PT95972B - Processo de preparacao de novos compostos de imidazoquinoxalina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de novos compostos de imidazoquinoxalina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

IÍESÍÕRIA DESCRITIVA presente invento diz respeito a compostos de imidazoquinoxalina terapeuticamente activos, a um método de preparação dos mesmos, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos e a métodos de tratamento com eles, Os novos compostos são úteis em aplicações psicofarmacêuticas, p. ex., em distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, como anticonvulsivantes ou ansioliticos.
É bem conhecido (Squires, R.F. e Braestrup, C. em Nature (Londres) 226 (1977) 732-734) que locais específicos no sistema nervoso central de vertebrados exibem uma alta afinidade específica para a ligação de 1,4- e 1,5-benzodiazepinas. Esses locais são chamados reeeptores da benzodiazepina.
Verificou-se agora que membros de um novo grupo de compostos de imidazoquinoxalina têm forte afinidade para os reeeptores da benzodiazepina o que os torna úteis em preparações psicofarmacêuticas.
De acordo com isso, é um objectivo do presente invento proporcionar tais novos compostos de imidazoquinoxalina.
Os compostos imidazoquinoxalina têm a fórmula geral I q
R
R (i)
828 1412ptl0
onde
CH - C - R1
onde R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo linear ou ramificado ou cicloalquilo £3.7; R^ é hidrogénio, alquilo c^_^ linear ou ramificado, alcenilo C2-6 linear ou ramificado ou aralquilo ou aroilalquilo que pode, opcionalmente, ser substituido com halogéneo ou alcoxi R^ e
R^ são, independentenetem hidrogénio, halogéneo, alquilo ou trifluorometilo.
invento também diz respeito a um método de preparação dos compostos mencionados acima. Este método compreende:
a) a reaeção de um derivado reactivo de um composto, tendo a fórmula geral II
COOH (II) onde R^, r4 e r5 os significados apresentados acima, com um composto tendo a fórmula geral III
II
CH3 - C - R1 (III)
828
1412ptl0 onde Rf tem o significado apresentado acima, para formar um
C-CH -C-R’ (IV) onde Rl, R3, R4 e R3 têm os significados apresentados acima, ou
b) alquilação de um composto tendo a fórmula geral IV
0
II II 1
C-CH -C-R1 (IV) onde Rf, R3, R4 e R3 têm os significados apresentados acima, com um haleto de alquilo para formar um composto de fórmula geral I
(D onde Rf, R^, r3? r4 e r5 têm os significados apresentados acima.
Os materiais de partida podem ser preparados a partir de compostos orgânicos disponíveis comercialmente e usando processos sintéticos bem conhecidos.
As propriedades farmacêuticas dos compostos do invento podem ser ilustradas por determinação da sua aptidão para a deslocação
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1412ptlO ό— de flunitrazepam marcado radioactivamente dos receptores da benzodiazepina,
A actividade de deslocamento dos compostos do invento pode ser verificada por determinação do valor ED5Q. 0 valor ED50 representa a dose (mg/kg) de uma substância de teste que causa a redução em 50¾ do valor de controlo da ligação especifica de flunitrazepam aos receptores da benzodiazepina num cérebro vivo.
Tal teste in vivo é levado a cabo como se segue:
Principio. Vinte minutos depois de uma dose de ^H-flunitrazepam (^H-FNfí) (200 pCi/kg, i.v.) a quantidade da ligação específica de ^h-fnm aos receptores da benzodiazepina do cérebro atingiu o seu valor máximo. Esta ligação específica de FNM pode ser parcial ou completamente impedida por administração, simultânea activas e ou prévia, de benzodiazepinas por alguns agentes semelhantes farmacológicamente ãs benzodiazepinas (Chang e Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)).
Procedimento do teste. São preparadas suspensões das substâncias de teste (2 mg/ml) em Duphasol-X 5¾ (TM Duphar, derivados de óleo de ricino-óxido de etileno para emulsificação e solubilização de óleo e de outras substâncias insolúveis na ãgua) por sonicação durante 10 minutos usando um ultra-sonicador de microponta Branson B15 (ajustado a 7). Injectam-se grupos de três ratinhos (fêmea, NMR, 18-22 grama) com a substância de teste, 100 mg/kg intra-peritonealmente. Quinze minutos depois da administração da substância de teste os ratinhos são desafiados com 4 uCi de (70-90 Ci/mole), intravenosamente, em 200 pl de solução salina fisiológica. Vinte minutos depois da administração de -^H-FNM os ratinhos são sacrificados por decapitação, os prosencéfalos são excisados rapidamente (em 30 s) e homogeneizados em 12 ml de KH2PO4 25 mM, pH 7,1 gelado, usando um homogeneizador Ultra-Turrax equipado com um eixo MIO. São imediatamente filtradas duas alíquotas de 1 ml através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/C e lavadas com 2x5 ml do tampão acima mencionado. A quantidade de radioactividade nos filtros é determinada por contagem convencional de cintilação. Um grupo de
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ratinhos não tratados serve de controlo- Um a três ratinhos são injectados com 25 ug/kg de clonazepam, i.p., 30 minutos antes de 3H-FMN para determinar a quantidade de ligação de 3H-FliN não especifica, que deve estar entre 8-15¾ da ligação total. Quando doses de 100 mg/kg inibem mais do que 50% da ligação específica de 3H-flunitrazepam as substâncias de teste são administradas em doses que são menores, por factores de 3,16 vezes, do que 100 mg/kg. ft ED50 para uma substância de teste é definida como a dose que inibe 50% da ligação específica de 3H-FMN. ft ligação específica é a quantidade de ligação nos controlos menos a quantidade de ligação em ratinhos tratados com clonazepam.
Resultados. 0 valor ED50 é determinado a partir de curvas de dose-resposta. Se é administrada apenas uma dose de substância teste o valor ED50 β calculado como se segue, desde que a inibição de ligação específica esteja na gama de 25-75%:
ED50 = (dose administrada) x - mg/kg
Co — ~ 1 Cx onde Co é a ligação específica nos controlos e Cx é a ligação específica em ratinhos tratados com a substância de teste.
□s resultados de teste obtidos testando alguns compostos do invento estão apresentados na tabela I seguinte.
TftBELft 1
Composto EI>50 (mg/kg)
Composto 2 1,5
Composto 4 1,4
Composto 6 2,5
composto do invento juntamente com um adjuvante, veículo ou diluente convencionais e, se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido, farmaceuticamente aceitável, pode ser posto na forma das suas dosagens unitárias e composições farmacêuticas
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e, nessa forma pode ser utilizado como sólido, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com isso, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração rectal ou na forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Estas suas formas de dosagem unitária e composições farmacêuticas podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem princípios ou compostos activos adicionais e estas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente activo para alívio do distúrbio do sistema nervoso central em proporção com a gama de dosagem diária que se pretender utizar. Comprimidos contendo um (1) miligrama do ingrediente activo ou, mais geralmente, um (1) a trinta (30) miligrama, por comprimido, são consequentemente, formas representativas da dosagem unitária adequada.
Os compostos deste invento podem, portanto, ser usados para a formulação de composições farmacêuticas, p. ex., para administração oral e parenterica a mamíferos incluindo Humanos, em conformidade com processos convencionais da farmácia galénica.
Excipientes convencionais são aquelas substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas adequadas para aplicação parenterica ou oral que não reajem prejudicialmente com o composto activo.
Exemplos de tais veículos são água, soluções de sal, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silicico monoglicéridos ou diglicéridos de ácido gordo, ésteres de ácido gordo e pentaeritritol, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.
As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes, que não reajam prejudi71 828
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cialmente com o composto activo.
Particularmente adequadas para aplicação parentérica são as suspensões ou soluções injectáveis, preferivelmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de ricínio poli-hidroxilado.
As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.
Particularmente adequadas para aplicação oral são comprimidos, drageias ou cápsulas tendo talco e/ou um ligante ou veiculo de hidrato de carbono ou semelhante, sendo o veiculo, preferivelmente, lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Pode ser usado um xarope, elixir ou semelhante quando se pode utilizar um veículo adocicado. Geralmente, no que diz respeito a gamas mais largas, os compostos do invento são distribuídos na forma de dosagem unitária compreendendo 0,05-100 mg num veículo farmaceuticamente aceitável por dosagem unitária.
Pode ser preparado um comprimido típico, por técnicas convencionais de produção de comprimidos, contendo:
Composto activo Lactose
1,0 mg
67,8 mg F. Eur.
31,4 mg 1,0 mg
0,25 mg F. Eur.
Devido ao seu elevado grau de afinidade para os receptores da benzodiazepina, os compostos do invento são extremamente úteis no tratamento de perturbações ou distúrbios do sistema nervoso central quando administrados numa quantidade eficaz para o seu alívio, melhoria ou eliminação. A importante actividade no SNC dos compostos do invento inclui as actividades anticonvulsivantes e ansiolítica juntamente com uma baixa toxicidade, apresentando conjuntamente um índice terapêutico mais favorável. De acordo com isso, os compostos do invento podem ser administrados a um sujeito, p. ex., um animal vivo ou um Humano, necessitado dos mesmos para o tratamento, alívio, melhoria ou eliminação de uma indicação associada com o sistema nervoso central e com os
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chamados receptores da benzodiazepina que necessitem de tal tratamento psicofarmacêutico, ρ. εχ., especialmente convulsões e/ou estados de ansiedade, se desejado na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (tal como o hidrobrometo, hidrocloreto ou sulfato, em qualquer caso, preparados de modo usual ou convencional, ρ. ex., evaporação até à secura da base livre em solução juntamente com o ácido, vulgarmente, concorrentemente, simultaneamente ou juntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis, especialmente e preferivelmente na forma de uma sua composição farmaeêutica, quer por via oral, rectal ou parentérica (incluindo subcutânea), numa quantidade psicofarmaeêutica eficaz para alívio do distúrbio do sistema nervoso central, p. ex,, numa quantidade anticonvulsivante e/ou ansiolítica e, em qualquer caso, numa quantidade que seja eficaz para o alívio desse distúrbio do sistema nervoso central devido à sua afinidade para o receptor da benzodiazepina. Gamas de dosagem adequadas são 1-200 miligrama diariamente, 1-100 miligrama diariamente e, especialmente, 1-30 miligrama diariamente, dependendo, como é usual, do modo exacto de administração, da forma em que é administrado, da indicação contra a qual a administração é dirigida, do sujeito envolvido e da preferência e experiência do clínico ou veterinário responsável.
invento será agora descrito em mais detalhe com referência aos exemplos seguintes:
EXEMPLO 1
5-terc-butil-4,5-di-hidro-3-(4,4-dimetil-l,3-dioxopentil)-4-oxo-imidazoí1,5-alquinoxalina
Adicionam-se hidreto de sódio (200 mg, 80¾ em óleo mineral, 6,9 mmol) a uma mistura agitada de 5-terc-butil-4,5~di-hidro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalina-3-carboxilato de etilo (1,6 g, 5 mmol) e de pinacolona (1,25 ml, 10 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) seco (30 ml). A mistura foi levada ao refluxo durante 2 h, depois arrefecida até à temperatura ambiente e neutralizada com ácido acético. Depois de evaporação do solvente, o resíduo sofreu partição entre NaHCO3 aquoso sat. (10 ml) e cloreto de metileno (30 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada para
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-lidar o composto do titulo como cristais amarelos. P.f. 190-191°C.
(Composto 1).
A partir de metilcetonas e imidazoquinoxalinacarboxilatos de etilo apropriados, são preparadas as 1,3-dicetonas seguintes:
3-(3-ciclopropil-l,3-dioxopropil)-4,5-di-h idro-5-isopropil-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalina, ρ. f. 210-212°C, a partir da reacção entre ciclopropilmetilcetona e 4,5-di-hidro-5~isopropil-4-oxo~imidazo[l,5-a]quinoxalina-3-carboxilato de etilo. (Composto 2).
ó-cloro-3-(3-ciclopropil-l,3-dioxopropil)-4,5-di-hidro-5-metil-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalina, p. f. 189-190°C, a partir da reacção entre ciclopropilmetilcetona e ó-cloro-4,5-di-hidrο-5-metil-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalina-3-carboxilato de etilo. (Composto 3).
4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-3-(l,3-dioxobutil)-imidazo[l ,5-a]quinoxalina, p. f, 21ó-218°C, a partir da reacção entre acetona e 4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalina-3-carboxilato de etilo. (Composto 4).
5-terc-butil-4,5-di-hidro-4-oxo-3-(1,3-dioxobutil9-imidazo[1,5-a]quinoxalina, p. f. 175-177°C, a partir da reacção entre acetona e 5-terc-butil-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo[1,5-a]quinoxalina-3-carboxilato de etilo. (Composto 5).
5-terc-butil-3-(3-ciclopropil)-l,3-dioxopropil)-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalina, p. f. 175-178°C, a partir da reacção entre ciclopropilmetilcetona s 5-terc-butil-4,5-di-hidro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalina-3-carboxilato de etilo. (Composto 6).
EXEMPLO 2
3-(5-ciclopropil-2-metil-l,3-dioxopropil)-4,5-di-hidrQ-5-isopropil-4-oxo-imidazor1,5-alquinoxalina
Foi adicionado hidreto de sódio (0,8 g, 60¾ em óleo mineral) a uma solução agitada ciclopropilmetilcetona (1,12 ml, 12 mmol) em THF seco (40 ml). Depois foi adicionado 4,5-di-hidro-571 828 1412ptl0
-12Gs
-isopropil-4-oxo-imidazo[l ,5-a]quinoxalina-3-carfooxilato de etilo (3 g, 10 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 30 min» A solução resultante foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado um excesso de iodeto de metilo (1,4 ml). Depois de agitação durante a noite, a mistura foi neutralizada com ácido acético e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi triturado com uma mistura de éter e água e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com NaHC03 aquoso saturado, recristalizado a partir de álcool isopropílico e, finalmente, purificado por cromatografia em coluna (Si02/diclorometano-acetona, 4=1), p. f. 167-169°C. (Composto 7).
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Claims (6)

  1. REIVINDICAÇ8ES
    1 - Processo de preparação de compostos de imidazoquinoxalina tendo a fórmula geral I na qual (D
    II c
    II
    CH - C R2 r1 onde rI e R^ são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo C^_^ linear ou ramificado ou cicloalquilo 03..75 R^ é hidrogénio, alquilo C|_£ linear ou ramificado, alcenilo C2-6 linear ou ramificado ou aralquilo ou aroilalquilo que pode ser opcionalmente substituído com halogéneo ou alcoxi R^ e R^ são, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_£ ou trifluorometilo, caracterizado por
    a) se fazer reagir um derivado reactivo de um composto tendo a fórmula geral II
    Z
    COOH (II) onde R^, r4 e r5 têm os significados apresentados acima, com composto de fórmula geral III um
    CH3
    C RII (III) onde Rl tem o significado apresentado acima, para formar um
    71 828
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    0 0 ll 11 ι
    C-CH-C-R1 (IV) onde Rl, R3, s R3 têm os significados apresentados acima, ou
    b) se alquilar
    IV onde Rl, R3, um haleto de um composto tendo a fórmula geral (IV) alquilo, para formar um acima, com composto de fórmula geral I
    R3, R4 e R5 onde RÍ, R^, têm os significados apresentados acima.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4,5-di~hidro-5~isopropil-4-oxo-3-(l,3-dioxobutil)-imidazo[l,5-a]quinoxalina.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(3-ciclopropil-í,3-dioxopropil)-4,5-di-hidro~5-isopropil-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalina,
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-terc-butil-3-(3-ciclopropil-l,3-dioxopropil)~ -4,5~di-hidro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalina.
  5. 5 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica apropriada para uso no tratamento de um distúrbio do sistema
    71 828
    1412ptl0
    -15nervoso central, caracterizado por compreender associar uma quantidade de um composto definido na reivindicação 1, eficaz para o alívio de tal desordem, com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se apresentar a composição na forma de uma unidade de dosagem oral contendo 1-100 mg de composto activo.
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