyklickému amidu všeobecného vzorca I (Y = N, X = O), ktorý sa môže ďalej derivatizovať. Výhodnejšia a alternatívna cesta na konverziu ketónu Illa na I (Y = N) alebo II (Z - 0, S) zahŕňa najskôr stupeň, pri ktorom sa rozšíri kruh za získania medziproduktového amidu Va a potom redukciu nitroskupiny a cyklizáciu s chloridom kyseliny, aldehydom alebo akýmkoľvek činidlom použitým na tvorbu močoviny alebo tiomočoviny. Vzniknutý produkt sa môže tiež derivatizovať. Medziprodukt Illa, keď Q je vhodná odštepujúca sa skupina môže byť premenený na acetylénový derivát Va, kde Q je COR¹, ktorý sa ďalej premení na I (Y = CH) . Vzniknutý produkt môže byť tiež ďalej derivatizovaný.

Všeobecný postup B

Podľa tejto reakčnej schémy sa indol Ib alkyluje na Nsubstituovaný medziprodukt Ilb, ktorý sa ďalej konvertuje na tricyklický ketón Illb. Tricyklický ketón Illb sa vystaví podmienkam na rozšírenie kruhu a oxiduje sa za získania zlúčenín všeobecného vzorca I (Y = H) , ktoré môžu byť ďalej derivatizované.

Všeobecný postup C

V tomto postupe sa premení nitroantranilínová kyselina Ic alebo anhydrid nitroizotoovej kyseliny na medziprodukt aminoacylbenzamid IIIc. Tento medziprodukt sa ďalej premení na orto-nitro cyklický imin IVc. Imínová skupina a nitroskupina sa redukujú a potom cyklizujú s chloridom kyseliny, aldehydom alebo reakčným činidlom na tvorbu močoviny alebo tiomočoviny za získania zlúčenín všeobecného vzorca I (Y = N) alebo II (Z = 0, S) .

Všeobecný postup D

Zlúčeniny všeobecného vzorca I (Y = N) alebo II (Z = 0,

S) sa môžu tiež pripraviť alternatívnou cestou z medziproduktu

Va (Q = NO2) . Nitroanilínová kyselina Ic sa najskôr konvertuje na ester nitrobenzoovej kyseliny Id, kde X je halogenid alebo vhodná odštepujúca sa skupina a potom sa vykoná cyklizácia na Va vhodným etyléndiaminom.

Výhodnejšie sa na prípravu ilustrovaných zlúčenín podlá vynálezu použijú nasledujúce schémy.

Schéma 1:

V tejto schéme sa 2-nitroanilín A (R⁴⁰ = H, F) N-alkyluje s akrylonitrilom za vzniku B. Nitrilová skupina B sa hydrolyzuje na karbocyklickú kyselinu C, ktorá sa podrobí Friedel-Craftsovej intramolekulárnej cyklizácii za vzniku ketónu D. Nitroketón D sa redukuje na diaminoketón G, ktorý sa podrobí cyklizácii na H (R¹ = aryl, alkyl), na ktorý sa potom pôsobí chloridom kyseliny alebo aldehydom. Tricyklický ketón H sa potom premení Schmidtovou reakciou s NaN3 a kyselinou na tricyklický laktám I. Alternatívne a výhodne sa nitroketón D najskôr transformuje na tricyklický laktám E Schmidtovou reakciou, redukuje sa na diaminolaktám F a ďalej sa na nej pôsobí chloridom kyseliny, aldehydom, CS₂, tiofosgénom, tiokarbonyldiimidazolom alebo ekvivalentným činidlom za vzniku I (R¹ = aryl, alkyl, SH). Diaminolaktám F sa môže tiež premeniť na laktám J, keď sa na nej pôsobí fosgénom, karbonylimidazolom alebo ekvivalentným činidlom. Vo všetkých prípadoch zlúčenina I môže byť prípadne modifikovaná v R¹.

Schéma la: Alternatívny spôsob prípravy medziproduktu E:

V tejto schéme sa 3-nitroantranilová kyselina Z (R⁴⁰ = H) konvertuje na metylester FF (R⁴⁰ = H). Diazotáciou aminóskupiny FF (R⁴⁰ = H) a halogenáciou sa získa bromid GG (R⁴⁰ = H) . Cyklický laktám E (R⁴⁰ = H) vzniká náhradou bromidu a následnou cyklizáciou etyléndiaminom.

Schéma 2:

2-Jódanilín K sa N-alkyluje s β-propiolaktónom a získa sa zlúčenina L, ktorá sa spracuje Friedel-Craftovou intramolekulárnou cyklizáciou za vzniku ketónu M. Jodketón M sa premení na jódlaktám N Schmidtovou reakciou s NaN₃ a kyselinou.

Medziprodukt N sa premení na zodpovedajúci substituovaný acetylén 0, kde R¹ je aryl, alkyl, H alebo -Si(alkyl)3, pri použití reakcie katalyzovanej kovom, typicky paládiom a meďou(I). Tricyklický laktám P sa pripraví tak, že sa na acetylén 0 pôsobí kovom katalyzovanou reakciou, typicky pri použití paládia. P sa prípadne modifikuje v R¹ a R¹⁰.

Schéma 3:

V tejto schéme sa indolín Q N-alkyluje akrylonitrilom za vzniku R. Nitrilová skupina R sa hydrolyzuje na karboxylovú kyselinu S, ktorá sa podrobí Friedel-Craftovej intramolekulárnej cyklizácii za vzniku ketónu T. Tricyklický ketón T sa vystaví podmienkam Schmidtovej reakcie na rozšírenie kruhu s NaN3 a kyselinou a získa sa tricyklický laktám U. Medziprodukt U sa oxiduje za vzniku zlúčeniny V, ktorá sa ďalej modifikuje. Napríklad zlúčenina V sa môže halogenovať alebo formylovať na zlúčeninu W, kde R¹⁰ = I, CHO. Vo všetkých prípadoch sa W prípadne modifikuje v R¹⁰. Produkt X sa tiež môže transformovať cez kovom katalyzovanú reakciu (typicky s paládiom ako katalyzátorom) na rad rôznych tricyklických laktámov P, kde R¹ je aryl, apod. Zlúčenina P sa môže prípadne modifikovať v R¹ a R¹⁰.

DD

Schéma 4:

EE

V tejto schéme sa 3-nitroanilínová kyselina Z (R⁴⁰ = H) premení postupne na medziproduktový amid ΆΑ a cyklický imin BB, ktoré sa zvyčajne neizolujú, ale ďalej sa hydrogenujú za vzniku cyklického diaminolaktámu CC, kde R⁷ alebo R⁸ je H, alkyl alebo aryl. Keď sa na CC (jedno z R⁷ a R⁸ musí byť H) ďalej pôsobí chloridom kyseliny, aldehydom, CS2, tiofosgénom, tiokarbonyl-diimidazolom alebo ekvivalentným činidlom, vznikne tricyklický laktám DD (R¹ je aryl, alkyl, SH; R⁷ alebo R⁸ = H, alkyl alebo aryl). Diaminolaktám CC sa môže tiež premeniť na tricyklický laktám, keď sa na nej pôsobí fosgénom, karbonyldiimidazolom alebo ekvivalentným reakčným činidlom. Vo všetkých prípadoch DD a EE sú prípadne modifikované v R¹, R⁷a/alebo R⁸.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predkladaný vynález je ďalej ilustrovaný odkazom na nasledujúce špecifické príklady. Pokial to nie je uvedené inak, všetky percentá a diely sú hmotnostné a všetky teploty sú udávané v stupňoch Celsia. V nasledujúcich príkladoch boli štruktúry zlúčenín potvrdené jedným z nasledujúcich postupov: protónovou magnetickou rezonančnou spektroskopiou, infračervenou spektroskopiou, elementárnou mikroanalýzou, hmotnostnou spektrometriou, chromatografiou na tenké vrstve, vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou a teplotou topenia.

Spektrá protónovej magnetickej rezonancie (¹}] NMR) boli určené pri použití 300 MHz Tech-Mag, Bruker Avance 300 DPX alebo Bruker Avance 500 DRX spektrometru pracujúceho pri 300 alebo 500 MHz. Chemické posuny sú uvedené v častiach na milión (ppm, δ) smerom dole od vnútorného trimetylsilánového štandardu. Alternatívne boli ^TH NMR spektrá vztiahnuté k signálom reziduálneho protického rozpúšťadla nasledovne: CHCI3 = 7,26 ppm; DMSO = 2,49 ppm; CgHDs = 7,15 ppm. Násobky pikov sú označené nasledovne: s = singlet; d = dublet; t = triple; q = kvartet; br = široká rezonancia; a m = multiplet. Väzbové konštanty sa uvádzajú v Hertzoch (Hz). Infračervené (IR) absorpčné spektrá boli získané pri použití Perkin-Elmer 1600 série alebo Midac Corporation FTIR spektrometrov. Elementárne mikroanalýzy boli vykonané Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) alebo Galbrait Laboratories (Nashville, TN) a dávali výsledky pre uvedené prvky s odchýlkou + 0,4 % vzhľadom na teoretické hodnoty. Rýchla chromatografia na kolóne sa vykonávala pri použití silikagélu 60 (Merck Art 9385) . Analytická chromatografia na tenkej vrstve (TLC) bola vykonaná pri použití vopred potiahnutých doštičiek Silica 60 F254 (Merck Art 5719). Analytická HPLC sa vykonávala pri použití Hewlett Packard (HP) série 1100 Quaternary systém, opatreným s HP 1100 detektorom pre premenlivú dĺžku pri 254 nm; citlivosť 0,02 až 50 AUFS. Bola použitá kolóna Pheomenex Prodigy 5 ODS (250 mm x

4,6 mm x 5 pm). Typicky, gradient mobilnej fázy vychádza z 90% H₂O s 0, 1 % TFA, 10% CH3CN s 0,1% TFA do 20 minút, potom 35% H₂O s 0,1% TFA, 90% CH₃CN s 0,1% TFA. Prietoková rýchlosť bola 1 ml/min. Preparatívna HPLC sa vykonávala pri použití Gilson

Model 806 Manometric module, opatrenom dynamickým mixérom Gilson 811c, dvoma čerpadlami Gilson Model 306 a kvapalným ovládačom Gilson 215 a Gilson Model 119 UV/visible detector set pri 214 alebo 220 a 254 nm; citlivosť 0,02 až 50 AUFS. Bola použitá kolóna Metasil AQ C18 (250 mm x 212 mm; 10 μη) . Typicky gradient mobilnej fázy vychádzal z 90 % H₂O s 0,1 % TFA do 2 minút, potom 35 % H₂0 s 0,l%TFA, 65 % CH3CN 22 minút alebo 90 % 0,lM NH₄OAc, 10 % CH3CN do 2 minút a potom 100% CH3CN 22 minút. Prietoková rýchlosť = 25 ml/minútu. Teploty topenia (t.t.) boli stanovené na MelTemp prístroji a sú nekorigované. Všetky reakcie sa uskutočnili v bankách uzatvorených prepážkou pod mierne pozitívnym tlakom argónu, pokiaľ to nie je uvedené inak. Všetky komerčné rozpúšťadlá mali čistotu pre reakčné činidlá alebo lepšiu a boli použité vo forme ako boli dodané. V predkladanom opise sa používajú nasledujúce skratky: Et₂O (dietyléter); DMF (N,N-dimetylformamid); DMSO (dimetylsulfoxid); MeOH (metanol); EtOH (etanol); EtOAc (etylacetát); THF (tetrahydrofurán); Ac (acetyl); Me (metyl); Et (etyl); a Ph (fenyl).

Príklad 1 l-Fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

		O
1) 1O%Pd/C, Ha,
THF, MeOH, 92%	. o		HaSO₄, BOH
2) PhCOCI, pyr.,		''ΊΨ	reflux.77%
DMAP, 59% f	T	H
	, O	d

(a) Medziprodukt a - 3-(2-Nitrofenylamino)propionitril (Maryanoff a kol., J. Med. Chem. 38,16 (1995)):

2-Nitroanilín (22,4 g, 159 mmol) sa rozpustí v 1,4-dioxáne (160 ml). Pridá sa akrylonitril (12,68 ml, 190 mmol) a potom 0,5 ml benzyltrimetylamóniumhydroxidu, 40% hmotn. roztok v metanole (Triton B). Slabo exotermná reakcia sa mieša 1 hodinu a potom sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu. Surový zvyšok sa trituruje s Et₂O k čiastočnému odstráneniu tmavej farby. Produkt sa rekryštalizuje z EtOAc a získa sa 24,07 g (79% výťažok) oranžovej pevnej látky: t.t. = 112 až 115 °C (Lit. 109 až 112 °C (Kamenka a kol., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973); patentová publikácia DE 2056215)); R_f = 0,18 (30% EtOAc/hexány);

NMR (CDC1₃) Ô 2,77 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,76 q, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78-6,81 (m, 1H) , 6,88 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52-7,55 (m, 1H) , 8,21 (br, 1H) , 8,25 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz).

(b) Medziprodukt b - 3-(2-Nitrofenylamino)propiónová kyselina (Kamenka a kol., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973)):

3-(2-Nitrofenylamino)propiónitril a (25,45 g, 133,12 mmol) sa rozpustí v MeOH (250 ml). Pridá sa 10% roztok NaOH (250 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 3,5 hodiny. MeOH sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vode a okyslí sa na pH 2 až 3 pomocou 10% HC1. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou a suší sa cez noc vo vákuu. Získa sa produkt (26,47 g, 95 %) vo forme žltej pevnej látky:

1.1. = 146 až 147 °C; ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,81 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3, 69-3,72 (m, 2H), 6,70-6, 73 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J =

8,6 Hz), 7,48-7,51 (m, 1H) , 8,21 (dd, 1H, J = 8,6,1,5 Hz).

(c) Medziprodukt c - 8-Nitro-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on (Kamenka a kol., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973)):

3-(2-Nitrofenylamino)propiónová kyselina b (26,89 g, 127,93 mmol) sa pridá do nádoby obsahujúcej Eatonove činidlo (P2O5, 7,5 % hmotn. v kyseline metánsulfónovej) (562 g, 375 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na 70 až 80 °C počas 1 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa lad. Produkt sa extrahuje s EtOAc a organická fáza sa premyje vodou a solankou, suší sa (MgSO₄) a koncentruje. Zvyšok sa rozpusti v horúcom benzéne a filtruje sa cez filtračný papier na odstránenie bielych pevných látok. Objem rozpúšťadla sa zníži tak, až produkt nezačne kryštalizovať. Pevné látky sa odfiltrujú a premyjú s Et₂O a získa sa 11,41 g (46 %) produktu; t.t. = 150 až 152 °C (Lit. = 144 až 145 °C); R_f = 0,26 (30% EtOAc/hexány); Rf = 0,26 (30% EtOAc/hexány); ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,83 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,80-3,85 (m, 2H), 6,76-6,81 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,35 (br, 1H), 8,41 (dd, 1H, J= 8,4,1,5 Hz) .

(d) Medziprodukt d - N-(4-Oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8yl)benzamid

8-Nitro-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on c (0,39 g, 2,05 mmol) sa rozpustí v TF (5 ml) a MeOH (13 ml) a umiestni sa pod atmosférou argónu. K tomuto roztoku sa pridá 10% Pd/C (0,06 g) a nádoba sa evakuuje a umiestni sa dvakrát pod atmosféru vodíka. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 1,4-dioxáne (15 ml) a pridá sa roztok 4M HCl/dioxán (1,07 ml) a zmes sa mieša 5 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšná pevná látka sa trituruje s Et₂O. Pevné látky sa odfiltrujú a premyjú sa ďalším Et₂O a získa sa 0,44 g (92 %) diamínového medziproduktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. Diamin (0,41 g, 1,76 mmol) sa rozpusti v pyridíne (9 ml) a pridá sa benzoylchlorid (0,23 ml, 1,94 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Pridá sa toluén a roztok sa opäť koncentruje pri zníženom tlaku na odstránenie pyridínu. Pevný zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂, premyje sa vodou a solankou a potom sa suší nad MgSO₄. Filtráciou a odstránením rozpúšťadla sa získa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (30-70% EtOAc/hexány) a získa sa 0,28 g (59 %) zlatisto zafarbenej pevnej látky. Malé množstvo analytickej vzorky sa rekryštalizuje (MeOH/EtOAc): t.t. = 232 až 234 °C; R_f = 0,13 (50% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1657, 1607, 1516 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,51-2,59 (m, 2H) , 3,44-3,49 (m, 2H), 6,42 (br, 1H) , 6,63-6, 68 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H) , 7,50-7, 63 (m, 4H), 8,02-8,05 (m, 2H) , 9,72 (s, 1H). LRMS (M+H) 267, (e) Medziprodukt e - 2-Fenyl-4,5-dihydroimidazo-[4,5,1-ij ] chinolin-6-on:

Anilidový medziprodukt (0,032 g, 0,12 mmol) sa rozpustí v EtOH (2,5 ml). Pridá sa koncentrovaná H₂SO₄ (0,13 ml) a reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku 45 minút. Zmes sa vleje do zmesi EtOAc/nasýtený roztok NaHCCh. Organická fáza sa oddelí a premyje sa vodou a solankou, suší sa nad MgSO_4/ filtruje sa a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (3-10% EtOAc/hexány) a získa sa 0,23 g (77 %) bielej pevnej látky: t.t. = 114 až 118 °C; R_f = 0,16 (30% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1690, 1609, 1457 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,10 (t, 2H, J =

6,9 Hz), 4,78 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 7,36-7,38 (m, 1H) , 7,587,61 (m, 4H), 7,96-7,98 (m, 3H). LRMS (M+) 248.

(f) Príprava zlúčeniny uvedenej v názve:

Kyselina metánsulfónová (5 ml) sa pridá pri 0 °C do nádoby obsahujúcej medziprodukt e (0,14 g, 0,55 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstaví a po častiach sa pridá NaN₃ (0,05 g, 0,72 mmol), pričom sa starostlivo kontroluje vývoj plynného dusíka.

Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa vleje do ľadu. Potom sa upraví pH roztoku pomocou 10% vodného roztoku NaOH na 8,5. Produkt sa extrahuje trikrát s EtOAc, organické vrstvy sa spoja a sušia (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli (50-75% EtOAc/hexány) a získa sa 0,108 g (75 %) bielej pevnej látky: t.t. = 255 až 257 °C; R_f = 0,13 (90% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1661, 1478 cm^-1; ³H NMR (DMSOd6) δ 3,52-3, 53 (m, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H) , 7,34-7,37 (m, 1H) , 7,57-7,60 (m, 3H), 7,85-7,91 (m, 4H), 8,43 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre Ci6Hi3N3O 263, 1059 (M⁺) , zistené 263,1068. Analýza (Ci6Hi₃N₃O) C, H, N.

Príklad 2

1- (4-Fluórfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6on o

NaN₃, MeSOgH <40 °C, 867.

c

10%Pd/C, H₂, AcOH/EtOAc, 877.

f

4-Fl-Ph-COCI, pyr.

tm, 3 dni 33 %

(a) Medziprodukt f - 9-Nitro-l,2,3,4-tetrahydroben zo[e][1,4]diazepin-5-on

Medziprodukt c, 8-nitro-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on (1,96 g, 10,2 mmol), sa pridá po častiach do nádoby obsahujúcej kyselinu metánsulfónovou (50 ml), pričom sa teplota udržuje pod 40 °C pomocou vodného kúpela. Opatrne sa pridá po malých dávkach NaN₃ (0,86 g, 13,24 mmol), pričom sa teplota udržuje pod 40 °C a vývoj plynného dusíka sa udržuje pod kontrolou. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalšiu hodinu a potom sa vleje do ľadu. Potom sa upraví pH zmesi na 10 pomocou 10% vodného NaOH a vzniknuté pevné látky sa odfiltrujú a premyjú sa vodou a získa sa 1,46 g surového produktu. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát EtOAc a organické vrstvy sa spoja, sušia sa (MgSO₄) a filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa ďalších 0,57 g surového produktu. Spojený materiál sa čistí rýchlou chromatografiou (20% EtOAc/CHCl₃) a získa sa 1,80 g (86

%) oranžovej pevnej látky: t.t. = 190 až 192 °C; R_f = 0,11 (40%

EtOAc/CHCl₃);	IR (KBr)	1653, 1603	, 1262 cm“¹;	^JH NMR	(DMSO-dg)
3,33-3,35 (m,	2H), 3,	61-3,64 (m,	2H), 6,72-6,	75 (m,	1H), 8,12-
8,14 (m, 1H),	8,20-8,	22 (m, 1H),	8,38 (s, 1H)	, 8,68	(s, 1H).
LRMS (M⁺) 207,	. Anál.	(C₉H₉N₃O₃) C,	H, N.
(b) Zlúčenina	uvedená	v názve:

V Parrovej trepacej nádobe sa rozpustí medziprodukt f, 9nitro-1,2,3,47tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on (3,0 g, 14 mmol), v EtOAc (70 ml) a ľadovej kyseline octovej (30 ml).

K tomuto roztoku sa pridá 10% Pd/C (0,60 g) a reakčná zmes sa vloží do Parrovej hydrogenačnej aparatúry pod atmosféru vodíka 0,3515 MPa. Po trepaní 12 hodín sa katalyzátor odfiltruje a premyje sa AcOH a EtOAc. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. K zvyšku sa pridá EtOAc a produkt sa vyzráža. Pevné látky sa premyjú s EtOAc. Druhá časť produktu sa získa z premývacich kvapalín EtOAc. Vzniknuté pevné látky sa odfiltrujú a po vysušení sa získa 2,24 g (87 %) medziproduktového diamínu g (9-amino-l, 2,3-tetrahydrobenzo[e][l, 4]diazepin-5-on) vo forme hnedej pevnej látky, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. Diamín g (0,22 g, 1,27 mmol) sa rozpustí v pyridíne (7 ml) a pridá sa 4-fluórbenzoylchlorid (0,17 ml, 1,40 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 dni a potom sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli (60-90% EtOAc/hexány) a získa sa 0,12 g (33 %) bielej pevnej látky: t.t. = 264 až 266 °C; R_f = 0,13 (90% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1653, 1601, 1480, 1223 cm’¹;

NMR (DMSO-d₆) δ 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,43-4, 44 (m, 2H) , 7,347,37 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H) , 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre Ci₆H₁₂N₃OF 381,0964 (M+) , zistené 281, 0963. Anál. (C16H12N3OF) C, H, N.

Alternatívny spôsob prípravy medziproduktu f:

a’ (c) Medziprodukt a'- Metylester 2-amino-3-nitrobenzoovej kyseliny

2-Amino-3-nitrobenzoová kyselina (6,30 g, 34,6 mmol) sa konvertuje na zodpovedajúci chlorid kyseliny zahrievaním pri spätnom toku v čistom tionýlchloride. Po odstránení prebytku tionylchloridu a sušení vo vákuu sa surový chlorid suspenduje v 100 ml CH2CI2 a ochladí sa na 0 °C. Potom sa z deliaceho lievika pridá pomaly roztok 29 ml MeOH v 20 ml CH₂C1₂. Reakčná zmes sa mieša cez noc a mieša sa pri teplote miestnosti.

Roztok sa potom koncentruje a čisti sa stĺpcovou chromatografiou a získa sa 5,40 g (78 %) produktu vo forme žltej pevnej látky (Alternatívny spôsob zahŕňa Fischerovu esterifikáciu. Kyselina sa môže rozpustiť vo vhodnom množstve

MeOH, ochladí sa na 0 °C a nasýti sa plynným HC1. Reakčná zmes sa potom zahrieva pri spätnom toku, kým sa nevytvorí ester).

(d) Medziprodukt b'- Metylester 2-bróm-3-nitrobenzoovej kyseliny

Metylester 2-amino-3-nitrobenzoovej kyseliny (5,00 g, 25,5 mmol) a bromid meďnatý (6,80 g, 30,5 mmol) sa rozpusti v 125 ml acetonitrilu pri teplote 0 °C. K tomuto roztoku sa pridá 4,5 ml terc-butylnitritu (37,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc a zahrieva sa na 23 °C a potom sa vleje do 200 ml 10% HC1 a extrahuje sa štyrikrát s Et₂O. Spojené organické vrstvy sa premyjú s 10% HC1, vodou a nasýtenou solankou, sušia sa (MgSO₄), filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa 6,00 g (90 %) produktu vo forme svetložltej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia IR (KBr) 1736, 1529, 1429, 1363, 1292 , 1275, 1211, 1138, 1035, 976., 885, 814, 767, 733,

706cm^_1; ^TH NMR (CDC1₃) δ 3,98 (s, 3H) , 7,53	(t, 1H, J = 7,7
Hz), 7,77	(d, 1H, J =	7,7 Hz), 7,86 (d, 1H,	J =	7,7 Hz). Anál.
(C₈H₆BrNO₄)	C, H, N. O			O
		1,2-etyléndiamín^
	\|«r NOj	► DMA, 100°C	o NO2	J H

b’ f

(e) 9-Nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on (medziprodukt f):

Metylester kyseliny 3-bróm-3-nitrobenzoovej (0,50 g, 1,92 mmol) a 1,2-etyléndiamínu (250 μΐ, 3,74 mmol) sa rozpusti v 5 ml DMA. Roztok sa zahrieva na 100 °C cez noc. Reakcia sa potom ochladí na teplotu miestnosti a zmes sa vleje do 200 ml IM NaH₂PO₄ a umiestni sa do mrazničky na 4 hodiny. Vzniknutá oranžovo červená pevná látka sa zoberie filtráciou a získa sa 256 mg (1,23 mmol, 64% výťažok) produktu. Vodná vrstva je stále veľmi zafarbená a prítomnosť produktu sa potvrdí HPLC. Tento roztok sa extrahuje s CH2CI2 (3 x 150 ml). Organické vrstvy sa sušia (MgSO₄) , filtrujú a koncentrujú a čistia sa stĺpcovou chromatografiou pri použití gradientu 2,5% až 5% MeOH/CH₂Cl₂ ako eluentu a získa sa ďalších 125 mg (0,60 mmol, 31% výťažok) produktu.

Príklad 3 l-Pyridin-4-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Diamínový medziprodukt g (0,088

0,50 mmol) opísaný hore sa rozpustí v pyridíne (5 ml). Pridá sa hydrochlorid izonikotinoylchloridu (0,093 g, 0,50 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. K zvyšku sa pridá toluén a zmes sa koncentruje vo vákuu; toto sa opakuje, aby sa odstránili stopy pyridínu.

Zvyšok sa rozpustí v zmesi 4:1 CHCl₃/iPrOH a premyje sa 0,5%

Na₂CO₃. Vodná fáza sa opäť extrahuje trikrát zmesou 4:1

CHCl₃/iPrOH a organické vrstvy sa spoja, sušia (MgSO₄) , filtrujú sa a koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii (5-10% MeOH/EtOAc) a získa sa 0,55 g (42 %) hnedastej pevnej látky: t.t. = 269 °C (rozklad); R_f = 0,13 (20% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1653, 1609, 1472 cm¹; NMR (DMSO-d₆) 5 3,54-3,55 (m, 2H), 4,51-4,52 (m, 2H), (m, 1H),

7,86-7,87 (m, 2H), 7,91-7,93 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H), 8,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,79-8,80 (m, 2H). HRMS vyrátané pre C15H12N4O 264,2022 (M⁺) , zistené 264,1008. Anál. (C15H12N4O.0,25 H₂0) C, H, N.

Zlúčeniny z príkladov 4-6, 8-11, 14, 66-68 opísané ďalej sa pripravia z medziproduktu g a vhodného chloridu kyseliny spôsobom, ktorý je analogický spôsobu opísanému hore v príklade 2 na prípravu l-(4-fluórfenyl)-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu. Zlúčeniny príkladov 7, 12 a 15-17 sa pripravia z medziproduktu g a vhodného chloridu kyseliny spôsobom, ktorý je podobný spôsobu opísanému v príklade 3 na prípravu l-pyridin-4-yl-8, 9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-onu.

Príklad 4

1-(3,4-Difluórfenyl)-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd] azulen-6-on

Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti; reakčný čas je 72 hodín a získa sa biela pevná látka (55 %): t.t. = 245 až

247 °C; R_f = 0,18 (90% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1665, 1497 cm’¹ ;

^TH NMR (DMSO-d₆) 5 3,53-3,54 (m, 2H) , 4,46-4,47 (m, 2H) , 7,36'7,39 (m, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H) , 7,70-7,73 (m, 1H) , 7,88-7,92 (m, 2H) , 7,94-7,98 (m, 1H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vyrátané pre C16H11N3OF2 299, 0870 (M⁺) , zistené 299, 0857. Anál. (C₁₆HhN3OF2) C, h, n.

Príklad 5

1-(2-Chlórfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

Reakcia sa uskutoční pri teplote 75 °C; reakčný čas je 72 hodín a získa sa biela pevná látka (50 %) : t.t. = 253 až 25'5 °C; R_f = 0,16 (90% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1665, 1468, 1389 cm¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,54-3,58 (m, 2H) , 4,09-4,12 (m, 2H) , 7,367,42 (m, 1H), 7,52-7,72 (m, 4H), 7,91-7,95 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS vyrátané pre Ci6Hi2N3OC1 297,0668 (M⁺) , zistené 295, 0677. Anál. (C16H12N3OCI. 0,25 H2O) C, H, N.

Príklad 6

1-(3-Fenoxyfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-

(a) 3-Fenoxybenzoylchlorid:

Táto zlúčenina sa pripraví ako je všeobecne opísané v patentovej publikácii č. GB 1 052 390). K 3-fenoxybenzoovej kyseline (1,95 g, 9,10 mmol), rozpustenej v CH2CI2 (45 ml) sa pridá oxalylchlorid (0,89 ml, 10,01 mmol) a potom sa pridá kvapka DMF. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do Et2O a kvapalina sa starostlivo oddekantuje od zostávajúcej pevnej látky. Et2O sa odparí a vzniknutý surový produkt sa čistí krátko vákuovou destiláciou (teplota varu = 139 °C/3 mm Hg) a získa sa 1,12 g (53 %) čírej kvapaliny: IR (čistá) 1755, 1584 cm^-1; NMR (CDC1₃) Ô 7,02-7,05 (m, 2H) , 7,16-7,21 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,37-7,49 (m, 3H) , 7,707,71 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H).

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti; reakčný čas 72 hodín a získa sa krémovo zafarbená pevná látka (49 %) t.t. 216 až 219 °C; R_f = 0, 29 (90% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1661, 1456, 1219 cm^-1; NMR (DMSO-d₆) δ 3, 52-3,53 (m, 2H) , 4,45-4,47 (m, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 3H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,85-7,89 (m, 2H) , 8,43 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vyrátané pre C22H17N3O2 355, 1321 (M⁺), zistené 355, 1308. Anál. (C22H17N3O2) C, H, N.

Príklad 7 l-Pyridin-3-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti; reakčný čas je 72 hodín, výťažok má podobu krémovo zafarbenej pevnej látky (67 %)’: 1.1. = 250 ’C (rozklad); Rf = 0,16 (20 % zmes MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1663, 1385, 1310 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,54 - 3,56 (m, 2H), 4,48 - 4,49 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,1, 5,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,28 (dt, 1H, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 4,9,

1,3 Hz), 9,05 (d, 1H, J = 1,9 Hz). HRMS vyrátané pre C15H12N4O 264,1011 (M⁺) , zistené 264,1013. Anál. (Ci₅Hi₂N₄O 0,4 H₂O) C, H, N.

Príklad 8 l-Tiofen~2-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti; reakčný čas je 72 hodín, výťažok má podobu bielej pevnej látky (63 %) :

1.1. = 247 až 250 ’C; R_f = 0,21 (5% zmes MeOH/CDCl₃) ; IR (KBr) 1661, 1474, 737 cm'¹; NMR (DMSO-d6) δ 3,59-3,60 (m, 2H) , 4,56-4,57 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,84-7,87 (m, 3H) ; 8,45 (t, 1H, J = 5, 6 Hz). HRMS vyrátané pre C14HhN3OS 269, 0622 (M⁺) , zistené 269, 0627. Anál. (Ci4H_nN₃OS) C, H, N.

Príklad 9 l-Naftalen-l-yl-8 , 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo [cd] azulen-6on

Reakcia sa uskutoční pri 70 ’C; reakčný čas je 72 hodín, výťažok má podobu bielej pevnej látky (53 %) : 1.1. = 223 až 225 ’C (rozklad); Rf = 0,18 (90 % zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1659, 1464, 1312 cm^-1; NMR (DMSO-d₆) δ 3,52-3,54 (m, 2H) , 4,11-4,12 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53-7,64 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 7,1, 1,2 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,96 (dt, 2H, J = 7,7, 1,0 Hz), 8,06-8,09 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,40 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vyrátané pre C20H15N3O 313,1215 (M⁺) , zistené 313, 1204. Anál. (C20H15N3O) C, H, N.

Príklad 10

1-(3-Trifluórmetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazaben zo[cd]azulen-6-on

Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti; reakčný čas je 72 hodín, výťažok má podobu svetlošedej pevnej látky (53 %): 1.1. = 250 až 252 ’C; Rf = 0,18 (90 % zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1669, 1393, 1325 cm^-1; ²H NMR (DMSO-d₆) δ 3,53-3,54 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, .2H) , 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,92 (ddd, 1H, J = 8,5, 8,0, 1,1 Hz), 7,94-7,95 (m,

1Η), 7,96-7,97 (m, 1H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,47 (t, 1H, J=

5,7 Hz). HRMS vyrátané pre C17H12N3OF3 C, H, N.

Príklad 11 l-Naftalen-2-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6 on

Reakcia sa uskutočni pri teplote miestnosti; reakčný čas je 72 hodín, výťažok má podobu bielej pevnej látky (32 %);

t .t.	= 259 až 261	'C; R_f = 0,16 (90%	zmes	EtOAc/hexány); IR
(KBr)	1659, 1466,	1395, 1308 cm^-1; ^:H	NMR	(DMSO-dg) 6 3,55-3,	57
(m, 2H), 4,57-4,59	(m, 2H), 7,38 (t,	1H,	J = 7,8 Hz), 7,62-
7,65	(m, 2H), 7,89	(dd, 1H, J = 7,7,	1,1	Hz), 7,94 (dd, 1H,	J

= 7,9, 1,1 Hz), 7,99-8,05 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 2H), 8,458,46 (m, 1H), 8,49 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vyrátané pre C20H15N3O 313,1215 (M⁺) , zistené 313,1221. Anál. (C20H15N30.0,15 H₂O) C, H, N.

Príklad 12 l-Pyridin-2-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti; reakčný čas je 72 hodín, výťažok má formu svetlohnedej pevnej látky (52 %): 1.1. = 249 až 250 'C; R_f = 0,26 (10 % zmes MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1659, 1605, 1443 cm¹; ^:H NMR (DMSO-d₆) δ 3,57-3, 62 (m, 2H), 4,60-5,20 (br, 2H), 7,39 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,55 (ddd, 1H, J = 7,7, 4,9, 1,2 Hz), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,03 (dt, 1H, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,45 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,75 - 8,77 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C15H12N4O 264,1011 (M⁺) , zistené 264,1001. Anál. (C15H12N4O) C, H, N.

Príklad 13 l-Izoxazol-5-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-

Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti; reakčný čas je 72 hodín, výťažok má podobu bielej pevnej látky (21 %) :

1.1. = 226 ’C (rozklad); R_f = 0,08 (5% zmes MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1661, 1466, 1379 cm^-1; ^rH NMR (DMSO-d6) δ 3,61-3,66 (m,. 2H), 4,65-4,67 (m, 2H) , 7,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 7,98-7,80 (m, 1H) , 8,50 (t, 1H, J =5,7 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 2,0 Hz). HRMS vyrátané pre C13H10N4O2 254,0804 (M⁺) , zistené 254,0798. Anál. (Ci3HioN₄0₄) C, H, N.

Príklad 14

1- (4-Chlórfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

Ο

Cl

Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti; reakčný čas je 72 hodín, výťažok má podobu nie celkom bielej pevnej látky (47 %): t.t. = 272 až 274 ’C; R_f = 0,26 (90% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1663, 1597, 1464, 1408 cm’¹; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,52-3,54 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J =7,8 Hz), 7,64-7,66 (m, 2H), 7,86-7,92 (m, 4H), 8,44-8,47 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C16H12N3OCI 297,0669 (M⁺) , zistené 297,0667. Anál. (Ci6Hi₂N₃OC1) C, H, N.

Príklad 15

1-(2-Chlórpyridin-4-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Cl

Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti; reakčný čas je 72 hodín, výťažok má podobu žltej pevnej látky (47 %): t.t. = 265 ‘C; R_f = 0,20 (5% zmes MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1661, 1607, 1464, 1399 cm'¹; ^JH NMR (DMSO-dg) δ 3,35-3,39 (m, 2H) , 3,54-3,55 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,89-7,98 (m, 4H), 8,50 (t, 1H, J =5,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 5,2 Hz). HRMS vyrátané pre C15H11N4OCI 298,0621 (M⁺) , zistené 298,0617. Anál. (Ci₅H₁₂N₄OCl 0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 16

1-[3-(Pyridin-3-yloxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

O

a) Soľ hydrochloridu kyseliny 3-(pyridin-3-yloxy)benzoovej

Roztok metyl 3-(pyridin-3-yloxy)benzoátu (Butler a kol., J. Med. Chem. 24, 346, (1981), 0,229 g, 1,0 mmol) v 6N HC1 (2 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Roztok sa koncentruje vo veľkom vákuu a suší sa pri 60 °C vo vákuu a tak sa získa 0,244 g (97 %) svetlohnedej látky: t.t. = 208 až 210 “C; NMR (DMSO-d₆) δ 7,46 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,60 (dd, 1H, J = 5,1, 0,9 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 9, 30-11,90 (br, 2H) . Anál. (Ci₂Hi₀NO₃C1 ) C, H, N.

b) 3-(Pyridin-3-yloxy)benzoylchlorid:

Tento kyslý chlorid sa pripraví z hydrochloridovej soli z 3-(pyridin-3-yloxy)benzoovej kyseliny ako je uvedené hore pre 3-fenoxybenzoylchlorid, s tou zmenou, že produkt sa nečistí (99 %, biela pevná látka) : IR (KBr) 1751 cm^-1; ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,45-7,49 (m, 1H), 7, 66-7,72 (m, 1H) , 7,86-7,92 (m, 2H), 7,97-8,01 (m, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,39-8,40 (m, 1H) , 8,53-8,55 (m, 1H).

(c) Zlúčenina uvedená v názve:

Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti; reakčný čas je 72 hodín, výťažok má podobu bielej pevnej látky (55 %) :

t.t. = 223 až 225 ’C; R_f = 0,08 (10% zmes MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1665, 1571, 1460 cm^-1; ^XH NMR (CDC1₃) δ 3,52-3,53 (m, 2H) ,

4,45-4,48 (m, 2H) , 7,27-7,38 (m, 2H), 7,44-7,68 (m, 5H), 7,857,91 (m, 2H) , 8,41-8,48 (m, 3H) . HRMS vyrátané pre C₂iHi6N₄O₂356,1273 (M⁺) , zistené 356,1263. Anál. (C₂iHi₆N₄O₂ 0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 17

1-[3-(Pyridin-4-yloxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (a) Metyl 3-(pyridin-4-yloxy)benzoát (Butler a kol., J. Med. Chem. 14, 575 (1971):

Roztok 4-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]pyridinu¹ (1,89 g, 7,9 mmol) v koncentrovanej H2SO4 (5,4 ml) sa 16 hodín zahrieva na 120 ’C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a opatrne sa vleje do MeOH (200 ml). Tento roztok sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Roztok sa potom koncentruje vo vákuu a tak sa jeho objem zmenší na polovinu a zriedi sa 350 ml E,t2O. Po častiach a za miešania sa pridá veľký prebytok pevného NaHCO3, následne sa pridá pevný Na2CO3. Táto suspenzia sa niekolko hodín mieša, kým pH nevykazuje žiadne známky kyslosti. Soli sa filtrujú pomocou Celitu a roztok sa koncentruje. Kalný zvyšok sa vloží do CH2C12, suší sa (Na2SO4) , filtruje sa a opäť sa koncentruje a tak sa získa 1,62 (89 %) čistého produktu vo forme bledého hnedého oleja. ^XH NMR (DMSOd6) δ 3,84 (s, 3H), 6,96 (d, 2h, J = 6,3 Hz), 7,49 (dd, 1H, J =

8,1, 2,5 Hz), 7,64 (m, 2H) , 7,87 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,49 (d, 2H, J = 6,0 Hz) .

(b) Soľ hydrochloridu kyseliny 3-(pyridin-4-yloxy)benzoovej

Roztok metyl 3-(pyridin-4-yloxy)benzoátu (0,229 g, 1,0 mmol) v 6N HC1 (2 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Roztok sa koncentruje vo velkom vákuu a suší sa 60 ’C vo vákuu a tak sa získa 0,25 g (99 %) vo forme bielej pevnej látky: 1.1. = 230 až 233 ’C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 7,48 (d, 2H, 3 = 6,9 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,73 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,80 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 12,8 -

14,1 (br, 2H) . Anál. (C₁₂Hi₀NO₃Cl) C, H, N.

(c) 3-(Pyridin-4-yloxy)benzoylchlorid:

Tento kyslý chlorid sa pripraví z hydrochloridovej soli 3(pyridin-4-yloxy)benzoovej ako je uvedené hore pre 3fenoxybenzoylchlorid, s tou výnimkou, že produkt sa nečistí (99 %, biela pevná látka): IR (KBr) 1736, 1709, 1501 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,29 - 7,32 (m, 2H), 7,52 - 7,54 (m, 1H), .7,73 - 7,78 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,20 - 8,22 (m, 1H), 8,68 - 8,70 (m, 2H).

d) Zlúčenina uvedená v názve:

Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti; reakčný čas je .72 hodín, výťažok má podobu bielej pevnej látky (52 %) : t.t. = 245 až 247 ’C; R_f = 0,24 (15% zmes MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1661, 1576, 1264 cm^-1; ^XH NMR (DMS0-d₆) δ 3,53 - 3,55 (m,

2H), 4,48 - 4,49 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,33 7,42 (m, 2H), 7,66 - 7,72 (m, 2H) , 7,78 - 7,80 (m, 1H), 7,86 -

7,92 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H), 8,50 (d, 2H, J = 6,2 Hz).

HRMS vyrátané pre C₂iHi6N4O₂ 356, 1273 (M⁺) , zistené 356,1264. Anál. (C₂iH₁₆N₄O₂) C, H, N.

Príklad 18

4-Fluór-1- (4-f luórfenyl) -8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

CH^CHCbl

1, A-cfcwan TritonB, 88%

h

PžOs-MeSOjH

70-80 °C, 64% “

NaOH.HgO ' MeOH, reflux 89%

(a)

Medziprodukt h - 3-(4-Fluór-2-nitrofenylamino)propionitril

Pri použití postupu opísaného na prípravu medziproduktu a sa z 4-fluór-2-nitroanilínu (3,17 g, 19,68 mmol), akrylonitrilu (1,57 ml, 23,61 mmol) a Tritonu B (0,2 ml) pripraví 3-(4-fluór-2-nitrofenylamino)propionitril vo forme hnedej kryštalickej pevnej látky, výťažok je 88 %: t.t. = 140 až 142 ’C; Rf = 0,16 (30% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 3380, 3117, 2955, 2251, 1526 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,73-2, 76 (m,

2H), 3, 69-3,73 (m, 2H), 6,83-6,86 (m, 1H) , 7,30-7,34 (m, 1H),

7,95 (dd, 1H, J = 8,9, 3,0 Hz), 8,05 (br, 1H) . Anál. (C₉H₈N₃O₂F)

C, H, N.

(b) Medziprodukt i - Kyselina 3-(4-fluór-2-nitrofenylamino)propiónová

Žiadaná zlúčenina sa pripraví podía postupu opísaného pre medziprodukt b pri použití medziproduktu h, 3-(4-fluór-2nitrofenylamino)propionitrilu, a tak sa získa 0,94 g (69 %) oranžovohnedej pevnej látky: t.t. = 154 až 155 ‘C; IR (KBr) 3391, 1721, 1526 cm'¹; ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,76-2,79 (m, 2H) , 3,643,68 (m, 2H), 6,85-6,88 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 9,0, 2,9 Hz), 8,07 (br, 1H) . Anál. (C9H9N2O4) C, H, N.

(c) Medziprodukt j - 6-Fluór-8-nitro-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on;

Medziprodukt i (0,65 g, 2,84 mmol) sa pridá do nádoby obsahujúcej miešajúce sa Eatonove činidlo (P₂O₅, 7,5 hmotn. % v kyseline metánsulfónove j) (11 ml). Reakčná zmes sa 3,5 hodiny zahrieva na 60 ’C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, potom sa do nádoby pridá lad. Reakčná zmes sa potom vleje do vody, a pevný produkt sa filtruje a premyje ďalšou vodou. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli (5 - 10 % zmes EtOAc/hexány) a tak sa získa 0,38 g (64 %) oranžovej pevnej látky: t.t. = 155 až 157 ’C; R_f = 0,26 (30 % zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 3389, 3057, 1692, 1514 cm^-1; ^:H NMR (CDCI3) δ 2,82 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,76-3,81 (m, 2H) , 7,96 (dd, 1H, J = 7,6, 3,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 8,3, 3,2 Hz), 8,15 (br, 1H) . Anál. (C₉H₇N₂O₃) C, H, N.

(d) Medziprodukt k - 7-Fluór-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Žiadaný produkt sa pripraví podľa postupu prípravy medziproduktu f, pri použití medziproduktu j, 6-fluór-8-nitro-

2,3-dihydro-lH-chinolin-4-onu, a tak sa získa 0,33 g (82 %) rudohnedej pevnej látky: t.t. = 215 až 217 ’C; Rf = 0,11 (40 % zmes EtOAc/CHCla) ; IR (KBr) 1651, 1514, 1258, 1161 cm¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) 8 3,29-3,36 (m, 2H), 3,59-3, 63 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H, J = 9,5, 3,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 8,4, 3,4 Hz), 8,52-8,56 (m, 2H) . Anál. (C₉H₈N₃O₃F) C, H, N.

(e) Zlúčenina uvedená v názve:

Pri použití postupu na prípravu medziproduktu g opísaného hore (príklad 2) sa z medziproduktu k pripraví medziprodukt 1, výťažok je 68 %. Zlúčenina uvedená v názve sa potom pripraví z medziproduktu 1 a 4-fluórbenzoylchloridu pri použití postupu pre príklad 2 a tak sa získa 0,096 g (62 %) bielej pevnej látky: t.t. = 284 až 287 ’C; Rf = 0,13 (90 % zmes

EtOAc/hexány) ; IR (KBr) 1661, 1603,- 1485 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,54-3,57 (m, 2H) , 4,43-4,45 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H) , .7,6.0 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 9,0, 2,6 Hz), 7,89-7,94 (m, 2H) , 8,61 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre Ci₆HiiN₃OF₂ 299,0870 (M⁺) , zistené 299,0858. Anál. (CigHnNgOFs) C, H, N.

Príklad 19 l-Fenyletyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

PhCHgCHgCHO, ĎMA, NaHSO₃,100°C71%

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pri použití všeobecného postupu opísaného skôr (Higgins a kol., J. Polym.

Sci. Part A-l (1970), 8:171 - 177; Imai a kol., Synthesis (1981), 35 - 36). Diamínový medziprodukt g (0,048 g, 0,27 mmol) sa rozpustí v dimetylacetamide (DMA) (1,50 ml). Pridá sa hydrocinamaldehyd (90%, 0,039 ml, 0,27 mmol) k roztoku DMA, potom sa pridá bisulfit sodný (0,042 g, 0,40 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 100 ’C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v zmesi EtOAc/H2O. Organická fáza sa oddelí, premyje sa solankou, suší sa (MgSO₄) a koncentruje se. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli (01% zmes MeOH/ETOAc); IR (KBr) 1655, 1603, 1505, 1468 cm^-1; ^ΤΗ NMR (DMSO-dg) 6 3,07-3,18 (m, 4H) , 3, 48-3, 49 (m, 2H) , 4,15-4,30 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 5H), 7,76-7,81 (m,

N.

2H), 8,31 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C₁₈Hi₇N₃O

291,1372 (M⁺) , zistené 291, 1368. Anál. (Ci₈H₁₇N₃.0,1 H₂O) C, H,

Zlúčeniny z príkladov 20-24, 30, 55-57, 61-65, 68, 73-74 a 78-80 sa syntetizujú z medziproduktu g a vhodného aldehydu spôsobom opísaným hore v príklade 4 na prípravu 1-fenyletyl8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu.

Príklad 20 l-Furan-2-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje v 74% výťažku vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 278 až 279 ‘C; Rf = 0,13 (90% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1655, 1464, 1437, 746 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆> δ 3,58-3, 63 (m, 2H), 4,59-4,62 (m, 2H) , 6,79 (dd, 1H, J = 3,5, 1,7 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 3,5, 0,6 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,7, 0,6 Hz), 8,45 (t, 1H, J =

5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C14H11N3O2 253,0851 (M*), zistené 253,0852. Anál. (C14H11N3O2) C, H, N.

Príklad 21 l-Benzyl-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on o

Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje v 47% výťažku vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 226 až 228 ‘C; Rf = 0,13 (90 % zmes EtOAc/hexány) ; IR (KBr) 1661, 1468, 1316 cm'¹; ^XH NMR (CDC1₃) δ 3,65-3,67 (m, 2H) , 4,13-4,25 (m, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 6,61-6,68 (m, 1H), 7,18-7,41 (m, 6H) , 7,95-7,98 (m, 1H), 8,08-

8,10 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C17H15N3O 277,1215 (M⁺) , zistené 277,1203. Anál. (Ci₇Hi₅N₃O) C, H, N.

Príklad 22 l-terc-Butyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje v 36% výťažku vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 246 až 248 'C; R‘_f = 0,13 (EtOAc); IR (KBr) 1634, 1464, 1360 cm^-1; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,47 (s, 9H), 3,57-3, 59 (m, 2H), 4,35-4,70 (br, 2H) , 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 7,7, 1,1 Hz), 8,37 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vyrátané pre Ci4H17N3O 243, 1372 (M⁺) , zistené 243, 1371. Anál. (Ci4H₁₇N₃O) C, H, N.

Príklad 23 l-Izobutyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triaz.abenzo [cd] azulen-6-on . Q

Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje v 51% výťažku vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 211 až 212 ’C; R_f = 0,19 (5 % zmes MeOH/EtOAc) ; IR (KBr) 1659, 1474, 1404 cm·¹; ¹H NMR (DMSOd₆) δ 0,96 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 2,15-2,18 (m, 1H), 2,73 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 3,54-3,58 (m, 2H), 4,35-4,40 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75-7,80 (m, 2H), 8,33 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS vyrátané pre C₁₄Hi₇N₃O 243,1372 (M⁺) , zistené 243,1382. Anál. (C14H17N3O) C, H, N.

Príklad 24 l-Cyklohexyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje v 63% výťažku vo forme nie celkom bielej pevnej látky: t.t. = 265 až 266 ’C; R_f= 0,30 (5% zmes MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1657, 1462, 756 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,22-1, 96 (m, 10H) , 2,88-2,97 (m, 1H) , 3,553,57 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H) , 8,32 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS vyrátané pre C16H19N3O 269, 1528 (M⁺) , zistené 269, 1531. Anál. (Ci₆Hi₉N₉O. 0,1 H₂O) C, H, N.

Príklad 25 l-Fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-tion

l-Fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[dd]azulen-6-on (príklad 1, 0,068 g, 0,26 mmol) sa suspenduje v toluéne (3 ml) a pridá sa Lawessonove činidlo (0,054 g, 0,13 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surový produkt sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli (20-50 % zmes EtOAc/hexány) a získa sa 0,057 g (79 %) produktu vo forme žltej pevnej látky: t.t. = 224 ”C (rozkl.); Rf = 0,21 (50% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1508, 1476, 1381, 1273 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,65-3,72 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H) , 7,33-7,36 (m, 1H) , 7,57-7,59 (m, 3H), 7, 87-7, 92 (m, 3H) , 8,31-8,32 (m, 1H) , 10,84 (t, 1H, J =

5,9 Hz). HRMS vyrátané pre C16H13N3S 279, 0830 (M⁺), zistené 279, 0835. Anal. (C₁₆Hi₃N₃S . 0, 5 H₂O) C, H, N.

Príklad 26

8,9-Dihydro-2H, 7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-1,6-dion

O

Diamínový medziprodukt g (0,052 g, 0,29 mmol) sa rozpustí v DMF (3 ml), a pridá sa 1,1'-karbonyldiimidazol (0,058 g, 0,36 mmol). Miešaná reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva na 100 °C; Pridá sa ďalších 0,048 g karbonyldiimidazolu a zahrievanie pokračuje ďalších 24 hodín. DMF sa odstráni vo vákuu, a zvyšok sa trituruje a rozpustí v EtOAc. Organická fáza sa premyje 10 ml 10% vodnej HC1 a oddelí sa. Vodná fáza sa extrahuje štyrikrát EtOAc. Spojené extrakty sa sušia (MgSO₄) a filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni. Produkt sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli (1% zmes MeOH/EtOAc) a tak sa získa 0,014 g (24 %) bielej pevnej látky: t.t. = 308 až 309 'C (rozklad); R_f = 0,42 (20 % zmes MeOH/EtOAc); ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,44-3,49 (m, 2H), 3,86-3,89 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 7,9,

1,3 Hz), 8,29 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 11,12 (s, 1H). HRMS vyrátané pre CioH₉N₃0₂ 203,0695 (M⁺) , zistené 203,0697. Anál. (C_loH₉N₃O₂ 0,2 H₂O) C, H, N.

Príklad 27

7-Metyl-l-naftalen-l-yl-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Hydrid sodný (60% v minerálnom oleji, 0,005 g, 0,13 mmol), z ktorého sa premytím hexánom odstráni minerálny olej, sa suspenduje v DMF (1 ml). Pridá sa l-naftalen-l-yl-8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 9, 0,035 g, 0,11 mmol) a reakčná zmes sa mieša 15 minút, kým neprestane vývoj plynu. Pridá sa jódmetán (0,008 ml, 0,13 mmol) a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli (50% zmes EtOAc/hexány) a tak sa získa 0,035 g (95 %) produktu vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 126 C (rozklad); Rf = 0, 30 (90% zmes EtOAc/hexány); ¹H NMR (DMSO-de) δ 3,14 (S, 3H), 3,75—3,76 (m, 2H), 4,15-4,26 (m, 2H), 7,3965

7,44 (m, 1H), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,92-8,00 (m, 3H), 8,07-8,09 (m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C21H17N3O (M-H) 326, 1293, zistené 326, 1303. Anál. (C₂iH₁₇N₃O 0,2 H₂O) C, H, N.

Príklad 28 l-Merkapto-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

CSg, DMF, 4O°C86%

Diamínový medziprodukt g (0,024 g, 0,13 mmol) sa rozpustí v DMF (0,5 ml). Pridá sa sulfid uhličitý (1,0 ml) a reakčná zmes sa 3,5 hodiny zahrieva na teplotu 40 ’C. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a tak sa získa zlúčenina uvedená v názve (0, 025 g, 86 %) : NMR (DMSO-d₆) δ 3,54-3,55 (m, 2H) , 3,804,80 (br, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 8,44-8,48 (m, 1H), 13,08 (s, 1H). HRMS vyrátané pre C10H9N3OS 219, 0466 (M⁺), zistené 219, 0469.

Príklad 29 l-Benzylsulfanyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

PhCH₂Br, DMF, (iPr)₂NEt, 61%

K l-merkapto-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-onu (0,026 g, 0,12 mmol, z príkladu 28 bez ďalšieho čistenia) suspendovanému v DMF (1,0 ml) sa pridá diizopropyletylamín (0,022 ml, 0,13 mmol) a potom sa po kvapkách pridá benzylbromid (0,014 ml, 0,13 mmol). Reakčná zmes sa postupne stane homogénna tak, ako miešanie pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli (50-60% zmes EtOAc/hexány) a tak sa získa 0,023 g (61 %) bielej pevnej látky: t.t. = 189 až 191 ’C; R_f = 0,23 (75% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1651, 1462, 1445, 1356 cm’¹; NMR (DMSO-de) δ 3,53-3,54 (m, 2H), 4,14-4,15 (m, 2H), 4,61 (s, 2H) , 7,25-7,34 (m, 4H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,36 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS vyrátané pre Ci7H15N3OS 309, 0936 (M⁺) , zistené 309, 0933. Anál. (Ci7HisN₃OS 0,3 H2O) C, Η, N.

Príklad 30

1-(3-[1,3]-Dioxan-2-ylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triaza-.

benzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 2-(3-formylfenyl) -

1,3-dioxánu (Ackerley a kol., J. Med. Chem (1995), 38:1608) a tak sa získa 0,20 g (52 %) produktu vo forme svetlej šedej pevnej látky: t.t. = 247 ’C (rozklad); Rf = 0,22 (5% zmes MeOH/EtOAc) ; IR (KBr) 2361, 1653, 1472 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,32-1,50 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,97 (ddd, 2H, J = 12,1, 12,1, 2,1 Hz), 4,17 (dd, 2H, J = 11,0, 5,1 Hz), 4,43-4,45 (m, 2H) , 5,63 (s, 1H) , 7,33-7,39 (m, 1H), 7,54

7,60 (m, 2H), 7,82-7,91 (m, 4H), 8,44 (t, 1H, J = 5,5 Hz).

Anál. (C20H19N3O3) C, H, N.

Príklad 31

3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-1yl)benzaldehyd

CHO

Dioxolán z príkladu 30 (1,96 g, 5,84 mmol) sa rozpustí v MeOH (58 ml) a vode (58 ml). Pridá sa koncentrovaná kyselina sírová (1 ml) a reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva pri spätnom toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a MeOH sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa zriedi nasýteným vodným NaHCO₃, pričom vznikne roztok vo forme gumy. Vodný roztok sa oddekantuje a zvyšok sa trituruje vodou. Voda sa oddekantuje a zvyšok sa trituruje CHC1₃. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím produkt stuhne. Pevné látky sa triturujú EtOAc, filtrujú sa, premyjú sa EtOAc a sušia sa cez noc a tak sa získa 1,23 g produktu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky. Z vodných fáz státím cez noc kryštalizuje ďalších 0,14 g produktu. Celkový výťažok robí 81 % aldehydu: ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,543,55 (m, 2H), 4,49-4,51 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,82 (t, 1H, J =7,6 Hz), 7,88-7,95 (m,. 2H) , 8,08-8,10 (m, 1H) , 8,198,21 (m, 1H), 8,41 (s, 1H) , 8,46-8,49 (m, 1H) , 10,14 (s, 1H.) .

H N68

1- (3-Dimetoxyinetylfenyl) -8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (31a) sa izoluje počas rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu ako vedľajší produkt vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 182 až 185 C; R_f = 0,15 (5% zmes MeOH/CDCl₃); IR (KBr) 2361, 1653, 1458, 1091, 1046 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,31 (s, 6H), 3,52-3,54 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,81-7,92 (m, 4H), 8,43-8, 45 (m, 1H) , HRMS vyrátané pre C19H19N3O 337, 1426 (M⁺), zistené 337,1415. Anál. (Ci₉Hi₂N₃O₃) C, H, N, O.

Príklad 32

1-(3-Dimetylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

³² 32a

3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen1-yl)benzaldehyd (z príkladu 31 bez ďalšieho čistenia, 0,24 g, 0,84 mmol) sa suspenduje v MeOH (40 ml). Pridá sa dimetylamín (2M v MeOH, 3,60 ml, 7,2 mmol), pričom sa východiskový materiál rozpustí. K tomuto roztoku sa pridá roztok NaBH₃CN (0,061 g, 0,92 mmol) a ZnCl₂ (0,063 g, 0,46 mmol)v MeOH (10 ml). pH reakčnej zmesi sa 2M zmesou HCl/MeOH (2,5 ml) upraví na 6 a zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa koncentrovaná HC1 (0,25 ml) a MeOH sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa zriedi H₂O a pH sa upraví 10% NaOH na 10 - 11. Produkt sa 3 x extrahuje CHCI3. Organické fázy sa spoja, premyjú sa H₂0 a solankou, sušia sa (MgSO₄) a potom sa koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (5% zmes MeOH/CHCla) , kým sa prvý produkt vedľajší produkt benzylalkoholu - neeluuje. Produkt sa potom eluuje 5% zmesou metanolický amoniak/CHCl₃ a tak sa získa 0,20 g (75 %) zlúčeniny 32 vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 192 až 194 ’C (rozklad): Rf = 0,10 (7% zmes metanolický amoniak/CDCl₃) ; IR (KBr) 1651, 1464 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,19 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,52-3, 53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,72-7,74 (m, 1H) ,

7,78 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS vyrátané pre C₁₉H2iN₄O 321,1715 (M⁺H) , zistené 321,1703. Anál. (C19H20N40.0,5 H₂O) C, H, N.

1-(3-Hydroxymetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (32a) sa izoluje ako vedľajší produkt a tak sa získa'biela pevná látka (0,013 g, 5,5 %): t.t. = 275 až 278 ’C; R_f = 0,26 (10% zmes MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1649, 1599, 1466, 1053 cm'¹; ^JH NMR (DMSO-d₆) δ 3,46-3, 53 (m, 2H) , 4,44-4,46 (m, 2H), 4,61 (d, 2H, J = 5,7 Hz); 5,32 - 5, 36 (m, 1H) ; 7,33 -

7,38 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS vyrátané pre Ci₇Hi₅N₃O2 293,1164 (M⁺) , zistené 293, 1168. Anál. (Ci₇Hi₅N₃O₂.0,5 H₂O) C, H, N.

Príklad 33

6-Fény1-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

a) Medziprodukt m - 8-Jód-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on:

Zmes kyseliny 3-(2-jódfenylamino)propiónovej (0,103 g, 0,354 mmol), pripravená z kondenzácie β-propiolaktónu a 2jódanilínu podlá postupu Bradleyho a kol. (JCS PI, 2019 (1972)), v Eatonovom činidle (2 ml) sa 3 hodiny zahrieva medzi 60 až 70 ’C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridá ľadová voda. Roztok sa alkalizuje (pH 12) pri použití 50% NaOH (hmotn.) a extrahuje sa niekoľkokrát EtOAc. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým MgSO₄ a koncentrujú sa a tak sa získa 0,070 g (72 %) produktu, ktorý sa použije v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia: ²H NMR (DMSO-d₆) δ 2,71 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,86 (bs, 1H) , 6,50 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

b) Medziprodukt n - 9-Jód-l,2,3,4-tetrahydrobenzo- [e][1,4]diazepin-5-on:

K roztoku ketónového medziproduktu m (3,47 g, 12,7 mmol) v CH3SO3H (50 ml) udržovaného pri teplote miestnosti sa opatrne a pomaly pridá po častiach NaN3 (1,074 g, 16,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Po dokončení reakcie (indikovanej TLC) sa pridá ľadová voda a zmes sa alkalizuje (pH 13) pri použití 50% roztoku NaOH (hmotn.), pričom dôjde k zrážaniu produktu. Pevné látky sa filtrujú, premyjú sa vodou a sušia sa: t.t. = 182 až 184 ”C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,25-3,27 (m, 2H), 3,48 (bs, 2H), 5,43 (bs, 1H),

6,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,15 (bs, 1H) . LRMS (M⁺) 288.

c) Medziprodukt o - 9-Fenyletynyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Zmes jodidového medziproduktu n (0,144 g, 0,5 mmol), fenylacetylénu (0,055 ml, 0,5 mmol), tetrakistrifenylfosfínu paládia(O) (6 mg, 0,005 mmol), Čul (2 mg, 0,01 mmol), dietylaminu (4 ml) a DMF (2 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha a zvyšok sa vloží do vody a extrahuje sa EtOAc. Organický extrakt sa suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje sa a koncentruje sa. Surová zmes sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním s gradientom 0-3% MeOH v CHCI3 a tak sa získa 0,102 g (78 %) žiadaného produktu: IR (KBr) 3400, 3190, 3051, 1641, 1589, 1518, 1446, 1250, 756, 690 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,27-3,29 (m, 2H) , 3,53-3,56 (m, 2H) , 6,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,61 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS (M⁺) 262.

d) Zlúčenina uvedená v názve:

K číremu roztoku acetylénového medziproduktu o (0,08 g, 0, 305 mmol) v CH3CN (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridá PdCl₂ (0,003 g, 0,0153 mmol). Reakčná zmes sa 3,5 hodiny zahrieva pri teplote medzi 70 až 80 ’C. Po dokončení reakcie (indikovanej TLC) sa rozpúšťadlo odparí do sucha. Surová zmes sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluovaním s gradientom 0-3% MeOH v CHCI3 a získa sa 0,058 g (73 %) žiadaného produktu: ¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,46-3,51 (m, 2H) , 4,31

4,33 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J — 9,0 Hz), 7,42 —

7,55 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz),

7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vyrátané pre Ci₇H₁₄N₂O 262,1106 (M⁺) , zistené 262,1109. Anál. (Ci₇Hi₄N₂0.0,1 H₂O) C, H, N.

Príklad 34

6-(4-Chlórfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4diazepino[6,7,1-hi]indol1-on

a (a) Medziprodukt p - 9-(4-Chlórfenyletynyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-on:

Pri použití postupu opísaného hore na prípravu medziproduktu o sa použijú l-chlór-4-etynylbenzén a medziprodukt n, 9-jód-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-

5-on, a tak sa pripraví medziprodukt p (87 %) vo forme žltej pevnej látky: t.t. 178 až 180 ’C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,27-3,30 (m, 2H) , 3,52-3, 55 (m, 2H), 6,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz); 6,61 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 296 (M⁺) .

(b) 6-(4-Chlórfenyl)-3, 4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on:

Pri použití postupu opísaného hore na prípravu 6-fenyl-

3, 4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad

33) sa zlúčenina uvedená v názve syntetizuje z medziproduktu p v 69% výťažku vo forme bledožltej pevnej látky: ^ľH NMR (DMSOd₆) δ 3,47-3, 50 (m, 2H) , 4,29-4,32 (m, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 7,18 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 9,0 Hz),

8,39 (t, 1H, J = 4,5 Hz). HRMS vyrátané pre C17H13N2OCI (M⁺) 296, 0716, zistené 296, 0715. Anál. (C17H13N2OCI) C, H, N.

Príklad 35

6-(4-Metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1- hi]indol-l-on

(a) Medziprodukt q - 9-(4-Metoxyfenyletynyl)-1,2,3,4tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Pri použití postupu opísaného hore na prípravu medziproduktu o sa l-metoxy-4-etynylbenzén a medziprodukt n, 9-jód-

1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on, použijú na prípravu medziproduktu q, pričom výťažok robí 80 % vo forme žltej pevnej látky: t.t. = 193 až 195 ’C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,27 - 3,29 (m, 2H) , 3,53 - 3,55 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,20 (bs, 1H), 6,60 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz),

7,41 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,11 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 292 (M⁺) .

(b) 6-(4-Metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on:

Pri použití postupu opísaného hore na prípravu 6-fenyl-

3, 4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad

33) sa zlúčenina uvedená v názve syntetizuje z medziproduktu q, výťažok robí 84 % vo forme bledožltej pevnej látky: ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,48-3,50 (m, 2H), 4,27-4,30 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,36 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vyrátané pre 0ι8Ηι8Ν2Ο2 (M⁺) 292, 1212, zistené 292,1218. Anál. (Ci8Hi₆N₂O₂ 0,1 H₂O) C, H, N.

Príklad 36

6-Fenetyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

kat., (Ph₃P)₄Pd, cul

Et₂NH, DMF, 83%

O

r

O

(a) Medziprodukt r - 9-(4-Fenylbutynyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Pri použití postupu opísaného hore na prípravu medziproduktu o sa 4-fenyl-l-butyn a medziprodukt n, 9-jód-

1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-οη, použijú na syntézu medziproduktu r, výťažok robí 83 % vo forme bledej hnedej pevnej látky: t.t. = 133 až 135 C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,76-2,81 (m, 2H) , 2,86-2, 90 (m, 2H), 3,23-3,25 (m, 2H) , 3,39-

3,41 (m, 2H) , 5,70 (bs, 1H) , 6,53 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,23 (d, 1H, I = 6,0 Hz), 7,31-7,35 (m, 5H) , 7,69 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz); LRMS (M⁺) 290.

(b) 6-Fenetyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

Pri použití postupu opísaného hore na prípravu 6-fenyl-

3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad

33) sa zlúčenina uvedená v názve pripraví z medziproduktu r, pričom výťažok robí 70 % vo forme bledej žltej pevnej látky; ^ľH NMR (DMSO-de) δ 2,96-3,06 (m, 4Η), 3,49-3,50 (m, 2H), 4,21 (bs, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,18-7,29 (m, 5H), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vyrátané pre Ci9H18N2O (M⁺) 290,1419, zistené 290, 1421. Anál. (C19Hi₈N₂O) C, H, N.

Príklad 37

6-(4-Fluórfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoll-on

n

kat., (Ph₃P)4Pd, Cul

Et₂NH, DMF, 89%

(a) Medziprodukt s - 9-(4-Fluórfenyletynyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Pri použití postupu na prípravu medziproduktu o opísaného hore sa použijú 1-fluór-4-etynylbenzén a medziprodukt n, 9jód-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-on, a tak sa získa medziprodukt s, pričom výťažok robí 89 % vo forme žltej pevnej látky: 1.1. = 160 až 162 ’C; ^XH NMR (DMSO-d_s) δ 3,27-

3,30 (m, 2H), 3,52-3,55 (m, 2H) , 6,27 (bs, 1H) , 6,61 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,67 - 7,72 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS (M⁺) 280. Anál. (C₁₇H₁₃N₂OF 0,1 H₂O) C, H, N.

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

Pri použití podobného postupu ako na prípravu 6-fenyl-3,4dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad 33) opísaného hore sa zlúčenina uvedená v názve pripraví z medziproduktu s, pričom výťažok robí 79 % vo forme bledej žltej pevnej látky:

4,30 (m, 2H),

6,70

7,39 (m, 2H),

7,65

Hz) ,

7,78 (d,

1H, J ^XH (s, (d,

NMR (DMSO-d₆) δ 3,48-3,50

1H), 7,15 (t, 1H, J

6,0 (m, 2H), 4,281H, J = 6,0 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vyrátané pre C₁₇Hi₃N₂OF (M⁺) 280, 1012, zistené 280, 1002. Anál. (Ci₇Hi₃N₂OF) C, H, N.

Príklad 38

6-(4-Chlórfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-7-karboxaldehyd

POC1₃ (0,3 ml, 3,19 mmol) sa pri 0 °C pomaly pridáva k DMF (3 ml). Zmes sa 15 minút mieša a potom sa na ňu pôsobí roztokom 6-fenyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol l-onu (príklad 33, 0,070 g, 0,236 mmol) v DMF (2 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa 4 hodiny. Po odstránení všetkého rozpúšťadla sa zvyšok vloží do H₂O a alkalizuje sa (pH 12-14) pri použití 50% vodného NaOH, pričom sa produkt zráža. Produkt sa filtruje, premyje sa niekoľkokrát vodou a suší sa a tak sa získa výťažok 0,077 g (99 %) vo forme bledej žltej pevnej látky: NMR (DMSO-dg) δ 3,41-3,52 (m,

2H), 4,20-4,22 (m, 2H), 7,43 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,51 (t, 1H, J = 6,0 Hz), '9,65 (s, 1H) . HRMS vyrátané pre Ci₈Hi₃N₂O2C1 (M⁺) 324,0665, zistené 324,0668. Anál. (Ci_BHi₃N2O₂Cl. 0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 39

6-(4-Chlórfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hí]indol-7-karboxaldehydoxím

mmol) sa pridajú k suspenzii aldehydu 6-(4-chlórfenyl)-1-oxo-

1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7karboxaldehydu (príklad 38, 0,050 g, 0,154 mmol) v EtOH (5 ml) a H2O (0,5 ml). Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny pri 80 až 85 C, ochladí sa na teplotu miestnosti a odparí sa do sucha. Zvyšok sa vloží do ľadovej H2O a potom sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli a eluovaním s gradientom 0-5% MeOH v CHC1₃ sa získa 0,035 g (67 %) oxímu: ^XH NMR (DMSO-dg) δ

3,40 (bs, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H) , 7,30 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,64 (d,' 2H, J = 9,0 Hz), 7,90 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,83 (s, 1H) . HRMS vyrátané pre CieHi₄N₃O₂Cl .

(Μ⁺+Η) 340,0853, zistené 340,0862. Anál. (Ci_SH_i4N₃O₂Cl. 0,75

CH₂C1₂) C, H, N.

Príklad 40

6-Pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-

kat., (Ph₃P)₄Pd, Cul

Et₂NH, DMF, 67%

(a) Medziprodukt t - 9-Pyridin-2-yletynyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Pri použití postupu opísaného hore na prípravu medziproduktu o sa 2-etynylpyridín a medziprodukt n, 9-jód-

1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on, použijú na prípravu medziproduktu t, pričom výťažok robí 67 % vo forme hnedej pevnej látky: t.t. = 173 až 175 'C; ¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,20-3,24 (m, 2H), 3, 54-3, 56 (m, 2H) , 6,29 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 6,64 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H) , 7,50 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,82-7,88 (m, 2H), 8,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS (M⁺) 263.

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

K roztoku acetylénového medziproduktu t (0,050 g, 0,190 mmol) v DMF (6 ml) sa pri teplote miestnosti pridá Cul (0,003 g, 0,012 mmol) a PdCl₂ (0,005 g, 0,029 mmol). Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva pri 80 až 85 'C. Po ukončení reakcie (indikovanej TLC) sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a surový zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluovánim s gradientom 0-3% MeOH v CHCI3 sa získa 0,010 g (20 %) produktu: ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,38-3,55 (m, 2H), 4,64 (bs, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,82-7,96 (m, 4H) , 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 3,0 Hz). HRMS vyrátané pre Ci6Hi3N3O (M⁺) 263,1059, zistené 263, 1062. Anál. (C16Hi₃N₃O. 0, 8 H₂O) C, H, N.

Porovnávací príklad 41

3,4,6,7-Tetrahydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-on

O

Táto známa zlúčenina sa pripraví podlá postupu z literatúry Hester a kol., a odkazov tam citovaných (Hester a kol., J. Med. Chem. 13, 827 (1970)): ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,92 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,29-3,31 (m, 4H) , 3,47 (t, 2H, J - 7,5 Hz), 6,49 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,86 (bs, 1H) . HRMS vyrátané pre C11H12N2O (M*) 188,0950, zistené 188,0957. Anál. (CuH₁₂N₂O) C, H, N.

Porovnávací príklad 42

3,4-Dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

Táto známa zlúčenina sa pripraví z 3, 4,6,7-tetrahydro-2H[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad 41) podľa všeobecného postupu Hestera a kol. a odkazov tam citovaných (Hester a kol., J. Med. Chem. 13, 827 (1970)): ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,52-3,56 (m, 2H) , 4,31-4,36 (m, 2H) , 6,53 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,30 (bs, 1H). LRMS (M⁺) 186. Anál. (CnHi0N₂0.0,05 H₂O) C, H, N.

Príklad 43

7-Jód-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

K bledožltému roztoku 3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-onu (príklad 42, 0,051 g, 0,274 mmol) v 5 ml DMF sa pri teplote miestnosti pridá KOH (0,058 g, 1,03 mmol) a jód (0,139 g, 0,548 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo- vákuu. Zvyšok sa. vloží do EtOAc a premyje sa 0,1% vodným bisulfitom sodným, H₂O a solankou. Organická vrstva sa suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje sa a koncentruje sa a tak sa získa 0,078 g (92 %) produktu vo forme bledožltej pevnej látky: ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,56-3,59 (m, 2H), 4,40 (m, 2H) , 7,26 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,37 (t, 1H, J = 5,3 Hz). HRMS vyrátané pre CnH9N2OI (M⁺) 311, 9761, zistené 311,9776. Anál. (CuH9N₂OI) C, H, N.

Príklad 44

Metylester kyseliny 1-oxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karboxylovéj

kat, (Ph₃P)₂PdCI₂

CO. Et₃N, DMF, MeOH

50-55 °C. 28%

Trietylamín (0,11 ml, 0,747 mmol) sa pridá k zmesi 7-jód-

3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (z príkladu 43 bez ďalšieho čistenia, 0,074 g, 0,37 mmol) a chloridu bistrifenylfosfínpaládia (8,4 mg, 0,012 mmol) v 8 ml MeOH a 3 ml DMF pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva pri 50 až 55 ’C v atmosfére CO. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vloží do EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje sa a koncentruje sa a tak sa získa žltá pevná látka, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluovaním s gradientom 0-3% MeOH v CHC1₃ sa získa 0,025 g (28 %) bielej pevne'j látky: ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,34-3,60 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H), 4,46 (bs, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J =

7,5 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,40-8,50 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre Ci₃H₁₂N₂O3 (M⁺) 244,0848, zistené 244,0850. Anal. (C₁₃H₁₂N₂O₃.0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 45

1-Oxo-l,2,3, 4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7karbaldehyd

OHC

POC1₃ (16,37 g, 106,76 mmol) sa pomaly pridáva k DMF (225 ml) pri 0 ‘C. Zmes sa 15 minút mieša a potom sa na ňu pôsobí roztokom 3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-l-onu (príklad 42, 1,46 g, 7,85 mmol) v DMF (10 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu miestnosti a mieša sa 17 hodín. Po odstránení všetkého rozpúšťadla sa zvyšok vloží do H2O, alkalizuje sa (pH 12-14) pri použití 50% vodného NaOH a niekolkokrát sa extrahuje EtOAc. Organická vrstva sa suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje sa a koncentruje sa a tak sa získa 1,6 g (95 %) bledej žltej pevnej látky: *H NMR (DMSO-d₆) δ 3,58— 3,61 (m, 2H), 4,48 (bs, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,33-8,35 (m, 2H), 8,43-8,45 (m, 1H), 9,95 (s, 1H) . HRMS vyrátané pre Ci2H₁₀N₂O2 (M⁺) 214,0742, zistené 214,0737. Anál. (C12H10N2O2.0,1 H₂O) C, H, N.

Príklad 46

1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-7-karb-

K zmesi aldehydu 1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino [6, 7, 1-hi] indol-7-karbaldehydu (z príkladu 45 bez ďalšieho čistenia, 0,050 g, 0,233 mmol) v EtOH (5 ml) a H₂O (0,5 ml) sa pri teplote miestnosti pridá NH2OH.HCI (0,041 g, 0,583 mmol) a NaOH (0,024 g, 0,583 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva 2 dni pri 80-85 ‘C. Výsledná suspenzia sa filtruje a zostávajúca biela pevná látka (0,047 g, 88. %) sa premyje vodou a suší sa:· ¹H NMR (DMSO-de) δ 3,56 (bs, 2H) , 4,36 (bs, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,5

Hz), 7,68 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J =

7,5 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,33-8,35 (m, 1H), 10,66 (s, 1H). HRMS vyrátané pre C12H11N3O (M⁺) 229,0851, zistené 229, 0843. Anál. (C₁₂H_UN₃O₂) C, H, N.

Príklad 47 (Z) a (E) 1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbaldehyd O-metyloxím

h₃co

47b • 47a

Roztok 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-7-karbaldehydu (príklad 45, 0,050 g, 0,234 mmol) a MeONH₂.HCl (0,020 g, 0,242 mmol) v EtOH (5 ml) a pyridínu (5 ml) sa 20 hodín zahrieva pri spätnom toku. Reakčná zmes sa potom odparí do sucha a zvyšok sa vloží do H2O a niekoľkokrát sa extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia nad bezvodým MgSO₄, filtrujú sa a koncentrujú sa. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluovaním s gradientom 0-1% MeOH v CHCI3 sa získa 0, 036 g (63 %) (E) a 0,013 g (23 %) (Z) izomérov.

(Z) izomér: ^XH NMR (DMSO-d6) 6 3,54 - 3,58 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H), 4,43 (bs, 2H), 7,27 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,89 - 7,92 (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,35 - 8,39 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C13H13N3O2 (M⁺) 243,1008, zistené 243,1020. Anál. (C13H13N3O2.0, 1 H2O.0,l EtOAc) C, H, N.

(E) izomér: *H NMR (DMSO-d₆) δ 3,55 (bs, 2H), 3,87 (s, 3H),

4,37 (bs, 2H) , 7,27 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,75 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,34-8,38 (m,

2Η) . HRMS vyrátané pre C13H13N3O2 (M⁺) 243,1008, zistené

243,1016. Anál. (Ci₃Hi₃N₃O2 0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 48

7-Hydroxymetyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7, 1-hi]indol-1on

Tetrahydroboritan sodný (0,018 g, 0,466 mmol) sa pridá k suspenzii 1-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbaldehydu (príklad 45, 0,050 g, 0,233 mmol) v 15 ml EtOH. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva pri spätnom toku, ochladí sa na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí.

Zvyšok S'ä rozdelí medzi 1% vodný NäOH a ÉtOÄc. Organický extrakt sa suší nad bezvodým MgSO₄, filtruje sa a odparí sa a tak sa získa bledožltá pevná látka (88 %) : ^XH NMR (DMSO-d₆) δ

3,52 - 3,55 (m, 2H), 4,31	(bs,	2H), 4,63	(ď, 2H, J = 5,0 Hz),
4,84	(t, 1H, J = 5,	0 Hz) ,	7,12	(t,	1H, J	=7,5 Hz), 7,29	(s,
1H) ,	7,80-7,83 (m,	2H), 8,	24-8,	26	(m, 1H)	. HRMS vyrátané	pre

C₁₂H₁₂N₂O₂ (M⁺) 216,0899, zistené 216, 0908. Anál. (C₁₂H₁₂N₂O₂.0,2

H₂O) C, H, N.

Príklad 49

7-Metyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

CHa (a) 1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-ylmetylester kyseliny octovej:

K roztoku alkoholového 7-hydroxymetyl-3,4-dihydro-2H[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad 48, 1,007 g, 4,66 mmol) v anhydride kyseliny octovej (1,1 ml, 11,65 mmol) a pyridínu (25 ml) sa pridá 4-dimetylaminopyridín (0,057 g, 0,466 mmol). Zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli s gradientom 0-3% MeOH v CHCI3 a tak sa získa 0,925 g (77 %) acetátového produktu: ^TH NMR (DMSOd₆) δ 2,0 (S, 3H), 3,42-3,44 (bs, 2H), 4,23-4,25 (bs, 2H), 5,30 (s, 2H), 9,10 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,50 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H, J =7,5 Hz), 7,85 (d, 1Ή', J =7,5 Hz), 8,30 (m, 1H).

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7ylmetylester kyseliny octové (0,508 g, 1,97 mmol) sa rozpustí v MeOH (70 ml) a ľadovej AcOH (30 ml). K roztoku sa pridá 10% zmes Pd/C (0,076 g) a suspenzia sa mieša v atmosfére H₂ počas

4.5 hodiny pri teplote miestnosti. Čierna suspenzia sa filtruje a filtrát sa koncentruje a tak sa získa biela pevná látka, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluovaním gradientom 0-1% MeOH v CHCI3 sa získa 0,296 g (75 %) zlúčeniny uvedenej v názve: ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,52 (s, 3H), 3,51 - 3,54 (m, 2H) , 4,27 - 4,28 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,15 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J =

7.5 Hz), 8,22 - 8,24 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre Ci₂Hi₂N₂O (M⁺) 200,0950, zistené 200,0955. Anaí. (Ci₂Hi₂N₂O) C, H, N.

Príklad 50

6-(4-Fluórfenyl)-7-metyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on

4-F-Ph-B(OH)₂, DMF kat. (Ph₃P)₄Pd, ĽCI, Na2CO₃, HjO 80-90 °C, 73%

(a) 6-Jód-7-metyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on:

K roztoku 7-metyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-onu (príklad 49, 0,030 g, 0,150 mmol) v CH2C1₂ (5 ml) sa pridá jód (0,038 g, 0,150 mmol) a bistrifluóŕacetoxyjódbenzén (0,077 g, 0,180 mmol). Reakčná zmes sa 5 minút mié'š'ä pri teplôt é‘míešt nos t i.' Reakčná zmes šä zriedi CH2CI2 á premyje sa 10% Na₂S₂C>3. Organická vrstva sa suší nad bezvodým MgSOí, filtruje sa a koncentruje sa. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluovaním s gradientom 0-1% MeOH v CHCI3 sa získa 0,026 g (53 %) bledožltej pevnej látky: ^:H NMR (DMSO-d₆) δ 2,20 (s, 3H), 3,33-3,35 (bs, 2H), 4,32-4,35 (bs, 2H), 7,10 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,30 (bs, 1H).

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

K roztoku 6-jód-7-metyl-3, 4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (0,061 g, 0,187 mmol) v DMF (5 ml) sa pri teplote miestnosti pridá kyselina 4-fluórbenzénborónová (0,029 g, 0,206 mmol), Na2COs (0,050 g, 0,468 mmol) rozpustený v minimálnom množstve H2O, LÍCI (0,024 g, 0,561 mmol) a tetrakistrifenylfosfínpaládium (0,011 g, 0,0094 mmol). Reakčná zmes sa 19 hodín mieša pri 80 až 90 ’C, a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vloží do H₂O a extrahuje sa niekoľkokrát EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia nad bezvodým MgSO₄, filtrujú sa a koncentrujú sa a tak sa získa hnedá pevná látka. Tato pevná látka sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli, eluovaním gradientom 0-1% MeOH v CHCI3 a tak sa získa 0,044 g (73 %) produktu vo forme nie celkom bielej pevnej látky: ^XH NMR (DMSO-de) δ 2,77 (s, 3H) , 3,74 (bs, 2H), 3,39-4,37 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,63-7,67 (m, 2H) , 7,81-7,83 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,57-8,59 (m, 1H). HRMS vyrátané pre Ci8Hi5N2OF (M⁺) 294,1168, zistené 294,1175. Anál. (C18Hi₅N₂OF.O, 1 H₂O) C, H, N.

Príklad 51

6-Fenyl-7-metyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol1-on

Pri použití postupu opísaného v príklade 50(b) sa zlúčenina uvedená v názve pripraví z 6-jód-7-metyl-3,4dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad 50(a)), a kyseliny fenylborónovej a tak sa získa biela pevná látka, výťažok robí 70 %: ^TH NMR (DMSO-de) δ 2,23 (s, 3H) , 3,46 (bs, 2H), 4,13 (bs, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45-7,56 (m, 5H), 7,76 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,29 - 8,31 (m, 1H) . LRMS (M⁺) 276. Anál. (Ci₈Hi₆N₂O. 0,4 H₂O) C, H, N.

Príklad 52

6-(3-Trifluórmetylfenyl)-7-metyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on o

cf₃

Pri použití postupu opísaného v príklade 50(b) sa zlúčenina uvedená v názve pripraví z 6-jód-7-metyl-3,4dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad 50(a)) a kyseliny 3-trifluórmetylfenylborónovej, výťažok robí 81 % po čistení preparatívnou HPLC. Použije sa gradientová mobilná fáza, vychádzajúc z 90 % O,1M NH₄Oac, 10 % CH3CN do 2 minút, potom sa použije počas 22 minút 100% CH₃CN. R_t = 17,59 minút. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky: ^XH NMR (DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H) , 3, 44-3,48 (m, 2H) , 4,13-4,16 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77-7,88 (m, 6H) , 8,32-8,36 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C19Hi5N2OF3 (M⁺) 344,136, zistené 344,1136. Anál. HPLC Rt = 14,9 min.

Príklad 53 (RS)-(±)-9-(4-Metoxyfenyl)-8,9-dihydro-2H,7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-1,6-dion

(a) Medziprodukt u - (RS)-(±)-9-Amino-2-(4-metoxyfenyl)-

1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Tento medziprodukt sa pripraví podlá postupu Breslina a kol., J. Med. Chem. (1995), 38:771-792. Na kyslý chlorid, ktorý sa vyrobí z 505 mg kyseliny 2-amino-3-nitrobenzoovej (2,77 mmol) sa pôsobí 558 mg hydrochloridu 2-amino-4'-metoxyačetófénohú' (2,77 mmol·) a 715^- ml Et3N (5,54 mmôl) pri 0 “C v CH2CI2. Po miešaní cez noc a zahriatí na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi CH2CI2 a premyje sa nasýteným NaHCO3, vodou a 1 N HC1. Organická vrstva sa suší (MgSO4) , filtruje sa a koncentruje sa a získa sa žltá pevná látka. Surový materiál sa suspenduje v 150 ml EtOH obsahujúcom 500 mg 10% zmesi Pd/C. Táto suspenzia sa podrobí hydrogenácii v H2 pri 0,4216 MPa počas 48 hodín. Po 24 hodinách sa pridá ďalšia dávka 10% zmesi Pd/C. Reakčná zmes sa potom filtruje cez vankúšik Celitu®a-----koncentruje sa. Čistením rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťacieho systému (40-50% zmes CH3CN/CH2C12) sa získa 140 mg (17 %) žltooranžovej pevnej látky: ^XH NMR (DMSOd6) δ 3,35 (bs, 2h), 3,49-3,54 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 4,15 (bs 1H) , 4,70-4,75 (m, 1H) , 6,58 (bt, 1H, J = 6,0 Hz), 6,81 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 6,85-6,93 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz).

(c) Zlúčenina uvedená v názve

Roztok obsahujúci 35 mg medziproduktu u (0,12 mmol) a mg karbonyldiimidazolu v 3 ml TF sa 6 hodín zahrieva pri spätnom toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, koncentruje sa a čistí sa rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientového rozpúšťacieho systému (2,5-5% zmes MeOH/CH2C12) sa získa 27 mg (73 %) žltej pevnej látky: IR (KBr) 3261, 2927, 1706, 1648, 1624, 1514, 1473, 1386, 1339, 1296, 1249, 1178, 1111, 1045, 1030, 756 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-de) δ 3,67-3,78 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,87-3,98 (m, 1H), 5,68 (d, 1H, J= 3,7 Hz), 6,13-6,18 (m, 1H) , 6,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8 Hz), 9,37 (bs, 1H). LRMS vyrátané pre C17H15N3O3+H 310, zistené 310.

Príklad 54 (RS)-( + )-1-(4-Chlórfenyl)-9-(4-metoxyfenyl)-8,9-dihydro-7H2,7, 9ä-triážábéňzó [c'd'JύζύΙ'βη'-Έ-οη

CI

Podlá postupu uvedeného v literatúre (Higgins a kol., J.

Polym. Sci. Part A-l (1970), 8:171-177; Imai a kol., Synthesis (1981), 35-36) sa roztok obsahujúci 92 mg medziproduktu u (0,32 mmol), 54 mg 4-chlórbenzaldehydu (0,38 mmol) a 48 mg bisulfitu sodného (0,46 mmol) v 3 ml DMA zahrieva 10 hodín na teplotu 150 °c. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vleje sa do 200 ml vody. Výsledná pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou a tak sa získa 98 mg (76 %) produktu vo forme žltej pevnej látky: IR (KBr) 3206, 3094, 2836, 1651, 1689, 1596, 1513, 1474, 1441, 1403, 1370, 1252, 1178, 1092, 1032, 1015, 1002, 843, 817, 755 cm’¹; ^XH NMR (DMSO-d6) Ô 3,703,76 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 6,01-6,06 (m, 1H), 6,87-7,00 (m, 4H), 7,32-7,55 (m, 5H), 8,09 (d, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 1,0, 7,8 Hz); ¹³C NMP (DMSO-d6) δ 46,90,, 55,41, 61,82, 114,99, 116,92, 123,16, 124,52, 127,17, 127,42, 127,52, 129,03, 130,58, 131,01, 132,61, 137,00, 143,27, 153,62, 159,70, 168,76. LRMS vyrátané pre C23H18CIN3O2 (M+H) 404, zistené 404. Anál. (C23H₁₈C1N₃O₂.0,2 H₂O) C, H, N, Cl.

Príklad 55 (3-[1,3] Dioxolan-2-ylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z diamínu g a 3[1,3]dioxolan-2-ylbenzaldehydu (Marx a kol., Liebig's Annalen der Chemie 3. (1992), 183) pri použití CH2CI2 ako je uvedené v príklade 19, s tou výnimkou, že CH₂C1₂ sa použije ako rozpúšťadlo, a získa sa 3,10 g (81 %) produktu vo forme nie celkom bielej pevnej·látky: t.t. = 223 až 225 ’C; Rf = 0,23 (5% zmes MeOH/EtOAc); IR (KBr) 2361, 1653, 1635, 1458 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-dé) δ 3,52-3,53 (m, 2H), 3,96-4,12 (m, 4H), 4,45-4,46 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58-7,65 (m, 2H) , 7,86-7,93 (m, 4H) , 8,45 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre

C19H17N3O3 335,1270, (M⁺) zistené 335,1278. Anál. (C19H17N3O3) C,

H, N.

Príklad 56

1-(4-Dietoxymetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví spôsobom uvedeným pre príklad 55 z tereftaldehydmonodietylacetalu a tak sa získa 1,19 g (77 %) vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 213 až 215 ’C; R_f = 0,21 (90% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1660, 1605, 1481, 1307, 1055 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,18 (t, 6H, 3 = 7,0 Hz), 3, 48-3/63 (m, 6H)·, 4,4-5-4,47 (m, 2H) , 5,59 ’ (s, 1H); 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,92 (m, 4H) , 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vyrátané pre C21H23N3O3 365, 1739 (M⁺) , zistené 365, 1749. Anál. (C21H23N3O3) C, H, N.

Príklad 57

4- (6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-1yl)benzaldehyd

CHO

1-(3-Dietoxymetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (0,79 g, 2,18 mmol) sa rozpusti v EtOH (22 ml) a vode (22 ml). Pridá sa koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) a reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri spätnom toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a EtOH sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa zriedi nasýteným NaHCO3 a výsledné pevné látky sa filtrujú a premyjú sa vodou, potom sa suší cez noc vo vákuu a získa sa 0,47 g (74 %) bielej pevnej látky: ^XH NMR (DMSO-de) δ 3,54-3,55 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,09-8,10 (m, 4H), 8,468,50 (m, 1H), 10,13 (s, 1H).

Príklad 58

1-(4-Dimetylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

58a

Pri použití postupu opísaného v príklade 32 sa z 4-(6oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu pripraví 0,37 g (71 %) l-(4-dimetylaminometylfenyl)8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (58) vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 227 až 230 'C; Rf = 0,16 (7% zmes metanolický amoniak/CHC13) ; IR (KBr) 1663, 1603, 1478, 1308 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,19 (s, 6H) , 3,49 (s, 2H) , 3,523,53 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H) , 8,43-8,47 (m,

1Η) . HRMS vyrátané pre Ci₉H₂oN₄0 320, 1637 (M⁺) , zistené 320,1639. Anál. (Ci₉H₂₀N₄O) C, H, N.

Ako je uvedené v príklade 32, 0,33 g (19 %) l-(4-hydroxymetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (58 a) sa izoluje ako vedľajší produkt v príprave l-(4-dimetylaminometylfenyl) -8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 262 až 264 C; R_f = 0,32 (10% zmes MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1651, 1470, 1310 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,44-4,46 (m, 2H), 4,60 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 5,33-5,37 (m, 1H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vyrátané pre C3.7H15N3O2 293,1164 (M⁺) , zistené 293,1153. Anál. (C17H₁₅N₃O₂) C, H, N.

Príklad 59

1-(3-Metylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triaza benžo[cd]azulen-6-on

Pri použití postupu uvedeného v príklade 32, sa 0,12 g (23 %) 1-(3-metylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu pripraví z 3-(6-oxo-6, 7,8,9-tetrahydro-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu a metylamínu, vo forme amorfnej bielej pevnej látky: t.t. = 110 ‘C (rozklad); Rf = 0,08 (10% zmes metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1655, 1464, 1381, 1308 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,31 (s, 3H), 3,52-3, 53 (m, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 4,45-4,47 (m, 2H) , 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52-7,53 (m, 2H), 7,71-7,75 (m,

1Η), 7,83-7,91 (m, 3H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vyrátané pre Ci₈Hi7N₄O 305,1402 (M-H)⁺, zistené 305,1416. Anál. (Ci₈Hi₈N₄0.0,75 H₂O) C, H, N.

Príklad 60

1-(3-Pyrolidin-l-ylmetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

H N·

Pri použití postupu uvedeného v príklade 32 sa z 3-(6-oxo6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu a pyrolidinu pripraví 0,46 g (78 %) l-(3-pyrolidin-lylmetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2, 7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6onu vo forme amorfnej nie celkom bielej pevnej látky: t.t. = '92 ’C (rozklad) ; Rf =* 0,21' (1'0% zmes metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1659, 1464, 1379, 1308 cm^-1; ^ΣΗ NMR (DMSO-d6) δ 1,69-1,71 (m, 4H), 2,47-2,50 (m, 4H) , 3,52-3,53 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,70-7,73 (m, 1H) , 7,79 (s, 1H), 7,857,91 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C2iH2iN4O 345,1715 (M-H)⁺, zistené 345, 1719. Anál. (C2iH₂₂N₄0.0,2 H₂O) C, H, N.

Príklad 61

1- [3-(3-Trifluórmetylfenoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá príkladu 55 z 3-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]benzaldehydu a získa sa 0,089 g (48 %) bielej pevnej látky: t.t. = 121 až 122 ‘C; R_f = 0,21 (90% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1661, 1580, 1445, 1327, 1126 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,46-4,48 (m, 2H) , 7,29-7,44 (m, 4H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,61-7,71 (m, 3H), 7,857,91 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C23H17N3O2F3 424,1273 (M+H), zistené 424,1277. Anál. (C23Hi₆N₃O2F3.1,0 H₂O) C, H, N.

Príklad 62

1- [ 3-(4-Chlórfenoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triaza-

benzo[cd]azulen-6-on
		Cl
	H N—		Y	J
.-O<		Y	— ........	O
íi		-N
		N
Zlúčenina uvedená	v názve	sa	pripraví podlá príkladu 55

z 3-(4-chlórfenoxy)benzaldehydu, výťažok robí 0,114 g (66 %) bielej pevnej látky: t.t. = 211 až 212 ’C; Rf = 0,16 (75% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1659, 1578, 1483, 1462, 1233 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H) , 7,11-7,17 (m,’ 2H) , '7,22-7,26 (m, 1H) , 7,35 (t, 1H, J =7,8 Hz), 7,457,50 (m, 3H), 7,58-7,66 (m, 2H) , 7,85-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C22H16N3O2CI 389, 0931 (M⁺) , zistené 389,0948. Anál. (C22H16N3O2CI 0,25 H2O) C, H, N.

Príklad 63

1-[3-(3,4-Dichlórfenoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví spôsobom analogickým k príkladu 55, z 3-(3,4-dichlofenoxy)benzaldehydu a získa sa 0,084 g (45 %) bielej amorfnej pevné látky: t.t. = 252 až 254 C (rozklad); R_f = 0,13 (75% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1657, 1578, 1468, 1263 cm'¹; ^ΣΗ NMR (DMSO-dg) δ 3,52-3,53 (m, 2H) ,

4,45-4,47 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,54-7,55 (m, 1H), 7,60-7,71 (m, 3H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,438,47 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C22H15N3O2CI2 423,0541 (M⁺) , zistené 423,0538. Anál. (Ο22Η15Ν₃Ο2Ο1₂.0,3 H₂0) C, H, N.

Príklad 64

1-[3-(4-Metoxyfenoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

H₃CQ

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá príkladu 55 z 3-(4-metoxyfenoxy)benzaldehydu, za získania 0,13 g (84 %) bielej pevnej látky: t.t. = 196 až 198 ‘C; Rf = 0,21 (90% zmes

EtOAc/hexány); IR (KBr) 1660, 1505, 1462, 1215 cm'¹; NMR (DMSO-d₆) δ 3,52-3,53 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 4,43- 4,46 (m,

2Η), 7,00 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,077,15 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H) , 7,84-7,89 (m, 2H) , 8,43-8,46 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C23H19N3O3

385,1341 (M⁺) , zistené 385,1442. Anál. (C23H19N3O3 0,4 H₂O) C, H,

N.

Príklad 65

1-[3-(3,5-Dichlórfenoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triaza benzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá príkladu 55 z 3-(3,5-dichlórfenoxy)benzaldehydu a získa sa Ô,14 g (86 %) bielej pevnej látky: t.t. = 258 až 259 ’C (rozklad); Rf = 0,13 (75% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1663, 1576, 1431, 1250 cm”¹; ^XH NMR (DMSO-de) δ 3,53-3,54 (m, 2H) , 4,47-4,49 (m, 2H) , 7,18 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 7,31 - 7,42 (m, 3H) , 7,58 - 7,74 (m, 3H) , 7,86-7,92 (m, 2H) , 8,46 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C22H15N3O2CI2 423, 0541 (M⁺) , zistené 423,0549. Anál. (C22H15N3O2CI2.0,2 H₂O) C, H, N.

Príklad 66

1-(3-Benzoylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azu len-6-on

O

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá príkladu 2 z 3-benzoylbenzoylchloridu (Ito a kol·., J. Org. Chem. (1985), 50:2893). Reakčný čas trvá 72 hodín pri teplote miestnosti, pri použití CH2CI2 ako rozpúšťadla a získa sa 0,12 g (65 %) bielej pevnej látky: t.t. = 237 až 238 C (dec); R_f = 0,13 (90% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1659, 1464, 1312 cm”¹; ^XH NMR (DMSO-ds) δ 3,53-3,55 (m, 2H) , 4,48-4,49 (m, 2H) , 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,69-7,94 (m, 7H), 8,15-8,18 (m, 2H) , 8,46 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre Ο23Η17Ν3Ο2 367,1321 (M⁺) , zistené 367,1306. Anal. (C23Hi7N₃O₂) C, H, N.

Príklad 67

1-(3-Benzylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa príkladu 2 z 3-benzylbenzoylchloridu (Norris a Ware, J. Amer. Chem. Soc. (1939), 61:1418). Reakčný čas robí 72 hodín pri teplote miestnosti, pri použití ΟΗ₂Ο1₂ ako rozpúšťadla a získa sa 0,13 g ('68’%j^—biele j pevnej látky: 1.1. = 205 až 208 C; Rf = 0,18 (75% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1655, 1464, 1381, 1310 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,50-3,51 (m, 2H) , 4,06 (s, 2H) , 4,43-4,44 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 1H) , 7,26-7,37 (m, 5H), 7,43-7,52 (m, 2H) , 7, 66-7, 68 (m, 1H), 7,74-7,75 (m, 1H), 7,84-7, 90 (m, 2H) , 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C23H19N3O 353,1528 (M⁺) , zistené 353,1527 ., Anal. (C23Hi9N₃O . 0,25 H₂O) C, H, N.

100

Príklad 68

1-(3-[1,3]Dioxolan-2-ylfenyl)-4-fluór-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa príkladu 55 z medziproduktu 1 (príklad 18) miesto medziproduktu g a získa sa 0,60 g (54 %) bielej pevnej látky: t.t. = 262 až 264 ’C (rozklad); R_f = 0,11 (90% zmes EtOAc/hexány); IR (KBr) 1667, 1487, 1460, 1389 cm^-1; NMR (DMSO-d6) δ 3,54-3,55 (m, 2H) , 3,96-4,12 (m, 4H), 4,45-4,46 (m, 2H), 5,85 (s, 1H) , 7,58-7,66 (m, 3H), 7,75-7,79 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C19H16N3O3F 353, 1176 (M⁺) , zistené 353, 1183.’ Anál’. (C19H₁₆N₃O₃F. 0, 25 H₂O).....C, H, N.

Príklad 69

3-(4-Fluór-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azu len-l-yl)benzaldehyd

CHO

Pri použití postupu na odstránenie ochrannej skupiny, opísaného v príklade 31 sa získa 0,43 g (89 %) 3-(4-fluór-6oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu vo forme bielej pevnej látky: NMR (DMSO-dg) δ

101

3,56-3,58 (m, 2H), 4,50-4,51 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,78-

7,85 (m, 2H), 8,09-8,11 (m, 1H) , 8,17-8,21 (m, 1H), 8,39-8,40 (m, 1H), 8,64 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 10,14 (s, 1H).

Príklad 70

1-(3-Dimetylaminometylfenyl)-4-fluór-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Pri použití postupu reduktívnej aminácie opísanom v príklade 32, sa pripraví 0,067 g (31 %) 1-(3-dimetylaminometylfenyl)-4-fluór-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu z 3-(4-fluór-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-í-yí)benzaldehydu vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 215 až 217 °C (rozklad); Rf = 0,11 (7% metanolický amoniak/CHCÍ3) ; IR (KBr) 1663,1485,1383 cm^-1; ^TH NMR (DMSO-d₆) Ô 2,19 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,54-3,55.(m, 2H) ,

4,45-4,47 (m, 2H), 7,48-7,62 (m, 3H), 7,72-7,78 (m, 3H), 8,61 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vyrátané pre CigHieN₄OF 337,1465 (ΜΗ), zistené 337,1464. Anál. (C₁₉H₁₉N₄OF. 0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 71

1- (2-Dimetylamino-pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

102 ο

Produkt z príkladu 15 (0,087 g, 0,29 mmol) sa suspenduje v EtOH (4 ml) v uzatvorenej reakčnej nádobe opatrenej magnetickou miešacou tyčinkou. Pridá sa dimetylamín (2M/MeOH, 4,37 ml, 8,75 mmol) a nádoba sa uzavrie, mieša a zahrieva sa pri teplote 110 °C počas 6 hodín. Pridá sa ďalší dimetylaminový roztok (2 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 110 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou (0-5% MeOH/EtOAc) a získa sa 0,051 (57 %) bielej pevnej látky: t.t. = 266 až 268 °C; Rf = 0,16 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1657,1611,1510 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,49-4,50 (m, 2H) , 6, 96-6,99 (m, 2H) , 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,89 (dd, 1H, J= 1,0, 7,7 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C17H17N5O 307,1433 (M⁺) , zistené 307,1431. Anál. (C17H17N5O) C, H, N.

Príklad 72

1-(3-Metylaminometylfenyl)-4-fluór-8, 9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on______________ ..------

NHCHj

103

Pri použití postupu reduktívnej aminácie opísanom v príklade 32, sa pripraví 0,037 g (18 %) 1-(3-metylaminometylfenyl)-4-fluór-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu z metylamínu (2M/MeOH) a 3- (4 —fluór-6-οχο6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 196 až 198 °C; Rf = 0,03 (7% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1655, 1487,1466, 1134 cm’¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H) , 3,54-3,57 (m, 2H), 3,74 (s, 2H) , 4,4^5-4,47 (m, 2H) , 7,51-7,53 (m, 2H) ,

7,57-7,62 (m, 1H), 7,68-7,77 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,62 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre Ci₉H₁₇N₄OF 323,1308 (M⁺) , zistené 323,1305. Anál. (Ci9Hi₇N₄OF. 0,3 H₂O) C, H, N.

Príklad 73

3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-lyl) benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako je opísané v príklade 55 z 3-kyanobenzaldehydu a získa sa 0,143 g (30 %) bielej pevnej látky: t.t. = 283 až 284 °C (rozklad); R_f = 0,13 T9O“%”EtÔÄc7hexánýmRYKBr) 2233, 1659, ^_14 62 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-ds) δ 3,53-3,54 (m, 2H) , 4,47-4,49 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H,· J = 7,8 Hz), 6,66-7,83 (m, 1H), 7,89-7,95 (m, 2H), 8,04-8,06 (m, 1H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,31-8,32 (m, 1H), 8,46-8,50 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre Ci7Hi2N4O 288, 1011 (M⁺) , zistené 288,1002. Anál. (C17H₁₂N₄0.0, 5H₂O) C, H, N.

Príklad 74

104

Etylester 6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-karboxylovej kyseliny

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako je opísané v príklade 55 z etylglyoxalátu (50% v toluéne) a získa sa 0,086 (38 %) šedobielej pevnej látky: t.t. = 237 až 239 °C (rozklad); R_f = 0,20 (5% MeOH/CHCla); IR (KBr) 1719, 1663, 1655 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,35-3,36 (m, 2H) ,

3,58-3,60 (m, 2H), 4,39 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,45 (t, 1H, J =

7,8 Hz), 7,99-8,04 (m, 2H), 8,47-8,50 (m, 1H). HRMS vyrátané pre C13H13N3O3 259, 0957 (M⁺) , zistené 259,0965. Anál.

C13H13N3O3.0,1H₂O.) C, H, N.

Príklad 75

1- (4-Metylaminometylfenyl) -8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-t'riazabenzo[cd]azulen-6-on

NHCHa

Pri použití postupu reduktívnej aminácie opísanom v príklade 32 sa pripraví 0,44 g (53 %) 1-(4-metylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2, 7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu z metylamínu (2M/MeOH) a 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a105 triazabenzo [cd]azulen-l-yl)benzaldehydu vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 169 až 172 °C; R_f = 0,08 (10% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1651, 1480, 1308 cm’; ^TH NMR (DMSO-d₆) δ 2,30 (s,

3H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,45-4,46 (m,

2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d,

2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J

8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H),

8,43-8,47 (m, 1H).

HRMS vyrátané pre C₁₈Hi₈N₄O 306,1480 (M+), zistené 306,1486.

Anál. (C₁₈H₁₈N₄0.0,5H₂O) C, H, N.

Príklad 76

1-(4-Morfolin-4-ylmetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Pri použití postupu reduktívnej aminácie opísanom v príklade 32 sa pripraví 0,097 g (38 %) 1-(4-morfolin-4ylmetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6onu z morfolínu a 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 285 až 286 °C (rozklad); Rf = 0,11 (5% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1661, 1653, 1483, 1113 cm*¹; ^λΗ NMR (DMSOd₆) 6 2,40-2,41 (m, 4H) , 3,15-3,17 (m, 2H) , 3,26-3,61 (m, 6H) ,

4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J =

8,1 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,438,47 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C₂iH₂2N₄O₂ 362,1743 (M⁺) , zistené 362,1737. Anál. (C₂₁H₂₂N₄O₂) C, H, N.

Príklad 77

106

1— (4 — [ (2-Metoxyetylainino)metyl] fenyl) -8,9-dihydro-7H-2,7, 9a triazábenzo[cd]azulen-6-on

Pri použití postupu reduktívnej aminácie opísanom v príklade 32 sa získa 0,091 g (38 %) zlúčeniny pripravenej v názv^.z 2-metoxyetylamínu a 4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehydu vo forme bielej pevnej látky: t.t. = 154 až 157 °C; R_f = 0,11 (10% MeOH/CHCl₃); IR (KBR) 1659, 1483, ..1088 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,67 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,24 (s, 3H), 3,42 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,52-3,53 .. (m,. -2.H) _T ...3.,51.. (s^ . 2H) ,. 4., .45-4.,.4 6. (m,.....2H)., . 7,35. (..t, ... 1H, J = 7,8

Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,847,90 (m, 2H) , 8,43 -8,46 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C20H22N4O2 350,1743 (M⁺), zistené 350,1756. Anál. (C20H22N4O2) C, H, N.

Príklad 78 l-(4-Fenoxyfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

107

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako je opísané v príklade 55 z 4-fenoxybenzaldehydu a získa sa 0,13 g (67 %) bielej pevnej látky: t.t. = 259 až 264 °C; IR (KBr) 1664, 1591, 1480, 1236 cm^-1; ^jH NMR (DMSO-d6) δ 3,53-3,54 (m, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 4H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 4H), 8,43-8,46 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C22H17N3O2 355,1321 (M⁺) , zistené 355, 1321. Anál. (C22H17N3O2.O, 5 H2O) C, H, N.

Príklad 79

1-(4-Dietoxymetylfenyl)-4-fluór-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triaza benzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako je opísané v príklade 55 z tereftalátaldehydmonodietylacetalu a medziproduktu 1 (príklad 18) miesto medziproduktu g a získa sa 1,61 g (79 %) bielej pevnej látky: t.t. = 219 až 221 °C ; R_f = 0,39 (90% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1667, 1611, 1464 1107 cm-¹; ^TH NMR (DMSO-d₆) δ 1,17 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 3,48-3, 65 (m, 6H) , 4, 45-4, 47 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H) , 7,75-7,78 (m, 1H), 7,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,61 (t, 1H, J - 8,3 Hz). HRMS vyrátané pre C21H22N3O3 383,1645 (M⁺) , zistené 383,1640. Anál. (C21H22N3O3) C, H, N.

Príklad 80

108

1-(lH-Imidazol-2-yl)-8,9-dihydro~7H-2, 7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 4 z medziproduktu g a imidazol-2karboxaldehydu a získa sa 0,047 g (33 %) bielej pevnej látky: t.t. = 227 až 228 °C (rozklad); R_f = 0,13 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1645, 1611, 1497, 1402 cm-¹; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,36-3,38 (m, 2H) , 3, 46-3,50 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,87-7,92 (m, 2H), 8,42-8,45 (m, 1H), 13,34 (s, 1H). HRMS vyrátané pre Ci3HnN5O 253,0964 (M⁺) , zistené 253,0957. Anál. (Ci3HnN₅0.0,25 MeOH) C, H, N.

Príklad'81

4- (1-Oxo-l, 2,.3, 4-tetrahydro- [1,4] diazepino [6, 7-1-hi] indol-6yl)benzaldehyd

(H₃C)₃SHC=C-H kat. (Ph₃P)₄Pd, Cul

Et₂NH. DMF, 82% n

Et₂NH, DMF, kat, (Ph₃P)₄Pd, Cul, 68%

CHO

109 (a) Medziprodukt v - 9-(Trimetylsilanyletynyl)-1,2,3,4tetrahydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-on:

Zmes medziproduktu n (príklad 34) (1,0 g, 3,47 mmol), (trimetylsilyl)acetylénu (5,0 ml, 34,7 mmol), tetrakistrifenylfosfínpaládia(0) (0,04 g, 34,7 pmol), Cul (0,013 g, 69,4 pmol) v dietylamíne (10 ml) a DMF (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prenesie do vody a extrahuje sa niekoľkokrát EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia nad bezvodým MgSO₄ a koncentrujú. Surová zmes sa čisti stĺpcovou chromatografiou s eluentom 0-5% MeOH v CHC1₃ a získa sa 0,733 g (82 %) hnedej pevnej látky: t.t. 180 až 182 °C; ^TH NMR (DMSO-d₆) δ 0,25 (s, 9H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,51-3,55 (m, 2H) , 5,90 (br s, 1H) , 6,57 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 258 (M⁺) .

(b) Medziprodukt w - 9-Etynyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

Zmes medziproduktu v (0,712 g, 2,76 mmol) a K₂CO₃(0,038 g, 0,276 mmol) v MeOH (35 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prenesie do vody a extrahuje sa niekoľkokrát s EtOAc. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým MgSO₄ a koncentrujú sa a získa sa 0,50 g (98 %) hnedej pevnej látky, ktorá sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia: 1.1. 146 až 148 °C ; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,15-3,23 (m,’2H), 3,48-3,52 (m, 2H) , 4,50 (s, 1H) , 6,13 (br s, 1H) , 6,57 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz),

7,79 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 8,10 (t, 1H, J= 6,0 Hz). LRMS 186 (M⁺) .

(c) Medziprodukt x - 4-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo[e][1, 4]diazepin-9-yletynyl)benzaldehyd:

110

Pri použití postupu opísaného na prípravu medziproduktu o sa použije medziprodukt w a 4-jódbenzaldehyd na prípravu medziproduktu x v 68% výťažku vo forme svetlej žltej pevnej látky: 1.1. 178 až 180 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,30-3,33 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H) , 6,39 (br s, 1H) , 6,63 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,95 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 290 (M⁺) .

(d) Zlúčenina uvedená v názve:

Pri použití postupu opísaného na prípravu 6-fenyl-3,4dihydro-2H[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad 33), sa pripraví zlúčenina uvedená v názve z medziproduktu x v 65% výťažku vo forme svetlej žltej pevnej látky: t.t. 228 až 230 °C; ^JH NMR (DMSO-dg) δ 3,46-3,49 (m, 2H) , 4,37-4,40 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,81-7,88 (m, 4H), 8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,08 (s, 1H). LRMS 290 (M+).

Príklad 82

6- (4-Dimetylaminometylfenyl) -3,4-dihydro-2H- [1, 4]diazepino[6,7,1-hi] indol-1-on

2M Dimetylamín v metanole (8,2 ml·, 16,34 mmol) sa pridá k suspenzii 4-(1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7-1hi]indol-6-yl)benzaldehydu (0,55 g, 1,90 mmol) v MeOH (110 ml) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom

111 toku, kým sa suspenzia nezmení v roztok. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pomaly sa pridá roztok NaCNBH3 (0,131 g, 2,09 mol) a ZnCl₂ (0,143 g, 1,05 mmol) v MeOH (55 ml). Potom sa upraví pH reakčnej zmesi z 3 na 4 pri použití 2M HC1 v metanole. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2,5 hodiny. Po skončení reakcie sa pridá koncentrovaná HC1 (pH 1) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa zriedi vo vode, alkalizuje sa (pH 12-14) 50% vodným NaOH a niekoľkokrát sa extrahuje s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia nad bezvodým MgSO₄ a koncentrujú sa. Surová zmes sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním s gradientom 0-7% MeOH v CHCI3 a potom 3-8% MeOH/NH₃ v CHCI3 a získa sa 0,52 g (86 %) svetlej žltej pevnej látky: 1.1. 140 až 142 °C; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,47-3,50 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 10 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,81 (d, 1H, J=10 Hz), 8,36 (t, 1H, J = 5 Hz). HRMS vyrátané pre C20H21N3O 319,1685 (M⁺) , zistené 319,1678. Anál. (C20H21N30.0,3 H2O) C, H, N'. ' ..........

Príklad 83

6-(4-Metylaminometylfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino [6, 7, l-hi]indol-l-on

Pri použití postupu reduktívnej aminácie opísaného v príklade 82 sa pripraví zlúčenina uvedená v názve z 4-(l-oxo112

1,2,3,4-tetrahydro[l, 4]diazepino [6,7-1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu a metylamínu v 71% výťažku vo forme svetložltej pevnej látky: 1.1. 178 až 180 °C; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,29 (s, 3H), 3,48 (br s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,77 (d, 1H, 7 = 9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,36 (t, 1H, 7 = 6,0 Hz). HRMS vyrátané pre C19H19N3O 305,3828 (M⁺) , zistené 305,1536. Anál. (C19H19N30.0,1 H₂O) C, H, N.

Príklad 84

6-(4-Pyrolidin-l-ylmetylfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

O

Pri použití postupu reduktívnej aminácie opísaného v príklade 82 sa pripraví zlúčenina uvedená v názve z 4-(l-oxo-

1,2,3,4-tetrahydro[l, 4]diazepino [6,7-1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu a pyrolidínu v 76% výťažku vo forme svetložltej pevnej látky: 1.1. 146 až 148 °C; ^TH NMR (DMSO-d6) δ 1,71 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H) , 3,48 (br s, 2H) , 3,64 (br s, 2H), 4,304,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H) , 7,16 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vyrátané pre C22H23N3O 345,1841 (M⁺) , zistené 345,1835. Anál. (C22H23N3O. 0,25 H2O) C, H,N.

113

Príklad 85

3-(1-Oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7-1-hi]indol-6yl)benzaldehyd

kat.(Ph₃P)₄Pd. Cul, €2%

CHO

, EtgNH, DMF,

(a) Medziprodukt y - 3- (5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo- [e][1,4]diazepin-9-yletynyl)benzaldehyd:

Pri použití postupu opísaného na prípravu medziproduktu o, sa použije medziprodukt w, 9-etynyl-l,2,3, 4-tetrahydrobenzo- [e][1,4]diazepin-5-on, a 3-jódbenzaldehyd na prípravu medziprodukíľu - y v- fr2% - výťa ž-krr vo forme žltej- - pevne j - i átky. '

1.1. 176 až 178 °C; ^XH NMR(DMSO-dg) δ 3,30-3,33 (m, 2H) , 3,543,57 (m, 2H), 6,40 (br s, 1H) , 6,63 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,66 (t, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,83 ( d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,90-7,97 (m, 2H), 8,15 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,03 (s, 1H) . LRMS 291 (M⁺+H) .

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

Pri použití postupu opísaného na prípravu 6-fenyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad 33), sa zlúčenina uvedená v názve pripraví z medziproduktu y a získa sa v 66% výťažku vo forme svetložltej pevnej látky: t.t. 192 až 194 °C; NMR (DMSO-dg) δ 3,49-3,51 (m, 2H) , 4,33-4,36 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80-7,86 (m, 2H) , 7,96 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,11 (s, 1H) . LRMS 290 (M⁺) .

114

Príklad 86

6-(3-Dimetylaminometylfenyl)-3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6,7, l-hi]indol-l-on

O

Pri použití postupu reduktívnej aminácie opísaného v príklade 82 sa pripraví zlúčenina uvedená v názve z 3-(l-oxo-

1,2,3,4-tetrahydro[l, 4]diazepino[6,7-1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu a dimetylamínu v 87% výťažku vo forme bielej pevnej látky: 1.1. 98 až 100 °C; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 2,18 (s, 6H) , 3,47 (br s, 4H), 4,30-4,32 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vyrátané pre C20H21N3O 319,1685 (M⁺) , zistené 319, 1682. Anál. (C20H21N30.0,5 H20) C, H, N.

Príklad 87

6-(3-Metylaminometylfenyl)-3,4-dihydro-2H- (1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on

O

NHCHj

115

1,2,3,4-tetrahydro[l, 4]diazepino[G,7-1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu a metylamínu v 94% výťažku vo forme svetle žltej pevnej látky: t.t. 128 až 130 °C; ^ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 3,48 (br s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H) , 7,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,38-7,39 (m, 1H), 7,447,46 (m, 2H), 7,54 (s, 1H) , 7,80 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 8,39 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vyrátané C19H19N3O 305,3828 (M⁺) , zistené 305,1520. Anál. (C19Hi9N₃0.0, 6 H₂O) C, H, N.

Príklad 88

6-(3-Pyrolidin-l-ylmetylfenyl)-3,4-dihydro-2H[l, 4]diazepino-

1,2,3,4-tetrahydro[l, 4]diazepino[6,7-1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu a pyrolidínu v 92% výťažku vo forme svetlej žltej

pevnej látky:	t.t.	158	až	160 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆)	δ 1,71 (br s,
4H) ,	2,49 (br	s,	4H	) ,	3,49	(br s, 2H), 3,68	(br s	, 2H), 4,30-
4,33	(m, 2H),	6,	70	(s,	1H)	, 7,17 (t, 1H, J =	9,0	Hz), 7,38-
7,52	(m, 4H),	7,	79	(d,	1H,	J = 9,0 Hz), 7,82	(d,	1H, J = 9, 0
Hz) ,	8,38 (t,	1H	J	=	6,0	Hz). HRMS vyrátané	pre	C22H23N3O

345, 1841 (M⁺) , zistené 345,1848. Anál. (C22H23N3O. 0, 4 H₂O) C, H,

N.

116

Príklad 89

6-(4-Fluórfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[l, 4]diazepino[6, 7,1hi]indol-7-karbaldehyd

Podlá postupu opísaného v príklade 38 sa pripraví zlúčenina uvedená v názve z 6-(4-fluórenyl)-3,4-dihydro-2H[1,4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-l-onu vo forme bielej pevnej látky v 94% výťažku: t.t. 268 až 270 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,52-3,54 (m, 2H), 4,19-4,22 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,52 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 9,64 (s, 1H). LRMS 309 (M⁺+ H) .

Príklad 90

Oxím 6- (4-fluórfenyl) -1-oxo-l, 2, 3,4-tetrahydro-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-7-karbaldehydu

Hydroxylaminhydrochlorid (0,10 g, 0,325 mmol) sa pridá k roztoku 6-(4-fluórfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino [6,7,1-hi]indol-7-karbaldehydu (56,0 mg, 0,813 mmol)

117 v pyridíne (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Po spotrebovaní aldehydu (indikované TLC) sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do 2N HC1 a extrahuje sa niekoľkokrát s EtOAc. Spojené extrakty sa sušia nad MgSO₄ a koncentrujú a získa sa 97 mg (92 %) svetlej žltej pevnej látky: 1.1. 277 až 279 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,50 (br s, 2H), 4,12-4,14 (m, 2H) , 7,30 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,89 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,80 (s, 1H) . HRMS vyrátané pre Ci₈Hi₄N₃O₂F 323,1070 (M⁺) , zistené 323,1066.

Príklad 91

6-(4-Fluórfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-7-karbonitril

Tiokarbonylimidazol (0,415 g, 2,33 mmol) sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku oxímu 6-(4-fluórfenyl)-1-oxo-

1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-7-karbaldehydu (0,301 g, 0,932 mmol) v TF (70 ml) a zmes sa mieša 4 hodiny. Po spotrebe oxímu (indikované TLC) sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v EtOAc, premyje sa 10% HC1 a potom s nasýteným NaHCO₃. Organická vrstva sa suší nad bezvodým MgSO₄ a koncentruje sa a získa sa žltý olej, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním s gradientom 0-3% MeOH v CHC1₃ a získa sa 0,268 g (94 %) svetlej žltej pevnej látky: 1.1. 248 až 250 °C; ^ΣΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,52 (br s, 2H) ,

118

4,29-4,31 (m, 2H) , 7,41-7,53 (m, 3H) , 7,77 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6. 0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6. 0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,55 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vyrátané pre Ci₈Hi₂N₃OF 305,0964 (M⁺) , zistené 305,0951. Anál.

(Ci₈Hi₂N₃OF. 0, 1 H₂O) C, H, N.

Príklad 92

Amid 6-(4-fluórfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karboxylovej kyseliny

' 6-C4-TTu'orTenýIT-T-ôxo'-1,2~,~3,4 -tetrahydro [1,4 ] diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbonitrilu (príklad 91) (0,05 g,

0,164 mmol) v 85% H₃PO₄ (7 ml) sa zahrieva pri teplote 90 až 100 °C počas 22 hodín. Po spotrebe východiskového materiálu (indikované TLC) sa reakčná zmes vleje do vody a extrahuje sa niekoľkokrát s EtOAc. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým MgSO₄ a po koncentrácii sa získa ružový olej, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním s 0-5% MeOH v CHC1₃ a získa sa 0,042 g (79 %) svetlej žltej pevnej látky: t.t. 287 až 289 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,47 (br s, 2H) , 3,98-4,06 (m, 2H), 6,46 (br s, 1H), 7,09 (br s, 1H), 7,28 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,15 (d, 1H, J =6,0 Hz), 8,40 (t, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vyrátané pre Ci₈H].₄N₃O₂ F 323,1070 (M ), zistené 323,1063. Anál. (C j₈Hi₄N₃O₂F .0,5

H₂O) C, H, N.

119

Príklad 93

7-Acetyl-6-(4-fluórfenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on

H₂C=C(OEt)SnBu₃(Ph₃P)₄Pd_________

1,4-dioxán, DMF Z.e-dfeu-^e-fenol 64 % (surový)

(a) 6-(4-Fluórfenyl)-7-jód-l-oxo-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino [6,7,1-hi]indol-l-on:

Podľa postupu opísaného v príklade 43 sa pripraví 6—(4— fluórfenyl)-7-jód-l-oxo-3, 4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1hi]indol-l-on z 6-(4-fluórfenyl)-3,4-dihydro~2H-[l, 4]-diäzepirio[677, l-hi]íhdol-l-onu (príklad 37) v 78% výťažku vo forme svetložltej pevnej látky: t.t. 283 až 285 °C; ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,48 (br s, 2H) , 4,15-4,18 (m, 2H) , 7,29 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,58-7, 64 (m, 3H) , 7,94 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz). LRMS 407 (M⁺ + H) .

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

Roztok 6-(4-fluórfenyl)-7-jód-l-oxo-3,4-dihydro-2H[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (0,10 g, 0,246 mmol), etoxyvinyltributylcínu (0,11 ml, 0,320 mmol), tetrakistrifenyl-fosfínpaládia (14,0 mg, 0,0123 mmol) a stopové množstvo 2,6-di-terc-butyl-4-metylfenolu v 1,4 dioxáne (20 ml) a DMF (1 ml) sa zahrieva na teplotu 90 až 95 °C počas 20 hodín. Po spotrebe východiskového materiálu (indikované TLC) sa rozpúšťadlo odparí do sucha. Zvyšok sa prenesie do IN HC1 a

120 extrahuje sa niekoľkokrát s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia nad bezvodým MgSO₄ a koncentráciou sa získa žltý olej, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním s gradientom 0-3% MeOH v CHCI3 a získa sa 49,0 mg (64% výťažok surového produktu) žltej pevnej látky. Z tejto pevnej látky sa ďalej čistí 36 mg preparatívnou HPLC. Gradientová mobilná fáza vychádza z 90 % H₂O s 0,1 % TFA, 10 % CH3CN s 0,1 % TFA do 2 minút, potom 35 % vody s 0,1 % TFA, 65 % CH3CN s 0,1 % TFA 22 minút. Rt = 10,61 minút. Čisté frakcie sa zoberú a koncentrujú vo vákuu a získa sa 15 mg (26 %) čistého produktu: t.t. 275 až 276 °C; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 1,86 (s, 3H) , 3,45-3,52 (m, 2H) , 3,96-3,98 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 6,0 Hz). HRMS vyrátané pre C19H15N2O2F 322,1117 (M⁺) , zistené 322,1131. Anál HPLC Rt = 8,61 min.

Príklad 94

1-(Tiazol-2-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 55 z medziproduktu g a 2-tiazolkarboxaldehydu a získa sa 0,57 g (37 %) bielej pevnej látky: t.t. = 271 až 276 °C ; R_f = 0,31 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1466, 1379 cm'^{1 X}H NMR (DMSO-dg) δ 3,29-3, 30 (m, 2H) , 3,63-3, 68 (m, 2H) , 7,39-7,44 (m, 1H), 7,94-7, 97 (m, 2H), 8,028,03 (m, 1H), 8,11-8,13 (m, 1H), 8,46-8,49 (m, 1H). HRMS

121 vyrátané pre C₁₃HioN₄OS 270,0575 (M⁺) , zistené 270,0566. Anál.

(C13H10N4OS) C, H, N.

Príklad 95

1-(lH-Pyrol-2-yl)-8,9-díhydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen6-on

NH

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 55 z medziproduktu g a pyrol-2karboxaldehydu a získa sa 0,061. g (40 %) jantárovej pevnej látky: t.t. = 327 až 332 °C (rozklad); R_f = 0,25 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1651, 1586, 1497, 1470 cm-¹; ^ΤΗ NMR (DMSO’ď₆) 5 3,35-3,36 (m, 2H) , 4,29-4,30 (m, 2H) , 6,04-6,06 (m, 1H) , 6,52-6,54 (m, 1H), 6,79-6,81 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53-7,57 (m, 2H), 8,20 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C14H12N4O 252,1011 (M⁺) , zistené 252, 1008. Anál. (C14H12N4O) C, H, N

Príklad 96 l-[5- (4-Chlórfenyl) furan-2-yl]-8,9-dihydro-7H-2,7 , 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Cl

122

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 55 z medziproduktu g a 5-(4-chlórfenyl)2-furaldehydu a získa sa 0,038 g (22 %) svetložltej pevnej látky: t.t. = 341 až 344 °C; R_f = 0,31 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1651, 1487, 1381, 1090 cm-¹; ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 3,64-3,66 (m, 2H), 4,70-4,71 (m, 2H) , 7,33-7,40 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H), 8,47-8,51 (m, 1H). HRMS vyrátané pre C20H14N3O2CI 363,0775 (M⁺) , zistené 363,0789. Anal.

(C₂oHi₄N₃0₂C1.0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 97

4-Fluór-l-(hydroxymetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

(a) 4-(4-Fluór-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehyd (97a) sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 57 z 1-(4-dietoxymetylfenyl)-4fluór-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (príklad 79) a získa sa 1,11 g (88 %) bielej pevnej látky, ktorá sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia: ^ΣΗ NMR (DMSO-de) δ 3,55-3,56 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H) , 7,64 (dd, 1H, J = 2,6, 10,6 Hz), 7,81 (dd, 1 H, J = 2,6, 8,9 Hz), 8,10 (s, 4H), 8,2-8,66 (m, 1H), 10,13 (s, 1H) .

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

123

4-(4-Fluór-6-oxo-6,7, 8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzaldehyd (97a) (0,10 g, 0,33 mmol) sa suspenduje v zmesi 1:1 TF/MeOH (2 ml). Potom sa pridá po častiach borohydrid sodný (0,014 g, 0,36 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (0-2% MeOH/EtOAc) a získa sa 0,073 g (72 %) bielej pevnej látky: t.t. = 273 až 275 °C; R_f = 0,18 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1609, 1470, 1319 cm^-1; ^TH NMR (DMSO-d6) δ 3,54-3,55 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,60 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 5,36 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 2,6, 10,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,59-8, 63 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C17H14N3O2F 311,1070 (M⁺) , zistené 311,1058. Anál. (Ο17Ηι₄Ν₃Ο₂Ε) C, H, N.

Príklad 98

4-Fluór-l-(4-metylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 32 z aldehydu 97a a metylamínu (2M/MeOH) a získa sa 0,69 g (42 %) bielej pevnej látky: t.t. = 204 až 208 °C (rozklad); R_f = 0,03 (7% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1655, 1609, 1470, 1437 cm-¹; NMR (DMSO-d₆) δ 2,30 (s, 3H), 3,54-3, 55 (m, 2H) , 3,75 (s, 2H), 4, 45-4,46 (m, 2H) , 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,59-8,63 (m, 1H). HRMS

124 vyrátané pre Ci₈Hi₇N₄OF 324,1386 (M⁺) , zistené 324,1378. Anál.

(Ci₈H₁₇N₄OF.O, 3 H₂0) C, H, N.

Príklad 99

4-Fluór-1-(4-dimetylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 32 z aldehydu 97a a dimetylamínu (2M/MeOH) a získa sa 0,10 g (60 %) bielej pevnej látky: t.t. = 240 °C (rozklad); R_f = 0,08 (7% metanolický amoniak/CHClj);' IR (KBr) 1669, 1607, 1487, 1458 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 2,20 (s, 6H), 3,51 (s, 2H), 3,54-3,55 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H) , 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,59-8, 63 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre Ci9Hi9N4OF 338,1543 (M⁺) , zistené 338,1558. Anál. (Ci9Hi₉N₄OF. 0,2 H₂0) C, H, N.

Príklad 100 l-[4-[(2-Etoxyetylamíno)metyl]fenyl}-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a triazabenzo[cd]azulen-6-on

125

Táto zlúčenina sa pripraví z aldehydu v príklade 57 a 2etoxyetylamínu pri použití postupu opísaného v príklade 32; biela amorfná pevná látka (77 %) : t.t. = 138 až 140 °C; Rf = 0,18 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1663, 1483, 1381, 1086 cm’¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,65-2,69 (m, 2H) , 3, 38-3, 47 (m, 4H), 3,52-3,53 (m, 2H) , 3,81 (s, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz),

7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C21H24N4O2 364,1899 (M⁺) , zistené 364,1906. Anál. (C2iH₂₄N₄O₂.0,2 H₂0) C, H, N.

Príklad 101

1-(4-Cyklopropylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z aldehydu v príklade 57 a cyklopropylamínu pri použití postupu opísaného v príklade 32; biela amorfná pevná látka (71 %): t.t. = 84 °C (rozklad); Rf = 0,18 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1655, 1481, 1381, 1308 cm’¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 0,25-0,30 (m, 2H) , 0,33-0,40 (m, 2H) , 2,06-2,10 (m, 1H), 3,52-3,52 (m, 2H) , 3,82 (s, 2H), 4 , 44-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H) , 8,4 5 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C20H20N4O 332,1637 (M⁺) , zistené 332,1644. Anál. (C20H20N4O. 0,4 H₂O) C, H, N.

126

Príklad 102 [4-(6-Οχο-β,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-lyl) benzylamino]acetonitril y—CN NH

Táto zlúčenina sa pripraví z aldehydu príkladu 57 a aminoacetonitrilu pri použití postupu opísaného v príklade 32; biela pevná látka (25 %): t.t. = 198 až 202 °C (rozklad); R_f = 0,16 (10% MeOH/CHCla); IR (KBr) 1626, 1483, 1464, 1379 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-de) δ 3,3J_-3_,_3_9__(m,_ 2H) , _3,64 (s, _2_H) , 3,86(s, _ 2H.) , 4,45-4,46 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J =

8,2 Hz), 7,81-7,91 (m, 4H) , 8,43-8,47 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C19H17N5O 331,1433 (M⁺) , zistené 331,1442. Anál.

(C₁₉H₁₇N₅O. 0,25 H₂0) C, H, N.

Príklad 103 l-{4-[(2,2,2-Trifluóretylamino)metyl)]fenyl}-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on <-cf₃

NH

127

Táto zlúčenina sa pripraví z aldehydu príkladu 57 a 2,2,2trifluóretylaminu pri použití postupu opísaného v príklade 32; t.t. = 221 až 223 °C; R_f = 0,08 (5% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1655, 1481, 1310, 1271 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3, 04-3,08 (m, 1H) , 3,17-3,28 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H) , 3,89 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81-7,91 (m, 4H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS vyrátané pre C19H17N4OF3 374,1354 (M⁺) , zistené 374,1342 . Anál. (C19H17N4OF3) C, H, N.

Príklad 104

1-(4-Prop-2-ynylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]az-ulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z aldehydu v príklade 57 a propargylamínu pri použití postupu opísaného v príklade 32; biela amorfná pevná látka (60 %): t.t. = 126 °C (rozklad); R_f = 0,08 (5% MeOH/CHCl₃); IR (KBr) 1651, 1481, 1464 cm'¹; ^JH NMR (aceton-d6) δ 2,69-2,71 (m, 1H) , 3,42 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,77-3,78 (m, 2H), 3,98 (s, 2H) , 4,57-4,60 (m, 2H) , 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58-7,60 (m, 3H), 7,84-7,89 (m, 3H), 7,98 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz). HRMS vyrátané pre C20H18N4O 330,1481 (M⁺) , zistené 330,1472. Anál. (C20H1Í3N40.0,7 H2O) C, H, N.

Príklad 105

128

1-(4-Tiomorfolin-4-ylmetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z aldehydu v príklade 57 a tiomorfolínu pri použití postupu opísaného v príklade 32; šedobiela pevná látka (79 %): t.t. - 266 °C (rozklad); R_f = 0,18 (5% MeOH/CHCl₃); IR (KBr) 1661, 1601, 1483, 1381 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-de) δ 2,62-2,66 (m, 8H) , 3,52-3,53 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,43-8,46 (m, _1H) . _HRMS_ vyrátané pre C21H22N4OS 378,1514 (M⁺) , zistené 378,1521. Anál. (C21H22N4OS. 0,25 H₂0) C, H, N.

Príklad 106

1-(2-p-Tolyltiazol-4-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

(a) 2-p-Tolyltiazol-4-karbonylchlorid:

Táto zlúčenina sa pripraví ako je opísané pre 3-fenoxybenzoylchlorid v príklade 6 z 2-(4-metylfenyl)-1,3-tiazol-4129 karboxylovej kyseliny a získa sa 1,0 g (kvantitatívny výťažok) hnedej pevnej látky, ktorá sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia: t.t. = 92 až 95 °C; IR (KBr) 1765, 1470, 1007 cm’¹; ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,42 (s, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 8,41 (s, 1H) .

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

Táto zlúčenina sa priprav:! ako je opísané v príklade 4 z 2-p-tolyltiazol-4-karbonylchloridu a pri použití CH₂C1₂ ako rozpúšťadla a získa sa 0,055 g (27 %) bielej pevnej látky: t.t. = 308 až 313 °C; R_f = 0,5 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1653, 1487, 1464 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,39 (s, 3H) , 3,29-3,30 (m, 2H), 3, 65-3,66 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,89-7,92 (m, 2H) , 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,46-8,48 (m, 1H), 8,50 (s, 1H). HRMS vyrátané pre C₂₀Hi₆N₄OS 360,1045 (M⁺) , zistené 360,1037. Anál.

(C₂₀H₁₆N₄OS. 0, 5 H₂O) C, H, N.

Príklad 107

1-(3-p-Tolylbenzo[c]izoxazol-5-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z diamínu g (príklad 2) a 3-(4metylfenyl)-2, l-benzizoxazol-5-karbaldehydu pri použití

130 postupu príkladu 19; žltá pevná látka (18 %) : 1.1. = 297 až 301 °C (rozklad); R_f = 0,13 (90% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1653, 1464, 1310 cm'¹; NMR (DMSO-d₆) δ 2,43 (s, 3H) , 3,54-3,55 (m,

2H), 4,59-4,61 (m, 2H), 7,39'(t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,82-7, 95 (m, 4H) , 8,11 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,49-8,52 (m, 2H) . HRMS vyrátané pre Ο₂₄Ηι₈Ν₄Ο2 394,1430 (M⁺) , zistené 394,1446. Anál. (Ο₂₄Ηι₈Ν₄Ο2.0,5 H₂O) C, H, N.

Príklad 108

1-[6-(4-Chlórfenylsulfanyl)pyridin-3-yl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z diamínu g (príklad 2) a 6[(4-chlórfenyl) sulfanyljnikotínaldehydu pri použití postupu opísaného v príklade 19; žltá pevná látka (61 %); t.t. = 280 až 284 °C (rozklad); R_f = 0,21 (90% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1669, 1586, 1387, 1013 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,50-3,51 (m, 2H) , 4,43-4,45 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J =

7,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,86-7,93 (m, 2H), 8,12-8,16 (m, 1H) , 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 1,7 Hz). HRMS vyrátané pre C2iHi₅N₄OSCl 406,0655 (M⁺) , zistené 406,0651. Anál. (C2iHi₅N₄OSCl. 0,2 H₂O) C, H, N.

Príklad 109

131

4-[5-(6-Οχο-β,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd] azulen-1y 1) pyridin-2-yloxy]benzonitril

Táto zlúčenina sa pripraví z diamínu g (príklad 2) a 4[ (5-formyl-2-pyridinyl) oxy]benzenkarbonitrilu pri použití postupu opísaného v príklade 19; biela pevná látka (95 %): t.t. = 281 až 288 °C (rozklad); R_f = 0,24 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 2228, 1669, 1603, 1258 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,54-3,55 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = -&Ύ^-ί€ζ4-Γ._.7ΊΓ££^7 JLL Jm,__2 H)_,__? , 95 (d, 2H, J = 8,8 Hz),' 8,388,41 (m, 1H), 8,46 (t, 1H, J =5,7 Hz), 8,65 (dT’lH?'’j=~~Í'2 ,“0 Hz). HRMS vyrátané pre C22H15N5O2 381,1226 (M⁺) , zistené 381,1211. Anál. (C22H15N5O2.1, 2 H2O)C, H, N.

Príklad 110

Benzylamid 6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulén-l-karboxylovej kyseliny

132

Etylester 6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd] azulén-l-karboxylovej kyseliny (príklad 74) (0,07 g, 0,27 mmol) sa rozpusti v 0,9 ml MeOH. Potom sa pridá k reakčnej zmesi benzylamín (0,74 ml, 6,75 mmol) a 0,0013 g (10 mol %) kyanidu sodného. Reakčná zmes sa zahrieva na 45 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surový produkt sa spracuje TC rýchlou chromatografiou na silikagéli (1% MeOH/EtOAc) a získa sa 0,08 g (92 %) bielej kryštalickej pevnej látky: t.t. = 247 až 250 °C; R_f = 0,32 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1680, 1537, 1466, 758 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,583,59 (m, 2H), 4,47 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,21-7,38 (m, 5H), 7,44 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,94-8,01 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H) , 9,62 (t, 1H, J = 6,5 Hz). HRMS vyrátané pre C18Hi6N4O2 320,1273 (M⁺) , zistené 320,1276. Anál. (C18Hi₆N₄O₂.0,2 H₂O) C, H, N.

Príklad 111

- [4 - (6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l- yl) benzylamino]propionitril

Táto zlúčenina sa pripraví z aldehydu v príklade 57 a 3aminopropionitrilu pri použití postupu opísaného v príklade 32;

biela pevná látka (48 %): t.t. = 208 až 214 °C; R_f = 0,05 (5%

MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1661, 1601, 1485, 1312 cm¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,61-2,65 (m, 2H) , 2,73-2,78 (m, 2H), 3,52-3,52 (m,

2H) , 3,82 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8

133

Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,847,91 (m, 2H) , 8,43-8,47 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C₂₀H₁₉N₅O 345, 1590 (M⁺) , zistené 345,1586. Anál. (C20H19N50.1,6 H₂O) C, H, N.

Príklad 112

1-Trifluórmetyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

Tento produkt sa pripraví z medziproduktu g a anhydridu kyseliny trifluóroctovej pri použití CH₂C1₂ ako rozpúšťadla a získa sa 0,26 g (18 %) bielej pevnef’Iaľťký7’'Tr:T7^_^‘2T-7---a-ž-2O-l· °C (rozklad); Rf = 0,18 (75% EtOAc/hexány) ; IR (KBr) 1671, 1609, 1474, 1123 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,66-3,71 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,03-8,09 (m, 2H) , 8,53 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS vyrátané pre CiiH₈N₃OF3 255,0619 (M⁺) , zistené 255,0610. Anál. (CiiH₈N₃OF₃.0,1 H₂O) C, H, N.

Príklad 113

1-(Morfolín-4-karbonyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo [cd]azulen-6-on

134

Tento produkt sa pripraví podlá postupu v príklade 110 pri použití morfolínu a EtOH ako reakčného rozpúšťadla a získa sa 0,056 g (33 %) šedobielej pevnej látky: t.t. = 271 až 274 °C (rozklad); R_f = 0,08 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1657, 1462, 1219, 1111 cm'¹,; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,58-3,62 (m, 2H) , 3,69-3,70 (m, 6H) , 5,74-5,75 (m, 2H) , 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,927,99 (m, 2H) , 8,43-8,45 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C15H16N4O3 300,1222 (M⁺) , zistené 300,1230. Anál. (Ci5Hi₆N₄O₃.0,4 H₂O) C, H, N.

Príklad 114

1- (1-Benzyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl) -8,9-dihydro-7H-2,7 9a-triazabenzo [cd]azulen-6-on

(a) l-Benzyl-6-oxo-l,6-dihydropyridín-3-karbonylchlorid

Tento chlorid kyseliny sa pripraví ako je opísané v príklade 106 z l-benzyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridínkarboxylovej kyseliny v kvantitatívnom výťažku. Biela pevná látka sa použije bez ďalšieho čistenia: IR (KBr) 1750, 1671, 1223 cm'¹.

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

Táto zlúčenina sa pripraví ako je opísané v príklade 4 z medziproduktu g a l-benzyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3karbonylchloridu (reakčný čas = 72 hodín) pri použití CH₂C1₂ako rozpúšťadla; hnedastá pevná látka (36 %): t.t. = 265 až 269 °C (rozklad); R_f = 0,34 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1671, 1618,

135

1508, 1142 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,43-4,44 (m, 2H), 5,23 (s, 2H) , 6,70 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,29-7,40 (m, 6H), 7,81-7,85 (m, 2H) , 7,90-7,94 (m, 1H), 8,44-8,47 (m, 2H) . HRMS vyrátané pre C22H18N4O2 370, 1430 (M⁺) , zistené 370, 1430. Anál. (C22Hi8N₄0₂.0,4 H₂O) C, H, N.

Príklad 115

1-(4-Metylpiperazin-l-karbonyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tento produkt sa pripraví podľa postupu príkladu 110 pri použití 1-metylpiperazínu a EtOH ako reakčného rozpúšťadla a získa sa 0,09 g (47 %) bielej pevnej látky: ť. f. ='311' až 316 °C (rozklad); R_f = 0,08 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1682, 1638, 1508, 1225 cm'¹; ^TH NMR (DMSO-d6) δ 2,21 (s, 3H) , 2,33-2,36 (m, 2H), 2,39-2,42 (m, 2H), 3,59-3,71 .(m, 6H), 4,35-4,45 (m, 2H) , 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,41-8,45 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C16H19N5O2 313,1539 (M⁺) , zistené 313, 1522. Anál. (Ci6Hi9N₅O₂.0,3 H₂O) C, H, N.

Príklad 116

- [ 5- (6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-1 yl) pyridin-2-yloxy]benzamid

136

4-[5-(β-Οχο-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd] azulen-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitril (príklad 109) (0,10 g,

0,26 mmol) sa rozpustí v EtOH (0,26 ml). Potom sa pridá 30% H2O2 (0,16 ml) a 3N NaHCO₃ (0,52 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a pevná látka sa premyje vodou a získa sa 0,042 g (46 %) bielej pevnej látky: t.t. = 244 až 248 °C (rozklad); R_f = 0,39 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1684, 1593, 1462, 1260 cm^x; ^ľH NMR (DMSO-de) δ 3,55-3,56 (m, 2H) , 4,46-4,47 (m, 2H) , 7^ 22-7λ40 _(m, 5H[,_ 7,86-7,99 (m, 5H) , 8,34-8,38 (m, 1H),.8,458,47 (m, 1H) , 8,63-8,64 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre' Č22H17N5O3 399,1331 (M⁺) , zistené 399,1312. Anál. (C22H17N5O3.1,0 H2O) C, H,

N.

Príklad 117

1-Tricyklo[3.3.1. l]dec-l-yl-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

137

Tento produkt sa pripraví podľa postupu z diamínu g a 1adamantankarbaldehydu¹, zahrievaním reakčnej zmesi na 135 °C cez noc a získa sa 0,12 g (62 %) bielej pevnej látky: t.t. = 304 až 306 °C; Rf = 0,21 (90% EtOAc/hexány); IR (KBr) 2906, 1656, 1491, 1462, 1308 cm'¹; ^rH NMR (DMSO-de) δ 1,72-1,95 (m,

6H), 2,07-2,14 (m, 3H),

4,80-4,87 (m, 2H), 7,24

2H), 8,34-8,38 (m, 1H).

2,26-2,27 (m, 6H), 3,58-3,66 (m, 2H), (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75-7,83 (m,

HRMS vyrátané pre C20H23N3O 321,1841 (M⁺) , zistené 321,1842. Anál. (C20H23N3O) C, H, N.

Príklad 118

1-(6-Chlórpyridin-3-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Žiadaný produkt sa pripraví z medziproduktu g a hydrochloridu 6-chlórnikotinoylchloridu ako je opísané v príklade 6 a získa sa 0,31 g (32 %) šedobielej pevnej látky:

1.1. > 280 °C (rozklad); R_f = 0,24 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1650, 1466, 1399 cm^-1; NMR (DMSO-d₆) δ 3,53-3,54 (m, 2H) ,

4,47	-4,49 (m,	2H) ,	7,39 (t, 1H, J =	7,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J
8,3	Hz), 7,90	(dd,	1H, J = 8,0, 1,0	Hz), 7,95 (dd, 1H, J =
8,0,	1,0 Hz),	8,34	(dd, 1H, J = 8,3,	2,5 Hz), 8,46-8,50 (m,
1H) ,	8,89 (d,	1H,	J = 2,2 Hz). HRMS	vyrátané pre C15H11N4OCI

298,0621 (M⁺) , zistené 298,0609. Anál. (C15H11N4OCI. 0,1 H₂O)

C, H, N.

138

Príklad 119

1-(4-Imidazol-l-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triaza benzo [cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z diamínu g (príklad 2) a 4(lH-imidazol-l-yl)benzaldehydu pri použití postupu opísaného v príklade 19; šedobiela pevná látka (85 %) : t.t. > 300 °C (rozklad); R_f = 0,11 (7% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1640, 1487, 1382, 1271, 1061 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-dg) Ô 3,54-3,55 (m, 2H) , 4r50-.4.„51 ..(m, . 2Η}.Λ. .7,16 (s, 1H) , 7,35-7,40 (m, 1H) , 7,87-7,93 (m, 5H) , 8,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,43 (s, 1H)‘, 8,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C19H15N5O 329, 1277 (M⁺) , zistené 329,1265. Anál. (Ci9Hi₅N₅O. 0,3. H₂O) C, H, N.

Príklad 120

1-[4-(2-Hydroxyetoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

OH

139

Zlúčenina sa pripraví z diamínu g a 4-(2-hydroxyetoxy)benzaldehydu ako je to opísané v príklade 19 s výnimkou, že po odstránení rozpúšťadla počas spracovania sa zvyšok rozpustí v zmesi CH₂C1₂/H₂O. Vodná vrstva sa oddelí a produkt státím kryštalizuje. Pevné látky sa odfiltrujú a premyjú sa vodou a po vysušení sa získa 0,89 g (60 %) žltej vláknitej pevnej látky: 1.1. = 253 až 254 °C (rozklad); R_f = 0,01 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1666, 1481, 1310, 1256 cm’¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) Ô 3,52-3,53 (m, 2H), 3,75-3,76 (m, 2H) , 4,07-4,11 (m, 2H), 4,43-4,45 (m, 2H), 4,85-4,95 (m, 1H) , 7,13 (d, 2H, J =

8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H) , 8,40 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HRMS vyrátané pre Ci₈H₁₇N₃O₃ 323,1270 (M⁺) , zistené 323, 1268. Anal. (Ci₈Hi₇N₃O₃.2,0 H₂O) C, H, N.

Príklad 121 l-[4- (3-Dimetylaminopropoxy) fenyl]-8 , 9-dihydro-7H-2,7,9at r--i a-z a b e n-z o[-cd] a^ u 1 e n - 6 t P n

Táto zlúčenina sa pripraví z diamínu g a 4-[3-dimetylamino)propoxybenzaldehydu ako je opísané v príklade 19 pri použití CHC1₃ ako pracovného rozpúšťadla. Biela amorfná pevná látka (49 %): t.t. = 177 až 178 °C; R_f = 0,13 (7% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1650, 1483, 1380, 1254 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,84-1,93 (m, 2H), 2,18 (s, 6H) , 2,38-2,43 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,42-4,45 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79

140 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82-7,87 (m, 2H) , 8,38-8,42 (m, 1H) .

HRMS vyrátané pre C21H24N4O2 364,1899 (M⁺) , zistené 364,1890.

Anál. (C21H24N4O2.O, 1 H₂O) C, H, N.

Príklad 122

1—[4 —(Oxo-lX⁴-tiomorfolin-4-ylmetyl)fenyl-8,9-dihydro-7H

2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

1-(4-Tiomorfolin-4-ylmetylfenyl)-8, 9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 105) (Ô,058 g, 0',15 'mmol) sa suspenduje v MeOH (3 ml) a ochladí sa na 0 °C. Pridá sa Nchlórsukcínimid (0,021 g, 0,15 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C a potom sa pomaly zahreje na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou eluovaním 3-10% MeOH/CHC13 a získa sa 0,031 g (53 %) šedobielej pevnej látky: t.t. = 247 °C (rozklad); R_f = 0,18 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1658, 1481, 1380, 1022 cm^-1; ^ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 2,66-2,80 (m, 4H) , 2,86-2,93 (m, 4H), 3,53-3,54 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,45-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,82-7,90 (m, 4H) , 8,40 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C21H22N4O2S 394,1463 (M⁺) , zistené 394,1463. Anál. (C21H22N4O2S. 1,25 H2O) C, H, N.

141

Príklad 123

1—[4— (2-Pyrolidin-l-yletoxy) fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

1-[4-(2-Hydroxyetoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 120) (0,51 g, 1,59 mmol) sa rozpustí v pyridíne (16 ml) a ochladí sa na 0 °C. Po kvapkách sa pridá metánsulfonylchlorid (0,15 ml, 1,91 mmol) a potom 0,01 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vô’ vákuu:~ Zvyš-ok· -sa· rozpus-t-í- v- -zmes-i-.-CHCl^Z-voda a.....organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, suší sa nad MgSO₄ a koncentráciou sa získa 0,25 surového mezylátu. Časť mezylátu (0,11 g, 0,28 mmol) sa rozpustí v dimetylacetamide (3 ml). Pridá sa pyrolidín (0,07 ml, 0,83 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na 100 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovanim 0-5% MeOH/CHC13 a potom 5% metanolickým amoniakom/CHC13 a získa sa 0,073 g (24 % z 1—[4—(2 — hydroxyetoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu; príklad 120) vo forme amorfnej hnedastej pevnej látky: t.t. = 172 až 175 °C; R_f = 0,18 (7% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1627, 1600, 1480, 1252 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,75-1,71 (m, 4H), 2,53-2,54 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,43-4,45 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J =

142

7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H), 8,41 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C22H24N4O2 376, 1899 (M⁺) , zistené 376,1913. Anál. (C₂2H₂4N4O₂) C, H, N.

Príklad 124

1-[4-(2-Dimetylaminoetoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Pri použití postupu prípravy 1-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (príklad 123) sa pôsobí na mezylát (0,103 g, 0,26 mmol) dimetylamínom (2M roztok v MEOH, 1,03 ml, 2,05 mmol) v dimetylacetamide (3 ml) a zmes sa zahrieva cez noc na 100 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje rýchlou chromatografiou eluovaním 0-5% MeOH/CHC13, potom 5% metanolickým amoniakom/CHCl₃ a získa sa 0051 g (18 % z l-[4(2-hydroxyetoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu; príklad 120) vo forme amorfnej bielej pevnej látky: t.t. = 184 až 186 °C; Rf = 0,26 (7% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1627, 1479, 1251, 1180 cm^-1; ^ľH NMR (DMSO-d₆) δ 2,23 (s, 6H) , 2,67 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,52-3.,53 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,43-4, 44 (m, 2H) , 7,13 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H) , 8,40 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C20H22N4O2 350,1743 (M⁺) , zistené 350,1756. Anál. (C20H22N4O2) C, H, N.

143

Príklad 125

1-{4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]fenyl}-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tento produkt sa pripraví z diamínu g a 4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]benzaldehydu [Ackerley, a kol., J. Med. Chem. 38,1608 (1995)], ako: je opísané v príklade 19 a získa sa 0,95 g (76 %) bielej pevnej látky: t.t. = 189 až 190 °C; R_f = 0,11 (90% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1627, 1482, 1379, 1028 cm¹; NMR (DMSO-d₆) δ 1, 42-1,52 (m, 4H) , 1,57-1,71 (m, 2H) , 2,94 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,50-3,53 (m, 2H), 3, 60-3,69 (m, 2H) , 3, 84-3,92 (m, 1H) , 4, 43-4, 46 (m, 2H), 4,60-4,61 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C23H25N3O3 391,1896 (M⁺) , zistené 391,1902. Anál. (C23H25N3O3) C, H, N.

144

Príklad 126

1-(4-Pyridin-2-ylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

^kat· (P^P^Pd, NaHCO₃

DME. HpO__________ tm · reflux, <5h, 78%

100 °C, 90% g

PMA, NaHSO₃

(a) 4-Pyridin-2-yl-benzaldehyd [Bold a kol., J. Med. Chem. 41, 3387 (1998)]:

2-Brómpyridín (0,50 g, 3,16 mmol) sa rozpustí v DME (26 ml). Potom sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (0,11 g, 0,09 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút. Pridá sa kyselina 4-formylborónová (0,55 g, 3,54 mmol) a potom roztok 0,80 g NaHCO3 v 13 ml vody. Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 4,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v zmesi EtOAc/voda. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou a solankou a suší sa (MgSOJ . Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou 5-10% EtOAc/hexány a získa sa 0,45 g (78 %) bielej pevnej láfky, ktorej NMR údaje zodpovedajú literatúre: t.t. = 50 až 52 °C.

145 (b) Zlúčenina uvedená v názve:

Tento produkt sa pripraví z diamínu g a 4-pyridin-2-ylbenzaldehydu ako je opísané v príklade 19 a získa sa 0,61 g (90 %) šedobielej pevnej látky: t.t. = 277 až 279 °C; R_f = 0,32 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1647, 1466, 1431, 1302 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-ds) δ 3,56-3,57 (m, 2H), 4,52-4,54 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,87-7,97 (m, 3H), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,44 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 3,9 Hz). HRMS vyrátané pre Ο2χΗΐ6Ν4Ο 340,1324 (M⁺) , zistené 340,1323. Anál. (C21H₁₆N₄0.0,5 H₂O) C, H, N.

Príklad 127 l-[4-(2-Hydroxyetyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

1-{4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]fenyl}-8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 125) (0,81 g,

2,07 mmol) sa rozpustí v MeOH (21 ml). Potom sa pridá 4M HCl/dioxán (0,57 ml, 2,27 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou 3% metanolický amoniak/CHC13 a získa sa 0,59 g (93 %) bielej pevnej látky: t.t. = 263 až 265 °C; Rf = 0,08 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1602, 1482, 1382 cm^-1; ^XH NMR

146 (DMSO-d₆) δ 2,82 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,53-3,55 (m, 2H) , 3,643,71 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,67 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H). HRMS vyrátané pre C18H17N3O2 307,1321 (M⁺) , zistené 307,1331. Anál. (C₁₈Hi₇N₃O₂.0,4 H₂O) C, H, N.

Príklad 128

1-4-(2-Pyrolidin-l-yl-etyl) fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Tento produkt sa pripraví podlá postupu použitého pre 1 [4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 123) z 1—[4—(2— hydroxyetyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd] azulen-6-onu (príklad 127) a pyrolidínu zahrievaním na 85 °C cez noc a získa sa 0,13 g (49 %) žltej pevnej látky:, t.t. >

201 °C (rozklad); Rf = 0,08 (7% metanolický amoniak/CHCla) ; IR (KBr) 1655, 1627, 1481, 1461, 1379 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,70-1,75 (m, 4H), 2,49-2,55 (m, 4H), 2,73-2,75 (m, 2H), 2,832,88 (m, 2H), 3,50-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H) , 8,41 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C₂₂H25N₄O 361,2028 (M+H), zistené 361,2037. Anál.

147 (C₂₂H₂₅N₄O) c, h, n.

Príklad 129

1-[4-(2-Dimetylaminoetyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a-

Tento produkt sa pripraví podľa postupu použitého pre 1[4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 123) z 1-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl] -8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd] azulen-6-onu ·. (príklad 127) a metanolického dimetylamínu zahrievaním na 85 °C cez noc a získa sa 26% výťažok (2 stupne) žltej pevnej látky: t.t. > 98 °C (rozklad); Rf = 0,08 (7% metanolický amoniak/CHCls) ; IR (KBr) 1653, 1479, 1381, 1307 cm’¹; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,21 (s, 6H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,79-2,84 (m, 2H) , 3,52-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,847,90 (m, 2H) , 8,39-8,43 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C₂₀H₂₃N₄O 335,1872 (M+H), zistené 335,1865. Anál. (C₂oH₂₂N₄0) C, H, N.

Príklad 130

1- (4-Piperidin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

148

1-(4-Pyridin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 126) (1,26 g, 3,72 mmol) sa rozpustí v kyseline octovej (60 ml). Potom sa pridá oxid platiny (0,065 g). Nádoba sa evakuuje, vloží sa pod atmosféru vodíka pri 0,3515 MPa a trepe sa v Parrovej aparatúre cez noc. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou eluovaním 1-9% zmesou metanolický amoniak/CHCl₃ a získa sa 1,45 g (85 %) bielej pevnej látky: t.t. = 263 až 265 °C; Rf = 0,08 (7% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) '1662,.....1472,' 1381, 840”cm'^r;Y NMŔ (DMSO-d₆) δ 1,34-1, 60 (m, 4H) , 1,74-1,81 (m, 2H) , 2, 66-2,73 (m, 1H) , 3,07-3,11 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,66-3, 69 (m, 1H) , (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,3 Hz),

7,80 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C21H21N4O 345, 1715 (M-H), zistené 345,1719. Anál. (CziH^O) C, H, N.

Príklad 131

1—[4 — (Dimetylamino-N-oxid)metylfenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

149

ο

ch₃

1-(4-Dimetylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 58) (0,19 g, 0,60 mmol) sa rozpustí v MeOH (10 ml). Potom sa pridá peroxid vodíka (30% roztok) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 dní. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a získa sa 0,2 g surového produktu. Z tohto produktu sa 0,05 g čistí preparatívnou HPLC pri použití kolóny MetaSil AQ (1% μ C18 120A 250 x 21,2 mm) eluovaním s gradientom mobilnej fázy vychádzajúc zo zmesi 95% voda/acetonitril počas 4 minút, potom dosiahnutie 40% vôďäVäčeTónítTiT'po“ TŽ’mTnúta'ch a ko n ečne ’S't· voda’/acetonitril po 15 minútach pri trvaní 20 minút (R_t = 12,27 minút, prietoková rýchlosť 15 ml/min.) a získa sa 0,03 g (15 %) hygroskopickej pevnej látky. IR (KBr) 1645, 1463, 1382, 1308 cm¹; NMR (DMSO-d₆) δ 3,03 (s, 6H) , 3,53-3,54 (m, 2H) , 4,41 (s, 2H), 4,47-4,49 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J =8,2 Hz), 7,86-7,92 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS vyrátané pre Ci₉H₂iN₄O₂ 337,1664 (M+H), zistené 337,1661. Anál. (C₁₉H₂iN₄O₂.2,0 H₂O) C, H, N.

Príklad 132 l-[4-(l-Metylpiperidin-2-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

150

1-(4-Piperidin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydrot7H-2,7,9atriazabenzo[cd]ázulen-6-on (príklad 130) (0,31 g, 0,89 mmol) sa rozpusti v MeOH (13 ml) a kyseline octovej (0,21 ml, 3,57 mmol). Potom sa pridá NaCNBH3 (0,056 g, 0,89 mmol) a potom roztok 37% formaldehydu vo vode (0,09 ml) v 5 ml MeOH. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa premyje solankou a suší sa (MgSO₄) . Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 0,25 g (83 %) BiéTe j pevnej’ latky: ť. t V·~> ΊΉΟ trozktaďjr; - Rf- 0,21 ·-metanolický amoniak/CHClj) ; IR (KBr) 1309 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d6) 0 1,23-1,78 (m, 6H), 1, 94 (s, 3H) , 2,02-2,11 (m, 1H), 2,86-2,89 (m, 1H), 2,95-2,99 (m, 1H.), . 3,53-3,54 (m, 2H) , 4,45-4,48 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,^'Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C22H24N4O 360,1950 (M⁺) , zistené 360,1942. Anál. (C22H₂₄N₄0.0,75 H₂O) C, H, N.

Príklad 133

1- [4-(2-Metyl-2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

151

Tento produkt sa pripraví z diamínu g a 4-(2-metyl-2Htetrazol-5-yl)benzaldehydu [Bold, a kol., J. Med. Chem.. 41,3387 (1998)] pri použití postupu opísaného v príklade 19 a získa sa hnedastá pevná látka (50 %): t.t. = 280 °C (rozklad); R_f = 0,29 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1667, 1455, 1306 cm¹; ^XH

NMR	(DMSO-dg)	δ 3,	55-3	, 58	(m, 2H), 4,46 (	s, 3H), 4,51-4,53	(m,
2H) ,	7,38 (t,	1H,	J =	7,8	Hz), 7,88-7,94	(m, 2H), 8,07 (d,	2H,
J =	8,5 Hz) ,	8,24	(d,	2H,	J = 8,5 Hz), 8,	,42-8,46 (m, 1H).	HRMS

vyrátané pre C22H24N4O 345, 1338 (M+) , .zistené 345,.1340. Anál, (C22H24N4O. 0,25 H₂O) ’Č, H'' N.......

Príklad 134

1-(4-Pyridin-3-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

152

' kat. (PthkPd, NaHCOa DME, H?O__________ tm:-reflux, 43h, 94%

N=\

L H //

CHO

(a) 4-Pyridin-3-yl-benzaldehyd

Tento aldehyd sa pripraví pri použití postupu pre 4-pyridin-2-yl-benzaldehyd v príklade 126 z 3-brómpyridínu a.4ΓόΓπϊγΙΙίοΓδηονβΐ'ΤξγίΓδΙίΏγ' Η· zŕska sa-biei-a kryštál i-ek-á-· pevná- - látka (94 %) : t.t. = 53 až 55 °C; Rf = 0,08 (30% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1700, 1605, 1219 cm¹; ^XH NMR (CDC1₃)· δ 7,55-7,60 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 8,01-8,05 (m, 2H), 8,08-8,12 (m, 1H) , 8,69-8,71 (m, 1H), 8,94-8,95 (m, 1H), 10,10 (s, 1H). LRMS 184 (M+H).

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

Tento produkt sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 19 z diaminu g a 4-pyridin-3-yl-benzaldehydu a získa sa krémovo zafarbená pevná látka (97 %): t.t. = 284 až 286 C; R_f = 0,16 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1656, 1468, 1399, 1306 cm¹; ^ςΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,55-3, 58 (m, 2H) , 4,51-4,54 (m, 2H) , 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51-7,56 (m, 1H) , 7,87-8,02 (m, 6H) , 8,17-8,21 (m, 1H), 8,42-8, 46 (m, 1H) , 8,62 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8 Hz), 9,00 (d, 1H, J = 1,8 Hz). HRMS vyrátané pre

153

C₂iHi₆N₄O 340, 1324 (M⁺) , zistené 340,1313. Anál. (C₂iH₁₆N₄O) C, H,

N.

Príklad 135

1- (4-Pyridin-4-yl-fenyl) - 8,9-d.ihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

kat. | (Ph₃P)₄Pd, NaHCOg NEt₃, DME, H_?O tm-reflux, 4.5h, 94%

(a) 4-Pyridin-4-yl-benzaldehyd (patent WO 9919300)

Tento aldehyd sa pripraví pri použití postupu pre 4pyridin-2-yl-benzaldehyd v príklade 126 z hydrochloridu 4brómpyridínu, trietylamínu a 4-formylborónovej kyseliny a získa sa žltá pevná kryštalická látka (51 %): t.t. = 90 až 91 °C; R_f = 0,08 (30% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1697, 1595, 1214, 1169, 801 cm^-1; ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,74 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,77-8,78 (m, 2H), 10,11 (s, 1H). LRMS 184 (M+H).

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

Tento produkt sa pripraví podľa postupu v príklade 19 z diamínu g a 4-pyridin-4-yl-benzaldehydu a získa sa žltá

154 pevná látka (55 %) : 1.1. = 370 až 372 °C (rozklad); R_f = 0,13 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1648, 1596, 1477, 1304 cm¹; ^TH NMR (DMSO-de) δ 3,55-3,56 (m, 2H), 4,52-4,53 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,81-7,83 (m, 2H), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,02 (s, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H), 8,69 (d, 2H, J = 5,9 Hz). HRMS vyrátané pre C2iHi6N4O 340,1324 (M⁺), zistené 340,1330. Anál. (C2iH₁₆N₄O) C,H, N.

Príklad 136

1—[4 —(2H-Tetrazol-5-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2, 7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Pri použití postupu opísaného v príklade 19 sa pripraví produkt z diamínu g a 4-(2H-tetrazol-5-yl)benzaldehydu [Bold, a kol., J. Med. Chem. 41, 3387 (1998)] a získa sa žltá pevná látka (46 %). Tento materiál sa ďalej čistí rozpustením v 10% NaOH a úpravou pH na 2 pomocou 10% HC1. Vzniknutá zrazenina sa zoberie a získa sa biela pevná látka (19 %): t.t. > 290 °C

(rozklad); Rf

= 0,13 (10% MeOH/0,5% HOAc/CHCl₃) ; IR (KBr) 1656,

1482, 1311, 1076 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d_s) δ 3,55-3,56 (m, 2H) ,

4,52-4,53 (m,	2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,88-7,96 (m,
2H), 8,12 (d,	2H, J = 8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,47-
8,51 (m, 1H).	HRMS vyrátané pre Ci7Hi₄N₇O 332,1260 (M+H) ,

zistené 332,1257. Anál. (C17H14N70.0,75 H₂0) C, H, N.

155

Príklad 137

1-(4-Piperidin-4-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7 , 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

1-(4-Pyridin-4-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo [cd]azulen-6-on (príklad 135) (0,24g, 0,71 mmol) sa rozpustí v kyseline octovej (15 ml). Potom sa pridá oxid platiny (0,015 g) a 1 kvapka kone. HC1. Nádoba sa evakuuje a opäť sa naplní vodíkom 0, 35'15 MPa a pri týchto pódmléň'käčh sa udržuje cez noc. Pridá sa ďalších 0,02 g katalyzátoru a ďalšie 2 kvapky HC1 a nádoba sa vráti do Parrovej aparatúry, kde sa ponechá cez noc. Tento postup sa opakuje počas celkom 3 dní. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou eluovaním 10% MeOH/CHC13. Potom 10% zmesou metanolický amoniak/CHC13 a získa sa 0,091 g (37 %) bielej pevnej látky: t.t. > 192 °C (rozklad); Rf = 0,08 (10% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1653, 1601, 1479, 1382 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d6) Ô 1,54-1,66 (m, 2H) , 1,74-1,78 (m, 2H), 2,53-2,75 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H) , 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,81-7,90 (m, 2H) , 8,42-8,46 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C21H22N4O 346,1794 (M⁺) , zistené 346,1778. Anál. (C21H22N40.0,5 H2O) C, H, N.

156

Príklad 138 l-Metylsulfanyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

O

Tento produkt sa pripraví podľa postupu pre 1-benzylsulfanyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 29) pri použití jódmetánu miesto benzylbromidu a získa sa biela pevná látka (65 %) : t.t. = 223 až 225 °C; Rf = 0,29 (3% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1659, 1468, 1355 cm'¹; ²H NMR (DMSO-d₆) δ 2,73 (s, 3H) , 3,56-3,61 (m, 2H) , 4,17-4,18 (m, 2H) , 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72-7,77 (m, 2H), 8,35-8,38 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre CnHuN₃0S 233,0623 (M+) , zistené 233,0613. Anál. (CnHuN₃OS. 0,2 H₂O) C, H, N.

Príklad 139

1-Metánsulfinyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6on

mCPBA, CH₂C!_žtmi. 1h, 85%

l-Metylsulfanyl-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 138) (0,29 g, 1,25 mmol) sa rozpustí v CH₂C1₂ (25 ml). Pridá sa m-CPBA (57-86%, 0,25 g, 1 ekv.

157 predpoklad 86%) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Pridá sa ďalších 0,02 g m-CPBA a zmes sa mieša ďalších 15 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 1-3% zmesou metanolický amoniak/CHC13 a získa sa 0,26 g (85 %) bielej pevnej látky: t.t. = 241 až 242 °C (rozklad); Rf = 0,24 (7% metanolický amoniak/CHC13) ; IR (KBr) 1645, 1596, 1467, 1358, 1081 cm¹; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,17 (s, 3H) , 3,65-3,66 (m, 2H), 4,55-4,85 (br, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H) , 8,50 (t, 1H, J = 5,5 Hz). HRMS vyrátané pre C11H11N3O2S 249,0572 (M⁺), zistené 249, 0583. Anal. (Cn^^OzS) C, H, N.

Príklad 140 l-Metánsulfonyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[c, d]azulen-6on

1-Metánsulfinyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 139) (0,05 g, 0,20 mmol) sa čiastočne rozpustí v CH2C1₂ (4 ml). Pridá sa m-CPBA (57-86%, 0,05 g) a reakčná 2mes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Pridá sa ďalších 0,015 g mCPBA a reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 2% MeOH/CHC13 a získa sa 0,036 g (66 %) bielej pevnej látky: t.t. > 190 °C (rozklad); Rf = 0,34 (7% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1658, 1474, 1372, 1317 cm¹ ; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,61 (s, 3H) , 3,66-3,71 (m, 2H), 4,60-4,90 (br, 2H) , 7,52 (t, 1H, J = 7,8

158

Hz), 8,04-8,11 (m, 2H), 8,52-8,56 (m, 1H). HRMS vyrátané pre C11H11N3O3S 265,0521 (M⁺) , zistené 265, 0529. Anál. (C11H11N3O3S) C, H, N.

Príklad 141

1—[4—(l-Metylpiperidin-4-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

N . \ CH₃

Tento produkt sa pripraví z 1-(4-piperidin-4-yl-fenyl.)8, 9-dihydro-7H-2, 7, 9a-triazabenzo [cd] azulen-6-onu (príklad.........

137) podľa postupu príkladu 132 a získa sa biela pevná látka (77 %) : t.t. > 240 °C (rozklad); Rf = 0,21 (10% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1662, 1473, 1379, 1304 cm'¹; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 1,69-1,81 (m, 4H) , 2,00-2,07 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,53-2,58 (m, 1H), 2,89-2,93 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,454,47 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H) , 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C24H24N4O 360, 1950 (M⁺) , zistené 360, 1944. Anál. (C^H^O. 0,25 H2O) C, H, N.

Príklad 142

1-(4-Piperidin-3-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z príkladu 134 pri použití postupu príkladu 137 a získa sa biela pevná látka (71 %): t.t. > 230 °C (rozklad); Rf = 0,05 (10% metanolický amoniak/CHCla) ; IR (KBr) 1655, 1478, 1381, 1307 cm^-1; ^TH NMR (DMSO-d6) δ 1,481,70 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,93-3, 04 (m, 2H) , 3,50-3,51 (m, 2H), 4,45-4, 46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7, 90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C21H22N4O 346,1794 (M⁺) , zistené 346,1788. Anál. (C21H22N4O.1,0 H20) C, H, N.

Príklad 143 terc-Butylester 3-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny

Zlúčenina z príkladu 142 (0,13 g, 0,37 mmol) sa suspenduje v TP (4 ml) a CH₂C1₂ (3 ml). Pridá sa trietylamín (0,062 ml,

160

0,45 mmol) a potom di-terc-butyldikarbonát (0,10 ml, 0,45 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 1-3% MeOH/CHC13 a získa sa 0,15 g (91 %) bielej pevnej látky: t.t. = 202 až 203 °C; R_f= 0,21 (7% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1660, 1418, 1308, cm’¹; NMR (DMSO-dg) δ 1,41 (s, 9H), 1,46-1,48 (m, 1H), 1,69-1,76 (m, 2H) , 1,92-1,95 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 3H) , 3,51-3,52 (m, 2H), 3,964,01 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80-7,91 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C26H30N4O3 446,2318 (M⁺) , zistené 446,2311. Anál. (C26H₃₀N₄O₃) C, H, N.

Príklad 144 l-[4- (Metylpiperidin-3-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

N—CH₃

Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 142 podľa postupu príkladu 132 a získa sa biela pevná látka (58 %) : 1.1. = 240 až 242 °C; Rf = 0,32 (10% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1628, 1480, 1462, 1380 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,45-2,18 (m, 6H) , 2,24 (s, 3H), 2,87-2,90 (m, 3H), 3,45-3,52 (m, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J =

8,3 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42161

8,46 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C22H24N4O 360,1950 (M⁺) , zistené

360,1963. Anál. (C22H24N4O.0,5 H₂O) C, H, N.

Príklad 145 l-Benzylamino-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Sulfoxid 139 (0,10 g, 0,40 mmol) sa rozpustí v benzylamíne (4 ml) a zmes sa zahrieva na 125 °C počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a produkt sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 1-5% MeOH/CHC13 a získa sa 0,12 g (98 %) bielej pevnej látky: t.t. = 186 °C (rozklad); R_f = 0,11 (7% MeOH/CHCla) ; IR (KBr) 1644, 1572, 1466, 1368 cm^-1; A NMR (DMSO-dg) δ 3,53-3,56 (m, 2H) , 4,04-4,05 (m, 2H) , 4,59 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,20-7,41 (m, 7H), 7,44-7,47 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H). HRMS vyrátané pre C17H16N4O 292,1324 (M⁺) , zistené 292,1315. Anál. (C17H16N4O) C, H, N.

Príklad 146

Hydrochlorid l-amino-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu

162

Zlúčenina z príkladu 145 (0,08 g, 0,27 mmol) sa rozpustí v MeOH. Pridá sa 10% paládium na uhlíku (0,08 g) a potom formiát amónny (0,09 g, 1,36 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku cez noc. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dioxáne (2 ml) a MeOH (2 ml) a pôsobí sa na nej zmesou 4M HCl/dioxán (1 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vzniknutá pevná látka sa trituruje a premyje sa Et2O a získa sa 0,06 g (98 %) žltej pevnej látky: t.t. > 260 °C (rozklad); IR (KBr) 1670,

1459, 1379, 754 cm^-1; ^XH NMR	(DMSO-dg) δ 3,58-3,61	(m, 2H),
4,10-4,11 (m,	2H) ,	7,35	(t,	1H, J = 7,8	Hz), 7,58	(dd, 1H, J
7,9, 1,0 Hz),	7,77	(dd,	1H,	J = 7,9,1,0	Hz), 8,50	-8,54 (m,
1H), 8,87 (s,	2H) ,	13,05	(br	, 1H). HRMS	vyrátané	pre C10H10N4O

202,0854 (M⁺) , zistené 202,0853. Anál. (Ci₀Hi₀N₄O. 1,5 H₂O) C, H,

N.

Príklad 147 l-[4-(lH-Imidazol-4-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

163

i kyselina o-jódoxybenzoová

DMSO, 3.5h, 73%

CHO

100°C,69% g

D MA, NaHSO3

(a) 4-(lH-Imidazol-4-yl)benzaldehyd:

[4-(lH-imidazol-4-yljfenyl]metanol (0,21 g, 1,23 mmol) sa rozpustí v DMSO (12 ml). Potom sa pridá o-jódoxybenzoová kyselina (Frigerio, a kol., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (1,03 g, 3,70 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v zmesi 41 CHCl₃/iPrOH. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa opäť premyje 5% Na₂SO₃/5% NaHCO3, vodou a solankou, suší sa (MgSO₄) a po odstránení rozpúšťadla sa získa 0,15 g (73 %) 5-(lH-imidazol-4yl)benzaldehydu vo forme žltej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia: (DMSO-dg) δ 7,84-7,79 (m, 2H), 7,87 (d,

2H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 9,94 (s, 1H),

12,30-12,50 (br, 1H).

(b) Zlúčenina uvedená v názve:

Podlá postupu použitého v príklade 19 sa použije 4-(lHimidazol-4-yl)benzaldehyd a diamín g na prípravu žiadanej zlúčeniny, ktorá sa získa vo forme hnedastej pevnej látky (69 %). t.t. > 198 °C (rozklad); R_f == 0,08 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1647, 1473, 1381, 1309 cm'¹; ^ľH NMR (DMSO-d₆) δ 3,54-3,55 (m, 2H), 4,49-4,50 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,777,98 (m, 8H), 8,44-8,47 (m, 1H), 12,25-12,40 (br, 1H) . HRMS vyrátané pre CigHisNsO 329, 1277 (M⁺) , zistené 329, 1280.

164

Anál. (C19H15N50.0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 148

1-(4-Pyrolidin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

(a) 3-[1-(4-Brómfenyl)metanoyl]pyrolidin-2-on:

Diizopropylamin (3,75 ml, 26,73 mmol) sa rozpustí v TF (70 ml) a ochladí sa na -78 °C. Po kvapkách sa pridá n-butyllítium (2,5M/hexány, 10,69 ml, 26,73 mmol) a reakčná zmes sa mieša 15 minút pri tejto teplote. Potom sa pridá po kapkách 1(trimetyl-silyl)-2-pyrolidinón (Aldrich Chemical Co.) (4,28 ml, 25,67 mmol) a zmes sa opäť mieša 15 minúť pri teplote -78 °C. Po kvapkách sa pridá etyl-4-brómbenzoát (5,0 g, 3,56 ml, 21,39 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva a mieša pri teplote miestnosti cez noc. TF sa odstráni vo vákuu. Pevné látky sa opäť rozpustia v TF (70 ml) a 10% HOAc (40 ml). TF sa opäť

165 odstráni a nahradí sa vodou. Tento produkt sa extrahuje 3x EtOAc. Organické fázy sa spoja, premyjú sa nasýteným NaHCO₃, vodou a solankou a potom sa sušia (MgSO₄) . Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 0-2% MeOH/CHCl₃a získa sa 4,08 g (71 %) bielej pevnej látky: t.t. = 167 až 169 °C; R_f = 0,16 (2% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 1699, 1587, 1397, 1273 cm^-1; ^ľH NMR (DMSO-d₆) δ 2,18-2,28 (m, 1H) , 2,40-2,51 (m, 1H), 3,24-3,30 (m, 2H), 4,55-4, 60 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J =

8,7 Hz), -7,95-7,99 (m, 3H) . LRMS 270 (M+H).

(b) 2-(4-Brómfenyl)pyrolidin

3—[1—(4-Brómfenyl)metanoyl]pyrolidin-2-on (4,08 g, 15,21 mmol) sa rozpustí v 6N HC1 a TF (60 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2 dni. TF sa odstráni vo vákuu a vodná vrstva sa extrahuje EtOAc a oddelí sa. Voda sa odstráni za vzniku sirupu, ktorý sa alkalizuje 10% NaOH. Produkt sa extrahuje do Et₂O, suší sa (MgSO₄) a po koncentrácii sa získa surový pyrolín. Tento produkt sa rozpustí v MeOH (50 ml) . Potom sa pridá stopové množstvo indikátoru brómkrezolovej zelene a pridá sa NaCNBH₃ (1,01 g, 15,37 mmol). Pridá sa 2M HCl/MeOH pripravený z koncentrovanej HC1 a MeOH tak, aby sa udržovala žltá farba (približne 10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3,5 hodiny. Po kapkách sa pridá 5 ml kone. HC1. Po skončení vývoja plynu sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vode. Tento roztok sa premyje s Et₂O a alkalizuje sa na pH 11 pomocou 50% NaOH. Produkt sa extrahuje do Et₂O, premyje sa postupne vodou a solankou, suší sa (MgSO₄) a koncentráciou sa získa 2,54 g (74 %) oleja: Rf = 0,16 (5% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1485, 1404, 1103, 1070, 1011 cm'¹; ^ľH NMR (benzén-d₆) δ 1,23-1,49 (m, 2H) , 1,551,60 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1H) , 3,59-3,64 (m, 1H) , 7,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,3 Hz). LRMS 226,228 (M+H).

166 (c) terc-Butylester 2-(4-brómfenyl)pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny

2-(4-Brómfenyl)pyrolidin (0,49 g, 1,77 mmol) sa rozpustí v TF (9 ml). Pridá sa trietylamín (0,30 ml, 2,12 mmol) a potom di-terc-butyldikarbonát (0,49 ml, 2,12 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 3-5% EtOAc/hexány a získa sa 0,53 g (93 %) číreho oleja: R_f = 0,18 (10% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1703, 1487, 1400, 1167, 1117 cm^-1; ^XH NMR (CDCI3) hlavný rotamér 1,58 (s, 9H), 1,72-1, 92 (m, 3H) , 2,28-2,34 (m, 1H), 3,58-3, 60 (m, 2H) , 4,72 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz). LRMS 350 (M+Na).

(d) terc-Butylester 2-(4-formylfenyl)pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny terc-Butylester 2-(4-brómfenyl)pyrolidin-l-karboxylovej kyseliny (0,43 g, 1,34 mmol) sa rozpustí v TF (4 ml) a ochladí sa na -78 °C. Po kvapkách sa pridá n-butyllítium (2,5M/hexány, 0,62 ml, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 hodiny a potom sa pridá po kvapkách DMF (0,13 ml, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C ďalšiu hodinu. Pridá sa nasýtený NaHCO₃ (5 ml) a reakčná zmes sa zahreje na 0°C. Reakčná zmes sa vleje do zmesi EtOAc/voda. Organická fáza sa oddelí a premyje sa solankou, suší sa (MgSO₄) a koncentruje. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 5-10% EtOAc/hexány a získa sa 0,18 g (50 %) číreho oleja: Rf = 0,13 (20% EtOAc/hexány); IR (KBr) 1696, 1607, 1393, 1165, 1113 cm^-1; ^XH NMR (CDC1₃) δ hlavný rotamér 1,58 (s, 9H), 1,78-1, 92 (m, 3H) , 2,35-2,37 (m, 1H) , 3, 60-3,66 (m, 2H) , 4,82-4,84 (m, 1H) , 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J =

8,3 Hz), 9,99 (s, 1H). LRMS 220 (M-C₄H₉+H) .

(e) Zlúčenina uvedená v názve \6Ί

Pri použití metódy opísanej v príklade 19 sa kondenzuje terc-butylester 2-(4-formylfenyl)pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny (0,16 g, 0,59 mmol) a diamin g (0,11 g, 0,61 mmol). Surový produkt sa potom rozpustí v dioxáne (8 ml) a pôsobí sa na nej 4M HCl/dioxán (4 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny a získa sa gumovitá pevná látka, ktorá sa manuálne rozdrví na bielu pevnú látku. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšná pevná látka sa spracuje metanolickým amoniakom. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 3-5% MeOH/CHCl₃ a potom 5% zmesou metanolický amoniak/CHCl₃ a získa sa 0,14 g (76 %) bielej pevnej látky: t.t. = 220 až 223 °C (rozklad); R_f = 0,11 (7% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1662, 1472, 1304, 741 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1, 48-1,57 (m, 1H), 1, 72-1,83 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 1H) , 2,88-2,96 (m, 1H), 3,00-3,07 (m, 1H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,11-4,16 (m, 1H), 4,454,46 (m, 2H) , 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H) , HRMS vyrátané pre C20H18N4O 330, 1481 (M-2H) , zistené 330,1480. Anál. (C₂oHi₈N₄0) C, H, N.

Príklad 149

1-[4-(l-Metylpyrolidin-2-yl)fenyl]-8, 9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

168

Produkt sa pripraví z 1-(4-pyrolidin-2-ylfenyl)-8,9dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (príklad 148) podľa postupu použitého v príklade 132 a získa sa biela pevná látka (78 %) : t.t. = 235 až 238 °C (rozklad); IR (KBr) 2780, 1472, 1278 cm^-1; Y NMR (DMSO-d6) δ 1,61-1,70 (m, 1H) , 1,76-1,90 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 2H) , 3,18-3,29 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C21H22N4O 346, 1794 (M⁺) , zistené 346, 1796. Anál. (C21H22N40.0,3 H2O) C, H, N.

Príklad 150

1-[4-(l-Cyklopropylmetylpiperidin-2-yl)fenyl]-8,9-dihydro-7H2,7, 9a-triazabenzo [cd]azulen-6-on

O

Produkt sa pripraví pri použití postupu príkladu 132 z 1(4-piperidin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (príklad 130) (0, 06 g, 0,19 mmol) a cyklopropánkarboxaldehydu (0,11 ml, 1,53 mmol) miesto formaldehydu a po chromatografii na silikagéli (0-1,5% MeÓH/CHCl₃, potom 3% metanolický amoniak/CHCl₃) sa získa biela pevná látka: > 150 °C (rozklad); R_f = 0,26 (5% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1656, 1479,-1380, 1308 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ (m, 2H) , 0,310,42 (m, 2H), 0,78-0,85 (m, 1H), 1,32-1,80 (m, 7H), 2,11-2,19 (m, 1H), '2,26-2,33 (m, 1H) , 3,15-3,17 (m, 1H), 3,36-3,37 (m,

169

1Η), 3,52-3,52 (m, 2H), 4,46-4,48 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J =

7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,89 (m, 2H)', 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HRMS vyrátané pre C₂₅H₂₈N₄O 400,2263 (M⁺) , zistené 400,2256. Anál. (C₂₅H₂₈N₄O. 0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 151

1-(4-Izopropylpiperidin-2-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Za podobných podmienok použitých v príklade 32, sa l—(4— piperidin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on (príklad 130) (0,077 g, 0,22 mmol) rozpustí v MeOH (4 ml), kyseline octovej (0,05 ml) a acetóne (1 ml). Pridá sa kyánborohydrid sodný (0,044 g) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v zmesi CH₂Cl₂/nasýt. NaHCO₃. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, suší sa . (MgSO₄) a koncentruje. Získaný produkt sa čistí rýchlou chromatografiou eluovaním zmesou 1% metanolický amoniak/CHCÍ3 a získa sa 0,26 g (30 %) bielej pevnej látky: t.t. > 260 °C (rozklad); R_f = 0,34 (7% metanolický amoniak/CHCl₃) ; IR (KBr) 1661, 1478, 1382, 1308 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 0,77 (d, 3H, J =

6,3 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,29-1,52 (m, 3H) , 1,641,72 (m, 3H) , 2,13-2,20 (m, 1H) , 2, 69-2,76 (m, 1H) , 2,92-2,96 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H) , 3,52-3,53 (m, 2H), 4,46-4,47 (m,

170

2Η), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,807,89 (m, 4H) , 8,42-8,46 (m, 1H) . HRMS vyrátané pre C24H28N4O 388,2263 (M⁺) , zistené 388,2253. Anál. (C24H28N40.0,7 H₂O) C, H, N.

Príklad 152

1—[4 —(lH-Imidazol-2-yl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

(a) Hydrochlorid 4-(lH-imidazol-2-yl)benzoylchloridu

4-(lH-imidazol-2-yl)benzoová kyselina [J. Med. Chem. 30, 1342 (1987)] (0,69 g, 3,70 mmol) sa suspenduje v CH2CI2 (20 ml). Pridá sa oxalylchlorid (0,39 ml, 4,44 mmol) a potom kvapka DMF. Reakčná'zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,94 g (kvantitatívny výťažok) chloridu kyseliny, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

171 (b) 4-(lH-Imidazol-2-yl)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)benzamid

Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,94 g (kvantitatívny výťažok) chloridu kyseliny. Diamín g (0,60 g, 3,40 mmol) sa rozpustí v pyridíne (35 ml). Pridá ša chlorid kyseliny '(0,91 g, 3,74 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc, kedy sa vyzrážajú pevné látky. Pyridín sa odstráni vo vákuu. Pevné látky sa zoberú zmesou CHCl₃/iPrOH a vodou, bez toho aby došlo k ich rozpusteniu. Potom sa filtrujú a premyjú sa vodou a získa sa 0,56 g (47 %) 4-(lH-imidazol-2-yl)-N-(5-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)benzamidu: ¹H. NMR (DMSO-d₆) 5 2,48-2,50 (m, 2H) , 3,41-3,42 (m, 2H) , 5, 57-5, 59 (m, 1H), 6,63 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,18-7,20 (m, 1H) , 7,22 (s, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 8,03-8,10 (m, 5H), 9,65 (s, 1H), 12,70-13,00 (br, 1H). LRMS 348 (M+H).

(c) Zlúčenina uvedená v názve:

4-(lH-Imidazol-2-yl)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo[e][1,4]diazepin-9-yl)benzamid (0,53 g, 1,52 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku v kyseline octovej (15 ml) počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v zmesi 4:1 CHCl₃/iPrOH a nasýtenom NaHCO₃. Potom sa upraví pH na 6,5 a organická fáza sa oddelí. Táto fáza sa premyje vodou a solankou, suší sa (MgSO₄) a koncentruje. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou eluovaním 3-15% MeOH/CHCl₃ a získa sa 0,32 g (65 %) zlato-oranžovej pevnej látky: t.t. > 325 °C; R_f =

0,16 (10% MeOH/CHCl₃); IR (KBr) 1664, 1479, 1	L108 cm^-1;	^XH NMR
(DMSO-d₆)	δ 3,54-3, 55 (m, 2H) , 4,51-4,52 (m,	2H), 7,09	(s, 1H),
7,33 (s,	1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,87	(dd, 1H,	J
7,8,1,1 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 7,8, 1,1 Hz),	7,95 (d,	2H, J =
8,5 Hz) ,	8,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,45-8,49	(m, 1H),	12,71
(s, 1H) .	HRMS vyrátané pre Ci₉HisN₅O 329,1277	(M⁺) , zistené

329,1291. Anál. (Ci₉H₁₅N₅O. 0, 6 H₂O.0,2 MeOH) C, H, N.

172

Príklad 153

Amid 6-(4-fluórfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[l, 4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karbotioovej kyseliny

Plynný H₂S sa prebubláva roztokom zlúčeniny príkladu 91 (0,5 mmol, 0,153 g) v Et₃N (1 ml) a pyridínu (2,4 ml) pri teplote 0 °C počas 1 hodiny v uzatvorenej skúmavke. Skúmavka sa potom uzatvorí a nechá sa zahrievať na teplotu miestnosti počas 4 dní. Na odstránenie H₂S sa prebubláva tmavo zeleným roztokom plynný argón. Reakčná zmes sa zriedi s EtOAca premyje sa s 2N HC1 a potom s vodou. Organická vrstva sa suší nad bezvodým MgSO₄ a po zahustení sa získa žltá pevná látka, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním s gradientom

0-3% MeOH v CHC1₃ získa sa 0,107 g (63 %) žltej pevnej látky;

A NMR (DMSO-de)

3,47 (br s, 2H) , 4,01-4,11 (m,

7,27 (t,

1H, J

9,0 Hz) ,

7,37 (t,

7,547,58

7,88 (d,

1H, J

9,0

8,42

1H, J

8,63 (br s, 1H), 9,50 (br

HRMS (t, vyrátané pre Ci8Hi₄N₃OSF (M⁺) 339, 084162, zistené (M⁺) s,

339,0833; 1.1. 238 až 240 °C;Anal. (C₁₈Hi₄N₃OSF. 0,3 H₂0.0,3 MeOH)

C, H, N.

Príklad 154:

173

Metylester 6-(4-fluórfenyl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro- [1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-karboximidotioovej kyseliny

O n

F

Jódmetán (3,218 mmol, 0,2 ml) sa pridá k roztoku 152 (0,354 mmol, 0,120 g) v 50 ml TF pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti 18 hodín'. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa žltá pevná látka (0,130 g), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia: ²H NMR (DMSO-de) δ 2,63 (s, 3H) , 3,51 (br s, 2H) , 4,01-4,05 (m, 2H) 7,42-7,53 (m, 3H), 7,62 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J 6,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz) 8,57 (t, 1H, J = 6,0 Hz).

Príklad 155

6-(4-Fluórfenyl)-N-hydroxy-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino [6,7,1-hi]indol-7-karboxmidín o

O h₃cs

F !© ©

154

174

Hydroxylamínhydrochlorid (0,852 mmol, 0,059 g) sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 154 (0,142 mmol, 0,05 g) v 5 ml pyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút. Po skončení reakcie (indikované TLC) sa rozpúšťadlo odstráni a získa sa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním s gradientom 0 až 5% MeOH v CHC1₃ a potom 2-10% MeOH/NH₃ v CHC1₃ a získa sa 0,025 g (52 %) svetložltej pevnej látky: t.t. = 257 až 259 °C; ^XH NMR (DMSDO-d6) δ 3,45-3,47 (m, 2H), 4,10-4,12 (m, 2H), 5,41 (br s, 2H) , 7,23 (t, 1H, J, = 6,0 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,39 (br s, 1H) , 9.33 (br s, 1H); HRMS vyrátané pre C18Hi5N4O2F (M⁺) 338,1179, zistené (M⁺) 338,1182; Anál. (Ci8Hi₅N₄O₂F. 0,5 H₂O) C, H, N.

Príklad 156

Hydrochlorid 7-formyl-6-(4-fluórfenyl)-l-oxo-3,4-dihydro- [1,4]diazepino[6, 7, l-hi]indolamidrazónu

Bezvodý hydrazín (2,92 mmol, 0,092 ml) sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 154 (0,139 mmol, 0,049 g) v 25 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 48 hodin. Po skončení reakcie (indikovanej TLC) sa rozpúšťadlo odstráni a získa sa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou eluovaním s gradientom 0-10% MeOH v CHCI3 a

175 potom 2-10% MeOH/NH3 v CHC1₃ a získa sa 0,028 g (64 %) bielej kryštalickej pevnej látky. Táto pevná látka sa rozpustí v MeOH nasýtenom plynným HC1 a mieša sa pri teplote miestnosti 30 minút. K roztoku sa pridá dietyléter a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa oranžová pevná látka (9 mg); 1.1. = 272 až 274 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,58 (br s, 2H) , 4,22-4,23 (m, 2H) , 5,18 (br s, 2H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,55 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,79 (br s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 10,60 (br s, 1H) ; HRMS vyrátané pre C18H16N5OF (M⁺) 337,1339, zistené (M⁺) 337,1326.

Príklad 157

6-(4-Fluórfenyl)-7-(1-hydroxyetyl)-3,4-dihydro-2H[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

1,5M metyllítium (4,87 mmol, 3,25 ml) sa pridá pri teplote °C k roztoku zlúčeniny príkladu 89 (0,487 mmol, 0,150 g) v

100 ml TF. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa 5 minút. Reakčná zmes sa vleje do vody a niekoľkokrát sa extrahuje s EtOAc. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým MgSO4 a po zahustení sa získa svetložltá pevná látka (0,149 g, 94 %), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia: t.t.

= 220 až 222 °C; NMR (DMSO-d₆) δ 1,47 (d, 3H, J = 6,0 Hz),

3,45 (br s, 2H), 4,03 (br s, 2H) , 4,74-4,77 (m, 1H) , 4,96 (d,

176

1Η, J = 3,0 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J =

9,0 Hz), 7,51-7,55 (m, 2H) , 7,84 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vyrátané pre C19H17N2O2F (M⁺) 324,1274, zistené (M⁺) 324,1260; Analýza pre (C19H17N2O2F. 0, 1 H₂O) C, H, N.

Príklad 158

6-(4-Fluórfenyl)-7-(1-hydroxyiminoetyl)-3,4-dihydro-2H- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on o

h₃c

Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 93 pri použití postupu na prípravu zlúčeniny príkladu 90 v 60% výťažku vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 248 až 250 °C; ^XH NMR (DMSO-de) δ 1,70 (s, 3H) , 3,49 (br s, 2H) , 4,07-4,09 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,37 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,93 (s, 1H) ; HRMS vyrátané pre Ci9Hi6N3O2F (M⁺) 337,1226, zistené (M⁺) 337,1230; Anál, pre Ci9Hi₆N₃O₂F. 0,1 H₂O) C, H, N.

Príklad 159

7-[ (E) -3-Dimetylaminoalanoyl]-6- (4-fluórfenyl) -3, 4-dihydro-2H- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-on

177

Dimetylacetal N,N'-dimetylformamidu (13,88 mmol, 2 ml) sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku metylketónu (0,217 mmol, 0,070 g) v DMF (1 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 110 až

120 °C počas 18 hodín. Po skončení reakcie (indikovanej TLC) sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a získa sa 0,101 g (kvantitatívny výťažok) oranžovej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,30 (s, 6H) ,

3,50 (br s, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H), 4,61 (d,

1H, J = 12Hz),

7,26 (t, 1H, J

6,0 Hz),

7,35-7,43 (m, 3H),

7,54-7,58 (m,

2H), 7,89 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,37-8,43 (m,

2H); LC/MS (M⁺ +

H) 378.

Príklad 160

6- (4-Fluórfenyl)-7-(2H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

Hydrazínmonohydrát(5,14 mmol, 0,26 ml) sa pridá pri teplote

178 miestnosti k roztoku 7-[ (E)-3-dimetylaminoalanoyl]-6-(4fluórfenyl) - 3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad 159) (0,257 mmol, 0,097 g) v 10 ml TF. Reakčná zmes sa odparí do sucha. Zvyšok sa prenesie do 2N HC1 a extrahuje sa niekoľkokrát s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia nad MgSO₄ a po zahustení sa získa žltý olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou eluovaním s gradientom 0-3% MeOH v CHC1₃ a získa sa 0,020 g (23 %) žltej pevnej látky: t.t. = 173 až 175 °C; ^TH NMR (DMSO-d6) δ 3, 45-3,52 (m, 2H) , 4,03-4,08 (m, 2H) , 5,64 (br s, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,38-7,55 (m, 3H) , 7,88 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,368,43 (m, 2H) , 12,67 (br s, 1H) ; HRMS vyrátané pre C2oHisN4OF 346,1221, zistené (M⁺) 346, 1225; Anál, pre C2oHi₅N₄OF. 1,0 MeOH) C, H, N.

Príklad 161

Metylester (E)-5-metyl-6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)hex-5-enoovej kyseliny

(a) Metylester 6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-9-yl)hex-5-ynoovej kyseliny:

K roztoku medziproduktu n (príklad 33 (9,72 mmol, 2,80 g)

179 v 30 ml DMF a 30 ml dietylaminu sa pridá pri teplote miestnosti tetrakistrifenylfosfínpaládium (0) (0,194 mmol,

0,224 g) trifenylfosfin (0,0972 mmol, 0,025 g), metyl-5hexynoát (Footnote) (36,94 mmol, 4,66 g) a Cul (0,194 mmol, 0,037 g). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 19 hodín. Po skončení reakcie, · ako je indikované TLC, sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do vody a extrahuje sa niekoľkokrát s EtOAc. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým MgSO₄ a po zahustení sa získa červenastý olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou eluovaním s gradientom 0-5% MeOH v EtOAc a získa sa 2,51 g (90 %) žltej pevnej látky.

1.1. = 74 až 76 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,78-1, 87 (m, 2H) , 2,432,54 (m, 4H), 3,24-3,28 (m, 2H) , 3,48-3,52 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,01 (br s, 1H), 6,54 (t, 1H, J = 9,0Hz), 7,29 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,04 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vyrátané pre Ci6Hi₈N₂O₃ (M⁺) 286, 1317, zistené (M⁺) 286, 1318 .

(b) Zlúčenina uvedená v názve

Chlorid paladnatý (0,418 mmol, 0,074 g) sa pridá k roztoku metylesteru 6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e] [l,4]diazepin-9-yl)hex-5-ynoovej kyseliny (8,36 mmol, 2,39 g) v 50 ml CH₃CN. Reakčná zmes sa zahrieva na 70 až 8.0 °C počas 2,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním s gradientom 0-5% MeOH v EtOAc a získa sa 2,11 g (88 %) žltej pevnej látky: t.t. = 175 až 176 °C; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 1,86-1,98 (m, 2H) , 2,43 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52-3,54 (m, 2H) , 3,57 (s, 3H), 4,21 (br s, 2H) , 6,34 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vyrátané pre Ci6H18N2O3 (M⁺) 286, 1317, zistené (M⁺) 286, 1310; Anál. (Ci6Hi₈N₂O₃.0,25 H₂O) C, H, N.

180 (E)-5-Metyl-6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diPríklad 162 azepin-9-yl)-hex-5-enoová kyselina

co₂h

Uhličitan draselný (43,32 mmol, 5,987 g) sa pridá k roztoku zlúčeniny príkladu 161 (7,22 mmol, 2,066 g) v 200 ml MeOH (rozpúšťanie sa podporuje miernym zahrievaním teplometom) a 100 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 24 hodín. MeOH sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prenesie do H₂O a extrahuje sa s EtOAc. Vodná vrstva sa okyslí (pH 0 až 1) pri použití 2N HC1 a produkt sa vyzráža vo forme bielej pevnej látky. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa (1,878 g; 96 %). Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia: 1.1. = 257 až 259 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,83-1, 93' (m,

2H) ,	2,33	(t, 2H, J = 6,0	Hz)	, 2,75 (t,	2H,	J = 6,0 Hz) , 3,52
3,56	(m,	2H), 4,22 (br s,	2H)	, 6,34 (s,	1H) ,	7,07 (t, 1H, J =
6,0	Hz),	7, 65 (d, 1H, J =	6,0	Hz), 7,75	(d,	1H, J = 6,0 Hz),
8,23	(t,	1H, J = 6,0 Hz),	H,	98 (br s,	1H) ⁴Η	RMS vyrátané pre

Ci₅Hi₆N₂O₃ (M⁺) 272,1161, zistené (M⁺) 272, 1151.

Príklad 163

7- (1-Hydroxyetyl) -3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6,7, l-hi]indol

1-on

181

Podlá postupu opísaného v príklade 157 sa pripraví produkt z 1-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbaldehydoxímu (príklad 45) v 69 % výťažku. Získa sa žltá pevná látka: t.t. = 295 až 297 °C; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,47 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,50-3,55 (m, 2H), 4,29-4,31 (m,'2H), 4,95 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,97-5,03 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,25 (s, 1H) , 7,81 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,25 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vyrátané pre C13Hi4N2O2 (M⁺) 231,1134, zistené (M⁺) 231,1143; Anál. (C13Hi₄N₂O₂) C, H, N.

Príklad 164:

7-Acetyl-3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

163 o-Jódoxybenzoová kyselina (Frigerio, a kol., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (2,217 mmol, 0,621 g) sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 7-(1-hydroxyetyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-l-onu (príklad 163) (0,739 mmol,

0,170 g) v DMSO (8 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prenesie do EtOAc a premyje sa 5% Na₂S₂O₃/5% NaHCO₃, vodou a solankou. Vodná vrstva sa suší nad bezvodým MgSO₄ po zahustení sa získa oranžová pevná látka. Táto pevná látka sa čistí rýchlou chromatografiou eluovanim s gradientom 0-5% MeOH v CHC1₃ a získa sa 0,094 g (75 %) svetlej ružovej pevnej látky: t.t. = 285 až 287 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,42 (s, 3H) , 3,56-3,61 (m, 2H), 4,44 (br s, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,92 (d,

182

1Η, J = 6,0 Hz), 8,40-8,44 (m, 3H); HRMS vyrátané pre

Ci3H₁₂N₂O₂ (M⁺) 228,0899, zistené (M⁺) 228,0890; Anál. (Ci₃Hi₂N₂O₂)

C, H, N.

Príklad 165

7- (1-Hydroxyiminoetyl) - 3, 4-dihydro-2H- [1,4] diazepino [6,7,1 hi]indol-l-on

Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 164 pri použití postupu opísaného v príklade 90 v 68% výťažku vo forme svetložltej pevnej látky: 1.1. = 238 až 240 °C; ^XH NMR (DMSO-de)

Ô 2,16 1	(s, 3H), 3,56 (br s, 2H),	4,36 (br s, 2H), 7,19 (t,	1H,
J =	6, 0	Hz), 7,77 (s,	1H), 7,87	(d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,33	(t,
1H,	J =	6,0 Hz), 8,38	(d, 1H, J	=6,0 Hz), 10,67 (s, 1H);	HRMS

vyrátané pre Ci3Hi₃N3O₂ (M⁺) 243, 1008, zistené (M⁺) 243,0997;

Anál. (Ci3H₁₃N₃O₂) C, H, N.

Príklad 166

7- (1-Hydroxy-l-fenylmetyl)-3,4-dihydro-2H-[1, 4]diazepino[6,7,l-hi]indol-l-on

OH

183

Podlá postupu opísaného v príklade 157, náhradou metyllítia s fenyllítiom sa pripraví produkt z 1-oxo-l,2,3,4 tetrahydro[1,4] diazepino[6,7,1-hi]indol-7-karbaledehydoxímu (príklad 45) v 74% výťažku vo forme žltej pevnej látky, t.t.

178 až 180 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) (m, 2H) , 5,70 (d, 1H, J = 7,05 (t, 1H, J = 6,0 Hz),

7,30 (t, 2H, J = 6,0 Hz) , 1H, J = 6,0 Hz) , 7,79 (d, 6,0 Hz); HRMS vyrátané pre (M⁺) 292,1202; Anál.

C, H, N.

03,51-3,52 (m, 2H), 4,28-4,29

Hz), 5,96 (d, 1H, J = 6,0 Hz), (s, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H),

2H, J = 6,0 Hz), 7,72 (d,

6,0 Hz) , 8,24 (t, 1H, J = (M⁺) 292,1212, zistené

H₂O)

6, 0

7,14

7,45 (d,

1H, J =

Ci8Hi6N₂O₂ (C₁₈H₁₆N₂O₂.0,25

Príklad 167

7- (1-Benzoyl) -3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

Podlá postupu opísaného v príklade 164 sa produkt pripraví zo zlúčeniny príkladu 166 v 80% výťažku vo forme svetložltej pevnej látky, t.t. = 229 až 230 °C; ^ľH NMR (DMSO-dg) δ (m, 2H) , 4,47 (br s, 2H), 7,40 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,52-7,65 (m, 3H) , 7,79-7,82 (m, 2H) , 7,98 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,44 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vyrátané pre C18H14N2O2 (M⁺) 290,1055, zistené (M⁺) 290,1042; Anál. (Ci8Hi₄N₂O₂) C, H, N.

184

Príklad 168

7- (1-Hydroxyimino-l-fenylmetyl) -3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 167 pri použití postupu opísaného v príklade 90 v 76% výťažku vo forme žltej pevnej látky: 1.1. = 263 až 265 °C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,51 (br s, 2H), 3,60 (br s, 2H), 4,29 (br s, 2H), 4,45 (br s, 2H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,24 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,34-7,46 (m, 10H), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,318,36 (m, 3H), 10,74 (s, 1H), 11,37 (s, 1H) ; HRMS vyrátané pre C₁₈H₁₅N₃O₂ (M+) 305,1164, zistené (M⁺) 305,1177; Anal.

(Ci₈Hi₅N₃O₂.0,1 H₂O) C, H, N.

Príklad 169

4- (9-Fluór-1-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6yl)benzaldehyd

185

Táto zlúčenina sa pripraví pri použití postupu opísaného v príklade 33 a 81, vychádzajúc z 4-fluór-2-jódanilínu (Beugelmans, a kol·., Bull. Soc. Chim. Fr., 132, 306).

(a) 3-(4-Fluór-2-jódfenylamino)propiónová kyselina:

svetlo purpurová pevná látka (67 %); t.t. = 163 až 165 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,50-2,54 (m, 2H), 3,27-3,33 (m, 2H) , 4,72 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 15 7,06-7,12 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J= 9,0 Hz, 3,0 Hz), 12,27 (br s, 1H); LCMS (M⁺ + H) 310.

(b) 6-Fluór-8-jód-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on:

žltá pevná látka (88 %); t.t. = 110 až 112 °C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,52-2,57 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 6,04 (br s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz) ; LCMS (M⁺ + H)' 292.

186 (c) 7-Fluór-9-jód-l,2,3, 4-tetrahydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-on: svetložltá pevná látka (79 %): t.t. = 138 až 140 °C; ¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,22-3,29 (m, 2H) , 3,43-3,47 (m, 2H) , 5,29 (br s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = . 9,0,3,0 Hz) 8,29 (br s, 1H); LCMS (M⁺ + H) 307.

(d) 7-Fluór-9-trimetylsilanyletynyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on:

žltá pevná látka (74 %); t.t. = 150 až 152 °C: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,24 (s, 9H) , 3,25-3,31 (m, 2H) , 3, 49-3,53 (m, 2H) , 5,83 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz) 8,27 (t, 1H, J = 6,0 Hz); LCMS (M⁺+ H) 277.

(e) 9-Etynyl-7-fluór-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e] [1, 4]diazepin-

5-on:

	žltá pevná látka	(97	%) ; t. t. =	= 142	až	144	°C; ^XH NMR
(DMSO	-d₆) δ 3,24-3,28	(m,	2H), 3,45-	•3,50	(m,	2H)	, 4,63 (s, 1H),
6,07	(t, 1H, J = 6,0	Hz) ,	7,32 (dd,	1H,	J =	9,0,	3,0 Hz), 7,54
(dd,	1H, J = 9,0, J =	3,0	Hz), 8,25	(t,	1H,	J =	6,0 Hz); LCMS

(M⁺ + H) 205.

(f) 4-(7-Fluór-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-9-yletynyl)benzaldehyd:

svetlá žltá pevná látka (84 %); t.t. 228 až 230 °C; ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,29-3,32 (m, 2H) , 3, 52-3,54 (m, 2H) , 6,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,96 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,03 (s, 1H) LCMS (M⁺ + H) 309.

(g) Zlúčenina uvedená v názve:

187 svetložltá pevná látka (85 %) ; t.t. = 212 až 214 °C ; ^XH NMR (DMSO-de) δ 3,48-3,53 (m, 2H) , 4,36-4,39 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 9,0Hz), 8,58 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,09 (s, 1H) ; LCMS (M⁺ + H) 309.

Príklad 170

6-(4-Dimetylaminometylfenyl)-9-fluór-3,4-dihydro-2H-[1,4]dia- zepino[6, 7, l-hi]indol-l-on

Táto zlúčenina sa pripraví z 4-(9-fluór-l-oxo-1,2,3,4tetrahydro[1,4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-6-yl)benzaldehydu (príklad 169) ako je opísané v príklade 82 v 91% výťažku vo forme žltej pevnej látky, t.t. = 172 až 174 °C ; ^XH NMR (DMSOd₆) δ 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H) , 3,47-3,52 (m, 2H) , 4,30-4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H) , 7,43 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,51-7,61 (m, 4H) , 8,54 (t, 1H, J = 6,0 Hz); HRMS vyrátané pre C20H20N3OF (M⁺) 337,1590, zistené (M+) 337,1580; Anál. (C20H20N3OF) C, H, N.

Príklad 171

1-[4-(2,5-Dihydropyrol-l-ylmetyl)fenyl]-8, 9-dihydro-7H-2,7 9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

188

(58a) 1-(4-Hydroxymetylfenyl)-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny príkladu 58 je reakcia diamínového medziproduktu g (z príkladu 2) s 4-hydroxymetylbenzaldehydom [pripravený z borohydridu sodného a tereftalaldehydmonodietylacetalu] podľa postupu použitého v príklade 19.

(171 a) 1-(4-Chlórmetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví reakciou 500 mg (1,7 mmol) alkoholu 58a, suspendovaného v 25 ml acetonitrilu s 4 ekvivalentmi tionylchloridu. Po kompletnej konverzii, ako bolo určené HPLC, sa reakčná zmes koncentruje vo vákuu a surový benzylchlorid sa použije bez ďalšieho čistenia. HPLC R_t = 3,060 min.

(171) Zlúčenina uvedená v názve

Všeobecný postup na vytesnenie benzylchloridu:

189

Roztok obsahujúci 0,34 mmol surového benzylchloridu 171a,

2,05 mmol (6 ekvivalentov) 3-pyrolínu a 2,05 mmol (6 ekvivalentov) trietylamínu v 2 ml DMSO sa mieša pri teplote miestnosti 5 hodín. Surová reakčná zmes sa čistí priamo semipreparatívnou RP HPLC. Príslušné frakcie sa spoja a neutralizujú sa 50% roztokom NaOH. Produkt sa extrahuje s EtOAc (5x) a získa sa 36,2 mg (28 %) bielej pevnej látky.

Potom sa väčšina zlúčenín koncentruje priamo z frakcií HPLC.

Frakcie budú obsahovať určité množstvá TFA.

^XH

NMR (DMSO-d₆) δ (m,

2H) ,

5,83 (m,

2H), 7,35 (t,

7,53 (d, 2H,

J = 8,1

7,90 (m, 4H),

8,41 (br s, 1H).

HPLC Rt = 2,448 min.

HRMS vyrátané pre C2iH2iN₄O 345,1715 (C₂iH₂₀N₄O.0,25 EtOAc) C, H, N.

(M+H)⁺, zistené 345,1699. Anál.

Príklad 172

4-Fluór-l-[4- (3-hydroxypyrolidin-l-ylmetyl) fenyl]-8, 9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

1721 172b me

2.) NaHSOj, DMF

100 *C

H

1.) H,. 10%PďC

Alternatívna metóda prípravy medziproduktu k (z príkladu 18) a zlúčeniny príkladu 97.

190 (172b) Metylester 2-amino-5-fluór-3-nitrobenzoovej kyseliny

K roztoku nitrozotetrafluórborátu (4,75 g, 35,8 mmol) v 250 ml nitrometánu sa pri 0 °C pridá metyl 2-amino-4fluórbenzoát (Rodriguez, US patent č. 3,949,081) (5,50 g, 32,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri zníženej teplote, kým reakcia nie je kompletná (TLC). ¹H NMR (CDCI3) δ 3,95 (s, 3H) , 8,04 (dd, 1H, J = 8,4,3,2 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 8,4, 3,2 Hz), 8,32 (br s, 2H) . LRMS (m/z) 199 (M-CH₃) .

(172c) Metylester 2-bróm-5-fluór-3-nitrobenzoovej kyseliny

Táto zlúčenina sa pripraví z metylesteru 2-amino-5-fluór3-nitrobenzoovej kyseliny podľa postupu opísaného v príklade 2 pre medziprodukt b'. Získa sa 4,02 (100 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,90 (s, 3H) , 7,99 (dd, 1H, J= 8,3, 3,0 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 7,7, 3,0 Hz). HPLC Rt = 4,384 min.

(k) 7-Fluór-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5on

Táto zlúčenina sa pripraví z metylesteru 2-bróm-5-fluór-3nitrobenzoovej kyseliny podľa postupu opísaného v príklade 2 pre medziprodukt f. Získa sa 2,20 g (68 %) produktu. Charakterizáciu zlúčeniny pozri v príklade 18.

(97) 4-Fluór-l-(4-hydroxymetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví zo 7-fluór-9-nitro-l,2,3,4tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu redukciou cez medziprodukt 1 (príklad 18) a 4-hydroxymetylbenzaldehyd pri použití postupu opísaného v príklade 171. Charakterizáciu zlúčeniny pozri v príklade 97.

Príprava príkladu 172.

191 (172d) 1-(4-Chlórmetylfenyl)-4-fluór-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 97 a tionylchloridu pri použití postupu opísaného v príklade 171 a 171a. HPLC Rt = 3,260 min.

(172) Zlúčenina uvedená v názve

Táto zlúčenina sa pripraví z benzylchloridu 172d a príslušného aminu ako je opísané v príklade 171, s výnimkou, že sa DIEA nahradí Et₃N. Získa sa 73,3 mg (43 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) 1,48-1, 62 (m, ' 1H) , 1, 98-2, 05 (m, 1H) , 2,37-2,39 (m, 1H), 2,48-2,53 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 2H), 3,54-3,74 (m, 4H), 4,16-4,28 (m, 1H) , 4,36-4,51 (m, 2H), 4,63-4,72 (m, 1H) ,

7,51	(d,	2H, J = 8,0 Hz) , 7,59	(dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz) ,
7,72	(dd,	1H, J = 10,6,	2,6 Hz)	, 7,81 (d, 2H, J = 8,0	Hz) ,
8,54-	8,58	(m, 1H). HPLC	Rt = 2,	532 min. HRMS vyrátané	pre

C21H22FN4O2 381,1727 (M+H)⁺, zistené 381,1717. Anál.

(C21H21FN4O2.0,25 H₂0) C, H, N.

Príklad 173

1-[4-((2R)-2-Hydroxymetylpyrolidin-l-ylmetyl)fenyl]-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného aminu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 54,3 (41 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,53192

1,95 (m, 4H) , 2,07-2,33 (m, 1H) , 2,55-2,93 (m, 2H) , 3,35-3,59 (m, 5H), 4,10-4,31 (m, 1H), 4,42-4,53 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56-7,71 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 4H), 8,40-8,43 (m, 1H) . HPLC Rt = 2,401 min. HRMS vyrátané pre C₂2H₂₄N₄O2 377, 1977 (M+H)⁺, zistené 377,1989. Anál. (C₂2H₂₄N₄O₂.0,25 H₂O, 0,40 TFA) C, H, N.

Príklad 174:

1-[4-(2-Hydroxypyrolidin-l-ylmetyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 26,1 mg (21 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d6) δ 1,551,59 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,35-2,39 (m, 1H), 2,59-2,75 (m, 3H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,80-7,90 (m, 4H), 8,39-8,43 (m, 1H) . HPLC Rt = 2,281 min. HRMS vyrátané pre C2iH23N4O2 363,1821 (M+H)⁺, zistené 363, 1831. Anál. (C2iH₂2N₄O₂.0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 175

1- [4-(3-Hydroxymetylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

193

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 57,3 mg (43 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 0,820,98 (m, 2H) , 1,46-1, 65 (m, 5H) , 1,82-2,12 (m, 1H) , 2,73-2,97 (m, 2H), 3,16-3,32 (m, 2H) , 3,48-3,69 (m, 3H), 4,33-4,57 (m, 3H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46-7,67 (m, 2H), 7,78-7,96 (m, 4H) , 8,37-8,41 (m, 1H). HPLC Rt = 2,496 min. HRMS vyrátané pre C23H27N4O2 391,2134 (M+H)⁺, zistené 391,2140. Anál.

(C23H26N4O2.0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 176

1- (4 —{(2,3-Dihydroxypropyl)metylamino]metyl}fenyl) -8,9- dihydro7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade

171. Získa sa 36,2 mg (28 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,2 (s, 3H) , 2,33-2,46 (m, 1H), 3,42-3,42 (m, 3H) , 3,52-3,78 10 (m, 5H) , 4,33-4,57 (m, 4H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49194

7,62 (m, 2H), 7,78-7,90 (m, 4H), 8,39-8,43 (m, 1H). HPLC Rt =

2,247 min. HRMS vyrátané pre C21H25N4O3 381,1927 (M+H)⁺, zistené

381,1916. Anál. (C21H24N4O3.0, 5 H₂O, 0,10 TFA) C, H, N.

Príklad 177

1-[4-(2,5-Dihydropyrol-l-ylmetyl)fenyl]-4-fluór-8,9-dihydro7H-1,52,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 172d a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 172. Získa sa 50,7 mg (31 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,46 3,64 (m, 6H), 3,81-3,97 (m, 2H), 4,41-4,62 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,74 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,55-8,58 (m, 1H). HPLC Rt = 3,182 min. HRMS vyrátané pre C21H20FN4O 363,1621 (M+H)⁺, zistené 363, 1624. Anál. (C₂iH₁₉FN₄O. 0,25 H₂0) C, H, N.

Príklad 178

1-[4-(4-Alylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl]-2,7,8,9-tetrahydro2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

195

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171.

Získa sa 65,8 mg (48%) produktu. ¹H' NMR (DMSO-dg) δ 2,27-2,53 (m, 4H), 2,72-3,05 (m, 4H), 3,22-3,35 (m, 2H), 3,48-3,58 (m,

2H), 3,62-3,71 (m, 2H) , 4,42-4,59 (m, 2H), 5,36-5,52 (m, 2H) ,

5,78-5,92 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48-7,58 (m,

2H), 7,83-7,90 (m, 4H) , 8,41-8,45 (m, 1H) . HPLC Rt = 2,506 min. HRMS vyrátané pre C24H28N4O 402,2294 (M+H)⁺, zistené 402,2288. Anál. (C24H27N4O. 0, 80 TFA) C, H, N.

Príklad 179

1—{4-[(Metylfenetylamino)metyl]fenyl}-2,7,8,9-tetrahydro2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-014536

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 47,0 mg (34 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dô) δ 2,653,15 (m, 4H), 3,27-3,38 (m, 5H), 3,55-3,64 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 4,42-4,59 (m, 2H), 7,23-7,47 (m, 6H), 7,89-8,06 (m, 4H) , 8,45-8,53 (m, 1H). HPLC Rt = 3,075 min. HRMS vyrátané pre C26H27N4O 411,2185 (M+H)⁺, zistené 411,2188. Anál.· (C26H26N40.0, 60 TFA) C, H, N.

Príklad 180

196

1-(4-([Butyl-(2-hydroxyetyl)amino]metyl}fenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 32,3 mg (24 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d6) δ 0,810,94 (m, 3H), 1,16-1,79 (m, 5H), 2,97-3,37 (m, 4H), 3,46-3,83 (m, 4H), 4,24-4,58 (m, 4H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,46-7,66 (m, 2H), 7,77-7,99 (m, 4H), 8,37-8,46 (m, 1H). HPLC Rt = 2,646 min. HRMS vyrátané pre C23H29N4O 393,2290 (M+H)⁺, zistené 393,2288. Anal. (C23H28N40.0,60 TFA) C, H, N.

Príklad 181 l-[4-((2S) -2-Hydroxymetylpyrolidin-l-ylmetyl)fenyl]-2,7,8,9tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

197

171. Získa sa 31,9 mg (25 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,712,20 (m, 4H), 3,13-3,29 (m, 2H), 3,51-3,66 (m, 5H), 4,32-4,51 (m, 3H), 4,58-4,71 (m, 1H), 5,49-5,58 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J =7,8 Hz), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,86-7,99 (m, 4H), 8,42-8,48 (m, 1H) . HPLC Rt = 2,443 min. HRMS vyrátané pre C22H2sN₄O2 377,1977 (M+H)⁺, zistené 377,1993. Anál. (C22H24N4O2.1,0 TFA) C, H, N.

Príklad 182

1—[4 —(3,6-Dihydro-2H-pyridin-l-ylmetyl)fenyl-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9-a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 48 mg (39 %) produktu. ^τΗ NMR (DMSO-d6) δ 2,142,45 (m, 2H), 2,95-3,21 (m, 2H), 3,43-3,82 (m, 4H), 4,17-4,63 (m, 4H), 5,61-5,78 (m, 1H), 5,81-6,06 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,62-7,76 (m, 2H), 7,86-7,99 (m, 4H), 8,41-8,48 (m, 1H) . HPLC Rt = 2,610 min. HRMS vyrátané pre C22H23N4O 359, 1872 (M+H)⁺, zistené 359,1886. Anál. (C22H22N₄0.0,85 TFA) C, H, N.

Príklad 183 l-[4-(Fenetylaminometyl)fenyl-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,Patria zabenzo[cd]azulen-6-on

198

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 188 mg (59 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,832,96 (m, 2H), 3,09-3,20 (m, 2H) , 3,41-3,49 (m, 2H) , 4,28-4,37 (m, 2H), 4,41-4,52 (m, 3H), 7,12-7,33 (m, 6H), 7,60-7,76 (m, 2H), 7,79-7,89 (m, 4H), 8,33-8,41 (m, 1H) . HPLC Rt = 2,907 min. HRMS vyrátané pre C25H25N4O 397,2028 (M+H)⁺, zistené 397,2018. Anál. (C₂₅H₂4N₄0.2,0 TFA) C, H, N.

Príklad 184

1—(4—{[2—(3-Metoxyfenyl)etylamino]metyl}fenyl)-2,7,8,9tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 148,7 mg (45 %) produktu ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,911,98 (m, 2H), 2,91-2,28 (m, 2H) , 3,52-3,61 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,30-4,38 (m, 2H), 4,43-4,50 (m, 2H), 6,80-6,89 (m, 4H), 7,25 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,84-8,98 (m, 4H) , 8,48 (br s, 1H) . HPLC Rt =

199

2,970 min. HRMS vyrátané pre C26H27N4O2 427,2134 (M+H)⁺, zistené

427,2117. Anál. (Cje^s^C^, 0 TFA) C, H, N.

Príklad 185

1- (4—{[2— (4-Fluórfenyl) etylamino]metyl}fenyl) -2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 132 mg (45 %) produktu. *H NMR (DMSO-d₆) δ 3,023,08 (m, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H) , 3, 58-3, 66 (m, 2H) , 4,34-4,45 (m, 3H), 4,51-4,59 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,337,48 (m, 4H), 7,74 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,93-8,07 (m, 4H), 8,53 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,000 min. HRMS vyrátané pre C25H24FN4O 415,1934 (M+H)⁺, zistené 415,1914. Anál.

(C25H23FN40.1, 6 TFA) C, H, N.

Príklad 186

1-(4—{[2-(4-Metoxyfenyl)etylamino]metyl}fenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

200

Získa sa 163,7 mg (49 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-de) δ 3,04-3,13 (m, 2H), 3,28-3,42 (m, 2H), 3,61-3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,45-4,52 (m, 3H) , 4,61-4,72 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,06-8,17 (m, 4H), 8,63 (br s, 1H). HPLC Rt = 2, 970 min. HRMS vyrátané pre C26H27N4O2 427,2134 (M+H)⁺, zistené 427,2117. Anál. (C26H26N4O2.2,0 TFA) C, H, N.

Príklad 187 l-{4-[(Izobutylmetylamino)metyl]fenyl}-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 64,9 mg (26 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d6) δ 0,881,01 (m, 6H), 1,81-1,98 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 3H), 2,85-3,02 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, 2H), 4,32-4,55 (m, 4H), 7,37 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,96-8,14 (m, 4H), 8,43 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,167 min. HRMS vyrátané pre C22H27N4O 363,2185 (M+H)⁺, zistené 363, 2180. Anál. (C22H26N40.0,75 H2O, 1,0 TFA) C, H, N.

Príklad 188

201

1-(4-Cyklobutylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-tri azabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 58 mg (21 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d6) δ 1,711,89 (m, 2H), 2,08-2,24 (m, 4H), 3,51-3,62 (m, 2H), 3,67-3,79 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 2H), 4,39-4,50 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,87-7,96 (m, 4H), 8,43 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,531 min. HRMS vyrátané pre C22H27N4O 363,2185 (M+H)⁺, zistené 363,2180. Anál. (C22H26N4O. 0,75 H2O, 1,0 TFA) C, H, N.

Príklad 189

1-(4-{[(Tiofen-2-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

171. Získa sa 63,2 mg (20 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,51202

3,59 (m, 2H), 4,24-4,32 (m, 3H), 4,42-4,51 (m, 4H), 7,11-7,13 (m, 1H), 7,28-7,44 (m, 2H), 7,66-7,70 (m, 3H), 7,78-7,96 (m, 4H) , 8,46 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,686 min. LRMS (m/z) 389 (M+H). Anál. (C₂₂H₂₀N₄OS. 2,0 TFA) C, H, N.

Príklad 190

1-(4-Dipropylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného aminu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 56,3 mg (17 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,67-1,77 (m, 4H), 2,95-3,07 (m, 4H), 3,52-3,62 (m, 2H), 4,41-4,51 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,844 min. HRMS vyrátané pre 023Η29Ν40 377,2341 (M+H)⁺, zistené 377,2336. Anál. (C23H₂₉N₄O. 0, 58 H₂0, 2,0 TFA) C, H, N.

Príklad 191

1-(4-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

203

Ο

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 154,8 mg (15 %) produktu. NMR (DMSO-dg) δ 3,51-3,59 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,22-4,31 (m, 3H), 4,434,50 (m, 2H), 6,06 (s, 2H) , 6,99 (s, 2H) , 7,09 (s, 1H) , 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89-7,96 (m, 4H) , 8,47 (br s, 1H) .. HPLC Rt = 2,839 min. HRMS vyrátané pre C25H23N4O3 477,1770 (M+H)⁺, zistené 477,1770. Anál.

(C25H22N4O3.2,25 TFA) C, H, N.

Príklad 192 l-[4- (Indan-l-ylaminometyl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-tri-

171. Získa sa 75 mg (24 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,142,24 (m, 1H), 2,34-2,42 (m, 1H), 2,74-2,84 (m, 1H) , 2,97-3,07 (m, 1H), 3, 36-3, 46 (m, 2H) , 4,19-4,36 (m, 5H), 4,69-4,81 (m,

204

1Η), 7,16-7,27 (m, 4H) , 7,53-7,60 (m, 3H) , 7,74-7,83 (m, 4H) , 8,33 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,927 min. HRMS vyrátané pre C26H25N4O 409,2028 (M+H)⁺, zistené 409,2030. Anál. (C26H24N40.1, 9 TFA) C, H, N.

Príklad 193

Etylester 3-{[4- (6-oxo-6,7, 8,9-tetrahydro-2,7, 9a-triazabenzo(cdjazulen-l-yl) benzyl]furan-2-ylmetylamino}propiónovej kyseliny

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 55,6 mg (16 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,17 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 2,53-2,77 (m, 2H), 2,93-3,13 (m, 2H) , 3,51-3,59 (m, 2H), 4,06 (q, 2H, J = 8,1 Hz), 4,15-4,47 (m, 6H), 6,53-6,66 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,67-7,92 (m, 7H) 8,45 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,008 min. HRMS vyrátané pre C27H29N4O4 473,2189 (M+H)⁺, zistené 473,2208. Anál.

(C27H28N4O4.1,75 TFA) C, H, N.

Príklad 194

1- (4-{ [2-(l-Metylpyrolidin-2-yl)etylamino]metyl}fenyl)-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

205

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 57,9 mg (15 %) produktu. ^ΣΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,531,69 (m, 2H), 1,80-2,07 (m, 4H) , 2,18-2,34 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,97-3,13 (m, 2H), 3,24-3, 38 (m, 1H), 3, 50-3, 64 (m, 3H), 4,23-4,34 (m, 2H) , 4,41-4,58 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89-8,02 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,351 min. HRMS vyrátané pre C24H30N5O 404,2450 (M+H)⁺, zistené 404,2456. Anál. (C24H29N5O. 3,25 TFA) C, H, N.

Príklad 195

1-(4-{[(5-Metylfuran-2-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)-8,9-dihydro7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

171. Získa sa 64,7 mg (24 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,30 (s, 3H), 3,49-3,59 (m, 3H), 4,19-4,33 (m, 4H), 4,41-4,51 (m,

2H), 6,15 (m, 1H), 6,51 (m, 1H) , 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz),

206

7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,88-7,95 (m, 4H), 8,46 (br s, 1H) .

HPLC Rt = 2,713 min. HRMS vyrátané pre C23H23N4O2 387,1821 (M+H)⁺, zistené 387,1817. Anál. (C23H_2ZN₄O₂.1,25 TFA) C, H, N.

Príklad 196

1-[4-(Benzylaminometyl)fenyl]-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-tri azabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného aminu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 73,9 mg (26 %) produktu, ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,513,59 (m, 2H), 4,20-4,27 (m, 3H), 4,28-4,35 (m, 2H) , 4,47-4,50 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43-7,53 (m, 5H), 7,70 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,89-7,96 (m, 4H) , 8,46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,470 min. HRMS vyrátané pre C24H23N4O 383, 1866 (M+H)⁺, zistené 383, 1883. Anál. (C24H22N4O. 0,5 H2O.1,5 TFA) C, H, N.

Príklad 197

1—[4 — (Indan-2-ylaminometyl) fenyl-8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

NH

207

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 138,9 mg (43 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dô) δ 3,13-3,21 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,52-3,59 (m, 2H), 4,054,17 (m, 2H), 4,34-4,41 (m, 2H) , 4,43-4,50 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz),

7,88-7, 93 (m, 2H) , 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,47 (br s, 1H) .

HPLC Rt = 2,554 min. HRMS vyrátané pre C26H25N4O 409, 2023 (M+H)⁺, zistené 409,2034. Anál. (C26H24N40.2,0 TFA) C, H, N.

Príklad 198 l-[4-(3, 4-Dihydro-lH-izochinolin-2-ylmetyl)fenyl]-8, 9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 142,4 mg (44 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,09-3,17 (m, 2H) , 3, 33-3, 46 (m, 1H) , 3,51-3,60 (m, 2H), 3,673,79 (m, 1H), 4,37-4, 44 (m, 2H) , 4,47-4,54 (m, 2H), 4,55-4,63 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 4H) , 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89-7, 94 (m, 2.H) , 7,99 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,336 min. HRMS vyrátané pre C26H25N4O 409, 2023 (M+H)⁺, zistené 409,2015. Anál. (C26H24N4O. 2,0 TFA) C, H, N.

Príklad 199

208

1- [4- (Benzylmetylaminometyl) fenyl] -8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

O

Me

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 197,6 mg (62 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-de) δ 2,61 (s, 3H) , 3, 52-3,59 (m, 2H), 4,22-4,40 (m, 2H) , 4,45-4,62 (m, 4H) , 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43-7,56 (m, 5H) , 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89-7,93 (m, 2Η), 7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,47 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,333 min. HRMS vyrátané pre C25H25N4O 397,2023 (M+H)⁺, zistené 397,2035. Anál·. (C25H24N40.0,25 H₂0, 2,0 TFA) C, H, N.

Príklad 200 l-{4-[(2-Fenylpropylamino)metyl]fenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a triazabenzo[cd]azulen-6-on

209

Získa sa 108,2 mg (33 %) produktu. ^ľH

NMR (DMSO-de) δ

3H) , 3,14-3,24 (m,

2H), 4,22-4,30 (m, 2H),

7,25-7,41 (m, 6H),

7,68 (d, 2H, J

4,42-4,50 (m, 3H) ,

Hz), 7,88-7, 96 (m,

HRMS vyrátané pre C26H27N4O 411,2179 (M+H)⁺, zistené 411,2193.

8,3

4H), 8,47 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,248 min.

Anál. (C₂6H26N₄O.2,0 TFA) C, H, N.

Príklad 201 l-{4-[(3-Fenylpropylamino)metylfenyl}-8, 9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Získa sa 73,2 mg (22 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,90-2,00 (m, 2H) , 2,64-2, 69 (m, 2H) , 2, 93-3, 05 (m, 2H) , 3, 50-3, 60 (m, 2H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,40-4,51 (m, 3H), 7,18-7,36 (m, 5H), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,092 min. HRMS vyrátané pre C26H27N4O 411,2179 (M+H)⁺, zistené 411,2186. Anál.

(C₂₆H26N4O.2,0 TFA) C, H, N.

Príklad 202

1- (4-{[Metyl-(2-pyridin-2-yletyl) aminojmetyl}fenyl)-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azu.len-6-on

210

Získa sa 16,2 mg (6 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 2,51 (s, 3H), 3,27-3, 46 (m, 4H) , 3,55-3, 67 (m, 2H) , 4,01-4,13 (m, 2H) , 4,48-4,59 (m, 2H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,54-7,75 (m, 3H), 7,84-

8,11 (m, 6H), 8,50 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,174 min. HRMS vyrátané pre C25H26N5O 412,2132 (M+H)⁺, zistené 412,2139. Anál. (C₂₅H₂₅N₅O.1,O H₂O, 3,0 TFA) C, H, N.

Príklad 203

1- (4-{[Etyl- (2-pyridin-2-yletyl) amino]metyl}fenyl) -8, 9- dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Výťažok 14 mg (4 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,06-1,23 (m,

3H) , 2,62-2,79 (m, 4H) , 3,53-3,67 (m, 4H), 3,87-3,98 (m, 2H) ,

4,46-4,58 (m, 2H) , 7,35-7,46 (m, 2H) , 7,55-7, 67 (m, 3H) , 7,82211

8,00 (m, 6H), 8,48 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,214 min. HRMS vyrátané pre C26H28N5O 426,2288 (M+H)⁺, zistené 426,2285. Anál. (C26H27N50.0,5 H₂O, 3,0 TFA) C, H, N.

Príklad 204 — {4—[(2-Pyridin-2-yl-etylamino)metyl]fenyl}-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Získa sa 15,8 mg (5 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,13-3,21

(m, 2H), 3,34-3,44	(m,	2H), 3,51-3,59	(m,	2H), 4,32-4,39 (m,
3H), 4,44-4,49 (m,	2H) ,	7,30-7,42 (m,	3H)	, 7,59 (d, 2H, J =
8,2 Hz), 7,67-7,83	(m,	1H), 7,89-7,98	(m,	4H) , 8,47 (br s,
1H), 8,54 (s, 1H).	HPLC	Rt = 2,506 min	. HRMS vyrátané pre

C₂₄H₂₄N₅O 398,1975 (M+H)⁺, zistené 398,1969. Anál.

(C24H23N50.0,5 H₂O, 2,25 TFA) C, H, N.

Príklad 205

1-(4-( [Metyl(2-pyridin-4-yletyl)amino]metyl}fenyl)-8,9dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

N

212

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného aminu pri použití postupu opísaného v príklade 171.

Získa sa 5,4 mg (5%) produktu. ²H NMR (DMSO-d6) δ 2,93-3,23 (m, 3H), 3,24-3,87 (m, 8H) , 3,88-4,15 (m, 2H), 4,44-4,49 (m, 2H) , 7,06-8,01 (m, 9H), 8,54 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,275 min. HRMS vyrátané pre C25H26N5O 412,2132 (M+H)⁺, zistené 412,2124. Anál. (C25H25N5O.0,5 H20, 3,5 TFA) C, H, N.

Príklad 206 l-{4-[(2-Pyridin-4-yl-etylamino)metyl]fenyl}-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného aminu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 11,6 mg (3 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,752,89 (m, 4H), 3, 48-3,57 (m, 3H), 3, 84-3,89 (m, 2H) , 4,41-4,50 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,87 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 8,38-8,48 (m, 3H) . HPLC Rt = 2, 346 min. HRMS vyrátané pre C=24H₂4N₅O 398,1975 zistené 398,1969. Anál. (C24H23N50.0,75 H₂O, 3,25 TFA) C, H, N.

Príklad 207

213

1-[4-({[2-(1Η-Indol-2-y1)etyljmetylamino)metyl)fenyl]-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 18,8 mg (5 %) produktu. ’Ή NMR (DMSO-dg) δ 2,32 (s, 3H), 2,64-2,78 (m, 2H), 2,88-2,97 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H) , 6,93 (t, 1H, J =

6,9 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,49-7,55 (m,.2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,88 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,170 min. HRMS vyrátané pre C28H28N5O 450,2288 (M+H)⁺, zistené 450,2279. Anal. (C28H27N50.1,0 H₂O, 2,5 TFA) C, H, N.

Príklad 208-209

1-(4-Aminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

214 (208) 1-(4-Azidometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

1-(4-Chlórmetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-οη (0,24 g, 0,77 mmol) sa mieša v DMF (8 ml) s azidom sodným (0,050 g, 0,77 mmol) počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. IR (KBr) 3204, 3096, 2229, 1654, 1600, 1603, 1319, 1139 cm'¹, ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,50-3,58 (m, 2H) , 4,43-4,50 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,94 (m, 4H) , 8,44 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,059 min.

(209) Zlúčenina uvedená v názve

Surový 1-(4-azidometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on pripravený hore sa rozpustí v 10 ml 9:1 CH3OH/HCI (kone.) a umiestni sa do Parrovho miešača pod atmosféru vodíka (0,4218 MPa) s 200 mg 10% Pd/C. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes filtruje, cez rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí preparatívnou RP-HPLC. Získa sa 49,0 mg (19 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,46-3,54 (m, 2H) , 4,064,15 (m, 2H), 4,36-4,43 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,17 (br s, 2H) , 8,40 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,109 min. HRMS vyrátané pre C17H17N4O 293,1406 (M+H)⁺, zistené 293, 1397. Anál. (C17H₁₆N₄0.0,5 H₂O, 1,75 TFA) C, H, N.

Príklad 210

1-(4-Pyrolidin-l-ylmetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

215

Ο

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 145,0 mg (41 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,69-1,76 (m, 4H), 2,50-2,55 (m, 4H), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,673,72 (m, 2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,501 min. HRMS vyrátané pre C21H23N4O 347,1866 (M+H)⁺, zistené 347, 1877. Anál.

(C21H22N40.0,25 EtOAc) C, H, N.

Príklad 211

4-Fluór-l-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

- O

Táto' zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 172d a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 172.

Získa sa 180,0 mg (47 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dô) δ 1,69-1,75 (m, 4H), 2,44-2,48 (m, 4H), 3,51-3,58 (m, 2H), 3,66-3,69 (m,

2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,59 (dd,

216

1Η, J = 10,7, 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 9,0, 2,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,57 (br s, 1H), HPLC Rt = 2,560 min. HRMS vyrátané pre C₂iH₂₂FN₄O 365, 1772 (M+H)⁺, zistené 365, 1759. Anál. (C₂iH₂₁FN₄O.0, 1 EtOAc) C, H, N.

Príklad 212

1—[4 —(2-Metylpyrolidin-l-ylmetyl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,Pa tria zaben z o[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri.použití postupu opísaného'v príklade 171. Získa sa 155,7 mg (67 %) produktu. ^ΣΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,12 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,33-1,39 (m, 1H), 1,58-1,65 (m, 1H), 1,901,96 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, 1H), 2,41-2,53 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 1H), 3,24 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 3,50-3, 57 (m, 2H) , 4,05 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,43-4,49 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8

Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,857,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,622 min. LRMS (m/z)

361 (M+H) . Anál. (C22H24N4O) C, H, N.

Príklad 213

1-(4-Imidazol-l-ylmetylfemnyl) -8, 9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

217

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 141 mg (26 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,483,57 (m, 2H), 3,40-4,48 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,72 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H), 7,88-7,93 (m, 4H), 8,45 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 9,29 (s, 1H) . HPLC Rt = 2,410 min. HRMS vyrátané pre C2oHi8NsO 344,1506 (M+H)⁺, zistené 344,1517. Anál. (C2oHi₇N₅0.2,0 TFA) C, H, N.

Príklad 214 l-[4- (2,5-Dimetylpyrolidin-l-ylmetyl) fenyl]-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 153,7 mg (43 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 0,98 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) , 1,28-1,37 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H) , 2,54-2, 73 (m, 2H), 3,49-3,56 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 4,42-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz),

218

7,79 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,89 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H).

HPLC Rt = 2,646 min. LRMS (m/z) 375 (M+H). Anál. (C23H26N4O) C,

H, N.

Príklad 215

1- [4-(1,3,3-Trimetyl-6-azabicyklo[3.2 . l]okt-6-ylmetyl)fenyl]8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití .postupu opísaného v príklade 171.

Získa sa 155,3 mg (36 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-de) δ 0,88 (s,

3H)	, b	01	(s,	3H), 1,31	(t, 2H, J	= 10,3 Hz)	, 1,30-1,43 (m,
5H)	, 1,	48-	1,5	9 (m, 1H),	1,61-1,72	(m, 1H), 2	,12 (d, 1H, J= 9,4
Hz)	, 2,	91	(d,	1H, J = 9,	4 Hz), 3,	04 (m, 1H),	3,48-3,57 (m,
2H)	, 3,	75	(d,	1H, J = 14	,2 Hz), 3	,89 (d, 1H,	J =14,2 Hz),
4,4	2-4,	49	(m,	2H), 7,34	(t, 1H, J	= 7,8 Hz),	7,53 (d, 2H, J =
8,2	Hz)	, 7	, 80	(d,2H, J =	8,2 Hz) ,	7,84-7,90	(m, 2H), 8,41 (br
s,	1H) .	HP	LC	Rt = 3,256	min. LRMS	(m/z) 429	(M+H). Anál.

(C27H32N40.0,5 CH3OH) C, H, N.

Príklad 216

1-(4-( (2S,5S)-2,5-Bis-metoxymetylpyrolidin-l-ylmetyl)fenyl]8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

219 ο

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 123 mg (29 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,501,63 (m, 2H), 1,82-1, 95 (m, 2H) (d, 1 H, J =

7,53 (d,

7, 90 (m, 2H),

2H, J = 8,1 Hz),

8,41 (br s, 1H).

, 3,05-3,	17	(m,	2H), 3,23-	-3,37
93 (d, 1	H,	J =	14,9 Hz),	4,05
9 (m, 2H)	, 7	, 35	(t, 1H, J	= 7,8
7,79 (d,	2H,	J =	= 8,1 Hz) ,	7,84-
HPLC Rt =	^: 2,	819	min. LRMS	(m/z)

435 (M+H) . Anál. (C25H30N4O) C,

H, N.

Príklad 217

Benzylester (R) -1-[4-(6-oxo-6, 7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)benzyl]pyrolidin-2-karboxylovej kyseliny

O

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 192,3 mg (41 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,74-1,91 (m, 3H) , 2,08-2,15 (m, 1H), 2,42-2,53 (m, 1H), 2,86-

2,93 (m, 1H), 3,36-3, 43 (m, 1H) , 3, 47-3,55 (m, 2H) , 3,61 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,40-4,48 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,29-7,38 (m, 6H) , 7,45 (d, 2H, J= 8,1

220

Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,91 (m, 2H) , 8,41 (br s,

1H). HPLC Rt = 3,214 min. LRMS (m/z) 481 (M+H). Anál. (C₂9H28N₄O₃) C, H, N.

Príklad 218 terc-Butylester (R) -l-[4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a triazabenzo [cdjazulen- 1-y 1) benzyljpyrolidin-2-karboxylové j kyseliny

Získa sa 24,7 mg (5 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,41 (s, 9H), 1,72-1, 85 (m, 3H), 1,99-2,10 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 1H) , 2,83-2, 93 (m, 1H), 3,16-3,26 (m, 1H) , 3,48-3,57 (m, 2H), 3,61 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,42-4,50 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H).

HPLC Rt = 2, 958 min. HRMS vyrátané pre C26H₃iN₄O₃ 447,2391 (M+H)⁺, zistené 447,2377. Anál. (C₂₆H₃₀N₄O₃.0,5 H₂0, 0,75 TFA) C, H, N.

Príklad 219 terc-Butylester {l-[4-(6-oxo-6, 7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-t riaza benzo[cd]azulen-l-yl) benzyljpyrolidin-3-y 1} karbámove j kyseliny

221

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a

príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 39,8 mg (9 %) produktu. *H NMR (DMSO-d₆) 1,36 (s, 9H), 1,54-1,66 (m, 1H), 1,97-2,11 (m, 1H), 2,24-2,33 (m, 1H) , 2, 52-2,59 (m, 1H) , 2,71-2,81 (m, 1H) , 3, 49-3,57 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,86-3,97 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H), 6,93 (br s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt =

2,968 min. HRMS vyrátané pre C26H32N5O3 461,2519 (M+H)⁺, zistené 461,2500. Anál. (C26H31N5O3.0, 5 acetón) C, H, N.

Príklad 220

1-(4-Pyrol-l-ylmetylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

CH₂CI₂, 0 ’C

171

TMSN₃, Jódosbenzen

K roztoku 1-[4-(2,5-dihydropyrol-l-ylmetyl)fenyl]-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (32,4 mg, 0,09 mmol, príklad 171) v 2 ml CH₂C1₂ sa pri 0 °C pridá jódzobenzén (41,4 mg, 0,19 mmol) a azidotrimetylsilán (25 μΐ, 0,19 mmol).

Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu.

222

Rozpúšťadlo sa stripuje a zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC. Získa sa 20,1 mg (55 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,46-3,54 (m, 2H) , 4, 40-4,46 (m, 2H) , 5,22 (s, 2H) , 6,05 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 6,87 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 7,32-7,37 (m, 3H), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,349 min. HRMS vyrátané pre C21H19N4O 443, 1553 (M+H)⁺, zistené 443,1558. Anál.

(C₂iHi₈N₄O. 0,5 acetón, 0,45 TFA) C, H, N.

Príklad 221 (S)-1-(4-Dimetylaminometylfenyl)-8-metyl-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

223 (221c) (S)-3-Metyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on

Suspenzia 10,1 g medziproduktu b' (38,4 mmol, príklad 2), dihydrochloridu (S)-(-)-1,2-diaminopropanu (5,65 g, 38,4 mmol) a DIEA (22 ml, 126 mmol) v 130 ml DMSO sa zahrieva na 80 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí vo vákuu. K vzniknutému oleju sa pridá 200 ml 1,0 M NaHSO₄. Vodná vrstva sa extrahuje s CH2CI2 (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, sušia sa (MgSO₄) , filtrujú sa a koncentrujú. Získaný produkt sa potom čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním 2-5% MeOH/CH₂Cl₂ a získa sa 3,60 g (42 %) žltooranžovej pevnej látky, t.t. = 215 až 216 °C; IR (KBr) 3360, 3179, 3040, 2922, 1654, 1599, 1510, 1451, 1438, 1387, 1263, 1193, 1113, 1092, 891, 740, 647 cm’¹; ^XH NMR (CDCI3) δ 1,35 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 3,50-3,90 (m, 3H) , 6,38 (br s, 1H) , 6,77 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,34-8,46 (m, 2H), 9,04 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,351 min. LRMS. Cm/z). 222 . (M+H ) ·. Anál. CCidHnNiO₃) C, H,” N.

(221a) (S)-1-(4-Hydroxymetylfenyl)-8-metyl-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Vzorka (S)-3-metyl-9-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrobenzo[e] [1,4] diazepin-5-onu (2,00 g, 9,04 mmol) sa redukuje ako je opísané v príklade 2, s výnimkou, že sa použije MeOH ako rozpúšťadlo. Vzniknutý diamín sa cyklizuje na benzylalkohol 221 ako je opísané v príklade 19. Získa sa 2,30 g (celkom 82 %) produktu, t.t. = 268 až 270 °C; IR (KBr) 3199, 1654, 1482, 1438, 1389, 1332, 750 cm¹; ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,19 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 3,80-

3,94 (m, 1H), 4,28 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,45 (dd, 1H, J = 13,0, 7,8 Hz), 4,61 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H) , 8,29 (d, 1H, J = 3,3 Hz). HPLC Rt = 2,543 min. LRMS (m/z) 308 (M+H). Anál.

(C₁₈Hi₇N₃O₂) C, H, N.

224 (221b) (S)-1-(4-Chlórmetylfenyl)-8-metyl-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Benzylalkohol 221a sa konvertuje na surový benzylchlorid

221b ako je opísané v príklade 171. HPLC Rt- = 3,233 min'.

(221) Zlúčenina uvedená v názve

Táto zlúčenina sa pripraví z chloridu 221b a príslušného amínu ako je opísané v príklade 171. Získa sa 61,7 g (20 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,16-1,24 (m, 3H), 2,22 (s, 6H) , 3,52 (s, 2H), 3,83-3,89 (m, 1H) , 4,27-4,49 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,28 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,471 min. LRMS (m/z) 335 (M+H). Anál. (C20H22N4O. 0, 6 H₂O) C, H, N.

Príklad 222 (S)-8-Metyl-l-(4-metylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 221b a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 87,9 mg (35 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d6) δ 1,161,23 (m, 3H) , 2, 60-2, 65 (m, 3H) , 3,81-3,94 (m, 1H) , 4,21-4,31 (m, 3H), 4,44-4,51 (m, 2H) , 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,88-7,95 (m, 4H) , 8,33 (br s, 1H) . HPLC Rt =

225

2,315 min. LRMS (m/z) 321 (M+H). Anál. (C19H20N4O. 2,0 TFA) C, H,

N.

Príklad 223 (S) -l-[4-(2,5-Dihydropyrol-l-ylmetyl)fenyl-8-metyl-8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 221b a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171.

Získa sa 173 mg (63 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,17-1,24 (m, 3H), 3,84-3,93 (m,. 1H) 4^.01-4,-1-9- (m; 4ΗΓ,' 4,24-4,'53 (m, 2H), 4,57-4,63 (m, 2H), 5,97 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H), 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,34 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,554 min. LRMS (m/z) 359 (M+H). Anál. (C22H22N40.0,5 H₂O, 2 TFA) C, H, N.

Príklad 224

1—[4 — (2,5-Dihydropyrol-l-ylmetyl)fényl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on, hydrochloridová soľ

226

Všeobecný spôsob prípravy amínovej soli:

K roztoku l-[4-(2,5-dihydropyrol-l-ylmetyl)fenyl]-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-onu (príklad 171) (40 mg, 0,12 mmol) v 5 ml MeOH sa pridá (1,13 ml, 0,12 mmol) 0,10 N HC1. Rozpúšťadlo sa stripuje a zvyšok, sa lyofilizuje z acetonitrilu a vody. Získa sa 39,4 mg (84 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,50-3,59 (m, 2H), 3,88-4,12 (m, 4H), 4,42-4,57 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,86-7,98 (m, 4H), 8,45 (br s, 1H), 11,41 (br s, 1H).

HPLC Rt = 2,527 min. LRMS (m/z) 345 (M+H). Anál. (C₂iH₂₀N₄O. 1, 0 HC1, 1,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 225

1—[4—(2,5-Dihydropyrol-l-ylmetyl)fenyl-8, 9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on, maleátová sol

Táto zlúčenina sa pripraví z 1-[4-(2,5-dihydropyrol-lylmetyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6onu [príklad 171] a kyseliny maleínovej pri použití postupu opísaného v príklade 224. Získa sa 42,3 mg (75 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 3,51-3,59 (m, 2H) , 3,90-4,07 (m, 4H) , 4,43-4,55 (m, 4H), 5,94 (s, 2H) , 6,02 (s, 2H) , 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,86-7,98 (m, 4H) , 8,45 (br s, 1H), 10,65 (br s, 2H). HPLC Rt = 2,521 min. LRMS (m/z) 345 (M+H). Anál. (C₂iH₂oN₄0.1,0 C4H4O4, 1,5 H₂O) C, H, N.

227

Príklad 226

1—[4 —(2,5-Dihydropyrol-1-ylmetyl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on, sol kyseliny metánsulfónovej

O

Táto zlúčenina sa pripraví z 1-[4-(2,5-dihydropyrol-lylmetyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6onu [príklad 171] a kyseliny metánsulfónovej pri použití postupu opísaného v príklade 224 . Získa -sa. 4-2-, 3 rng (75 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H) , 3, 52-3,58 (m, 2H) , 3,90-4,14. (m, 4H) , 4,43-4,60 (m, 4H) , 5,96 (s, 2H) , 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,92 (m, 2H), 7,96 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,45 (.br s, 1H) , 10,52 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,525 min. LRMS (m/z) 345 (M+H). Anál. (C₂iH₂₀N₄O. 1, 0 CH₄O₃S, 1,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 227

4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-lyl)benzonitril

228

Táto zlúčenina sa pripraví z diamínového medziproduktu g (z príkladu 2) a 4-kyanobenzaldehydu podlá postupu opísaného v príklade 19. Získa sa 316,7 mg (57 %) produktu. ¹H NMR (DMSOd₆) δ 3,49-3,58 (m, 2H), 4, 44-4,52 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H, J =

7,9 Hz), 7,89-7,96 (m, 2H), 8,06 (m, 4H) , 8,45 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2, 842 min. LRMS (m/z) 289 (M+H) . Anál. (Ci₇H₁₂N₄O. 0,25 H₂O) C, H, N.

Príklad 228-229

1-{4-[1-(2,5-Dihydropyrol-l-yl)-3-metylbutyl]fenyl}-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

228

229a

229 (228) 1-[4-(l-Hydroxy-3-metylbutyl)fenyl]-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z diamínového medziproduktu g (z príkladu 2) a 4-(l-hydroxy-3-metylbutyl)benzaldehydu [pripravený z izobutylmagnéziumbromidu a tereftalaldehydmonodietylacetalu podlá postupu, ktorý opísal Hulin a kol., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)] podľa postupu použitého v príklade

19. Získa sa 8,36 (91 %) produktu. A NMR (DMSO-d₆) δ 0,89-0,95 (s, 6H) , 1,34-1,44 (m, 1H) , 1,53-1, 64 (m, 1H) , 1, 66-1,79 (m, 1H), 3,48-3, 57 (m, 2H) , 4,42-4,49 (m, 2H), 4,64-4,70 (m, 1H) , 5,21 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d,

229

2Η, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H), 10,52 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,171 min. LRMS (m/z) 350 (M+H). Anál. (C21H23N3O2) C, H, N.

(229a) 1-[4-(l-Chlór-3-metylbutyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 228 a tionylchloridu podľa postupu použitého v príklade 171. Získa sa 8,36 g (91 %) produktu. LRMS (m/z) 368 (M+H).

(229) Zlúčenina uvedená v názve

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 229a a 6 ekvivalentov 3-pyrolínu podľa postupu opísaného v príklade 171, s výnimkou zahrievania na 60 °C. Získa sa 83,3 mg (30 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,91 (d, 3H, J =6,6 Hz), 1,11-1,25 (m, 1H), 1,59-1,76 (m, 2H) , 3,353,68 (m, 7H), 4,42-4,52 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 7,35 (t, 1H, J=

7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J =.8_C1 Jjz)., 7,.7.9-7,8-9- (m-,· 4H) -, - 8,-4-2 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,034 min. LRMS (m/z) 401 (M+H). Anál. (C₂₅H₂₈N₄0.0,3 H₂O) C, H, N.

Príklad 230

1—[4— (3-Metyl-l-pyrolidin-l-ylbutyl) fenyl]-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

230

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 229a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 229. Získa sa 118 mg (43 %) produktu. *H NMR (DMSO-dô) δ 0,80 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,10-1,25 (m, 1H), 1, 57-1,79 (m, 6H), 2,21-2,33 (m, 2H), 2,52-2,57 (m, 2H) , 3,32-3, 38 (m, 1H) , 3,49-3,58 (m, 2H), 4,43-4,51 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,42 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,029 min. LRMS (m/z) 403 (M+H). Anál. (C₂₅H₃oN₄0.0,25 H₂0) C, H, N.

Príklad 231

1-[4-(Dimetylaminometylbutyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 229a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 229. Získa sa 85,1 mg (33 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,28-1,39 (m, 1H), 1,56-1,67 (m, 1H) , 1,69-7,80 (m, 1H) , 2,09 (s, 6H), 3,403,49 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 2H), 4,44-4,51 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J =

8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,869 min.

LRMS (m/z) 377 (M+H). Anál. (C₂₃H₂₈N₄0.0,25 H₂O) C, H, N.

231

Príklad 232

1—[4-(2,5-Dihydropyrol-l-ylmetyl)fenyl-4-fluór-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on, sol kyseliny metánsulfónovej

Táto zlúčenina sa pripraví z 1-[4-(2,5-dihydropyrol-l ylmetyl)fenyl]-4-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen

6-onu [príklad 177] a kyseliny metánsulfónovej pri použití postupu opísaného v pri klade .2.24, Získa, .sa-577-, 9- mg (9-0--%} produktu. ^ľH NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 3,54-3, 60 (m, 2H) , 4,03-4,15 (m, 4H), 4,44-4,50 (m, 4H), 5,98 (s, 2H), 7,64 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,75-7,81 (m, 3H), 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,63 (br s, 1H), 10,57 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,813 min.

LRMS (m/z) 363 (M+H). Anál. (C₂iHi₉FN₄O. 1,0 CH₄O₃S, 0,25 H₂O) C,

H, N.

Príklad 233 (S)-8-Metyl-l-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)-8, 9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

232

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 221b a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171 s výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije acetonitril. Získa sa 50 mg (11 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 1,20 (d, 3H, J =

6,3 Hz), 1,68-1,87 (m, 4H) , 2,43-2,57 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,81-3,93 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 13,2, 7,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J =

8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,95 (m, 2H) , 8,29 (d, 1H, J = 4,2 Hz). LRMS (m/z) 361 (M+H). Anál. (C22H24N4O. 0, 2 H₂0) C, H, N.

Príklad 234 (S)-8-Metyl-l-(4-pyrol-l-ylmetylfenýl)-8, 9-dihydro-7H-2,7,Patria zabenzo[cd]azulen-6-on

O

Táto zlúčenina sa izoluje ako vedľajší produkt počas prípravy zlúčeniny príkladu 223. Získa sa 50 mg (3 %) produktu. ^JH NMR (DMSO-d₆) δ 1,18 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,783,90 (m 1H), 4,27 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 4,44 (dd, 1H, J= 13,2,

7,8 Hz), 5,22 (s, 2H), 6,06 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,88 (t, 1H, J =2,1 Hz), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,79-7,92 (m, 4H), 8,29 (d, 1H, J = 4,31 Hz). HRMS vyrátané pre C22H21N4O 357, 1710 (M+H)\ zistené 357,1711.

Príklad 235

233

S)-1-(4-Chlórfenyl)-8-metyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z (S)-3-metyl-9-nitro-l,2,3,4tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu a 4-chlórbenzaldehydu, redukciou a cyklizáciou, ako je opísané v príklade 221. Získa sa 35 mg (7 %) produktu, t.t. = 244 až 246 °C; ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,20 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 3,77-3,93 (m, 1H), 4,29 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,45 (dd, 1H, J = 13,0, 7,9 Hz), 7,37 (t, 1H, J =

7,8 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,82-7,96 (m, 4H) , 8,33 (br s, 1H). HPLC Rt = 3,217 min.

LRMS (m/z) 312 (M+H) . Anál. (CjjHuClNsQ) C, H_T Cl, N.

Príklad 236 (R)-1-(4-Chlórfenyl)-8-metyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

DMSO.DIEA

_ι(Μβ 1·) 10%Pd/C, Hz, MeOH

2.) NaHSO^DMF, 100 “C (RH+)-1 ^-diam'noproparí dihydrochloricf ·

2na

¹ iMe

(236a) (R)-3-Metyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][l,4]diazepin-5-on

Táto zlúčenina je enantiomér medziproduktu 221c zo

234 zlúčeniny príkladu 221, pripravená rovnakým spôsobom. Získa sa 2,14 g (29 %) produktu. HPLC Rt = 3,379 min.

(236) Zlúčenina uvedená v názve

Táto zlúčenina, enantiomér zlúčeniny príkladu 235 sa pripraví z (R)-3-metyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4] diazepin-5-onu a 4-chlórbenzaldehydu ako je opísané v príklade 235. Získa sa 210 mg (37 %) produktu. LRMS (m/z) 312 (M+H) . Anál. (Ci₇H₁₄ClN₃O.0,10 CH₂C1₂, 0,05 hexány) C, H, Cl, N.

Príklad 237;

(R)-1-(4-Chlórfenyl)-8-hydroxymetyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

2.) TFA/CCI4

3) Toluén, reflux

1.) 10% Pd/C, H₂, MeOH 2T~NaHSCk DMA, 100 °C

(237a) (R)-3-Benzyloxymetyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydrobenzo [e] [1,4]diazepin-5-on

235

Suspenzia 2,23 g medziproduktu b' (8,57 mmol, príklad 2), terc-butylesteru ((R)-2-amino-l-benzyloxymetyletyl)karbámovej kyseliny (2,40 g, 8,56 mmol) a DIEA (2,5 m, 14,4 mmol) v 50 ml DMA sa zahrieva cez noc na 80 °C. Surová reakčná zmes sa pridá k 500 ml 1,0 M NaH2PO₄ a vodná vrstva sa extrahuje zmesou 1:1 Et2O/hexány (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO₄) , filtrujú sa a koncentrujú. Získaný produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním 5% terc-BuOMe/(1:1 CH₂C12/hexány).a získa sa 3,81 g (97 %) metylesteru 2-((R)-3benzyloxy-2-terc-butoxykarbonylaminopropylamino)-3nitrobenzoovej kyseliny vo forme žltého oleja.

[prvý medziprodukt] IR (KBr) 3314, 2977, 1715, 1694, 1606, 1531, 1505, 1366, 1348, 1260, 1165, 1120, 741 cm¹; ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,41 (s, 9H), 3,08-3,21 (m, 2H) , 3,47-3,58 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H), 3,98 (br s, 1H), 4,43-4,54 (m, 2H), 4,92 (br d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,24-7,36 (m, 5H) , 7,96-8,05 (m, 2H), 8,57 (br s, 1H). HPLC Rt = 5,030 min. HRMS vyrátané pre C23H₂9N3NaO₇ 482,1903 ..(M+Na) ⁺, zistené 482,1901. Anál. (C10H11N3O3) C, H, N.

Chrániaca skupina Boe sa odstráni spracovaním esteru 75 ml 1:1 TFA/CC1₄ počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zahustí, suspenduje sa v 250 ml fosfátového tlmivého roztoku pH 7 a amin sa extrahuje CHC1₃ (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO₄), filtrujú sa a po zahustení sa získa 3,25 g surového amínu vo forme svetložltej pevnej látky [HRMS vyrátané pre C18H22N3O5 360, 1559 (M+H)⁺, zistené 360,1557.] Táto zlúčenina sa cyklizuje na finálny produkt zahrievaním pri spätnom toku cez noc v 150 ml toluénu. Koncentráciou sa získa 2,33 g 237a vo forme červeno-oranžovej pevnej látky. ^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,48 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3, 60-3, 75 (m, 3H) , 4,46-4,56 (m, 2H) , 6,76 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,20-7,36 (m, 5H) , 8,21-8,34 (m, 3H), 8,79 (br s, 1H) . HPLC Rt = 4,441 min. LRMS (m/z) 328 (M+H). Anál.

(Ci7Hi₇N₃O₄.0, 60 H₂O) C, H, N.

236 (237b) (R)-8-Benzyloxymetyl-l-(4-chlórfenyl)-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-14523

Táto zlúčenina sa pripraví z (R)-3-benzyloxymetyl-9-nitro-

1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][l, 4]diazepin-5-onu a 4-chlórbenzylaldehydu redukciou a cyklizáciou, ako je opísané v príklade 221. ^XH NMR (CDC1₃) δ 3,62 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,96-

4,05 (m, 1H), 4,38 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 4,46-4,60 (m, 3H) ,

6,61 (d,. 1H, J = 4,3 Hz), 7,18-7,39 (m, 5), 7,42 (t, 1H, J =

7,9 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz),

7,99 (dd, 1H, J = 8,0, 0,8 Hz), 8,13 (dd, 1 H, J = 7,7, 0,8

Hz). HPLC Rt = 4,228 min. HRMS vyrátané pre C24H21CIN3Ó2 418,1322 (M+H)⁺, zistené 418,1334. Anal. (C24H20CIN3O2) C., H, Cl, N.

(237) Zlúčenina uvedená v názve

K roztoku medziproduktu 237b (0,21 g, 0,50 mmol) v 7,5 ml

CH2CI2 sa pri 0 °C pridá po kvapkách inje-kčnou striekačkou roztok komplex bromidu boritého s dimetylsulfidom (1,0 M v CH₂C1₂, 2,5 ml, 2,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri zahrievaní na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa koncentruje a prebytok reakčných zložiek sa zaleje 10 ml l,0M LiOH, 15 ml Et₂O a 2 ml MeOH. Po 3 hodinách sa zmes vleje do 75 ml 1,OM KH2PO4 a extrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO₄) , filtrujú sa a zahustia. Produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním s 2-5% MeOH/CH₂C12 a získa sa 70 mg (40 %) šedobielej pevnej látky. ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,30-3,78 (m, 3H) , 4,40-4,57 (m, 2H) , 5,02 (br s, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 1,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,85-7,97 (m, 4H), 8,16 (br d, 1H, J = 3,9 Hz). HPLC Rt = 2,822 min. HRMS vyrátané pre C17H15CIN3O2 328,0853 (M+H)⁺, zistené 328,0825. Anal. (Ci7H14ClN₃O₂. 0, 15 CH₂C1₂) C, H, Cl, N.

237 (237c) (R)-8-Brómmetyl-l-(4-chlórfenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7, 9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Izoluje sa ako vedľajší produkt pri príprave zlúčeniny príkladu 237. Získa sa 80 mg (80 %) produktu vo forme šedobielej pevnej látky. NMR (CDC1₃) δ 3,38-3,57 (m, 2H) , 4,06-4,17 (m, 1H), 4,50 (dd, 1H, J = 13,3, 1,2 Hz), 4,74 (dd, 1H, J = 13,3, 6,7 Hz), 6,65 (br s, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,52-7,74 (m, 4H) , 8,02 (dd, 1H, J = 8,0, 1,1 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 7,7, 1,1 Hz), HPLC Rt = 3,506 min. LRMS (m/z) 390 (M+H) .

Príklad 238 (R) -1- (4-Dimetylaminometylfenyl.) -8-hydroxymetyl-8,8-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

238a

100%

dimefo^iamírl

CH3CN

238b

238c

238

238 (238a) (R)-8-Benzyloxymetyl-l-(4-hydroxymetylfenyl)-8,9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo [cd]azulen-6-on AG-14563

Táto zlúčenina sa pripraví z (R)-3-benzyloxymetyl-9-nitro-

1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu a 4-hydroxymetylbenzyaldehydu redukciou a cyklizáciou, ako je opísané v príklade 237. IR (KBr) 3293, 2925, 1654, 1602, 1482, 1115, 750 cm’¹; ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,09 (br s, 1H) , 3,56-3, 66 (m, 2H) , 3,954,04 (m, 1H), 4,37-4,60 (m, 4H) , 4,82 (s, 2H) , 6,51 (d, 1H, J

=4,4 Hz), 7,20-7,38	(m,	5H), 7,42 (t,	1H, J = 7,9 Hz) , 7,51
(d,	2H, J = 8,2	Hz) ,	7,73	(d, 2H, J =	8,2 Hz), 8,00	(dd, 1H, J
= 8,	0, 1,0 Hz) ,	8,12	(dd,	1H, J = 7,7,	1,0 Hz) .
HPLC	Rt = 3,330	min.	HRMS	vyrátané pre	C25H24N3O3 414	, 1818

(M+H)⁺, zistené 414,1822.

(238b) (R)-8-Benzyloxymetyl-l-(4-chlórmetylfenyl) -8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčeniny sa pripraví z benzylalkoholu 238 a tionylchloridu ako je .opísané v príklade 171. ¹H NMR (CĎCI3) δ 3,60-3,68 (m, 2H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,38-4,60 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz). HPLC Rt = 3,953 min. HRMS vyrátané pre C25H22CIN3O2 432,1473 (M+H)⁺, zistené 432, 1457. Anál. (C24H22CIN3O2.0,50 H₂O) C, H, N.

(238c) (R)-1-(4-Chlórmetylfenyl)-8-hydroxymetyl-8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

K roztoku medziproduktu 238b (1,35 g, 3,12 mmol) v 75 ml CH2CI2 sa pri 0 °C pridá komplex chloridu boritého a dimetylsulfoxidu (2,75 g, 15,3 mmol, všetko naraz. Reakčná zmes sa mieša cez noc a zahreje sa na teplotu miestnosti. Reakcia sa zastaví pridaním 400 ml fosfátového tlmivého roztoku pH 7 a 200 ml Et2O. Zmes sa mieša cez noc a vodná

239 vrstva sa extrahuje s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO₄) , filtrujú sa a koncentrujú. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. Získa sa 680 mg (64 %) produktu vo forme šedobielej pevnej látky. HPLC Rt = 2,904 min. LRMS (m/z) 342 (M+H).

(238) Zlúčenina uvedená v názve

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 238c a dimetylamínu pri použití postupu opísaného v príklade 171, s výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije acetonitril. Získa sa 85,1 mg (33 %) produktu. ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,30 (s, 6H) , 3,52 (s, 2H) , 3, 86-3, 95 (m, 2H) , 3,97-4,08 (m, 1H) , 4,48-4,62 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz), 8,60 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,254 min. HRMS vyrátané pre C₂oH₂3N₄0₂ 351,1821 (M+H)⁺, zistené 351, 1821.

Príklad 239 (R) -8-Hydroxymetyl-l-{4-[ (metylfenetylamino) metyljfenyl-8, 9dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo]cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 238c a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade

238. Získa sa 15,0 mg (15 %) produktu. ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,33 (s, 3H), 2, 66-2,90 (m, 4H) , 3,60 (br s, 1H) , 3,64 (s, 2H) ,

3,84

240

4,07 (m, 3H), 4,49-4,61 (m, 2H), 7,16-7,33 (m, 5H),), 7,42 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,01 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz), 8,52 (br s, 1H). HPLC Rt = 2,917 min. HRMS vyrátané pre C27H29N4O2 441,2285 (M+H)⁺, zistené 441,2286.

Príklad 240 (R)-8-Hydroxymetyl-l-(4-metylaminometylfenyl)-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 238c. a príslušného amínu, pri použití postupu opísaného v príklade 238. Získa sa 31,5 mg (32 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,33 (s, 3H), 3,32-3,77 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,45-4,56 (m,2H), 5,05 (br s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,86-7, 95 (m, 2H) , 8,16 (d, 1H, J = 3,5. Hz). HPLC Rt = 2,119 min. LRMS (m/z) 328 (M+H). Anál. (C19H20N4O2.0, 30 CH₂C1₂) C, H, N.

Príklad 241 (R) - 8-Hydroxymetyl-l-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)-8,9-dihydro7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

241

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 238c a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 238. Získa sa 78 mg (72 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,73 (s, 4H), 2,50 (s, 4H), 3,30-3,78 (m, 5H), 4,42-4,58 (m, 2H) , 5,04 (br s, 1H), 7,36 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,89 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 8,15 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,375 min. LRMS (m/z) 377 (M+H). Anál. (C22H24N4.0,20 H₂0) C, H, N.

Príklad 242 [4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-l-yl)fenylacetonitril

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a, KCN a katalytického KI pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa, sa 78 mg (72 %) produktu. IR (KBr) 3197, 3071, 2932, 2253, 1661, 1600, 1485', 1460, 1390, 1310, 1218, 1088, 824, 760 cm^-1; ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3, 48-3,58 (m, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 4,434,52 (m,’ 2H) , 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,95 (m, 4H) , 8,43 (t, 1H, J = 5,6 Hz). HPLC Rt = 2, 689 min. HRMS vyrátané pre C18H15N4O 303, 1240 (M+H)⁺, zistené 303, 1248. Anál. (C18H14N40.0,50 H2O) C, H, N.

Príklad 243

242

1—[4 —(2,5-dimetyl-2,5-dihydropyrol-l-ylmetyl)fenyl]-8, 9dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6~on

O

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 171a a príslušného amínu pri použití postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 80 mg (17 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆, racemická zmes cis a trans izomérov) δ 1,01 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 3,504,03 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 5,62-5,77 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50-7, 60 (m, 2H), 7,77-7,93 (m, 4H) , 8,42 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HPLC Rt = 2,611 min. LRMS (m/z) 373 (M+H). Anál. (C23H₂4N₄0.0,10. H₂0) C, H,. N.

Príklad 244 l-[4-(2,5-Dimetylpyrol-l-ylmetyl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa získa ako vedlajší produkt prípravy zlúčeniny príkladu 243. Získa sa 15 mg (3 %) produktu. ¹H NMR

243 (DMSO-dg) δ 2,11 (s, 6H) , 3,47-3,58 (m, 2H) , 4,39-4,48 (m, 2H) ,

5,16 (s,2H), 5,75 (s, 2H), 7,06 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,35 (t,

H, J = 7,8 Hz), 7,78-7,93 (m, 4H), 8,41 (t, 1H, J = 5,7 Hz).

HPLC Rt = 3,613 min. HRMS vyrátané pre C23H23N4O 371,1866 (M+H)⁺, zistené 371,1863.

Príklad 245

1—[4-(1-Dimetylaminoetyl)fenyl-8,9-dihydro-7H-2,7 ,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

245a 245b (245a) 1-[4-(1-Hydroxyetyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2, 7, 9a triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-14657

Táto zlúčenina sa pripraví z diamínového medziproduktu g (príklad 2) a 4-(1-hydroxyetyl)benzaldehydu [pripravený z metylmagnéziumbromidu a tereftalaldehydmonodietylacetalu podlá postupu, ktorý opísal Hulin a kol., J. Med. Chem. 35,

1853 (1992)] podlá postupu použitého v príklade 19. Získa sa

1,60 g (42 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,86 (d, 3H, J = 6, 7 Hz), 3,48-3,60 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 2H), 4,78-4,89 (m, 1H),

5,30 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55 (d,

2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H),

8,43 (t, 1H, J = 5,7 Hz)

LRMS (m/z) 308 (M+H). Anál.

(C₁₈H₁₇N₃O₂) C, H, N.

244 (245b) 1-[4-(1-Chlóretyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 245a a tionylchloridu podlá postupu opísaného v príklade 171. Získa sa 0,85 g (70 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,38 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 3,48-3,60 (m, 2H) , 4,42-4,525 (m, 2H) , 5,47 (q, 1 H, J = 6,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,97 (m, 4H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HPLC Rt = 3,280 min. Anál. (Ci₈Hi₆C1N₃O) C, H, Cl, N.

(245) Zlúčenina uvedená v názve

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 245b a dimetylamínu podlá postupu opísaného v príklade 171, s výnimkou, že sa zahrieva na 80 °C. Získa sa 69 mg (77 %) produktu. ^ľH NMR (DMSO-d₆) δ 1,32 (d, 3Η, J = 6,7 Hz), 2,15 (s, 6Η), 3,34-3, 44 (m, 1H), 3,47-3,60 (m, 2Η), 4,43-4,52 (m, 2H) , 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,8'5-7,93 (m, 2H), 8,42 (t, ' 1H, J =5,7 Hz). HPLC Rt = 2,461 min. LRMS (m/z) 335 (M+H) . Anál. (C₂₀H₂₂N₄O) C, H, N.

Príklad 246

1-[4-(1-Pyrolidin-l-yletyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 245b a príslušného aminu pri použití postupu opísaného v príklade

245

245. Získa sa 118 mg (66 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,35 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1, 63-1,75 (m, 4H) , 2,28-2,55 (m, 4H) , 3,23-3,38 (m, 3H) , 3, 47-3,60 (m, 2H) , 4,43-4,52 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,42 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HPLC Rt = 2,683 min. LRMS (m/z) 361 (M+H). Anál. (C22H24N4O) C, H, N

Príklad 247

1-[4-(2-Fenyl-l-pyrolidin-l-yletyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

247a 247b

O

247c

247 (247a) 1-[4-(l-Hydroxy-2-fenyletyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z diamínového medziproduktu g (príklad 2) a 4-(l-hydroxy-2-fenyletyl)benzaldehydu [Hulin a

246 kol., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)] podlá postupu použitého v príklade 19. Získa sa 9,30 g (96 %) produktu. ^XH NMR (DMSO-dg)

δ 2,95 (d,	2H,	J = 6,5 Hz), 3,50-3,60 (m	, 2H), 4,40-4,52	(m,
2H), 4,88	(t,	1H, J	= 6,5	Hz) ,	5,43 (br	s, 1H),	7,13-7,30	(m,
5H), 7,38	(t,	1H, J	= 7,8	Hz) ,	7,52 (d,	2H, J =	8,2 Hz) ,	7,80
(d, 2H, J	= 8,	2 Hz) ,	7,86-	•7,94	(m, 2H),	8,45 (t,	1H, J =	5,7

Hz). HPLC Rt = 3,263 min. LRMS (m/z) 384 (M+H). Anál. (C24H21N3O2.0,50 H₂O) C, H, N.

(247b) 1-[4-(l-Chlór-2-fenyletyl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9atriazabenzo[cd]azulen-6-on

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 247a a tionylchloridu podľa postupu použitého v príklade 171. Získa sa 3,53 g (75 %) produktu. HPLC Rt = 3,871 min. LRMS (m/z) 402 (M+H).

(247c) 1-[4-((E-Styryl)fenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-14660

Táto zlúčenina sa pripraví ako vedľajší produkt počas prípravy zlúčeniny príkladu 247b. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 3,50-3,60 (m, 2H), 4,46-4,57 (m, 2H), 7,28-7,47 (m, 6H) , 7,63-7,95 (m, 8H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz). HPLC Rt = 3,929 min. LRMS (m/z) 366 (M+H). Anál. (C24H19N30.0,10 H₂O) C, H, N.

(247) Zlúčenina uvedená v názve

Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 247b a pyrolidínu podľa postupu opísaného v príklade 245, s výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije chloroform. Získa sa 40 mg (11 %) produktu. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 1, 63-1,76 (m, 4H) , 2,34-2,68 (m, 4H), 2,92 (dd, 1H, J = 12,9, 10,0 Hz), 3,30-3,40 (m, 1H) , 3,48-3,62 (m, 3H), 4,35-4,46 (m, 2H), 6,93-7,39 (m, 8H), 7,667,90 (m, 4H) , 8,41 (t, 21H, J = 5,7 Hz). HPLC Rt = 3,120 min. LRMS (m/z) 437 (M+H). Anál. (C₂8H₂8N₄O) C, H, N.

247

Test inhibície PARP enzýmu:

Aktivity zlúčenín podlá predkladaného vynálezu v inhibícii aktivity PARP enzýmu sa testovali spôsobom, ktorý opísali Simonin a kol. (J. Biol. Chem. (1993), 268:8529-8535) a Marsischky a kol. (J. Biol. Chem. (1995), 270:3247-3254), s nasledujúcimi drobnými modifikáciami. Vzorky (50 μΐ) obsahujúce 20 nM prečisteného PARP proteínu, 10 pg/ml DNAzou I-aktivovanej DNA z teľacieho týmusu (Sigma), 500 μΜ NAD⁺, 0,5 pCi [³²P]NAD⁺, 2% DMSO, a rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín sa inkubovali vq vzorkovom tlmivom roztoku (50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgC12, 1 mM tris (karboxyetyl) fosfín HC1) pri teplote 25 “C počas 5 minút. Za týchto podmienok bola rýchlosť reakcie lineárna v čase do 10 minút. Reakcia sa ukončila pridaním rovnakého objemu ľadovo chladnej 40% kyseliny trichlóroctovej k vzorkám, ktoré sa potom inkubovali na ľade počas 10 minút. Reakcia sa ukončila pridaním rovnakého objemu ľadovo chladnej 40% kyseliny trichlóroctovej k vzorkám, ktoré sa potom inkubovali na ľade počas 15 minút. Vzorky sa potom preniesli do Bio-Dot mikrofiltračného prístroja (BioRad), prefiltrovali sa cez Whatman GF/C filtračný papier zo skleneného vlákna, premyli sa trikrát 150 μΐ premývacieho tlmivého roztoku (5% kyselina trichlóroctová, 1% anorganický pyrofosforčnan) a sušili sa. Inkorporácia [³²P]ADP-ribózy do materiálu nerozpustného v kyseline sa kvantifikovala pri použití Phosphorlmager (Molecular Dynamics) a ImageQuant softwaru. Inhibičné konštanty (Kí) sa vyrátali nelineárnou regresívnou analýzou pri použití rovnice rýchlosti pre kompetitívnu inhibiciu (Segel, Enzýme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium a Steady-State Enzýme Systems. John Wiley & Sons, Inc.. New York (1975), 100 - 125).

V prípade inhibítorov sa silnou väzbou sa použilo 5 nM enzýmu a reakčná zmes sa inkubovala počas 25 minút pri 25 ’C. Hodnoty

Kí pre inhibítory s tesnou väzbou sa vyrátali pri použití

248 rovnice opísanej Sculley a kol. (Biochim. Biophys. Acta (1986), 874:44-53).

Test potenciácie cytotoxickosti:

A549 bunky (ATCC, Rockville, MD) sa umiestnili do 96jamkových bunkových kultivačných platní (Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 16 až 24 hodín pred testom. Bunky sa ošetrovali testovanou zlúčeninou (alebo kombináciami testovaných zlúčenín, ako je uvedené) počas 3 alebo 5 dní, v koncentrácii 0,4 pm. Na konci testu sa relatívny počet buniek určil buď MTT testom, alebo SRB testom. Pre MTT test sa 0,2 pg/μΐ MTT (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromidu, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) pridalo do každej jamky platne a platňa sa inkubovala v inkubátore pre bunkové kultúry počas 4 hodín. Metabolizovaný MTT v každej jamke sa solubilizoval v 150 μΐ DMSO (Sigma Chemical Co.) za trepania a kvantifikoval sa Wallac 1420 Vietor počítačom platní (EG&G Wallac, Gaitersburg, MD) pri 540 nm. Pri SRB teste sa bunky fixovali 10% kyselinou trichlóroctovou (Sigma Chemical Co.) počas 1 hodiny pri 4 ’C. Po dôkladnom premytí sa fixované bunky farbili počas 30 minút 0,4% sulforhodamínom B (SRB, Sigma Chemical Co.) v 1% kyseline octovej (Sigma Chemical Co). Nenaviazaný SRB sa vymyl 1% kyselinou octovou. Potom sa kultúry sušili vzduchom a naviazané farbivo sa solubilizovalo v 10 MM netlmenej Tris báze (Sigma Chemical Co.) za trepania. Naviazané farbivo sa meralo fotometrický pri použití Wallac Vietor počítača platní pri 515 nm. Pomer hodnoty OD (optickej hustoty) kultúry ošetrenej zlúčeninou a hodnoty OD falošne ošetrenej kultúry, vyjadrený v percentách, sa použil na kvantifikáciu cytoxockosti zlúčeniny. Koncentrácia, pri ktorej spôsobuje zlúčenina 50% cytoxickosť, sa označuje ako IC50. Použila sa velkosť potenciácie cytoxickosti topotekanu alebo temozolomidu testovanými zlúčeninami, bezrozmerný parameter PF50, a tento parameter je

249 definovaný ako IC50 topotekanu alebô temozolomidu samotného k IC50 topotekanu alebo temozolomidu v kombinácii s testovanou zlúčeninou. Pre zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu boli hodnoty PF50 určené testovaním s topotekanom.

Inhibičné konštanty (hodnoty Kí) a parametre potenciácie cytotoxickosti pre exemplárne zlúčeniny sú uvedené v tabulke 1 ďalej.

Tabulka 1. Inhibícia enzýmu PARP a potenciácia cytotoxickosti
Zlúč./č. príkl.	Inhibičná konštanta Κχ (nM)	Potenciácia cytotoxickosti PF50
1	4,1, 6,2	1,5
2	8,0, 6,0	1,6
3	10,9, 12	1,4
4	6,5	1,5
5	7,7	1,3
6	4,3	2
7	5,1	1,4
8	6,2	1,9
9	49	1,4
10	11,2	1,7
11	5, 6	2,1

250

Tabuľka 1. Inhibícia enzýmu PARP a potenciácia cytotóxickosti
Zlúč./č.	príkl.	Inhibičná konštanta Kí (nM)	Potenciácia cytotoxickosti PFso
12	21,17	1,3
13	10,1	ND
14	5,7, 7,6	1,8
15	12,1	ND
16	7,2	ND
17	4,8, 5,3	1,7
18	3,4	2
19	13	ND
20	11, 9	ND
21	13,7, 13,0	ND
22	13, 14, 15	ND
23	17,3	ND
24	29	ND
25	176	1,4
25	102	1,1
27	> 5000	ND
28'	10	ND
29	24	ND
30	ND	ND
31	ND	ND

251

Tabuľka 1. Inhibícia enzýmu PARP a potenciácia cytotoxickosti
Zlúč./č. prikl.	Inhibičná konštanta Kí (nM)	Potenciácia cytotoxickosti PF₅₀
31a	22	ND
32	6,3	1,8
32a	00 00	ND
33	14,3	ND
34	11	1,8
35	8,2	ND
36	27	ND
37	11	i,8
38	43	ND
39	7,5	1
40	68	ND
41	54,60	ND
42	103, 105, 107	ND
43	317, 290	ND
44	900	ND
45	167, 185	ND
46	9, 9,8	1,3
47a	121	ND
47b	809	ND
48	79	ND
49	122	ND
50	22	1,1
51	41	ND
52	79	ND
53	1800	ND
54	600	ND

252

Tabulka 1. Inhibícia enzýmu PARP a potenciácia cytotoxickosti
Zlúč./č. príkl.	Inhibičná konštanta Kf (nM)	Potenciácia cytotoxickosti PFso
55	10	ND
56	32	ND
57	ND	ND
58	5,8	2,0
58a	4,2	ND
59	4,2	1,8
60	6,2	ND
61	6,2	ND
62	6,1	ND
63	13	ND
64	6,2	ND
65	11	ND
66	1 00 LO	ND
67	9,3	ND
68	5,8	N D
69	ND	ND
70	4,4	ND
71	13	ND
72	3,5	ND
73	10	ND
74	33	ND
75	1,9	1,8
76	5,1	1,6
77	6,9	1,7
78	5,2	ND
79	11	ND
80	9	ND
81	ND	ND

253

Tabuľka 1. Inhibicia enzýmu PARP a potenciácia cytotoxickosti
Zlúč./č. príkl.	Inhibičná konštanta Kí (nM)	Potenciácia cytotoxickosti PFso
82	6,2, 6,6	1,9
83	3,5, 4	ND
84	6,5, 7,1	ND
85	12, 13	ND
86	9,1	1,6
87	6,7, 7	ND
88	12, 13	ND
89	ND	ND
90	6	1,2
91	54	ND
92	200	ND
93	306	ND
93a	ND	ND
94	4,3	ND
95	6,2	ND
96	10	ND
97	1,6	ND
97a	ND	ND
98	3,3	2,1
99	1,7	2,0
100	2,7	ND
101	2,3	2,1
102	5, 6	ND
103	6,2	ND
104	4,5	ND
105	6,2	ND
106	8,0	ND
107	25	ND

254

Tabulka 1. Inhibícia enzýmu PARP a potenciácia cytotoxickosti
Zlúč./č. príkl.	Inhibičná konštanta Kí (nM)	Potenciácia cytotoxickosti PFso
108	6,0	ND
109	5,5	ND
110	18	ND
111	5,1	ND
112	18	ND
113	24	ND
114	9,9	ND
115	116	ND
116	5,2	ND
117	9,5	ND
118	4,4	ND
.. 119	3,2, 4,2	2,2
120	7,3	ND
121	4,0	ND
122	7,0	ND
123	9,0	ND
124	o 00	ND
125	11	ND
126	4,1	2,2
127	3,5, 3,6	ND
128	4,0, 5,4	1,8
129	5,0	1,9
130	4,4, 5,6	3,4
131	22	ND
132	6, 8	2,4
133	6,9	ND
134	2,8	2,5
135	3,8	ND

255

Tabuľka 1. Inhibícia enzýmu PARP a potenciácia cytotoxickosti
Zlúč./č. príkl.	Inhibičná konštanta Kí (nM)	Potenciácia cytotoxickosti PFso
136	96	ND
137	5,4	2,2
138	11	ND
139	12	ND
140	6, 8	ND
141	5,5	2,3
142	3,8	2,2
143	22	ND
144	7,4	ND
145	20	ND
146	35	ND
147	4,0	ND
148	2,8	2,5
149	4,2	2,6
150	5,0	ND
151	6,9	ND
152	3,2	ND
153	219	ND
154	ND	ND
155	67	ND
156	57	ND
157	540	ND
158	9,1 .	ND
159	ND	ND
160	249	ND
161	116	ND
162	ND	ND
163	692	ND

256

Tabuľka 1. ľnhibícia enzýmu PARP a potenciácia cytotoxickosti
Zlúč./č. prikl.	Inhibičná konštanta K f (nM)	Potenciácia cytotoxickosti PFso
164	606	ND
165	39	ND
166	380	ND
167	337	ND
168	38	ND
169	ND	ND
170	3,1	1,9
171	4,5	2,5
171a	ND	ND
172	4,6	ND
172d	ND	ND
173	6,3	ND
174	6,2	ND
175	6,6	ND
176	9,0	ND
177	4,1	2,5
178	12	ND
179	5,6	ND
180	7,4	ND
181	3,9	ND
182	4,7	ND
183	8,0	ND
184	6,0	2,2
185	5, 6	ND
186	5,5	2,2
187	7,0	ND
188	4,8	ND
189	5,1	ND

257

Tabuľka 1. Inhibícia enzýmu PARP a potenciácia cytotoxickosti
Zlúč./č. prikl.	Inhibičná konštanta K_z (nM)	Potenciácia cytotoxickosti PF₅o
190	9,1	ND
191	4,3	ND
192	4,5	ND
193	11	ND
194	6,2	ND
195	4,7, 5,9	ND
196	3,9	ND
197	2,8, 5,2	2,5
198	7,9	ND
199	6,8	ND
200	6,0	ND
201	5,8	ND
202	3,2	ND
203	4,6	2,0
204	7,9	ND
205	4,7	ND
ľÔ6	6,4	ND
207	4,2	2,4
208	ND	ND
209	ND	ND
210	5,0	2,3
211	4,5	2,3
212	6,8	2,0
213	7,4	ND
214	8,3	ND
215	11	ND
216	27	ND
217	26	ND

258

Tabuľka 1. Inhibicia enzýmu PARP a potenciácia cytotoxickosti
Zlúč./č. príkl.	Inhibičná konštanta Ki (nM)	Potenciácia cytotoxickosti PFso
218	17	ND
219	11	ND
220	4,0	ND
221	5,0	ND
221a	10,0	ND
221b	ND	ND
222	2,0, 2,3, 3,5	ND
223	8,5	2,1
224	ND	ND
225	ND	ND
226	ND	ND
227	2,2	ND
228	4,6	ND
229	5,3, 6,8	ND
229a	ND	ND
230	5,3	ND
231	6,9	ND
232	ND	ND
233	8,0	2,2
234	8,7	ND
235	5,4	ND
236	113	ND
237	5,0, 6,0	ND
237b	30	ND
237c	ND	ND
• 238	7,3	ND
238a	30,7	ND

259

Tabulka 1. Inhibícia enzýmu PARP a potenciácia cytotoxickosti
Zlúč./č. príkl.	Inhibičná konštanta Kí (nM)	Potenciácia cytotoxickosti PFso
238b	ND	ND
238c	ND	ND
239	7,8	ND
240	4,2, 4,5	ND
241	6,8	ND
242	3,4	ND
243	8,9	2,0
244	14,0	ND
245	5,8	2,1
245a	5,2, 5,3	ND
245b	ND	ND
246	3,3	2,3
247	5,4	ND
247a	10,0	ND
247b	ND	ND
247c	16, 0	ND

Poznámka: ND = nebolo stanovené

I keď je vynález opísaný odkazmi na príklady a výhodné uskutočnenia, odborník pozná zrejmé modifikácie a variácie ktoré môžu byť vykonané, bez toho aby došlo k odchýlke od myšlienky vynálezu. Predkladaný vynález je potrebné chápať tak, že nie je definovaný hore uvedeným podrobným opisom ale priloženými nárokmi a ich ekvivalentmi.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY 'PP 2.5*5-

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I

X je O alebo S;

Y je N alebo CR³, kde R³ je:

halogén;

kyanoskupina;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo skupina -C(W)-Ŕ²⁰, kde W je O alebo S a R²⁰ je: H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl alebo O-arylová skupina; alebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H, OH, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde . R²⁹ je H alebo prípadne substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, 0alkyl, 0-aryl, S-alkyl, S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl alebo 0arylová skupina alebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² sú každé nezávisle H, OH alebo pripadne substituovaná alkyl,

261 alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

R¹ je kyanoskupina; substituovaná alkyl alebo prípadne substituovaná, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

C (O) R¹², kde R¹² je: H, pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo OR¹⁹ alebo NR²¹R²², kde R¹⁹, R²¹ a R²² sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

OR¹³, kde R¹³ je H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

S(O)_nR¹⁶, kde n je 0, 1 alebo 2 a R¹⁶ je: H; prípadne ' substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo NR²³R²⁴, kde R²³ a R²⁴ sú každé nezávisle H alebo pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ sú každé nezávisle: H;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

C (O) R²⁰¹, kde R²⁰¹ je H, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl heteroaryl, -O-alkyl alebo O-arylová skupina alebo NR²⁷R²⁸, kde R²⁷ a R²⁸ sú každé nezávisle H, OH, pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo S (O) ₂NR²⁵NR²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

262

R² je H alebo alkyl;

R⁴ je H, halogén alebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú každé nezávisle vybrané z:

h;

prípadne substituovanej alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylovej skupiny; a

-C (O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo OR⁵¹ alebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

kde keď Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nie sú všetky H; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca kde:

X je 0 alebo S;

Y je N alebo CR³, kde R³ je:

halogén;

kyanoskupina;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo

263 skupina -C(W)-R²⁰, kde W je O alebo S a R²⁰ je: H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl alebo O-arylová skupina; alebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylové skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H alebo prípadne substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl,

S-alkyl, S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl alebo 0arylová skupina alebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² sú každé nezávisle H, OH alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylové skupina;

R¹ je nesubstituovaná mono- alebo disubstituovaná aryl alebo heteroarylové skupina;

R² je H alebo alkyl;

R⁴ je H, halogén alebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú každé nezávisle vybrané z:

h;

prípadne substituované alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylové skupiny; a

-C(O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ j e H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylové skupina alebo OR⁵¹ alebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵²a R⁵³ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

kde keď Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nie sú všetky H;

264 alebo jej farmaceutický prijateľná sol, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát.
3. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná sol, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát podľa nároku 1, kde R⁴ je H alebo halogén.
4. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát podľa nároku 1, kde R⁵, R⁶, R⁷a R⁸ sú vždy H.
5. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát podľa nároku 1, kde X je kyslík.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca:

kde:

Y je N alebo CR³, kde R³ je:

halogén;

kyanoskupina;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo skupina -C(W)-R²⁰, kde W je O alebo S a R²⁰ je: H; OH; pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl alebo O-arylová skupina; alebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H,

265

OH, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H alebo prípadne substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl,

S-alkyl, S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl alebo 0arylová skupina alebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² sú každé nezávisle H, OH alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

R¹¹ je aryl alebo heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy a heteroaryloxyskupiny, kde uvedené alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy a heteroaryloxyskupiny sú nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxy, nižší alkoxy, kyano a amino;

R¹⁴ je H alebo halogén; a

R¹⁵ je H, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát.
7. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát podľa nároku 6, kde R¹¹ je monoalebo disubstituovaný fenyl.

266
8. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že majú inhibičnú aktivitu pre PARP zodpovedajúcu Kí 10 μΜ alebo menej v teste inhibície enzýmu PARP.
9. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že majú potenciačnú aktivitu cytotoxickosti zodpovedajúcu PF₅₀ väčšej ako 1 v skúške potenciácie cytotoxickosti.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alebo jej farmaceutický prijateľná sol, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca:

kde:

Z je 0 alebo S;

X je 0 alebo S;

R² je H alebo alkyl;

R⁴ je H, halogén alebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú každé nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:

H;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; a

-C (O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo OR⁵¹ alebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a

268

R⁵³ sú každé nezávisle H alebo pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; a

R⁹ je H alebo alkyl, s výnimkou, že R⁹ nie je H, keď R⁵ alebo R⁶ je alkyl;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát.
12. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát podľa nároku 11, kde R² a R⁹ sú každé nezávisle H alebo metyl, R⁴ je H alebo halogén, R⁵, R⁶, R⁷a R⁸ sú vždy vodík a X je kyslík.
13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) účinné množstvo činidla inhibujúceho PARP, vybraného zo zlúčeniny všeobecného vzorca:

kde:

X je 0 alebo S;

Y je N alebo CR³, kde R³ je:

H;

halogén;

kyanoskupina;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo

269 skupina -C(W)-R²⁰, kde W je O alebo S a R²⁰ je: H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl alebo O-arylová skupina; alebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹—N—R³⁰, kde R²⁹ je H alebo prípadne substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl, Salkyl alebo S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl alebo 0arylová skupina alebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² sú každé nezávisle H, OH alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

R¹ je kyanoskupina; substituovaná alkyl alebo prípadne substituovaná, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

C (O) R¹², kde R¹² je: H, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo OR¹⁹ alebo NR²¹R²², kde R¹⁹, R²¹ a R²² sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

OR¹³, kde R¹³ je H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

S(O)_nR¹⁶, kde n je O, 1 alebo 2 a R¹⁶ je: H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, ¹ heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo

270

NR²³R²⁴, kde R²³ a R²⁴ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ sú každé nezávisle: H;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

C (O)-R²⁰¹, kde R²⁰¹ je H, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl heteroaryl, -O-alkyl alebo O-arylová skupina alebo NR²⁷R²⁸, kde R²⁷ a R²⁸ sú každé nezávisle H, OH, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo S (O) ₂NR²⁵NR²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

R² je H alebo alkyl;

R⁴ je H, halogén alebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú každé nezávisle vybrané z:

H;

prípadne substituovanej alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylovej skupiny; a

-C (O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo OR⁵¹ alebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

kde keď Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nie sú všetky H;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát a (b) farmaceutický prijateľný nosič pre uvedené činidlo ihibujúce PARP.

271
14. Spôsob inhibície aktivity enzýmu PARP, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do kontaktu enzým s účinným množstvom zlúčeniny, farmaceutický prijateľnou soľou, proliečivom, aktívnym metabolitom alebo solvátom ako to je definované v nároku 1.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že enzým je poly(ADP-ribóza)polymeráza alebo tankyráza.
16. Spôsob inhibície aktivity enzýmu PARP v cicavčom tkanive, vyznačujúci sa tým, že sa podá cicavcovi terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu ako je to definované v nároku 1.
17. Spôsob inhibície aktivity enzýmu PARP v cicavčom tkanive, vyznačujúci sa tým, že sa enzým uvedie do kontaktu s účinným množstvom zlúčeniny, farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu ako je to definované v nároku 11.
18. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:

272

273 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát.
19. Zlúčenina podľa nároku 1, majúca vzorec: kde:

X je 0 alebo S;

Y je N alebo CR³, kde R³ je:

halogén;

kyanoskupina;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo skupina -C (W)-R²⁰, kde W je 0 alebo S a R²⁰ je: H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl alebo O-arylová skupina; alebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;·

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H alebo pripadne substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina, a R³⁰

274 je H, OH, pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl alebo O-arylová skupina alebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² sú každé nezávisle H, OH alebo pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

R¹ je kyanoskupina; substituovaná alkyl alebo prípadne substituovaná alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

C(O)R¹², kde R¹² je: H, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo OR¹⁹ alebo NR²¹R²², kde R¹⁹, R²¹ a R²² sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

OR¹³, kde R¹³ je H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

S(O)_nR¹⁶, kde n je 0, 1 alebo 2 a R¹⁶ je: H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo NR²³R²⁴, kde R²³ a R²⁴ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ sú každé nezávisle: H;

pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

alebo S (O) ₂NR²⁵NR²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

R² je H alebo alkyl;

R⁴ je H, halogén alebo alkyl;

275

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú každé nezávisle vybrané z:

H;

prípadne substituovanej alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylovej skupiny; a

-C(O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo OR⁵¹ alebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

kde keď Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nie sú všetky H; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát.
20. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že majú inhibičnú aktivitu pre PARP zodpovedajúcu Kí 10 μΜ alebo menej v teste inhibície enzýmu PARP.
21. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že majú potenciačnú aktivitu cytotoxiskosti zodpovedajúcu PF₅₀ väčšiu ako 1 v skúške potenciácie cytotoxickosti.
22. Spôsob inhibície aktivity enzýmu PARP, vyznačujúci sa tým, že sa enzým uvedie do kontaktu s účinným množstvom zlúčeniny, farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu ako je definované v nároku 2.

276
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že enzým je poly(ADP-ribóza)polymeráza alebo tankyráza.
24. Spôsob inhibície aktivity enzýmu PARP v cicavčom tkanive, vyznačujúci sa tým, že sa podá cicavcovi terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu ako je definované v nároku 2.
25. Zlúčenina majúca vzorec:

je 0 alebo S; je N alebo CR³, halogén;

kyanoskupina;

prípadne substituovaná alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, alkenyl, alkynyl, alebo heteroarylová aryl alebo S a R²⁰ je: H; OH;

je 0 alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, skupina; alebo skupina -C(W)-R²⁰, kde W prípadne substituovaná alkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl alebo O-arylová skupina; alebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H alebo prípadne substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl,

S-alkyl, S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, prípadne

277 substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl alebo 0arylová skupina alebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² sú každé nezávisle H, OH alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

R¹ je kyanoskupina; substituovaná alkyl alebo prípadne substituovaná, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

C (O) R¹², kde R¹² je: H, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo OR¹⁹ alebo NR²¹R²², kde R¹⁹, R²¹ a R²² sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

OR¹³, kde R¹³ je H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

S(O)_nR¹⁶, kde n je O, 1 alebo 2 a R¹⁶ je: H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo NR²³R²⁴, kde R²³ a R²⁴ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ sú každé nezávisle: H;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

C (O) R²⁰¹, kde R²⁰¹ je H, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl heteroaryl, -O-alkyl alebo 0-arylová skupina alebo NR²⁷R²⁸, kde R²⁷ a R²⁸ sú každé nezávisle H, OH, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl,

278 heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo

S (0) ₂NR²⁵NR²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ sú každé nezávisle H alebo pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

R² je H alebo alkyl;

R⁴ je H, halogén alebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R® sú každé nezávisle vybrané z:

H;

prípadne substituovanej alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylovej skupiny; a

-C(O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo OR⁵¹ alebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

kde keď Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R® nie sú všetky H; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
26. Zlúčenina všeobecného vzorca:

R⁴ kde:

X je 0 alebo S;

Y je N alebo CR³, kde R³ je:

H;

halogén;

kyanoskupina;

279 prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo skupina -C(W)-R²⁰, kde W je 0 alebo S a R²⁰ je: H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl alebo O-arylová skupina; alebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H alebo prípadne substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl, Salkyl alebo S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl alebo 0arylová skupina alebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² sú každé nezávisle H, OH alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

R¹ je nesubstituovaná, mono- alebo disubstituovaná arylová alebo heteroarylová skupina;

R² je H alebo alkyl;

R⁴ je H, halogén alebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú každé nezávisle vybrané z:

H;

prípadne substituovanej alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylovej skupiny; a

-C (O)-R⁵⁰, kde R⁵⁰ je H; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina alebo OR⁵¹ alebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ sú každé nezávisle H alebo prípadne substituovaná

280 alkyl·, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

kde keď Y je CR³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nie sú všetky H; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
27. Zlúčenina všeobecného vzorca:

kde:

Y je N alebo CR³, kde R³ je:

H;

halogén;

kyanoskupina;

prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo skupina -C(W)-R²⁰, kde W je O alebo S a R²⁰ je: H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl alebo O-arylová skupina; alebo NR²⁷R²⁸, kde každé R²⁷ a R²⁸ je nezávisle H; OH; prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

-CR²⁹=N-R³⁰, kde R²⁹ je H alebo prípadne substituovaná aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, O-alkyl, O-aryl, Salkyl, S-arylová skupina, a R³⁰ je H, OH, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, -O-alkyl alebo O

281 arylová skupina alebo NR³¹R³², kde R³¹ a R³² sú každé nezávisle H, OH alebo prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

R¹¹ je aryl alebo heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy a heteroaryloxyskupiny, kde uvedené alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy a heteroaryloxyskupiny sú nesubstituovaná alebo sú substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxy, nižší alkoxy, kyano a amino;

R¹⁴ je H alebo halogén; a

R¹⁵ je H, prípadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina;

alebo jej farmaceutický prij-ateľná sol.
28. Zlúčenina všeobecného vzorca:

kde

Z je 0 alebo S;

X je 0 alebo S;

R² je H alebo alkyl;

R⁴ je H, halogén alebo alkyl;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:

282 η;

pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupiny; a

-C (0)-R⁵⁰ kde R⁵⁰ je H: pripadne substituovaná alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; alebo OR⁵¹ alebo NR⁵²R⁵³, kde R⁵¹, R⁵² a R⁵³ sú vždy nezávisle H alebo prípadne substituovaná alkyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroarylová skupina; a

R⁹ je H alebo alkyl, s výjimkou, že R⁹ není H, keď R⁵ alebo R⁶ je alkyl;

alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ.
29. Spôsob inhibície aktivity enzýmu PARP, vyznačujúci sa tým, že sa enzým uvedie do kontaktu s účinným množstvom zlúčeniny, farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu ako je definované v nároku 25.
30. Spôsob inhibície aktivity enzýmu PARP v cicavčom tkanive, vyznačujúci sa tým, že sa podá cicavcovi terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu ako je to definované v nároku 25. ^{31 * * * *}
31. Spôsob inhibície aktivity enzýmu PARP, vyznačujúci sa tým, že sa enzým uvedie do kontaktu s účinným množstvom zlúčeniny, farmaceutický prijateľnej soli, proliečiva, aktívneho metabolitu alebo solvátu ako je to definované v nároku 28.

283

Zlúčenina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo, aktívny metabolit alebo solvát.
33. Zlúčeniny podľa nároku 32, vyznačuj úc e sa tým, že zlúčenina je jednotlivý stereoizomér.