NO300064B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoquinoksalinforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoquinoksalinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO300064B1 NO300064B1 NO921886A NO921886A NO300064B1 NO 300064 B1 NO300064 B1 NO 300064B1 NO 921886 A NO921886 A NO 921886A NO 921886 A NO921886 A NO 921886A NO 300064 B1 NO300064 B1 NO 300064B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- dihydro
- oxo
- quinoxaline
- Prior art date
Links
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- UXNARFNFDKPMGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-oxo-5-propan-2-ylimidazo[1,5-a]quinoxalin-3-yl)butane-1,3-dione Chemical compound O=C1N(C(C)C)C2=CC=CC=C2N2C1=C(C(=O)CC(C)=O)N=C2 UXNARFNFDKPMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATFMDVJWWKWGCB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxalin-3-yl)-3-cyclopropylpropane-1,3-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(=O)CC(=O)C1CC1 ATFMDVJWWKWGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LEXDYUGJWQEFCW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-(4-oxo-5-propan-2-ylimidazo[1,5-a]quinoxalin-3-yl)propane-1,3-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(=O)CC(=O)C1CC1 LEXDYUGJWQEFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006196 aroyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 abstract 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- -1 elixirs Substances 0.000 description 3
- ORTSNSVIXDXASO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-5-propan-2-ylimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C(=O)N(C(C)C)C2=C1 ORTSNSVIXDXASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJPKKTRLHRPYLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-tert-butyl-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C(=O)N(C(C)(C)C)C2=C1 YJPKKTRLHRPYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZNPOMPAQPVXSM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxalin-3-yl)-4,4-dimethylpentane-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)CC(=O)C(C)(C)C)=C3C(=O)N(C(C)(C)C)C2=C1 TZNPOMPAQPVXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHLKTRTQIRLPF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-5-methyl-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxalin-3-yl)-3-cyclopropylpropane-1,3-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C3=C(Cl)C=CC=C3N2C=NC=1C(=O)CC(=O)C1CC1 YSHLKTRTQIRLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HUULSSLYYJJTPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline-2-carboxylate Chemical class N1=CC=NC2=C(NC(C(=O)OCC)=N3)C3=CC=C21 HUULSSLYYJJTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCJGIRIGGJWVKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-5-methyl-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C(=O)N(C)C2=C1Cl DCJGIRIGGJWVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoquinoksalinforbindelser. De nye forbindelsene er nyttige i psykofarma-søytiske bruksområder, det vil si ved behandling av sentralnervesystemlidelser, for eksempel som anti-krampemidler eller angstdempere.
Det er velkjent (Squires, R. F. og Braestrup, C in nature (london) 266 (1977) 732-734) at spesifikke seter i sentralnervesystemet hos virveldyr utviser en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse setene er kalt benzodiazipen reseptorer.
Det er funnet at medlemmer av en ny gruppe imidazoquinoksalin forbindelser har sterk affinitet for benzodiazepin reseptorene, noe som gjør dem nyttige i psykof armasøytiske preparater.
Det er følgelig et mål for oppfinnelsen å fremskaffe en analogifremgangsmåte for fremstilling av slike nye imidazoquinoksalinforbindelser.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det fremskaffet en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoquinoksalinforbindelser, med den generelle formel I
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C^.^-alkyl, eller C3_7-cykloalkyl; R<3> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C^_(,-alkyl, R^ og R^ er
uavhengig av hverandre hydrogen eller halogen, kjennetegnet ved at den består av: a) bringe i reaksjon et reaktivt derivat av en forbindelse som har den generelle formel II
hvor R 3, R 4 og R<5> har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse som har den generelle formel III
hvor R<1> har samme betydning som ovenfor, for å danne en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R-1, R<3>, R<4> og R<5> har samme betydning som ovenfor, eller b) alkylere en forbindelse som har den generelle formel IV hvor R<1>, R<3>, R<4> og R<5> har samme betydning som ovenfor, med et alkylhalid for å danne en forbindelse med den generelle formel I
hvor R1, R2, R<3>, R<4> og R<5> har samme betydning som ovenfor.
Reaksjonen blir helst utført under alkaliske betingelser, det vil si i nærvær av en base, og blant basene er alkalime-tall, det vil si kalium eller natrium, alkoksyder eller hydrider foretrukket. Reaksjonen blir helst utført i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som ikke reagerer med reaktantene og reaksjonsproduktene under reaksjonsbetingelse-ne, spesielt er et vannfritt oppløsningsmiddel, og aller helst et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylfor-mamid (DMF) og lignende, foretrukket. Temperaturområdet som benyttes, kan være et hvilket som helst passende område for at reaksjonen skal foregå ved en fornuftig hastighet og uten unødvendig forsinkelse eller dekomponering og et område fra-40° C til ca romtemperatur er følgelig vanligvis spesielt passende.
Startmaterialene kan bli fremstilt fra kommersielt til-gjengelige organiske forbindelser ved hjelp av velkjente syntetiske fremgangsmåter.
De farmasøytiske egenskapene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli illustrert ved å bestemme deres evne til erstatte radioaktivt merket flunitrazepam fra benzodiazepin reseptorer.
Utskiftingsaktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan finnes ved å bestemme ED5Q verdi. ED50 verdiene er den dose (mg/kg) av et teststoff som forårsaker at den spesifikke bindingen av flunitrazepam til benzodiazepin reseptorer i en levende hjerne blir redusert til 50% av kontrollverdien.
Slike in vivo forsøk ble utført som følger:
Prinsipp
20 minutter etter en dose av <3>H-flunitrazepam (<3>H-FNM) (200
nCi/kg, i.v.) har den spesifikke <3>H-FNM binding til hjernens benzodiazepin reseptorer nådd sin maksimalverdi. Den spesifikke bindingen av <3>H-FNM kan delvis eller fullstendig bli forhindret ved samtidig eller tidligere administrasjon av farmakologisk aktive benzodiazepiner og av noen benzodiazepin-lignende stoffer (Chang og Snyder, Eur.J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)).
Test prosedyre
Suspensjoner av teststoffer (2 mg/ml) ble fremstilt i 5% Duphasol-X (TM Duphar, lakserolje- etylen oksyd derivat for emulgering og oppløsning av olje og andre vannuoppløselige stoffer ) ved ultralydbehandling i 10 minutter ved hjelp av en Branson B15 mikrotip ultralydapparat (instilling 7). Grupper på tre mus (hunn, NMR 18-22 gram) ble injesert med teststoffene ved 100 mg/kg intraperitonalt. Femten minutter etter at teststoffene var administrert ble dyrene gitt 4 uCi intravenøst av <3>H-FNM (70-90 Ci/mol) i 200 >j1 fysiologisk saltvann. 20 minutter etter <3>H-FNM administrasjon ble musene drept ved dekapitering, forhjerne hurtig tatt ut (innen 30 sekunder) og homogenisert i 12 ml iskald 25 mM KH2PO4, pH 7,1, ved hjelp av en ultra-turrax homogenisator utstyrt med et N 10 skaft. To prøver på 1 ml ble øyeblikkelig filtrert gjennom Whatman GF/C glassfiberfiltere og vasket med 2 x 5 ml av den ovenfor nevnte buffer. Mengden radioaktivitet på filterene ble bestemt ved konvensjonell scintillasjons-telling. En gruppe ubehandlede mus tjener som kontroll. En til tre mus ble injesert med 25 jjg/kg clonazepam I.p. 30 minutter før <3>H-FNM for å avgjøre mengden av ikke-spesifikk <3>H-FNM binding, som skulle være mellom 8 til 15* av total binding. Når doser på 100 mg/kg hemmer mer enn 50* av spesifikk 3H -flunitrazepam binding; ble teststoffene administrert i doser som er faktorer på 3,16 ganger lavere enn 100 mg/kg. ED50 for et teststoff er definert som den dosen som hemmer 50* av spesifikk <3>H-FNM binding. Spesifikk binding er mengden binding hos kontrollene minus mengden binding i clonazepam behandlede mus.
Resultater
ED50 verdiene ble bestemt fra dose-respons kurver. Hvis kun en dose av teststoffet ble administrert er EDsg-verdiene beregnet som følger: forutsatt at hemmingen av sepsifikk binding er innen området 25 til 7556:
hvor CD er spesifikk binding i kontroller og Cx er spesifikk binding hos mus behandlet med teststoff.
Oppnådde testresultater ved testing av noen forbindelser ifølge oppfinnelsen fremkommer i tabell 1.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, sammen med en konvensjonell adjuvant, bærer eller fortynner og hvis ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, bli gitt i form av farmasøytiske sammensetninger og doseringsenheter og kan i slike former bli brukt som faststoff, som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eleksirer, eller kapsler fylt med det samme, alle for oralt bruk, i form av stikkpiller for rektal administrasjon; eller i form av sterile injiserbare oppløsninger for parental (subkutan) bruk. Slike farmasøytiske sammensetninger og enhets doseringsformer kan inneholde konvensjonelle bestanddeler i vanlige forhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper og slike enhets doseringsformer kan inneholde en hvilken som helst mengde av det aktive stoffet for effektiv lindring av sentralnervesystems forstyrrelser i samsvar med den for-utsatte daglige doseringen som skal bli brukt. Tabletter som inneholder 1 mg aktivt stoff eller, videre, 1 til 30 mg pr. tablett, er følgelig passende representative enhetsdoseringsformer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således bli brukt for formulering av farmasøytiske preparater, det vil si for oral og parental administrasjon til pattedyr inkludert mennesker, ifølge konvensjonelle fremgangsmåter innen galenisk farmasi.
Konvensjonelle eksipienter er farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske bærestoffer som passer for parental eller oral bruk og som Ikke reagerer skadelig med de aktive forbindelsene.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglycoler, polyhydroksyetoksylert lakserolje, gelatin, lactose, amylose, magnesiumstearat, talk, silinsyre, fettsyre monoglycerider og diglycerider, pentaerytritol fettsyreestere, hydroksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparatene kan bli sterilisert og blandet, hvis ønsket, med hjelpestoffer som smøremidler, konserverende stoffer, stabiliserende stoffer, bløtgjørende stoffer, emulgeringsmidler, salter for å påvirke osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende, som ikke reagerer skadelig med den aktive forbindelsen.
For parental bruk, passer spesielt injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger av den aktive forbindelsen oppløst i polyhydroksylert lakserolje.
Ampuller er praktiske enhetsdoseringsformer.
For oral bruk, er spesielt tabletter, drageer eller kapsler som har talk og/eller en karbohydratbærer eller bindemidler eller lignende, hvor bæreren fortrinnsvis er lactose og/eller maisstivelse og/eller potetstivelse passende. En sirup, eliksir eller lignende kan bli brukt når en søt bærer kan bli brukt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir vanligvis gitt i enhetsdoseringsformer som inneholder 0,05 til 100 mg i en farmasøytisk akseptabel bærer pr. enhetsdose.
En typisk tablett som kan bli fremstilt ved konvensjonell
tablett fremstillingsteknikk Inneholder:
På grunn av deres høye affinitet for benzodiazepinreseptore-ne, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen ekstremt nyttige I behandlingen av sentralnervesystemlidelser eller -forstyrrelser, når de blir administrert i en mengde som er effektiv for lettelsen, forbedringen eller elimineringen av denne. Den viktige CNS-aktiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen omfatter både anti-krampe og angstdempende aktiviteter sammen med lav toksisitet, noe som sammen gir en meget gunstig terapeutisk pekepinn. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig bli administrert til et individ, det vil si et levende dyr eller den menneskllge kropp, som har behov for behandlingen, lettelsen, bedringen eller elimineringen av en indikasjon, forbundet med sentralnervesystemet og de såkalte benzodiazipen reseptorene, som krever slik psykofarmasøytlsk behandling, det vil si spesielt kramper og/eller engstelses-tilstander, hvis ønsket i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter (som hydrobromidet, hydrokloridet eller sulfatet, som i alle tilfeller er fremstilt på den vanlige eller konvensjonelle måten, det vil si fordamping til tørrhet av den frie basen i oppløsning sammen med syren), vanligvis samtidig eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, spesielt og foretrukket i form av et farmasøytisk preparat, enten ved den orale, rektale eller parentale (inkludert subkutan) vei, i en effektiv psykofar-masøytlsk mengde for lettelse av sentralnervesystemlidelse, det vil si i en anti-krampe og/eller angtsdempende mengde, og i alle tilfeller i en mengde som er effektiv for lettelsen av en sentralnervesystemlidelse som skyldes deres benzodiazipen-reseptoraffinitet. Passende doseringsområder er 1 til 200 mg pr. dag, 1 til 100 mg pr. dag og spesielt 1 til 30 mg pr. dag, som vanlig avhengig av administrasjonsmåte, form i hvilket det blir administrert, indikasjonen mot hvilken administrasjonen er rettet, det aktuelle individet og kroppsvekten til det aktuelle individet og preferansen og erfaringen til legen eller veterinæren som har ansvaret.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i nærmere detalj med referanse til de følgende eksempler: EKSEMPEL 1
5-tert-butyl-4,5-dihydro-3-(4,4-dimetyl-l,3-dioksopentyl)-4-okso-imidazo[l,5-a]quinoksalin
Til en omrørt blanding av etyl-5-tert-butyl-4,5-dihydro-4-okso-imidazo[l,5-a]quinoksalin-3-karboksylat (1,6 g, 5 mmol) og pinacolon (1,25 ml, 10 mmol) i tørr tetrahydrofuran (THF)
(30 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (200 mg, 8056 i
mineralolje, 6,9 mmol). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2 timer, så avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med eddiksyre. Etter fordamping av oppløsnings-middelet ble resten delt mellom mettet vandig NaHC03 (10 ml) og metylenklorid (30 ml). Den organiske fasen ble tørket over en Na2S04 og avdampet for å gi forbindelsen i tittelen som gule krystaller. Smeltepunkt 190 til 191°C. (Forbindelse 1).
Fra de passende metylketonene og etyl imidazoquinoksalin-karboksylatene ble de følgende 1,3-diketonene fremstilt: 3- (3-cyklopropyl-l,3-dioksopropyl )-4,5-dihydro-5-isopropyl-4-okso-imidazo[l,5-a]quinoksalin, smeltepunkt 210-212'C fra reaksjon mellom cyklopropylmetylketon og etyl 4,5-dihydro-5-i sopropyl-4-okso-imidazo[1,5-a]quinoksalin-3-karboksylat. (Forbindelse 2). 6-klor-3-(3-cyklopropyl-l,3-dioksopropyl)-4,5-dihydro-5-metyl-4-okso-imidazo[l,5-a]quinoksalin. Smeltepunkt 189 til 190° C fra reaksjon mellom cyklopropyl metyl keton og etyl 6-klor-4,5-dihydro-5-metyl-4-okso-imidazo-[l,5-a]quinoksalin-3-karboksylat. (Forbindelse 3). 4 ,5-dihydro-5 - i sopropyl-4-okso-3-(1,3-dioksobutyl ) - imi - dazo[l,5-a]quinoksalin, smeltepunkt 216 til 218°C fra reaksjonen mellom aceton og etyl 4,5-dihydro-5-isopropyl-4-okso-imidazo[l,5-a]quinoksalin-3-karboksylat. (Forbindelse 4) . 5 -1ert-butyl-4 , 5-dihydro-4-okso-3-(1,3-dioksobutyl )-imi-dazo[l,5-a]quinoksalin, smeltepunkt 175 til 177°C fra reaksjonen mellom aceton og etyl 5-tert-butyl-4,5-dihydro-4-okso-imidazo[l,5-a]quinoksalin-3-karboksylat. (Forbindelse 5) .
5-tert-butyl-3-(3-cyklopropyl-l ,3-dioksopropyl )-4 ,5-dihydro-4- okso-imidazo[l,5-a]quinoksalin, smeltepunkt 175-178°C fra
reaksjon mellom cyklopropyl metyl keton og etyl 5-tert-butyl-4,5-dihydro-4-okso-imidazo-[l,5-a]quinoksalin-3-karboksylat.
(Forbindelse 6).
EKSEMPEL 2
3-(3-cyklopropyl-2-metyl-l,3-dioksypropyl)-4,5-dihydro-5-isopropyl-4-okso-imidazo[l,5-a] quinoksal in
Natriumhydrid (0,8 g, 60% i mineralolje) ble tilsatt en omrørt oppløsning av cyklopropylmetylketon (1,12 ml, 12 mmol) i tørr THF (40 ml). Så ble etyl 4,5-dihydro-5-iso-propyl-4-okso-imidazo[l,5-a]quinoksalin-3-karboksylat (3 g, 10 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet med til-bakeløpskjøling i 30 minutter. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og et overskudd av metyliodid (1,4 ml) ble tilsatt. Etter omrøring over natten ble blandingen nøytralisert med eddiksyre og oppløsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble gnidd med en blanding av eter og vann og utfellingen ble samlet ved filtrering, renset med mettet vandig NaHC03, rekrystallisert fra isopropylalkohol og til sist renset ved kolonnekromatografi (SiC^/diklormetan-aceton 4:1), smeltepunkt 167 til 169°C. (Forbindelse 7).
Claims (4)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoquinoksalinforbindelser, med den generelle formel I
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet <C>^.^-alkyl, eller C3_7~cykloalkyl; R<3> er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Cj.^-alkyl, R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre hydrogen eller halogen, karakterisert ved at den består av: a) bringe i reaksjon et reaktivt derivat av en forbindelse
som har den generelle formel II
hvor R<3>, R<4> og r<5> har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse som har den generelle formel III
hvor Ri har samme betydning som ovenfor, for å danne en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R<1>, R<3>, R<4> og R<5> har samme betydning som ovenfor, eller b) alkylere en forbindelse som har den generelle formel IV
hvor Ri, R<3>, R<4> og R*5 har samme betydning som ovenfor, med et
alkylhalid for å danne en forbindelse med den generelle formel I
hvor Ri, R<2>, R<3>, R<4> og R*5 har samme betydning som ovenfor.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4,5-dihydro-5-i sopropyl-4-okso-3-( 1,3-dioksobutyl )-imidazo[l ,5-a]quinoksalin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-(3-cyklopropyl-1,3-dioksopropyl)-4,5-dihydro-5-isopropyl-4-okso-imidazo[l,5-a]quinoksalin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
4 .
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-tert-butyl-3-(3-cyklopropyl-l,3-dioksopropyl)-4,5-dihydro-4-okso-imidazo[l,5-a]quinoksalin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK588389A DK588389D0 (da) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| PCT/DK1990/000303 WO1991007408A1 (en) | 1989-11-22 | 1990-11-22 | Imidazoquinoxaline compounds, their preparation and use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO921886D0 NO921886D0 (no) | 1992-05-13 |
| NO921886L NO921886L (no) | 1992-05-13 |
| NO300064B1 true NO300064B1 (no) | 1997-04-01 |
Family
ID=8145913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO921886A NO300064B1 (no) | 1989-11-22 | 1992-05-13 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoquinoksalinforbindelser |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5102885A (no) |
| EP (1) | EP0502885B1 (no) |
| JP (1) | JPH05503084A (no) |
| KR (1) | KR920703593A (no) |
| AT (1) | ATE106405T1 (no) |
| AU (1) | AU645508B2 (no) |
| CA (1) | CA2073046A1 (no) |
| DE (1) | DE69009493T2 (no) |
| DK (2) | DK588389D0 (no) |
| ES (1) | ES2055454T3 (no) |
| FI (1) | FI97228C (no) |
| HU (1) | HUT63420A (no) |
| IE (1) | IE69960B1 (no) |
| IL (1) | IL96372A (no) |
| NO (1) | NO300064B1 (no) |
| NZ (1) | NZ236156A (no) |
| PT (1) | PT95972B (no) |
| WO (1) | WO1991007408A1 (no) |
| ZA (1) | ZA909304B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK588489D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| FR2722789B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives d'acide imidazo (1,2-a)indeno(1,2-e) pyrazine-2-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| FR2659329B1 (fr) * | 1990-03-09 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
-
1989
- 1989-11-22 DK DK588389A patent/DK588389D0/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-11-16 IL IL9637290A patent/IL96372A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-19 IE IE415790A patent/IE69960B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 NZ NZ236156A patent/NZ236156A/xx unknown
- 1990-11-20 ZA ZA909304A patent/ZA909304B/xx unknown
- 1990-11-20 US US07/616,136 patent/US5102885A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 CA CA002073046A patent/CA2073046A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-22 ES ES90917143T patent/ES2055454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 AT AT90917143T patent/ATE106405T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 DE DE69009493T patent/DE69009493T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 EP EP90917143A patent/EP0502885B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 DK DK90917143.1T patent/DK0502885T3/da active
- 1990-11-22 KR KR1019920701199A patent/KR920703593A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-11-22 HU HU9201709A patent/HUT63420A/hu unknown
- 1990-11-22 JP JP3500074A patent/JPH05503084A/ja active Pending
- 1990-11-22 PT PT95972A patent/PT95972B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 WO PCT/DK1990/000303 patent/WO1991007408A1/en active IP Right Grant
- 1990-11-22 AU AU67429/90A patent/AU645508B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-13 NO NO921886A patent/NO300064B1/no unknown
- 1992-05-19 FI FI922269A patent/FI97228C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK588389D0 (da) | 1989-11-22 |
| HU9201709D0 (en) | 1992-09-28 |
| IL96372A0 (en) | 1991-08-16 |
| IL96372A (en) | 1994-10-21 |
| PT95972A (pt) | 1991-09-13 |
| EP0502885A1 (en) | 1992-09-16 |
| DK0502885T3 (da) | 1994-09-26 |
| DE69009493T2 (de) | 1994-12-08 |
| ES2055454T3 (es) | 1994-08-16 |
| FI97228C (fi) | 1996-11-11 |
| DE69009493D1 (de) | 1994-07-07 |
| NZ236156A (en) | 1993-01-27 |
| ATE106405T1 (de) | 1994-06-15 |
| FI922269A0 (fi) | 1992-05-19 |
| ZA909304B (en) | 1991-09-25 |
| WO1991007408A1 (en) | 1991-05-30 |
| JPH05503084A (ja) | 1993-05-27 |
| KR920703593A (ko) | 1992-12-18 |
| NO921886D0 (no) | 1992-05-13 |
| HUT63420A (en) | 1993-08-30 |
| EP0502885B1 (en) | 1994-06-01 |
| FI922269A (fi) | 1992-05-19 |
| PT95972B (pt) | 1998-01-30 |
| FI97228B (fi) | 1996-07-31 |
| IE69960B1 (en) | 1996-10-16 |
| CA2073046A1 (en) | 1991-05-23 |
| AU645508B2 (en) | 1994-01-20 |
| AU6742990A (en) | 1991-06-13 |
| IE904157A1 (en) | 1991-05-22 |
| NO921886L (no) | 1992-05-13 |
| US5102885A (en) | 1992-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69635922T2 (de) | Tricyclische benzazepin vasopressinantagonisten | |
| US4886797A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| JP5116687B2 (ja) | がんおよび他の過剰増殖性疾患の処置のためのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤 | |
| US4507313A (en) | Oxadiazolyl-imidazo-[1,4]benzodiazepines and their use in treatment of diseases of the central nervous system | |
| US4968682A (en) | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use | |
| EP0347094B1 (en) | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use | |
| AU673814B2 (en) | Imidazoquinazoline compounds and their preparation and use | |
| EP0201678B1 (en) | 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions | |
| WO1997049708A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| NO300064B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoquinoksalinforbindelser | |
| US5260298A (en) | Imidazatriazoloquinazoline compounds and their use | |
| JPH05503082A (ja) | イミダゾキノキサリン化合物、その製造及び使用 | |
| NO180635B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv tetracyklisk imidazolinforbindelse | |
| AU594676B2 (en) | Oxadiazolyl imidazobenaodiazepine compound, pharmaceutical composition containing said compound, method of preparing said compound and method of treating a central nervous system ailment | |
| SK105589A3 (en) | 5-(subst.amino)-8-(phenyl or subst.phenyl)-3h,6h-1,4,5a,8a- -tetraazaacenaphtylen-3-ones and manufacturing process thereof | |
| WO1997039753A1 (en) | Heterocyclic compounds |