DK172558B1 - Hydrochloridsaltet af indol-3-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo-[3.2.1]oct-3-yl-ester samt farmaceutisk præparat - Google Patents
Hydrochloridsaltet af indol-3-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo-[3.2.1]oct-3-yl-ester samt farmaceutisk præparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK172558B1 DK172558B1 DK592983A DK592983A DK172558B1 DK 172558 B1 DK172558 B1 DK 172558B1 DK 592983 A DK592983 A DK 592983A DK 592983 A DK592983 A DK 592983A DK 172558 B1 DK172558 B1 DK 172558B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- serotonin
- indol
- salt
- aza
- bicyclo
- Prior art date
Links
Description
DK PR 172558 B1
Den foreliggende opfindelse angår hydrochloridsaltet af in-dol-3-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]-oct-3-yl-ester samt et farmaceutisk præparat indeholdende dette.
5 I det følgende eksempel er alle temepraturer ukorrigerede.
Alle NMR-spektrumsværdier er i ppm (tetramethylsilan = 0 ppm) .
10 Konfigurationerne af titelforbindelsen i eksemplet er blevet bekræftet ved røntgenstråleanalyse.
EKSEMPEL
15 Indol-3-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]-oct-3-yl-ester 6,35 g (45 millimol) endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1] -octan-3-ol (Tropin) i 20 ml absolut tetrahydrofuran be-20 handles ved fra 0 °C til 10 °C med 17 ml af en 2 M opløsning af butyllithium i hexan. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter. Hexanen fjernes under vakuum og erstattes med en tilsvarende mængde tetrahydrofuran, hvilket giver lithiumsaltet.
25 4,8 g (27 millimol) indol-3-yl-carboxylsyrechlorid i 20 ml tetrahydrofuran sættes til blandingen, og den beige-farvede suspension omrøres natten over ved 20 °C. Blandingen oparbejdes på sædvanlig måde ved deling mellem methylenchlorid og natriumcarbonat, hvilket giver titel-30 forbindelsen i rå form, der chromatograferes på silicagel (250 g) ved eluering af titelforbindelsen med methylenchlorid indeholdende 10% methanol og 0,5% ammoniak. Smeltepunkt 201-202 °C (methylenchlorid/ethylacetat).
2 DK PR 172558 B1
Smeltepunkt 283-285 °C (sønderdeling) af hydrochloridsal-tet. Methoiodid smeltepunkt 285-287 °C (sønderdeling).
Alternativt kan indol-3-yl-carboxylsyrechlorid omsættes med 5 N,N'- carbonyl-diimidazol til dannelse af imidazolidet. Dette kan omsættes med det ovennævnte lithiumsalt ved 10-15 °C i tetrahydrofuran.
Forbindelsen ifølge opfindelsen udviser farmakologisk 10 virkning og er derfor nyttig som lægemiddel, f.eks. til terapi.
Forbindelsen udviser især serotonin-M-receptor antagonistvirkning, som vist ved standardtests. F.eks. blev der i én test observeret virkningen af forbindelsen ved inhi-15 bering af virkningen af serotonin ved reduktion af amplituden af det samlede aktionspotential fra den isolerede kaninvagusnerve ifølge principperne beskrevet af Ricciop-po Neto, European Journal og Pharmacology, (1978) 49, 351-356, under betingelser, der tillader differentiering 20 mellem aktionspotentialer genereret i myelinierede nervefibre (A-fibre) og dem, der er genereret i små ikke-myelinierede fibre (C-fibre) som beskrevet af B. Oakley og R. Schater, Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University og Michigan Press, 1978, s. 85-96. Serotonin selv udøver selektivt sin virkning på C-fibrene 25 og reducerer progressivt amplituden af aktionspotentialet i disse fibre i forhold til dosis. Denne virkning af serotonin er ikke blokeret af de kendte serotoninantagoni-ster, nemlig metitepin, methysergid, BOL-148, der siges at blokere D-receptorer for serotonon, men ikke M-recepto-30 rer (jfr. Gaddam og Picarelli, Brit. J. Pharmacol.
(1957), 12, s. 323-328). Det ser derfor ud til, at serotonin reducerer amplituden af aktionspotentialet, der bæres af C-fibrene, gennem en virkning formidlet af M- DK PR 172558 B1 3 receptorer for serotonin, der er lokaliseret på disse nervefibre .
Testen kan udføres ved at fastlægge en dosis-responskurve 5 for serotonin (10'7 - 5 x 10"* M) efter opstilling af nerven. Serotoninen vaskes ud, og når C-fiberaktionspotentialet har genopnået sin oprindelige amplitude, præinkuberes nerven med forbindelsen ifølge opfindelsen i en fast koncentration på fra ca. 10’1* M til ca. 10"* M i 30-60 10 minutter. Varierende koncentrationer af serotonin (10"7 til ΙΟ"4 M) påføres derefter med forbindelsen ifølge opfindelsen ved den koncentration, der var til stede under præinku-bat ionsperioden.
15 M-receptorantagonisten ifølge opfindelsen blokerer enten virkningen af serotonin fuldstændigt (ikke-kompetitiv antagonist) eller forårsager en parallel forskydning af seroto-nin/dosis-responskurven til højre (dvs. der kræves forøgede koncentrationer af serotonin til virkning) (kompetitiv an-20 tagonist). pD'2- eller pA2-værdien kan opnås på konventionel måde.
Serotonin M-receptorantagonistvirkningen indiceres også ved inhibering af virkningen af serotonin på det isolerede ka-25 ninhjerte ifølge metoden beskrevet af J.R. Fozard og A.T.
Moborak Ali, European Journal of Pharmacology, (1978) 49, 109-112 ved koncentrationer på fra 10’11 til 10"s M af forbindelsen ifølge opfindelsen. pD'2- eller pA2-værdier kan beregnes på konventionel måde. pA2-værdien for forbindelsen 30 ifølge opfindelsen er 10,2.
4 DK PR 172558 B1
Virkningen af forbindelsen som serotonin M-receptor-antagonist til behandlingen af analgesi bekræftes af effekten i varmpladetesten ved en dosis på fra ca. 0,1 til 100 mg/kg subcutant eller peroralt.
5
Serotonin M-receptorantagonistvirkningen indiceres endvidere i cantharidin-vabelbasistesten ved koncentration på 10'e M. Med cantharidin dannes en vabel i huden på underarmen hos frivillige forsøgspersoner. Når serotonin påfø-res til basis af sådanne vabler, giver det smerte, der kan måles, idet intensiteten er proportional med den påførte koncentration af serotonin. Proceduren har været beskrevet af C.A. Keele og D. Armstrong i "Substances producing Pain and Itch", Edvward Arnold, London,1964, s. 30-57. Denne algesiske virkning af serotonin inhiberes 15 ikke af serotonin D receptorantagonister såsom lysergsy-re-diethylamid eller dens bromderivat, og menes derfor at være formidlet af M-receptorer.
I den fulgte procedure måles, i stedet for topamplituden, 20 arealet under kurven ved hjælp af en linearintegrator koblet til en smerteintensitetsindikator, der betjenes af den frivillige forsøgsperson. Med stigende koncentrationer af serotonin kan der opnås en kumulativ dosis- responskurve for serotonin. Når der ikke fås noget yder- 25 ligere respons ved forøgelse af serotoninkoncentrationen, vaskes serotoninen af, og vablen inkuberes med fysiologisk pufferopløsning i mindst 40 minutter, før forbindelsen ifølge opfindelsen påføres. Testsubstansen præinkuberes med 30 vablens basis i 30 minutter ved en koncentration på ca.
_ o 10 M, før der påføres varierende koncentrationer af serotonin. En pA2-værdi kan beregnes på konventionel måde. pA2-værdien for forbindelsen ifølge opfindelsen er 10,6.
DK PR 172558 B1 5
Forbindelsen ifølge opfindelsen indiceres derfor til brug som serotonin M-receptorantagonist, f.eks. ved behandling af smerte, især migræne, vaskular- og klyngehovedpiner og trigeminal neuralgi og også til behandling af hjertekreds-5 løbssygdomme, f.eks. ved behandling af pludselig død, og muligvis som anti-psykotiske midler.
En indiceret daglig dosis er fra ca. 0,5 til 500 mg hensigtsmæssigt indgivet i delte doser i enhedsdosisform 2-4 10 gange dagligt indeholdende fra ca. 0,2 til ca. 250 mg af forbindelsen, eller i præparatform med forlænget afgivelse.
Forbindelsen ifølge opfindelsen udviser endvidere anti-arrhytmisk virkning som indiceret ved dens serotonin M-15 receptorantagonistvirkning og i standardtests. F.eks. forhindrer forbindelsen arrhytmi, der er induceret ved hjælp af norepinephrin i bedøvede rotter. I denne test gives infusioner af norepinephrin (3-10 pg/kg dyrelegemsvægt) indtil en arrhytmisk fase, der ved ECG-målinger vises at vare 20 længere end 10 sekunder. Efter kontrol af tre på hinanden følgende indsprøjtninger af norepinephrin injiceres forbindelsen ifølge opfindelsen i doser på fra 10 til ca. 500 pg/kg dyrelegemsvægt efterfulgt af norepinephrinindsprøjt-ninger. Den arrhytmiske fase reduceres eller forsvinder af-25 hængigt af dosen af testforbindelsen.
Forbindelsen er derfor indiceret til brug som anti-arrhytmiske midler. En indiceret daglig dosis er fra ca.
0,5 til ca. 500 mg, hensigtsmæssigt indgivet oralt eller 30 ved injektion i delte doser 2-4 gange daglig eller i enhedsdosisform indeholdende fra ca. 0,2 til ca. 250 mg, eller i præparatform med forlænget afgivelse.
DK PR 172558 B1 6
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan således anvendes som et farmacautisk middel, især til anvendelse som serotonin M-antagonisk ved de sygdomme, hvor blokering af serotonin M-receptorer forventes at ville have velgørende virkninger, 5 f.eks. som et analgetisk middel, især som et anti-migrænemiddel og som et anti-arrhytmisk middel.
Den foretrukne anvendelse er den analgetiske anvendelse.
10 Opfindelsen tilvejebringer også mulighed for et farmaceutisk præparat omfattende hydrochloridsaltet af indol-3-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-ester i kombination med en farmaceutisk bærer eller diluent. Sådanne præparater kan formuleres på konventionel måde 15 og kan f.eks. være en opløsning eller en tablet.
Claims (2)
1. Hydrochloridsaltet af indol-3-yl-carboxylsyre-endo-8- 5 methyl-8-aza-bicyclo[3.2.l]oct-3-yl-ester.
2. Farmaceutisk præparat omfattende hydrochloridsaltet af indol-3-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo- [3.2.1]oct-3-yl-ester i kombination med en eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller diluenter. 10
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH749482 | 1982-12-22 | ||
| CH749582 | 1982-12-22 | ||
| CH749482 | 1982-12-22 | ||
| CH749582 | 1982-12-22 | ||
| CH125683 | 1983-03-09 | ||
| CH125683 | 1983-03-09 | ||
| FR8310433 | 1983-06-22 | ||
| FR8310433A FR2531083B1 (fr) | 1982-06-29 | 1983-06-22 | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK592983D0 DK592983D0 (da) | 1983-12-22 |
| DK592983A DK592983A (da) | 1984-06-23 |
| DK172558B1 true DK172558B1 (da) | 1999-01-18 |
Family
ID=27428132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK592983A DK172558B1 (da) | 1982-12-22 | 1983-12-22 | Hydrochloridsaltet af indol-3-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo-[3.2.1]oct-3-yl-ester samt farmaceutisk præparat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK172558B1 (da) |
-
1983
- 1983-12-22 DK DK592983A patent/DK172558B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK592983D0 (da) | 1983-12-22 |
| DK592983A (da) | 1984-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3322574C2 (da) | ||
| Richardson et al. | Identification of serotonin M-receptor subtypes and their specific blockade by a new class of drugs | |
| KR100854321B1 (ko) | 신규한 퀴누클리딘 유도체 및 그것의 무스카린 엠3 수용체리간드로의 이용 | |
| US5011846A (en) | Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof | |
| US5352685A (en) | Thieno[3,2-b]pyridine derivatives | |
| WO1985001048A1 (en) | Aromatic esters or amides of carboxylic acid and sulfonic acid | |
| DE3827253A1 (de) | Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
| DE3810552A1 (de) | Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben | |
| EP0229444B1 (en) | Medicaments for the treatment of anxiety | |
| JP3117777B2 (ja) | チエノピリジン誘導体 | |
| WO1991009593A2 (en) | 5-ht3 antagonists for treatment of nausea, bradycardia of hypotension associated with myocardial instability | |
| PT86060B (pt) | Processo para a preparacao de esteres de hexa-hidro-8-hidroxi-2-,6-metano-2h- -quinolizin-3 (4h)-ona e dos respectivos derivados | |
| EP0378111A1 (en) | Isoxazole derivatives having anti-serotonin activity, their preparation process and compositions containing them | |
| DK172558B1 (da) | Hydrochloridsaltet af indol-3-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo-[3.2.1]oct-3-yl-ester samt farmaceutisk præparat | |
| JP2877231B2 (ja) | スピロキヌクリジン誘導体の光学異性体、それらの製造法、それらからなる薬剤組成物およびそれらを使用した治療法 | |
| US5637596A (en) | Azabicycloalkyl derivatives of imidazo[1,5-a]indol-3-one and process for their preparation | |
| KR100352898B1 (ko) | 새로운3-벤조일-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| US5763459A (en) | Medicaments for the treatment of anxiety | |
| US5369105A (en) | 7-((substituted)amino-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro(4,5)decanes useful in Parkinson's disease, dystonia, and other movement disorders | |
| EP0111608A1 (en) | Pseudotropyl halogeno-benzoates and their use in migraine treatment | |
| US5364854A (en) | Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation | |
| EP0071563B1 (en) | Trans-dihyldrolisuride antipsychotic | |
| JPH0570634B2 (da) | ||
| AU615657B2 (en) | N-{(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl}-2-ethyl-2-methyl- butan-amide, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| US5270306A (en) | Method of antagonizing excitatory amino acids by administration of imidazobenzodiazepine compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |