NO170806B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO170806B
NO170806B NO892456A NO892456A NO170806B NO 170806 B NO170806 B NO 170806B NO 892456 A NO892456 A NO 892456A NO 892456 A NO892456 A NO 892456A NO 170806 B NO170806 B NO 170806B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
compounds
methyl
imidazo
test
Prior art date
Application number
NO892456A
Other languages
English (en)
Other versions
NO892456D0 (no
NO170806C (no
NO892456L (no
Inventor
Holger Claus Hansen
Frank Waetjen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO892456D0 publication Critical patent/NO892456D0/no
Publication of NO892456L publication Critical patent/NO892456L/no
Publication of NO170806B publication Critical patent/NO170806B/no
Publication of NO170806C publication Critical patent/NO170806C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser. De nye forbindelsene er nyttige i psykofarmasøytiske anvendelser, f.eks. ved behandling av sentralnervesystemlidelser, f.eks. som antikrampemidler eller angstdempende midler.
Det er godt kjent (Squires, R.F. og Braestrup, C. i Nature (London), 266 (1977), s. 732-734) at bestemte steder i sentralnervesystemene til virveldyr har en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse stedene kalles benzodiazepinreseptorer.
Det er nå funnet at medlemmer av en ny gruppe imidazokinoxalinforbindelser har sterk affinitet for benzodiaze-pinreseptorene, noe som gjør dem anvendbare i psykofarmasøyt-iske preparater.
Følgelig er det et formål ved oppfinnelsen å tilveie-bringe slike nye imidazokinoxalinforbindelser.
Imidazokinoxalinforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har den generelle formel I
hvor R' er C1.4-alkyl som kan være rettkjedet eller forgrenet, cyklopropyl eller fenyl, og
R<4> er hydrogen eller C1.4-alkyl.
Oppfinnelsen vedrører således fremstilling av de ovenfor nevnte forbindelser. Forbindelsene fremstilles ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at:
a) en forbindelse med formel II
hvor R<4> har den ovenfor angitte betydning, og hvor Y er en uttredende gruppe, omsettes med en forbindelse med formel III hvor R3 har den ovenfor angitte betydning, eller b) et reaktivt derivat av en forbindelse med den generelle formel IV hvor R<4> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V hvor R' har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 er
hvor R' har den ovenfor angitte betydning.
Den uttredende gruppe Y kan være hvilken som helst egnet uttredende gruppe, og f.eks. de som er beskrevet i U.S. patentskrifter nr. 4.031.079 eller 4.359.420, f.eks. halogen, alkylthio, som f.eks. methylthio, aralkylthio, N-nitrosoalkyl-amino, alkoxy, mercapto, -0P(0)(0R)2, hvor R er lavere alkyl, eller -0P(0)(NR'R''), hvor R' og R'' hver er lavere alkyl eller fenyl eller sammen med nitrogenatomet, som de er bundet til, et slikt heterocyklisk radikal som morfolino, pyrroli-dino, piperidino eller methylpiperazino. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under alkaliske betingelser, f.eks. i nærvær av en base, og blant baser er det foretrukket med alkalimetall, alkoxyder eller hydrider, f.eks. kalium- eller natrium-alkoxyder eller -hydrider. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som er ikke-reaktivt med reaktantene og produktene fra reaksjonen under reaksjons-betingelsene, spesielt et vannfritt oppløsningsmiddel, og fortrinnsvis et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel, som f.eks. dimethylformamid (DMF) e.l. Det anvendte temperaturområde kan være hvilket som helst område som er egnet for at reaksjonen forløper ved en rimelig hastighet og uten unødig forsinkelse eller dekomponering, og et område fra -5-40°C til omtrent værel-sestemperatur er følgelig vanligvis særlig egnet.
Utgangsmaterialene kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige organiske forbindelser og ved å bruke godt kjente syntesemetoder, og som beskrevet i Synthesis, vol. 10, s. 681-682.
De farmasøytiske egenskapene til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan illustreres ved å bestemme deres evne til å fortrenge radioaktivt merket flunitrazepam fra benzodiazepinreseptorer.
Fortrengningsaktiviteten til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan finnes ved å bestemme ED50-verdien. ED50-verdien er den dose (mg/kg) av en testforbindelse som for-årsaker at den spesifikke binding av flunitrazepam til benzodiazepinreseptorer i en levende hjerne reduseres til 50 % av kontrollverdien.
En slik in vivo-test utføres på følgende måte: Prinsipp. Tyve minutter etter en dose på <3>H-flunitrazepam (<3>H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) har mengden av spesifikk <3>H-FNM-binding til hjerne-benzodiazepinreseptorer nådd sin maksi-male verdi. Denne spesifikke binding av <3>H-FNM kan forhindres delvis eller fullstendig ved samtidig eller forutgående administrering av farmakologisk aktive benzodiazepiner og ved hjelp av noen benzodiazepinlignende midler (Chang og Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48, s. 212-218 (1978)).
Testfremganqsmåte. Suspensjoner av testforbindelser (2 mg/ml) fremstilles i 5 % Duphasol-X ("Duphar", ricinus-olje/ethylenoxydderivat for emulgering og oppløseliggjøring av olje og andre vannuoppløselige stoffer) ved ultralydbehandling i 10 min. under anvendelse av et Branson Bl5 ultralydapparat med mikrospiss (innstilling 7). Grupper med tre mus (hunkjønn, NMR, 18-22 g) injiseres med testforbindelsen ved 100 mg/kg intraperitonealt. Femten minutter etter administrering av testforbindelse utfordres musene med 4 uCi i.v. av <3>H-FNM (70-90 Ci/mol) i 200 ul fysiologisk saltoppløsning. Tyve minutter etter administrering av <3>H-FNM avlives musene ved dekapitasjon, forhjernene tas hurtig ut (i løpet av 30 sek.) og homogeni-seres i 12 ml iskald 25 mM KH2P04, pH 7,1, under anvendelse av et Ultra-Turrax homogenisatorapparat utstyrt med en N 10-aksel. To aliquoter av 1 ml filtreres øyeblikkelig gjennom Whatman GF/C glassfiberfiltre og vaskes med 2 x 5 ml av den ovenfor nevnte buffer. Mengden av radioaktivitet på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig scintillasjonstelling. En gruppe av ubehandlede mus tjener som kontroll. 1-3 mus injiseres med 25 pg/kg clonazepam i.p. 30 min. før <3>H-FNM for å bestemme mengden av ikke-spesifikk <3>H-FNM-binding, som bør være mellom 8 og 15 % av totalbinding. Når doser på 100 mg/kg inhiberer mer enn 50 % av spesifikk <3>H-flunitrazepambinding, administreres testforbindelser i doser som er faktorer på 3,16 ganger lavere enn 100 mg/kg. ED50 for en testforbindelse defineres som den dose som inhiberer 50 % av spesifikk <3>H-FNM-binding. Spesifikk binding er mengden av binding i kontroller minus mengden binding i clonazepambehandlede mus.
Resultater. ED50-verdien bestemmes ut fra dose-responskurver. Dersom bare én dose testforbindelse administreres, beregnes ED50-verdien på følgende måte, forutsatt at in-hiberingen av spesifikk binding ligger innenfor området 25-
75 %:
hvor C0 er spesifikk binding i kontroller og Cx er spesifikk binding i mus behandlet med testforbindelse.
Oppnådde testresultater ved å teste noen av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, vil fremgå av den følgende tabell I.
In vitro inhibering av FNM- binding
FNM- VITR
Metodebeskrivelse
In vitro inhibering av 3 H- f lunitrazepambmding til fryse-tørkede, bovine hjernebarkmembraner
Prinsipp. <3>H-flunitrazepam bindes spesifikt og med høy affinitet til hjernemembraner hos alle høyere hvirveldyr.
Et middels evne til å inhibere spesifikk flunitrazepam-binding er klart korrelert til dets affinitet for hjerne-benzodiazepinreseptorer (Braestrup, C. og Squires, R.F., Eur. J. Pharmacol. 4_8, 263-270 (1978)).
Frysetørkede, bovine hjernebarkmembraner er blitt påvist å utvise de samme bindingskarakteristika som nyuttatte rotte-membraner (Lund, J., Sean. J. Clin. Lab. Invest., 41, 275-280 (1981)).
Analyse. Frysetørkede, bovine benzodiazepinreseptorprepar-ater (preparat 38912 eller senere preparater) oppslemmes i 40 ml (10 mg/ml) 25 mM KH2P04, pH 7,1. 25 pl teststoff-oppløsning tilsettes til 0,5 ml reseptorsuspensjonaliquoter etterfulgt av 25 pl 3H-flunitrazepamoppløsning (1 nM, sluttkonsentrasjon), og blandingen inkuberes i 60 minutter på et isbad in triplo. Etter inkubasjon filtreres prøver direkte på "Whatman GF/C" glassfiberfiltere under sug og vaskes umiddelbart med 3 x 5 ml iskald buffer. Radioaktivitets-mengden på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væske-scintillasjonstelling. Ikke-spesifikk binding bestemmes in triplo under anvendelse av clonazepam (100 ng/ml, sluttkonsentrasjon) som testoppløsning. Spesifikk binding er total binding minus ikke-spesifikk binding.
Test fremgang småte. Teststoffer oppløses i 10 ml 96% ethanol (om nødvendig surgjort med 25 ul IN HC1 og oppvarmet på et dampbad i mindre enn 5 minutter) eller oppløses i 200 ul DMS0, etterfulgt av 9,8 ml 96% ethanol ved en konsentrasjon på 0,22 mg/ml. Tre fortynninger lages i 48% ethanol (220 ng/ml, 2,2 ug/ml og 22 ug/ml). Konsentrasjoner å 10, 100 og 1000 ng/ml (sluttkonsentrasjon) tilsettes til analyser in triplo. 25-75% inhibering av spesifikk binding må oppnås før beregning av IC^Q.
Resultater. Testverdien vil bli gitt som IC5Q (konsentra-sjonen (ng/ml) av teststoffet som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-flunitrazepam med 50%).
hvor CQ er spesifikk binding i kontrollanalyser og Cx er den spesifikke binding i testanalysen (beregningen forut-setter normal massevirkningskinetikk).
" Rotarocf- ataksi hos mus i. p.
" Rotarod"
Prinsipp; Virkningen av legemidler på bevegelseskoordina-sjonen undersøkes ved hjelp av oppførselen til mus på "rotaroden".
Apparat: Den roterende stav er en grov trepinne med en diameter på 43 mm og oppdelt i åtte 60 mm avdelinger ved hjelp av aluminiumskiver (diameter: 145 mm). Hver ende av pinnen løper i en kulelagerring. Pinnen er koblet via en 12,5:1 reduksjonsgirboks til en elektrisk vekselstrømmotbr (Heidolph, type D 73.220 V)
med kontinuerlig hastighetsregulering. Toppen av pinnen er 120 mm over ryggen og kan ikke endres. Pinnehastighet: 6 omdr./min.
Testfrem-
gangsmåte: Grupper å fire NMRI-mus av hann- eller hunn-kjønn (som veier 20-22 g) trenes i ca. 2 min-■ utter hvoretter de normalt er vant til situa-sjonen. De beveger seg så hele tiden sammen med pinnen mens de holder sin posisjon på toppen.
Teststoffet administreres p.o. (0,2-0,4 ml/20 g) 15 minutter før testen. Varigheten av hvert
forsøk er 2 minutter. Musene anses som ataksiske dersom de har mer enn to fall fra pinnen i løpet av 2 minutter.
3 eller 4 doser administreres til 4 mus pr.
dose med doser både over og under ED^-verdien.
Resultater: ED5o er ^en ^ose som 9"jØr 50% av musene ataksiske 1/2 time etter legemidlet beregnet ved hjelp av et datamaskinprogram basert på metoden til Litchfield og Wilcoxon (1949).
Resultatene av sammenligningsforsøk mellom forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og beslektede forbindelser kjent fra EP patentsøknad med publikasjonsnummer 225013 er gjengitt i tabell II og viser at forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har større affinitet overfor benzodiazepinreseptorer in vitro (FNM-VITR). Videre viser resultatene at forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke be-virker ataksi.
På grunn av deres høye affinitetsgrad for benzodia-zepinreseptorene er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen svært nyttige i behandlingen av sentralnervesystemlidelser eller -sykdommer, når de administreres i en mengde som virker effektivt til lindring, forbedring eller eliminering derav. Den viktige CNS-aktivitet til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter både antikrampe-og angstdempende virk-ninger sammen med en lav toksisitet, noe som til sammen gir en svært gunstig terapeutisk indeks. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, f.eks. en levende dyrekropp, inkludert et menneske, som trenger disse til behandling, lindring, forbedring eller eliminering av en indikasjon som er forbundet med sentralnerve-systemet og de såkalte benzodiazepinreseptorer som krever slik psykofarmasøytisk behandling, f.eks. spesielt krampe- og/eller angsttilstander, om ønsket i form av et farmasøytisk aksep-tabelt syreaddisjonssalt derav (slik som hydrobromidet, hydro-kloridet eller sulfatet, i alle tilfeller fremstilt på den vanlige eller konvensjonelle måte, f.eks, inndamping til tørr-het av den frie base i oppløsning sammen med syren), vanligvis side om side, samtidig eller sammen med en farmasøytisk aksep-tabel bærer eller fortynner, spesielt og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav, enten ved oral, rektal eller parenteral (inkludert subcutan) vei, i en effektiv psykofarmasøytisk sentralnervesystemlidelse-lindrende mengde, f.eks. en antikrampe- og/eller angstdempende mengde, og i alle tilfeller en mengde som virker effektivt til lindringen av en slik sentralnervesystemlidelse på grunn av deres benzodiaze-pinreseptor-affinitet. Egnede doseringsområder er 1-200 mg daglig, 1-100 mg daglig og spesielt 1-30 mg daglig, som vanlig avhengig av den nøyaktige administrasjonsmåte, administra-sjonsform, indikasjonen som administrasjonen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og preferansen og erfaringen til den behandlende lege eller veterinær.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet nærmere i eksemplene nedenunder.
Eksempel 1
Ethyl- 4- methyl- imidazo f 1, 5- alkinoxalin- 3- carboxylat
2,84 g (18 mmol) 3-methyl-2-kinoxalinol ble oppløst i 40 ml DMF og tilført 1,0 g (23 mmol, 55 % oljedispersjon) natriumhydrid. Den resulterende oppløsning ble avkjølt under nitrogen til 4-20°C, hvoretter 3,3 ml (23 mmol) klordiethyl-fosfat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk nå værelsestempe-ratur og ble så tilsatt en -=-30 °C kald oppløsning av 2,6 g (23 mmol) ethylisocyanacetat og 2,6 g (23 mmol) kalium-t-butoxyd i 25 ml tørt DMF. Blandingen ble omrørt i 45 min. ved omgivelsestemperatur, hvoretter 3 ml eddiksyre ble tilsatt. Den krystallinske utfelling ble samlet opp ved filtrering, skyllet med DMF og vann og tørket, hvorved man fikk 2,5 g av tittelforbindelsen. Sm.p. 192-193°C (forbindelse 1).
En ytterligere mengde produkt ble utfelt når filtratet ble inndampet, og den resulterende rest ble omrørt med en blanding av 100 ml vann og 25 ml ethylacetat.
På en lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: ethyl-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-carboxylat, sm.p. 195-196°C, fra 2-kinoxalinol og ethylisocyanacetat (forbindelse 2 ) ,
isopropyl-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-carboxylat, sm.p. 205-206°C, fra 2-kinoxalinol og isopropylisocyanacetat (forbindelse 3),
tert.-butyl-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-carboxylat, sm.p. 187-190°C, fra 2-kinoxalinol og tert.-butylisocyanacetat (forbindelse 4),
isopropyl-4-methyl-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-carboxylat, sm.p. 182-183°C, fra 3-methyl-2-kinoxalinol og isopropylisocyanacetat (forbindelse 5),
tert.-butyl-4-methyl-imidazo[1, 5-a]kinoxalin-3-carboxylat, sm.p. 176-177°C, fra 3-methyl-2-kinoxalinol og tert.-butylisocyanacetat (forbindelse 6),
3- (5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-imidazo[l,5-a]kinoxalin, sm.p. 165-167°C, fra 3-methyl-2-kinoxalinol og 5-cyklopropyl-3-isocyanmethyl-l,2,4-oxadiazol (forbindelse 7),
4- methyl-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-imidazo-
[1,5-a]kinoxalin, sm.p. 192-193°C, fra 3-methyl-2-kinoxalinol og 3-isocyanmethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol (forbindelse 8).
Eksempel 2
4- methyl- 3-( 3- methyl- l, 2, 4- oxadiazol- 5- yl) imidazor1, 5- alkinoxalin ( forbindelse 9)
0,1 g natrium ble oppløst i 100 ml tørr ethanol.
1,0 g (4 mmol) ethyl-4-methyl-imidazo[l,5-a]kinoxalin-3-carboxylat, 1,5 g (20 mmol) acetamidoxim og 5 g knuste mole-kylsikter (4 Å) ble tilsatt. Etter at blandingen var blitt kokt under tilbakeløpskjøling i 9 timer, ble den avkjølt til 40°C, og 200 ml diklormethan ble tilsatt. Molekylsiktene ble fjernet ved filtrering gjennom en pute av celitt, og filtratet ble inndampet under vakuum. Resten ble oppslemmet i 50 ml vann, og den krystallinske utfelling av tittelforbindelsen ble samlet opp ved filtrering og tørket. Sm.p. 255-256°C.
På samme måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methyl-imidazo[l, 5-a]kinoxalin, sm.p. 188-189°C, fra ethyl-4-methyl-imidazo[l,5-a]kinoxalin-3-carboxylat og cyklopropancarboxamidoxim (forbindelse 10),
3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[l,5-a]kin-oxalin, sm.p. 269-270°C, fra ethyl-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-carboxylat og acetamidoxim (forbindelse 11),
3- (3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a]kinoxalin, sm.p. 208-210°C, fra ethyl-imidazo[1,5-a]kinoxa-lin-3-carboxylat og cyklopropancarboxamidoxim (forbindelse 12) ,
4- methyl-3-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo-[1, 5-a]kinoxalin, sm.p. 272-273°C, fra ethyl-4-methyl-imidazo-[1,5-a]kinoxalin-3-carboxylat og benzamidoxim (forbindelse 13) .

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive imidazokinoxalinforbindelser med den generelle formel I
    hvor R' er C1.4-alkyl som kan være rettkjedet eller forgrenet, cyklopropyl eller fenyl, og
    R<4> er hydrogen eller C1.4-alkyl,
    karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II
    hvor R4 har den ovenfor angitte betydning, og hvor Y er en uttredende gruppe, omsettes med en forbindelse med formel III
    hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, eller b) et reaktivt derivat av en forbindelse med den generelle formel IV
    hvor R<4> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V
    hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 er
    hvor R' har den ovenfor angitte betydning.
NO892456A 1988-06-14 1989-06-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser NO170806C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK322088A DK161148C (da) 1988-06-14 1988-06-14 Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892456D0 NO892456D0 (no) 1989-06-13
NO892456L NO892456L (no) 1989-12-15
NO170806B true NO170806B (no) 1992-08-31
NO170806C NO170806C (no) 1992-12-09

Family

ID=8120424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892456A NO170806C (no) 1988-06-14 1989-06-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5034530A (no)
EP (1) EP0347094B1 (no)
JP (1) JPH0236184A (no)
KR (1) KR910000665A (no)
AT (1) ATE111100T1 (no)
AU (1) AU618366B2 (no)
CA (1) CA1327798C (no)
DE (1) DE68918003T2 (no)
DK (1) DK161148C (no)
ES (1) ES2060769T3 (no)
FI (1) FI92204C (no)
IE (1) IE69963B1 (no)
IL (1) IL90543A0 (no)
NO (1) NO170806C (no)
NZ (1) NZ229499A (no)
PH (1) PH26337A (no)
PT (1) PT90865B (no)
ZA (1) ZA894430B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK160876C (da) * 1987-12-08 1991-10-14 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
DK151890D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug
US5371080A (en) * 1990-06-22 1994-12-06 Novo Nordisk A/S Imidazoquinazoline compounds and their use
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
AU657986B2 (en) * 1991-06-14 1995-03-30 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo(1,5-a)quinoxalines
US6635626B1 (en) * 1997-08-25 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
US6235740B1 (en) 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
DE69940808D1 (de) * 1998-03-04 2009-06-10 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclen substituierte imidazopyrazine als protein- tyrosin-kinase-inhibitoren
US20040180898A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Bang-Chi Chen Processes for preparing imidazoquinoxalinones, heterocyclic-substituted imidazopyrazinones, imidazoquinoxalines and heterocyclic-substituted imidazopyrazines
JP2011505366A (ja) 2007-11-30 2011-02-24 ワイス・エルエルシー ホスホエステラーゼ１０の阻害剤としてのアリールおよびヘテロアリール縮合イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
JP2011504892A (ja) * 2007-11-30 2011-02-17 ビオティエ セラピーズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ホスホジエステラーゼ１０の阻害剤としてのアリール及びヘテロアリール縮合イミダゾ（１，５−ａ）ピラジン
TW201111383A (en) * 2009-05-29 2011-04-01 Wyeth Llc Substituted imidazo[1,5-a]quinoxalines as inhibitors of phosphodiesterase 10

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
ES2019583B3 (es) * 1985-10-19 1991-07-01 Beecham Group Plc Composicion para el tratamiento de infecciones.
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Also Published As

Publication number Publication date
IL90543A0 (en) 1990-01-18
DK161148C (da) 1991-11-18
AU3624489A (en) 1989-12-21
DE68918003T2 (de) 1995-01-05
IE69963B1 (en) 1996-10-16
DK322088A (da) 1990-03-27
FI92204C (fi) 1994-10-10
CA1327798C (en) 1994-03-15
US5034530A (en) 1991-07-23
AU618366B2 (en) 1991-12-19
NZ229499A (en) 1991-04-26
FI892908A (fi) 1989-12-15
ES2060769T3 (es) 1994-12-01
FI892908A0 (fi) 1989-06-14
FI92204B (fi) 1994-06-30
PT90865A (pt) 1989-12-29
NO892456D0 (no) 1989-06-13
KR910000665A (ko) 1991-01-30
DE68918003D1 (de) 1994-10-13
IE891892L (en) 1989-12-14
DK322088D0 (da) 1988-06-14
PH26337A (en) 1992-04-29
PT90865B (pt) 1994-11-30
NO170806C (no) 1992-12-09
EP0347094B1 (en) 1994-09-07
NO892456L (no) 1989-12-15
ATE111100T1 (de) 1994-09-15
EP0347094A1 (en) 1989-12-20
ZA894430B (en) 1990-02-28
DK161148B (da) 1991-06-03
JPH0236184A (ja) 1990-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170806B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser
AU2010313585B2 (en) Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
US9045484B2 (en) Inhibitors of the BMP signaling pathway
EP1565471B1 (en) Quinolinyl-pyrrolopyrazoles
KR100574313B1 (ko) 아졸로 트리아진 및 피리미딘
CZ1598A3 (cs) Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy
JP6376707B2 (ja) サーチュイン調節剤としての置換架橋尿素類似体
NO169340B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske forbindelser som inneholder en imidazolring
KR20120092141A (ko) 시르투인 조절제로서의 비시클릭 피리딘 및 유사체
NO864061L (no) Hetrocykliske forbindelser og fremstilling og anvendelse av disse.
WO1999051599A1 (en) Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
US4968682A (en) Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
CA3186086A1 (en) Nitrogen-containing fused ring derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
NO173185B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser
JPH0717862A (ja) 脂肪組織の成長のインヒビターとしてのアンギオテンシン（ａｉｉ）拮抗物質
WO1997049708A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1997049708A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AU711748B2 (en) Methods of treating venomous bites and stings
RU2188199C2 (ru) Производные 5-замещенного-3-оксадиазолил-1,6-нафтиридин-2(1h)-она, фармацевтическая композиция и производное 1,6-нафтиридин-2(1н)-она
NO168646B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolthienopyrimidiner
NO300064B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoquinoksalinforbindelser
DK159685B (da) Imidazothienopyrimidiner, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, en anvendelse af forbindelserne og fremgangsmaade til deres fremstilling