NO322475B1 - Tricykliske inhibitorer av poly(ADP-ribose)-polymeraser, anvendelser derav, samt et farmasoytisk materiale fremstilt derfra. - Google Patents
Tricykliske inhibitorer av poly(ADP-ribose)-polymeraser, anvendelser derav, samt et farmasoytisk materiale fremstilt derfra. Download PDFInfo
- Publication number
- NO322475B1 NO322475B1 NO20020421A NO20020421A NO322475B1 NO 322475 B1 NO322475 B1 NO 322475B1 NO 20020421 A NO20020421 A NO 20020421A NO 20020421 A NO20020421 A NO 20020421A NO 322475 B1 NO322475 B1 NO 322475B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ring structure
- fused ring
- aromatic
- alkyl
- monocyclic
- Prior art date
Links
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 title claims description 71
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims description 16
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 title description 68
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 title description 67
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 197
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 361
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 215
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 196
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 194
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 188
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 186
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 186
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 186
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 184
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 184
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 183
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 178
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 153
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 147
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 147
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims description 113
- -1 nitro, cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 96
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 70
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 70
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 32
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 20
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 claims 9
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 claims 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 8
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 448
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 276
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 254
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 211
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 description 134
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000047 product Substances 0.000 description 88
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 79
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 51
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 18
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 5h-azulen-6-one Chemical compound C1=CC(=O)CC=C2C=CC=C21 ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- XQVZDADGTFJAFM-UHFFFAOYSA-N Indole-7-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1NC=C2 XQVZDADGTFJAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N diazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC=C1 ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 10
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 8
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 5
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUGLDDBRINWXJQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitramidobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1N[N+]([O-])=O RUGLDDBRINWXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TTZXIWBOKOZOPL-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 TTZXIWBOKOZOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPIYSEBEDHJOHX-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-9-oxo-1,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C=1C(C=23)=CC(F)=CC=2C(=O)NCCN3C=1C1=CC=C(C=O)C=C1 NPIYSEBEDHJOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMLYGLCBSFKJFI-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 NMLYGLCBSFKJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001588 azulen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C([H])C2=C1* 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- CNORWAMRXPQKKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-oxo-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraene-2-carboxylate Chemical compound O=C1NCCN2C(C(=O)OCC)=NC3=CC=CC1=C32 CNORWAMRXPQKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMLBWKVCXIVSAX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)propanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1NCCC#N FMLBWKVCXIVSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 380814_sial Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=P(=O)OP(=O)=O JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-propyl ketone Natural products CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 102220098914 rs36097930 Human genes 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 3
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 3
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 3
- KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N terephthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C=O)C=C1 KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SURVUDPNZQGEJD-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=CC=N1 SURVUDPNZQGEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JABNUSBRAZZLQW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-oxopyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(C(=O)Cl)C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JABNUSBRAZZLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIJZBROSVFKSCP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1NCCC1 HIJZBROSVFKSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCHGJXPFCMXEDP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(C(Cl)=O)=CS1 KCHGJXPFCMXEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQKFBSKOWZERDS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroanilino)propanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCCC#N ZQKFBSKOWZERDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXDJJDQJGGOPIT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WXDJJDQJGGOPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZJMPTUCLHTNU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromobenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1C(=O)NCC1 QXZJMPTUCLHTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYTMZOWEIXQTIM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-fluoro-9-oxo-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-2-yl)benzaldehyde Chemical compound N=1C(C=23)=CC(F)=CC=2C(=O)NCCN3C=1C1=CC=CC(C=O)=C1 WYTMZOWEIXQTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXECRQWEELXIAG-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CNC=N1 PXECRQWEELXIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVBBZDNAYMHGKD-UHFFFAOYSA-N 4-(9-oxo-1,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4(13),5,7-tetraen-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC2=CC=CC3=C2N1CCNC3=O PVBBZDNAYMHGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFHUHPNDGVGXMS-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)C=C1 ZFHUHPNDGVGXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXZUVHZZIZHEOP-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CN=C1 NXZUVHZZIZHEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBJXDIYHLGBQOT-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 MBJXDIYHLGBQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical group C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011724 DNA Repair Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 102000004535 Tankyrases Human genes 0.000 description 2
- 108010017601 Tankyrases Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- LPSHBZHLXZXCKO-UHFFFAOYSA-N chembl187720 Chemical compound C1CNC(=O)C2=CC=CC3=C2N1C=C3C=O LPSHBZHLXZXCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QDYBCIWLGJMJGO-UHFFFAOYSA-N dinitromethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C(=O)[N+]([O-])=O QDYBCIWLGJMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HDCLJQZLTMJECA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N HDCLJQZLTMJECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQKJPBJOMJODBX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC([N+]([O-])=O)=C1N DQKJPBJOMJODBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUWPKYJCYRFBJT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Br YUWPKYJCYRFBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALJLYDZKUSJQBO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC([N+]([O-])=O)=C1Br ALJLYDZKUSJQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- PZDPUQUIZKCNOF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C1=CC=C(Br)C=C1 PZDPUQUIZKCNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWFWSTSIZXLBFI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-formylphenyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C1=CC=C(C=O)C=C1 IWFWSTSIZXLBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WHMSPVMFYGLBBH-UHFFFAOYSA-N (9-oxo-1,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4(13),5,7-tetraen-3-yl)methyl acetate Chemical compound C1CNC(=O)C2=CC=CC3=C2N1C=C3COC(=O)C WHMSPVMFYGLBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CS1 ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LDTBMEOGSQFGDK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 LDTBMEOGSQFGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C#C)C=C1 QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCCC1=O LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFNMZDWPZUVMU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-7-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC2=C1NC=C2 FFFNMZDWPZUVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDOBVFESNNYEE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2 IPDOBVFESNNYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVWIZYQYPRZGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(C(O)=O)=CS1 MTVWIZYQYPRZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWIIQAZIODDSO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)phenyl]-6-fluoro-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-9-one Chemical compound N=1C(C=23)=CC(F)=CC=2C(=O)NCCN3C=1C1=CC=C(CCl)C=C1 QTWIIQAZIODDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGSRXCWWWCALU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-phenylethylamino)methyl]phenyl]-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-9-one Chemical compound C(CC1=CC=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C1NC2=C3C(C(NCCN13)=O)=CC=C2 FVGSRXCWWWCALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQWVYHUHIOOCD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(9-oxo-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-2-yl)phenyl]methylamino]acetonitrile Chemical compound N=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)NCCN2C=1C1=CC=C(CNCC#N)C=C1 UNQWVYHUHIOOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZVYWBMMOSHMRS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-methoxyphenyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(=O)CN)C=C1 FZVYWBMMOSHMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJVTLOHDLKVFS-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GJJVTLOHDLKVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC=N1 NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZSFOZVMUJVWRM-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C2OCCCO2)=C1 FZSFOZVMUJVWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHULPFZAXZJBD-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C2OCCO2)=C1 LVHULPFZAXZJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECGTRRLCQNKOA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodoanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=CC=C1I PECGTRRLCQNKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQHJSHFFLAGHF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=CC(C=O)=C1 ABQHJSHFFLAGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BISWHYILBVQCRA-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dichlorophenoxy)benzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C=C(C=O)C=CC=2)=C1 BISWHYILBVQCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MYQFRCYBOOWGJQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=CC(C=O)=C1 MYQFRCYBOOWGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMUNAPFJWZDCFV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluoro-2-iodoanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=C(F)C=C1I FMUNAPFJWZDCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUTCYUXTWYZXEY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O UUTCYUXTWYZXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLFDEVVCXPTAQA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=CC(C=O)=C1 WLFDEVVCXPTAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCMMYWXXNCXES-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2,1-benzoxazole-5-carboxaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C2C=C(C=O)C=CC2=NO1 AKCMMYWXXNCXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMLHYKQHJLCOEE-UHFFFAOYSA-N 3-(9-oxo-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-2-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=2N3CCNC(=O)C=4C=CC=C(C3=4)N=2)=C1 HMLHYKQHJLCOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRCZNWXCULODMM-UHFFFAOYSA-N 3-(9-oxo-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-2-yl)benzonitrile Chemical compound N=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)NCCN2C=1C1=CC=CC(C#N)=C1 IRCZNWXCULODMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPORRWJOHNQOHN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC=2C=C(C=O)C=CC=2)=C1 RPORRWJOHNQOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNSPTIBPYEBNL-UHFFFAOYSA-N 3-benzylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 XUNSPTIBPYEBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZODAQZAFOBFLS-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC(C=O)=C1 RZODAQZAFOBFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQKLICZHQOBCB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yloxybenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=NC=CC=2)=C1 UPQKLICZHQOBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWTCWAIYMXHHGT-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yloxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=NC=CC=2)=C1 NWTCWAIYMXHHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNHUWABAPYTCM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yloxybenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CN=CC=2)=C1 HTNHUWABAPYTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCYHGYOXHANSY-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=NC=CN1 YJCYHGYOXHANSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCDGTEZSUNFOKA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound OCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 VCDGTEZSUNFOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIFEKRDYLWPBO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyltetrazol-5-yl)benzaldehyde Chemical compound CN1N=NC(C=2C=CC(C=O)=CC=2)=N1 WHIFEKRDYLWPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRGPTCYCHZMFOR-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=NN=NN1 SRGPTCYCHZMFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQJFLLNUQBDTIN-UHFFFAOYSA-N 4-(5-formylpyridin-2-yl)oxybenzonitrile Chemical compound N1=CC(C=O)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 AQJFLLNUQBDTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRAEBLYNODYOI-UHFFFAOYSA-N 4-(9-oxo-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=NC2=CC=CC3=C2N1CCNC3=O WGRAEBLYNODYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURVTAWKMHFPFL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1CCOC1OCCCC1 KURVTAWKMHFPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- DRPDMOZXULDDKJ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(9-oxo-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-2-yl)pyridin-2-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)NCCN2C=1C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 DRPDMOZXULDDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSMIFVHARFVINF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,8-naphthalimide Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CC=CC3=C2C1=CC=C3N SSMIFVHARFVINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=C1 MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETOTRGVPANENO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1I SETOTRGVPANENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEBHDXUIJSHSL-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=C(C=O)C=C1 NIEBHDXUIJSHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJGJNINTRCMBL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=O)O1 ROJGJNINTRCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- VPXJSTOFWHBSEJ-UHFFFAOYSA-N 5h-quinolin-6-one Chemical compound C1=CN=C2C=CC(=O)CC2=C1 VPXJSTOFWHBSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGDJIWMBLGYWEG-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 NGDJIWMBLGYWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXVSYWIWZKLFBF-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound N1CCNC(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC(F)=C2 IXVSYWIWZKLFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RODCZTHUMZXANN-UHFFFAOYSA-N 9-(2-pyridin-2-ylethynyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCCNC2=C1C#CC1=CC=CC=N1 RODCZTHUMZXANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXEDRFAVJTXWBY-UHFFFAOYSA-N 9-ethynyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1NCCNC2=C(C#C)C=CC=C12 UXEDRFAVJTXWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCESKYHVILECLD-UHFFFAOYSA-N 9-iodo-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound N1CCNC(=O)C2=C1C(I)=CC=C2 HCESKYHVILECLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLHWCFNYIEQJJ-UHFFFAOYSA-N 9-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound N1CCNC(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2 ZSLHWCFNYIEQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009062 ADP Ribose Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010049290 ADP Ribose Transferases Proteins 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LDPBDHGIAPUWFI-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-9-oxo-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraene-2-carboxamide Chemical compound N=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)NCCN2C=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 LDPBDHGIAPUWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVPABAVLXYKEV-UHFFFAOYSA-N N=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)NCCN2C=1C(C=C1)=CC=C1N1C=CN=C1 Chemical compound N=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)NCCN2C=1C(C=C1)=CC=C1N1C=CN=C1 DTVPABAVLXYKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017711 NHRa Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005104 Neeliglow 4-amino-1,8-naphthalimide Substances 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUJGRFDRKQPSRW-UHFFFAOYSA-N [4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CN=CN1 HUJGRFDRKQPSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C=O)C3 DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJAFCQTYVCQUKQ-UHFFFAOYSA-N azulene-1,6-dione Chemical compound C1=CC(=O)C=CC2=C1C=CC2=O BJAFCQTYVCQUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- QDEOKXOYHYUKMS-UHFFFAOYSA-N but-3-ynylbenzene Chemical compound C#CCCC1=CC=CC=C1 QDEOKXOYHYUKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N butyl benzoate Chemical class CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- RVIQSSNDHKQZHH-UHFFFAOYSA-N carbonyl diiodide Chemical compound IC(I)=O RVIQSSNDHKQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010094 cellular senescence Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZZPKDNSFQVDC-UHFFFAOYSA-N chembl185634 Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=2N3CCNC(=O)C=4C=CC=C(C3=4)C=2)=C1 RVZZPKDNSFQVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEXQJSYUUWTQU-UHFFFAOYSA-N chembl185702 Chemical compound C=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)NCCN2C=1CCC1=CC=CC=C1 UCEXQJSYUUWTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWOQBLCBMLCNU-UHFFFAOYSA-N chembl188308 Chemical compound C=1N(C=23)CCNC(=O)C3=CC=CC=2C=1C(O)C1=CC=CC=C1 PWWOQBLCBMLCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZTVXNDEQKZCIB-UHFFFAOYSA-N chembl188743 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(C=O)C2=CC=CC3=C2N1CCNC3=O MZTVXNDEQKZCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYVZANXKKWSBJC-UHFFFAOYSA-N chembl189304 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C#N)C2=CC=CC3=C2N1CCNC3=O BYVZANXKKWSBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEVSPCKJWXKQHX-UHFFFAOYSA-N chembl189670 Chemical compound C=1C(C2=3)=CC=CC=3C(=O)NCCN2C=1C1=CC=CC=C1 PEVSPCKJWXKQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJBPWPCEDTFBT-UHFFFAOYSA-N chembl361447 Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=CC2=CC=CC3=C2N1CCNC3=O BOJBPWPCEDTFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAKFSWVNMXCGR-UHFFFAOYSA-N chembl362111 Chemical compound CNCC1=CC=CC(C=2N3CCNC(=O)C=4C=CC=C(C3=4)C=2)=C1 QCAKFSWVNMXCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBSWEUVGLZUJGB-UHFFFAOYSA-N chembl362516 Chemical compound C=12N3CCNC(=O)C2=CC=CC=1C(C(=O)C)=C3C1=CC=C(F)C=C1 YBSWEUVGLZUJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNHTZWGGRFKDU-UHFFFAOYSA-N chembl364362 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=O)C2=CC=CC3=C2N1CCNC3=O GRNHTZWGGRFKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical class OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-4-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=NC=C1 BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LFUJIPVWTMGYDG-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1,5-diol Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1O LFUJIPVWTMGYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLOEULOTNVCGF-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2 FTLOEULOTNVCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFRSTYHLYPSND-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1N UBFRSTYHLYPSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYOVNDJQQYSMQG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-pyridin-3-yloxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=NC=CC=2)=C1 LYOVNDJQQYSMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODMJPTCHZJZIBH-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxo-2,3-dihydro-1h-quinolin-8-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=2C(=O)CCNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 ODMJPTCHZJZIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-butyl ester Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002059 quaternary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N tributyl(2-ethoxyethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C/OCC WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Det beskrives forbindelser av formel (I) som er poly(ADB-riosyl)transferase-inhibitorer. Slike forbindelser kan anvendes som terapeutika for behandling av cancer, g for å lindre effekter av slag, hodeskade og neurodegenerativ sykdom.
Description
Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnesle vedrører forbindelser, anvendelse derav, og et farmasøytisk materiale fremstilt derfra.
Således omfatter oppfinnelsen forbindelser som inhiberer poly(ADP-ribose)-polymeraser, og som dermed nedsetter reparasjon av skadede DNA-tråder, og til fremgangsmåter for å fremstille slike forbindelser. Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av slike forbindelser i farmasøytiske materialer og terapeutiske behandlinger som er nyttige for potensiering av anti-cancer-terapier, inhibering av neuro-toksisitets etter slag, hodeskader, og neuro-degenerative sykdommer, og hindring av insulin-avhengig diabetes.
Bakgrunn og teknikkens stilling
Poly(ADP-ribose)-polymerase (PARP'er), nukleære enzymer som finnes i omtrent alle eukaryote celler, kata-lyserer overføring av ADP-riboseenheter fra nikotinamid-adenin-dukleotid (NAD<+>) til nukleære akseptorproteiner, og er ansvarlig for dannelse av protein-bundne lineære og forgrenede homo-ADP-ribose-polymerer. Aktivering av PARP og resulterende dannelse av poly(ADP-ribose) induseres av brudd i DNA-tråd, etter f.eks. eksponering til kjemoterapi, ioniserende stråling, oksygenfrie radikaler eller nitrogenoksid (NO). Akseptorproteinene for poly(ADP-ribose), inkluderende histoner, topoisomeraser, DNA- og RNA-polymeraser, DNA-ligaser, og Ca<2+-> og Mg<2+->avhengige endonukleaser, er involvert i opprettholdelse av DNA-integritet.
På grunn av at denne cellulære ADP-riboseover-føringsprosess er assosiert med reparasjon av DNA-trådbrudd i respons til DNA-skade forårsaket av radioterapi eller kjemoterapi, kan den bidra til resistens som ofte utvikles til forskjellige typer cancer-terapier. Således kan inhibering av PARP nedsette intracellulær DNA-reparasjon og forsterke antitumor-effekter i cancer-terapi. Faktisk viser in vitro- og in vivo-data at mange PARP-inhibitorer potensierer effektene av ioniserende stråling eller cytotoksiske medikamenter så som DNA-metylerende midler. Således er inhibitorer av PARP-enzymet nyttige som adjunktante cancer-kjemoterapeutika.
PARP-inhibering er videre nyttig i terapi av kardio-vaskulære sykdommer. Iskemi, en mangel på oksygen og glykose i deler av kroppen, kan forårsakes av en hindring i det blodkar som forsyner det området, eller en massiv hemorrhage. To alvorlige former, hjerteinfarkt og slag, er dødelige sykdommer i den utviklede verden. Celledød resul-terer direkte, og forekommer også når det nedsatte området re-perfuseres. PARP-inhibitorer utvikles for å behandle iskemi/re-perfusjonsskader. Se f.eks. Zhang, «PARP inhibition, a novel approach to treat ischemia/reperfusion and inflammation-related injuries», Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines (1999), Ashley Publications Ltd. Inhibering av PARP er også blitt vist å beskytte mot myokardisk iskemi og reperfusjonsskade (Zingarelli et al., «Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamid, an inhibitor of poly (ADP-ribose) synthetase», Cardiovascular Research (1997), 36:205-215.
Inhibitorer av PARP-enzymer er også nyttige inhibitorer av neurotoksisitet som en følge av slag, hodeskade, og neurodegenerativ sykdom. Etter hjerne-iskemi korresponderer distribusjon av celler med akkumulering av poly (ADP-ribose), dvs. de områder hvor PARP var aktivert, til regioner av iskemisk skade (Love et al., «Neuronal accumulation of poly(ADP-ribose) after brain ischaemia», Neuropathologi and Applied Neurobiology (1999), 25:98-103). Det er blitt vist at inhibering av PARP fremmer resistens til hjerneskade etter slag (Endres et al., «Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase», J. Cerebral Blood Flow Metab. (1997), 17:1143-1151: Zhang, «PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia», Cambridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities, Sept. 18-24, 1999, (Las Vegas, Nevada).
Aktivering av PARP med DNA-skade antas å spille en viktig funksjon i celledød som følger hodeskader og neuro-degenerative sykdommer, og likeledes slag. DNA skades av overskuddsmengde av NO som produseres idet NO-syntase-enzymet aktiveres som et resultat av en rekke forhold initiert av frigjøring av neurotransmitteren glutamat fra depolariserte nerveterminaler. (Cosi et al., «Poly(ADP)-Ribose)Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors and Possible Neuroprotective Agents», Ann. N. Y. Acad. Sei.
(1977), 825:366-379). Celledød antas å forekomme som et resultat av energimangel idet NAD<+> forbrukes av den enzym-katalyserte PARP-reaksjon.
Parkinson's sykdom er et eksempel på en neurodegenerativ tilstand hvis progresjon kan hindres med PARP-inhibering. Mandir et al. har demonstrert at mus som mangler genet for PARP er «dramatisk spart» fra effektene av eksponering til l-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (MPTP), et neurotoksin som forårsaker Parkinsonisme i mennesker og dyr (Mandir et al., «Poly(ADP-ribose) polymerase activation mediates l-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-induced parkinsonism», Proe. Nati. Acad. Sei. USA (1999), 96:577-5779). MPTP aktiverer potent PARP eksklusivt i dopamin-inneholdende neuroner i substantia nigra, en del av hjernen hvis degenerering er assosiert med utvikling av parkinsonisme. Således kan potente PARP-inhibitorer senke utviklingen og forekomst av denne ødeleggende tilstand.
Videre kan inhibering av PARP være en nyttig løsning for behandling av tilstander eller sykdommer assosiert med cellulær senescens, så som aldring i hud, gjennom PARP's rolle i signalering av DNA-skade. Se f.eks. US Patent No 5.589.483.
PARP-inhibering er også studert ved kliniske nivå for å hindre utvikling av insulin-avhengig diabetes mellitus i utsatte individer (Saldeen et al., «Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing celles in associated with cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase», Mol. Cellular Endocrinol. ((1998), 139:99-107)). I modeller av Type I diabetes indusert av toksiner, så som streptozocin og alloksan som ødelegger pankreatiske øy-celler, er det blitt visst at knock-out mus som mangler PARP er resistent til celleødeleggelse og utvikling av diabetes (Pieper et al., «Poly(ADP-ribose)polymerase, nitric oxide, and cell death», Trends Pharmacolog. Sei. (1999), 20:171-181; Burkart et al., «Mice lacking the poly(ADP-ribose)polymerase gene are resistant to pancreatic beta-cell destruction and diabetes development induced by streptozocin», Nature Medicine
(1999), 5:314-319). Administrering av nikotinamid, en svak PARP-inhibitor og en fri-radikal-scavenger, hindrer utvikling av diabetes i en spontan autoimmun diabetesmodell, den ikke-obese, diabetiske mus (Pieper et al., ibid.). Således kan potente og spesifikke PARP-inhibitorer være nyttige som diabetes-hindrende terapeutika.
PARP-inhibering er også en løsning for behandling av inflammatoriske tilstander så som artritis (Szabo et al., «Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase in collagen-induced arthritis», Portland Press Proe. (1998), 15:280-281; Szabo, «Role of Poly(ADP-ribose) Synthetase in Inflammation», Eur. J. Biochem. (1998), 350(1):1-19; Szabo et al., «Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose)Synthetase», Proe. Nati. Acad. Sei. USA (1998), 95(7):3867-72).
PARP-familien av enzymer er utstrakt. Det er nylig blitt vist at tankyrase, som bindes til det telomeriske protein TRF-1, en negativ regulator av telomer-lengde-opprettholdelse, har et katalytisk domene som er over-raskende homolog til PARP, og er blitt vist å ha PARP-aktivitet in vitro. Det er blitt foreslått at telomer-funksjon i normale celler reguleres av poly(ADP-ribosyl)-ering. PARP-inhibitorer kan være nyttige redskap for å studere denne funksjon. Således, som en konsekvens av regulering av telomeraseaktivitet av tankyrase, kan PARP-inhibitorer være nyttige midler for regulering av levetid for en celle, f.eks. for anvendelse i cancerterapi for å forkorte levetiden til tumorceller, eller som anti-aldringsterapeutika, siden telomerlengde er antatt å være assosiert med cellesenescens.
Forskjellige kompetitive inhibitorer av PARP er blitt beskrevet. F.eks. undersøkte Banasik et al., («Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose)Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)transferase», J. Biol. Chem. (1992) 267:1569-1575) PARP-inhiberende aktivitet av over hundre forbindelser, og den mest potente var 4-amino-l, 8-naftalimid, 6 (5ff)-fenan-tridon, 2-nitro-6 (5ff)-f enantridon, og 1, 5-dihydroksy-isokinolin. Griffin et al., rapporterte PARP-inhiberende aktivitet for visse benzamidforbindelser (US Patent No 5.756.510, se også «Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)», Anti- Cancer Drug Design (1995), 10:507-514), benzimidazol-forbindelser (Internasjonal Søknad WO 97/04771), og kinalozinon-forbindelser (Internasjonal Søknad WO 98/33802). Suto et al., rapporterte PARP-inhibering av visse dihydroisokinolin-forbindelser («Dihydroisokinolin: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose)Polymerase». Anti- Cancer Drugs Design (1991), 7:107-117). Griffin et al. har rapportert andre PARR-inhibitorer av kinazolinklassen («Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose)Polymerase (PARP)», J. Med. Chem.
(1998) 41:5247-5256). Internasjonal Publikasjon WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO 99/11644, WO 99/11645 og WO 99/11646 beskriver forskjellige PARP-inhiberende forbindelser. Videre er visse tricykliske PARP-inhibitorer beskrevet i US foreløpig søknad Nr 69/115,431, av 11. januar 1999, i navn av Webber et al., og beskrivelsen av denne inkorporeres heri.
Likevel er det fremdeles et behov for små molekylære forbindelser som er aktive PARP-inhibitorer, spesielt de som har fysisk, kjemisk og farmakokinetiske egenskaper som er ønskelige for terapeutiske applikasjoner.
Sammendrag av oppfinnelsen
Det er således et formål med foreliggende oppfinnelse å påvise lavmolekylære PARP-inhiberende forbindelser. Et annet formål er å påvise forbindelser som har egenskaper som er fordelaktige med terapeutisk anvendelse.
Forbindelsen i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved at den har formel:
hvor
X er 0 eller S;
Y er N eller CR<3>, hvor R3 er: H;
halogen:
cyano;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller -C(W)-R2<0>, hvor W er 0 eller S, og R<20> er: H; OH; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, O-alkyl eller O-arylgruppe; eller NR<2>7R28, hvor <R27> og R<28> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -CR<29>=N-R<30>, hvor R<29> er H eller en amino, Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4_i8 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent
monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe, og R3<0> er H, OH, en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, 0-alkyl, eller 0- C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstrukturgruppe, eller NR31R<32>, hvor R<31> og R<32> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
R<1> er cyano, en Cl-16 alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroxy, cyano, nitro og amino, C2-10 alkenyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, heteroaryloksiske grupper substituert eller ikke substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, Ci_4 alkoksy, trifluromeyl og alkylkarbonyl;
en C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe, ikke substituert eller substituert med en eller flere
substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, nitro, og amino, og Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og heteroaryloksy grupper ikkesubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, Ci_4 alkoksy, trifluromeyl og alkylkarbonyl;
C(0)R<12>, hvor R<12> er; H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkykl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller OR<19> eller NR<21>R<22>, hvor R<19>, R21 og R2<2> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterfocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
OR<13>, hvor R<13> er en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
S(0)nR<16> hvor n er 0, 1 eller 2, og R<16> er H; en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller NR<23>R<24>, hvor R<2>3 og R2<4> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller
NR<17>R<18>, hvor R<17> og R<18> er hver uavhengig: H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; C(0)R<201>, hvor R<201> er H, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, 0-alkyl, eller O-arylgruppe, eller NR<2>7R28, hvor R<27> og R28 er hver uavhengig H; OH; en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe (f.eks. ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur og C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgrupper ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, trifluormetyl, Cl-16 alkyl og C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstrukturgrupper); eller S (0) 2NR25N26, hvor R<2>5 og R2<6> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe (f.eks. ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, og C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgrupper ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, trifluormetyl, Cl-16 alkyl og C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstrukturgrupper); eller S (0) 2NR25N26, hvor <R25> og R<26> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
R<2> er H eller Cl-16 alkyl;
R<4> er H, halogen eller Cl-16 alkyl;
R5' R6' R7 °g R8 er hver uavhengig valgt fra:
H;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; og -C(0)-R<50>, hvor R<50> er H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
eller OR<51> eller NR52R53, hvor R<5>1, R52 og R<53> er hver uavhengig H eller et Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aomatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
hvor idet Y er CR3, så er R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<5>, R<6>, R7 og R ikke alle H;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav;
hvori imidazo[4,5,l-]k[l,4]benzodlazepin-7(4H)-one, 9-kloro-5,6-dihydro-2-(fenylmetyl) er ekskludert.
I følge an annen variant av forbindelsen i følge oppfinnelsen, er forbindelsen således kjennetegnet ved formel:
hvor:
Y er som definert i krav 1;
R<11> er en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller heteroafylgruppe ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, amino, Cl-16 alkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, aryloksy og heteroaryloksygrupper, hvor nevnte Cl-16 alkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, aryloksy og heteroaryloksygrupper er ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, lavere alkoksy, cyano, nitro og amino; og
R1<4> er H eller halogen;
R<15> er H, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I følge an annen variant av forbindelsen i følge oppfinnelsen, er forbindelsen således kjennetegnet ved at den har formel:
hvor:
Z er 0 eller S;
R2 er Cl-16 alkyl;
R<9> er H eller Cl-16 alkyl, med unntak av at R9 ikke er H når R5 og R6 er Cl-16 alkyl; og
alle andre variabler er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I følge an annen variant av forbindelsen i følge oppfinnelsen, er forbindelsen således kjennetegnet ved at den har formel:
hvor:
Z er 0 eller S;
R2 er Cl-16 alkyl;
R<9> er H eller Cl-16 alkyl, med unntak av at R9 ikke er H når R5 og R6 er Cl-16 alkyl; og
alle andre variabler er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I følge an annen variant av forbindelsen i følge oppfinnelsen, er forbindelsen således kjennetegnet ved at den har formel:
hvor
X er 0 eller S;
Y er N eller CR<3>, hvor R<3> er H;
halogen;
cyano;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller -C(W)-R2<0>, hvor W er 0 eller S, og R<20> er H; OH; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, O-alkyl eller O-arylgruppe; eller NR<2>7R28, hvor <R27> og R<28> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -CR<29>=N-R<30>, hvor R<29> er H eller en amino, Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel O-alkyl, 0- C4-18 aromatisk monosyklisk
eller fusjonert ringstruktur, S-alkyl, eller S- C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur gruppe, og R3<0> er H, ON, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, 0-alkyl, eller O-arylgruppe, eller NR<31>R<32>, hvor R<31> og R<32> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
R<1> er cyano;
en alkylgruppe substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, nitro og amino, og Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og heteroaryloksiske grupper ikkesubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, Cl-4 alkkoksy, triflurometyl og alkylkarbonyl,
en C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, nitro og amino, og Cl-16 alkyl,
C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og heteroaryloksiske grupper ikkesubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, Cl-4 alkkoksy, triflurometyl og alkylkarbonyl;
C(0)R<12>, hvor R<12> er; H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller OR<19> eller NR<21>R<22>, hvor R<19>, R21 og R2<2> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
OR<13>, hvor R<13> er H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
S(0)nR<16> hvor n er 0, 1 eller 2, og R<16> er H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller NR<23>R<24>, hvor R<2>3 og R2<4> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller
NR<17>R<18>, hvor R<1>7 og R1<8> er hver uavhengig: H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe: C(0)R<201>, hvor R<201> er H, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel gruppe; eller S (0) 2NR25N26, hvor R<25> R<26> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe: R<2> er H eller Cl-16 alkyl;
R<4> er H, halogen eller Cl-16 alkyl;
R<5>, R<6>, R7 og R8 er hver uavhengig valgt fra:
H;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert
ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -C(0)-R<50>, hvor R<50> er H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller OR<51> eller NR52R53, hvor R<5>1, R52 og R<53> er hver uavhengig, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl,
hetero-cykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
hvor idet Y er CR<3>, så er R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7 og R<8> ikke alle H;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav,
hvori imidazo[4,5,l-]k[l,4]benzodlazepin-7(4H)-one, 9-kloro-5,6-dihydro-2-(fenylmetyl) er ekskludert.
I følge an annen variant av forbindelsen i følge oppfinnelsen, er forbindelsen således kjennetegnet ved at den har formel:
hvor
X er 0 eller S;
Y er N eller CR<3>, hvor R3 er H;
halogen;
cyano;
en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller -C(W)-R2<0>, hvor W er 0 eller S, og R<20> er H; OH; en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, O-alkyl eller O-arylgruppe; eller NR<2>7R28, hvor R<27> og R<28> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -CR<29>=N-R<30>, hvor R<29> er H eller en amino, Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, hetero-cykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel O-alkyl, 0- C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, S-alkyl, eller S-C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur gruppe, og R<30> er H, ON, en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, 0-alkyl, eller 0- C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstrukturgruppe, eller NR31R<32>, hvor R<31> og R<32> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10
alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
R<1> er en en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel gruppe, ikkesubstituert eller mono- eller di-substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, nitro og amino, og Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og heteroaryloksiske grupper ikkesubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, Cl-4 alkoksy, triflurometyl og alkylkarbonyl,
R2 er H eller Cl-16 alkyl;
R4 er H, halogen eller Cl-16 alkyl;
R<5>, R<6>, R7 og R8 er hver uavhengig valgt fra:
H;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
-C(0)-R<50>, hvor R<50> er H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en
C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller OR<51> eller NR52R53, hvor R<5>1, R52 og R<53> er hver uavhengig, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, hetero-cykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
hvor idet Y er CR<3>, så er R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7 og R<8> ikke alle H;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I følge an annen variant av forbindelsen i følge oppfinnelsen, er forbindelsen således kjennetegnet ved formel:
hvor:
Y er N eller CR<3>, hvor R3 er: H;
halogen:
cyano;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller -C(W)-R2<0>, hvor W er 0 eller S, og R<20> er: H; OH; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, O-alkyl eller O-arylgruppe; eller NR<2>7R28, hvor <R27> og R<28> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -CR<29>=N-R<30>, hvor R<29> er H eller en amino, Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe, og R<30> er H, OH, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, 0-alkyl, eller 0- C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstrukturgruppe, eller NR31R<32>, hvor R<31> og R<32> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
R<11> er en en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller heteroafylgruppe ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, amino, Cl-16 alkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, aryloksy og heteroaryloksygrupper, hvor nevnte Cl-16 alkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, aryloksy og heteroaryloksygrpper er ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, lavere alkoksy, cyano, nitro og amino; og
R1<4> er H eller halogen;
R<15> er H, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I følge an annen variant av forbindelsen i følge oppfinnelsen, er forbindelsen således kjennetegnet ved at den har formel:
hvor:
Z er 0 eller S;
X er o eller S;
R2 er H eller Cl-16 alkyl;
R4 er H, halogen eller Cl-16 alkyl;
R5, R6, R7 og R8 er hver uavhengig valgt fra:
H;
En Cl-16 alkyl, aleknyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, eller heteroarlyl gruppe, og -C(0)-R<50> hvor R<50> er H, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe, eller OR<51> eller NR62R<53>, hvor R<51>, R52 og R5<3> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe, og
R9 er H eller Cl-16 alkyl, med unntak av at Rg ikke er H når R5 eller R6 er Cl-16 alkyl; eller
Et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I følge an annen variant av forbindelsen i følge oppfinnelsen, er forbindelsen således kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen som består av forbindelsene som har formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I følge an annen variant av forbindelsen i følge oppfinnelsen, er forbindelsen således kjennetegnet ved at den har formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det farmasøytiske materialet i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved at det omfatter: (a) en effektiv mengde av et PARP-inhiberende middel valgt fra forbindelser, farmasøytisk akseptable salter og solvater som definert i krav 1; og
en farmasøytisk akseptabel bærer for nevnte PARP-inhiberende middel.
Anvendelsen i følge oppfinelsen er således
kjennetegnte ved anvendelse av en forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 1, 2 eller 20 for fremstilling av et medikament ofr inhibering av PARP enzymaktivitet.
Ytteligere utførelser av oppfinelsen er angitt i underkravene 2-5, 7-10, 12, 15-18 og 26.
Fortrinnsvis har forbindelsene en PARPinhiberende aktivitet korresponderende til en Ki på 10 nM eller mindre i PARP-enzym-inhiberingsanalysen.
Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelser av oppfinnelsen
PARP- inhiberende midler:
I samsvar med en konvensjon anvendt innen fagfeltet,
benyttes symboler
strukturformler heri for å avbilde bindingen som er påkoblingspunktet for enheter eller substituenter til kjernen eller back-bonestrukturen. I samsvar med en annen konvensjon er, i noen strukturelle formler heri, karbonatomene og deres bundne hydrogenatomer ikke eksplisitt avbildet, f.eks.^representerer
en metylgruppe,
' representerer en etylgruppe,
representerer en cyklopentylgruppe, etc.
Som anvendt heri angir termene «alkyl» en forgrenet eller rettkjedet (lineær) paraffinisk hydrokarbongruppe (mettet alifatisk gruppe) som har fra 1 til 16 karbonatomer i kjeden, som generelt representeres med formel CkH2k+i, hvor k er et helt tall fra 1 til 10. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl og heksyl, og de enkle alifatiske isomerer derav. En «lavere alkyl» er tiltenkt å bety en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer i kjeden.
Termen «alkenyl» angir en forgrenet eller rettkjedet olefinisk hydrokarbongruppe (ikke-mettet alifatisk gruppe som har én eller flere dobbeltbindinger) inneholdende 2 til 10 karbonatomer i kjeden. Eksempler på alkenyler omfatter etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2butenyl, iso-butenyl og de forskjellige isomeriske pentenyler og heksenyler (inkluderende både cis- og transisomerer).
Termen «alkynyl» angir en forgrenet eller rettkjedet hydrokarbongruppe har én eller flere karbon-karbon-trippelbindinger, og fra 2 til 10 karbonatomer i dens kjede. Eksempler på alkynyler omfatter etynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, og l-metyl-2-butynyl.
Termen «karbosyklus» angir en mettet, delvis mettet, umettet, eller aromatisk, monocyklisk eller fusjonert eller ikke-fusjonert poly-cyklisk, ringstruktur som har kun karbonringatomer (ingen heteroatomer, dvs. ikke-karbonringatomer). Eksempler på karbocykluser inkluderer cykloalkyl, aryl og cykloalkyl-arylgrupper.
Termen «heterosyklus" angir en mettet, delvis mettet, umettet, eller aromatisk, monocyklisk eller fusjonert eller ikke-fusjonert polycyklisk ringstruktur som har én eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på heterosykluser inkluderer heterocykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl- heteroarylgrupper.
En «cykloalkylgruppe» er tiltenkt å angi en ikke-aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk, ringstruktur som har en total på fra 3 til 18 karbonringatomer (men ingen heteroatomer). Eksempler på cykloalkyler inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheptyl, ada-mantyl, fenantrenyl, og lignende grupper.
En «heterocykloalkyl-gruppe» er tiltenkt å bety en ikke-aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur som har en total på fra 3 til 18 ringatomer, inkluderende 1-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Illustrerende eksempler på hetero-cykloalkylgrupper inkluderere pyrrolidinyl, tetrahydro-furyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, aziridinyl og lignende grupper.
Termen «aryl» angir en aromatisk monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur som har en total på fra 4 til 18 ringkarbonatomer (ingen heteroatomer). Eksempler på arylgrupper omfatter fenyl, naftyl, antracenyl og lignende.
En «heteroarylgruppe» angir en aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk, ringstruktur som har fra 4-18 ringatomer, inkluderende fra 1-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Illustrerende eksempler på heteroarylgrupper omfatter pyrrolyl, tienyl, oksazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, furyl, pyridinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, kinolinyl, kinooksalinyl, og lignende.
En «amin» eller «amingruppe» er tiltenkt å bety radi-kalet -NH2, og «valgfritt substituert» aminer angir -NH2-grupper hvor ingen, én eller to av hydrogener er erstattet med en egnet substituent. Disubstituerte aminer kan ha substituenter som bygger broer, dvs. fra en hetero-cyklisk ringstruktur som inkluderer amin-nitrogener. En «alkylaminogruppe» er tiltenkt å bety radikale -NHRa, hvor Ra er en alkylgruppe.
En «dialkylamino-gruppe» betyr radikale -NRaRb, hvor Ra og Rb er hver uavhengig en alkylgruppe.
Termen «valgfritt substituert» er tiltenkt å indikere at den spesifiserte gruppe er ikke-substituert eller substituert med én eller flere egnede substituenter, med mindre de valgfrie substituenter er eksplisitt spesifisert, i hvilke tilfeller termen indikerer at gruppen er ikke-substituert eller substituert med de spesifiserte substituenter. Med mindre annet er angitt (f.eks. ved indi-kering av at en spesifisert gruppe er ikke-substituert), kan de forskjellige grupper definert ovenfor generelt være ikke-substituert eller substituert (dvs. de er valgfritt substituert) med én eller flere egnede substituenter.
Termen «substituent» eller «egnet substituent» er tiltenkt å bety enhver substituent for en gruppe som kan gjenkjennes eller enkelt velges av en fagkyndig, så som med rutinemessig testing, til å være farmasøytisk egnet. Illustrerende eksempler på egnede substituenter omfatter hydroksy, halogen (F, Cl, I, eller Br), okso, alkyl, acyl, sulfonyl, merkapto, nitro, alkyltio, alkoksy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, karboksy, amino (primære, sekundære eller tertiære), karbamoyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio og lignende (f.eks. som illustrert med de representative forbindelser beskrevet heri).
Foretrukne valgfrie substituenter fra alkyl- og arylgrupper i forbindelsen ifølge oppfinnelsen omfatter halo-gener og arylgrupper. Substituerte alkylgrupper omfatter perfluor-substituerte alkyler, og valgfrie substituenter for alkyl og arylenheter inkluderer halogen; lavere alkyl valgfritt substituert med -OH, -NH2 eller halogen; -OH;
N02; -CN; CO2H; O-lavere alkyl; aryl; -O-aryl; aryl-lavere alkyl; -OCHF2; -CF3; -OCF3; -C02Ra, -CONRaRb, -OCH2CONR<a>R<b>, NR<a>R<b>, -S02R<a>R<b>, hvor Ra og Rb er hver uavhengig H, lavere alkyl, eller aryl, og lignende. Aryl-enheter kan også være valgfritt substituert med to substituenter som danner en bro, f.eks. -0-(CH2) z-0-, hvor z er et helt tall på 1, 2 eller 3.
Et «prodrug» angir en forbindelse som omdannes under fysiologiske betingelser, eller ved solvolyse, eller metabolsk, til en foretrukket forbindelse som er farma-søytisk aktiv.
En «aktiv metabolitt» angir et farmasøytisk aktivt produkt produsert gjennom metabolisme i kroppen av en spesifisert forbindelse. Metabolske produkter av en gitt forbindelse kan identifiseres ved anvendelse av teknikker som generelt er kjent innen fagfeltet for å bestemme metabolitter og for å analysere dem for deres aktivitet ved anvendelse av teknikker så som dem som er beskrevet nedenfor.
Prodrug og aktive metabolitter av en forbindelse kan identifiseres ved anvendelse av rutinemessige teknikker kjent innen fagfeltet. Se f.eks. Bertolini, G. et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, D, et al., J. Pharm. Sei., 86 (7), 765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); and Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Et «solvat» er ment å bety et farmasøytisk akseptabelt solvat dannet av en spesifisert forbindelse som opprettholder dens biologiske effektivitet for en slik forbindelse. Eksempler på solvater omfatter forbindelser ifølge forbindelsen i kombinasjon med vann, isopropanol etanol, metano, DMSO, etylacetat, eddiksyre eller etanol-amin.
Et «farmasøytisk akseptabelt salt» er tiltenkt et salt som opprettholder dets biologiske effektivitet av den frie syre- eller baseform av den spesifiserte forbindelse, og som er farmasøytisk egnet. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter sulfater, pyrosulfater, bi-sulfater, sulfitter, bi-sulfitter, fosfater, monohydrogen-fosfater, dihydrogenfosfater, metafosfater, pyrofosfater, klorider, bromider, jodider, acetater, propionater, dekan-oater, kaprylater, akrylater, formater, isobutyrater, kaproater, heptanoater, propiolater, oksalater, malonater, sukkinater, suberater, sebakater, fumarater, maleater, butyl-1,4-dioater, heksyn-1,6-dioater, benzoater, klor-benzoater, butylbenzoater, di-nitrobenzoater, hydroksy-benzoater, metoksybenzoater, ftalater, sulfonater, xylen-sulfonater, fenylacetater, fenylpropionater, fenylbuty-rater, citrater, laktater, gammahydroksybutyrater, glyko-later, tartrater, metansulfonater, propansulfonater, naftalen-l-sulfonater, naftalen-2-sulfonater og mandelater.
Dersom en oppfinnerisk oppfinnelse er en base, kan et ønsket salt fremstilles med enhver egnet fremgangsmåte kjent innen fagfeltet, inkluderende behandling av den frie base med: en uorganisk syre, så som hydroklorsyre, hydro-bromsyre, svovelsyre, nitrogensyre, fosforsyre og lignende, eller med en organisk syre, så som eddiksyre, maleisk syre, sukksinisk syre, mandeleisk syre, fumarsyre, malonisk syre, pyrovisk syre, oksalisk syre, glykolisk syre, salicylisk syre, pyranosidylsyre så som glukoronisk syre og galakturonisk syre; alfa-hydroksysyre så som sitronsyre og tartarsyre; aminosyre så som asparginsyre og glutaminsyre; aromatisk syre så som benzosyre eller cinnamisk syre; sulfonisk syre så som p-toluensulfonisk syre eller etansulfonisk syre, og lignende.
Dersom en oppfinnerisk forbindelse er en syre kan et ønsket salt fremstilles med enhver egnet fremgangsmåte kjent innen fagfeltet, inkluderende behandling av den frie syre med en uorganisk eller organisk base, så som et amin (primær, sekundær eller tertiær), et alkalimetall eller alkalinisk jordmetallhydroksid, og lignende. Illustrerende eksempler på egnede salter inkluderer: organiske salter avledet fra aminosyrer så som glycin og arginin; ammoniakk; primære, sekundære og tertiære aminer; cykliske aminer, så som piperidin, morfolin og piperazin, og likeledes uorganiske salter avledet fra natrium, kalsium, kalium, magnesium, mangan, jern, kobber, sink, aluminium og litium.
I tilfelle forbindelsene, saltene eller solvatene er faststoffer, skal det forstås av fagkyndige at de oppfinneriske forbindelser, salt og solvater kan eksistere i forskjellige krystallinske eller polymorfe former, og alle disse er tiltenkt å være innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse og de spesifiserte formler.
I noen tilfeller vil de oppfinneriske forbindelser ha kirale sentre. Dersom kirale sentre foreligger, kan de oppfinneriske oppfinnelser eksistere som enkelte stereoisomerer, racemater og/eller blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer. Alle slike enkle stereoisomerer, racemater og blandinger derav, er tiltenkt å være innenfor det brede konsept av den generelle strukturformel (dersom ikke annet er angitt). Fortrinnsvis er imidlertid de oppfinneriske forbindelser som anvendes i hovedsak optisk rene (som generelt forstås av fagkyndige er en optisk ren forbindelse en som er enantiomerisk ren). Fortrinnsvis er forbindelsene ifølge oppfinnelsen minst 90% av den ønskede enkelte isomer (80% enantiomerisk overskudd), mer fortrinnsvis minst 95% (90% e.e.), enda mer fortrinnsvis minst 97,5% (95% e.e.), og mest fortrinnsvis minst 99% (98% e.e.).
De tautomeriske former av forbindelsene er også tiltenkt å være dekket av den avbildede generelle formel. F.eks. dersom R<1> er OH eller SH, og Y er N, er de tautomeriske former av Formel I tilgjengelig.
Foretrukne R<1->grupper for forbindelse av Formel I omfatter ikke-substituerte, mono- og di-substituerte aryl og heteroarylgrupper; og alkylgrupper ikke-substituert eller substituert med valgfritt substituerte aryl- eller heteroarylgrupper. Også foretrukket er forbindelser hvor R<1 >er: C(0)R<12>, hvor R<12> er alkyl eller NR21, R2<2>; eller S(0)nR16, hvor R<16> er H eller alkyl og n er 0, 1 eller 2 (svovelatom er delvis eller fullstendig oksidert). R2 er fortrinnsvis H eller lavere alkyl. R<4> er fortrinnsvis H eller halogen. R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er hver fortrinnsvis H eller en valgfritt substituert alkyl eller acylgruppe.
I andre foretrukne utførelser av Formel I er R<1> valgfritt substituert aryl eller heteroaryl; R<2> er H; R4 er H eller halogen; R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er hver H; og X er oksygen.
I ytterligere foretrukne utførelser av Formel I, er R<1 >OH eller SH, og Y er N. Mer fortrinnsvis er slike forbindelser tautomerene av Formel I representert ved Formel II, hvor Z er 0 eller S, R<9> er H eller alkyl, og alle andre variable har definisjoner som gitt ovenfor:
I foretrukne utførelser av Formel II, er R2 og R<9> hver uavhengig H eller metyl, R4 er H eller halogen; R<5>, R<6>, R<7 >og R<8> er hver H, og X er oksygen.
I ytterligere foretrukne utførelser, er de PARP-inhiberende forbindelser representert med Formel III:
hvor:
Y er som definert ovenfor;
R<11> er en aryl- eller heteroarylgruppe ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro og amino, og alkyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, aryloksy og heteroaryloksygrupper ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, lavere alkoksy, cyano, nitro og amino; og
R1<4> er H eller halogen.
I foretrukne utførelser av Formel III, er R<11> mono-eller di-substituert fenyl. Foretrukne former av forbindelsen omfatter:
Spesielt foretrukne former er beskrevet i eksemplene som eksempler 2, 6, 8, 14, 34, 37, 58, 59, 75, 82, 98, 99, 119, 129, 130, 132, 134, 137, 141, 142, 148, 149, 170,
171, 177, 184, 186, 197, 203, 207, 210, 211, 212, 223, 233, 245 og 246.
Farmasøytiske fremgangsmåter og materialer:
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for å inhibere PARP-enzymaktivitet, omfattende å sette enzymet i forbindelse med en effektiv mengde av formlene I, II eller III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, prodrug, aktiv metabolitt eller solvat derav (angitt med fellestermen «midler»). F.eks. kan PARPaktivitet inhiberes i mammalske vev ved administrering av et slikt middel. «Behandler» eller «behandling» er tenkt å bety mildning eller lindring av en skade eller en sykdomstilstand i et pattedyr, så som et menneske, som er mediert med inhibering av PARP-aktivitet, så som ved potensiering av anti-cancerterapier eller inhibering av neurotoksisitet som følge av slag, hodeskade og neurodegenerative sykdommer. Typer av behandling inkluderer: (a) som en profylaktisk anvendelse i et pattedyr, spesielt idet pattedyret finnes å være pre-disponert til å ha sykdomstilstanden, men som ikke er blitt diagnostisert med den ennå, (b) inhibering av en sykdomstilstand, og/eller (c) lindring, delvis eller fullstendig, av s ykdoms t i1s t and.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også terapeutiske intervensjoner som er egnet i sykdoms- eller skadetilstander hvor PARP-aktiviteten er skadelig for en pasient. F.eks. kan de tricykliske forbindelser ifølge oppfinnelsen nyttes for behandling av cancer, inflammasjon, effekter av hjerteinfarkt, slag, hodeskader og neurodegenerativ sykdom, og diabetes.
Én behandlingsmetode omfatter å forbedre effektivi-teten av cytotoksiske medikamenter og/eller radioterapi administrert til et pattedyr i løpet av en terapeutisk behandling, omfattende å administrere til et pattedyr en effektiv mengde av et PARP-inhiberende middel (forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt, prodrug, aktiv metabolitt eller solvat) sammen med administrering av det cytotoksiske medikament (f.eks. topotekan, irinotekan, termozolimid) og/eller radioterapi. Midlene ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis en cytotoksisk potensieringsaktivitet korresponderende til en PF50 på større enn 1 i den cytotoksiske potensieringsanalysen.
De PARP-inhiberende midler kan også med fordel anvendes i en fremgangsmåte for å redusere neurotoksisitet som følge av slag, hodeskader og neurodegenerative sykdommer i et pattedyr ved å administrere en terapeutisk effektiv mengde av et oppfinnerisk middel til pattedyret.
De PARP-inhiberende midler ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i en fremgangsmåte for å forsinke utbrudd av celle-senescens, assosiert hudaldring i et menneske, omfattende administrering til fibroblast-celler i mennesket en effektiv mengde av PARP-inhiberende middel.
Videre kan midlene også anvendes i en fremgangsmåte for å avhjelpe hindring av utvikling av insulin-avhengig Diabetes Mellitus i et utsatt individ, omfattende admini-stering av en terapeutisk effektiv mengde av et middel.
I tillegg kan midlene også benyttes i en fremgangsmåte for å behandle en inflammatorisk tilstand i et pattedyr, omfattende det å administrere en terapeutisk effektiv mengde av et middel til pattedyret.
Videre kan midlene også anvendes i en fremgangsmåte for å behandle kardiovaskulasr sykdom i et pattedyr, omfattende administrering til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av et PARP-inhiberende middel. Nærmere bestemt tilveiebringer den terapeutiske metode ifølge foreliggende oppfinnelse en kardiovaskulær terapeutisk metode for å beskytte mot myokardisk iskemi og reperfusjon-skader i et pattedyr, omfattende administrering til pattedyret av en effektiv mengde av en forbindelse av formlene I, II eller III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, prodrug, aktiv metabolitt eller solvat derav.
Aktiviteten av de oppfinneriske midler som inhibitorer av PARP-aktivitet kan måles med enhver av de egnede metoder kjent eller tilgjengelig innen fagfeltet, inkluderende in vivo- og in vitro-analyser. Et eksempel på en egnet analyse for aktivitetsmålinger er PARP-enzyminhiberingsanalysen beskrevet heri.
Administrering av forbindelsene av formlene I, II, eller III, og deres farmasøytisk akseptable prodrug, salter, aktive metabolitter og solvater, kan utføres i samsvar med enhver generelt akseptert form av administrering tilgjengelig innen fagfeltet. Illustrerende eksempler på egnede administreringsmodi inkluderer intra-venøst, oralt, nasalt, parenteralt, topikalt, transdermalt og rektal avgivelse. Oral og intravenøs avgivelse er foretrukket .
Et oppfinnerisk middel kan administreres som et farmasøytisk materiale i enhver farmasøytisk form som aner-kjennes av fagkyndige til å være hensiktsmessig. Egnede farmasøytiske former omfatter faststoff, semi-faststoff, væske eller lyofiliserte formuleringer, så som tabletter, pulvere, kapsler, stikkpiller, suspensjoner, liposomer og aerosoler. Farmasøytiske materialer ifølge oppfinnelsen kan også inkludere egnede eksipienter, fortynningsmidler, vehikler og bærere, og likeledes andre farmasøytisk aktive midler (inkluderende andre PARP-inhiberende midler), avhengig av den tiltenkte bruk.
Akseptable fremgangsmåter for å fremstille egnede farmasøytiske former av materialene er generelt kjente, og kan rutinemessig bestemmes av fagkyndige. F.eks. kan farmasøytiske preparater fremstilles ved å følge konvensjonelle teknikker for en farmasøyt inkluderende trinn som blanding, granulering og kompressering dersom nødvendig for tablettformer, eller blanding, fylling og oppløsning av ingrediensene som hensiktsmessig for å gi det ønskede produkt for intravenøs, oral, parenteral, topikal, intravaginal, intra-nasal, intra-bronkial, intraokular, intra-aural, og/eller rektal administrering.
Farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler, vehikler eller eksipienter i fastform eller væskeform kan benyttes i de farmasøytiske materialer. Illustrerende faststoffbærere omfatter stivelse, laktose, kalsiumsulfat-dihydrat, terra alba, sukrose, talk, gelatin, pektin, akasia, magnesiumstearat og stearinsyre. Illustrerende væskebærere omfatter sirup, peanøttolje, olivenolje, saltløsning og vann. Bæreren eller fortynningsmidlet kan omfatte et egnet materiale for forlenget avgivelse, så som glyserolmonostearat eller glyseryl-distearat, alene eller sammen med en voks. Dersom en væskebærer anvendes kan preparatet være i form av en sirup, eliksir, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril injiserbar væske (f.eks. løsning), eller en ikke-vandig eller vandig væskesuspensjon.
En dose av det farmasøytiske materialet inneholder minst en terapeutisk effektiv mengde av et PARP-inhiberende middel (dvs. en forbindelse av formlene I, II eller III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, prodrug, aktiv metabolitt eller solvat derav), og omfatter fortrinnsvis én eller flere farmasøytiske doseringsenheter. Den valgte dose kan administreres til et pattedyr, f.eks. et menneske, i behov av en behandling av en tilstand mediert ved inhibering av PARP-aktivitet, av enhver kjent eller egnet metode for administrering av dosen, inkluderende: topikalt, f.eks. som en salve eller krem; oralt; rektalt, f.eks. som en stikkpille; parenteralt ved injisering; eller kontinuerlig ved intravaginal, intranasal, intra-bronkial, intra-aural eller intra-okular infusjon. En «terapeutisk effektiv mengde» er tenkt å bety mengden av et middel som, idet det administreres til pattedyr i behov derav, er tilstrekkelig til å effektuere behandling for skaden eller sykdomstilstanden mediert med inhibering av PARP-aktivitet. Mengden av et gitt middel ifølge oppfinnelsen som vil være terapeutisk effektiv, vil variere avhengig av faktorer så som det bestemte middel, sykdomstilstand og alvorlighets-graden derav, identiteten til pattedyret i behov derav, og den mengden som rutinemessig kan bestemmes av fagkyndige.
Det vil fremgå at den aktuelle dosering av de PARP-inhiberende midler anvendt i de farmasøytiske materialer ifølge oppfinnelsen kan velges i samsvar med egenskapene til det bestemte middel som anvendes, det bestemte materialet som formuleres, administrasjonsmodus og det bestemte sted, og verten og tilstanden som skal behandles. Optimale doseringer for et gitt sett av tilstander kan bestemmes av fagkyndige innen fagfeltet ved anvendelse av konvensjonelle doserings-bestemmende tester. For oral administrering, er f.eks. en dosering som kan benyttes fra ca. 0,001 til ca. 1000 mg/kg kroppsvekt, hvor behandlingene gjentas i egnede intervaller.
Syntetiske prosesser:
De PARP-inhiberende midler ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i samsvar med prosessene beskrevet nedenfor, så som den ene som gis i den påfølgende generelle prosess.
I denne prosess alkyleres en orto-substituert-anilin (Ia) til et W-substituert mellomprodukt (Ila), som videre kan omdannes til cyklisk keton (Illa). Ketonet (Illa) kan overføres til en forbindelse av Formel I via alternative ruter. Idet Q er en nitrogruppe, kan denne reduseres til det korresponderende amin, og videre anvendes i en reaksjon med et syreklorid for å gi tricyklisk ketonmellomprodukt (IVa). Ringutvidelse av (Iva) gir et tricyklisk amid med formel I (Y=N, X=0), som kan derivatiseres videre. En mer foretrukket og alternativ rute for omdanning av et keton (Illa) til I (Y=N) eller II (Z=0,S) omfatter først utforming av ringekspansjonstrinnet for å gi amid-mellomproduktet (Va) etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen og cyklering med syrekloridet, aldehyd, eller et annet reagens anvendt for å danne en urea eller tiourea. Produktet som dannes kan videre derivatiseres. For mellomprodukt (Illa) idet Q er en egnet frigivelsesgruppe, kan imidlertid transformeres til et acetylen-derivat (Va) der Q er C=C-Ri, som videre omdannes til I (Y=CH) . Produktet som dannes kan også videre derivatiseres.
Under dette reaksjonsskjema alkyleres et indolin (Ib) til det W-substituerte intermediat (Ilb), som videre omdannes til tricyklisk keton (Illb). Det tricykliske keton (Illb) eksponeres til betingelser for ringekspansjon, og oksideres for å gi forbindelse av Formel (I)(Y=CH), som kan derivatiseres videre.
I denne prosess omdannes en nitro-antranilisk syre (Ic) eller nitro-isotoisk anhydrid (lic) til et mellomprodukt amino-acylbenzamid (Ille). Dette mellomprodukt omdannes videre til det orto-nitro-cykliske imin (IVc). Imin- og nitro-funksjonalitetene reduseres samtidig ved cyklering med en syreklorid, aldehyd, eller reagens anvendt for å danne en urea eller tiourea, noe som gir en forbindelse av Formel I (Y=N) eller II (Z=0,S).
Forbindelser av Formel I (Y=N) eller II (Z=0,S) kan også fremstilles via en alternativ rute fra mellomprodukt Va (Q=N02) . Nitro-antranilisk syre (Ic) omdannes først til nitro-benzoisk syreester (Id), hvor X er et halid eller en egnet frigivelsesgruppe, etterfulgt av cyklering til Va med et egnet etylendiamin.
Nærmere bestemt er de følgende reaksjonsskjemaer nyttige i fremstilling av de illustrerte forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I dette skjema, W-alkyleres 2-nitroanilin A (R40=H,F), med akrylonitril til å gi B. Nitrilgruppen i B hydrolyseres til karboksylisk syre C, som underlegges en Friedel-Craft-type intramolekylasr cykleringstilstand for å danne keton D. Nitro-keton D reduseres til diaminoketon G, som undergår cyklering til H (R<1>=aryl, alkyl), idet det eksponeres til et syreklorid eller aldehyd. Tricyklisk keton H kan transformeres via en Schmidt-type-reaksjon med NaN3 og syre til tricyklisk laktam I. Alternativt og fortrinnsvis omdannes nitroketonet D først til tricyklisk laktam E via Schmidt-reaksjonen, reduseres til diaminolaktam F, og eksponeres videre til et syreklorid, aldehyd, CS2, tiofosgen, tiokarbonyl-diimidazol eller lignende reagens for å danne I (R<1>=aryl, alkyl, SH). Diamino-laktam F kan også omdannes til tricyklisk laktam J når det eksponeres til fosgen, karbonyl diimidazol eller lignende reagens. I alle tilfeller kan I valgfritt modifiseres ved R<1>.
Skjema la: Alternativ rute til mellomprodukt E
I dette skjema omdannes 3-nitroantranilisk syre Z (R<40>=H) til metylester FF (R40=H) . Diazotisering av amino-gruppen i FF (R<40>=H) og halogenering omdanner denne til bromid GG (R40=H) . Det cykliske laktam E (R<40>=H) dannes med erstatning av bromidet, og påfølgende cyklering med etylendiamin.
Her W-alkyleres 2-jodanilin K med p-propiolakton for å gi L, som underlegges Friedel-Craft-type intramolekylasr cyklering for å danne keton M. Jod-keton M omdannes til jod-laktam N via Schmidt-type reaksjon med NaN3 og syre. Mellomprodukt N omdannes til den korresponderende acety-lerte substituerte acetylen 0, hvor R<1> er aryl, alkyl, H eller -Si(alkyl)3, ved anvendelse av en metall-katalysert-reaksjon, typisk ved å benytte både palladium og kobber (I). Tricyklisk laktam P dannes ved videre eksponering av acetylen 0 til en metall-katalysert reaksjon, typisk ved anvendelse av palladium. P modifiseres valgfritt ved R<1> og R10.
I dette skjema, W-alkyleres indolin Q med acetonitril for å gi R. Nitrilgruppen i R hydrolyseres til karboksylisk syre S, som underlegges Friedel-Craft-type intramolekylasr cykleringstilstand for å danne keton T. Tricyklisk keton T eksponeres til Schmidt-type ringekspansjonsbetingelser ved NaN3 og syre for å danne tricyklisk laktam U. Mellomprodukt U oksideres for å produsere V, som deretter kan modifiseres videre. F.eks. kan V halogeneres eller formuleres til W, hvor R<10>=I, CHO. I alle tilfeller kan V valgfritt modifiseres ved R<10>. Produkt W kan også halogeneres til produkt X, hvor formelvariabelen X er jod. Produkt X kan transformeres via en metall-katalysert reaksjon (typisk med palladium som katalysator) til et antall forskjellige tricykliske laktamer P hvor R<1> er aryl, etc. P kan valgfritt modifiseres ved R<1> og R<10>.
I dette skjema omdannes 3-nitroantranilisk syre Z (R<40>=H) sekvensvis til mellomproduktet amid AA og cyklisk imin BB, som vanligvis ikke isoleres, men underlegges videre hydrogenering for å danne cyklisk diaminolaktam CC hvor R7 eller R<8> er H, alkyl eller aryl. Når CC (én av R7 og R<8> må være H), videre eksponeres til et syreklorid, aldehyd, CS2, tiofosgen, tiokarbonyl-diimidazol eller lignende reagens, dannes tricyklisk laktam DD (R<1>=aryl, alkyl, SH; R7 eller R<8> = H, alkyl eller aryl). Diaminolaktam CC kan også omdannes til tricyklisk laktam EE når det eksponeres til fosgen, karbonyldiimidazol eller lignende reagens. I alle tilfeller modifiseres valgfritt DD og EE ved R<1>, R<7 >og/eller R<8>.
Eksempler
Den foreliggende oppfinnelse er videre illustrert med referanse til de påfølgende spesifikke eksempler. Dersom ikke annet er angitt, er alle prosentandeler og deler opp-gitt pr. vekt, og alle temperaturer er i grader Celsius. I de påfølgende eksempler ble strukturene av forbindelsene bekreftet med én eller flere av de følgende: proton magnetisk resonans spektroskopi, infrarød spektroskopi, element-mikroanalyse, massespektrometri, tynnsjiktskromatografi, høy-ytelses væskekromatografi, og smeltepunkt.
Protonmagnetisk resonans ("""H NMR) spektra ble bestemt ved anvendelse av et 300 megahertz Tech-Mag, Bruker Avance 300DPX, eller Bruker Avance 500 DRX-spektrometer opererende ved en feltstyrke på 300 eller 500 megahertz (MHz). Kjemiske skift rapporteres i deler pr. million (ppm, 8) downfield fra en intern tetrametylsilan-standard. Alternativt ble """H NMR-spektra benyttet som referanse med protonisk løsemiddelsignal som følger: CHC13=7,2 6 ppm; DMSO=2,49 ppm; C6HD5=7,15 ppm. Multiplette av topper angis som følger: s=singlett; d=dublett, dd=dublett av dubletter; r=triplett; k=kvartett, br=bred resonans og m=multiplett. Koblingskonstanter gis i Hertz (Hz). Infrarød absorpsjon (IR)-spektra ble oppnådd ved anvendelse av Perkin-Elmer 1600, eller et Midac Corporation FTIR-spektrometer. Element-mikroanalyse ble utført ved Atlantic Microlab. Inc.
(Norcross, GA) eller Galbraith Laboratories (Nashville, TN), og ga resultater for elementformene innen ±4% av de teoretiske verdier. Flash-kolonnekromatografi ble utført ved anvendelse av Silikagel 60 (Merck Art. 9385). Analytisk tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført ved anvendelse av pre-belagte plater av Silica 60 F254 (Merck Art. 5719) . Analytisk HPLC ble utført ved anvendelse av Hewlett-Packard (HP) serie 1100 Kvaternasrt system, utstyrt med en HP 1100 variabel bølgelengdedetektor innstilt ved 254 nm; sensitivitet 0,02 til 50 AUFS. En Pheomenex Prodigy 5 ODS (3) kolonne (250 mm x 4,6 mm; 5 nm) ble anvendt. Typisk ble en gradient mobil fase med utgangspunkt på 90% H20 med 0,1% TFA, 10% CH3CN med 0,1% TFA opptil 20 minutter (min.), og deretter 35% H20 med 0,1% TFA, 65% CH3CN med 0,1% TFA opptil 25 min., og deretter 10% H20 med 0,1% TFA, 90% CH3CN med 0,1% TFA anvendt. Gjennomstrømningshastighet = 1 ml/min. Preparativ HPLC ble utført ved anvendelse av en Gilson Model 806 manometrisk modul, utstyrt med en Gilson 811C dynamisk mikser, to Gilson Model 306 pumper, en Gilson 215 vasskebehandler, og en Gilson-modell 119 UV/synlig
detektor innstilt til 214 eller 220 eller 254 nm; sensitivitet 0,02 til 50 AUFS. En Metasinl AQ C18-kolonne (250 mm x 212 mm; 10 nm) ble anvendt. Typisk ble en gradient mobilfase, med utgangspunkt i 90% H20 med 0,1% TFA, 10% CH3CN med 0,1% TFA i opptil 2 min, og deretter nådde den 35% H20 med 0,1% TFA, 65% CH3CN med 0,1% TFA etter 22 min. eller 90% 0,1M NH40ac, 10% CH3CN opptil 2 min., og deretter nådde den 100% CH3CN etter 22 min. Gjennomstrømningshastighet = 25 ml/min. Smeltepunkt (smp.) ble bestemt ved anvendelse av et apparat av typen MelTemp, og verdiene er ukorrigerte. Alle reaksjoner ble utført i septum-forseglede flasker under et svakt positivt trykk av argon, dersom ikke annet er angitt. Alle kommersielle løsemidler var av typen «reagent grade», eller bedre, og ble anvendt slik de var innkjøpt.
De følgende forkortelser ble anvendt heri: Et20 (dietyleter); DMF (N,N-dimetylformamid); DMSO (dimetyl-sulfoksid); MeOH (metanol); EtOH (etanol); EtOAc (etylacetat); THF (tetrahydrofuran); Ac (acetyl); Me (metyl); Et (etyl); og Ph (fenyl).
Eksempel 1: 1- fenyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzol[ ccf] azulen- 6- on
(a) Mellomprodukt a: 3-(2-nitrofenylamino)-propion-nitril (Maryanoff et al., J. Med. Chem. 38, 16 (1995)): 2- nitroanilin (22,4 g, 159 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (160 ml). Akrylonitril (12,68 ml, 190 mmol) ble tilsatt til reaksjonsflasken etterfulgt av 0,50 ml benzyl-trimetylammonium-hydroksid, 40 vekt% løsning i metanol (Triton B). Den svakt eksoterme reaksjon ble tillatt å omrøres i 1 time (t), hvoretter løsemidlet ble fjernet in vacuo. Rå-faststoffet ble triturert med Et20 for å fjerne noe av den mørke fargen. Produktet ble rekrystallisert med EtOAc og ga 24,07 g (79% utbytte) av et oransje faststoff: Smp. = 112-115°C (Lit. 109-112°C) (Kamenka et al., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973); Tysk Patentsøknad DE 2056215; Rf = 0,18 (30% EtOAc/heksaner); <1>H NMR (CDC13) 5 2, 77 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,76 (q, 2H, J=6, 8 Hz), 6,78-6,81 (m, 1H) , 6,88 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,52-7,55 (m, 1H) , 8,21 (br, 1H) , 8,35 (dd, 1H, J=8,6, 1,5 Hz). (b) Mellomprodukt b: 3-(2-nitrofenylamino)-propionisk syre (Kamenka et al., Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973)): 3- (2-nitrofenylamino)-propionitril a (25,45 g, 133,12 mmol) ble oppløst i MeOH (250 ml). En 10%-løsning av NaOH (250 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble reflukset i 3,5 timer. MeOH ble fjernet in vacuo, og resten ble oppløst i H20 og forsuret til en pH = 2-3 med 10% HC1. Det resulterende presipitat ble filtrert av, og vasket med H20, og tørket natten over vakuum. Produktet (26,47 g, 95%) ble oppnådd som et gult faststoff: Smp. = 146-147°C (Lit. = 144-145°C) ; <1>H NMR (CDC13) 5 2,81 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,69-3,72 (m, 2H) , 6, 70-6, 73 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,48-7,51 (m, 1H), 8,21 (dd, 1H, J=8,6, 1,5 Hz). (c) Mellomprodukt c: 8-nitro-2,3-dihydro-l£T-kinolin-4-on (Kamenka et al., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973)): (3-(2-nitrofenylamino)propionsyre b (26,89 g, 127,93 mmol) ble tilsatt til en flaske inneholdende omrørt Eaton's
Reagent (P2O5, 7,5 vekt% i metansulfonisk syre) (562 g, 375 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70-80°C i 1,5 t, og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, hvoretter is ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med EtOAc, og den organiske fase ble vasket med H20 og saltløsning, tørket (MgS04) , og konsentrert. Resten ble oppløst i varm benzen, og filtrert gjennom papir for å fjerne noen hvite faststoffer. Volumet av løsemidlet ble redusert inntil produktet begynte å krystallisere. Faststoffene ble filtrert og vasket med Et20, og ga 11,41 g (46%); Smp. = 150-152°C (Lit. = 144-145°C); Rf =0,26 (30% EtOAc/ heksaner) ; <1>H NMR (CDC13) 8 2, 83 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,80-3,85 (m, 2H) , 6,76-6,81 (m, 1H) , 8,21-8,24 (m, 1H) , 8,35 (br, 1H), 8,41 (dd, 1H, J=8,4, 1,5 Hz). (d) Mellomprodukt d: { N-(4-okso-l, 2, 3, 4-tetrahydro-kinolin-8-yl)benzamid: 8-nitro-2,3-dihydro-ltf-kinolin-4-on c (0,39 g, 2,05 mmol) ble oppløst i THF (5 ml) og MeOH (13 ml), og plassert under en atmosfære av argon. Til denne løsning ble 10% Pd/C (0,06 g) tilsatt, og flasken ble evakuert og plassert to ganger under en atmosfære av hydrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Katalysatoren ble filtrert av, og løsemidlet ble fjernet in vacuo. Resten ble oppløst i 1,4-dioksan (15 ml), og en løsning av 4M HCl/dioksan (1,07 ml) ble tilsatt, og omrørt i 5 min. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og rest-faststoffene triturert med Et20. Disse faststoffer ble filtrert av, og vasket med ytterligere Et20 for å gi 0,44 g (92%) av diamin-mellomproduktet, som ble anvendt uten videre rensing. Diaminet (0,41 g, 1,76 mmol) ble oppløst i pyridin (9 ml), og 4-dimetylaminopyridin
(0,02 g, 0,18 mmol) ble tilsatt etterfulgt av benzoylklorid (0,23 ml, 1,94 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur (rt), hvoretter løsemidlet ble fjernet in vacuo. Toluen ble tilsatt, og løsningen ble re-
konsentrert under vakuum for å fjerne rester av pyridin. Faststoff-resten ble oppløst i CH2C12, og vasket med vann og saltløsning, etterfulgt av tørking over MgS04. Filtrering og fjerning av løsemiddel ga råproduktet, som ble renset med flash-silikagel-kromatografi (30-70% EtOAc/heksaner), noe som ga 0,28 g (59%) av et gullfarget faststoff. En liten analytisk prøve ble rekrystallisert (MeOH/EtOAc) : Smp. = 232-234°C; Rf = 0,13 (50% EtOAc/heksaner) ; IR(KBr) 1657, 1607, 1516, cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 2,51-1,59 (m, 2H) , 3, 44-3, 49 (m, 2H) , 6,42 (br, 1H) , 6, 63-6, 68 (m, 1H) , 7, 34-7, 37 (m, 1H) , 7, 50-7, 63 (m, 4H) , 8, 02-8, 05 (m, 2H) , 9,72 (s, 1H) . LRMS [M+H] 267. (e) Mellomprodukt e: 2-fenyl-4,5-dihydro-imidazo [4,5,1, ij']kinolin-6-on: Anilid-mellomprodukt d (0,032 g, 0,12 mmol) ble oppløst i EtOH (2,5 ml). Konsentrert H2S04 (0,13 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt med refluks i 45 min. Blandingen ble helt over i EtOAc/mettet NaHCOaløsning. Den organiske fase ble separert, og vasket med H20 og saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med flash-silikagelkromatografi (3-10% EtOAc/heksaner) for å gi 0,23 g (77%) av et hvitt faststoff: Smp. = 114-118°C; Rf = 0,16 (30% EtOAc/heksaner); IR(KBr): 1690, 1609, 1457 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,10 (t, 2H, J=6, 9 Hz), 4,78 (t, 2H, J=6, 9 Hz), 7, 36-7, 38 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 4H) ; 7, 96-7-98 (m, 3H) . LRMS [M<+>] 24 8. (f) Fremstilling av tittelforbindelsen: Metansulfonisk syre (5 ml) ble tilsatt til en flaske inneholdende mellomprodukt e (0,14 g, 0,55 mmol) ved 0°C. Isbadet ble fjernet og NaN3 (0,05 g, 0,72 mmol) ble tilsatt porsjonsvis mens man forsiktig holdt nitrogengassut-viklingen under kontroll. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og da ble den helt over på is.
pH i løsningen ble justert til 8,5 med 10% vandig (aq) NaOH. Produktet ble ekstrahert 3 ganger med EtOAc, de organiske sjikt ble kombinert og tørket med MgS04, og løse-midlet ble fjernet. Produktet ble renset med flash-silikagelkromatografi (50-75% EtOAc/heksaner) for å gi 0,108 g (75%) av et hvitt faststoff: Smp. = 255-257°C; Rf = 0,13 (90% EtOAc/heksaner); IR(KBr) 1661, 1478 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 4, 45-4, 46 (m, 2H) , 7,34-7,37 (m, 1H), 7,57-7,60 (m, 3H), 7,85-7,91 (m, 4H), 8,43 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for Ci6Hi3N30 263.1059 [M<+>], funnet 263.1068. Analogt (Ci6Hi3N30) C, H, N. Eksempel 2: 1-( 4- fluor- fenyl)- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-
triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
(a) Mellomprodukt f: 9-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on
Mellomprodukt c, 8-nitro-2, 3-dihydro-l£T-kinolin-4-on (1,96 g, 10,2 mmol), ble tilsatt porsjonsvis til en flaske inneholdende omrørt metansulfonisk syre (50 ml), mens temperaturen ble holdt under 40°C med et is-bad. NaN3 (0,86 g, 13,24 mmol) ble forsiktig tilsatt i små porsjoner, mens temperaturen ble opprettholdt under 40°C, og der nitrogen-gassutviklingen ble holdt under kontroll. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time, og deretter helt over på is. pH i blandingen ble justert til 10, med 10% aq NaOH, og de resulterende faststoffer ble filtrert av, og vasket med H20 for å gi 1,46 g av rå-produktet. Den vandige fase ble ekstrahert 2 ganger med EtOAc, og de organiske sjikt ble kombinert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsemidlet ble fjernet for å gi ytterligere 0,57 g rå-produkt. Det kombinerte materialet ble renset med flash-silikagel-kromatografi (20% EtOAc/ CHC13) for å gi 1,80 g (86%) av et oransje faststoff: Smp. = 190-192°C, Rf = 0,11 (40% EtOAc/CHCl3) ; IR (KBr) 1653, 1603, 1262 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 33-3, 35 (m, 2H) , 3,61-3,64 (m, 2H) , 6, 72-6, 75 (m, 1H) , 8,12-8,14 (m, 1H) , 8,20-8,22 (m, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , LRMS [M<+>] 207. Analogt (C9H9N303) C, H, N.
(b) Tittelforbindelse:
I en flaske av typen Parr-shaker, ble mellomprodukt f, 9-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on (3, 0
g, 14 mmol) oppløst i EtOAc (70 ml) og is-eddik
(30 ml). Til denne løsning ble det tilsatt 10% Pd/C (0,60
g) og reaksjonsblandingen ble plassert i et hydrogene-ringsapparat av typen Parr under en hydrogenatmosfasre ved
50 psi. Etter risting i 12 timer ble katalysatoren filtrert av, og vasket med AcOH og EtOAc. Løsemidlet ble fjernet under vakuum. EtOAc ble tilsatt til resten, og produktet ble presipitert. Faststoffene ble vasket med EtOAc. En andre mengde ble oppnådd fra EtOAc-vaskene. De resulterende faststoffer ble filtrert og tørket for å gi 2,54 g (87%) av mellomproduktet diamin g (9-amino-l,2,3-tetra-hydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on) som et brunt faststoff, som ble anvendt uten ytterligere rensing. Diaminet g (0,22 g, 1,27 mmol) ble oppløst i pyridin (7 ml), og 4-fluorbenzoylklorid (0,17 ml, 1,40 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager, og så ble løsemidlet fjernet in vacuo. Den resulterende rest ble underlagt flash-silikagel-kromatografi (60-90% EtOAc/heksaner) for å gi 0,12 g (33%) av et hvitt faststoff: Smp. = 264-266°C; Rf = 0,13 (90% EtOac/heksaner); IR (KBr) 1653, 1601, 1480, 1223,
cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 5 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 4, 43-4, 44 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H) , 8,44 (s, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for Ci6Hi2N3OF, 281.0964 [M<+>], funnet 281.0963. Analogt (Ci6Hi2N3OF) C, H, N.
Alternativ metode for fremstilling av mellomprodukt f:
(c ) Mellomprodukt a': 2-amino-3-nitro-benzosyre metylester: 2-amino-3-nitro-benzosyre (6,30 g, 34,6 mmol) ble omdannet til den korresponderende syreklorid med refluksering i ren tionylklorid. Etter fjerning av overskudd tionylklorid, og tørking under vakuum, ble rå-syreklorid suspendert i 100 ml CH2C12 og avkjølt til 0°C. En løsning av 20 ml MeOH i 20 ml CH2C12 ble tilsatt langsomt via en trakt. Reaksjonen ble omrørt natten over mens det ble omformet til romtemperatur. Løsningen ble deretter konsentrert og renset med kolonnekromatografi for å gi 5,40 g (78%) av produktet som et gult faststoff. (En alternativ metode omfatter Fisher-esterfisering. Syren kan oppløses i en egnet mengde av MeOH, avkjøles til 0°C og mettes med HCl-gass. Reaksjonen omformes deretter til refluks inntil esteren er dannet). (d) Mellomprodukt b': 2-brom-3-nitro-benzosyre-metylester: 2-amino-3-nitro-benzosyremetylester (5,00 g, 25,5 mmol) og kobber(II) bromid (6,80 g, 30,5 mmol) ble oppløst i 125 ml acetonitril ved 0°C. Til denne løsning ble det tilsatt 4,5 ml tert-butyl nitrit (37,8 mmol). Reaksjonen, etter omrøring natten over og oppvarming til 23°C, ble helt over i 200 ml 10% HC1, og ekstrahert 4 ganger med Et20. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med 10% HC1, vann og mettet saltløsning, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert in vacuo for å gi 6,00 g (90%) av produktet som et lys gult faststoff, som ble anvendt uten ytterligere rensing: IR (KBr) 1736, 1529, 1429, 1363, 1292, 1275, 1211, 1138, 1035, 976, 885, 814, 767, 733, 706 cm"1; 1H NMR (CDC13) 8 3, 98 (s, 3H), 7,53 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,86 (d, 1H, J=7,7 Hz). Analogt (C8H6BrN04) C, H, N. (e) 9-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on (mellomprodukt f): 2-brom-3-nitro-benzosyre metylester (0,50 g, 1,92 mmol) og 1,2-etylendiamin (250 ni, 3,74 mmol) ble oppløst i 5 ml DMA. Løsningen ble oppvarmet til 100°C over natten. Reaksjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og helt over i 200 ml IM NaH2P04 og plassert i en fryser i 4 timer. Det resulterende oransje-røde faststoffet ble opptatt med filtrering for å gi 256 mg (1,23 mmol, 64% utbytte) av produktet. Det vandige sjikt var fremdeles sterkt farget og nærvær av produktet ble bekreftet ved HPLC. Denne løsning ble deretter ekstrahert med CH2CI2 (3 x 150 ml). De organiske sjikt ble tørket (MgSCM , filtrert, konsentrert og renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av en gradient av 2,5% til 5% MeOH/CH2Cl2 som elueringsmiddel for å gi ytterligere 125 mg (0,60 mmol, 31% utbytte) av produktet. Eksempel 3: l- pyridin- 4- yl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-
triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Diamin-mellomproduktet g (0,088 g, 0,50 mmol) beskrevet ovenfor, ble oppløst i pyridin (5 ml). Isoniko-tinoyl-klorid hydroklorid (0,093 g, 0,50 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet in vacuo. Toluen ble tilsatt til resten, og det ble konsentrert under vakuum, og dette ble repetert for å fjerne spormengder av pyridin. Resten ble oppløst i 4:1 CHCla/iPrOH og vasket med 0,5N Na2C03. Den vandige fase ble separert, og re-ekstrahert 3 ganger med 4:1 CHCla/iPrOH, og de vandige organiske sjikt ble kombinert, tørket (MgSC^) , filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble underlagt silikagel-kromatografi (5-10% MeOH/EtOAc) for å gi 0,055 g (42%) av et gyllent faststoff: Smp. = 269°C (dek.); Rf = 0,13 (20% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1653, 1609, 1472 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 4,51-4,52 (m, 2H) , 7, 38-7, 42 (m, 1H) , 7, 86-8, 80 (m, 2H) , HRMS kalkulert for Ci5Hi2N40, 264.2022 [M<+>], funnet 264.1008. Analogt (Ci5Hi2N4O0,25H20)
C, H, N.
Forbindelsene i eksemplene 4-6, 8-11, 14 og 66-68 beskrevet nedenfor, ble syntetisert fra mellomprodukt g og det egnede syreklorid på en måte som er analog til det som er beskrevet i Eksempel 2 for fremstilling av l-(4-fluor-fenyl) -8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on. Forbindelsene i eksemplene 7, 12 og 15-17 ble syntetisert fra mellomprodukt g og det egnede syreklorid på en måte lignende det som er beskrevet ovenfor i Eksempel 3 for fremstilling av l-pyridin-4-yl-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on.
Eksempel 4: 1-( 3, 4- difluor- fenyl)- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo/ cc(/ azulen- 6- on.
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur (rt); reaksjonstiden var 72 timer for å gi et hvitt faststoff (55%): Smp. = 245-247°C, Rf = 0,18 (90% EtOac/heksaner); IR (KBr) 1665, 1497 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 53-3, 54 (m, 2H) , 4,46-4,47 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,46 (t, 1H, J=5,7 Hz). HRMS kalkulert for Ci6HiiN3OF2, 299.0870 [M<+>], funnet 299.0857. Analogt (CieHnNaOFz) C, H, N.
Eksempel 5: 1-( 2- klor- fenyl)- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on.
Reaksjonstemperaturen ble holdt ved 75°C; reaksjonstiden var 72 timer, og dette ga et hvitt faststoff (50%); Smp. = 253-255°C; Rf = 0,16 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1665, 1468, 1389"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 54-3, 58 (m, 2H) , 4,09-4,12 (m, 2H), 7, 36-7, 42 (m, 1H) , 7, 52-7, 72 (m, 4H) , 7,91-7,95 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J=5,5 Hz). HRMS kalkulert for C16H12N3OCI, 297.0668 [M<+>], funnet 297.0677. Analogt (Ci6Hi2N3OCl<«>0,25H20) C, H, N.
Eksempel 6: 1- 3- f enoksy- f enyl)- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
(a) 3-fenoksybenzoylklorid:
Denne forbindelse ble fremstilt som generelt beskrevet i (Patent Publikasjon No GB 10522390).
Til 3-fenoksybenzosyre (1,95 g, 9,10 mmol) oppløst i CH2CI2 (45 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (0,89 ml, 10,01 mmol) etterfulgt av en dråpe DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, og løsemiddel ble fjernet in vacuo. Resten ble opptatt i Et20, og væsken ble forsiktig dekantert vekk fra det gjenværende faststoff. Et20 ble evaporert, og det resulterende rå-produkt ble renset med kort "path" vakuum-destillasjon: (bp = 139°C(3 mm Hg) for å gi 1,12 g (53%) av en klar væske. IR (neat) 1755, 1584 cm" <1>; <1>H NMR (CDCI3) 5 7, 02-7, 05 (m, 2H) , 7,16-7,21 (m, 1H) , 7,29-7,33 (m, 1H); 7,37-7,49 (m, 3H), 7,70-7,71 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H).
(b) Tittelforbindelse:
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur, reaksjonstiden var 72 timer, og dette ga et kremfarget faststoff (49%): Smp. = 216-219°C; Rf = 0,29 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1661, 1456, 1219 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 3H), 7,57-7,61 (m, 2H) , 7, 85-7, 89 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J=5,7 Hz), HRMS kalkulert for C22H17N3O2, 355.1321 [M<+>], funnet 355.1308. Analogt (C22H17N3O2) C, H, N. Eksempel 7: l- pyridin- 3- yl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a-
triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur; reaksjonstiden var 72 timer, og dette ga et kremfarget faststoff (67%): Smp. = 250°C (dek.); Rf = 0,16 (20% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1663, 1385, 1310cm<_1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 54-3, 56 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,l, 5,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=7,8, 1,0 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=7,9, 1,9 Hz), 8,28 (dt, 1H, J=7,9, 1,9 Hz), 8,46 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J=4,9, 1,3 Hz), 9,05 (d, 1H, J=l,9 Hz). HRMS kalkulert for Ci5Hi2N40, 264.1011 [M<+>], funnet 264.1013. Analogt (Ci5Hi2N4O0,4H20)
C, H, N,
Eksempel 8: 1- tiofen- 2- yl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur; reaksjonstiden var 72 timer for å gi et hvitt faststoff (63%); Smp. = 247-250°C, Rf = 0,21 (5% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1661, 1474, 737 cm"<1>; 1H NMR (DMSO-de) 8 3, 59-3, 60 (m, 2H) , 4,56-4,57 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J=5,0, 3,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J=3,7 Hz); 7,84-7,87 (m, 3H), 8,45 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for Ci4HnN3OS, 269.0622 [M<+>], funnet 269.0627. Analogt (Ci4HnN3OS) C, H, N,
Eksempel 9: 1- naftalen- l- yl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Reaksjonen ble utført ved 70°C; reaksjonstiden var 72 timer, og dette ga et hvitt faststoff (53%); Smp. = 223-225°C (dek); Rf = 0,18 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1659, 1464, 1312 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 52-3, 54 (m, 2H) , 4,11-4,12 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53-7,64 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H, J=7,l, 1,2 Hz), 7,89 (d, 1H, j=8,3 Hz), 7,96 (dt, 2H, J=7,7, 1,0 Hz), 8,06-8,09 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,40 (t, 1H, J=5,7 Hz). HRMS kalkulert for C2oHi5N30, 313.1215 [M<+>], funnet 313.1204. Analogt (Ci4HnN3OS) C, H, N.
Eksempel 10: 1- ( 3- trif luormetyl- fenyl)- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur; reaksjonstid var 72 timer, og dette ga et lysegrått faststoff (53%); Smp. = 250-252°C; Rf = 0,18 (90% EtOac/heksaner); IR (KBr) 1669, 1393, 1325 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 53-3, 54 (m, 2H) , 4,48-4,49 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,80-7,86 (m, 1H) , 7,92 (ddd, 1H, J=8,5, 8,0, 1,1 Hz), 7, 94-7, 95 (m, 1H) , 7,96-7,97 (m, 1H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,47 (t, 1H, J=5,7 Hz). HRMS kalkulert for Ci7Hi2N3OF3, 331.0932 [M<+>], funnet 331.0944. Analogt (C17H12N3OF3) C, H, N.
Eksempel 11: 1- naftalen- 2- yl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a - triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur; reaksjonstiden var 72 timer, og dette ga et hvitt faststoff (32%); Smp. = 259-261°C, Rf = 0,16 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1659, 1466, 1395, 1308 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,55-3,57
(m, 2H), 4,57-4,59 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H, J=7,7, 1,1 Hz), 7,94 (dd, 1H,
J=7,9, 1,1 Hz), 7,99-8,05 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 2H), 8,45-8,46 (m, 1H), 8,49 (t, 1H, J=5,7). HRMS kalkulert for C20H15N3O, 313.1215 [M<+>], funnet 313.1221. Analogt
(C20H15N3OO, 15H20)
C, H, N.
Eksempel 12: l- pyridin- 2- yl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo/ cd/ azulen- 6- on
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur; reaksjonstiden var 72 timer for å gi et gyllent faststoff (52%); Smp. = 249-250°C; Rf = 0,26 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1659, 1605, 1443 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 57-3, 62 (m, 2H) , 4,60-5,20 (br, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,55 (ddd, 1H, J=7,7, 4,9, 1,2 Hz), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,03 (dt, 1H, J=7,7, 1,8 Hz), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,45 (t, 1H, J=5,5 Hz), 8, 75-8, 77 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C15H12N4O 264.1011 [M<+>], funnet 264.1001. Analogt (Ci5Hi2N40) C, H, N.
Eksempel 13: l- isoksazol- 5- yl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur; reaksjonstiden var 72 timer, og dette ga et hvitt faststoff (21%); Smp. = 226°C (dek.); Rf = 0,08 (5% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1661, 1466, 1379 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 61-3, 66 (m, 2H) , 4,65-4,67 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 7,98-7,80 (m, 1H), 8,50 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,90 (d, 1H, J=2,0 Hz). HRMS kalkulert for C13H10N4O2 254.0804 [M<+>], funnet 254.0798. Analogt (C13H10N4O2)
C, H, N.
Eksempel 14: 1-( 4- klor- fenyl)- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur; reaksjonstiden var 72 timer som ga et offwhite faststoff (47%); Smp. = 272-274°C; Rf = 0,26 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1663, 1597, 1464, 1408 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 52-3, 54 (m, 2H) , 4,44-4,46 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,64-7,66 (m, 2H) , 7, 86-7, 92 (m, 4H) , 8, 44-8, 47 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C16H12N3OCI, 297.0669 [M<+>], funnet 297.0667. Analogt (Ci6Hi2N3OCl) C, H, N.
Eksempel 15: 1-( 2- klorpyridin- 4- yl)- 8, 9- dihydro- 7fl-2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur; reaksjonstid var 72 timer, og dette ga et gult faststoff (47%); Smp. = 265°C (dek.) Rf = 0,20 (5% MeOH/EtOAc) ; IR (KBr) 1661, 1607, 1464, 1399 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 35-3, 39 (m, 2H) , 3,54-3,55 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,89-7,98 (m, 4H), 8,50 (t, 1H, J=5,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J=5,2 Hz). HRMS kalkulert for Ci6Hi2N3OCl, 297.0669 [M<+>], funnet 297.0667. Analogt (Ci6Hi2N3OCl) C, H, N.
Eksempel 16: l-[ 3-( pyridin- 3- yloksy)- fenyl]- 8, 9dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
(a) 3-(pyridin-3-yloksy)-benzosyre-hydroklorsalt:
En løsning av metyl 3-(pyridin-3-yloksy)benzoat (Butler et al., J. Med. Chem. 24, 346 (1981) 0,229 g, 1,0 mmol) i 6N HC1 (2 ml) ble reflukset i 18 timer. Løsningen ble konsentrert under sterkt vakuum, og tørket ved 60°C under vakuum for å gi 0,244 g (97%) av et gyllent faststoff: Smp. = 208-210°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 7, 46 (m, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,83 (m, 2H) , 7,98 (m, 1H) , 8,60 (dd, 1H, J=5,l, 0,9 Hz), 8,70 (d, 1H, J=2,6 Hz), 9, 30-11, 90 (br, 2H) . Analogt (Ci2Hi0NO3Cl) C, H, N.
(b) 3-(pyridin-3-yloksy)-benzoylklorid:
Dette syreklorid ble fremstilt fra HCl-saltet av 3-(pyridin-3-yloksy)-benzoisk som beskrevet ovenfor for 3-fenoksybenzoylklorid, med unntak av at produktet ikke ble renset (99%, hvitt faststoff): IR (KBr) 1751 cm"<1>; <1>H NMR (CDC13) 5 7, 45-7, 49 (m, 1H) , 7, 66-7, 72 (m, 1H) , 7,86-7,92 (m, 2H), 7,97-8,01 (m, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,39-8,40 (m, 1H), 8,53-8,55 (m, 1H).
(c) Tittelforbindelse:
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur, reaksjonstiden var 72 timer, og dette ga et hvitt faststoff (55%); Smp. = 223-225°C: Rf = 0,18 (10% MeOH/EtOAc) ; IR (KBr) 1665, 1571, 1460 cm"<1>; <1>H NMR (CDC13) 8 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 4,45-4,48 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,44-7,68 (m, 5H), 7,85-7,91 (m, 2H) , 8,41-8,48 (m, 3H) . HRMS kalkulert for C2iHi6N402, 356.1273 [M<+>], funnet 356.1263. Analogt (C2iHi6N4O2<*>0,25H20) C, H, N. Eksempel 17: l-[ 3- ( pyridin- 4- yloksy)- feny]- 8, 9- dihydro-
1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on (a) Metyl 3-(pyridin-4-yloksy)benzoat (Butler et al., J. Med. Chem. 14, 575 (1971)): En løsning av 4-[3-(trifluormetyl) fenoksyjpyridin1 (1,89 g, 7,9 mmol) i konsentrert H2S04 (5,4 ml) ble oppvarmet til 120°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og forsiktig helt over i MeOH (200 ml). Denne løsning ble refluksert i 2 timer. Løsningen ble deretter konsentrert under vakuum til halvparten av dets volum, og fortynnet med 350 ml Et20. Et stort overskudd av faststoff NaHC03 ble tilsatt porsjonsvis ved omrøring, etterfulgt av faststoff Na2C03. Denne suspensjon ble omrørt flere timer inntil pH ikke lenger var sur. Saltene ble filtrert med hjelp av Celite, og løsningen ble konsentrert. Den turbide rest ble opptatt i CH2C12, tørket (Na2S04) , filtrert og rekonsentrert for å gi 1,62% (89%) av rent produkt som en svakt brun olje: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 84 (s, 3H) , 6,96 (d, 2H, J=6,3 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,l, 2,5 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,87 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,49 (d, 2H, J=6,0 Hz). (d) 3-(pyridin-4-yloksy)-benzosyre-hydrokloridsalt: En løsning av metyl 3-(pyridin-4-yloksy)benzoat (0,229 g, 1,0 mmol) i 6N HC1 (2 ml) ble refluksert i 18 timer. Løsningen ble konsentrert under sterkt vakuum, og tørket ved 60°C under vakuum for å gi 0,25 g (99%) av et hvitt faststoff: Smp. = 230-233°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 7, 48 (d, 2H, J=6,9 Hz), 7,63 (m, 1H) , 7,73 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,80 (d, 2H, J=7,2 Hz), 12,8-14,1 (br, 2H) . Analogt (Ci2Hi0NO3Cl) C, H, N.
(c) 3-pyridin-4-yloksy)-benzoylklorid:
Dette syreklorid ble fremstilt fra HCl-saltet av 3-(pyridin-4-yloksy)-benzoisk som beskrevet ovenfor for 3-fenoksy-benzoylklorid, med unntak av at produktet ikke ble renset (99%), hvitt faststoff): IR (KBr) 1736, 1709, 1501 cm"1; 1H NMR (CDC13) 8 7,29-7, 32 (m, 2H) , 7, 52-7, 54 (m, 1H) , 7, 73-7, 54 (m, 1H), 7, 73-7, 78 (m, 1H), 7,94 (s, 1H) , 8,20-8,22 (m, 1H), 8,68-8,70 (m, 2H).
(d) Tittelforbindelse:
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur, reaksjonstiden var 72 timer, og dette ga et hvitt faststoff (52%); Smp. = 245-247°C; Rf = 0,24 (15% MeOH/EtOAc) ; IR (KBr) 1661, 1576, 1264 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,53-3,55 (m, 2H) , 4,48-4,49 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J=6,2 Hz), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H), 8,50 (d, 2H, J=6,2 Hz). HRMS kalkulert for C2iHi6N402, 356.1273 [M<+>], funnet 356.1264. Analogt (C2iHi6N402) . Eksempel 18: 4- f luor- 1- ( 4- f luor- f enyl)- 8, 9- dihydro- 7fl-2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on (a) Mellomprodukt h: 3-(4-fluor-2-nitrofenylamino)-propionitril: Ved å anvende prosedyren beskrevet for fremstilling av mellomprodukt a, ble 3-(4-fluor-2-nitrofenylamino)-propionitril fremstilt i 88% utbytte fra 4-fluor-2-nitroanilin (3,17 g, 19,68 mmol), akrylonitril (1,57 ml, 23,61 mmol) og Triton B (0,2 ml) som et brunt krystallinsk faststoff: Smp. = 140-142°C; Rf = 0,16 (50% EtOAc/ heksaner) ; IR (KBr) 3380, 3117, 2955, 2251, 1526 cm"<1>;1H NMR (CDC13) 8 2, 73-2, 76 (m, 2H) , 3, 69-3, 73 (m, 2H) , 6,83-6,86 (m, 1H) , 7, 30-7, 34 (m, 1H) , 7,95 (dd, 1H, J=8,9, 3,0 Hz), 8,05 (br, 1H) . Analogt (C9H8N302F) C, H, N. (b) Mellomprodukt i: 3-(4-fluor-2-nitrofenylamino)-propionisk syre: Den ønskede forbindelse ble fremstilt ved å følge prosedyren for mellomprodukt b ved anvendelse av mellomprodukt h, 3-(4-fluor-2-nitrofenylamino)-propionitril, for å gi 0,94 g (69%) av et oransje-brunt faststoff: Smp. = 154-155°C; IR (KBr) 2291, 1721, 1526 cm"1; 1H NMR (CDC13) 2, 76-2, 79 (m, 2H) , 3, 64-3, 68 (m, 2H) , 6, 85-6, 88 (m, 1H) , 7,28-7, 30 (m, 1H) , 7,91 (dd, 1H, J=9,0, 2,9 Hz), 8,07 (br, 1H) . Analogt (C9H9N2O4) C, H, N. (c) Mellomprodukt j: 6-f luor-8-nitro-2, 3-dihydro-lff-kinolin-4-on: Mellomprodukt i (0,65 g, 2,84 mmol) ble tilsatt til en flaske inneholdende omrørende Eaton's Reagent (P2O5, 7,5 vekt% i metansulfonisk syre) (11 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 3,5 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, hvoretter is ble tilsatt til flasken. Reak-sj onsblandingen ble deretter helt over i vann, og fast-stoffproduktet ble filtrert, og vasket med ytterligere vann. Produktet ble renset med flash-silikagel-kromatografi (5-10% EtOAc/heksaner) for å gi 0,38 g (64%) av et oransje faststoff: Smp. = 155-157°C; Rf = 0,26 (30% EtOAc/ heksaner) IR (KBr) 3389, 3057, 1692, 1514 cm"<1>; <1>H NMR (CDCI3) 5 2, 82 (t, 2H, J=7,l Hz), 3,76-3,81 (m, 2H) , 7,96 (dd, 1H, J=7,6, 3,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J=8,3, 3,2 Hz), 8,15 (br, 1H) . Analogt (C9H7N2O3) C, H, N. (d) Mellomprodukt k: 7-fluor-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on: Det ønskede produkt ble fremstilt ved å følge prosedyren for å syntetisere mellomproduktet f, ved anvendelse av mellomprodukt j, 6-f luor-8-nitro-2, 3-dihydro-lff-kinolin-4-on, for å gi 0,33 g (82%) av et rødbrunt faststoff: Smp. = 215-217°C; Rf = 0,11 (40% EtOAc/CHCl3) ; IR (KBr) 1651, 1514, 1258, 1161 cm"<1>; ; 1H NMR (DMSO-de) 8 3,29-3, 36 (m,
2H) , 3, 59-3, 63 (m, 2H) , 7,98 (dd, 1H, J=9,5, 3,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, J=8,4, 3,4 Hz), 8,52-8,56 (m, 2H). Analogt (C9H8N3O3F) C, H, N.
(e) Tittelforbindelse:
Ved å benytte prosedyren beskrevet ovenfor for fremstilling av mellomprodukt g (Eksempel 2) ble mellomprodukt 1 fremstilt i 68% utbytte fra mellomprodukt k. Tittelforbindelsen ble deretter fremstilt fra mellomprodukt 1 og 4-fluorbenzoylklorid ved anvendelse av prosedyren for Eksempel 2, og dette ga 0,096 g (62%) av et hvitt faststoff: Smp. = 284-287°C, Rf = 0,13 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1661, 1603, 1485 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,54-3,57 (m, 2H) , 4, 43-4, 45 (m, 2H) , 7,41-7,47 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J=10,6, 2,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=9,0, 2,6 Hz), 7,89-7,94 (m, 2H), 8,61 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for Ci6HiiN30f2, 299.0870. [M<+>], funnet 299.0858. Analogt (C16H11N3OF2) C, H, N. Eksempel 19: 1- f enyletyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-
benzo/ cd/ azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en generell prosedyre beskrevet tidligere (Higgins et al., J. Polym. Sei. Part A- I (1970), 8:171-177; Imai et al., Synthesis (1981), 35-36). Diamin-mellomproduktet g
(0,048 g, 0,27 mmol) ble oppløst i dimetylacetamid (DMA)
(1,50 ml). Hydro-cinnam-aldehyd (90%, 0,039 ml, 0,27 mmol)
ble tilsatt til DMA-løsningen etterfulgt av natriumbisulfitt (0,042 g, 0,40 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 1 time. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og resten ble oppløst i EtOAc/H20. Den organiske fase ble separert, vasket med saltløsning, tørket (MgS04) , og konsentrert. Resten ble renset med flash-silikagel-kromatografi (0-1% MeOH/EtOAc) for å gi 0,055 g (71%) av et hvitt faststoff: Smp. = 225-226°C; Rf = 0,26 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1603, 1505, 1468 cm"<1>;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 07-3, 18 (m, 4H) , 3, 48-3, 59 (m, 2H) , 4,15-4,30 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 5H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,31 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for Ci8Hi7N30, 291.1372 [M<+>], funnet 291.1368. Analogt (Ci8Hi7N30) C, H, N.
Forbindelsene i eksemplene 20-24, 30, 55-57, 61-65, 68, 73-74 og 78-80 ble syntetisert fra mellomprodukt g og det egnede aldehyd på en måte som beskrevet ovenfor i Eksempel 4 for fremstilling av 1-fenyletyl-8, 9-dihydro-7£T-2,7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on.
Eksempel 20: 1- furan- 2- yl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble isolert i 74% utbytte som ga et hvitt faststoff: Smp. = 278-279°C; Rf = 0,13 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1655, 1464, 1437, 746 cm"<1>;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 58-3, 63 (m, 2H) , 4, 59-4, 62 (m, 2H) , 6,79 (dd, 1H, J=3,5, 1,7 Hz), 7,25 (dd, 1H, J=3,5, 0,6 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 8,02 (dd, 1H, J=l,7, 0,6 Hz), 8,45 (t, 1H, 5,6 Hz). HRMS kalkulert for C14H11N3O2, 253.0851
[M<+>], funnet 253.0852. Analogt (C14H11N3O2) C, H, N.
Eksempel 21: l- benzyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo/ cd/ azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble isolert i 47% utbytte som et hvitt faststoff: Smp. = 226-228°C; Rf = 0,13 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1661, 1468, 1316 cm"<1>; <1>H NMR (CDCI3) 8 3, 65-3, 67 (m, 2H) , 4,13-4,25 (m, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 6,61-6,68 (m, 1H) , 7,18-7,41 (m, 6H) , 7, 95-7, 98 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C17H15N3O, 277.1215 [M<+>], funnet 277.1203. Analogt (C17H15N3O) C, H, N.
Eksempel 22: 1- tert- butyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble isolert i 36% utbytte som et hvitt faststoff: Smp. = 246-248°C; Rf = 0,13 (EtOAc); IR
(KBr) 1634, 1464, 1360 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 1,47 (s, 9H), 3,57-3,59 (m, 2H), 4,35-4,70 (br, 2H), 7,25 (t, 1H, J=5,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=7,9, 1,1 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=7,7, 1,1 Hz), 8,37 (t, 1H, J=5,7 Hz). HRMS kalkulert for C14H17N3O 243.1372 [M<+>], funnet 243.1371. Analogt (C14H17N3O)
C, H, N.
Eksempel 23: l- isobutyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo/ cd/ azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble isolert i 51% utbytte som et hvitt faststoff; Smp. = 211-212°C; Rf = 0,19 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1659, 1474, 1404 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0, 96 (d, 6H, J=6, 6 Hz), 2,15-2,18 (m, 1H) , 2,73 (d,
2H), J=7,l Hz), 3,54-3,58 (m, 2H), 4,35-4,40 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, 7,8 Hz), 7,75-7,80 (m, 2H), 8,33 (t, 1H, J=5,5 Hz). HRMS kalkulert for C14H17N3O, 243.1372 [M<+>], funnet 243.1382. Analogt (C14H17N3O) C, H, N.
Eksempel 24: l- cykloheksyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble isolert i 63% utbytte som et offwhite faststoff: Smp. = 265-266°C; Rf = 0,30 (5% MeOH/EtOAc) ; IR (KBr) 1657, 1462, 756 cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 8 1,22-1,96 (m, 10H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,55-3,57 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 8,32 (t, 1H, J=5,5 Hz). HRMS kalkulert for Ci6Hi9N30, 269.1528 [M<+>], funnet 269.1531. Analogt (Ci6Hi9N3O0,1H20)
C, H, N.
Eksempel 25: 1- fenyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo/ cd/ azulen- 6- tion
l-fenyl-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 1, 0,068 g, 0,26 mmol) ble suspendert i toluen (3 ml) og Lawesson's Reagens (0,054 g, 0,13 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 1 time. Løsemiddel ble fjernet in vacuo, og råproduktet ble underlagt flash-silikagel-kromatografi (20-50% EtOAc/ heksaner), og ga 0,057 g (79%) av et gult faststoff; Smp. = 224°C (dek.); Rf = 0,21 (50% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1508, 1476, 1381, 1273 cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 8 3, 65-3, 72 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 3H), 7, 87-7, 92 (m, 3H), 8,31-8,32 (m, 1H) , 10,84 (t, 1H, J=5,9 Hz). HRMS kalkulert for Ci6Hi3N3S, 279.0830 [M<+>], funnet 279.0835. Analogt (Ci6Hi3N3S»0,5H20) C, H, N. Eksempel 26: 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza-benzo/ cd/ azulen- 1, 6- dion
Diamin-mellomproduktet g (0,052 g, 0,29 mmol) ble oppløst i DMF (3 ml) og 1, 1'-karbonyldiimidazol (0,58 g, 0,36 mmol) ble tilsatt. Den omrørte reaksjonsblanding ble omformet til 100°C i 24 timer. Ytterligere 0,048 g karbonyldiimidazol ble tilsatt med fortsatt oppvarming i ytterligere 24 timer. DMF ble fjernet in vacuo, og resten ble triturert og oppløst i EtOAc. Den organiske fase ble vasket med 10 ml 10% vandig HC1, og separert. Den vandige fase ble ekstrahert 4 ganger med EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsemiddel ble fjernet. Produktet ble renset med flash-silikagel-kromatografi (1% MeOH/EtOAc) og ga 0,014 g (24%) av et hvitt faststoff: Smp. = 308-309°C (dek.); Rf = 0,42 (20% MeOH/EtOAc) ; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 44-3, 49 (m, 2H) , 3,86-3,89 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,14 (dd, 1H, J=7,6, 1,3 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=7,9, 1,3 Hz), 8,29 (t, 1H, J=5,5 Hz), 11,12 (s, 1H) . HRMS kalkulert for C10H9N3O2, 203.0695 [M<+>], funnet 203.0697. Analogt (CioH9N302»0,2H20) C, H, N.
Eksempel 27: 7- metyl- l- naf talen- l- yl- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
Natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,005 g, 0,13 mmol), vasket fri for mineralolje med heksaner, ble suspendert i DMF (1 ml) . l-naftalen-l-yl-8, 9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 9, 0, 035 g, 0,11 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. inntil gassutvikling stoppet. Jodmetan (0,008 ml, 0,13 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemiddel ble fjernet in vacuo, og resten ble renset med flash-silikagel-kromatografi (50% EtOAc/heksaner) og ga 0,035 (95%) av et hvitt faststoff: Smp. = 126°C (dek.); Rf = 0,30 (90% EtOAc/heksaner);
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3,14 (s, 3H) , 3, 75-3, 76 (m, 2H) , 4,15-4,26 (m, 2H) , 7, 39-7, 44 (m, 1H) , 7, 54-7, 64 (m, 2H) , 7,67-7,72 (m, 1H), 7, 82-7, 84 (m, 1H) , 7, 92-8, 00 (m, 3H), 8,07-8,09 (m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H). HRMS kalkulert for C21H17N3O, [M-H], 326.1293, funnet 326.1303. Analogt
(C21H17N3O •0,2H2O) C, H, N.
Eksempel 28: l- merkapto- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo/ cd/ azulen- 6- on
Diamin-mellomprodukt g (0,024 g, 0,13 mmol) ble opp-løst i DMF (0,5 ml). Karbondisulfid (1,0 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble oppvarmet til 40°C i 3,5 timer. Løse-midlene ble fjernet in vacuo for å gi tittelforbindelsen (0, 025 g, 86%); <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 3,80-4,80 (br, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 8,44-8,48 (m, 1H), 13,08 (s, 1H). HRMS kalkulert for Ci0H9N3OS, 219.0466 [M<+>], funnet 219.0469.
Eksempel 29: 1- benzylsulfanyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Til l-merkapto-8,9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on (0, 026 g, 0,12 mmol, fra Eksempel 28 uten ytterligere rensing) suspendert i DMF (1,0 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (0,022 ml, 0,13 mmol) etterfulgt av dråpevis tilsetning av benzylbromid (0,014 ml, 0,13 mmol). Reaksjonsblandingen ble gradvis homogen idet omrøring fikk fortsette ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og resten ble renset med flash-silikagel-kromatografi (50-60% EtOAc/heksaner) og ga 0,023 g (61%) av et hvitt faststoff: Smp. = 189-191°C; Rf =0,23 (85% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1651, 1462, 1445, 1356 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 53-3, 54 (m, 2H) , 4,14-4,15 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,25-7,34 (m, 4H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,36 (t, 1H, J=5,5 Hz). HRMS kalkulert for Ci7Hi5N3OS, 309.0936 [M<+>], funnet 309.0933.
Analogt (Ci7Hi5N3OS«0,3H20) C, H, N.
Eksempel 30: 1-( 3-[ l, 3]- dioksan- 2- yl- fenyl)- 8, 9dihydro-1H - 2 , 1 , 9a- triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(3-formyl-fenyl)-1,3-dioksan (Ackerley et al., J. Med. Chem. (1995), 38:1608) for å gi 0,20 g (52%) av et lyst grått faststoff: Smp. = 247°C (dek.); Rf = 0,22 (5% MeOH/EtOAc) ; IR (KBr) 2361, 1653, 1472 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 32-1, 50 (m, 1H) , 1,95-2,08 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,97 (ddd, 2H, J=12,l, 12,1, 2,1 Hz), 4,17 (dd, 2H, J=11,0, 5,1 Hz), 4,43-4,45 (m, 2H) , 5,63 (s, 1H) , 7, 33-7, 39 (m, 1H) , 7,54-7,60 (m, 2H), 7,82-7,91 (m, 4H), 8,44 (t, 1H, J=5,5 Hz). Analogt (C2oHi9N303) C, H, N.
Eksempel 31: 3-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- l- yl)- benzaldehyd
Dioksolanet fra Eksempel 30 (1,96 g, 5,84 mmol) ble oppløst i MeOH (58 ml) og vann (58 ml). Konsentrert svovelsyre (1 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble bragt til refluks i 5 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og MeOH ble fjernet in vacuo. Resten ble fortynnet med mettet vandig NaHC03, hvorved produktet kom ut av løsningen som en gummi. Den vandige løsning ble dekantert av, og resten ble trituert med vann. Vannet ble dekantert, og resten ble trituert med CHC13. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, hvorved produktet solidifiserte. Faststoffene ble trituert med EtOAc, filtrert, vasket med EtOAC, og tørket natten over for å gi 1,23 g av et hvitt krystallinsk faststoff. Ytterligere 0,14 g av produktet ble krystallisert ut av de vandige faser når det stod natten over og ble isolert for å gi et totalt utbytte på 81% av aldehydet: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 4,49-4,51 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,82 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,88-7,95 (m, 2H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,46-8,49 (m, 1H), 10,14 (s, 1H).
1-(3-dimetoksymetyl-fenyl)-8,9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (31a) ble isolert under flash-silikagel-kolonnekromatografi som et bi-produkt i form av et hvitt faststoff: Smp. = 182-185°C; Rf = 0,15 (5% MeOH/ CHC13) ; IR (KBr) 2361, 1653, 1458, 1091, 1046 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,31 (s, 6H) , 3, 52-3, 54 (m, 2H) , 4, 45-4, 46 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,81-7,92 (m, 4H), 8,43-8,45 (m, 1H). HRMS kalkulert
for Ci9Hi9N303, 337.1426 [M<+>] funnet 337.1415. Analogt (Ci9Hi9N303) C, H, N, 0.
Eksempel 32: 1-( 3- dimetylaminometyl- fenyl)- 8, 9dihydro-1H - 2 , 1 , 9a- triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
3-(6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo/cd/azulen-l-yl)-benzaldehyd (fra Eksempel 31 uten ytterligere rensing, 0,24 g, 0,84 mmol) ble suspendert i MeOH (40 ml). Dimetylamin (2M i MeOH, 3,60 ml, 7,2 mmol) ble tilsatt, hvorved utgangsmaterialet ble oppløst. Til denne løsning ble det tilsatt en løsning av NaBH3CN (0,061 g, 0,92 mmol) og ZnCl2 (0,063 g, 0,46 mmol) i MeOH (10 ml). pH i reaksjonsblandingen ble justert til 6 med 2M HCl/MeOH (2,5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Konsentrert HC1 (0,25 ml) ble tilsatt, og MeOH ble fjernet in vacuo. Resten ble fortynnet med H20, og pH ble justert til 10-11 med 10% NaOH. Produktet ble ekstrahert 3x med CHC13. De organiske faser ble kombinert, vasket med H20 og saltløsning, tørket (MgS04) , og deretter konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi (5% MeOH/CHCl3) inntil det første produkt, benzylalkoholbi-produktet ble eluert. Produktet ble deretter eluert med 5% metanolisk ammoniakk/CHCl3 og ga 0,20 g (75%) av forbindelse 32 som et hvitt faststoff: Smp. = 192-194°C (dek.); Rf = 0,10 (7% metanolisk ammoniakk/CHCl3) ; IR
(KBr) 1651, 1464 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,19 (s, 6H) , 3,50 (s, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,33-7,38
(m, 1H) , 7,47-7,56 (m, 2H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J=5,5 Hz), HRMS kalkulert for Ci9H2iN40, 321.1715 [M+H] funnet 321.1703.
Analogt (Ci9H2iN4O0,5H20) C, H, N.
1-(3-hydroksymetyl-fenyl)-8,9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (32a) ble isolert som et biprodukt for å gi et hvitt faststoff (0,013 g, 5,5%): Smp. = 275-278°C; Rf = 0,26 (10% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1649, 1466, 1053 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 46-3, 53 (m, 2H) , 4,44-4,46 (m, 2H) , 4,61 (d, 2H, J=5,7 Hz), 5, 32-5, 36 (m, 1H) , 7,33-7,38 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS kalkulert for Ci7Hi5N302, 293.1164 [M<+>] funnet 293.1168.
Analogt (Ci7Hi5N3O0,5H20) C, H, N.
Eksempel 33: 6- fenyl- 3, 4- dihydro- 2ff-[ l, 4]
diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol- l- on
(a) Mellomprodukt m: 8-jod-2, 3-dihydro-lff-kinolin-4-on: En blanding av 3-(2-jodfenylamino)-propionisk syre (0,103 g, 0,354 mmol), fremstilt fra kondenseringen av p-propiolakton og 2-jodanilin i samsvar med prosedyren av Bradley et al., { JCS PI, 2019 (1972)) i Eaton's Reagens (2 ml) ble oppvarmet mellom 60-70°C i 3 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble iskaldt vann tilsatt. Løsningen ble gjort basisk (pH 12) med 50 vekt% NaOH, og ble ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi 0, 070 g (72%) av produktet, som er anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing; <1>H NMR (CDC13) 8 2,71 (t, 2H, J=6, 0 Hz), 3,65 (t, 2H, J=6,0 Hz), 4,86 (bs, 1H) , 6,50 (t, 1H, J=9, 0 Hz), 7,79 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J=9,0 Hz). (b) Mellomprodukt n: 9-jod-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on: Til en løsning av keton-mellomproduktet m (3,47 g, 12,7 mmol) i CH3SO3H (50 ml) oppbevart ved romtemperatur ble det forsiktig og langsomt tilsatt NaN3 (1,074 g, 16,5 mmol) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Ved fullføring av reaksjonen (som indikert med TLC), ble iskaldt vann tilsatt, og blandingen ble gjort basisk (pH 13) ved anvendelse av 50 vekt% løsning NaOH, hvorved produktet (3,05 g, 83%) presipiterte. Faststoffene ble filtrert, vasket med vann og tørket: Smp. = 182-184°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,25-3,27 (m, 2H) , 3,48 (bs, 2H), 5,43 (bs, 1H), 6,41 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 8,15 (bs, 1H) . LRMS [M<+>] 288. (c) Mellomprodukt o: 9-fenyletynyl-1,2,3,4-tetra-hydrobenzo[e][l, 4]diazepin-5-on: En blanding av jodid-mellomproduktet n (0,144 g, 0,005 mmol), fenylacetylen (0,055 ml, 0,5 mmol), tetrakis-trifenylfosfin-palladium(0) (6 mg, 0,005 mmol), Cul (2 mg,
0,01 mmol), dietylamin (4 ml) og DMF (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemidlet ble evaporert til tørrhet, og resten ble opptatt i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstrakt ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert. Rå-blandingen ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0-3% MeOH i CHC13 og ga 0,102 g (78%) av det ønskede produkt: IR (KBr) 3400, 3190, 3051, 1641, 1589, 1518, 1446, 1250, 756, 690 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,27-3,29 (m, 2H) , 3, 53-3, 56 (m, 2H) , 6,26 (t, 1H, J=6, 0 Hz); 6,61 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7, 40-7, 47 (m, 4H) , 7, 62-7, 65 (m, 2H) , 7,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J=6, 0 Hz). LRMS [M<+>] 262.
(d) Tittelforbindelse:
Til en klar løsning av acetylen-mellomproduktet o (0,08 g, 0305 mmol) i CH3CN (10 ml) ble det tilsatt PdCl2 (0,003 g, 0,0153 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved en temperatur på mellom 7 0-80°C i 3,5 timer. Ved fullføring av reaksjonen (som indikert med TLC) ble løsemiddel evaporert til tørrhet. Rå-blandingen ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0-3% MeOH i CHCI3 og ga 0,058 g (73%) av det ønskede produkt: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 46-3, 51 (m, 2H), 4,31-4,33 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J=6,0 Hz). HRMS kalkulert for Ci7Hi4N20, 262.1106 [M<+>], funnet 262.1109. Analogt (Ci7Hi4N2O»0, 1H20) C, H, N. Eksempel 34: 6- ( 4- klorfenyl)- 3, 4- dihydro- 2fl-
[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on (a) Mellomprodukt p: 9-(4-klorfenyletynyl)-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on: Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av mellomprodukt o, ble l-klor-4-etynylbenzen og mellomprodukt n, 9-jod-l, 2, 3, 4-tetrahydro benzo[e] [1, 4]diazepin-5-on anvendt for å syntetisere mellomprodukt p (87%) som et gult faststoff: Smp. = 178-180°C, <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,27-3, 30 (m, 2H) , 3,52-3,55 (m, 2H) , 6,31 (t, 1H, J=6,0 Hz), 6,61 (t, 1H, J=6, 0 Hz), 7,45 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 7,50 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,67 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J=6, 0 Hz). LRMS 296 [M<+>]. (b) 6-(4-klorfenyl)-3,4-dihydro-2tf-[l, 4]diazepino [6,7,l-hi]indol-l-on: Ved anvendelse av prosedyren beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-fenyl-3, 4-dihydro-2£?[l, 4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-l-on (Eksempel 33) ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt p i 69% utbytte som et svakt gult faststoff: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 47-3, 50 (m, 2H) , 4,29-4,32 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,58 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,80 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,83 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,39 (t, 1H, J=4,5 Hz). HRMS
kalkulert for Ci7Hi3N2OCl [M<+>], 296.0716 funnet 296.0715. Analogt (Ci7Hi3N2OCl) C, H, N.
Eksempel 35: 6-( 4- metoksyfenyl)- 3, 4- dihydro- 2. H-[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
(a) Mellomprodukt q: 9-(4-metoksyfenyletynyl)-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on: Prosedyren beskrevet ovenfor ble anvendt for fremstilling av mellomprodukt o, l-metoksy-4-etynylbenzen og mellomprodukt n, 9-jod-l, 2, 3, 4-tetrahydro-benzo [e][l, 4]diazepino-5-on for å syntetisere mellomprodukt q i 80% utbytte som et gult faststoff: Smp. = 193-195°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,27-3,29 (m, 2H) , 3,53-3,55 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 6,20 (br s, 1H) , 6,60 (t, 1H, J=6, 0 Hz), 6,98 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,11 (t, 1H, J=6,0 Hz). LRMS 292
[M<+>].
(c) 6- (4-metoksyfenyl) -3, 4-dihydro-2#[l, 4] diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on: Ved anvendelse av prosedyren beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-fenyl-3, 4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-l-on (Eksempel 33) ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt q i 84% utbytte som et svakt gult faststoff: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 48-3, 50 (m, 2H) , 4,27-4,30
(m, 2H) , 6,60 (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,54 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,36 (t, 1H, J=6,0 Hz). HRMS kalkulert for Ci8Hi6N202 [M<+>] 292.1212, funnet 292.1218. Analogt (Ci8Hi6N2O2*0, 1H20) C, H, N.
Eksempel 36: 6- fenetyl- 3, 4- dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
(a) Mellomprodukt r: 9-(4-fenylbutynyl)-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepino-5-on: Ved anvendelse av prosedyren beskrevet ovenfor for fremstilling av mellomprodukt o, ble 4-fenyl-l-butyn og mellomprodukt n, 9-jod-l,2,3,4-tetrahydro-benzo [e][l, 4]diazepino-5-on anvendt for å syntetisere mellomprodukt r som ble oppnådd i 83% utbytte som et lyst brunt faststoff: Smp. = 133-135°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 76-2, 81 (m, 2H), 2,86-2,90 (m, 2H), 3,23-3,25 (m, 2H), 3,39-3,41 (m, 2H), 5,70 (bs, 1H), 6,53 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,23 (d, 1H, 1=6,0 Hz), 7,31-7,35 (m, 5H), 7,69 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,07 (t, 1H, J=6,0 Hz); LRMS [M<+>] 290.
(b) 6-fenetyl-3, 4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-l-on
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-fenyl-3, 4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-l-on (Eksempel 33) ble tittelforbindelsen fremstilt fra mellomprodukt r og oppnådd i 70% utbytte som et svakt gult faststoff: <1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 96-3, 06 (m, 4H) , 3, 49-3, 50 (m, 2H) , 4,21 (bs, 2H) , 6,37 (s, 1H) , 7,07 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,18-7,29 (m, 5H), 7,65 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,26 (t, 1H, J=6,0 Hz); HRMS kalkulert for Ci9Hi8N20 [M<+>] 290.1419, funnet 290.1421. Analogt (Ci9Hi8N20) C, H, N.
Eksempel 37: 6-( 4- fluorfenyl)- 3, 4- dihydro- 2ff-[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
(a) Mellomprodukt s: 9-(4-fluorfenyletynyl)-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on: Ved anvendelse av prosedyren beskrevet ovenfor for fremstilling av mellomprodukt o, ble 1-fluor-4-etynylbenzen og mellomprodukt n, 9-jod-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on anvendt for å syntetisere mellomprodukt s som ble oppnådd i 8 9% utbytte som et gult faststoff: Smp. = 160-162°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,27-3, 30 (m, 2H), 3,52-355 (m, 2H), 6,27 (bs, 1H), 6,61 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,27 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J=6,0 Hz). LRMS [M<+>] 280. Analogt (Ci7Hi3N2OF«0, 1H20) C, H, N.
(b) Tittelforbindelse:
Ved anvendelse av tilsvarende prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av 6-fenyl-4-dihydro-2£T-
[1, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on (Eksempel 33) ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt s i 79% utbytte som et lyst gult faststoff: <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 48-3, 50 (m, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,15 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7, 33-7, 39 (m, 2H) , 7,65 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 7,68 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J=6,0 Hz). HRMS kalkulert for C17H13N2OF [M<+>] 280.1012, funnet 280.1002. Analogt (Ci7Hi3N2OF)
C, H, N.
Eksempel 38: 6-( 4- klor- fenyl)- 1- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydro-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol- 7- karboksaldehyd
POCI3 (0,3 ml, 3,19 mmol) ble langsomt tilsatt til DMF (3 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og ble deretter behandlet med en løsning av 6-fenyl-3,4-dihydro-2H-[ 1, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on (Eksempel 33, 0, 070 g, 0,236 mmol) i DMF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Etter fjerning av alt løsemiddel ble resten opptatt i H20, gjort basisk (pH 12-14) ved anvendelse av 50% vandig NaOH, hvorpå produktet precipiterte. Produktet ble filtrert, vasket med vann flere ganger, og tørket for å gi 0,077 g (99%) av et lyst gult faststoff: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 41-3, 52 (m, 2H) , 4,20-4,22 (m, 2H), 7,43 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,68 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J=9,0 Hz); 8,00 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,47 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,51 (t, 1H, J=6,0 Hz), 9,65 (s, 1H). HRMS kalkulert for C18H13N2O2CI [M<+>] 324.0665, funnet 324.0668.
Analogt (CisHi^C^Cl-O, 25H20) , H, N.
Eksempel 39: 6-( 4- klor- fenyl)- 1- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol- 7- karboksaldehyd- oksim
NH2OH«HCl (0,027 g, 0,385 mmol) og NaOH (0,016 g, 0,385 mmol) ble tilsatt til en løsning av aldehydet 6-(4-klor-fenyl)-1-okso-l,2, 3, 4-tetrahydro-[l, 4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-7-karboksaldehyd (Eksempel 38, 0,050 g, 0,154 mmol) i EtOH (5 ml) og H20 (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80-85°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur, og evaporert til tørrhet. Resten ble opptatt i iskald H20, hvorpå et lyst gult faststoff precipiterte. Faststoffet ble filtrert, vasket med H20, og deretter renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0-5% MeOH i CHC13 for å gi 0,35 g (67%) av oksimet: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 40 (bs, 2H) , 4,0-4,1 (m, 2H) ; 7,30 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,55 (d, 2H), J=9,0 Hz), 7,64 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,34 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,83 (s, 1H). HRMS kalkulert for C18H14N3O2CI [M<+>H] 340.0853, funnet 340.0862. Analogt (Ci8Hi4N3O2Cl»0,75CH2C12) C, H, N.
Eksempel 40: 6- pyridin- 2- yl- 3, 4- dihydro- 2ff-[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
(a) Mellomprodukt t: 9-pyridin-2-yletynyl-l,2, 3, 4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on: Ved anvendelse av prosedyren beskrevet ovenfor for fremstilling av mellomproduktet o, ble 2-etynylpyridin og mellomprodukt n, 9-jod-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e]
[1,4]diazepin-5-on anvendt for å syntetisere mellomprodukt t i 67% utbytte som et brunt faststoff: Smp. = 173-175°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,20-3,24 (m, 2H) , 3, 54-3, 56 (m, 2H) , 6,29 (t, 1H, J=6,0 Hz), 6,64 (t, 1H, J=6, 0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,82-7,88 (m, 2H), 8,15 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,59 (d, 1H, J=6,0 Hz). LRMS [M<+>] 263.
(b) Tittelforbindelse:
Til en løsning av acetylen mellomprodukt t (0,50 g, 0,190 mmol) i DMF (6 ml) ble det tilsatt Cul (0,003 g, 0,012 mmol) og PdCl2 (0,005 g, 0,029 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80-85°C i 4 timer. Ved fullføring av reaksjonen (som indikert med TLC), ble løsemiddel fjernet under vakuum, og rå-resten ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0-3% MeOH i CHC13 for å gi 0,010 g (20%) av produktet: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 38-3, 55 (m, 2H) , 4,64 (bs, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,81-7,96 (m, 4H), 8,38 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J=3,0 Hz). HRMS kalkulert for Ci6Hi3N30 [M<+>] 263.1059, funnet 263.1062. Analogt (Ci6Hi3N3O0,8H20) C, H, N.
Sammenlignende eksempel 41: 3, 4, 6, 7- tetrahydro- 2ff-[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Denne kjente forbindelse ble fremstilt i samsvar med litteraturprosedyrer ifølge Hester et al., og referanser angitt deri (Hester et al., J. Med. Chem. 13, 827 (1970)): <1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 92 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,29-3,31 (m,
4H), 3,47 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,49 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,86 (bs, 1H). HRMS kalkulert for CnHi2N20 [M<+>] 188.0950, funnet 188.0957. Analogt (CnHi2N20) C, H, N.
Sammenlignende eksempel 42: 3, 4- dihydro- 2ff-[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Denne kjente forbindelse ble fremstilt fra 3,4,6,7-tetrahydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on (Eksempel 41) i samsvar med den generelle prosedyre til Hester et al., og referanser angitt deri (Hester et al., J. Med. Chem. 13, 827 (1970)); <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 52-3, 56 (m, 2H), 4,31-4,36 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,11 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,30 (bs, 1H) . LRMS [M<+>] 186.
Analogt (CnHi0N2O0, 05H2O) C, H, N.
Eksempel 43: 7- jod- 3, 4- dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, 1-hi] indol- l- on
Til en lys gul løsning av 3-4-dihydro-2£T-[l, 4] diazepino[6,7, l-hi]indol-l-on (Eksempel 42, 0, 051 g, 0,274 mmol) i 5 ml DMF ble det tilsatt KOH (0,058 g, 1,03 mmol) og jod (0,139 g, 0,548 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, og deretter ble løsemidlet fjernet in vacuo. Resten ble opptatt i EtOAc og vasket med 0,1% vandig natriumbisulfitt, H20 og saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 0, 078 g (92%) av et lyst gult faststoff: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,56-3,59 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,37 (t, 1H, J=5,3 Hz). HRMS kalkulert for CnH9N2OI [M<+>] 311.9761, funnet 311.9776. Analogt (CnH9N2OI) C, H, N.
Eksempel 44: 1- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro-[ l, 4] diazepino [ 6, 7, l- Ai] indol- 7- karboksylisk syre metylester
Trietylamin (0,11 ml, 0,747 mmol) ble tilsatt til en blanding av 7-jod-3, 4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-l-on (fra Eksempel 43 uten ytterligere rensing, 0, 074 g, 037 mmol) og Jbis-trifenylfosfin-palladiumklorid (8,4 mg, 0,012 mmol) i 8 ml MeOH og 3 ml DMF ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50-55°C i 18 timer under en atmosfære av CO. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble opptatt i EtOAc og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å gi et gult faststoff, som ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0,3% MeOH i CHC13 for å gi 0,025 g (28%) av et hvitt faststoff: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 34-3, 60 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 4,46 (bs, 2H) , 7,36 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,40-8,50 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci3Hi2N203 [M<+>] 244.0848, funnet 244.0850. Analogt (Ci3Hi2N2O3«0,25H20) C, H, N.
Eksempel 45: 1- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro-[ l, 4] diazepino [ 6, 1 , l- Ai] indol- 7- karbaldehyd
P0C13 (16,37 g, 106,76 mmol) ble langsomt tilsatt til DMF (225 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og ble deretter behandlet med en løsning av 3,4-dihydro-2£T-[1, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on (Eksempel 42, 1, 46 g, 7,85 mmol) i DMF (10 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 17 timer. Etter fjerning av alt løsemiddel ble resten opptatt i H20, gjort basisk (pH 12-14) ved anvendelse av 50% vandig NaOH, og ekstrahert med EtOAc flere ganger. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 1,6 g (95%) av et lyst gult faststoff: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,58-3,61 (m, 2H), 4,48 (bs, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,33-8,35 (m, 2H), 8,43-8,45 (m, 1H) , 9,95 (s, 1H) . HRMS kalkulert for C12H10N2O2 [M<+>] 214.0742, funnet 214.0737. Analogt (Ci2HioN202*0, 1H20)
C, H, N.
Eksempel 46: 1- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro-[ l, 4] diazepino [ 6, 7, l- Ai] indol- 7- karbaldehyd- oksim
Til en blanding av aldehyd 1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-[1, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-7-karbaldehyd (fra Eksempel 45 uten ytterligere rensing, 0,050 g, 0233 mmol) i EtOH (5 ml) og H20 (0,5 ml) ble det tilsatt NH20H»HC1 (0,041 g, 0,583 mmol) og NaOH (0,024 g, 0,538 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80-85°C i 2 dager. Den resulterende suspensjon ble filtrert, og det gjenværende hvite faststoff (0,047 g, 88%) ble vasket med vann og tørket: <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 56 (bs, 2H) , 4,36 (bs, 2H), 7,23 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,33-8,35 (m, 1H) , 10,66 (s, 1H) . HRMS kalkulert for Ci2HnN302 [M<+>] 229.0851, funnet 229.0843. Analogt (Ci2HnN302) C, H, N.
Eksempel 47: ( Z) og ( E) 1- okso- l, 2, 3, 4,- tetrahydro-[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol- 7- karbaldehyd O- metyl- oksim
En løsning av 1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-[l, 4]diazepino
[6, 7, l-.hi]indol-7-karbaldehyd (Eksempel 45, 0, 050 g, 0,234 mmol) og MeONH2«HCl (0, 020 g, 0,242 mmol) i EtOH (5 ml) og pyridin (5 ml) ble refluksert i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter evaporert til tørrhet, og resten ble opptatt i H20 og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med flash-silikagel-kromatograf i eluert med en gradient av 0-1% MeOH i CHC13 for å gi 0,036 g (63%) av (E) og 0,013 g (23%) av (Z)-isomerene. (Z)-isomer: <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 54-3, 58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,43 (bs, 2H), 7,27 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,21 (s, 1H), 8, 35-9, 39 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci3Hi3N302 [M<+>] 243.1008, funnet 243.1020. Analogt (Ci3Hi3N3O2«0, lH2O0,1 EtOAc) C, H, N. (E)-isomer: <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,55 (bs, 2H) , 3,87 (s, 3H), 4,37 (bs, 2H), 7,27 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,75 (s, 1H),
7,91 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,34-8,38 (m, 2H) . HRMS kalkulert for Ci3Hi3N302 [M<+>] 243.1008, funnet 243.1016. Analogt (Ci3Hi3N3O2«0,25H20) C, H, N.
Eksempel 48: 7- hydroksymetyl- 3, 4- dihydro- 2ff-
[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Natrium-borhydrid (0,018 g, 0,466 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 1-okso-l,2, 3, 4-tetrahydro-[l, 4] diazepino[6, 7, l-hi]indol-7-karbaldehyd (Eksempel 45, 0,050 g, 0,233 mmol) i 15 ml EtOH. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 1,5 timer, avkjølt til romtemperatur, og løsemidlet ble fjernet. Resten ble partisjonert mellom 1% aq NaOH og EtOAc. Det organiske ekstrakt ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og evaporert for å gi et lyst gult faststoff (88%): <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,52-3,55 (m, 2H) , 4,31 (bs, 2H), 4,63 (d, 2H, J=5,0 Hz), 4,84 (t, 1H, J=5,0 Hz), 7,12 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 8,24-8,26 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci2Hi2N202 [M<+>] 216.0899, funnet 216.0908, Analogt (Ci2Hi2N2O2«0,2H20)
C, H, N.
Eksempel 49: 7- metyl- 3, 4- dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
(a) Eddiksyre-l-okso-1,2,3, 4-tetrahydro-[l, 4] diazepino[6, 7, l-hi]indol-7-ylmetyl ester: Til en løsning av alkohol 7-hydroksymetyl-3,4-dihydro-2£T-diazepino[6,7, l-hi]indol-l-on (Eksempel 48, 1, 007 g, 4,66 mmol) i eddiksyreanhydrid (1,1 ml, 11,65 mmol) og pyridin (25 ml) ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (0,057 g, 0,466 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur, og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0-3% MeOH i CHC13 for å gi 0,925 g (77%) av acetat-produktet: <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,0 (s, 3H) , 3,42-3,44 (bs, 2H) , 4,23-4,25 (bs, 2H) , 5,30 (s, 2H) , 9,10 (t, 1H,
J=7,5 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,30 (m, 1H). (b) Tittelforbindelse: Eddiksyre-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-[l, 4] diazepino[6, 7, l-.hi]indol-7-ylmetyl ester (0, 508 g, 1,97 mmol) ble oppløst i MeOH (70 ml) og iseddik (30 ml). Til løsningen ble det tilsatt 10% Pd/C (0,076 g) og suspensjonen ble under en atmosfære av H2 i 4,5 timer ved romtemperatur. Den svarte suspensjon ble filtrert, og filtratet ble konsentrert for å gi et hvitt faststoff, som ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0-1% MeOH i CHC13 for å gi 0,296 g (75%) av tittelforbindelsen; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,51 (s, 3H) , 3,51-3,54 (m, 2H), 4,27-4,28 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,22-8,24 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci2Hi2N20 [M<+>] 200.0950, funnet 200.0955. Analogt (Ci2Hi2N20) C, H, N.
Eksempel 50: 6-( 4- fluor- fenyl)- 7- metyl- 3, 4- dihydro-
[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol- l- on
(a) 6-jod-7-mety-3, 4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-l-on: Til en løsning av 7-metyl-3,4-dihydro-2tf-[l, 4] diazepino[6,7, l-hi]indol-l-on (Eksempel 49, 0, 030 g, 0,150 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble det tilsatt jod (0,038 g, 0,150 mmol) og ids-trifluor-acetoksy-jodbenzen (0,077 g, 0,180 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5
min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med 10% Na2S203. Det organiske sjikt ble tørket over vandig MgS04, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0-1% MeOH i CHCI3 for å gi 0,026 g (53%) av et lyst gult faststoff: <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,20 (s, 3H) , 3, 33-3, 35 (bs, 2H), 4,32-4,35 (bs, 2H), 7,10 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,30 (bs, 1H).
(b) Tittelforbindelse:
Til en løsning av 6-jod-7-metyl-3,4-dihydro-2£T-[1, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on (0,061 g, 0,187 mmol) i DMF (5 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 4-fluor-benzenboronisk syre (0, 029 g, 0,206 mmol), Na2C03 (0, 050 g, 0,468 mmol) oppløst i minium H20, LiCl (0,024 g, 0,561 mmol) og tetrakis-trifenylfosfin-palladium (0,011 g, 0,0094 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 98°C i 19 timer, hvorved løsemidlet ble evaporert under vakuum. Resten ble opptatt i H20 og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å gi et brunt faststoff. Dette faststoff ble underlagt flash-silikagelkromatografi eluert med en gradient på 0,1% MeOH i CHC13 for å gi 0,044 g (73%) av produktet som et of fwhitef aststof f: <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,77 (s, 3H), 3,74 (bs, 2H)H, 3,39-4,37 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,63-7,67 (m, 2H), 7,81-7,83 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,57-8,59 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci8Hi5N2OF [M<+>] 294.1168, funnet 294.1175. Analogt (Ci8Hi5N2OF«0, 1H20) C, H, N.
Eksempel 51: 6- f enyl- 7- metyl- 3, 4- dihydro- 2ff-
[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 50(b), ble tittelforbindelsen fremstilt fra 6-jod-7-metyl-3, 4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on (Eksempel 50(a)) og fenyl-boronisk syre for å et hvitt faststoff i 70% utbytte: <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,23 (s, 3H) , 3,46 (bs, 2H), 4,13 (bs, 2H), 7,17 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,45-7,56 (m, 5H), 7,76 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,29-8,31 (m, 1H) . LRMS [M<+>] 276. Analogt (Ci8Hi6N2O0,4H20)
C, H, N.
Eksempel 52: 6-( 3- trifluormetyl- fenyl)- 7- metyl- 3, 4-dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 50(b) ble tittelforbindelsen syntetisert fra 6-jod-7-metyl-3, 4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on (Eksempel 50(a)) og 3-trifluor-metylfenyl-boronisk syre i 81% utbytte etter rensing med preparativ HPLC. En gradient mobilfase, startende med 90% 0,1M NH4Oac, 10% CH3CN opp til 2 minutter, og deretter ved å nå 100% CH3CN etter 22 minutter, ble anvendt. Rt = 17,59 min. Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av et hvitt faststoff: <1>H NMR (DMSO-de)
8 2,25 (s, 3H), 3,44-3,48 (m, 2H), 4,13-4,16 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,77-7,88 (m, 6H), 8,32-8,36 (m, 1H). HRMS kalkulert for C19H15N2OF3 [M<+>] 344.136, funnet 344.1136. Analogt HPLC Rt = 14,9 min. Eksempel 53: ( RS )-(+)- 9-( 4- metoksy- fenyl)- 8, 9- dihydro-
2H , 1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo[ cd] lazulen- l, 6- dion (a) Mellomprodukt u: { RS)-{ ±)-9-amino-2-(4-metoksyfenyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-benzo£e]£l , 4]diazepin-5-on: Dette mellomprodukt ble fremstilt i samsvar med prosedyren gitt i Breslin et al., J. Med. Chem. (1995), 38:771-792. Syrekloridet generert fra 505 mg 2-amino-3-nitrobenzosyre (2,77 mmol) ble behandlet med 558 mg 2amino-4-metoksy-acetofenon-hydroklorid (2,77 mmol) og 715 ml Et3N (5,54 mmol) ved 0°C i CH2CI2. Etter omrøring natten og oppvarming til romtemperatur ble reaksjonen fortynnet med CH2C12 og vasket med mettet NaHC03, vann og 1 N HC1. Det organiske sjikt ble tørket (MgSCM) , filtrert og konsentrert for å gi et gult faststoff. Råmaterialet ble suspendert i 150 ml EtOH inneholdende 500 mg 10% Pd/C. Denne suspensjon ble underlagt hydrogenering under H2 ved 60 psi i 48 timer. En ytterligere porsjon av 10% Pd/C ble tilsatt etter 24
timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom en klump av Celite®, og konsentrert. Rensing med flash-silikagel-kromatograf i ved anvendelse av et løsemiddel-system (40-50% CH3C1/CH2C12) ga 140 mg (17%) av et gul/oransje faststoff: <1>H NMR (CDC13) 8 3, 35 (bs, 2H) , 3,49-3,54 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (bs, 1H) , 4, 70-4, 75 (m, 1H) , 6,58 (br, 1H, J=6, 0 Hz), 6,81 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,85-6,93 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J=l,7, 7,8 Hz) .
(b) Tittelforbindelse:
En løsning inneholdende 35 mg av mellomproduktet u (0,12 mmol) og 40 mg av karbonyl-diimidazol i 3 ml THF ble refluksert i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentert og renset med flash-silikagel-kromatografi med anvendelse av et gradient løsemiddelsystem (2,5-5% MeOH/CH2Cl2) og ga 27 mg (73%) av et gult faststoff: IR (KBr) 3261, 2961, 2927, 1706, 1648, 1624, 1514, 1473, 1386, 1339, 1296, 1249, 1178, lill, 1045, 1030, 756 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 67-3, 78 (m, 1H) , 3,74 (s,
3H) , 3, 87-3, 98 (m, 1H) , 5,68 (d, 1H, J=3,7 Hz), 6,13-6,18 (m, 1H), 6,83 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H, J=l,4, 7,8 Hz), 9,37 (bs, 1H) . LRMS kalkulert for Ci7Hi5N303+H, funnet 310.
Eksempel 54: ( RS )-( ± )- 1-( 4- klor- fenyl)- 9-( 4- metoksyfenyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
Etter en rapportert prosedyre (Higgins et al.,
J. Polym. Sei. Part A- I (1979), 8:171-177; Imai et al., Synthesis (1981), 35-36), ble en løsning inneholdende 92 mg mellomprodukt u (0,32 mmol), 54 mg 4-klorbenzaldehyd (0,38 mmol) og 48 mg natrium-bisulfitt (0,46 mmol) i 3 ml DNA oppvarmet til 150°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og helt over i 200 ml vann. Det resulterende faststoff ble filtrert av, og vasket med vann for å gi 98 mg (76%) av produkt som et gult faststoff: IR (KBr) 3206, 3094, 2836, 1651, 1689, 1596, 1513, 1474, 1441, 1403, 1370, 1252, 1178, 1092, 1032, 1015, 1002, 843, 817, 755 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 70-3, 76 (m, 1H) , 3,80 (s,
3H) , 3, 92-3, 99 (m, 1H) , 5,64 (d, 1H, J=4,3 Hz), 6,01-6,06 (m, 1H), 6,87-7,00 (m, 4H), 7,32-7,55 (m, 5H), 8,09 (d, 1H, J=1,0, 8,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J=1,0, 7,8 Hz): <13>C NMP (DMSO-d6) 8 46, 90, 55, 41, 61, 82, 114, 9, 116, 92, 123, 16, 124, 52, 127,17, 127,42, 127,52, 120,03, 130,58, 131,01, 132,61, 137,00, 143,27, 153,62, 159,70, 168,76. LRMS kalkulert for C23H18CIN3O2 [M+H] 404, funnet 404. Analogt
(C23Hi8CIN3O2<»>0,2H2O) C, H, N, Cl.
Eksempel 55: 3-[ l, 3] dioksolan- 2- yl- fenyl)- 8, 9- dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Tittelproduktet ble fremstilt fra diamin g og 3-[1, 3]dioksolan-2-yl-benzaldehyd (Marx et al., Liebig's
Annalen der Chemie 3, (1992), 183) ved anvendelse av CH2CI2 som beskrevet i Eksempel 19, med unntak av at CH2CI2 ble anvendt som opparbeidelsesløsning, for å gi 3,10 g (81%) av et offwhite-faststoff: Smp. = 223-225°C; Rf = 0,23 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 2361, 1653, 1635, 1458 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 3,96-4,12 (m, 4H) , 4,45-4,46 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,58-7,65 (m, 2H) , 7, 86-7, 93 (m, 4H), 8,45 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C19H17N3O3 335.1270 [M<+>], funnet 335.1278. Analogt (Ci9H17N303) C, H, N.
Eksempel 56: 1-( 4- dietoksymetyl- fenyl)- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
Tittelproduktet ble fremstilt på en måte som beskrevet for Eksempel 55 fra tereftaldehyd-monodietylacetal for å gi 1,19 g (77%) av et hvitt faststoff: Smp. = 213-215°C; Rf = 0,21 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1660, 1605, 1481, 1307, 1055 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,18 (t, 6H, J=7,0 Hz), 3,48-3,63 (m, 6H), 4,45-4,47 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,92 (m, 4H), 8,45 (t, 1H, J=5,7 Hz). HRMS kalkulert for C21H23N3O3, 365.1739 [M<+>], funnet 365.1749. Analogt (C21H23N3O3) C, H, N.
Eksempel 57: 4-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl) benzaldehyd
1-(3-dietoksymetyl-fenyl)-8,9-dihydro-7tf-2,7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (0,79 g, 2,18 mmol) ble oppløst i EtOH (22 ml) og vann (22 ml). Konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble bragt til refluks i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og EtOH ble fjernet in vacuo. Resten ble fortynnet med mettet NaHC03, og de resulterende faststoffer ble filtrert og vasket med vann, deretter tørket under vakuum natten over for å produsere 0,47 g (74%) av et hvitt faststoff: """H NMR (DMSO-de) 8 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,09-8,10 (m, 4H), 8,46-8,50 (m, 1H), 10,13 (s, 1H).
Eksempel 58: 1-( 4- dimetylaminometyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 32, ble 0,37 g (71%) 1-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-8,9-dihydro-1H- 2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on (58) fremstilt fra 4-(6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-l-yl-benzaldehyd som et hvitt faststoff: Smp. = 227-230°C; Rf = 0,16 (7% metanolisk ammonium/CHC13) ; IR (KBr) 1663, 1603, 1478, 1308 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,19 (s, 6H) , 3,49 (s, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,43-847 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci9H2oN40, 320.1637 [M<+>], funnet 320.1639. Analogt (Ci9H2oN40) C, H, N.
Som beskrevet i Eksempel 32, ble 0,33 g (19%) 1- (4-hydroksymetyl-fenyl) -8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (58a) isolert som et bi-produkt i fremstilling av 1-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-8,9-dihydro-1H- 2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on som et hvitt faststoff: Smp. = 262-264°; Rf = 0,32 (10% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1651, 1470, 1310 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,52-3,53
(m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,60 (d, 2H, J=5,7 Hz), 5,33-5,37 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J=5,7 Hz). HRMS kalkulert for Ci7Hi5N302, 293.1164 [M<+>], funnet 293.1153. Analogt (Ci7Hi5N302) C, H, N.
Eksempel 59: 1-( 3- metylaminometyl- fenyl)- 8, 9- dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 32 ble 0,12 g (23%) 1-(3-metylaminometyl-fenyl)-8,9-dihydro-1H- 2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on fremstilt fra 3-(6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-l-yl-benzaldehyd og metylamin som et amorft hvitt faststoff: Smp. = 110°C (dek.); Rf = 0,08 (10% metanolisk ammonium/ CHC13) ; IR (KBr) 1655, 1464, 1381, 1308 cm"1; 1H NMR (DMSO-d6) 8 2,31 (s, 3H) , 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 4,45-4,47 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52-7,53 (m, 2H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,83-7,91 (m, 3H), 8,46 (t, 1H, J=5,7 Hz). HRMS kalkulert for Ci8Hi7N40, 305.1402 [M-H]<+>, funnet 305.1416. Analogt (Ci8Hi7N4O0,75H20) C, H, N.
Eksempel 60: 1-( 3- pyrrolidin- l- ylmetyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 32 ble 0,46 g (78%) 1-(3-pyrrolidin-l-ylmetyl-fenyl)-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on fremstilt fra 3-(6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-1-yl)-benzaldehyd og pyrrolidin som et amorft offwhite faststoff: IR (KBr) 1659, 1464, 1379, 1308 cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 8 1,69-1,71 (m, 4H) , 2, 47-2, 50 (m, 4H) , 3,52-3,53 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS kalkulert for C2iH2iN40, 345-1715 [M-H]<+>, funnet 345.1719. Analogt (C2iH22N4O0,2H20) C, H, N.
Eksempel 61: l-[ 3-( 3- trifluormetyl- fenoksy) fenyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 55 fra 3-[3-(trifluormetyl) fenoksyl]benzaldehyd for å gi 0,089 g (48%) av et hvitt faststoff: Smp. = 121-122°C; Rf = 0,21 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1661, 1580, 1445, 1327, 1126 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 4,46-4,48 (m, 2H), 7,29-7,44 (m, 4H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,61-7,71 (m, 3H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J=5, 6 Hz). HRMS kalkulert for C23Hi7N302F3, 424.1273 [M+H], funnet 424.1277. Analogt (C23Hi6N302F3«l, 0H2O) C, H, N.
Eksempel 62: l-[ 3- ( 4- klorf enoksy) f enyl]- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 55 fra 3-(4-klorfenoksy)benzaldehyd og ga 0,114 g (66%) som et hvitt faststoff: Smp. = 211-212°C; Rf = 0,16 (75% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1659, 1578, 1483, 1462, 1233 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 4, 45-4, 46 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,85-7,91 (m, 2H) , 8, 43-8, 47 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C22H16N3O2CI, 389.0931 [M<+>], funnet 389.0948. Analogt (C^HieNsOgCl-O,25H20)
C, H, N.
Eksempel 63: l-[ 3-( 3, 4- diklorf enoksy) f enyl]- 8, 9dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte analog til Eksempel 55 fra 3-(3,4-diklorfenoksy)benzaldehyd for å gi 0,084 g (45%) av et hvitt amorft faststof: Smp.= 252-254°C (dek.); Rf= 0,13 (75% EtOAc/heksaner): IR (KBr) 1657, 1578, 1468, 1263 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 4,45-4,47 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, J=8,9, 2,8 Hz), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J=2,8 Hz), 7,54-7,55 (m, 1H), 7,60-7,71 (m, 3H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8, 43-8, 47 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C22H15N3O2CI2, 423.0541 [M<+>], funnet 423.0538. Analogt (C22Hi5N3O2Cl2»0,3H20) C, H, N.
Eksempel 64: l-[ 3- ( 4- metoksyf enoksy)- f enyl]- 8, 9dihydro-1H - 2 , 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 55 fra 3-(4-metoksyfenoksy)benzaldehyd for å gi 0,13 g (84%) av et hvitt faststoff: Smp. = 196-198°C; Rf = 0,21 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1660, 1505, 1462, 1215 cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 5 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 4,43-4,46 (m, 2H), 7,00 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,10 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 2H), 8,43-8,46 (m, 1H). HRMS kalkulert for C23H19N3O3, 385-1341 [M<+>], funnet 385.1442. Analogt (CzsHigNsOs-O, 4H20) C, H, N.
Eksempel 65: l-[ 3-( 3, 5- diklorf enoksy) f enyl]- 8, 9dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 55 fra 3-(3,5-diklorfenoksy)benzaldehyd for å gi 0,14 g (86%) av et hvitt faststoff: Smp. = 258-259°C (dek.): Rf = 0,13 (75% EtOAc/heksaner): IR (KBr) 1663, 1576, 1431, 1250 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 53-3, 54 (m, 2H) , 4,47-4,49 (m, 2H), 7,18 (d, 2H, J=l,8 Hz), 7,31-7,42 (m, 3H); 7,58-7,74 (m, 3H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,46 (m, 1H). HRMS kalkulert for C22H15N3O2CI2, 423.0541 [M<+>], funnet 423.0549. Analogt (C22H15N3O2CI2,*0, 2H20) C, H, N.
Eksempel 66: 1-( 3- benzoylfenyl)- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2 fra benzoylbenzoyl-klorid (Ito et al., J. Org. Chem. (1985), 50:2893). Reaksjonstiden var 72 timer ved romtemperatur ved anvendelse av CH2CI2 som opparbeidelses-løsemiddel for å gi 0,12 g (65%) av et hvitt faststoff: Smp. = 237-238°C (dek.); Rf = 0,13 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1659, 1464, 1312 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,53-3,55 (m, 2H), 4,48-4,49 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,57-7,62 (m, 2H) , 7, 69-7, 94 (m, 7H) , 8,15-8,18 (m, 2H) , 8,46 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for C23H17N3O2 367.1321 [M<+>], funnet 367.1306. Analogt (C23H17N3O2) C, H, N.
Eksempel 67: 1-( 3- benzylfenyl)- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2 fra 3-benzylbenzoyl-klorid (Norris and Ware, J. Amer. Chem Soc. (1939), 61:1418). Reaksjonstiden var 72 timer ved romtemperatur ved anvendelse av CH2CI2 som opparbeidelsesløsemiddel for å gi 0,13 g (68%) av hvitt faststoff: Smp. = 205-208°C; Rf = 0,18 (75% EtOac/heksaner); IR (KBr) 1655, 1464, 1381, 1310"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 50-3, 51 (m, 2H) , 4,06 (s, 2H) , 4,43-4,44 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,66-7,68 (m, 1H), 7,74-7,75 (m, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for C23H19N3O, 353.1528 [M<+>], funnet 353.1527. Analogt (C23H19N3OO, 25H20) C, H, N. Eksempel 68: 1-( 3-[ l, 3]- dioksolan- 2- yl- fenyl)- 4- fluor-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 55 fra mellomproduktet 1 (Eksempel 18) i stedet for mellomprodukt g for å gi 0,60 g (54%) som et hvitt faststoff: Smp. = 262-264°C (dek.): Rf=0,ll (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1667, 1487, 1460, 1389 cm"<1>;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 3,96-4,12 (m, 4H) , 4,45-4,46 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,58-7,66 (m, 3H), 7,75-7,79 (m, 1H), 7, 85-7, 88 (m, 1H), 7,92 (s, 1H) , 8,59-8,63 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci9Hi6N303F, 353.1176 [M<+>], funnet 353.1183. Analogt (Ci9Hi6N3O3F»0,25H20) C, H, N.
Eksempel 69: 3-( 4- fluor- 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl)- benzaldehyd
Ved anvendelse av de-beskyttelsesprosedyren beskrevet i Eksempel 31 ble 0,43 g (89%) av 3-(4-fluor-6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-l-yl)-benzaldehyd fremstilt som et hvitt faststoff: <1>H NMR (DMSO-d6) 8 3, 56-3, 58 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H) , 7,61-7,65 (m, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 8,09-8,11 (m, 1H), 8,17-8,21 (m, 1H), 8,39-8,40 (m, 1H), 8,64 (t, 1H, J=5,6 Hz), 10,14 (s, 1H) .
Eksempel 70: 1-( 3- dimetylaminometyl- fenyl)- 4- fluor-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Ved anvendelse av den reduktive amineringsprosedyre beskrevet i Eksempel 32, ble 0,067 g (31%) 1-(3-dimetylaminometyl-fenyl) -4-f luor-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on fremstilt fra 3-(4-fluor-6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-l-yl-benzaldehyd som et hvitt faststoff: Smp. = 215-217°C (dek.); Rf = 0,11 (7% metanolisk ammonium/CHC13) ; IR (KBr) 1663, 1485, 1383 cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 8 2,19 (s, 6H) , 3,50 (s, 2H), 3,54-3,55 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,48-7,62 (m, 3H), 7,72-7,78 (m, 3H), 8,61 (t, 1H, J=5,7 Hz). HRMS kalkulert for Ci9Hi8N4OF, 337.1465 [M-H], funnet 337.1464. Analogt (Ci9Hi9N4OF«0, 25H20) C, H, N.
Eksempel 71: 1-( 2- dimetylamino- pyridin- 4- yl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet fra Eksempel 15 (0,087 g, 0,29 mmol) ble suspendert i EtOH (4 ml) i et forseglet rørreaksjonskar utstyrt med en magnetisk omrører. Dimetylamin (2M/MeOH, 4,37 ml, 8,75 mmol) ble tilsatt og karet ble forseglet, omrørt og oppvarmet til 110°C i 6 timer. Ytterligere dimetylaminløsning (2 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt natten over ved 110°C. Løsemidlene ble fjernet in vacuo, og produktet ble renset med kolonnekromatografi (0-5% MeOH/EtOAc) for å gi 0,051 g (57%) av et hvitt faststoff: Smp. = 266-268°C; Rf = 0,16 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1657, 1611, 1510 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,52-3,53 (m, 2H) , 4, 49-4, 50 (m, 2H) , 6, 96-6, 99 (m, 2H) , 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,89 (dd, 1H, J=1,0, 7,7 Hz), 7,93 (dd, 1H, J=1,0, 8,0 Hz), 8,26 (d, 1H, J=5,1 Hz), 8,47 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for C17H17N5O, 307.1433 [M<+>], funnet 307.1431. Analogt (C17H17N5O) C, H, N.
Eksempel 72: 1-( 3- metylaminometyl- fenyl)- 4- fluor- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Ved anvendelse av den reduktive amineringsprosedyre beskrevet i Eksempel 32, ble 0,037 g (18%) l-(3-metyl-aminometylfenyl) -4-f luor-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on fremstilt fra metylamin (2M/MeOH) og 3-(4-fluor-6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo [cd]azulen-l-yl-benzaldehyd som et hvitt faststoff: Smp. = 196-198°C; Rf = 0,03 (7% metanolisk ammonium/CHC13) ; IR (KBr) 1655, 1487, 1466, 1134 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,29
(s, 3H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,68-7,77 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,62 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for Ci8Hi7N4OF, 323.1308 [M<+>], funnet 323.1305. Analogt (Ci8Hi7N4OF«0, 3H20) C, H, N.
Eksempel 73: 3-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl)- benzonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 55 fra 3-cyanobenzaldehyd for å gi 0,143 g (30%) av et hvitt faststoff: Smp. = 283-284°C (dek.); Rf =0,13 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 2233, 1659, 1462 cm"<1>;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 53-3, 54 (m, 2H) , 4, 47-4, 49 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6, 66-7, 83 (m, 1H) , 7, 89-7, 95 (m, 2H); 8,04-8,06 (m, 1H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,31-8,32 (m, 1H) , 8, 46-8, 50 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C17H12N4O, 288.1011 [M<+>], funnet 288.1002. Analogt (Ci7Hi2N4O«0, 5H20) C,
H, N.
Eksempel 74: 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- l- karboksyl syre et yl ester
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 55 fra etyl-glyoksalat (50% i toluen) for å gi 0,086g (28%) av et offwhite faststoff: Smp. = 237-239°C (dek.); Rf = 0,20 (5% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1719, 1663, 1655 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,36 (t, 3H, J=7,l Hz), 3,35-3,36 (m, 2H) , 3, 58-3, 60 (m, 2H) , 4,39 (q, 2H, J=7,l Hz), 7,45 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,99-8,04 (m, 2H), 8,46-8,50 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C13H13N3O3, 259.0957 [M<+>], funnet 259.0965. Analogt (C13H13N3O3,»0, 1H20) C, H, N.
Eksempel 75: 1-( 4- metylaminometyl- fenyl)- 8, 9- dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Ved anvendelse av den reduktive amineringsprosedyre beskrevet i Eksempel 32, ble 0,44 g (53%) 1-(4-metylaminometyl-fenyl) -8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on fremstilt fra metylamin (2M/MeOH) og 4-(6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo/cd/azulen-l-yl-benzaldehyd som et hvitt faststoff: Smp. = 169-172°C; Rf = 0,08 (10% metanolisk ammonium/CHC13) ; IR (KBr) 1651, 1480, 1308 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 30 (s, 3H) , 3, 52-3, 53 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS kalkulert for Ci8Hi8N40, 306.1480 [M<+>], funnet 306.1486. Analogt (Ci8Hi8N4O0, 5H20) C, H, N.
Eksempel 76: 1-( 4- morfolin- 4- ylmetyl- fenyl)- 8, 9 dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Ved anvendelse av den reduktive amineringsprosedyre beskrevet i Eksempel 32, ble 0,097 g (38%) 1-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl) -8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo [cd]azulen-6-on fremstilt fra morfolin og 4-(6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-l-yl-benzaldehyd som et hvitt faststoff: Smp. = 285-286°C (dek.); Rf = 0,11 (5% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1661, 1653, 1483, 1113 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 40-2, 41 (m, 4H) , 3,15-3,17 (m, 2H), 3,26-3,61 (m, 6H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS kalkulert for C2iH22N402, 362 . 1743 [M<+>], funnet 362.1737. Analogt (C2iH22N402) C, H, N.
Eksempel 77: 1-( 4-[ ( 2- metoksyetylamino) metyl]- f enyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Ved anvendelse av den reduktive amineringsprosedyre beskrevet i Eksempel 32, ble 0,091 g (38%) av tittelforbindelse fremstilt fra 2-metoksyetylamin og 4-(6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-l-y-benzaldehyd som et hvitt faststoff: Smp. = 154-157°C; Rf = 0,11 (10% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1659, 1483, 1088 cm"<1>;1H NMR (DMSO-de) 5 2, 67 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,24 (s, 3H) , 3,42 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,46 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C20H22N4O2, 350.1743 [M<+>], funnet 350.1756. Analogt (C20H22N4O2) C, H, N.
Eksempel 78: 1-( 4- fenoksyfenyl)- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 55 fra 4-fenoksybenzaldehyd for å gi 0,13 g (67%) som et hvitt faststoff: Smp. = 259-264°C; IR (KBr) 1664, 1591, 1480, 1236 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 53-3, 54 (m, 2H) , 4,45-4,46 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 4H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 4H), 8, 43-8, 46 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C22H17N3O2, 355.1321 [M<+>], funnet 355.1321. Analogt (C22Hi7N3O2*0,5H20) C, H, N.
Eksempel 79: 1-( 4- dietoksymetyl- fenyl)- 4- fluor- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte som beskrevet i Eksempel 55 fra tereftal-aldehyd-mono-dietyl acetal og mellomprodukt 1 (Eksempel 18) i stedet for mellomprodukt g for å gi 1,61 g (79%) av et hvitt faststoff: Smp.=219-221°C; Rf = 0,39 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1667, 1611, 1464, 1107 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,17 (t, 6H, J=7,0 Hz), 3,48-3,65 (m, 6H), 4,45-4,47 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,87 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,61 (t, 1H, J=8,3 Hz). HRMS kalkulert for C21H22N3O3, 383.1645 [M<+>], funnet 383.1640. Analogt (C21H22N3O3) C, H, N.
Eksempel 80: 1-( lff- imidazol- 2- yl)- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 4 fra mellomprodukt g og imidazol-2-karboksaldehyd for å gi 0,047 g (33%) av et hvitt faststoff: Smp. = 227-228°C (dek.); Rf = 0,13 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1645, 1611, 1497, 1402 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 36-3, 38 (m, 2H) , 3, 46-3, 50 (m, 2H) , 7,21 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,87-7,92 (m, 2H), 8,42-8,45 (m, 1H) , 13,34 (s, 1H) . HRMS kalkulert for C13H11N5O, 253.0964 [M<+>], funnet 253.0957. Analogt (Ci3HnN5O»0,25 MeOH) C, H, N.
Eksempel 81: 4-( 1- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro-[ 1, 4] diazepino[ 6, 7- l- Ai] indol- 6- yl) - benzaldehyd
(a) Mellomprodukt v: 9-(trimetylsilanyl-etynyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on: En blanding av mellomprodukt n (Eksempel 34) (1,0 g, 3,47 mmol), (trimetylsilyl)acetylen (5,0 ml, 34,7 mmol), tetrakis-trifenylfosfin-palladium(0)(0,04 g, 34,7 nmol), Cul (0,013 g, 69,4 nmol) i dietylamin (10 ml) og DMF (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemidlet ble fjernet, og resten ble opptatt i H20, og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert. Rå-blandingen ble renset med kolonnekromatografi eluert med en gradient av 0,5% MeOH i CHC13 for å gi 0,733 g (82%) av et brunt faststoff: Smp. = 180-182°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,25 (s, 9H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,51-3,55 (m, 2H), 5,90 (br s, 1H), 6,57 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J=6, 0 Hz). LRMS 258 [M<+>]. (b) Mellomprodukt w: 9-etynyl-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on: En blanding av mellomprodukt v (0,712 g, 2,7 6 mmol) og K2C03 (0,038 g, 0,276 mmol) i MeOH (35 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Løsemidlet ble evaporert og resten ble opptatt i H20, og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi 0,50 g (98%) av et brunt faststoff, som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing: Smp. = 146-148°C; <1>H NMR (DMSO-cfc) 8 3,15-3,23 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,13 (br s, 1H), 6,57 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,10 (t, 1H, J=6,0 Hz). LRMS 186
[M<+>].
(c ) Mellomprodukt x: 4-(5-okso-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lff-benzo[e][l, 4]diazepin-9-yletynyl) -benzaldehyd: Ved anvendelse av prosedyren beskrevet for fremstilling av mellomprodukt o, ble mellomprodukt w og 4-jod-benzaldehyd anvendt for å syntetisere mellomprodukt x i et 68% utbytte som et brun-gult faststoff: Smp. = 178-180°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 30-3, 33 (m, 2H) , 3, 54-3, 57 (m, 2H) , 6,39 (br s, 1H) , 6,63 (t, 1H, J=6, 0 Hz), 7,49 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,95 (d, 2H, J =9,0 Hz), 8,15 (t, 1H, J=6,0). LRMS 290 [M<+>].
(d) Tittelforbindelse:
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet for fremstilling av 6-fenyl-3, 4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-l-on (Eksempel 33) ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt x i 65% utbytte som et brun-gult faststoff: Smp. = 228-230°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 46-3, 49 (m, 2H), 4,37-4,40 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,81-7,88 (m, 4H), 3,03 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,08 (s, 1H) . LRMS 290 [M<+>]. Eksempel 82: 6-( 4- dimetylaminometyl- fenyl)- 3, 4-
dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
2M dimetylamin i metanol (8,2 ml, 16,34 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 4-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-[1, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-6-yl-benzaldehyd (0,55 g, 1,90 mmol) i MeOH (110 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til refluks inntil suspensjonen gikk til løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og en løsning av NaCNBH3 (0,131 g, 2,09 mmol) og ZnCl2 (0,143 g, 1,05 mmol) i MeOH (55 ml) ble langsomt tilsatt. pH i reaksjonsblandingen ble justert til fra 3-4 ved anvendelse av 2M HCl-metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Ved fullføring av reaksjonen ble konsentrert HC1 tilsatt (pH 1) og løsemidlet ble fjernet in vacuo. Resten ble fortynnet med H20, gjort basisk (pH 12-14) med 50% vandig NaOH og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vandig MgS04, og konsentrert. Råblandingen ble renset med kolonnekromatografi eluert med en gradient av 0,7% MeOH i CHC13, etterfulgt av 3-8% MeOH/NH3 i CHC13 for å gi 0,52 g (86%) av et svakt gult faststoff: Smp. = 140-142°C; <1>H NMR (DMSO-de) 5 2,18 (s, 6H) , 3,45 (s, 2H) , 3,47-3,50 (s, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 6,69 (s, 1H) , 7,16 (t, 1H, J=10 Hz), 7,42 (d, 2H, J=10 Hz), 7,56 (d, 2H, J=10 Hz), 7,77 (D, 1H, J=10 Hz), 7,81 (d, 1H, J=10 Hz), 8,36 (t, 1H, J=5 Hz).
HRMS kalkulert for C20H2iN3O, 319.1685 [M<+>], funnet 319.1678.
Analogt (C20H2iN3O, «0,3H20) C, H, N.
Eksempel 83: 6-( 4- metylaminometyl- fenyl)- 3, 4- dihydro-2H -[ 1 , 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Ved anvendelse av den reduktive amineringsprosedyre beskrevet i Eksempel 82, ble tittelforbindelsen syntetisert fra 4-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-[l, 4]diazepino [6, 7, l-hi]indol-6-yl)-benzaldehyd og metylamin i 71% utbytte som et svakt gult faststoff: Smp. = 178-180°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,29 (s, 3H) , 3,48 (br s, 2H) , 3,70 (s, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J=9 Hz), 7,45 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J=6, 0 Hz), 7,77 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,36 (t, 1H, J=6,0 Hz). HRMS kalkulert for Ci9Hi9N30, 305.3828 [M<+>], funnet 305.1536. Analogt (Ci9Hi9N3O0, 1H20) C, H, N. Eksempel 84: 6-( 4- pyrrolidin- l- ylmetyl- fenyl)- 3, 4-dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Ved anvendelse av den reduktive amineringsprosedyre beskrevet i Eksempel 82, ble tittelforbindelsen syntetisert fra 4-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-[l, 4]diazepino [6, 7, l-hi]indol-6-yl)-benzaldehyd og pyrrolidin i 76% utbytte som et svakt gult faststoff: Smp. = 146-148°C; <1>H NMR (DMSO-de) 5 1,71 (br s, 4H) , 2,49 (br s, 4H) , 3,48 (br s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 4, 30-4, 33 (m, 2H) , 6,69 (s, 1H) , 7,16 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J=6,0 Hz). HRMS kalkulert for 346.1841 [M<+>], funnet 345-1835. Analogt (C22H23N3OO, 25H20) C, H, N.
Eksempel 85: 3-( 1- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- 6- yl) - benzaldehyd
(a) Mellomprodukt y: 3-(5-okso-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lff-benzo[e][l, 4]diazepin-9-yletynyl) -benzaldehyd: Ved anvendelse av prosedyren beskrevet for fremstilling av mellomprodukt o, ble mellomprodukt w, 9-etynyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on og 3-jod-benzaldehyd anvendt for å syntetisere mellomprodukt y i 62% utbytte som et gult faststoff: Smp. = 176-178°C;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 30-3, 33 (m, 2H) , 3, 54-3, 57 (m, 2H) , 6,40 (br s, 1H) , 6,63 (t, 1H, J=6, 0 Hz), 7,49 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 7,66 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,83 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,90-7,97 (m, 2H) , 8,15 (br s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 10,03 (s, 1H) . LRMS 2 91 [M<+>+H].
(b) Tittelforbindelse:
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet for fremstilling av 6-fenyl-3, 4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-l-on (Eksempel 33) ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt y og oppnådd i 66% utbytte som et svakt gult faststoff: Smp. = 192-194°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,49-3,51 (m, 2H) , 4, 33-4, 36 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 7,19 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,75 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,96 (d, 2H, J=6,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,41 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,11 (s, 1H) . LRMS 290 [M<+>].
Eksempel 86: 6-( 3- dimetylaminometyl- fenyl)- 3, 4-dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Ved anvendelse av den reduktive amineringsprosedyre beskrevet i Eksempel 82 ble tittelforbindelsen syntetisert fra 3-(1-okso-l,2,3, 4-tetrahydro-[l, 4]diazepino[6, 7,1-hi]indol-6-yl-benzaldehyd og dimetylamin i 87% utbytte som et hvitt faststoff: Smp. = 98-100°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,18 (s, 6H) , 3,47 (br s, 4H), 4,30-4,32 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J=6,0 Hz). HRMS kalkulert for C2oH2iN30, 319.1685 [M<+>], funnet 319.1682. Analogt (C2oH2iN300,25H20) C, H, N.
Eksempel 87: 6-( 3- metylaminometyl- fenyl)- 3, 4- dihydro-2H -[ 1 , 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Ved anvendelse av den reduktive amineringsprosedyre beskrevet i Eksempel 82, ble tittelforbindelsen syntetisert fra 3-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-[l, 4]diazepino [6,7, l-hi]indol-6-yl-benzaldehyd og metylamin i 94% utbytte som et svakt gult faststoff: Smp. = 128-130°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,29 (s, 3H) , 3,48 (br s, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 4,30-4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7, 38-7, 39 (m, 1H), 7, 44-7, 46 (m, 2H), 7,54 (s, 1H) , 7,80 (t, 2H, J=9,0 Hz), 8,39 (t, 1H, J=6,0). HRMS kalkulert for C19H19N3O, 305.3828 [M<+>], funnet 305.1520. Analogt (Ci9Hi9N3O0, 6H20) C, H, N.
Eksempel 88: 6-( 3- pyrrolidin- l- ylmetyl- fenyl)- 3, 4-dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Ved anvendelse av den reduktive amineringsprosedyre beskrevet i Eksempel 82, ble tittelforbindelsen syntetisert fra 3-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-[l, 4]diazepino [6, 7, l-.hi]indol-6-yl-benzaldehyd og pyrrolidin i 92% utbytte som et svakt gult faststoff: Smp. = 158-160°C;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,71 (br s, 4H) , 2,49 (br s, 4H) , 3,49 (br s, 2H) , 3,68 (br s, 2H) , 4, 30-4, 33 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,79 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J=6,0 Hz). HRMS kalkulert for C22H23N3O, 345.1841 [M<+>], funnet 345.1848. Analogt (C22H23N3OO, 4H20) C, H, N.
Eksempel 89: 6-( 4- fluor- fenyl)- 1- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydro-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol- 7- karbaldehyd
Ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 38, ble tittelforbindelsen syntetisert fra 6-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on som et hvitt faststoff i 94% utbytte: Smp. = 268-270°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,52-3,54 (m, 2H), 4,19-4,22 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,52 (t, 1H, J=6, 0 H) , 9,64 (s, 1H) . LRMS 309 [M<+>+H].
Eksempel 90: 6-( 4- fluor- fenyl)- 1- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydro-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol- 7- karbaldehyd
Hydroksylamin-hydroklorid (0,10 g, 0,325 mmol) ble tilsatt til en løsning av 6-(4-fluor-fenyl)-1-okso-l,2,3, 4-tetrahydro-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-7-karbaldehyd (56, 0 mg, 0,813 mmol) i pyridin (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Ved forbruk av aldehydet, som angitt med TLC, ble løsemidlet fjernet in vacuo. Resten ble opptatt i 2N HC1 og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi 97 mg (92%) av et svakt gult faststoff: Smp. = 277-279°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 50 (br s, 2H) , 4,12-4,14 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,43 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7, 57-7, 62 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,80 (s, 1H) . HRMS kalkulert for C18H14N3O2F, 323.1070 [M<+>], funnet 323.1066.
Eksempel 91: 6-( 4- fluor- fenyl)- 1- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydro-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol- 7- karbonitril
Tiokarbonyl-diimidazol (0,415 g, 2,33 mmol) ble tilsatt til en løsning av 6-(4-fluor-fenyl)-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-7-karbaldehyd oksim (0,301 g, 0,932 mmol) i THF (70 ml) ved romtemperatur, og omrørt i 4 timer. Etter forbruk av oksim, som indikert med TLC, ble løsemidlet fjernet in vacuo. Resten ble oppløst i EtOAc, og vasket med 10% HC1, og deretter med mettet NaHC03. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi en gul olje, som ble renset med kolonnekromatografi eluert med en gradient av 0-3% MeOH i CHCI3 for å gi 0,268 g (94%) av et svakt gult faststoff: Smp. = 248-250°C; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,52 (br s, 2H) , 4,29-4,31 (m, 2H), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 8,01 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,55 (t, 1H, J=6,0 Hz). HRMS kalkulert for C18H12N3OF, 305.0964 [M<+>], funnet 305.0951. Analogt (Ci8Hi2N3OF«0, 1H20) C, H, N.
Eksempel 92: 6-( 4- fluor- fenyl)- 1- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydro-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol- 7- karboksylsyre amid
En suspensjon av 6-(4-fluor-fenyl)-1-okso-l, 2, 3,4-tetrahydro-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-7-karbonitril (Eksempel 91) (0,05 g, 0,164 mmol) i 85% H2P04 (7 ml) ble oppvarmet ved 90-100°C i 22 timer. Ved forbruk av utgangsmaterialet (som indikert med TLC) ble reaksjonsblandingen helt over i H20, og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi en rosa olje, som ble renset med kolonnekromatografi eluert med en gradient av 0-5% MeOH i CHC13 for å gi 0,042 g (79%) av et svakt gult faststoff: Smp. = 287-289°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,47 (br s, 2H) , 3, 98-4, 06 (m, 2H) , 6,46 (br s, 1H) , 7,09 (br s, 1H), 7,28 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 7,90 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,15 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 8,40 (t, 1H, J=6, 0 Hz). HRMS kalkulert for Ci8Hi4N302F, 323.1070 [M<+>], funnet 323.1063. Analogt (Ci8Hi4N3O2F»0, 5H20) C, H, N.
Eksempel 93: 7- acetyl- 6-( 4- fluor- fenyl)- 3, 4- dihydro-2H -[ 1 , 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
(a) 6- (4-fluor-fenyl) -7-jod-l-okso-3, 4-dihydro-2tf-[1, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on: Ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 43, ble 6-(4-f luorf enyl) -7-jod-l-okso-3, 4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino [6, 7, l-hi]indol-l-on syntetisert fra 6-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on (Eksempel 37, noe som ga et svakt gult faststoff i 78% utbytte: Smp. = 283-285°C; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 48 (br s, 2H) , 4,15-4,18 (m, 2H), 7,29 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,41 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,58-7,64 (m, 3H) , 7,94 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 8,41 (t, 1H, J=6, 0 Hz) . LRMS 4 07 [M<+>+H].
(b) Tittelforbindelse:
En løsning av 6-(4-fluor-fenyl)-7-jod-l-okso-3,4-dihydro-2H-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on (0,10 g, 0,246 mmol), etoksyvinyl-tributyltin (0,11 ml, 0,320 mmol), tetrakis-trifenyl-fosfin-palladium (14,0 mg, 0,0123 mmol) og spormengder av 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol i 1,4-dioksan (20 ml) og DMF (1 ml) ble oppvarmet ved 90-95°C i 20 timer. Etter forbruk av utgangsmaterialet (som angitt med TLC), ble løsemidlet evaporert til tørrhet. Resten ble opptatt i IN HC1, og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi en gul olje, som ble renset med kolonnekromatografi eluert med en gradient av 0-3% MeOH i CHCI3 for å gi 49,0 mg (64% i rå-form) av et gult faststoff. Av dette faststoff ble 36,0 mg ytterligere renset med preparativ HPLC. En gradient-mobilfase, startende med 90% H20 med 0,1% TFA, 10% CH3CN med 0,1% TFA opptil 2 min., deretter ved å nå 35% H20 med 0,1% TFA, 65% CH3CH med 0,1% TFA etter 22 min., ble anvendt. Rt = 10,61 min. Rå-fraksjonene ble innsamlet og konsentrert under vakuum for å gi 15 mg (26%) av det rene produkt: Smp. = 275-276°C;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,86 (s, 3H) , 3, 45-3, 52 (m, 2H) , 3,96-3,98 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,45 (t, 2H, J=9, 0 Hz), 7,64 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 7,96 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,55 (d, 1H, J=6,0 Hz). HRMS kalkulert for Ci9Hi502F, 322.1117 [M<+>], funnet 322.1131. Analogt HPLC Rt=8,61 min.
Eksempel 94: 1-( tiazol- 2- yl)- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 55 fra mellomprodukt g og 2-tiazolkarboksaldehyd for å gi 0,057 g (37%) av et hvitt faststoff: Smp. = 271-276°C; Rf = 0,31 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1655, 1466, 1379 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,29-3, 30 (m, 2H) , 3, 63-3, 68 (m, 2H) , 7, 39-7, 44 (m, 1H) , 7,94-7,97 (m, 2H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,11-8,13 (m, 1H), 8,46-8,49
(m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci3Hi0N4OS, 270.0575 [M<+>], funnet 270.0566. Analogt (Ci3Hi0N4OS) C, H, N.
Eksempel 95: 1-( lff- pyrrol- 2- yl)- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 55 fra mellomprodukt g og pyrrol-2-karboksaldehyd for å gi 0,061 g (40%) av et amber faststoff: Smp. = 327-332°C (dek.); Rf = 0,25 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1651, 1586, 1497, 1470 cm"<1>; <1>H NMR
(DMSO-de) 5 3, 35-3, 36 (m, 2H) , 4,29-4, 30 (m, 2H) , 6,04-6,06 (m, 1H) , 6, 52-6, 54 (m, 1H) , 6,79-6,81 (m, 1H) , 7,07 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53-7,57 (m, 2H), 8,20 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for Ci4Hi2N40, 252.1011 [M<+>], funnet 252.1008.
Analogt (Ci4Hi2N4O0,25H20) C, H, N.
Eksempel 96: l-[ 5-( 4- klorfenyl)- fural- 2- yl]- 8, 9dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel 55 fra mellomprodukt g og 5-(4-klorfenyl)-2-furaldehyd for å gi 0,038 g (22%) av et lyst gult faststoff: Smp. = 341-344°; Rf = 0,31 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1651, 1487, 1381, 1090 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 64-3, 66 (m, 2H), 4,70-4,71 (m, 2H) , 7, 33-7, 40 (m, 3H) , 7,54-7,58 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H), 8,47-8,51 (m, 1H). HRMS kalkulert for C20H14N3O2CI, 363.0775 [M<+>], funnet 363.0789. Analogt (CzoH^NaO<g>Cl-O, 25H20) C, H, N.
Eksempel 97: 4- fluor- 1-( hydroksymetyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
(a) 4-(4-fluor-6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-l-yl)-benzaldehyd (97a) ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 57 fra 1-(4-dietoksymetyl-fenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7tf-2,7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 79) for å gi 1,11 g (88%) av et hvitt faststoff, som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing: """H NMR (DMSO-de) 8 3,55-3,56 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H) , 7,64 (dd, 1H, J=2,6, 10,6 Hz), 7,81 (dd, 1H, J=2,6, 8,9 Hz), 8,10 (s, 4H) , 8,2-8,66 (m, 1H), 10,13 (s, 1H) . (b) Tittelforbindelse: 4-(4-fluor-6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo/cd/azulen-l-yl)-benzaldehyd (97a) (0,10 g, 0,33 mmol)
ble suspendert i 1:1 THF/MeOH (2 ml). Natriumborhydrid (0,014 g, 0,36 mmol) ble tilsatt porsjonsvis, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemidlene ble fjernet in vacuo, og resten ble renset med kolonnekromatografi (0-2% MeOH/EtOAc) for å gi 0,073 g (72%) av et hvitt faststoff: Smp. = 273-275°C; Rf = 0,18 (5% MeOH/EtOac) ; IR (KBr) 1655, 1609, 1470, 1319 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 4, 44-4, 46 (m, 2H) , 4,60 (d, 2H, J=5,7 Hz), 5,36 (t, 1H, J=5,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=2,6, 10,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=9, 0 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,59-8,63 (m, 1H). HRMS kalkulert for C17H14N3O2F, 311.1070 [M<+>], funnet 311.1058. Analogt (C17H14N3O2F) C, H, N.
Eksempel 98: 4- fluor- 1-( 4- metylaminometyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 32 fra aldehyd 94 (a) og metylamin (2M/MeOH) for å 0,069 g (42%) av et hvitt faststoff: Smp. = 204-208°C (dek.); Rf = 0,03 (7% metanolisk ammonium/CHC13) ; IR (KBr) 1655, 1609, 1470, 1437 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 2, 30 (s, 3H) , 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 3,75 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,52 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,80 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8, 59-8, 63 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci8Hi7N4OF, 324.1386 [M<+>], funnet 324.1378. Analogt (Ci8Hi7N4OF»0,3H20)
C, H, N.
Eksempel 99: 4- fluor- 1-( 4- dimetylaminometyl- fenyl)-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 32 fra aldehyd 97 (a) og dimetylamin (2M/MeOH) for å gi 0,10 g (60%) av et hvitt faststoff: Smp. = 240°C (dek.); Rf = 0,08 (7% metanolisk ammonium/CHCla) ; IR (KBr) 1669, 1607, 1487, 1458 cm"<1>;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2,20 (s, 6H) , 3,51 (s, 2H) , 3,54-3,55 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,59-8,63 (m, 1H). HRMS kalkulert for C19H19N4OF, 338.1543 [M<+>], funnet 338.1558. Analogt (Ci9Hi9N4OF«0,2H20) C, H, N. Funnet 412.2124. Analogt (C25H25N5O0,5H20, 3,5 TFA) C, H, N.
Eksempel 100: l-{ 4-[ ( 2- etoksyetylamino) - metyl]- f enyl}-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra aldehydet i Eksempel 57 og 2-etoksyetylamin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 32, hvitt amorft faststof (77%); Smp. = 138-140°C; Rf = 0,18 (10% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1663, 1483, 1381, 1086 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,10 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 4H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H). HRMS kalkulert for C21H24N4O2, 364.1899 [M<+>], funnet 364.1906. Analogt (C2iH24N4O2<*>0,2H20) C, H, N.
Eksempel 101: 1-( 4- cyklopropylaminometyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra aldehydet i Eksempel 57 og cyklopropylamin ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32, hvitt amorft faststoff (71%); Smp. = 84°C (dek.); Rf = 0,18 (10% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1655, 1481, 1381, 1308 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,25-0, 30 (m, 2H) , 0,33-0,40 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, 1H), 3,52- 3,52 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for C20H20N4O, 332.1637 [M<+>], funnet 332.1644. Analogt (C20H20N4OO, 4H20) C, H, N.
Eksempel 102: [ 4-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl) - benzylamino]- acetonitril
Denne forbindelse ble fremstilt fra aldehydet i Eksempel 57 og aminoacetonitril ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 32; hvitt faststoff (25%); Smp. = 198-202°C (dek.); Rf = 0,16 (10% MeOH/CHCH13); IR (KBr) 1626, 1483, 1464, 1379 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 37-3, 39 (m, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 3,86 (s, 2H) , 4, 45-4, 46 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J=7,8Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81-7,91 (m, 4H) , 8, 43-8, 47 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C19H17N5O 331.1433 [M<+>], funnet 331.1442. Analogt (C19H17N5OO, 25H20)
C, H, N.
Eksempel 103: l-{ 4-[ ( 2, 2, 2- trifluor- etylamino) metyl]-fenyl}- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra aldehydet i Eksempel 57 og 2,2,2-trifluoretylamin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 32; hvitt krystallinsk faststoff (62%); Smp. = 221-223°C; Rf = 0,08 (5% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1655, 1481, 1310, 1271 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 04-3, 08 (m, 1H) , 3,17-3,28 (m, 2H) , 3,52-3,53 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, J=6,1 Hz), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81-7,91 (m, 4H) , 8, 43-8, 47 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C19H17N4OF3, 374.1354 [M<+>], funnet 374.1342. Analogt (C19H17N4OF3) C, H, N.
Eksempel 104: 1-( 4- prop- 2- ynylaminometyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra aldehydet i Eksempel 57 og propargylamin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 32; hvitt amorft faststoff (60%): Smp. = 126°C (dek.); Rf = 0,08 (5% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1651, 1481, 1464 cm"<1>;1H NMR (aceton-de) ; 2,69-2,71 (m, 1H) , 3,42 (d, 2H, J=2,4 Hz), 3,77-3,78 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,57-4,60 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,58-7,60 (m, 3H), 7,84-7,89 (m, 3H), 7,98 (dd, 1H, J=7,7, 1,0 Hz). HRMS kalkulert for C2oHi8N40, 330.1481 [M<+>], funnet 330.1472.
Analogt (C2oHi8N400,7H20) C, H, N.
Eksempel 105: 1-( 4- tiomorfolin- 4- ylmetyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra aldehydet i Eksempel 57 og tiomorfolin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 32; offwhite faststoff (79%); Smp. = 266° (dek.); Rf = 0,18 (5% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr), 1661, 1601, 1483, 1381 cm"<1>; <1>H NMR (DMS0-de) 8 2, 62-2, 66 (m, 8H) , 3,52-3,53 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81-7,90 (m, 4H) , 8, 43-8, 46 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C21H22N4OS 378.1514 [M<+>], funnet 378.1521. Analogt (C2iH22N4OS»0,25H20)
C, H, N.
Eksempel 106: 1-( 2- p- tolyl- tiazol- 4- yl)- 8, 9- dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
(a) 2-p-tolyl-tiazol-4-karbonylklorid:
Denne forbindelse ble fremstilt som generelt beskrevet for 3-fenoksybenzoylklorid i Eksempel 6 fra 2-(4-metylfenyl)-1,3-tiazol-4-karboksylsyre for å gi 1,0 g (kvant) av et gyllent faststoff som ble anvendt uten videre rensing: Smp. = 92-95°C; IR (KBr) 1765, 1470, 1007 cm"<1>;1H NMR (CDCI3) 8 2, 42 (s, 3H) , 7,28 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,89 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,41 (s, 1H).
(b) Tittelforbindelse:
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 4 med 2-p-tolyl-tiazol-4-karbonylklorid og CH2CI2 som opparbeidingsløsemiddel for å gi 0,055 g (27%) av et hvitt faststoff: Smp.= 308-313°C; Rf = 0,5 (5% MeOH/EtOAc) , IR (KBr) 1653, 1487, 1464 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,39 (s, 3H), 3,29-3,30 (m, 2H), 3,65-3,66 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,98 (d, 2H, J=8,l Hz), 8,46-8,48 (m, 1H) , 8,50 (s, 1H) . HRMS kalkulert for C2oHi6N4OS, 360.1045 [M<+>], funnet 360.1037. Analogt (C20Hi6N4OS»0, 5H20)
C, H, N.
Eksempel 107: 1-( 3- p- tolyl- benzo[ c] isoksazol- 5- yl)-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra diaminet g (Eksempel 2) og 3-(4-metylfenyl)-2,l-benzisoksazol-5-karbaldehyd ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 19; gult faststoff (18%); Smp. = 297-301°C (dek.); Rf = 0,13 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1653, 1464, 1310 cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 5 2, 43 (s, 3H9, 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 4,59-4,61 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,82-7,95 (m, 4H), 8,11 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,49-8,52 (m, 2H) . HRMS kalkulert for C24Hi8N402, 394 . 1430 [M<+>], funnet 394.1446. Analogt (C24Hi8N4O2»0,5H20) C, H, N.
Eksempel 108: l-[ 6-( 4- klor- fenylsulfanyl)- pyridin- 3-yl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra diaminet g (Eksempel 2) og 6-[ (4-klorf enyl) sulf anyljnikotinaldehyd ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 19; gult faststoff (61%); Smp. = 280-284°C (dek.); Rf = 0,21 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1669, 1586, 1387, 1013 cm"<1>;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 50-3, 51 (m, 2H) , 4, 43-4, 45 (m, 2H) , 7,21 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7, 86-7, 93 (m, 2H) , 8,12-8,16 (m, 1H), 8,45 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,85 (d, 1H, J=l,7 Hz). HRMS kalkulert for C21H15N4OSCI 406.0655 [M<+>], funnet 406.0651. Analogt (C2iHi5N4OSCl«0,2H20) C, H, N.
Eksempel 109: 4-[ 5-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl) - pyridin- 2- yloksy]- benzonitril
Denne forbindelse ble fremstilt fra diaminet g (Eksempel 2) og 4-[ (5-formyl-2-pyridinyl) oksy]benzen-karbonitril ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 19; hvitt faststoff (95%); Smp. = 281-288°C (dek.); Rf = 0,24 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 2228, 1669, 1603, 1258 cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 8 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,95 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,38-8,41 (m, 1H), 8,46 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,65 (d, 1H, J=12,0 Hz). HRMS kalkulert for C22H15N5O2, 381.1226 [M<+>], funnet 381.1211.
Analogt (C22H15N5O2, »1, 2H20) C, H, N.
Eksempel 110: 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- l- karboksyl syre benzyl amid
6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-l-karboksylsyre etylester (Eksempel 74)
(0,07 g, 0,27 mmol) ble oppløst i 0,9 ml MeOH. Benzylamin (0,74 ml, 6,75 mmol) ble tjilsatt til reaksjonen etterfulgt av 0,0013 g (10 mol%) natriumcyanid. Reaksjonen ble oppvarmet til 45°C i 3 timer. Løsemidlene ble fjernet in vacuo, og råproduktet underlagt flash-silikagel-kromatografi (1% MeOH/EtOAc) for å gi 0,08 g (92%) av et hvitt krystallinsk faststoff: Smp. = 247-250°C; Rf = 0,32 (5% MeOH/EtOAc) , IR (KBr) 1680, 1537, 1466, 758 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 58-3, 59 (m, 2H) , 4,47 (d, 2H, J=6,4 Hz), 7,21-7,38 (m, 5H), 7,44 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,94-8,01 (m,
2H) , 8,43-8,47 (m, 1H), 9,62 (t, 1H, J=6,5 Hz). HRMS kalkulert for Ci8Hi6N402, 320.1273 [M<+>], funnet 210.1276.
Analogt (Ci8Hi6N4O2«0, 2H20) C, H, N.
Eksempel 111: 3-[-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl) - benzylaminoj- propionitril
Denne forbindelse ble fremstilt fra aldehydet i Eksempel 57 og 3-aminopropionitril ved anvendelse av
prosedyren beskrevet i Eksempel 32; hvitt faststoff (48%); Smp. = 208-214°C; Rf = 0,05 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1661, 1601, 1485, 1312 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 61-2, 65 (m, 2H) , 2,73-2,78 (m, 2H), 3,52-3,52 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,43-8,47 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C2oHi9N50 345.1590 [M<+>], funnet 345.1586. Analogt (C20H19N5OI, 6H20) C, H, N.
Eksempel 112: 1- trifluormetyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet ble fremstilt fra mellomprodukt g og tri-fluoreddiksyre-anhydrid ved anvendelse av CH2CI2 som opp-arbeidelsesløsemiddel for å gi 0,26 g (18%) av et hvitt faststoff: Smp. = 277-281°C (dek.); Rf = 0,18 (75% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1671, 1474, 1123 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 66-3, 71 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H) , 7,50 (t, 1H, J=7,8 Hz), 8,03-8,09 (m, 2H), 8,53 (t, 1H, J=5,5 Hz). HRMS kalkulert for CiiH8N3OF3, 255.0619 [M<+>], funnet 255.0610. Analogt (CllH8N3OF3«0, 1H20) C, H, N.
Eksempel 113: 1-( morfolin- 4- karbonyl)- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azuin- 6- on
Produktet ble fremstilt ved å følge prosedyren i Eksempel 110 ved å anvende morfolin og EtOH som reak-sj onsløsemiddel for å gi 0,056 g (33%) av et offwhite faststoff: Smp. = 271-274°C (dek.); Rf = 0,08 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1657, 1462, 1219, lill cm"<1>; <1>H NMR
(DMSO-d6) 5 3, 58-3, 62 (m, 2H) , 3, 69-3,70 (m, 6H) , 5,74-5,75 (m, 2H), 7,40 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,43-8,45 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci5Hi6N403, 300.1222 [M<+>], funnet 300.1230. Analogt (Ci5Hi6N4O3»0, 4H2o) , C, H, N.
Eksempel 114: 1-( l- benzyl- 6- okso- l, 6- dihydro- pyridin-3- yl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo/ cc(/ azulen- 6- on
(a) l-benzyl-6-okso-l,6-dihydro-pyridin-3-karbonyl-klorid: Dette syreklorid ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 106 fra l-benzyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridin-karboksylsyre i kvantitativt utbytte. Det hvite faststoff ble anvendt uten videre rensing: IR (KBR) 1750, 1671, 1223 cm-1.
(b) Tittelforbindelse:
Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 4 fra mellomprodukt g og l-benzyl-6-okso-l,6-dihydro-pyridin-3-karbonyl-klorid (reaksjonstid = 72 timer) ved anvendelse av CH2C12 som opparbeidelsesløsemiddel; gyllent faststoff (36%); Smp. = 265-269°C (dek. ); Rf = 0,34 (10% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1671, 1618, 1508, 1142 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,52-3,53 (m, 2H), 4,43-4,44 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,70 (d, 1H, J=9,5 Hz), 7,29-7,40 (m, 6H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7, 90-7, 94 (m, 1H) , 8, 44-8, 47 (m, 2H) . HRMS kalkulert for C22H18N4O2, 370.1430 [M<+>], funnet 370.1430. Analogt (C22Hi8N4O2,<«>0,4H2O) C, H, N. Eksempel 115: 1-( 4- metyl- piperazin- l- karbonyl)- 8, 9-
dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet ble fremstilt ved å følge prosedyren i Eksempel 110 ved anvendelse av 1-metyl-piperazin og EtOH som reaksjonsløsemiddel for å gi 0,09 g (47%) av et hvitt faststoff: Smp. = 311-316°C (dek.); Rf = 0,08 (10% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1682, 1638, 1508, 1225 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,21 (s, 3H) , 2, 33-2, 36 (m, 2H) , 2, 39-2, 42 (m, 2H) , 8,41-8,45 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C16H19N5O2, 313.1539 [M<+>], funnet 313.1522. Analogt (Ci6Hi9N5O2»0,3H20)
C, H, N.
Eksempel 116: 4-[ 5-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
4-[5-(6-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triaza-benzo/cd/azulen-l-yl) -pyridin-2-yloksy]-benzonitril
(Eksempel 109) (0,10 g, 0,26 mmol) ble oppløst i EtOH (0,26 ml). 30% H202 (0,16 ml) ble tilsatt etterfulgt av 3N NaHC03 (0,52 ml). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og rest-faststoffene vasket med vann for å gi 0,042 g (46%) av et hvitt faststoff: Smp. = 244-248°C (dek.); Rf = 0,39 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1684, 1593, 1462, 1260 cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 5 3, 55-3, 56 (m, 2H) , 4, 46-4, 47 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,86-7,99 (m, 5H), 8,34-8,38 (m, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H), 8,63-8,64 (m, 1H). HRMS kalkulert for C22Hi7N503, 399.1331 [M<+>], funnet 399.1312. Analogt (C22Hi7N503«l, 0H2O) C, H, N.
Eksempel 117: l- tricyklo[ 3 . 3 . 1. l] dek- l- yl- 8, 9- dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet ble fremstilt ved å følge prosedyren fra diamin g og 1-adamantan-karbaldehyd<1>, oppvarme reaksjonsblandingen til 135°C natten over for å gi 0,12 g (62%) av et hvitt faststoff; Smp. = 304-306°C; Rf = 0,21 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 2906, 1656, 1491, 1462, 1308 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 72-1, 95 (m, 6H) , 2,07-2,14 (m, 3H), 2,26-2,27 (m, 6H), 3,58-3,66 (m, 2H), 4,80-4,87 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,75-7,83 (m, 2H), 8,34-8,38 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C2oH23N30, 321.1841 [M<+>], funnet 321.1842. Analogt (C2oH23N30) C, H, N. Eksempel 118: 1- ( 6- klor- pyridin- 3- yl)- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Den ønskede substans ble fremstilt fra mellomprodukt g og 6-klor-nikotinoylklorid-hydroklorid som beskrevet i Eksempel 6 for å gi 0,31 g (32%) av et offwhite faststoff: Smp. = >280°C (dek.); Rf = 0,24 (5% MeOH/EtOAc) ; IR (KBr) 1650, 1466, 1399 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 53-3, 54 (m, 2H) , 4,47-4,49 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=8,0, 1,0 Hz), 7,95 (dd, 1H, J=8,0, 1,0 Hz), 8,34 (dd, 1H, J=8,3, 2,5 Hz), 8,46-8,50 (m, 1H) , 8,89 (d, 1H, J=2,2 Hz). HRMS kalkulert for Ci5HnN4OCl, 298.0621 [M<+>], funnet 298.0609. Analogt (Ci5HnN4OCl«0,1H20)
C, H, N.
Eksempel 119: 1-( 4- imidazol- l- ylfenyl)- 8, 9- dihydro- 7H-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra diaminet g (Eksempel 2) og 4- (lff-imidazol-l-yl) benzaldehyd ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 19; offwhite faststoff (85%); Smp.>300°C (dek.); Rf = 0,11 (7% MeOH/CHCia) ; IR (KBr) 1640, 1487, 1382, 1271, 1061 cm"<1>;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 4,50-4,51 (m, 2H) , 7,16 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,87-7,93 (m, 5H), 8,01 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,47 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for C19H15N5O, 329.1277 [M<+>], funnet 329.1265.
Analogt (C19H15N5O, «0,3H20) C, H, N.
Eksempel 120: l-[ 4-( 2- hydroksy- etoksy)- fenyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Forbindelsen ble fremstilt fra diamin g og 4-(2-hydroksyetoksy)benzaldehyd som beskrevet i Eksempel 19 med unntak av at fjerning av løsemidlet under opparbeidelsen, hvor resten ble oppløst i CH2C12/H20. Det vandige sjikt ble separert fra, og produktet ble krystallisert ved henstand. Faststoffene ble filtrert og vasket med vann og tørket for å gi 0,89 g (60%) av et gult fibrøst faststof: Smp. = 253-254° (dek.); Rf = 0,01 (5% MeOH/EtOAc) ; IR (KBr) 1666, 1481, 1310, 1256 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 52-3, 53 (m, 2H), 3,75-3,76 (m, 2H), 4,07-4,11 (m, 2H), 4,43-4,45 (m, 2H), 4,85-4,95 (m, 1H), 7,13 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H), 8,40 (t, 1H, J=5,7 Hz). HRMS kalkulert for Ci8Hi7N303, 323.1270 [M<+>], funnet 323.1268.
Analogt (C18H17N3O3, •2,0H2O) C, H, N.
Eksempel 121: l-[ 4-( 3- dimetylamino- propoksy)- fenyl]-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
Forbindelsen ble fremstilt fra diamin g og 4-[3-metylamino) propoksy]benzaldehyd beskrevet i Eksempel 19 ved anvendelse av CHCI3 som opparbeidelses-løsemiddel. Hvitt amorft faststoff (49%); Smp. = 177-178°C; Rf = 0,13 (7% metanolis, ammonium/CHC13) ; IR (KBr) 1650, 1483, 1380,
1254 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 84-1, 93 (m, 2H) , 2,18 (s, 6H), 2,38-2,43 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,10 (t, 2H),
J=6,4 Hz), 4,42-4,45 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,79 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,82-7,87 (m, 2H) , 8, 38-8, 42 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C21H24N4O2, 364.1899 [M<+>], funnet 364.1890. Analogt (C21H24N4O2, *0,1H20)
C, H, N.
Eksempel 122: l-[ 4-( okso- lX4- tiomorfolin- 4- ylmetyl) - fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl) -8, 9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on (Eksempel 105) (0, 058 g, 0,15 mmol) ble suspendert i MeOH (3 ml) og avkjølt til 0°C. N-klorsukkinimid (0,021 g, 0,15 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt 1 time ved 0°C før den langsomt ble oppvarmet til romtemperatur. Løsemiddel ble fjernet in vacuo, og råproduktet renset med flash-silikagel-kromatograf i eluert med 3-10% MeOH/CHCl3 for å gi 0,031 g (53%) av et offwhite-faststoff; Smp. = 247°C (dek.); Rf = 0,18 (10% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1658, 1481, 1380, 1022 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 2, 66-2, 80 (m, 4H) , 2, 86-2, 93 (m, 4H), 3,53-3,54 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,45-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,82-7,90 (m, 4H) , 8,40 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C21H22N4O2S, 394.1463 [M<+>], funnet 394.1463. Analogt (C2iH22N402S«l, 25H20)
C, H, N.
Eksempel 123: l-[ 4-( 2- pyrrolidin- l- yl- etoksy)- fenyl]-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
l-[4- (2-hydroksy-etoksy) -fenyl]-8, 9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 120) (0,51 g, 1,59 mmol) ble oppløst i pyridin (16 ml) og avkjølt til 0°C. Metansulfonyl-klorid (0,15 ml, 1,91 mmol) ble tilsatt dråpevis etterfulgt av 0,01 g 4-dimetylaminopyridin. Reak-sj onsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 5 timer. Løsemidlet ble fjernet in vacuo. Resten ble oppløst i CHCl3/vann, og det organiske sjikt ble separert fra, og vasket i saltløsning, tørket (MgS04) , og konsentrert for å gi 0,25 g av rå-mesylatet. En andel av mesylatet (0,11 g, 0,28 mmol) ble oppløst i dimetylacetamid
(3 ml). Pyrrolidin (0,07 ml, 0,83 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen ble oppvarmet til 100°C natten over. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og resten ble underlagt flash-silikagel-kromatograf i eluert med 0,5% MeOH/CHCl3, og deretter 5% metanolammoniakk/CHCl3, for å oppnå 0,073 g (24%) fra l-[4- (2-hydroksy-etoksy)-fenyl]-8, 9-dihydro-7tf-2,7,9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on, Eksempel 120 som et amorft gyllent faststoff: Smp. = 172-175°C; Rf = 0,18 (7% metanolis, ammonium/CHC13) ; IE (KBr) 1627, 1600, 1480, 1252 cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 5 1,75-1,71 (m, 4H) , 2, 53-2, 54 (m,
4H), 2,83 (t, 2H, J=5,8 Hz), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J=5,8 Hz), 4,43-4,45 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H), 8,41 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for C22H24N4O2, 376.1899 [M<+>], funnet 376.1913. Analogt (C22H24N4O2) C, H, N.
Eksempel 124: l-[ 4-( 2- dimetylamino- etoksy)- fenyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Ved anvendelse av prosedyren for å fremstille l-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy) -fenyl]-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 123) ble mesylatet (0,103 g, 0,26 mmol) behandlet med dimetylamin (2M løsning i MeOH, 1,03 ml, 2,05 mmol) i dimetylacetamid (3 ml), og oppvarmet til 100°C natten over. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og resten underlagt flash-silikagel-kromatografi eluert med 0-5% MeOH/CHCl3, deretter 5% metanolisk ammoniakk/CHCla for å oppnå 0,051 g (18%) fra l-[4-(2-hydroksy-etoksy) -fenyl]-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on, (Eksempel 120) som et amorft hvitt faststoff; Smp. = 184-186°C; Rf = 0,26 (7% metanolisk ammonium/CHCla) ; IR (KBr) 1627, 1479, 1251, 1180 cm"<1>;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2,23 (s, 6H) ; 2,67 (t, 2H, J=5, 8 Hz), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J=5,8 Hz), 4,43-4,44 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,78-
7,87 (m, 4H), 8,40 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for C20H22N4O2, 350.1743 [M<+>], funnet 350.1756. Analogt (C20H22N4O2)
C, H, N.
Eksempel 125: l-{ 4-[ 2-( tetrahydro- pyran- 2- yloksy)-etyl]- fenyl}- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6-on
Produktet ble fremstilt fra diamin g og 4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy) -etyl]-benzaldehyd [Ackerley, et al., J. Med. Chem,. 38, 1608 (1995)] som beskrevet i Eksempel 19 for å gi 0,95 g (76%) av et hvitt faststoff: Smp. = 189-190°C; Rf = 0,11 (90% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1627, 1482, 1379, 1028 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 1,42-1,52 (m, 4H), 1,57-1,71 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,50-3,53 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 1H) , 4, 43-4, 46 (m, 2H) , 4,60-4,61 (m, 1H) , 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J =8,1 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H). HRMS kalkulert for C23H25N3O3, 391.1896 [M<+>], funnet 391.1902. Analogt (C23H25N3O3) C, H, N.
Eksempel 126: 1-( 4- pyridin- 2- yl- fenyl)- 8, 9- dihydro- 7fl-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on (a) 4-pyridin-2-yl-benzaldehyd [Bold, et al., J. Med. Chem. 41, 3387(1998)]; 2-brompyridin (0,50 g, 3,16 mmol); ble oppløst i DME (26 ml). Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (0,11 g, 0,09 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. 4-formylboronisk syre (0,55 g, 3,54 mmol) ble tilsatt til reaksjonen etterfulgt av en løsning med 0,80 g NaHC03 i 13 ml vann. Reaksjonen ble refluksert i 4,5 timer. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og resten oppløst i EtOAc/H20. Det organiske sjikt ble separert, og vasket med vann og saltløsning, deretter tørket (MgS04) . Produktet ble renset med flash-silikagelkromatografi eluert med 5-10% EtOAc/heksaner for å gi 0,45 g (78%) av et hvitt faststoff hvis NMR var i overensstemmelse med litteraturen: Smp. = 50-52°C.
(b) Tittelforbindelse:
Produktet ble fremstilt ifølge prosedyren fra diamin g og 4-pyridin-2-yl-benzaldehyd som beskrevet i Eksempel 19 for å ti 0,61 g (90%) av et offwhite-faststoff: Smp. = 277-279°C; Rf = 0,32 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1647, 1466, 1431, 1302 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 56-3, 57 (m, 2H) , 4,52-4,54 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,87-7,97 (m, 3H), 8,00 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,30 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,44 (t, 1H, J=5,8 Hz), 8,72 (d, 1H, J=3,9 Hz). HRMS kalkulert for C2iHi6N40 349.1324 [M<+>], funnet 340.1323.
Analogt (C2iHi6N4O0,5H20) C, H, N.
Eksempel 127: l-[ 4-( 2- hydroksy- etyl)- fenyl]- 8, 9dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
l-{4-[2- (tetrahydro-pyran-2-yloksy) -etyl]-fenyl}-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 125) (0,81 g, 2,07 mmol) ble oppløst i MeOH (21 ml). 4M HCl/dioksan (0,57 ml, 2,27 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og resten ble underlagt silikagel-kromatografi eluert med 3% metanolisk ammoniakk/CHCHl3 for å gi 0,59 g (93%) av et hvitt faststoff: Smp. = 263-265°C; Rf = 0,08 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 165, 1602, 1482, 1382 cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 5 2, 82 (t, 2H, J=6, 8 Hz), 3,53-3,55 (m, 2H), 3,64-3,71 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 4,67 (t, 1H, J=5,2 Hz), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci8Hi7N302, 307.1321 [M<+>], funnet 307.1331. Analogt (C18H17N3O2,»0,4H20) C, H, N. Eksempel 128: l-[ 4- ( 2- pyrrolidin- l- yl- etyl]- 8, 9dihydro-
1H - 2 , 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet ble fremstilt ved å følge prosedyren anvendt for l-[4- (2-pyrrolidin-l-yl-etoksy) -fenyl]-8, 9dihydro-7£T-2,7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 123) fra l-[4-(2-hydroksy-etyl) -fenyl]-8, 9dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 127) og pyrrolidin, ved
oppvarming til 85°C natten over for å gi 0,30 g (49%) av et gult faststoff: Smp.>201°C (dek.); Rf = 0,08 (7% metanolisk ammonium/CHCla) ; IR (KBr) 1655, 1627, 1481, 1461, 1379 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 70-1, 75 (m, 4H) , 2, 49-2, 55 (m, 4H) , 2,73-2,75 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 2H), 3,50-3,53 (m, 2H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for C22H25N4O 361.2028 [M+H], funnet 361.2037. Analogt (C22H25N4O) C, H, N.
Eksempel 129: l-[ 4-( 2- dimetylamino- etyl)- fenyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet ble fremstilt ved å følge prosedyren anvendt for l-[4- (2-pyrrolidin-l-yl-etoksy) -fenyl]-8, 9dihydro-7£T-2,7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 123) fra l-[4-(2-hydroksy-etyl) -fenyl]-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 127) og metanolisk dimetylamin ved oppvarming til 85°C natten over for å gi 26% utbytte (2 trinn) et gult faststoff: Smp. >98°C (dek.); Rf = 0,08 (5% metanolisk ammoniakk/CHCl3) ; IR (KBr) 1653, 1479, 1381, 1307 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,21 (s, 6H) , 2, 50-2, 56 (m, 2H), 2, 79-2, 84 (m, 2H), 3, 52-3, 53 (m, 2H) , 4,44-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,39-8,43 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C20H23N4O, 335.1872 [M+H], funnet 335.1865. Analogt (C20H23N4O) C, H, N.
Eksempel 130: 1-( 4- piperidin- 2- yl- fenyl)- 8, 9- dihydro-1H - 2 , 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
1-(4-pyridin-2-yl-fenyl)-8, 9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 126) (1,26 g, 3,72 mmol) ble oppløst i eddiksyre (60 ml). Platinaoksid (0,065 g) ble tilsatt. Flasken ble evakuert, plassert under en hydrogenatmosfasre ved 50 psi og ristet i et Parr-apparat natten over. Katalysatoren ble filtrert av, og løsemidlet ble fjernet. Råproduktet ble renset med flash-silikagel-kromatograf i eluert med 1-9% metanolisk ammoniakk/CHCl3 for å gi 1,45 g (85%) av et hvitt faststoff: Smp. = 263-265°C; Rf = 0,08 (7% metanolisk ammoniakk/CHCl3) ; IR (KBr) 1662, 1472, 1381, 840 cm"1; 1H NMR (DMSO-de) 5 1, 34-1, 60 (m, 4H) , 1,74-1,81 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 1H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 1H), 4,44-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,36-8,43 (m, 1H). HRMS kalkulert for C2iH2iN40, 345.1715 [M-H], funnet 345.1719. Analogt (C2iH2iN40) C, H, N. Eksempel 131: l-[ 4-( dimetylamino- N- oksid) metyl- f enyl]-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
1- (4-dimetylaminometyl-f enyl) -8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 58) (0,19 g, 0,60 mmol) ble oppløst i MeOH (10 ml). Hydrogenperoksid (30% løsning i vann) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Løsemidler ble fjernet in vacuo for å gi 0,2 g av råproduktet. Av råproduktet ble 0,05 g renset med preparativ HPLC ved anvendelse av en MetaSil AQ-kolonne (10n C18 120A 250 x 21,2 mm), eluert med en gradient mobil fase startende med 95% vann/acetonitril i 4 minutter, og deretter for å nå 40% vann/acetonitril etter 12 minutter, og til slutt 5% vann/acetonitril etter 15 minutter til lengden av 20 minutters kjøretid (Rt = 12,17 minutter, gjennomstrømningshastighet = 15 ml/min) for å gi 0,03 g (15%) av et hygroskopisk faststoff; IR (KBr) 1645, 1463, 1382, 1308 cm"<1>;1H NMR (DMSO-de) 8 3, 03 (s, 6H) , 3,53-3,54 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,47-4,49 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,86-7,92 (m, 4H) 8, 42-8, 46 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci9H2iN402, 337.1664 [M+H], funnet 337.1661. Analogt (Ci9H2iN402*2, 0H2O)
C, H, N.
Eksempel 132: l-[ 4- ( l- metyl- piperidin- 2- yl)- f enyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
1- (4-piperidin-2-yl-fenyl) -8, 9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 130) (0,31 g, 0,89 mmol) ble oppløst i MeOH (13 ml) og eddiksyre (0,21 ml, 3,57 mmol). NaCNBH3 (0,056 g, 0,89 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av en løsning av 35% formaldehyd i vann (0,09 ml) i 5 ml MeOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Løsemidlene ble fjernet in vacuo, og resten ble oppløst i CH2Cl2/mettet NaHC03. Den organiske fase ble separert fra, vasket med saltløsning, og tørket (MgS04) . Løsemidlet ble fjernet for å gi 0,25 g (83%) av et hvitt faststoff; Smp. >180°C (dek.); Rf = 0,21 (10% metanolisk ammoniakk/CHCl3) ; IR (KBr) 1662, 1601, 1479, 1309 cm"<1>;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,23-1, 78 (m, 6H) , 1,94 (s, 3H) , 2,02-2,11 (m, 1H), 2,86-2,89 (m, 1H), 2,95-2,99 (m, 1H), 3,53-3,54 (m, 2H), 4,45-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H) , 8, 39-8, 43 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C22H24N40, 360.1950 [M+H], funnet 360.1942. Analogt (C22H24N4O«0,75H20) ,
C, H, N.
Eksempel 133: l-[ 4-( 2- metyl- 2ff- tetrazol- 5- yl)- fenyl]-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet ble fremstilt fra diamin g og 4-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-benzaldehyd [Bold, et al., J. Med. Chem. 41, 3387(1998)] ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 19 for å gi et gyllent faststoff (50%); Smp. = 280°C (dek.); Rf = 0,29 (5% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1667, 1455, 1306 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 55-3, 58 (m, 2H) , 4,46 (s, 3H), 4,51-4,53 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,07 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8, 42-8, 46 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci8Hi5N70, 345.1338 [M+H], funnet 345.1340. Analogt (Ci8Hi5N7O«0,25H20)
C, H, N.
Eksempel 134: 1- ( 4- pyridin- 3- yl- f enyl)- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
(a) 4-pyridin-3-yl-benzaldehyd
Dette aldehyd ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren for 4-pyridin-2-yl-benzaldehyd i Eksempel 126 fra 3-brompyridin og 4-formylboronisk syre for å gi et hvitt krystallinsk faststof (94%); Smp. = 53-55°C; Rf = 0,08 (30% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1700, 1605, 1219 cm"<1>; <1>H NMR (CDC13) 5 7, 55-7, 60 (m, 1H) , 7, 76-7, 79 (m, 2H) , 8,01-8,05 (m, 2H), 8,08-8,12 (m, 1H), 8,69-8,71 (m, 1H), 8,94-8,95 (m, 1H) , 10,10 (s, 1H) . LRMS 184 [M+H].
(a) Tittelforbindelse:
Produktet ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 19 fra diamin g og 4-pyridin-3-yl-benzaldehyd for å gi et kremfarget faststoff (97%); Smp. = 284-286°C; Rf = 0,16 (10% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1656, 1468, 1399, 1306 cm"<1>; 1H NMR (DMSO-de) 8 3,55-3,58, 4,51-4,54 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,87-8,02 (m, 6H), 8,17-8,21 (m, 1H), 8,42-8,46 (m, 1H) , 8,62 (dd, 1H, J=l,5, 4,8 Hz), 9,00 (d, 1H, J=l,8 Hz). HRMS kalkulert for C2iHi6N40, 340.1324 [M+H], funnet 340.1313. Analogt (C2iHi6N40) C, H, N.
Eksempel 135: 1-( 4- pyridin- 4- yl- fenyl)- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
(a) 4-pyridin-4-yl-benzaldehyd (Patent WO 9919300) Dette aldehyd ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren for 4-pyridin-2-yl-benzaldehyd i Eksempel 126 fra 4-brompyridin-hydroklorid, trietylamin og 4-formylboronisk syre for å gi et gult krystallinsk faststoff (51%); Smp. = 90-91°C; Rf = 0,08 (30% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1697, 1595, 1214, 1169, 801
cm"<1>; <1>H NMR (CDC13) 8 7, 74 (d, 2H, J=5, 8 Hz), 7,84 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,05 (d, 2H, J=8,l Hz), 8,77-8,78 (m, 2H), 10,11 (s, 1H) . LRMS 184 [M+H].
(b) Tittelforbindelse:
Produktet ble fremstilt i samsvar med prosedyren i Eksempel 19 fra diamin g og 4-pyridin-4-yl-benzaldehyd for å gi et gult faststoff (55%); Smp. = 370-372°C (dek.); Rf = 0,13 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1648, 1596, 1477, 1304 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 55-3, 56 (m, 2H) , 4,52-4,53 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,81-7,83 (m, 2H), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,02 (s, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H), 8,69 (d, 2H, J=5,9 Hz). HRMS kalkulert for C2iHi6N40, 340.1324 [M<+>], funnet 340.1330. Analogt (C2iHi6N40) C, H, N. Eksempel 136: l- f4- ( 2H- tetrazol- 5- yl)- fenyl]- 8, 9-
dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo/ cd7azulen- 6- on
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 19 ble produktet fremstilt ved anvendelse av diamin g og 4- (2H-tetrazol-5-yl)-benzaldehyd [Bold, et al., J. Med. Chem. 41, 3387(1998)] og gat et gult faststoff (46%). Materialet ble videre renset ved å oppløse det i 10% NaOH, og å justere pH til 2 med 10% HC1. Det resulterende pre-cipitat ble innsamlet for å gi et hvitt faststoff (19%); Smp. >290°C (dek.); Rf = 0,13 (10% MeOH/0,5% HOAc/CHCl3) ; IR (KBr) 1656, 1482, 1311, 1076 cm"<1>; <1>H NMR (DMS0-de) 8 3,55-3,56 (m, 2H), 4,52-4,53 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,12 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,47-8,51 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C17H14N7O 332.1260 [M+H], funnet 332.1257. Analogt (Ci7Hi3N7O0,75H20)
C, H, N.
Eksempel 137: 1-( 4- piperidin- 4- yl- f enyl)- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
1-(4-pyridin-4-yl-fenyl)-8,9dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 135) (0,24 g, 0,71 mmol) ble oppløst i eddiksyre (15 ml). Platinum-oksid (0,015 g) ble tilsatt etterfulgt av 1 dråpe konsentrert HC1. Flasken ble evakuert, og fylt på nytt under en hydrogenatmosfasre ved 50 psi på et Parr-apparat natten over. Ytterligere 0,02 g av katalysator, og 2 ytterligere dråper HC1 ble tilsatt, og reaksjonen ble returnert til Parr-apparatet over natten. Denne prosess ble repetert for en total reaksjonstid på 3 dager. Katalysatoren ble filtrert, og løsemidlet fjernet. Råproduktet ble renset med flash-silikagelkromatografi eluert med 10 MeOH/CHCl3. Deretter 10% metanolisk ammoniakk/CHCl3 for å gi 0,091 g (37%) av et faststoff: Smp. = >192°C (dek.); Rf = 0,08 (10% metanolisk ammoniakk/CHCla) ; IR (KBr) 1653, 1601, 1479, 1382 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 54-1, 66 (m, 2H) , 1, 74-1, 78 (m, 2H) , 2,53-2,75 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,81-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C21H22N4O, 346-1794 [M<+>], funnet 346.1778. Analogt (C21H22N4OO, 5H20) C, H, N. Eksempel 138: 1- metylsulfanyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet ble fremstilt ved å følge prosedyren for 1-benzylsulfanyl-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 29) ved anvendelse av jodmetan i stedet for benzylbromid for å gi et hvitt faststoff (65%); Smp. = 223-225°C; Rf = 0,29 (3% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1659, 1468, 1355 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 73 (s, 3H) , 3,56-3,61 (m, 2H), 4,17-4,18 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,72-7,77 (m, 2H), 8,35-8,38 (m, 1H). HRMS kalkulert for C11H11N3OS, 233.0623, [M<+>], funnet 233.0613. Analogt (CiiHiiN3OS<«>0,2H20) C, H, N.
Eksempel 139: 1- metansulf inyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
1-metylsulfanyl-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 138) (0,29 g, 1,25 mmol) ble oppløst i CH2C12 (25 ml). m-CPBA (57-86%, 0,25 g, 1 ekviv. antatt å være 86%) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ytterligere 0,02 g m-CPBA ble tilsatt med ytterligere 15 minutters omrøring. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og resten ble underlagt flash-silikagel-kromatograf i eluert med 1-3% metanolisk ammoniakk/CHC13 for å gi 0,26 g (85%) av et hvitt faststoff: Smp. = 241-242°C (dek.); Rf = 0,24 (7% metanolisk ammoniakk/CHCl3) ; IR (KBr) 1645, 1596, 1467, 1358,
1081 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,17 (s, 3H) , 3, 65-3, 66 (m, 2H), 4,55-4,85 (br, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H) , 8,50 (t, 1H, J=5,5 Hz). HRMS kalkulert for C11H11N3O2S, 249.0572 [M<+>], funnet 249.0583. Analogt (C11H11N3O2S) C, H, N.
Eksempel 140: 1- metansulfonyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
1-metansulfinyl-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 139) (0, 05 g, 0,20 mmol)
ble partielt oppløst i CH2C12 (4 ml). m-CPBA (57-86%,
0,05 g) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ytterligere 0,015 g m-CPBA ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt i ytterligere 1 time. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og produktet renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med 2% ME0H/CHC13 for å gi 0,036 g (66%) av et hvitt faststoff: Smp. >190°C (dek.); Rf = 0,34 (7% metanolisk ammoniakk/CHC13); IR (KBr) 1658, 1474, 1372, 1317 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,61 (s, 3H) , 3,66-3,71 (m, 2H) , 4, 60-4, 90 (br, 2H9, 7,52 (t, 1H, J=7,8 Hz), 8,04-8,11 (m, 2H), 8,52-8,56 (m, 1H). HRMS kalkulert for C11H11N3O3S, 265.0521 [M<+>], funnet 265.0529. Analogt (C11H11N3O3O) C, H, N.
Eksempel 141: l-[ 4-( l- metyl- piperidin- 4- yl)- fenyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet ble fremstilt fra 1-(4-piperidin-4-yl-fenyl) -8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 137) ved å følge prosedyren for Eksempel 132 og ga et hvitt faststoff (77%); Smp. >240°C (dek.); Rf = 0,21
(10% metanolisk ammoniakk/CHCl3) ; IR (KBr) 1662, 1473, 1379, 1304 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,69-1,81 (m, 4H) , 2,00-2,07 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2, 53-2, 58 (m, 1H) , 2,89-2,93 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for C22H24N4O, 360.1050 [M<+>], funnet 360.1944. Analogt (C22H24N4OO, 25H20) C, H, N.
Eksempel 142: 1-( 4- piperidin- 3- yl)- 8, 9- dihydro- 7fl-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Forbindelsen ble fremstilt fra Eksempel 134 ved å anvende prosedyren for å fremstille Eksempel 137 som ga et hvitt faststoff (71%); Smp. >230°C (dek.); Rf = 0,05 (10% metanolisk ammoniakk/CHCl3) ; IR (KBr) 1655, 1478, 1381, 1307"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 48-1, 70 (m, 4H) , 1, 90-1, 93 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,93-3,04 (m, 2H), 3,50-3,51 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS kalkulert for C21H22N4O, 346.1794 [M<+>], funnet 346.1788. Analogt (C21H22N4OI, 0H2O) C, H, N.
Eksempel 143: 3-[ 4-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a - triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl) - f enyl]- piperidin- l- karboksylsyre t- butylester
Eksempel 142 (0,13 g, 0,37 mmol) ble suspendert i THF (4 ml) og CH2C12 (3 ml). Trietylamin (0,062 ml, 0,45 mmol) ble tilsatt etterfulgt av di-tert-butyl-dikarbonat (0,10 ml, 0,45 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og oppløsningen ble fjernet in vacuo. Resten ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med 1-3% MeOH/CHCl3 som gir 0,15 g (91%) av et hvitt faststoff: Smp. = 202-203°C; Rf = 0,21 (7% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1660, 1418, 1308, 1173 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,41 (s, 9H) , 1,46-1,48 (m, 1H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,92-1,95 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 3H), 3,51-3,52 (m, 2H), 3,96-4,01 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,80-7,91 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS kalkulert for C26H3oN403, 446.2318 M+, funnet 446.2311. Analogt (C26H30N4O3) C, H, N.
Eksempel 144: l-[ 4-( metyl- piperidin- 3- yl)- f enyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet ble fremstilt fra Eksempel 142 ved å følge prosedyren for Eksempel 132 for å gi et hvitt faststoff (58%); Smp. = 240-242°C; Rf = 0,32 (10% metanolisk ammoniakk/CHC13); IR (KBr) 1628, 1480, 1462, 1380 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,45-2,18 (m, 6H) , 2,24 (s, 3H) , 2,87-2,90 (m, 3H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,79 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS kalkulert for C22H24N4O, 360.1950 [M<+>], funnet 360.1963.
Analogt (C22H24N4O, «0,5H20) C, H, N.
Eksempel 145: l- benzylamino- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Sulfoksid 139 (0,10 g, 0,40 mmol) ble oppløst i benzylamin (4 ml) og oppvarmet til 125°C i 20 timer. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og produktet ble renset med flash-silikagel-kromatografi eller med 1,5% MeOH/CHCl3 for å gi 0,12 g (98%) av et hvitt faststoff: Smp. = 186°C (dek.); Rf = 0,11 (5% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1644, 1572, 1466, 1368 cm"<1>; <1>H NMR (DMS0-de) 8 3, 53-3, 56 (m, 2H) , 4,04-4,05 (m, 2H), 4,59 (d, 2H, J=5,8 Hz), 7,02 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,20-7,41 (m, 7H), 7,44-7,47 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H) . HRMS kalkulert for Ci7Hi6N40, 292.1324 [M<+>], funnet 292.1215. Analogt (Ci7Hi6N40) C, H, N.
Eksempel 146: l- amino- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Eksempel 145 (0,08 g, 0,27 mmol) ble oppløst i MeOH. 10% palladium-på-karbon (0,08 g) ble tilsatt etterfulgt av ammoniuimformat (0,09, 1,36 mmol). Reaksjonen ble refluksert over natten. Katalysatoren ble filtrert av og løsningen fjernet in vacuo. Løsningen ble oppløst i dioksan (2 ml) og MeOH (2 ml) og behandlet med 4M HCl/dioksan (1 ml). Løsningen ble fjernet in vacuo og det resulterende faststoff triturert og vasket med Et20 som ga 0,06 g (98%) av et gult faststoff; Smp. >260°C (dek.); IR (KBr) 1670, 1459, 1379, 743 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 58-3, 61 (m, 2H) , 4,10-4,11 (m, 2H9, 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J=7,9, 1,0 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=7,9, 1,0 Hz), 8,50-8,54 (m, 1H), 8,87 (s, 2H), 13.05 (br, 1H). HRMS kalkulert for CioHi0N40, 202.0854 [M<+>], funnet 202.0853. Analogt (C10H10N4OI, 5H20) C, H, N.
Eksempel 147: l-[ 4- ( lff- imidazol- 4- yl)- f enyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
(a) 4-(lH-imidazol-4-yl)-benzaldehyd
[4- (lH-imidazol-4-yl)-fenyl]-metanol (0,21 g, 1,23 mmol) ble oppløst i DMSO (12 ml). o-jodoksybenzosyre (Frigero, et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (1,03 g, 3,70 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Løsningen ble fjernet in vacuo, og resten oppløst i 4:1 CHCl3/iPrOH. De resulterende faststoff ble filtrert av, og filtratet ble vasket deretter med 5% Na2S03/5% NaHC03-løsning, vann, og saltløsning, deretter tørket (MgS04) og løsemidler ble fjernet for å gi 0,15 g (73%) av 4- (lff-imidazol-4-yl) -benzaldehyd som et gult faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensing: -"-H NMR (DMSO-de) 8 7, 84-7, 79 (m, 2H) , 7,87 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,98 (d, 2H, J=8,2 Hz), 9,94 (s, 1H), 12,30-12,50 (br, 1H).
(b) Tittelforbindelse:
I samsvar med prosedyren anvendt i Eksempel 19, ble 4-(lH-imidazol-4-yl)-benzaldehyd og diamin g anvendt for å fremstille den ønskede forbindelse som et lyst gyllent faststoff (69%); Smp. >198°C (dek.); Rf = 0,08 (10% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1647, 1473, 1381, 1309 cm"<1>; : <1>H NMR (DMS0-de) 8 3, 54.3, 55 (m, 2H) , 4, 49-4, 50 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,77-7,98 (m, 8H), 8,44-8,47 (m, 1H) , 12,25-12,40 (br, 1H) . HRMS kalkulert for C19H15N5O, 329.1277 [M<+>], funnet 329.1280. Analogt (Ci9Hi5N5O0,25H20)
C, H, N.
Eksempel 148: 1-( 4- pyrrolidin- 2- yl- fenyl)- 8, 9- dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo/ cd/ azulen- 6- on
(a) 3-[l- (4-brom-fenyl) -metanoyl]pyrrolidin-2-on: Diisopropylamin (3,75 ml, 26,73 mmol) ble oppløst i THF (70 ml), og avkjølt til -78°C. n-butyllitium (2,5M/heksaner, 10,69 ml, 26,73 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonen ble omrørt i 15 minutter ved denne temperatur. 1-(trimetylsilyl)-2-pyrrolidinon (Aldrich Chemical Co.) (4,28 ml, 25,67 mmol) ble tilsatt dråpevis og
igjen omrørt i 15 minutter ved -78°C. Etyl-4-brombenzoat (5,00 g, 3,56 ml, 21,39 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, og ble omrørt natten over. THF ble fjernet in vacuo. Faststoffene ble oppløst på nytt i THF (70 ml) og 10% HOAc (40 ml). THF ble igjen fjernet og erstattet med vann. Produktet ble ekstrahert i EtOAc (3X). De organiske faser ble kombinert, og vasket med NaHC03, vann, og saltløsning, og deretter tørket (MgS04) . Produktet ble renset med flash-silikagel-kromatograf i elueert med 0,2% MeOH/CHCl3 for å gi 4,08 g (71%) av et hvitt faststoff: Smp. = 167-169°C; Rf = 0,16
(2% MeOH/CHCl3) ; IR (KBr) 1699, 1587, 1397, 1273 cm"<1>;1H NMR (DMSO-de) 5 2, 18-2,28 (m, 1H) , 2,40-2,51 (m, 1H) , 3,24-3,30 (m, 2H), 4,55-4,60 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7, 95-7, 99 (m, 3H) . LRMS 270 [M+H].
(b) 2-(4-brom-fenyl)-pyrrolidin
3-[l-(4-brom-fenyl)-metanoyl]pyrrolidin-2-on (4,08 g, 15,21 mmol) ble oppløst i 6N HC1 og THF (60 ml). Reaksjonen ble refluksert i 2 dager. THF ble fjernet in vacuo, og det vandige sjikt ekstrahert med EtOAc og separert fra. Vannet ble fjernet for å danne en sirup, deretter gjort basisk med 10% NaOH. Produktet ble ekstrahert inn i Et20, tørket (MgS04) og konsentrert for å gi råproduktet pyrrolin. Dette ble oppløst i MeOH (50 ml). En spormengde av brom-kresol grønn indikator etterfulgt av NaCNBH3 (1,01 g, 15,37 mmol). 2M HCl/MeOH, fremstilt fra konsentrert HC1 og MeOH, ble tilsatt etter behov for å opprettholde en gul farge (ca. 10 ml), og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. 5 ml konsentrert HC1 ble tilsatt dråpevis. Da gassutviklingen avtok, ble løsemidlene fjernet in vacuo, og resten ble oppløst i vann. Vannet ble vasket med Et20 og gjort basisk til pH=ll med 50% NaOH. Produktet ble ekstrahert inn i Et20 som deretter ble vasket med vann og saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert for å gi 2,54 g
(74%) av en olje: Rf = 0,16 (5% metanolisk
ammoniakk/CHCla) ; IR (KBr) 1485, 1404, 1103, 1070, 1011 cm" <1>; <1>H NMR (benzen-de) 5 1,23-1, 49 (m, 2H) , 1, 55-1, 60 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,32 (d, 2H, J=8,3 Hz). LRMS 226-228 [M+H].
(c) 2-(4-brom-fenyl)-pyrrolidin-l-karboksylsyre tert-butylester
2-(4-brom-fenyl)-pyrrolidin (0,49 g, 1,77 mmol) ble oppløst i THF (9 ml). Trietylamin (0,30 ml, 2,12 mmol) ble tilsatt etterfulgt av di-tert-butyl-dikarbonat (0,49 ml, 2,12 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og løsemidler ble fjernet in vacuo. Produktet ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med 3-5% EtOAc/heksaner for å gi 0,53 g (93%) av en klar olje: Rf = 0. 18 (10% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1703, 1487, 1400, 1167, 1117 cm"<1>; <1>H NMR (CDC13) major rotamer 8 1,58 (s, 9H) , 1, 72-1, 92 (m, 3H), 2,28-2, 34 (m, 1H), 3, 58-3, 60 (m, 2H) , 4,72 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,3 Hz) . LRMS 350 [M+Na].
(d) 2-(4-formyl-fenyl)-pyrrolidin-l-karboksylsyre tert-butylester
2-(4-bromfenyl)-pyrrolidin-l-karboksyre tert-butylester (0,43 g, 1,34 mmol) ble oppløst i THF (4 ml) og avkjølt til -78°C. n-butyllitium (2,5M/heksaner, 0,62 ml, 1,6 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble omrørt ved
-78°C i 1 time, og deretter ble DMF (0,13 ml, 1,6 mmol)
tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble omrørt ved -78°C i en ytterligere time. Mettet NaHC03 (5 ml) ble tilsatt, og reaksjonen varmet til 0°C. Reaksjonen ble helt over i EtOAc/vann. Den organiske fase ble separert fra, og vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Produktet ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med 5-15% EtOAc/heksaner for å gi 0,18 g (50%) av en klar olje;
Rf = 0,13 (20% EtOAc/heksaner); IR (KBr) 1696, 1607, 1393, 1165, 1113 cm"<1>; <1>H NMR (CDC13) major rotamer 5 1,58 (s,
9H), 1,78-1,92 (m, 3H), 2,35-2,37 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 2H) , 4, 82-4, 84 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,3 Hz), 9,99 (s, 1H) . LRMS 220 [M-C4H9+H].
(e) Tittelforbindelse:
Ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 19 ble 2-(4-formyl-fenyl)-pyrrolidin-l-karboksylsyre tert-butylester (0,16 g, 0,59 mmol) og diamin g (0,11 g, 0,61 mmol) kondensert. Råproduktet ble deretter oppløst i dioksan
(8 ml) og behandlet med 4M HCl/dioksan (4 ml). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer hvorpå et gummiaktig faststoff kom til syne som ble manuelt brutt opp for å danne hvite faststoff. Løsemidler ble fjernet, og de utfelte faststoffer behandlet med metanolisk ammoniakk. Produktet ble deretter renset med flash-silikagelkromatografi eluert med 3-5% MeOH/CHCl3, deretter 5% metanolisk ammoniakk/CHCl3 for å gi 0,14 g (76%) av et hvitt faststoff: Smp. = 220-223°C (dek.); Rf = 0,11 (7% metanolisk ammoniakk/CHCla) ; IR (KBr) 1662, 1472, 1304, 741 cm"<1>;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 48-1, 57 (m, 1H) , 1, 72.1, 83 (m, 2H) , 2,12-2,23 (m, 1H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,00-3,07 (m, 1H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,11-416 (m, 1H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, 7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS kalkulert for C2oHi8N40, 330.1481 [M-2H], funnet 330.1480. Analogt (C20Hi8N4O) C, H, N.
Eksempel 149: l-[ 4-( l- metyl- pyrrolidin- 2- yul- fenyl]-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet ble fremstilt fra 1-(4-pyrrolidin-2-yl-fenyl) -8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 148) ved å følge prosedyren anvendt i Eksempel 132 for å gi et hvitt faststoff (78%): Smp. = 235-238°C
(dek.); IR (KBr) 2780, 1472, 1278 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,61-1,70 (m, 1H), 1, 76-1, 90 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) , 2,17-2,29 (m, 2H), 3,18-3,29 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,45-4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H). HRMS kalkulert for C21H22N4O, 346.1794 [M<+>], funnet 346.1796. Analogt (C21H22N4OO, 3H20) C, H, N.
Eksempel 150: l-[ 4-( cyklopropylmetyl- piperidin- 2- yl)-fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Produktet ble fremstilt ved å følge prosedyren
for Eksempel 132 ved å anvende 1-(4-piperidin-2-yl-fenyl)-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo/cd/azulen-6-on (Eksempel 130) (0,06 g, 0,19 mmol) og cyklopropankarboksaldehyd (0,11 ml, 1,53 mmol) i stedet for formaldehyd for å gi 0,054 g (71%) etter silikagel-kromatografi (0,1,5% MeOH/CHCl3, etterfulgt av 3% metanolisk ammoniakk/CHCla) av et hvitt faststoff: Smp. >150°C (dek.); Rf = 0,26 (5% metanolisk ammoniakk/CHCla); IR (KBr) 1656, 1479, 1380, 1308 cm"<1>;1H NMR (DMSO-de) 5 ( . 0, 15) - (-0, 10) (m, 2H) , 0,31-0,42 (m, 2H) , 0,78-0,85 (m, 1H), 1,32-1,80 (m, 7H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 3,15-3,17 (m, 1H), 3,36-3,37 (m, 1H), 3,52-3,52 (m, 2H), 4,46-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,89 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J=5,6 Hz). HRMS kalkulert for C25H28N4O 400.2263 [M<+>], funnet 400.2256. Analogt (C25H28N4OO, 25H20) C, H, N.
Eksempel 151: 1-( 4- isopropyl- piperidin- 2- yl)- fenyl-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Under betingelser tilsvarende som for fremstilling av Eksempel 132, ble 1-(4-piperidin-2-yl-fenyl)-8,9-dihydro-1H- 2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on (Eksempel 130)
(0,077 g, 0,22 mmol) oppløst i MeOH (4 ml), eddiksyre (0,05 ml) og aceton (1 ml). Natrium-cyanoborhydrid
(0,044 g) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og resten ble oppløst i CH2Cl2/mettet NaHC03. Det organiske sjikt ble separert fra, vasket med vann og saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Produktet ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med 1% metanolisk ammoniakk/CHCl3 for å gi 0,26 g (30%) av et hvitt faststoff: Smp. >260°C (dek.); Rf = 0,34 (7% metanolisk ammoniakk/CHCl3) ; IR (KBr) 1661, 1478, 1382, 1308 cm"<1>;1H NMR (DMSO-de) 8 0, 77 (d, 3H, J=6,3 Hz), 0,96 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,29-1,52 (m, 3H), 1,64-1,72 (m, 3H), 2,13-2,20 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,92-2,96 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,80-7,89 (m, 4H), 8,42-8,46 (m, 1H) . HRMS kalkulert for C24H28N4O, 388-2263 [M<+>], funnet 388.2253. Analogt (C24H28N4OO, 7H20) C, H, N.
Eksempel 152: l-[ 4- ( lff- imidazol- 2- yl- f enyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on (a) 4- (lff-imidazol-2-yl) -benzoylklorid hydroklorid:
4-(lH-imidazol-2-yl)-benzosyre [ J. Med. Chem. 30,
1342 (1987)] (0,69 g, 3,70 mmol) ble suspendert i CH2C12 (20 ml). Oksalylklorid (0,39 ml, 4,44 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av en dråpe DMF. Reaksjonen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet for å gi 0,94 g (kvant) av syrekloridet som ble anvendt uten videre rensing.
(b) 4-(lH-imidazol-2-yl)- N- (5-okso-2,4,5,6-tetrahydro-liT-benzo/e^l, 4]diazepin-9-yl) -benzamid: Løsemidlet ble fjernet for å gi 0,94 g (kvant) av syrekloridet. Diamin g (0,60 g, 3,40 mmol) ble oppløst i pyridin (35 ml). Syrekloridet (0,91 g, 3,74 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt natten over hvorpå faststoff precipiterte ut av løsningen. Pyridinet ble fjernet in vacuo. Faststoffene ble opptatt i 4:1 CHCla/iPrOH og vann, men gikk ikke oppløsning i eter. De ble deretter filtrert og vasket med vann for å gi 0,56 g (47%) av 4-(lH-imidazol-2-yl)- N-(5-okso-2, 3, 4, 5-tetrahydro-liT-benzo/e/l, 4]diazepin-9-yl) -benzamid: <1>H NMR (DMS0-de) 8 2, 48-2, 50 (m, 2H) , 3,41-3,42 (m, 2H) , 5,57-5,59 (m, 1H), 6,63 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,69 (dd, 1H, J=8,l, 1,6 Hz), 8,03-8,10 (m, 5H), 9,65 (s, 1H), 12,70-13,00 (br, 1H). LRMS 348 (c) Tittelforbindelse: 4-(lH-imidazol-2-yl)- N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-liT-benzo/e/l, 4]diazepin-9-yl) -benzamid (0,53 g, 1,52 mmol) ble refluksert i eddiksyre (15 ml) i 1 time. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og resten ble oppløst i 4:1 CHCl3/iPrOH og mettet NaHC03. pH ble justert til 6,5, og den organiske fase ble separert fra. Denne ble vasket med vann og saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Produktet ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med 3-15% MeOH/CHCl3 for å gi 0,32 g (65%) av et gull-oransje krystallinsk faststoff: smp. >325°C; Rf = 0,16 (10% MeOH/CHCl3) : IR (KBr) 1664, 1479, 1108 cm"<1>: <1>H NMR (DMSO-d6) 8 3, 54-3, 55 (m, 2H) , 4,51-4,52 (m, 2H) , 7,09 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,87 (dd, 1H, J=7,8, 1,1 Hz), 7,91 (dd, 1H, J=7,8, 1,1 Hz), 7,95 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,12 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,45-8,49 (m, 1H), 12,71 (s, 1H). HRMS kalkulert for C19H15N5O, 329.1277 (M+) , funnet 329.1291. Analogt (C19H15N5OO, 6H2OO, 2MeOH) C, H, N. Eksempel 153: 6-( 4- fluor- fenyl)- 1- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro-[ l, 4]- diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol- 7- karbotioisk syreamid
H2S-gass ble boblet gjennom en løsning i Eksempel 91 (0,5 mmol, 0,153 g) i Et3N (1 ml) og pyridin (2,4 ml) ved 0°C i 1 time i et forseglingsrør. Røret ble deretter forseglet, det ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 dager. Argongass ble boblet igjennom den mørkegrønne løsning for å fjerne H2S. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, og vasket med 2N HC1, og deretter med H20. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi et gult faststoff som ble renset ved flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0,3% MeOH i CHCla for å gi 0,107 g (63%) av et gult faststoff.
(DMSO-de) 8 3, 47 (br s, 2H) , 4,01-4,11 (m, 2H) , 7,27 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,37 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,63 (br s, 1H) , 9,50 (br s, 1H) ;
HRMS kalkulert for Ci8Hi4N3OSF [M<+>] 339.0833; smp. 238-240°C; Analogt (Ci8Hi4N3OSF»0, 3H2O»0, 3MeOH) C, H, N.
Eksempel 154: 6-( 4- fluor- fenyl)- 1- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol- 7- karboksimidotioisk syre metylester
Jodmetan (3,218 mmol, 0,2 ml) ble tilsatt til en løsning av 152 (0,354 mmol, 0,120 g) i 50 ml THF ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet for å gi et gult faststoff (0,130 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing: (DMSO-de) 8 2, 63 (s, 3H) , 3,51 (br s, 2H) , 4,01-4,05 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 3H), 7,62 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J=3,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J=3,0 Hz), 8,57 (t, 1H, J=6,0 Hz).
Eksempel 155: 6-( 4- fluor- fenyl)- N- hydroksy- l- okso-1, 2, 3, 4- tetrahydro-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- 7-karboksimidin
Hydroksylamin-hydroklorid (0,852 mmol, 0,059 g) ble tilsatt til en løsning av 154 (0,142 mmol, 0,05 g) i 5 ml pyridin ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Ved fullføring av reaksjonen (som indikert med TLC) ble løsemidlet fjernet for å gi en olje som ble renset ved flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient med 0,5% MeOH i CHCI3 innledningsvis, etterfulgt av 2-10% MeOH/NH3 i CHC13 for å gi 0, 025 g (52%) av et svakt gult faststoff: smp. = 257-259°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 3, 45-3, 47 (m, 2H) , 4,10-4,12 (m, 2H) , 5,41 (br s, 2H), 7,23 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,34 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J=9, 0 Hz), 8,39 (br s, 1H) , 9,33 (br s, 1H) ; HRMS kalkulert for C18H15N4O2F [M<+>] 338.1182;
Analogt (CibHijjN^F-O,5H20) C, H, N.
Eksempel 156: 7- formyl- 6-( 4- fluorfenyl)- l- okso- 3, 4-dihydro-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- Ai] indol amidrazon hydroklorid
Vannfri hydrazin (2,92 mmol, 0,092 ml) ble tilsatt til en løsning av 154 (0,139 mmol, 0,049 g) i 25 ml acetonitrol ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Ved fullføring av reaksjonen (som indikert med TLC) ble løsemidlet fjernet for å gi en olje som ble renset med flash-silikagelkromatografi eluert med en gradient av 0-10% MeOH i CHC13 innledningsvis, etterfulgt av 2-10% MeOH/NH3 i CHC13 for å gi 0,028 g (64%) av et hvitt krystallinsk faststoff. Faststoffet ble oppløst i MeOH mettet med HCl-gass, og omrørt ved romtemperatur i 30 min. Dietyleter ble tilsatt til løsningen, og løsemidlet ble evaporert av, for å gi et oransje faststoff (9 mg): smp. = 272-274°C; <1>H NMR DMSO-de) 8 3, 58 (br s, 2H) , 4,22-4,23 (m, 2H), 5,18 (br s, 2H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,55 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,79 (br s, 1H) , 9,08 (br s, 1H) , 10,60 (br s, 1H) ; HRMS kalkulert for Ci8Hi6N5OF [M<+>] 337.1339, funnet [M<+>] 337.1326.
Eksempel 157: 6-( 4- fluor- fenyl)- 7-( 1- hydroksy- etyl)-3, 4- dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
1,5 M metyllitium (4,87 mmol, 3,25 ml) ble tilsatt til en løsning av Eksempel 89 (0,487 mmol, 0,150 g) i 100 ml THF ved -7 8°C. Reaksjonen ble varmet ved romtemperatur, og omrørt i 5 min. Reaksjonsblandingen ble helt over i H20, og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi et svakt gult faststoff (0,149 g, 94%) som ble anvendt uten ytterligere rensing: smp. = 220-222°C. (DMSO-d6) 8 1,47 (d, 3H, J=6,0 Hz), 3,45 (br s, 2H) , 4,03 (br s, 2H), 4,74-4,77 (m, 1H), 4,96 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,16 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,84 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 8,31 (t, 1H, J=6,0 Hz); HRMS kalkulert for Ci9Hi7N202F [M<+>] 324.1274, funnet [M<+>] 324.1260; Analogt for (Ci9Hi7N2O2F«0,1H20) C, H,
N.
Eksempel 158: 6-( 4- fluor- fenyl)- 7-( 1- hydroksyimino-etyl) - 3, 4- dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Produktet ble fremstilt fra Eksempel 93 ved anvendelse av prosedyren for fremstille Eksempel 90 i 60% utbytte som er et hvitt faststoff: smp. = 248-250°C, <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,70 (s, 3H), 3,49 (br s, 2H), 4,07-4,09 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,37 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,89 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,37 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,93 (s, 1H); HRMS kalkulert for Ci9Hi6N302F [M<+>] 337.1230; Analogt for (Ci9Hi6N3O2F»0, 1H20) C, H, N.
Eksempel 159: 7-[ ( E)- 3- dimetylamino- allanoyl]- 6-( 4-fluor- fenyl) - 3, 4- dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, 1 - hi ] indol- l- on
W-W-dimetylformamid dimetyl-acetal (13,88 mmol, 2 ml) ble tilsatt til en løsning av metylketonet (0,217 mmol, 0,070 g) i DMF (1 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 110-120°C i 18 timer. Ved full-føring av reaksjonen som indikert med TLC ble løsemidlet fjernet in vacuo for å gi 0,101 g (kvantitativt utbytte) av et oransje faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensing. 1H NMR (DMSO-de) 8 3, 30 (s, 6H) , 3,50 (br s, 2H) , 3,98-4,05 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J=12 Hz), 7,26 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8, 37-8, 43 (m, 2H) ; LC/MS [M<+>+H] 378.
Eksempel 160: 6-( 4- fluor- fenyl)- 7-( 2H- pyrazol- 3- yl)-3, 4- dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Hydrazin-monohydrat (5,14 mmol, 0,26 ml) ble tilsatt til en løsning av 7-[ (E)-3-dimetylamino-allanoyl]-6-(4-fluor-fenyl) -3, 4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-l-on (Eksempel 159) (0,257 mmol, 0,097 g) i 10 ml THF ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 42 timer. Reaksjonsblandingen ble evaporert til tørrhet. Resten ble opptatt i 2N HC1, og ekstrahert med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi en gul olje som ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0-3% MeOH i CHC13 for å gi 0,020 g (23%) av et gult faststoff: smp. = 173-175°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 45-3, 52 (m, 2H) , 4,03-4,08 (m, 2H), 5,64 (br s, 1H), 7,23 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,32 (t, 2H, J=9,0 Hz), 7,38-7,55 (m, 3H), 7,88 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,36-8,43 (m, 2H), 12,67 (br s, 1H); HRMS kalkulert for C20H15N4OF [M<+>] 346.1221, funnet [M<+>] 346.1225; Analog kalkulering for (C20Hi5N4OF«l, OMeOH)
C, H, N.
Eksempel 161: { E )- 5- metyl- 6-( 5- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lff- benzo[ e][ l, 4] diazepin- 9- yl) - heks- 5- enoisk syre metylester
(a) 6-(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lff-benzo [e][l, 4]diazepin-9-yl)-heks-5-ynoisk syre metylester
Til en løsning av mellomproduktet n (Eksempel 33)
(9,72 mmol, 2,80 g) i 30 ml DMF og 30 ml dietylamin ble det tilsatt tetrakistrifenylfosfin-palladium(0) (0,194 mmol, 0,224 g) trifenyl-fosfin (0,0972 mmol, 0,025 g), metyl-5-heksymoat (fotnote) (36,94 mmol, 4,66 g) og Cul (0,194 mmol, 0,037 g) ved romtemperatur. Reaksjons-
blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 19 timer. Ved fullføring av reaksjonen som indikert ved TLC, ble løsemidlet fjernet in vacuo. Resten ble opptatt i H20 og ekstrahert ved EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi en rød-brun olje som ble renset med flash-silika-
gel-kromatografi eluert med en gradient av 0-5% MeOH i EtOAc for å gi 2,51 g (90%) av et gult faststoff: smp. = 74-76°C: <1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 78-1, 87 (m, 2H) , 2, 43-2, 54 (m, 4H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,01 (br s, 1H), 6,54 (t, 1H, J=9,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,04 (t, 1H, J=6,0 Hz); HRMS kalkulert for Ci6Hi8N203 [M<+>] 286.1317, funnet [M<+>] 286.1318.
(b) Tittelforbindelse:
Palladiumklorid (0,418 mmol, 0,074 g) ble tilsatt
til en løsning av 6-(5-okso-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lff-benzo[e][l, 4]diazepin-9-yl) -heks-5-ynoisk syre metylester (8,36 mmol, 2,39 g) i 50 ml CH3CN. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70-80°C i 2,5 timer. Løsemidlet ble fjernet, og resten ble fjernet med flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0,5% MeOH i EtOAc for å gi 2,11 g (88%) av et gult faststoff: smp. = 175-176°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 86-1, 98 (m, 2H) , 2,43 (t, 2H, J=6, 0 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,52-3,54 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,21 (br s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,23 (t, 1H, J=6,0 Hz); HRMS kalkulert for Ci6Hi8N203 [M<+>] 286.1317, funnet [M<+>] 286.1310; Analog (Ci6Hi8N2O3*0,25H20) C, H, N.
Eksempel 162: ( E )- 5- metyl- 6-( 5- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lff- benzo[ e]][ l, 4] diazepin- 9- yl) - heks- 5- enoisk syre
Kaliumkarbonat (43,32 mmol, 5,987 g) ble tilsatt til en løsning i Eksempel 161 (7,22 mmol, 2,066 g) i 200 ml MeOH (forsiktig oppvarmet med en varmepistol for å få den i løsning) og 100 ml H20. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. MeOH ble fjernet in vacuo, og resten ble opptatt i H20 og ekstrahert med EtOAc. Det vanlige sjikt ble gjort surt (pH 0-1) ved anvendelse av 2N HC1, og deretter precipiterte produktet ut av løsning som et hvitt faststoff. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket (1,878 g, 96%). Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing: smp. = 257-259°C; """H NMR (DMSO-de) 8 1, 83-1, 93 (m, 2H) , 2,33 (t, 2H, J=6, 0 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3, 52-3, 56 (m, 2H) , 4,22 (br s, 2H) , 6,34 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,23 (t, 1H, J=6, 0 Hz), 11,98 (br s, 1H) ; HRMS kalkulert for Ci5Hi6N203 [M<+>] 272.1161, funnet [M<+>] 272.1151. Eksempel 163: 7-( 1- hydroksy- etyl)- 3, 4- dihydro- 2ff-[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, 2- hi] indol- l- on
Etter prosedyren for å fremstille Eksempel 157, ble produktet syntetisert fra 1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-[1, 4]diazepino[6, 7, 2-hi]indol-7-karbaldehyd oksim (Eksempel 45) i 69% utbytte. Gult faststoff: smp. = 295-297°C;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,47 (d, 3H, J=6, 0 Hz), 3, 50-3, 55 (m, 2H) , 4,29-4,31 (m, 2H) , 4,95 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 4,97-5,03 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 8,25 (t, 1H, J=6, 0 Hz);
HRMS kalkulert for Ci3Hi4N202 [M<+>] 231.1134, funnet [M<+>] 231.1143; Analogt (Ci3Hi4N202) C, H, N.
Eksempel 164: 7- acetyl- 3, 4- dihydro- 2H-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, 2- hi] indol- l- on
o-jodoksybenzosyre (Frigero, et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (2,217 mmol, 0,621 g) ble tilsatt til en løsning av 7- (1-hydroksy-etyl)-3, 4-dihydro-2£T-[l, 4]diazepino[6, 7, 2-hi]indol-l-on (Eksempel 163) (0, 739 mmol,
0,170 g) i DMSO (8 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Løsemidlet ble fjernet in vacuo, og resten ble opptatt i EtOAc, og vasket med 5% Na2S203/5% NaHC03, H20 og salt-løsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, og konsentrert for å gi en oransje olje. Faststoffet ble renset med flash-silikagel-kromatografi eluert med en gradient av 0-5% MeOH i CHC13 for å gi 0,094 g (75%) av svakt rosa faststoff: smp. = 285-287°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,42 (s, 3H), 3,56-3,61 (m, 2H), 4,44 (br s, 2H), 7,32 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,40-8,44 (m, 3H) ; HRMS kalkulert for Ci3Hi2N202 [M<+>] 228.0899, funnet [M<+>] 228.0890; Analogt (Ci3Hi2N202) C, H, N.
Eksempel 165: 7- ( 1- hydroksyimino- etyl)- 3, 4- dihydro- 2ff-[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Produktet ble fremstilt fra Eksempel 164 ved å anvende prosedyren for å fremstille Eksempel 90 i 68% utbytte som et svakt gult faststoff: smp.= 238-240°C.
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2,16 (s, 3H) , 3,56 (br s, 2H) , 4,36 (br s, 2H), 7,19 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,33 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J=6,0 Hz), 10,67 (s, 1H) ; HRMS kalkulert for C13H13N3O2 [M<+>] 243.1008, funnet [M<+>] 243.0997; Analogt (C13H13N3O2) C, H, N.
Eksempel 166: 7-( 1- hydroksy- l- fenyl- metyl)- 3, 4-dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Etter prosedyren for å fremstille Eksempel 157, hvor metyllitium ble erstattet med fenyllitium, ble produktet syntetisert fra 1-okso-l,2,3, 4-tetrahydro-[l, 4] diazepino[6, 7, l-hi]indol-7-karbaldehyd oksim (Eksempel 45) i 74% utbytte som et gult faststoff: smp. = 178-180°C;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3,51-3,52 (m, 2H) , 4,28-4,29 (m, 2H) , 5,70 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 5,96 (d, 1H, J=6, 0 Hz), 7,05 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,30
(t, 2H, J=6,0 Hz), 7,45 (d, 2HI, J=6,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,24 (t, 1H, J=6,0 Hz); HRMS kalkulert for Ci8Hi6N202 [M<+>] 290.1055, funnet [M<+>] 290.1042; Analogt (Ci8Hi6N202) C, H, N.
Eksempel 167: 7-( 1- benzoyl)- 3, 4- dihydro- 2ff-
[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Etter prosedyren for å fremstille Eksempel 164 ble produktet syntetisert fra Eksempel 166 i 80% utbytte som et svakt gult faststoff. Smp. = 229-230°C;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 58-3, 61 (m, 2H) , 4,47 (br s, 2H) , 7,40 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,08 (s, 1H) , 8,44 (t, 1H, J=6, 0 Hz), 8,51 (d, 1H, J=6,0 Hz); HRMS kalkulert for Ci8Hi4N202 [M<+>] 290.1055, funnet [M<+>] 290.1042; Analogt (Ci8Hi4N202)
C, H, N.
Eksempel 168: 7-( 1- hydroksyimono- l- fenyl- metyl)- 3, 4-dihydro- 2H-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Produktet ble fremstilt fra Eksempel 167 ved anvendelse av prosedyren for å fremstille Eksempel 90 i 76% utbytte som et svakt gult faststoff. Smp. = 263-265°C; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,51 (br s, 2H) , 3,60 (br s, 2H) , 4,29 (br s, 2H) , 4,45 (br s, 2H) , 6, 97-7, 04 (m, 3H) , 7,24 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,34-7,46 (m, 10H), 7,82 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,31-8,36 (m, 3H), 10,74 (s, 1H), 11,37 (s, 1H) ; HRMS kalkulert for C18H15N3O2 [M<+>] 305.1164, funnet [M<+>] 305.1177; Analogt (Ci8Hi5N3O2«0, 1H20) C, H, N,
Eksempel 169: 4-( 9- fluor- l- okso- 1, 2, 3, 4- tetrahydro-[ 1, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- 6- yl) - benzaldehyd
Denne forbindelse ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 33 og 81, med utgangspunkt i 4-fluor-2-jodanilin (Beugelmans, et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1995, 132, 306). (a) 3-(4-fluor-2-jod-fenylamino)-propionisk syre: Svakt purpurfarget faststoff (67%); Smp. = 163-165°C;
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 50-2, 54 (m, 2H) , 3,27-3, 33 (m, 2H) , 4,72 (t, 1H, J=6,0 Hz), 6,61 (dd, 1H, J=9, 0 Hz, 3,0 Hz), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 12,27 (br s, 1H) ; LCMS [M<+>+H] 310.
(b) 6-f luor-8-j od-2, 3-dihydro-l£T-kinolin-4-on:
Gult fastsoff (88%); Smp. = 110-112°C; <1>H NMR (DMS0-de) 5 2,52-2,57 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 6,04 (br s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=9,0 Hz, 3,0 Hz); LCMS [M<+>+H] 2 92. (c) 7-fluor-9-jod-l,2,3,4-tetrahydro-benzo [e][l, 4]diazepin-5-on: Svakt gult faststoff (79%): Smp. = 138-140°C; <1>H NMR (DMS0-de) 8 3,22-3,29 (m, 2H) , 3, 43-3, 47 (m, 2H) , 5,29 (br s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 8,29 (br s, 1H) ; LCMS [M<+>+H] 307. (d) 7-fluor-9-trimetylsilanyletynyl-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on: Gult faststoff (74%); Smp. = 150-152°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,24 (s, 9H) , 3,25-3,31 (m, 2H) , 3, 49-3, 53 (m, 2H) , 5,83 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,28 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=3,0 Hz), 7,54 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 8,27 (t, 1H, J=6,0 Hz); LCMS [M<+>+H] 277. (e) 9-etynyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on: Gult faststoff (97%); Smp. = 142-144°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 3,24-3,28 (m, 2H) , 3, 45-3, 50 (m, 2H) , 4,63 (s, 1H) , 6,07 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,32 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 7,54 (dd, 1H, J=9,0, J=3,0 Hz), 8,25 (t, 1H, J=6,0 Hz); LCMS [M<+>+H] 2 05. (f) 4-(7-fluor-5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-benzo[e][l, 4]diazepino-9-yletynyl) -benzaldehyd: Klart gult faststoff (84%); Smp. = 228-230°C; <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,29-3, 32 (m, 2H) , 3, 52-3, 54 (m, 2H) , 6,31 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,45 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=3,0 Hz), 7,60 (dd, 1H, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,88 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,96 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,03 (s, 1H); LCMS [M<+>+H] 309.
(g) Tittelforbindelsen:
Svakt gult faststoff (85%) : Smp. = 212-214°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 48-3, 53 (m, 2H) , 4, 36-4, 59 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 7,58 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=9,0, 3,0 Hz), 7,86 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,03 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,58 (t, 1H, J=6,0 Hz), 10,09 (s, 1H) ; LCMS [M<+>+H] 309. Eksempel 170: 6-( 4- dimetylaminometyl- fenyl)- 9- fluor-3, 4- dihydro- 2ff-[ l, 4] diazepino[ 6, 7, l- hi] indol- l- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra 4-(9-fluor-l-okso-1,2,3, 4-tetrahydro[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-6-yl) - benzaldehyd (Eksempel 169) som beskrevet i Eksempel 182 i 91% utbytte som et svakt gult faststoff. Smp. = 172-174°C; <1>H NMR (DMSO-de) 5 2,18 (s, 6H) , 3,45 (s, 2H) , 3,47-3,52 (m, 2H), 4,30-4,22 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,51-7,61 (m, 4H), 8,54 (t, 1H, J=6,0 Hz); HRMS kalkulert for C2oH2oN3OF [M<+>] 337.1590, funnet [M<+>] 337.1580; Analogt (C2oH20N3OF) C, H, N.
Eksempel 171: l-[ 4-( 2, 5- dihydro- pyrrol- l- ylmetyl) - fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
(58a) 1-(4-hydroksymetyl-fenyl)-8, 9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on.
En alternativ metode for fremstilling av Eksempel 58a er å reagere diamin-mellomproduktet g (fra Eksempel 2) med 4-hydroksymetyl-benzaldehyd [fremstilt fra natriumborhydrid og tereftaldehyd-mono-dietylacetal] i samsvar med prosedyren anvendt i Eksempel 19.
(171a) 1-(4-klormetyl-fenyl)-8,9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-tiaza-benzo[cd]azulen-6-on.
Denne forbindelse ble fremstilt ved å reagere 500 mg (1,7 mmol) alkohol 58a, suspendert i 25 ml acetonitril med 4 ekvivalenter tionylklorid. Etter fullstendig omdanning, som bestemt med HPLC-analyse, ble reaksjonen konsentrert in vacuo, og råproduktet benzylklorid ble anvendt uten ytterligere rensing. HPLC Rt = 3,060 min.
(171) Tittelforbindelsen:
Generell prosedyre for benzylklorid- erstatning:
En løsning inneholdende 0,34 mmol av råproduktet benzylklorid 171a, 2,05 mmol (6 ekvivalenter) av 3-pyrrolin og 2,05 mmol (6 ekvivalenter) av trietylamin i 2 ml DMSO ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Råreak-sjonsblandingen ble renset direkte med semi-preparativ HPLC. De egnede fraksjoner ble kombinert, og nøytralisert med 50% NaOH-løsning. Produktet ble ekstrahert med EtOAc (x5) for å gi 36,2 mg (28%) av et offwhite faststoff. Deretter ble de fleste forbindelser konsentrert direkte fra HPLC-fraksjoner, og disse vil inneholde noen fraksjonelle produsenter TFA.
<1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 45-3, 58 (m, 6H) , 3,88 (s, 2H) , 4,43-4,49 (m, 2H), 5,83 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2, 448 min. HRMS kalkulert for C2iH2iN40, 345.1715 [M+H]<+>, funnet 345.1699. Analogt (C2iH2iN4O«0,25 EtOAc) C, H,
N.
Eksempel 172: 4- f luor- l-[ 4-( 3- hydroksy- pyrrolidin- l-ylmetyl) fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
En alternativ fremgangsmåte for dannelse av mellomproduktet k (fra Eksempel 18) og Eksempel 97.
(172b) 2-amino-5-fluor-3-nitro-benzosyre metylester. Til en løsning av nitroso tetrafluorborat
(4,75 g, 35,8 mmol) i 250 ml nitrometan ved 0°C, ble det tilsatt metyl 2-amino-4-fluorbenzoat (Rodriguez, US Patent Application No 3.949.081) (5,50 g, 32,5 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved redusert temperatur inntil fullføring bestemt med TLC. Reaksjonen ble deretter konsentrert, og renset med silikagel-kromatografi (10-25% EtOAc/heks) for å gi 5,05 g av produkt (72%). <1>H NMR (CDC13) 5 3, 95 (s, 3H) , 8,04 (dd, 1H, J=8,4, 3,2 Hz), 8,15 (dd, 1H, J=8,4, 3,2 Hz), 8,32 (br s, 2H) . LRMS [M/Z]199 (M-Cd3) .
(172c) 2-brom-5-fluor-3-nitro-benzosyre metylester. Denne forbindelse ble fremstilt fra 2-amino-5-fluor-3-nitro-benzosyre metylester i samsvar med prosedyren beskrevet i Eksempel 2 for mellomproduktet b'. Det ble oppnådd 4,02 g (100%). <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 90 (s, 3H) , 7,99 (dd, 1H, J=8,3, 3,0 Hz), 8,30 (dd, 1H, J=7,7, 3,0 Hz). HPLC Rt = 4,384 min.
(k) 7-fluor-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e]
[1, 4]diazepin-5-on.
Denne forbindelse ble fremstilt fra 2-brom-5-fluor-3-nitro-benzosyre metylester i samsvar med prosedyren beskrevet i Eksempel 2 for mellomproduktet f. Det ble oppnådd 2,20 g (68%). Se Eksempel 18 for karakterisering av forbindelsen. (97) 4-fluor-l-(4-hydroksymetyl-fenyl)-8,9-dihydro-7tf-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on.
Denne forbindelse ble fremstilt fra 7-fluor-9-nitro-1, 2, 3, 4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on, via reduksjon til mellomprodukt 1 (Eksempel 18), og 4-hydroksymetyl-benzaldehyd ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Se Eksempel 97 for karakterisering av forbindelsen.
Fremstilling av Eksempel 172.
(172d) 1-(4-klormetyl-fenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on.
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 97 og tionylklorid ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171 for 171a. HPLC Rt = 3,260 min.
(172) Tittelforbindelse:.
Denne forbindelse ble fremstilt fra benzylklorid (172d) og det egnede amin som beskrevet i Eksempel 171, med unntak av substituering av DIEA for EtaN. Det ble oppnådd 73,3 mg (43%). <1>H NMR (DMSO-de) 5 1, 48-1, 62 (m, 1H) , 1,98-2,05 (m, 1H), 2,37-2,39 (m, 1H), 2,48-2,53 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 2H), 3,54-3,74 (m, 4H), 4,16-4,28 (m, 1H), 4,36-4,51 (m, 2H), 4,63-4,72 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=10,6, 2,6 Hz), 7,72 (dd, 1H, J=10, 6, 2,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,0 Hz), 8,54-8,58 (m, 1H). HPLC Rt = 2, 532 min. HRMS kalkulert for C2iH22FN402, 381 . 1727 [M+H]<+>, funnet 381.1717.
Analogt (C2iH22FN4O2«0, 25H20) C, H, N.
Eksempel 173: l-[ 4-({ 2R )- 2- hydroksymetyl- pyrrolidinl-ylmetyl) - fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo [ cd] 1 a zul en- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 54,3 mg (41%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,53-1,95 (m, 4H), 2,07-2,33 (m, 1H), 2,55-2,93 (m, 2H), 3,35-3,59 (m, 5H), 4,10-4,31 (m, 1H), 4,42-4,53 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,56-7,71 (m, 2H), 7, 80-7, 90 (m, 4H) , 8, 40-8, 43 (m, 1H) . HPLC Rt = 2,401 min. HRMS kalkulert for C22H25N4O2, 377.1977 [M+H]<+>, funnet 377.1989. Analogt (C22H25N4O2«0,25H20, 0, 40 TFA) C, H, N. Eksempel 174: l-[ 4-( 2- hydroksy- pyrrolidin- l- ylmetyl)-fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] lazulen- 6- on
Denne forbindelsen ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 26,1 mg (21%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,55-1,59 (m, 1H) , 1, 98-2, 05 (m, 1H) , 2,35-2,39 (m, 1H), 2,59-2,75 (m, 3H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 1H), 4,45 (s, 2H) , 4,69 (s, 1H) , 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,80-7,90 (m, 4H), 8,39-8,43 (m, 1H). HPLC Rt = 2,281 min. HRMS kalkulert for C2iH23N402, 3. 1821 [M+H]<+>, funnet 363.1831.
Analogt (C2iH23N4O2«0, 25H20) C, H, N.
Eksempel 175: l-[ 4-( 3- hydroksymetyl- piperidin- l-ylmetyl) - fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 57,3 mg (43%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 0, 82-0, 98 (m, 2H) , 1, 46-1, 65 (m, 5H) , 1,82-2,12 (m, 1H) , 2,73-2,97 (m, 2H), 3,16-3,32 (m, 2H), 3,48-3,69 (m, 3H), 4,33-4,57 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,46-7,67 (m, 2H), 7,78-7,96 (m, 4H), 8,37-8,41 (m, 1H). HPLC
Rt = 2.496 min. HRMS kalkulert for C23H27N4O2, 391.2134 [M+H]<+>, funnet 391.2140. Analogt (C23H27N4O2«0, 25H20) C, H, N.
Eksempel 176: 1-( 4-{[ ( 2, 3- dihydroksy- propyl)- metyl-amino]- metyl}- fenyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo [ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 36,2 mg (28%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,2 (s, 3H), 2,33-2,46 (m, 1H), 3,42-3,42 (m, 3H), 3,52-3,78 (m, 5H), 4,33-4,57 (m, 4H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,49-7,62 (m, 2H), 7,78-7,90 (m, 4H), 8,39-8,43 (m, 1H). HPLC Rt = 2,247 min. HRMS kalkulert for C21H25N4O3, 381.1927 [M+H]<+>, funnet 381.1916. Analogt (C2iH25N4O3«0, 25H20, 0,10 TFA) C, H,
N.
Eksempel 177: l-[ 4-( 2, 5- dihydro- pyrrol- l- ylmetyl)-f enyl]- 4- f luor- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7- 9a- triaza- benzo[ cd] azulen-6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 172d og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 172. Oppnådd 50,7 mg (31%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 46-3, 64 (m, 6H) , 3,81-3,97 (m, 2H) , 4,41-1,62 (m, 2H) , 5,82 (s, 2H) , 7, 52-7, 62 (m, 3H) , 7,74 (dd, 1H, J=8,2, 2,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,l Hz), 8,55-8,58 (m, 1H) . HPLC Rt = 3.182 min. HRMS kalkulert for C2iH2oFN40, 363.1621 [M+H]<+>, funnet 363.1624. Analogt (C2iHi9FN4O»0, 25H2)
C, H, N.
Eksempel 178: l-[ 4-( 4- allyl- piperazin- l- ylmetyl)-fenyl]- 2, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 65,8 mg (48%).
<1>H NMR (DMSO-de) 5 2,27-2, 53 (m, 4H) , 2, 72-3, 05 (m, 4H), 3,22-3,35 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H) , 4, 42-4, 59 (m, 2H) , 5, 36-5, 52 (m, 2H) , 5, 78-5, 92 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,83-7,90 (m, 4H), 8,41-8,45 (m, 1H). HPLC Rt = 2.506 min. HRMS kalkulert for C24H28N40, 402.2294 [M+H]<+>, funnet 402.2288. Analogt (C24H28N4O«0, 80 TFA) C, H, N.
Eksempel 179: l-{ 4-[ ( metyl- f enetyl- amino)- metyl]-fenyl}- 2, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a- benzo[ cd] azulen- 6- on AG-014536
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved å anvende prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 47,0 mg (34%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,65-3,15 (m, 4H), 3,27-3,38 (m, 5H), 3,55-3,64 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 4,42-4,59 (m, 2H), 7,23-7,47 (m, 6H), 7, 89-8, 06 (m, 4H) , 8, 45-8, 53 (m, 1H) . HPLC Rt = 3.075 min. HRMS kalkulert for C26H27N4O, 411.2185 [M+H]<+>, funnet 411.2188. Analogt (C26H27N4O«0, 60 TFA) C, H, N.
Eksempel 180: 1- ( 4-{[ Buryl-( 2- hydroksy- etyl)- amino] - metyl}- fenyl)- 2, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a- triaza- benzo [ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 32,3 mg (24%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,81-0,94 (m, 3H), 1,16-1,79 (m, 5H), 2,97-3,37 (m, 4H), 3, 46-3, 83 (m, 4H), 4,24-4, 58 (m, 4H), 7,31-7,40 (m, 1H) , 7,46-7,66 (m, 2H), 7,77-7,99 (m, 4H), 8,37-8,46 (m, 1H). HPLC Rt = 2.646 min. HRMS kalkulert for C23H29N40, 393.2290 [M+H]<+>, funnet 393.2288. Analogt (C23H29N4O«0, 60 TFA) C, H, N.
Eksempel 181: l-[ 4-(( 2S)- 2- hydroksymetyl- pyrrolidin- l-ylmetyl) - fenyl]- 2, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a- triaza- benzo [ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 31,9 mg (25%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,71-2,20 (m, 4H) , 3,13-3,29 (m, 2H) , 3,51-3,66 (m, 5H), 4,32-4,51 (m, 3H), 4,58-4,71 (m, 1H), 5,49-5,58 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,86-7,99 (m, 4H), 8,42-8,48 (m, 1H). HPLC Rt = 2.443 min. HRMS kalkulert for C22H25N4O2, 377.1977 [M+H]<+>, funnet 377.1993. Analogt (C22H25N402*1, 0 TFA) C, H, N.
Eksempel 182: l-[ 4- ( 3, 6- dihydro- 2ff- pyridin- l-ylmetyl) - fenyl]- 2, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a- triaza- benzo [ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 48 mg (39%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,14-2,45 (m, 2H), 2,95-3,21 (m, 2H), 3,43-3,82 (m, 4H), 4,17-4,63 (m, 4H) , 5,61-5,78 (m, 1H) , 5,81-6,06 (m, 1H) , 7,37
(t, 1H, J=7,8 Hz), 7,62-7,76 (m, 2H), 7,86-7,99 (m, 4H), 8,41-8,48 (m, 1H). HPLC Rt = 2.610 min. HRMS kalkulert for C22H23N4O, 359.1872 [M+H]<+>, funnet 359.1886. Analogt (C22H23N4OO, 85 TFA) C, H, N.
Eksempel 183: l-[ 4-( f enetylamino- metyl)- f enyl]- 2, 7, 8, 9-tetrahydro- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 188 mg (59%). <1>H NMR (DMSO-de) 5 2,83-2,96 (m, 2H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,41-3,49 (m, 2H), 4,28-4,37 (m, 2H), 4,41-4,52 (m, 3H), 7,12-7,33 (m, 6H), 7,60-7,76 (m, 2H), 7,79-7,89 (m, 4H), 8,33-8,41 (m, 1H). HPLC Rt = 2.907 min. HRMS kalkulert for C25H24N4O, 397.2028 [M+H]<+>, funnet 397.2018. Analogt (C25H24N40«2, 0 TFA) C, H, N.
Eksempel 184: 1-( 4-{[ 2-( 3- metoksy- f enyl) etylamino]-metyl} fenyl)- 2, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a- triaza- benzo [ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 148,7 mg (45%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,91-1,98 (m, 2H) , 2,91-2,28 (m, 2H) , 3,52-3,61 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,30-4,38 (m, 2H), 4,43-4,50 (m, 2H) , 6, 80-6, 89 (m, 4H) , 7,25 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J=7,8 Hz), 8,84-8,98 (m, 4H), 8,48 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.970 min. HRMS kalkulert for C26H27N4O2, 427.2134 [M+H]<+>, funnet 427.2117. Analogt (C26H27N402*2, 0 TFA) C, H, N.
Eksempel 185: 1-( 4-{[ 2-( 4- f luor- f enyl)- etylamino] metyl}- fenyl)- 2, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 132 mg (45%). <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,02-3,08 (m, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,58-3,88 (m, 2H), 4,34-4,45 (m, 3H), 4,51-4,59 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,33-7,48 (m, 4H), 7,74 (d, 2H, J=7,7 Hz), 8,93-8,07 (m, 4H), 8,53 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.000 min. HRMS kalkulert for C25H24FN4O, 415.1934 [M+H]<+>, funnet 415.1914. Analogt (C25H23FN4OI, 6 TFA) C, H, N.
Eksempel 186: 1-( 4-{[ 2-( 4- metoksy- fenyl) etylamino] metyl} fenyl) - 2, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 163,7 mg (49%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 04-3, 13 (m, 2H) , 3,28-3, 42 (m, 2H) , 3,61-3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,45-4,52 (m, 3H), 5,61-4,72 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,35 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,54 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,87 (d, 2H, J=7,7 Hz), 8,06-8,17 (m, 4H), 8,63 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.970 min. HRMS kalkulert for C26H27N4O2, 427.2134 [M+H]<+>, funnet 427.2117. Analogt (026^7^02*2, 0 TFA) C, H, N.
Eksempel 187: l-{ 4-[ ( isobutyl- metyl- amino) - metyl]-fenyl}- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin med anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 64,9 mg (26%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,88-1,01 (m, 6H), 1,81-1,98 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 3H), 2,85-3,02 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, 2H), 4,32-4,55 (m, 4H), 7,37 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,73 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,96-8,14 (m, 4H), 8,43 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.167 min. HRMS kalkulert for C22H27N4O, 363.2185 [M+H]<+>, funnet 363.2180. Analogt (C22H26N4O«0, 75H20, 1,0 TFA) C, H, N.
Eksempel 188: 1-( 4- cyklobutylaminometyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 58 mg (21%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,71-1,89 (m, 2H) , 2, 08-2,24 (m, 4H) , 3,51-3,62 (m, 2H), 3,67-3,79 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 2H), 4,39-4,50 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,68 (d, 2H,
J=7,7 Hz), 7,87-7,96 (m, 4H), 8,43 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.531 min. HRMS kalkulert for C22H27N4O, 363.2185 [M+H]<+>, funnet 363.2180. Analogt (C22H26N4OO, 75H20, 1,0 TFA) C, H,
N.
Eksempel 189: 1-( 4-{[ ( tiofen- 2- ylmetyl)- amino] metyl}-fenyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 63,2 mg (20%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3,51-3,59 (m, 2H) , 4,24-4, 32 (m, 3H) , 4,42-4,51 (m, 4H), 7,11-7,13 (m, 1H) , 7,28-7, 44 (m, 2H) , 7,66-7,70 (m, 3H), 7,78-7,96 (m, 4H), 8,46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.686 min. LRMS [M/Z] 389 [M+H]. Analogt (C22H2oN4OS«2, 0
TFA) C, H, N.
Eksempel 190: 1-( 4- dipropylaminometyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 56,3 mg (17%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 0, 90 (t, 6H, J=7,5 Hz), 1, 67-1, 77 (m, 4H), 2,95-3,07 (m, 4H), 3,52-3,62 (m, 2H), 4,41-4,51 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,73 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,89 (d, 2H, J=8,l Hz), 8,46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.844 min. HRMS kalkulert for C23H29N4O, 377.2341 [M+H]<+>, funnet 377.2336. Analogt (C23H28N4O«0, 58 H20, 2,0 TFA)
C, H, N.
Eksempel 191: 1- ( 4-{[ benzo[ l, 3] dioksol- 5- ylmetyl) - amino]- metyl}- fenyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 154,8 mg (15%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3,51-3,59 (m, 2H) , 4,11-4,18 (m, 2H) , 4,22-4,31 (m, 3H) , 4, 43-4, 50 (m, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 6,99 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,89-7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.839 min. HRMS kalkulert for C25H23N403, 477 . 1770 [M+H]<+>, funnet 477.1770. Analogt (C25H22N403»2,25 TFA) C, H, N.
Eksempel 192: l-[ 4-( indan- l- ylaminometyl)- f enyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 75 mg (24%). <1>H NMR (DMSO-de) 5 2,14-2,24 (m, 1H), 2, 34-2, 42 (m, 1H) , 2, 74-2, 84 (m, 1H), 2,97-3,07 (m, 1H) , 3, 36-3, 46 (m, 2H) , 4,19-4,36 (m, 5H) , 4,69-4,81 (m, 1H), 7,16-7,27 (m, 4H), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,74-7,83 (m, 4H) , 8,33 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2.927 min. HRMS kalkulert for C26H25N4O, 409.2028 [M+H]<+>, funnet 409.2030. Analogt (C26H25N40»1, 9 TFA) C, H, N.
Eksempel 193: 3-{[ 4-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl) - benzyl]- f ur an- 2 - ylme tyl- amino}-propionsyre etylester
Forbindelsen ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 55,6 mg (16%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,17 (t, 3H, J=6,9 Hz), 2,53-2,77 (m, 2H), 2,93-3,13 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 2H), 4,06 (q, 2H, J=8,l Hz), 4,15-4,47 (m, 6H) , 6, 53-6, 66 (m, 2H) , 7, 37-7, 42 (m, 1H) , 7,67-7,92 (m, 7H) , 8,45 (br s, 1H) . HPLC Rt = 3.008 min. HRMS kalkulert for C27H29N4O4, 473.2189 [M+H]<+>, funnet 473.2208. Analogt (C27H29N404*1, 75 TFA) C, H, N.
Eksempel 194: 1- ( 4-{[ 2- ( l- metyl- pyrrolidin- 2- yl) - etylamino] metyl}- fenyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 57,7 mg (15%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 53-1, 69 (m 2H) , 1, 80-2, 07 (m, 4H) , 2,18-2,34 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,97-3,13 (m, 2H), 3,24-3,38 (m, 1H), 3,50-3,64 (m, 3H), 4,23-4,34 (m, 2H), 4,41-4,58 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz9; 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,89-8,02 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.351 min. HRMS kalkulert for C24H30N5O, 404.2450 [M+H]<+>, funnet 404.2456. Analogt (C24H3oN50«3,25 TFA) C, H, N.
Eksempel 195: 1-( 4-{[ ( 5- metyl- furan- 2- ylmetyl)-amino] metyl} f enyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse og prosedyre beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 64,7 mg (24%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 30 (s, 3H) , 3, 49-3, 59 (m, 3H) , 4,19-4,33 (m, 4H) , 4,41-4,51 (m, 2H) , 6,15 (m, 1H) , 6,51 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,88-7,95 (m, 4H), 8,46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.713 min. HRMS kalkulert for CzaH^Oz, 387.1821 [M+H]<+>, funnet 387.1817. Analogt (C23H22N402«1, 25 TFA) C, H, N.
Eksempel 196: l-[ 4-(- benzylamino- metyl)- fenyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 73 mg (26%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3,51-3,59 (m, 2H) , 4,20-4,27 (m, 3H) , 4,28-4,35 (m, 2H), 4,47-4,50 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,43-7,53 (m, 5H), 7,70 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,89-7,96 (m, 4H), 8,46 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.470 min. HRMS
kalkulert for C^H^O, 383.1866 [M+H]<+>, funnet 383.1883. Analogt (C24H23N4OO, 5 H2, 1,5 TFA) C, H, N.
Eksempel 197: l-[ 4- ( indan- 2- ylaminometyl)- f enyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 138,9 mg (43%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3,13-3,21 (m, 2H) , 3, 33-3, 42 (m, 2H) , 3,52-3,59 (m, 2H), 4,05-4,17 (m, 2H), 4,34-4,41 (m, 2H), 4,43-4,50 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,88-7,93 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.554 min. HRMS kalkulert for C^Hzs^O, 409.2023 [M+H]<+>, funnet 409.2034. Analogt (C26H25N40«2, 0 TFA) C, H, N.
Eksempel 198: l-[ 4-( 3, 4- dihydro- lH- isokinolin- 2-ylmetyl) - fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 142,4 mg (44%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 09-3, 17 (m, 2H) , 3, 33-3, 46 (m, 1H) , 3,51-3,60 (m, 2H), 3,67-3,79 (m, 1H), 4,37-4,44 (m, 2H), 4,47-4,54 (m, 2H), 4,55-4,63 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 4H)H, 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,89-7,94 (m, 2H), 7,99 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.336 min. HRMS kalkulert for C26H25N4O, 409.2023 [M+H]<+>, funnet 409.2034. Analogt (C26H25N40»2,0 TFA) C, H, N.
Eksempel 199: l-[ 4-( benzyl- metyl- amino- metyl)- fenyl]-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomproduktet 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 197,6 mg (62%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2,61 (s, 3H) , 3, 52-3, 59 (m, 2H) , 4,22-4,40 (m, 2H), 4,45-4,62 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz),
7,43-7,56 (m, 5H), 7,73 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,89-7,93 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.333 min. HRMS kalkulert for C25H25N4O, 397.2023 [M+H]<+>, funnet 397.2035. Analogt (C25H25N4O0,25H20, 2,0 TFA)
C, H, N.
Eksempel 200: l-{ 4-[ ( 2- fenyl- propylamino)- metyl]-fenyl}- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 108,2 mg (33%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,28 (s, 3H) , 3,14-3,24 (m, 3H) , 3,51-3,59 (m, 2H), 4,22-4,30 (m, 2H), 4,42-4,50 (m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H) , 7,68 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.248 min. HRMS kalkulert for C26H27N4O, 411.2179 [M+H]<+>, funnet 411.2193. Analogt (C26H26N40«2, 0 TFA) C, H, N.
Eksempel 201: l-{ 4-[ ( 3- fenyl- propylamino)- metyl]-fenyl}- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og den egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 73,2 mg (22%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 90-2, 00 (m, 2H) , 2, 64-2, 69 (m, 2H) , 2, 93-3, 05 (m, 2H) , 3,50-3,60 (m, 2H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,40-4,51 (m, 3H), 7,18-7,36 (m, 5H), 7,39 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.092 min. HRMS kalkulert for C26H27N4O, 411.2179 [M+H]<+>, funnet 411.2186. Analogt (C26H26N4O2,0 TFA) C, H, N.
Eksempel 202: 1-( 4-{[ metyl-( 2- pyridin- 2- yl- etyl) amino]-metyl}- f enyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen-6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 16,2 mg (6%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2,51 (s, 3H) , 3,27-3, 46 (m, 4H) , 3,55-3,67 (m, 2H), 4,01-4,13 (m, 2H), 4,48-4,59 (m, 2H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,54-7,75 (m, 3H), 7,84-8,11 (m, 6H), 8,50 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.174 min. HRMS kalkulert for C25H26N5O, 412.2132 [M+H]<+>, funnet 412.2139. Analogt (C25H25N5OI, 0 TFA) C, H, N.
Eksempel 203: 1- ( 4-{[ etyl-( 2- pyridin- 2- yl- etyl)- amino]-metyl}- f enyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen-6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 14 mg (4%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,06-1,23 (m, 3H), 2,62-2,79 (m, 4H), 3,53-3,67 (m, 4H), 3,87-3,98 (m, 2H), 4,46-4,58 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,55-7,67 (m, 3H), 7,82-8,00 (m, 6H), 8,48 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.214 min. HRMS kalkulert for C26H28N5O, 426,2288 [M+H]<+>, funnet 426.2285. Analogt (C26H27N5O»0, 5H20, 3,0 TFA) C, H,
N.
Eksempel 204: l-{ 4[ ( 2- pyridin- 2- yl- etylamino)- metyl]-fenyl}- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171A og den egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 15,8 mg (5%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 3,13-3,21 (m, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 2H), 4,32-4,39 (m, 3H), 4,44-4,49 (m, 2H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,67-7,83 (m, 1H), 7,89-7,98 (m, 4H) , 8,47 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H) . HPLC Rt = 2.506 min.
HRMS kalkulert for C^H^NsO, 398.1975 [M+H]<+>, funnet 398.1969. Analogt (C24H23N5OO, 5H20, 2,25 TFA)
C, H, N. z
Eksempel 205: 1-( 4-{[ metyl-( 2- pyridin- 4- yl- etyl)-amino]- metyl}- fenyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 5,4 mg (5%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 93-3,23 (m, 3H) , 3,24-3, 87 (m, 8H) , 3,88-4,15 (m, 2H), 4,44-4,49 (m, 2H), 7,06-8,01 (m, 9H), 8,54 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.275 min. HRMS kalkulert for C25H26N50, 412.2132 [M+H]<+>, funnet 412.2124. Analogt (C25H25N5O«0, 5H20, 3,5 TFA) C, H, N.
Eksempel 206: l-{ 4-[ ( 2- pyridin- 4- yl- etylamino)- metyl]-fenyl}- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 11,6 mg (3%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 75-2, 89 (m, 4H) , 3, 48-3, 57 (m, 3H) , 3, 84-3, 89 (m, 2H), 4,41-4,50 (m, 2H) , 7,24-7,27 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,87 (t, 2H, J=7,6 Hz), 8,38-8,48 (m, 3H). HPLC Rt = 2.346 min. HRMS kalkulert for C24H24N5O, 398.1975, funnet 398.1969. Analogt (C24H23N5O»0,75H20, 3,25 TFA) C, H,
N.
Eksempel 207: l-[ 4- ({[ 2- ( lff- indol- 2- yl) - etyl]- metyl-amino}- metyl) - fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 18,8 mg (5%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 32 (s, 3H) , 2, 64-2, 78 (m, 2H) , 2,88-2,97 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H) , 6,93 (t, 1H, J=6, 9 Hz), 7,04 (t, 1H, J=7,l Hz), 7,14 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,88 (t, 2H, J=8,6 Hz), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.170 min. HRMS kalkulert for C28H28N50, 450.2288 [M+H]<+>, funnet 450.2279. Analogt (C28H27N5OI, 0H2O, 2,5 TFA) C, H, N.
Eksempel 208- 209: 1-( 4- aminometyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
(208) 1- (4-azidometyl-fenyl) -8, 9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on
1-(4-klormetyl-fenyl)-8,9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on (0,24 g, 0,77 mmol) ble omrørt i DMF (8 ml) med natrium-azid (0,050 g, 0,77 mmol) i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet ved evaporering, og produktet ble anvendt uten ytterligere rensing. IR (KBr) 3204, 3096, 2229, 1654, 1600, 1603, 1319, 1139 cm"<1>, <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 50-3, 58 (m, 2H), 4, 43-4, 50 (m, 2H), 4,59 (s, 2H) , 7,36 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,58 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,86-7,94 (m, 4H) , 8,44 (br s, 1H) . HPLC Rt = 3, 059 min.
(209) Tittelforbindelse: Råproduktet 1- (4-azidometyl-fenyl) -8, 9-dihydro-7£T-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on fra ovenfor ble oppløst i 10 ml 9:1 CH30H/HC1 (kons.) og plassert i en Parr-shaker under H2-atmosfære (60 psi) med 200 mg 10% Pd/C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite®, løsemidlet ble redusert, og resten ble renset med preparativ RP-HPLC. Oppnådd 49,0 mg (19%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 46-3, 54 (m, 2H) , 4,06-4,15 (m, 2H) , 4,36-4,43 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,17 (br s, 2H), 8,40 (br s,
1H) . HPLC Rt = 2.109 min. HRMS kalkulert for C17H17N4O, 293, 1406 [M+H]<+>, funnet 293.1397. Analogt (Ci7Hi6N4O0,5H20, 1,75 TFA) C, H, N.
Eksempel 210: 1-( 4- pyrrolidin- l- ylmetyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 145,0 mg (41%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 69-1, 76 (m, 4H) , 2, 50-2, 55 (m, 4H) , 3,50-3,56 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H).
HPLC Rt = 2.501 min. HRMS kalkulert for C21H23N4O, 347.1866 [M+H]<+>, funnet 347.1877. Analogt (C2iH22N4O»0,25 EtOAc)
C, H, N.
Eksempel 211: 4- fluor- 1-( 4- pyrrolidin- l- ylmetyl-fenyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 172d og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 172. Oppnådd 180,0 mg (47%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 69-1, 75 (m, 4H) , 2, 44-2, 48 (m, 4H) , 3,51-3,58 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=10,7, 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=9,0, 2,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,57 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2.560 min. HRMS kalkulert for C21H23FN4O, 365.1772 [M+H]<+>, funnet 365.1759. Analogt (C2iH2iN4O«0,1 EtOAc) C, H, N.
Eksempel 212: l-[ 4-( 2- metyl- pyrrolidin- l- ylmetyl)-fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Mottatt 155,7 mg (67%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,12 (d, 3H, J=6 Hz), 1,33-1,39 (m, 1H), 1,58-1,65 (m, 1H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, 1H), 2,41-2,53 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 1H), 3,24 (d, 1H, J=13,5 Hz), 3,50-3,57 (m, 2H), 4,05 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,43-4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.622 min. LRMS [M/Z] 361 [M+H]. Analogt (C22H24N4O) C, H, N.
Eksempel 213: 1-( 4- imidazol- l- ylmetyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 141 mg (26%). <1>H NMR
(DMSO-de) 5 3, 48-3, 57 (m, 2H) , 3, 40-4, 48 (m, 2H) , 5,55 (s, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,61 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,72 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,88-7,93 (m, 4H), 8,45 (t, 1H, J=5,5 Hz), 9,29 (s, 1H). HPLC Rt = 2.410 min. HRMS kalkulert for C20Hi8N5O, 344.1506 [M+H]<+>, funnet 344.1517. Analogt (C2oHi7N50«2, 0 TFA) C, H, N.
Eksempel 214: l-[ 4-( 2, 5- dimetyl- pyrrolidin- l- ylmetyl)-fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 153,7 mg (43%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 0, 98 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) , 1,28-1,37
(m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,54-2,73 (m, 2H), 3,49-3,56 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,42-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hzl, 7,51 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,79 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,84-7,89 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.646 min. LRMS [M/Z] 375 [M+H]. Analogt (C23H26N4O) C, H, N.
Eksempel 215: l-[ 4-( 1, 3, 3- trimetyl- 6- aza-bicyklo[ 3 . 2 . l] okt- 6- ylmetyl) fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og den egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 155,3 mg (36%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 0, 88 (s, 3H) , 1,01 (s, 3H) , 1,31 (t, 2H, J=10,3Hz), 1,30-1,43 (m, 5H), 1,48-1,59 (m, 1H), 1,61-1,72
(m, 1H) , 2,12 (d, 1H, J=9,4 Hz), 2,91 (d, 1H, J=9,4 Hz), 3,04 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,75 (d, 1H, J=14,2 Hz), 3,89 (d, 1H, J=14,2 Hz), 4,42-4,49 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.256 min. LRMS [M/Z] 429 [M+H]. Analogt (C27H32N4OO, 2 CH3OH) C, H, N.
Eksempel 216: l-[ 4- ( ( 2S, 5S) - 2, 5-& i5- metoksymetyl-pyrrolidin- l- ylmetyl) - fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 123 mg (29%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 50-1, 63 (m, 2H) , 1, 82-1, 95 (m, 2H) , 3,05-3,17 (m, 2H), 3,23-3, 37 (m, 10H), 3, 49-3, 57 (m, 2H) , 3,93 (d, 1H, J=14,9 Hz), 4,05 (d, 1H, J=14,9 Hz), 4,43-4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,79 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.819 min. LRMS [M/Z] 435 [M+H]. Analogt (C25H30N4O)
C, H, N.
Eksempel 217: ( R )- l-[ 4-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl) - benzyl]- pyrrolidin- 2-karboksylsyre benzylester
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 192,3 mg (41%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,74-1,91 (m, 3H) , 2,08-2,15 (m, 1H) , 2,42-2,53 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,61 (d, 1H, J=13,5 Hz), 3,98 (d, 1H, J?13,5 Hz), 4,40-4, 48 (m, 2H), 5,11 (s, 2H) , 7,29-7, 38 (m, 6H), 7,45 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,85-7,91 (m, 2H) , 8,41 (br s, 1H) . HPLC Rt = 3.214 min. LRMS [M/Z] 481 [M+H]. Analogt (C29H28N4O3) C, H, N.
Eksempel 218: ( R ) - l-[ 4-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl) - benzyl]- pyrrolidin- 2-karboksylsyre- ter t- butylester
Denne forbindelsen ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 24,7 mg (5%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,41 (s, 9H) , 1, 72-1, 85 (m, 3H) , 1,99-2,10 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 1H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,61 (d, 1H, J=13,6 Hz), 3,98 (d, 1H, J=13,6 Hz), 4,42-4,50 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.958 min. HRMS kalkulert for C26H31N4O3 447.2391 [M+H]<+>, funnet 447.2377, Cze^o^Cb-O, 5H20, 0, 75 TFA) C, H, N.
Eksempel 219: { l-[ 4-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl) - benzyl]- pyrrolidin- 3- yl}-karbamisk syre- tert- butylester
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 39,8 mg (9%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,36 (s,9H), 1, 54-1, 66 (m, 1H) , 1,97-2,11 (m, 1H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H) , 3, 49-3, 57 (m, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 3,86-3,97 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H), 6,93 (br s, 1H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.968 min. HRMS kalkulert for C26H32N5O3 461.2519 [M+H]<+>, funnet 461.2500. Analogt (C26H3iN5O3»0,5 aceton) C, H, N.
Eksempel 220: 1-( 4- pyrrol- l- ylmetyl- fenyl)- 8, 9-dihydro- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Til en løsning av l-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-l-ylmetyl)-fenyl]-8,9-dihydro-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on (32,4 g, 0,09 mmol, Eksempel 171) i 2 ml CH2C12 ved 0°C, ble det tilsatt jodosobenzen (41,4 mg, 0,19 mmol) og azidotrimetyl-silan (25 ni, 0,19 mmol). Denne blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemidlet ble fjernet, og resten ble renset med preparativ HPLC. Oppnådd 20,1 mg (55%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 45-3, 54 (m, 2H) , 4, 40-4, 46 (m, 2H) , 5,22 (s, 2H) , 6,05 (t, 2H, J=2,l Hz), 6,87 (t, 2H, J=2,l Hz), 7,32-7,37 (m, 3H), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,41 (br s, 1H) . HPLC Rt = 3.349 min. HRMS kalkulert for C2iHi9N40 443.1553 [M+H]<+>, funnet 443.1558. Analogt (C2iHi8N4O«0, 5 aceton, 0,45 TFA) C, H, N.
Eksempel 221: ( S )- 1-( 4- dimetylaminometyl- fenyl)- 8-metyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
(221c) ( S)-3-metyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on.
En suspensjon av 10,1 g mellomprodukt b' (38,4 mmol, Eksempel 2), (S)-(-)-1,2-diaminopropan dihydroklorid
(5,65 g, 38,4 mmol) og DIEA (22 ml, 126 mmol) i 130 ml DMSO ble oppvarmet til 80°C i 16 timer. Reaksjonen ble deretter konsentrert in vacuo. Til den resulterende råolje ble det tilsatt 200 ml 1,0 M NaHS04. Det vanlige sjikt ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 200 ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Produktet ble deretter renset med silikagel-kromatografi eluert med 2-5% MeOH/CH2Cl2 for å gi 3,60 g (42%) av et gult/oransje stoff.
Smp. = 215-216°C; IR (KBr) 3360, 3179, 3040, 2922, 1654, 1599, 1510, 1451, 1438, 1387, 1263, 1193, 1113, 1092, 891 740, 647 cm"<1>; <1>H NMR (CDC13) 8 1,35 (d, 3H, J=6,7 Hz), 3, 50-3, 90 (m, 3H) , 6,38 (br s, 1H) , 6,77 (t, 1H, J=8,l Hz), 8,34-8,46 (m, 2H), 8,04 (br s, 1H). HPLC Rt =3.351 min. LRMS [M/Z] 222 [M+H]. Analogt (C10H11N3O3) C, H, N.
( 221a) ( S )- 1-( 4- hydroksymetyl- fenyl)- 8- metyl- 8,9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
En prøve av (S)-3-metyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on (2,00 g, 9,04 mmol) ble redusert som i Eksempel 2, med unntak av at MeOH ble benyttet som løsemiddel. Det resulterende diamin ble cyklisert til benzylisk alkohol 221a som beskrevet i Eksempel 19. Oppnådd 2,30 g (82% totalt utbytte). Smp. = 268-270°C; IR (KBr) 3199, 1654, 1482, 1438, 1389, 1332, 750 cm"<1>;
<1>H NMR (CDCI3) 5 1,19 (d, 3H, J=6, 1 Hz), 3, 80-3, 94 (m, 1H) , 4,28 (d, 1H, J=13,0 Hz), 4,45 (dd, 1H, J=13,0, 7,8 Hz), 4,61 (d, 2H, J=5,4 Hz), 5,33 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,36 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,81 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H). 8,29 (d, 1H, J=3,3 Hz).
HPLC Rt = 2.543 min. LRMS [M/Z] 308 [M+H]. Analogt (C18H17N3O2)
C, H, N.
( 221b) ( 5)- 1-( 4- klormetyl- fenyl)- 8- metyl- 8, 9- dihydro-1H - 2 , 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Benzylalkohol 221a ble omdannet til et rå-benzylklorid 221b som beskrevet i Eksempel 221b.
HPLC Rt = 3.233 min.
(221) Tittelforbindelse
Denne forbindelse ble syntetisert fra klorid 221b og det egnede amin som beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 61,7 mg (20%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,16-1,24 (m, 3H) , 2,22 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,83-3,89 (m, 1H), 4,27-4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,28 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.471 min. LRMS [M/Z] 335 [M+H]. Analogt (C2oH22N40«0, 6H20)
C, H, N.
Eksempel 222: ( S )- 8- metyl- l-( 4- metylaminometyl- fenyl)-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 221b og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 87,9 mg (35%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,16-1,23 (m, 3H) , 2, 60-2, 65 (m, 3H) , 3,81-3,94 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 3H), 4,44-4,51 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,88-7,95 (m, 4H) , 8,33 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2.315 min. LRMS [M/Z] 321 [M+H]. Analogt (Ci9H2oN40«2, 0, TFA) C, H, N.
Eksempel 223: ( S )- l-[ 4-( 2, 5- dinydro- pyrrol- l-ylmetyl) fenyl]- 8- metyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 221b og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 173 mg (63%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,17-1,24 (m, 3H) , 3, 84-3, 93 (m, 1H) , 4,01-4,19 (m, 4HH), 4,24-4,53 (m, 2H), 4,57-4,63 (m, 2H), 5,97 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7, 89-7, 93 (m, 2H) , 7,95 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,34 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2.554 min. LRMS [M/Z] 359 [M+H]. Analogt (C22H22N4OO, 5H20, TFA) C, H, N.
Eksempel 224: l-[ 4-( 2, 5- dihydro- pyrrol- l- ylmetyl)-fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
GENERELL FREMGANGSMÅTE FOR DANNELSE AV AMINSALT
Til en løsning av l-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-l-ylmetyl) fenyl]-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on (Eksempel 171) (40 mg, 0,12 mmol) i 5 ml MeOH, ble det tilastt (1,13 ml, 0,12 mmol) 0,10 N HC1. Løsemidlet ble fjernet og resten ble lyofilisert fra acetonitril og vann. Oppnådd 39,4 mg (84%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 50-3, 59 (m,
2H), 3,88-4,12 (m, 4H), 4,42-4,57 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,86-7,98 (m, 4H) , 8,45 (br s, 1H), 11,41 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2.527 min. LRMS [M/Z] 345 [M+H]. Analogt (C2iH2oN40«l, 0 HC1, 1,25H20)
C, H, N.
Eksempel 225: l-[ 4-( 2, 5- dihydro- pyrrol- l- ylmetyl)-fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on, maleatsalt
Forbindelsen ble fremstilt fra l-[4-(2, 5-dihydro-pyrrol-l-ylmetyl) -fenyl]-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on [Eksempel 171] og maleisk syre ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 224. Oppnådd 42,3 mg (75%). <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,51-3,59 (m, 2H) , 3,90-4,07 (m, 4H) , 4, 43-4, 55 (m, 4H) , 5,94 (s, 2H) , 6,02 (s, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,86-7,98 (m, 4H), 8,45 (br s, 1H), 10,65 (br s, 2H). HPLC Rt = 2.521 min. LRMS [M/Z] 345 [M+H]. Analogt (C2iH20N4O«l, 0 C4H404,
1,5 H20) C, H, N.
Eksempel 226: l-[ 4-( 2, 5- dihydro- pyrrol- l- ylmetyl)-fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on, metansulfonisk syresalt
Denne forbindelse ble fremstilt fra l-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-l-ylmetyl) -fenyl]-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on [Eksempel 171] og metansulfonisk syre ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 224. Oppnådd 42,3 mg (75%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,29 (s, 3H) , 3,52-3,58 (m, 2H), 3,90-4,14 (m, 4H), 4,43-4,60 (m, 4H), 5,96 (s, 2H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,86-7,92 (m, 2H), 7,96 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,45 (br s, 1H) , 10,52 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2.525 min. LRMS [M/Z] 345 [M+H]. Analogt (C2iH20N4O«l, 0 CH403S, 1,25H20) C, H, N. Eksempel 227: 4-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl)- benzonitril
Denne forbindelse ble fremstilt fra diamin mellomprodukt g (fra Eksempel 2) og 4-cyanobenzaldehyd i henhold til fremgangsmåten anvendt i Eksempel 19. Oppnådd 316,7 mg (57%). <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 49-3, 58 (m, 2H) , 4,44-4,52 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7, 89-7, 96 (m, 2H) , 8,06 (m, 4H), 8,45 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.842 min. LRMS [M/Z] 289 [M+H]. Analogt (Ci7Hi2N4O«0, 25H20) C, H, N.
Eksempel 228- 229: l-{ 4-[ l-( 2, 5- dihydro- pyrrol- l- yl)- 3-metyl- buryl]- fenyl}- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
(228) l-[4- (l-hydroksy-3-metyl-butyl) -fenyl]-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on.
Forbindelsen ble fremstilt fra diamin mellomprodukt g (fra Eksempel 2) og 4-(l-hydroksy-3-metyl-butyl)-benzaldehyd (fremstilt fra isobutylmagnesium-bromid og tereftal-aldehyd-mono-dietyl acetal etterfulgt av prosedyren Hulin et al., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992) i henhold til fremgangsmåten anvendt i Eksempel 19. Oppnådd 8,36 g (91%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 0, 89-0, 95 (s, 6H) , 1, 34-1, 44 (m, 1H) , 1,53-1,64 (m, 1H), 1,66-1,79 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H), 4,64-4,70 (m, 1H), 5,21 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H), 10,52 (br s, 1H) . HPLC Rt = 3.171 min. LRMS [M/Z] 350
[M+H]. Analogt (C2iH23N302) C, H, N.
( 229a) l-[ 4- ( l- klor- 3- metyl- butyl) - fenyl]- 8, 9- dihydro-1H - 2 , 1 , 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on.
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 228 og tionyl-klorid i henhold til fremgangsmåten anvendt i Eksempel 171. Oppnådd 8,36 g (91%).
(229) Tittelforbindelse
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 229a og 6 ekvivalenter av 3-pyrrolin i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 171, med unntak av oppvarming til 60°C. Oppnådd 83,3 mg (30%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 0, 90 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,91 (d, 3H, J=6, 6 Hz), 1,11-1,25 (m, 1H), 1,59-1,76 (m, 2H), 3,35-3,68 (m, 7H), 4,42-4,52 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,79-7,89 (m, 4H), 8,42 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.034 min. LRMS [M/Z] 401 [M+H]. Analogt (C25H28N4OO, 3H20) C,
H, N.
Eksempel 230: l-[ 4-( 3- metyl- l- pyrrolidin- l- yl- butyl)-fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on.
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 229a og det egnede amin ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 229. Oppnådd 118 mg (43%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 0, 80 (d, 3H, J=6, 6 Hz), 0,88 (d, 3H, J=6,6Hz), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,57-1,79 (m, 6H), 2,21-2,33
(m, 2H) , 2,52-2,57 (m, 2H), 3,32-3,38 (m, 1H), 3,49-3,58 (m, 2H), 4,43-4,51 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,89 (m, 2H) , 8,42 (br s, 1H) . HPLC Rt = 3.029 min. LRMS [M/Z] 403 [M+H]. Analogt (C25H30N4OO, 25H20) C, H, N.
Eksempel 231: l-[ 4-( dimetylamino- metyl- butyl)- fenyl]-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on.
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 229a og det egnede amin ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 229. Oppnådd 85,1 mg (33%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 0, 85 (d, 3H, J=6, 6 Hz), 0,88 (d, 3H, J=6,6Hz), 1,28-1, 39 (m, 1H) , 1, 56-1, 67 (m, 1H) , 1,69-7,80 (m,lH) 2,09 (s, 6H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 2H), 4,44-4,51 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,42 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2, 869 min. LRMS [M/Z] 377 [M+H].
Analogt (C23H28N4O«0, 25H20) C, H, N.
Eksempel 232: l-[ 4-( 2, 5- dihydro- pyrrol- l- ylmetyl)-fenyl]- 4- fluor- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on.
Forbindelsen ble fremstilt fra l-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-l-ylmetyl) -f enyl]-4-f luor-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on (Eksempel 177) og metan-sulfonsyre anvendt som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 224. Oppnådd 577, 9 mg (90%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 2,31 (s, 3H), 3,54-3,60 (m, 2H), 4,03-4,15 (m, 4H), 4,44-4,50 (m, 4H) , 5,98 (s, 2H) , 7,64 (dd, 1H, J=10, 6, 2,6 Hz), 7,75-7,81 (m, 3H) , 7,98 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,63 (br s, 1H) , 10,57 (br s, 1H) . HPLC Rt = 2,813 min. LRMS [M/Z] 363 [M+H]. Analogt (C21H19FN4OI, 0 CH4O3S, 25H20) C, H, N.
Eksempel 233: ( S )- 8- metyl- l-( 4- pyrrolidin- l- ylmetyl-fenyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 221b og det egnede amin ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 171, med unntak av at acetonitril ble anvendt som løsemiddel. Oppnådd 50 mg (11%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,20 (d, 3H, J=6,3 Hz), 1, 68-1, 87 (m, 4H), 2,43-2,57 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,81-3,93 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,46 (dd, 1H, J=13,2, 7,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J=4,2 Hz). LRMS [M/Z] 361 [M+H]. Analogt (C22H24N4O«0, 2H20) C, H, N.
Eksempel 234: ( S)- 8- metyl- l-( 4- pyrrol- l- ylmetyl-fenyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble isolert som et side-produkt i løpet av dannelsen av Eksempel 223. Oppnådd 50 mg (3%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,18 (d, 3H, J=6,3 Hz), 3, 78-3, 90 (m, 1H), 4,27 (d, 2H, J=13,2 Hz), 4,44 (dd, 1H, J=13,2, 7,8 Hz), 5,22 (s, 2H), 6,06 (t, 1H, J=2,l Hz), 6,88 (t, 1H, J=2,l Hz), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,79-7,92 (m, 4H), 8,29 (d, 1H, J=4,31 Hz). HRMS kalkulert for C22H2iN40, 357.1719 [M+H]<+>, funnet 357.1711.
Eksempel 235: ( 5)- 1-( 4- klor- fenyl)- 8, 9- dihydro- 7ff-2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (S)-3-metyl-9-nitro-1, 2, 3, 4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on og 4-klorbenzylaldehyd, via reduksjon og cyklisering, som beskrevet i Eksempel 221. Oppnådd 35 mg (7%).
Smp. = 244-246°C; <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,20 (d, 3H, J=4,8 Hz), 3,77-3,93 (m, 1H), 4,29 (d, 1H, J=12,6 Hz), 4,45 (dd, 1H, J=13,0, 7,9 Hz), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,66 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,82-7,96 (m, 4H), 8,33 (br s, 1H). HPLC Rt = 3.217 min. LRMS [M/Z] 312 [M+H]. Analogt (C17H14CIN3O) C, H, Cl, N.
Eksempel 236: ( R )- 1-( 4- klor- fenyl)- 8- metyl- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
(236a) ( R)-3-metyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on.
Denne forbindelse er enantiomeren til mellomprodukt 221c fra Eksempel 221, fremstilt på samme måte. Oppnådd 2,14 g (29%). HPLC Rt = 3.379 min.
(236) Tittelforbindelse
Denne forbindelse, enantiomeren fra Eksempel 235, ble fremstilt fra (R)-3-metyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on og 4-klorbenzylaldehyd som beskrevet i Eksempel 235. Oppnådd 210 mg (37%). LRMS [M/Z] 312[M+H]. Analogt (Ci7Hi4CIN3O«0,10 CH2C12, 0,05 heksaner) C, H, Cl, N.
Eksempel 237: { R )- 1-( 4- klor- fenyl)- 8- hydroksymetyl-8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
(237a) ( R)-3-benzyloksymetyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on.
En suspensjon av 2,23 g mellomprodukt b' (8,57 mmol, Eksempel 2), { R))-2-amino-l-benzyloksymetyl-etyl)-karbamisk syre tert-butylester (2,40 g, 8,56 mmol) og DIEA (2,5 ml, 14,4 mmol) i 50 ml DMA ble oppvarmet til 80°C natten over. Rå-reaksjonen ble tilsatt til 500 ml 1,0 M NaH2P04, og det vandige sjikt ble ekstrahert med 1:1 Et20/heksaner (3 x 250 ml). De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Produktet ble deretter renset med silikagel-kromatografi, eluert med 5% t-BuOMe/(1: lCH2Cl2/heksaner) for å gi 3,81 g (97%) 2-((J?)-3-benzyloksy-2-tert-butoksykarbonylamino-propylamino)-3-nitrobenzosyre metylester som en gul olje. (Første mellomprodukt). IR (KBr) 3314, 2977, 1715, 1694, 1606, 1531, 1505, 1366, 1348, 1260, 1165, 1120, 741 cm"<1>;
<1>H NMR (CDC13) 5 1,41 (s, )H), 3,08-3,21 (m, 2H) , 3,47-3,58 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,98 (br s, 1H), 4, 43-4, 54 (m, 2H) , 4,92 (br d, 1H, J=8,6 Hz), 6,69 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,24-7,36 (m, 5H) , 7, 96-8, 05 (m, 2H) , 8,57 (br s, 1H) .
HPLC Rt = 5, 030 min. HRMS kalkulert for C23H29N3Na07 482.1903 [M+Na]<+>, funnet 482.1901. Analogt (C10H11N3O3) C, H, N.
Boc-beskyttende gruppe ble fjernet ved å behandle behandlede ester med 75 ml 1:1 TFA/CC14 i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble deretter konsentrert, suspendert i 250 ml fosfatbuffer av pH=7 og aminet ble ekstrahert ut med CHCI3 (4 x 100 ml). De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert for å gi 3,25 g av rå-aminet som et svakt gult faststoff. [HRMS kalkulert for Ci8H22N305 360.1559 [M+H]<+>, funnet 360.1557]. Denne forbindelse ble cyklert til sluttproduktet med refluksering i 150 ml toluen natten over. Konsentrering ga 2,33 g av 237a som et rødt/oransje faststoff. <1>H NMR (DMSO-de) 5 3,48 (d, 2H, J=6,2 Hz), 3,60-3,75 (m, 3H), 4,46-4,56 (m, 2H), 6,76 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,29-7,36 (m, 5H), 8,21-8,34 (m, 3H) , 8,79 (br s, 1H) . HPLC Rt = 4,441 min. LRMS [M/Z] 328
[M+H]. Analogt (Ci7Hi7N3O4»0, 60 H20)
C, H, N.
(237b) ( R)-8-benzyloksymetyl-l-(4-klor-fenyl)-8,9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on AG-14523 .
Denne forbindelse ble fremstilt fra { R)-3-benzyloksymetyl-9-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on og 4-klorbenzylaldehyd, via reduksjon og cyklisering, som beskrevet i Eksempel 221. -"-H NMR (CDC13) 8 3, 62 (d, 2H, J=5, 6 Hz), 3, 96-4, 05 (m, 1H) , 4,38 (d, 1H, J=12,5 Hz), 4,46-4,60 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J=4,3 Hz), 7,18-7,39 (m, 5 Hz), 7,42 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,99 (dd, 1H, 8,0, 0,8 Hz), 8,13 (dd, 1H, J=7,7, 0,8 Hz). HPLC Rt = 4,228 min. HRMS kalkulert for C24H21CIN3O2, 418.1322 [M+H]<+>, funnet 418.1334. Analogt (C24H20CIN3O2) C, H, Cl, N.
(237) Tittelforbindelse
Til en løsning av mellomprodukt 237b (0,21 g, 0,50 mmol) i 7,5 ml CH2CI2 ved 0°C ble det tilsatt en løsning av boron tribromid dimetylsulfidkompleks (1,0M i CH2C12, 2,5 ml, 2,5 mmol) dråpevis via sprøyte. Reaksjonen ble omrørt natten over, med oppvarming til romtemperatur. Reaksjonen ble konsentrert, og overskudd av reaksjonsmiddel ble stoppet ved tilsetning av 10 ml 1,0M LiOH, 15 ml Et20 og 2 ml MeOH. Etter 3 timer ble blandingen helt over i 75 ml 1,0M KH2PO4, og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml) . De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Produktet ble deretter renset med silikagel-kromatografi eluert med 2,5-5% MeOH/CH2Cl2 for å gi 70 mg (40%) av et of fwhite-f aststof f. <1>H NMR (DMSO-de) 5 3, 30-3,78 (m, 3H), 4,40-4,57 (m, 2H), 5,02 (br s, 1H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 1,67 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7, 85-7, 97 (m, 4H) , 8,16 (br d, 1H, J=3,9 Hz). HPLC Rt = 2.822 min. HRMS kalkulert for C17H15CIN3O2 328.0853 [M+H]<+>, funnet 328.0825.
Analogt (Ci7Hi4CIN3O2«0, 15 CH2C12) C, H, Cl, N.
(237c) ( R)-8-brommetyl-l-(4-klor-fenyl)-8,9-dihydro-1H- 2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on.
Dette ble isolert som bi-produkt i dannelse av Eksempel 237. Oppnådd 80 mg (40%) som et offwhitefaststoff. <1>H NMR (CDC13) 5 3, 38-3, 57 (m, 2H) , 4,06-4,17 (m, 1H) , 4,50 (dd, 1H, J=13,3, 1,2 Hz), 4,74 (dd, 1H, J=13,3, 6,7 Hz),
6,65 (br s, 1H) , 7,45 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7, 52-7, 74 (m, 4H) , 8,02 (dd, 1H, J=8,0, 1,1 Hz), 8,15 (dd, 1H, J=7,7, 1,1 Hz). HPLC Rt = 3, 506 min. LRMS [M/Z] 390 [M+H].
Eksempel 238: { R )-( 4- dimetylaminometyl- fenyl)- 8-hydroksymetyl- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen-6- on
(238a) { R)-8-benzyloksymetyl-l-(4-hydroksymetylfenyl)-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on, AG-14563.
Denne forbindelse ble fremstilt fra { R)-3-benzyl-oksymetyl-9-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahyudro-benzo[e][l, 4]diazepin-5-on og 4-hydroksymetyl-benzylaldehyd, via reduksjon og cyklisering, som beskrevet i Eksempel 237. IR (KBr) 3293, 2925, 1654, 1602, 1482, 1115, 750 cm"<1>; <1>H NMR (CDC13) 5 2,09 (br s, 1H) , 3, 56-3, 66 (m, 2H) , 3, 95-4, 04 (m, 1H) , 4,37-4,60 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 6,51 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J=8,0, 1,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J=7,7, 1,0 Hz). HPLC Rt = 3.330 min. HRMS kalkulert for C25H24N3O3, 414.1818 [M+H]<+>, funnet 414.1822.
(238b) ( R)-8-benzyloksymetyl-l-(4-klormetyl-fenyl)8,9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on.
Denne forbindelse ble fremstilt fra benzylalkohol 238a og tionylklorid som beskrevet i Eksempel 171.
<1>H NMR (CDCI3) 5 3, 60-3, 68 (m, 2H) , 3, 97-4, 06 (m, 1H) , 4, 38-4, 60 (m, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 6,52 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,55 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J=8,0, 1,0 Hz), 8,13 (dd, 1H, J=7,7, 1,0 Hz). HPLC Rt = 3.953 min. HRMS kalkulert for C25H22CIN302, 432.1473 [M+H]<+>, funnet 432.1457. Analogt (C25H22CIN3O2«0, 50H2O) C, H, N.
(238c) ( R)-1-(4-klormetyl-fenyl)-8-hydroksymetyl-8,9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on.
Til en løsning av mellomprodukt 238b (1,35 g, 3,12 mmol) i 75 ml CH2C12 ved 0°C ble det tilsatt boron triklorid dimetylsulfid-kompleks i fast form (2,75 g, 15,3 mmol) med én gang. Reaksjonen ble omrørt natten over, og ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med tilsetning av 400 ml fosfatbuffer av pH=7 og 200 ml Et20. Etter omrøring natten over ble det vandige sjikt ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing. Oppnådd 680 mg (64%) av et offwhite-faststoff. HPLC Rt = 2.904 min. LRMS [M/Z] 342
(238) Tittelforbindelse
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 238c og dimetylamin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 171, med unntak av at acetonitril var løsemiddel. Oppnådd 85,1 mg (33%). <1>H NMR (CDC13) 5 2, 30 (s, 6H) , 3,52 (s, 2H) , 3, 86-3, 95 (m, 2H) , 3, 97-4, 08 (m, 1H) , 4,48-4,62 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J=8,0, 1,0 Hz), 8,07 (dd, 1H, J=7,7, 1,0 Hz), 8,60 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.254 min. HRMS kalkulert for C20H23N4O2, 351.1821 [M+H]<+>, funnet 351.1821.
Eksempel 239: ( R )- 8- hydroksymetyl- l-{ 4-[ ( metyl-fenetyl- amino) - metyl]- fenyl}- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on.
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 238c og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 238. Oppnådd 15,0 mg (15%).
<1>H NMR (CDCI3) 5 2,33 (s, 3H) , 2, 66-2, 90 (m, 4H) , 3,60 (br s, 1H) , 3,64 (s, 2H) , 3, 84-4, 07 (m, 3H) , 4,49-4,61 (m, 2H) , 7,16-7,33 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,46 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J=8,0 Hz), 8,08 (dd, 1H, J=7,7, 1,0 Hz), 8,52 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.917. HRMS kalkulert for C27H29N4O2, 441.2285 [M+H]<+>, funnet 441.2286.
Eksempel 240: ( R )- 8- hydroksymetyl- l-( 4- metylaminometyl- fenyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 238c og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 238. Oppnådd 31,5 mg (32%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2, 33 (s, 3H) , 3, 32-3, 77 (m, 3H) , 3,77
(s, 2H), 4,45-4,56 (m, 2H), 5,05 (br s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d,2 H, J=8,0 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,86-7,95 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J=3,5 Hz). HPLC Rt = 2.119 min. LRMS [M/Z] 328 [M+H]. Analogt (Ci9H2oN402*0, 30 CH2C12) ,
C, H, N.
Eksempel 241: { R )- 8- hydroksymetyl- l-( 4- pyrrolidin- l-ylmetyl- fenyl) - 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo [ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 238c og det egnede amin ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 238. Oppnådd 78 mg (72%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,73 (s, 4H) , 2,50 (s, 4H) , 3,30-3,78 (m, 5H), 4,42-4,58 (m, 2H), 5,04 (br s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,89 (d, 2H, J=7,8 Hz), 8,15 (br s, 1H). HPLC Rt = 2.375 min. LRMS [M/Z] 377 [M+H]. Analogt (C22H24N4O2«0, 20H2O) ,
C, H, N.
Eksempel 242: [ 4-( 6- okso- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- l- yl) - f enyl]- acetonitril
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a, KCN og katalytisk Kl ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 78 mg (72%). IR (KBr) 3197, 2932, 2253, 1661, 1600, 1485, 1460, 1390, 1310, 1218, 1088, 824, 760"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 48-3, 58 (m, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 4, 43-4, 52 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,86-7,95 (m, 4H), 8,43 (t, 1H, J=5,6 Hz). HPLC Rt = 2.689 min. HRMS kalkulert for Ci8Hi5N4O»0, 50H2) C, H, N.
Eksempel 243: l-[ 4-( 2, 5- dimetyl- 2, 5- dihydro- pyrrol- l-ylmetyl) - fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 1 , 9a- triaza-benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 171a og det egnede amin ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 171. Oppnådd 80 mg (17%). <1>H NMR (DMSO- dgr racemisk blanding av cis- og trans-isomerer) 8 1, 01 (d, 6H, J=6,2 Hz), 3, 50-4, 03 (m, 4H) , 3,92 (s, 2H) , 5, 62-5, 77 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,77-7,93 (m, 4H) , 8,42 (t, 1H, J=5,7 Hz). ). HPLC Rt = 2.611 min. LRMS [M/Z] 373 [M+H]. Analogt (C23H24N4O«0, 10H2O) C, H, N. Eksempel 244: l-[ 4-( 2, 5- dimetyl- pyrrol- l- ylmetyl)-fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble gjenvunnet som et bi-produkt fra dannelse av Eksempel 243. Oppnådd 15 mg (3%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2,11 (s, 6H) , 3, 47-3, 58 (m, 2H) , 4,39-4,48 (m, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 5,75 (s, 2H) , 7,06 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,78-7,93 (m, 4H), 8,41 (t, 1H, J=5,7 Hz). HPLC Rt = 3.613 min. HRMS kalkulert for C23H23N4O, 371.1866 [M+H]<+>, funnet 371.1863.
Eksempel 245: l-[ 4-( 1- dimetylamino-etyl) -fenyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
(245a) l-[4- (1-hydroksy-etyl) -fenyl]-8, 9-dihydro-7tf-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on AG-14657
Denne forbindelse ble fremstilt fra diamin mellomprodukt g (fra Eksempel 2) og 4-(1-hydroksy-etyl)-benzaldehyd (fremstilt fra metylmagnesium-bromid og tereftal-aldehyd-mono-dietylacetal etterfulgt av fremgangsmåten anvendt i Eksempel 19. Oppnådd 1,60 g (42%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,86 (d, 3H, J=6,7 Hz), 3, 48-3, 60 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 2H), 4,78-4,89 (m, 1H), 5,30 (d, 1H, J=4,3 Hz), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,55 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J=5,7 Hz). LRMS [M/Z] 308 [M+H]. Analogt (C18H17N3O2) C, H, N.
(245b) l-[4- (1-klor-etyl) -fenyl]-8, 9-dihydro-7tf-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on.
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 245a og tionyl-klorid i henhold til fremgangsmåten anvendt i
Eksempel 171. Oppnådd 0,85 g (705). <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,38 (d, 3H, J=6,5 Hz), 3, 48-3, 60 (m, 2H) , 4, 42-4, 525 (m, 2H) , 5,47 (q, 1H, J=6,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,97 (m, 4H), 8,46 (t, 1H, J=5,7 Hz). HPLC Rt = 3.280 min. Analogt (Ci8Hi6CIN30) C, H, Cl, N.
(245) Tittelforbindelse
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 245b og dimetylamin i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 171, med unntak av oppvarming til 80°C. Oppnådd 69 mg (77%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 1,32 (d, 3H, J=6,7 Hz), 2,15 (s, 6H), 3,34-3,44 (m, 1H), 3,47-3,60 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,42 (t, 1H, J=5,7 Hz). HPLC Rt = 2.461 min. LRMS [M/Z] 335 [M+H]. Analogt (C20H22N4O) C, H, N.
Eksempel 246: l-[ 4-( 1- pyrrolidin- l- yl- etyl)- fenyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 245b og det egnede amin ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 245. Oppnådd 118 mg (66%). %).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 1,35 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1, 63-1, 75 (m, 4H), 2,28-2,55 (m, 4H), 3,23-3,38 (m, 3H), 3,47-3,60 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,85-7,93 (m, 2H),
8,42 (t, 1H, J=5,7 Hz). HPLC Rt = 2.683 min. LRMS [M/Z] 361
[M+H]. Analogt (C22H24N4O) C, H, N.
Eksempel 247: l-[ 4-( 2- pyrrolidin- l- yl- etyl)- fenyl]- 8, 9-dihydro- 7ff- 2, 7, 9a- triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on
(247a) l-[4-(2-hydroksy-2-fenyl-etyl)-fenyl]-8, 9-dihydro-7£T-2, 7, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on
Denne forbindelse ble fremstilt fra diamin mellomprodukt g (fra Eksempel 2) og 4-(l-hydroksy-2-fenyl-etyl)-benzaldehyd [Hulin et al., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992] i henhold til fremgangsmåten anvendt i Eksempel 19. Oppnådd 9, 30 (96%). <1>H NMR (DMSO-de) 5 2, 95 (de, 2H, J=6,5 Hz); 3, 50-3, 60 (m, 2H) , 4, 40-4, 52 (m, 2H) , 4,88 (t, 1H, J=6,5 Hz); 5,43 (br s, 1H), 7,13-7,30 (m, 5H), 7,38 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,86-7,94 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J=5,7 Hz). HPLC Rt = 2.263 min.
LRMS [M/Z] 384 [M+H]. Analogt (C24H2iN3O2*0, 50H2O)
C, H, N.
(247b) l-[4- (l-klor-2-fenyl-etyl) -fenyl]-8, 9-dihydro-1H- 2, 1, 9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-on.
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 247a og tionyl-klorid i henhold til fremgangsmåten anvendt i Eksempel 171. Oppnådd 3,53 g (75%). HPLC Rt = 3.871 min. LRMS [M/Z] 384 [M+H].
( 247c) l-[ 4- ( ( E) - styryl) - fenyl]- 8, 9- dihydro- 7ff- 2, 7, 9a-triaza- benzo[ cd] azulen- 6- on AG- 14660
Denne forbindelse ble dannet som et bi-produkt under fremstilling av Eksempel 247b. <1>H NMR (DMSO-de) 8 3, 50-3, 60 (m, 2H), 4,46-4,57 (m, 2H), 7,28-7,47 (m, 6H), 7,63-7,95 (m, 8H) , 8,45 (t, 1H, J=5,7 Hz). HPLC Rt = 3.929 min. LRMS [M/Z] 384 [M+H]. Analogt (C24Hi9N3*0, 10H2O) C, H, N.
(247) Tittelforbindelse
Denne forbindelse ble fremstilt fra mellomprodukt 247b og pyrrolidin i samsvar med prosedyren beskrevet i Eksempel 245, med unntak av klorofom som løsemiddel. Oppnådd 40 mg (11%). <1>H NMR (DMSO-de) 8 1, 63-1, 76 (m, 4H) , 2, 34-2, 68 (m, 4H), 2,92 (dd, 1H, J=12,9, 10,0 Hz), 3,30-3,40 (m, 1H), 3, 48-3, 62 (m, 3H) , 4, 35-4, 46 (m, 2H) , 6, 93-7, 39 (m, 8H) , 7,66-7,90 (m, 4H), 8,41 (t, 21H, J=5,7 Hz). HPLC Rt = 3.120 min. LRMS [M/Z] 437 [M+H]. Analogt (C28H28N40) C, H, N.
PARP Enzym- inhiberingsanalyse
PARP enzym-inhiberingsaktiviteter av forbindelsene ble analysert som beskrevet i Simonin et al., (J. Biol. Chem.
(1993), 268:8529-8535) og Marsischky et al. ( J. Biol. Chem.
(1995), 270:3247-3254) med med mindre modifikasjoner som følger. Prøver (50 ni) inneholdende 20 nM renset PARP-protein, 10 ng/ml DNAse 1-aktivert kalvetymus DNA (sigma), 500 nM NAD<+>, 0,5 nCi[3<2>P]NAD<+>, 2% DMSO, og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelser ble inkubert i prøvebuffer (50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1 mM Tris(karboksyetyl)fosfin HC1) ved 25°C i 5 minutter. Under disse betingelser var reaksjonshastigheten lineær for tider opp til 10 minutter. Reaksjonen ble stoppet med tilsetning av et likt volum av iskald 40% trikloreddiksyre til prøvene, som deretter ble inkubert på is i 15 minutter. Prøvene ble deretter overført til en Bio-Dot mikrofil-treringsapparatur (BioRad), filtrert gjennom Whatman GF/C-glassfiber-filterpapir, vasket 3 ganger med 150 ni vaskebuffer (5% trikloreddiksyre, 1% uorganisk pyrofosfat), og tørket [<32>P]ADP-ribose-inkorporering inn i syre-uløselig materiale ble kvantifisert ved anvendelse av en fosfor-imager (Molecular Dynamics) og ImageQuant programvare. Inhiberingskonstanter ( K±) ble beregnet med ikke-lineær regresjonsanalyse ved anvendelse av hastighetsligning for kompetitiv inhibering. (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis og Rapid Equilibrium and Steadu- State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc., New York (1975), 100-125). I tilfelle tette bindingsinhibitorer, ble 5 nM enzym anvendt, og reaksjonen ble inkubert ved 25°C i 25 timer. Ki-verdier for tettbindingsinhibitorer ble beregnet ved anvendelse av ligningen beskrevet i Sculley et al., (Biochim. Biophys. Acta (1986), 874:44-53.
Cytotoksisitets- potensierings- analyser
A549-celler (ATCC, Rockville, MD) ble utsådd i 96-brønns celledyrkningsplater (Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 16 til 24 timer før eksperi-mentell manipulering. Cellene ble deretter behandlet med en testforbindelse (eller en kombinasjon av testforbindelse der hvor dette er angitt) her i en konsentrasjon av 0,4 nM enten i 3 eller 5 dager. Ved slutten av behandlingene ble relativt celleantall bestemt enten med MTT-analyse eller SRB-analyse. For MTT-analysen ble 0,2 \ iq/\ il MTT (3-(4,4-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium-bromid) (Sigma Chemical Co., St. Lous, MO) tilsatt til hver brønn i en plate, og platen ble inkubert i en celledyrkningsinkubator i 4 timer. Metabolisert MTT i hver brønn ble solubilisert i 150 ni DMSO (Sigma Chemical Co.) med risting, og kvantifisert med en Wallac 1420 Victor plateleser (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) ved 540 nm. For SRB-analysen ble cellene fikset med 10% trikloreddiksyre (Sigma Chemical Co.) il time ved 4°C. Etter utstrakt vasking ble fikserte celler farget i 30 minutter med 0,4% sulfor-hodamin B (SRB, Sigma Chemical Co.) i 1% eddiksyre (Sigma Chemical Co.). Ikke-bundet SRB ble vasket bort med 1% eddiksyre. Deretter ble kulturene luft-tørket, og bundet fargestoff ble solubilisert med 10 mM ikke-bufret Tris-base (Sigma Chemical Co.) med risting. Det bundne fargestoff ble målt fotometrisk med Wallac Victor plateleder ved 515 nm. Forholdet mellom OD (optisk tetthets) verdier i en kultur behandlet med forbindelse i forhold til OD-verdien i en mock-behandlet kultur, uttrykt i %, ble anvendt for å kvantifisere cytotoksisiteten til en forbindelse. Konsentrasjonen hvorved forbindelsen forårsaker 50% cytotoksisitet angis som IC5o. For å kvantifisere potensieringen av cytotoksisiteten for topotekan eller temozolomid av testforbindelser, ble en dimensjonsløs parameter PF50 anvendt, og denne er definert som forholdet mellom IC50 for topotecan eller temozolomid alene i forhold til IC50 for topotecan eller temozolomid i kombinasjon med en testforbindelse. For forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble PF50-verdier bestemt ved testing med topotecan.
Inhiberingskonstanter (Ki-verdier) og cytotoksisi-tetspotensieringsparameteret (PF50-verdier) som bestemt for eksempler av forbindelser er presentert i Tabell 1 nedenfor.
Claims (27)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel:
hvor
X er 0 eller S;
Y er N eller CR<3>, hvor R3 er: H;
halogen: cyano;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller -C(W)-R2<0>, hvor W er 0 eller S, og R<20> er: H; OH; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, O-alkyl eller O-arylgruppe; eller NR<2>7R28, hvor <R27> og R<28> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -CR<29>=N-R<30>, hvor R<29> er H eller en amino, Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe, og R3<0> er H, OH, en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, 0-alkyl, eller 0- C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstrukturgruppe, eller NR31R<32>, hvor R<31> og R<32> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
R<1> er cyano, en Cl-16 alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroxy, cyano, nitro og amino, C2-10 alkenyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, heteroaryloksiske grupper substituert eller ikke substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, C1-4 alkoksy, trifluromeyl og alkylkarbonyl;
en C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe, ikke substituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, nitro, og amino, og Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og heteroaryloksy grupper ikkesubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, Ci_4 alkoksy, trifluromeyl og alkylkarbonyl;
C(0)R<12>, hvor R<12> er; H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkykl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller OR<19> eller NR<21>R<22>, hvor R<19>, R21 og R2<2> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterfocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
OR<13>, hvor R<13> er en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
S(0)nR<16> hvor n er 0, 1 eller 2, og R<16> er H; en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller NR<23>R<24>, hvor R23 og R<24> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller
NR<17>R<18>, hvor R<17> og R<18> er hver uavhengig: H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; C(0)R<201>, hvor R<201> er H, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, 0-alkyl, eller O-arylgruppe, eller NR<2>7R28, hvor R<27> og R28 er hver uavhengig H; OH; en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe (f.eks. ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur og C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgrupper ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, trifluormetyl, Cl-16 alkyl og C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstrukturgrupper); eller S (0) 2NR25N26, hvor R<2>5 og R2<6> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe (f.eks. ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, og C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgrupper ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, trifluormetyl, Cl-16 alkyl og C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstrukturgrupper); eller S (0) 2NR25N26, hvor <R25> og R<26> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
R2 er H eller Cl-16 alkyl;
R4 er H, halogen eller Cl-16 alkyl;
R5'R6' R7 °g R8 er hver uavhengig valgt fra: H;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; og -C(0)-R<50>, hvor R<50> er H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
eller OR<51> eller NR52R53, hvor R<5>1, R52 og R<53> er hver uavhengig H eller et Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
hvor idet Y er CR3, så er R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<5>, R<6>, R7 og R ikke alle H;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav;
hvori imidazo[4,5,l-]k[l,4]benzodlazepin-7(4H)-one, 9-kloro-5,6-dihydro-2-(fenylmetyl) er ekskludert.
2. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R<1> er ikkesubstituert mono- eller di-substituert en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
3. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R<4> er H eller halogen.
4. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R<5>, R<6>, R7 og R<8> er hver H.
5. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at X er oksygen.
6. Forbindelse, karakterisert ved formel:
hvor: Y er som definert i krav 1; R<11> er en en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller heteroafylgruppe ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, amino, Cl-16 alkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, aryloksy og heteroaryloksygrupper, hvor nevnte Cl-16 alkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, aryloksy og heteroaryloksygrupper er ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, lavere alkoksy, cyano, nitro og amino; ogR1<4> er H eller halogen; R<15> er H, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
7. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 8, karakterisert ved at R<11> er mono- eller di-substituert fenyl.
8. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den har en PARPinhiberende aktivitet korresponderende til en K± på 10 nM eller mindre i en PARP-enzym-inhiberingsanalyse.
9. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den har en cytotoksisk potensieringsaktivitet korresponderende til PF50 større enn 1 i en cytotoksisitets-potensierings-analyse.
10. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakteri sert ved at det er valgt fra gruppen som består av:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel:
hvor: Z er 0 eller S; R2 er Cl-16 alkyl; R9 er H eller Cl-16 alkyl, med unntak av at Rg ikke er H når R5 og R6 er Cl-16 alkyl; og alle andre variabler er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
12. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 11, karakterisert ved at R2 og R<9> er hver uavhengig H eller metyl, R<4> er H eller halogen, R<5>, R<6>, R7 og R<8> er hver H, og X er oksygen.
13. Farmasøytisk materiale, karakterisert v ed at det omfatter: (b) en effektiv mengde av et PARP-inhiberende middel valgt fra forbindelser, farmasøytisk akseptable salter og solvater som definert i krav 1; og (c) en farmasøytisk akseptabel bærer for nevnte PARP-inhiberende middel.
14. Anvendelse av en forbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et solvat i samsvar med krav 1, for fremstilling av et medikament for inhibering av PARP enzym aktivitet.
15. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av:
eller farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
16. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den har formel:
hvor
X er 0 eller S;
Y er N eller CR<3>, hvor R3 er H;
halogen;
cyano;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller -C(W)-R2<0>, hvor W er 0 eller S, og R<20> er H; OH; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, O-alkyl eller O-arylgruppe; eller NR<2>7R28, hvor <R27> og R<28> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -CR<29>=N-R<30>, hvor R<29> er H eller en amino, Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe, og R<30> er H, ON, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, 0-alkyl, eller 0-C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstrukturgruppe, eller NR31R<32>, hvor R<31> og R<32> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
R<1> er cyano;
en alkylgruppe substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, nitro og amino, og Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og heteroaryloksiske grupper ikkesubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, Cl-4 alkkoksy, triflurometyl og alkylkarbonyl,
en C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, nitro og amino, og Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og heteroaryloksiske grupper ikkesubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, Cl-4 alkoksy, triflurometyl og alkylkarbonyl;
C(0)R<12>, hvor R<12> er; H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller OR<19> eller NR<21>R<22>, hvor R<19>, R21 og R2<2> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
OR<13>, hvor R<13> er H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
S(0)nR<16> hvor n er 0, 1 eller 2, og R<16> er H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller NR<23>R<24>, hvor R23 og R<24> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller
NR<17>R<18>, hvor R<17> og R<18> er hver uavhengig: H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller S (0) 2NR<25>N<26>, hvor R25 R26 er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe:
R2 er H eller Cl-16 alkyl;
R4 er H, halogen eller Cl-16 alkyl;
R<5>, R<6>, R7 og R8 er hver uavhengig valgt fra: H;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -C(0)-R<50>, hvor R<50> er H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller OR<51> eller NR52R53, hvor R<5>1, R52 og R<53> er hver uavhengig, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, hetero-cykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
hvor idet Y er CR<3>, så er R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7 og R<8> ikke alle H;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav,
hvori imidazo[4,5,l-]k[l,4]benzodlazepin-7(4H)-one, 9-kloro-5,6-dihydro-2-(fenylmetyl) er ekskludert.
17. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 2, karakterisert v ed at den har en PARP-inhiberende aktivitet som korresponderer til en Ki på 10 uM eller mindre i en PARP enzymtest.
18. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 2, karakterisert v ed at den har en sytotoksisitets potensiatsaktivitet som korresponderer til en PF50 på mer enn i en sytotoksisitets potensieringstest.
19. Anvendelse av en forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med krav 2, for fremstilling av et medikament for inhibering av PARP enzymaktivitet.
20. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel:
hvor
X er 0 eller S;
Y er N eller CR<3>, hvor R3 er H;
halogen;
cyano;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller -C(W)-R2<0>, hvor W er 0 eller S, og R<20> er H; OH; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, O-alkyl eller O-arylgruppe; eller NR<2>7R28, hvor R<27> og R<28> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -CR<29>=N-R<30>, hvor R<29> er H eller en amino, Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel O-alkyl, 0- C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, S-alkyl, eller S- C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur gruppe, og R3<0> er H, ON, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, 0-alkyl, eller O-arylgruppe, eller NR<31>R<32>, hvor R<31> og R<32> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
R<1> er cyano;
en alkylgruppe substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, nitro og amino, og Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og heteroaryloksiske grupper ikkesubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, Cl-4 alkkoksy, triflurometyl og alkylkarbonyl,
en C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, nitro og amino, og Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og heteroaryloksiske grupper ikkesubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, C1-4 alkoksy, trif lurometyl og alkylkarbonyl;
C(0)R<12>, hvor R<12> er; H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller OR<19> eller NR<21>R<22>, hvor R<19>, R21 og R2<2> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
OR<13>, hvor R<13> er H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
S(0)nR<16> hvor n er 0, 1 eller 2, og R<16> er H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller NR<23>R<24>, hvor R<2>3 og R2<4> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller
NR<17>R<18>, hvor R<17> og R<18> er hver uavhengig: H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe: C(0)R<201>, hvor R<201> er H, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel gruppe; eller S (0) 2NR25N26, hvor R<25> R<26> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe:
R<2> er H eller Cl-16 alkyl;
R<4> er H, halogen eller Cl-16 alkyl;
R<5>, R<6>, R7 og R8 er hver uavhengig valgt fra: H;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -C(0)-R<50>, hvor R<50> er H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller OR<51> eller NR52R53, hvor R<5>1, R52 og R<53> er hver uavhengig, eller en Cl-16 alkyl,C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, hetero-cykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
hvor idet Y er CR<3>, så er R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7 og R<8> ikke alle H;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav,
hvori imidazo[4,5,l-]k[l,4]benzodlazepin-7(4H)-one,9-kloro-5,6-dihydro-2-(fenylmetyl) er ekskludert.
21. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel:
hvor
X er 0 eller S;
Y er N eller CR<3>, hvor R<3> er H;
halogen;
cyano;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller -C(W)-R2<0>, hvor W er 0 eller S, og R<20> er H; OH; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, O-alkyl eller O-arylgruppe; eller NR<2>7R28, hvor <R27> og R<28> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -CR<29>=N-R<30>, hvor R<29> er H eller en amino, Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel O-alkyl, 0- C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, S-alkyl, eller S- C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur gruppe, og R3<0> er H, ON, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, 0-alkyl, eller 0- C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstrukturgruppe, eller NR31R<32>, hvor R<31> og R<32> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
R<1> er en en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel gruppe, ikkesubstituert eller mono- eller di-substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, cyano, nitro og amino, og Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, aryloksy, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og heteroaryloksiske grupper ikkesubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, C1-4 alkoksy, trif lurometyl og alkylkarbonyl,
R2 er H eller Cl-16 alkyl;
R4 er H, halogen eller Cl-16 alkyl;
R<5>, R<6>, R7 og R8 er hver uavhengig valgt fra: H;
en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -C(0)-R<50>, hvor R<50> er H; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller OR<51> eller NR52R53, hvor R<5>1, R52 og R<53> er hver uavhengig, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, hetero-cykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe;
hvor idet Y er CR<3>, så er R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7 og R<8> ikke alle H;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
22. Forbindelse, karakterisert ved formel:
hvor: Y er N eller CR<3>, hvor R3 er: H;
halogen: cyano; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller -C(W)-R2<0>, hvor W er 0 eller S, og R<20> er: H; OH; en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, O-alkyl eller O-arylgruppe; eller NR<2>7R28, hvor <R27> og R<28> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; -CR<29>=N-R<30>, hvor R<29> er H eller en amino, Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe, og R<30> er H, OH, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, 0-alkyl, eller 0- C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstrukturgruppe, eller NR31R<32>, hvor R<31> og R<32> er hver uavhengig H, OH, eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; R<11> er en en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller heteroafylgruppe ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, amino, Cl-16 alkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, aryloksy og heteroaryloksygrupper, hvor nevnte Cl-16 alkyl, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, alkoksy, aryloksy og heteroaryloksygrpper er ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, lavere alkoksy, cyano, nitro og amino; ogR1<4> er H eller halogen; R<15> er H, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel:
hvor: Z er 0 eller S; X er o eller S; R2 er H eller Cl-16 alkyl; R4 er H, halogen eller Cl-16 alkyl; R5, R6, R7 og R8 er hver uavhengig valgt fra: H;
En Cl-16 alkyl, alkenyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, eller heteroarlyl gruppe, og -C(0)-R<50> hvor R<50> er H, en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, en C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe, eller OR<51> eller NR<62>R<53>, hvor R<51>, R52 og R5<3> er hver uavhengig H eller en Cl-16 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, sykloalkyl, C3-18 ikkearomatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, C4-18 aromatisk monosyklisk eller fusjonert ringstruktur, eller C4-18 aromatisk monovalent monosyklisk eller fusjonert ringstruktur med Cl-5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelgruppe, og R<9> er H eller Cl-16 alkyl, med unntak av at Rg ikke er H når R5 eller R6 er Cl-16 alkyl; eller
Et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
24. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt i samsvar med krav 20, for fremstilling av et medikament for inhibering av PARP enzymaktivitet.
25. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av forbindelsene som har formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
26. Forbindelse i samsvar med krav 25, karakterisert ved at den er en enkelt sterioisomer.
27. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15214299P | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
PCT/US2000/023882 WO2001016136A2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose) polymerases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20020421D0 NO20020421D0 (no) | 2002-01-28 |
NO20020421L NO20020421L (no) | 2002-04-25 |
NO322475B1 true NO322475B1 (no) | 2006-10-09 |
Family
ID=22541675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20020421A NO322475B1 (no) | 1999-08-31 | 2002-01-28 | Tricykliske inhibitorer av poly(ADP-ribose)-polymeraser, anvendelser derav, samt et farmasoytisk materiale fremstilt derfra. |
Country Status (48)
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL143349A0 (en) * | 1999-09-28 | 2002-04-21 | Basf Ag | Azepinoindole derivatives, the production and use thereof |
DE19946289A1 (de) * | 1999-09-28 | 2001-03-29 | Basf Ag | Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
DE10021468A1 (de) * | 2000-05-04 | 2001-11-08 | Basf Ag | Verwendung von PARP-Inhibitoren in kosmetischen Zubereitungen |
US7151102B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
FR2816942B1 (fr) * | 2000-11-23 | 2003-05-09 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
AU2002358650A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-30 | Altana Pharma Ag | Known and novel 4,5-dihydro-imidazo(4,5,1-ij)quinolin-6-ones useful as poly(adp-ribose)polymerase inhibitors |
US7026311B2 (en) * | 2002-01-10 | 2006-04-11 | Abbott Gmbh & Co., Kg | Dibenzodiazepine derivatives, their preparation and use |
JP4500161B2 (ja) | 2002-04-30 | 2010-07-14 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | フタラジノン誘導体 |
AU2003236686A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Altana Pharma Ag | 4,5-dihydro-imidazo(4,5,1-j) quinolin-6-ones as parp inhibitors |
EP1947102A1 (en) | 2003-01-09 | 2008-07-23 | Pfizer, Inc. | Compositions comprising diazepinoindole derivatives as kinase inhibitors |
US7449464B2 (en) | 2003-03-12 | 2008-11-11 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
GB0305681D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
DK1660095T3 (da) * | 2003-07-25 | 2010-05-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Tricykliske PARP-inhibitorer |
GB0317466D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Univ Sheffield | Use |
WO2005035534A1 (ja) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬 |
RU2413515C2 (ru) | 2003-12-01 | 2011-03-10 | Кудос Фармасьютикалс Лимитед | Ингибиторы репарации повреждения днк для лечения рака |
SI1794163T1 (sl) * | 2004-09-22 | 2010-04-30 | Pfizer | Postopek priprave inhibitorjev poli(ADP-riboza) polimeraz |
MX2007008771A (es) * | 2005-01-19 | 2007-09-11 | Mgi Gp Inc | Compuestos de diazabenzo [des] antracen-3-ona y metodos para inhibir parp. |
JP2008543841A (ja) | 2005-06-14 | 2008-12-04 | シェーリング コーポレイション | 大環状複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター |
JPWO2006137510A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2009-01-22 | 小野薬品工業株式会社 | 脳血管障害時における出血低減剤 |
KR20080035630A (ko) * | 2005-07-18 | 2008-04-23 | 바이파 사이언스 인코포레이티드 | 암의 치료 |
MX2008001152A (es) * | 2005-08-05 | 2008-04-02 | Astrazeneca Ab | Benzimidazoles triciclicos y su uso como moduladores del receptor de glutamato metabotropico. |
GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
US20100279327A1 (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
CA2655257A1 (en) * | 2006-06-12 | 2008-12-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
US20080262062A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-10-23 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
US8143447B2 (en) * | 2006-09-05 | 2012-03-27 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
EP2061479A4 (en) * | 2006-09-05 | 2010-08-04 | Bipar Sciences Inc | FETTIC ACID SYNTHESIS INHIBITED BY PARP HEMMER AND TREATMENT PROCEDURES THEREWITH |
TWI404716B (zh) | 2006-10-17 | 2013-08-11 | Kudos Pharm Ltd | 酞嗪酮(phthalazinone)衍生物 |
BRPI0812740A2 (pt) | 2007-06-05 | 2016-07-19 | Nsab Af Neurosearch Sweden Ab | composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratamento, prevenção ou alívio de um distúrbio do sistema nervoso central de um corpo de animal vivo. |
WO2008154129A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Bausch & Lomb Incorporated | Pharmaceutical compositions and method for treating, reducing, ameliorating, alleviating, or preventing dry eye |
AU2008299721A1 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Astrazeneca Ab | Phthalazinone derivatives |
JP2011503071A (ja) * | 2007-11-12 | 2011-01-27 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | Parp阻害剤単独又は抗腫瘍剤との組み合わせによる子宮がん及び卵巣がんの治療 |
KR20100102609A (ko) * | 2007-11-12 | 2010-09-24 | 바이파 사이언스 인코포레이티드 | Parp 억제제를 단독으로 사용하거나 항종양제와 병용하여 유방암을 치료하는 방법 |
WO2009073869A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors |
UY31603A1 (es) | 2008-01-23 | 2009-08-31 | Derivados de ftalazinona | |
AU2009212401A1 (en) * | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Bipar Sciences, Inc. | Methods of diagnosing and treating PARP-mediated diseases |
GB0804755D0 (en) | 2008-03-14 | 2008-04-16 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
CN102238945B (zh) | 2008-10-07 | 2014-10-29 | 阿斯利康(英国)有限公司 | 药物制剂514 |
WO2011058367A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Astrazeneca Ab | Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor |
EP2892344A1 (de) * | 2012-09-05 | 2015-07-15 | Bayer CropScience AG | Verwendung substituierter benzodiazepinone und benzazepinone oder deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress |
CN106458935B (zh) | 2014-01-05 | 2019-05-28 | 华盛顿大学 | 用于聚(adp-核糖)聚合酶-1(parp-1)的放射性标记示踪物,其方法和用途 |
EP3325623B3 (en) | 2015-07-23 | 2021-01-20 | Institut Curie | Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer |
GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
US10874641B2 (en) | 2016-07-28 | 2020-12-29 | Mitobridge, Inc. | Methods of treating acute kidney injury |
RU2019114863A (ru) | 2016-11-02 | 2020-12-03 | Иммуноджен, Инк. | Комбинированное лечение конъюгатами антитело-лекарственное средство и ингибиторами parp |
WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
WO2018197461A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Akribes Biomedical Gmbh | A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing |
MX2020007060A (es) | 2018-01-05 | 2020-11-11 | Cybrexa 1 Inc | Compuestos, composiciones y metodos para tratar enfermedades que involucren tejidos con enfermedades acidas o hipoxicas. |
WO2019175132A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Onxeo | A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer |
JP2021530442A (ja) * | 2018-06-28 | 2021-11-11 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | 縮合三環系複素環化合物およびその治療上の使用 |
EP3842437B1 (en) * | 2018-08-24 | 2024-04-10 | Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. | High activity sting protein agonist |
EP3873896A4 (en) * | 2018-12-14 | 2022-08-31 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | TRICYCLIC COMPOUNDS AS STING AGONISTS AND METHODS OF MANUFACTURE AND MEDICAL USES THEREOF |
MX2022000450A (es) | 2019-07-10 | 2022-04-25 | Cybrexa 3 Inc | Conjugados peptídicos de agentes dirigidos a microtúbulos como terapéuticos. |
EP3997093A1 (en) | 2019-07-10 | 2022-05-18 | Cybrexa 2, Inc. | Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics |
GB201913030D0 (en) | 2019-09-10 | 2019-10-23 | Francis Crick Institute Ltd | Treatment of hr deficient cancer |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
KR20230002487A (ko) | 2020-04-28 | 2023-01-05 | 리젠 파마슈티컬스 아게 | 폴리(adp-리보스) 폴리머라제(parp) 억제제로서 유용한 신규 화합물 |
WO2022090938A1 (en) | 2020-10-31 | 2022-05-05 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Phthalazinone derivatives useful as parp inhibitors |
US20240093250A1 (en) | 2021-01-08 | 2024-03-21 | Cybrexa 2, Inc. | Process for preparing a conjugate linking moiety |
WO2022155172A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Cybrexa 3, Inc. | Peptide conjugates of therapeutics |
MX2023011793A (es) | 2021-04-08 | 2023-10-12 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Inhibidores de poli(adenosin difosfato-ribosa) polimerasa. |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1052390A (no) | 1964-03-24 | |||
US3734919A (en) * | 1969-11-03 | 1973-05-22 | Upjohn Co | 4,5-di-hydropyrrolo(3,2,1-jk)(1,4)benzodiazepin-7(6h)-ones and 4,5-di-hydropyrrolo(1,2,3-ef)(1,5)benzodiazepin-6(7h)-ones |
US3642820A (en) * | 1969-11-03 | 1972-02-15 | Upjohn Co | 4 5-dihydropyrrolo(3 2 1-jk)(1 4)bezodiazepines |
DE2056215A1 (de) | 1970-11-16 | 1972-05-18 | Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von N-Mono-(beta-Cyanäthyl>anilinen |
US3883590A (en) | 1971-06-01 | 1975-05-13 | Universal Oil Prod Co | Preparation of n-alkylarylcarboxamides |
US3900477A (en) | 1973-11-06 | 1975-08-19 | Ayerst Mckenna & Harrison | 5-amino-and 5-hydrazinodihydropyrroloisoquinoline derivatives |
US3950343A (en) | 1973-11-06 | 1976-04-13 | Ayerst, Mckenna And Harrison Ltd. | Pyrroloisoquinoline derivatives |
US3978066A (en) | 1973-11-06 | 1976-08-31 | Ayerst, Mckenna And Harrison Ltd. | Certain 4,6-dihydropyrrolotriazoline-quinoline derivatives |
JPS57144286A (en) | 1981-03-02 | 1982-09-06 | Takeda Chem Ind Ltd | Azepinoindole derivative and its preparation |
US4910193A (en) | 1985-12-16 | 1990-03-20 | Sandoz Ltd. | Treatment of gastrointestinal disorders |
DE4125292A1 (de) | 1991-07-31 | 1993-02-04 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 6-oxo-azepinoindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5342946A (en) | 1992-12-02 | 1994-08-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonoalkylquinolin-2-ones as novel antagonists of non-NMDA ionotropic excitatory amino acid receptors |
WO1995009159A1 (en) | 1993-09-28 | 1995-04-06 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Quinoxaline derivative as antidiabetic agent |
US5587384A (en) | 1994-02-04 | 1996-12-24 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity |
GB9404485D0 (en) | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
US5561161A (en) | 1994-03-25 | 1996-10-01 | Oxigene, Inc. | Methods of administering and pharmaceutical formulations containing n-substituted benzamides and/or acid addition salts thereof |
US5589483A (en) | 1994-12-21 | 1996-12-31 | Geron Corporation | Isoquinoline poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors to treat skin diseases associated with cellular senescence |
ES2105959B1 (es) | 1995-01-17 | 1998-07-01 | Zeneca Pharma Sa | Derivados de 1,4-dioxido de quinoxalina, procedimiento de preparacion y de utilizacion. |
US5659082A (en) | 1995-04-03 | 1997-08-19 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
US5756548A (en) | 1995-04-03 | 1998-05-26 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
AU714873B2 (en) * | 1995-08-02 | 2000-01-13 | Newcastle University Ventures Limited | Benzimidazole compounds |
HUT76302A (en) | 1995-11-30 | 1997-07-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Quinoxaline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
GB9702701D0 (en) | 1997-02-01 | 1997-04-02 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Quinazolinone compounds |
WO1998051308A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Octamer, Inc. | METHODS FOR TREATING INFLAMMATION AND INFLAMMATORY DISEASES USING pADPRT INHIBITORS |
US6514983B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
WO1999011622A1 (en) | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
WO1999011644A1 (en) | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
WO1999059975A1 (en) | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity |
AU9297998A (en) | 1998-05-15 | 1999-12-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity |
-
2000
- 2000-08-29 EC EC2000003637A patent/ECSP003637A/es unknown
- 2000-08-30 GT GT200000145A patent/GT200000145A/es unknown
- 2000-08-30 MY MYPI20004039A patent/MY135910A/en unknown
- 2000-08-30 CO CO00065062A patent/CO5200769A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 DE DE60017575T patent/DE60017575T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 UY UY26323A patent/UY26323A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 YU YU15102A patent/YU15102A/sh unknown
- 2000-08-31 SK SK259-2002A patent/SK2592002A3/sk unknown
- 2000-08-31 DK DK00961437T patent/DK1208104T3/da active
- 2000-08-31 PA PA20008501801A patent/PA8501801A1/es unknown
- 2000-08-31 HU HU0202703A patent/HUP0202703A3/hu unknown
- 2000-08-31 KR KR1020027002629A patent/KR20020038742A/ko active IP Right Grant
- 2000-08-31 PE PE2000000896A patent/PE20010538A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 SI SI200030643T patent/SI1208104T1/xx unknown
- 2000-08-31 EE EEP200200100A patent/EE200200100A/xx unknown
- 2000-08-31 PT PT00961437T patent/PT1208104E/pt unknown
- 2000-08-31 BR BR0015051-7A patent/BR0015051A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 IL IL14786300A patent/IL147863A0/xx unknown
- 2000-08-31 NZ NZ516793A patent/NZ516793A/en unknown
- 2000-08-31 AR ARP000104549A patent/AR035162A1/es unknown
- 2000-08-31 MX MXPA02002138A patent/MXPA02002138A/es active IP Right Grant
- 2000-08-31 CN CN00815066A patent/CN1384835A/zh active Pending
- 2000-08-31 EA EA200200306A patent/EA200200306A1/ru unknown
- 2000-08-31 PL PL00354242A patent/PL354242A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 JP JP2001519702A patent/JP4272375B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 ES ES00961437T patent/ES2234657T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 OA OA1200200064A patent/OA12016A/en unknown
- 2000-08-31 AT AT00961437T patent/ATE287406T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 GE GEAP20006389A patent/GEP20043268B/en unknown
- 2000-08-31 CA CA002382404A patent/CA2382404C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-31 UA UA2002042574A patent/UA73144C2/uk unknown
- 2000-08-31 WO PCT/US2000/023882 patent/WO2001016136A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-31 EP EP00961437A patent/EP1208104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 CZ CZ2002613A patent/CZ2002613A3/cs unknown
- 2000-08-31 AU AU73389/00A patent/AU781826B2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 US US09/653,184 patent/US6548494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 AP APAP/P/2002/002449A patent/AP1553A/en active
- 2000-08-31 DZ DZ003216A patent/DZ3216A1/fr active
- 2000-08-31 SV SV2000000162A patent/SV2003000162A/es unknown
- 2000-09-20 DO DO2000000069A patent/DOP2000000069A/es unknown
-
2002
- 2002-01-28 NO NO20020421A patent/NO322475B1/no unknown
- 2002-01-30 ZA ZA200200830A patent/ZA200200830B/en unknown
- 2002-02-01 CR CR6577A patent/CR6577A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 IS IS6289A patent/IS6289A/is unknown
- 2002-03-29 MA MA26577A patent/MA25876A1/fr unknown
- 2002-03-29 BG BG106562A patent/BG106562A/bg unknown
- 2002-03-29 HR HR20020271A patent/HRP20020271A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-09-25 HK HK02106977.2A patent/HK1045509B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO322475B1 (no) | Tricykliske inhibitorer av poly(ADP-ribose)-polymeraser, anvendelser derav, samt et farmasoytisk materiale fremstilt derfra. | |
JP5752232B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物 | |
US10077243B2 (en) | Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof | |
EP3409670B1 (en) | N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea compounds as trka kinase inhibitors | |
US9790178B2 (en) | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors | |
EP2805939B1 (en) | Heterocyclic compounds as factor IXA inhibitors. | |
JP5560278B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピリダジンカルボニトリル | |
AU2004203977B2 (en) | Diazepinoindole derivatives as kinase inhibitors | |
CN109923116B (zh) | 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 | |
EP2102210B1 (en) | Compounds useful as protein kinase inhibitors | |
CA2694284A1 (en) | Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors | |
JP2016537366A (ja) | カゼインキナーゼ1d/e阻害剤としての置換された4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン誘導体 | |
JP2013537199A (ja) | Trk阻害薬としてのイミダゾ[1,2]ピリダジン化合物および組成物 | |
JP2012514044A (ja) | Rafキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 | |
KR20210106441A (ko) | 사이클릭 우레아 | |
JP2022517085A (ja) | ハロゲン化アリルアミン系化合物及びその適用 | |
CA3038916A1 (en) | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as pde2 inhibitors | |
JP7447020B2 (ja) | トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびmGlu5受容体のモジュレータとしてのそれらの使用 | |
TW202214634A (zh) | 雜環化合物及其衍生物 | |
CN115611898A (zh) | 四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |