KR100854321B1 - 신규한 퀴누클리딘 유도체 및 그것의 무스카린 엠3 수용체리간드로의 이용 - Google Patents

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퀴논스 마리아 프래트
알베로 마리아 안토니아 부일
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알미랄 에이쥐
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Abstract

무스카린 M3 리셉터(Hm3)에 대한 높은 친화성을 나타내는 화학식 I에 따르는 화합물.
(화학식 I)
Figure 112006097868817-pat00001
상기 식에서,
ⓒ 는 페닐 고리, 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 C4 내지 C9 헤테로방향족 화합물, 또는 나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌닐 또는 비페닐기이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시기, 또는 페닐, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 또는 -CF3 기, 또는 예를 들어 히드록시 또는 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 표시하며, 여기에서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 표시하거나, 또는 함께 지환족 고리를 형성하거나; 또는 R1과 R2는 함께 방향족, 지환족 또는 헤테로환 고리를 형성하고;
n은 0부터 4까지의 정수이고;
A는 -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -0-, -S-, -S(0)-, SO2 또는 -NR6- 기를 표시하며, 여기에서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 표시하거나, 또는 R6과 R7은 함께 지환족 고리를 형성하고;
m은 0부터 8까지의 정수이며, 단 m이 0일 때 A는 -CH2-가 아니고;
p는 1부터 2까지의 정수이고, 아조니아이중고리의 치환은 비대칭 탄소의 모든 가능한 구조를 포함하는 2, 3 또는 4 위치에 있을 수 있고;
B는 일반식 i) 또는 ii)의 기를 표시하며;
Figure 112006097868817-pat00002
상기 식에서, R10은 수소 원자, 히드록시 또는 메틸기를 표시하고, R8 및 R9는 각각 독립적으로
Figure 112006097868817-pat00003
를 표시하며,
상기 식에서, R11은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 표시하고, Q는 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-또 는 -CH=CH-를 표시하고, 일반식 i) 또는 ii)가 키랄 중심을 함유할 때 그것들은 어느 쪽의 구조도 나타낼 수 있고;
X는 일가 또는 다가산의 제약학적으로 허용되는 음이온을 표시한다.
퀴누클리딘, 무스카린

Description

신규한 퀴누클리딘 유도체 및 그것의 무스카린 엠3 수용체 리간드로의 이용{QUINUCLIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MUSCARINIC M3 RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 새로운 치료적으로 유용한 퀴누클리딘 유도체, 그것의 제조를 위한 어떤 방법, 및 그것을 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 신규한 구조는 효능 있고 장기간 지속되는 효과를 갖는 항무스카린제이다. 특히, 이들 화합물은 무스카린 M3 리셉터(Hm3)에 대한 높은 친화성을 나타낸다.
M3 길항제로서 그것들의 성질에 따라서, 새로운 화합물은 다음 질환들을 치료하는데 적합하다: 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염, 기관지 반응항진, 천식 및 비염과 같은 호흡기 장애; 요실금, 뉴리페니아 빈뇨증에 속하는 빈뇨증, 신경성 또는 불안정성 방광, 방광연축 및 만성 방광염과 같은 비뇨기 장애; 및 과민성 장 증후군, 연축성 대장염, 게실염 및 소화성 궤양형성과 같은 위장 장애.
청구된 화합물은 또한 β2 아고니스트, 스테로이드, 항알러지성 약물 또는 포스포디에스테라제 IV 억제제와 조합하여 상기 상술한 호흡기 질환의 치료에 유용 하다.
본 발명의 화합물은 또한 항해소성을 가질 것으로 기대될 수 있다.
그것들의 성질에 의존하여, 새로운 화합물은 미주신경 유도 동서맥을 치료하는데 적합할 수 있다.
관련된 구조를 갖는 화합물은 몇몇 환자에게서 항연축제 및 항콜린제로서 설명된다.
예를 들어, 특허 FR 2012964에는 일반식
Figure 112006097868817-pat00004
의 퀴누클리디놀 유도체, 또는 그것들의 산부가염 또는 사차 암모늄염이 설명된다.
상기 식에서, R은 H, OH 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬기이고; R1은 페닐 또는 티에닐기이고; R2는 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 티에닐기이거나, 또는 R이 H일 때, R1과 R2는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 일반식
Figure 112006097868817-pat00005
의 삼중고리기를 형성한다.
상기 식에서, X는 -O-, -S- 또는 -CH2-, 또는 그것들의 산 부가염 또는 4차 암모늄염이다.
EP-418716은 일반식
Figure 112006097868817-pat00006
의 티에닐 카르복실레이트 에스테르를 설명한다.
상기 식에서, A는
Figure 112006097868817-pat00007
기이며,
m 및 n은 1 또는 2이고,
Q는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-,
Figure 112006097868817-pat00008
기이고,
Q'는 =NR 또는 NRR' 기이고;
R1은 선택적으로 치환된 티에틸, 페닐, 푸릴, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이고; R2는 H, OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬이고; Ra는 H, F, Cl, CH3- 또는 -NR이다.
US 5,654,314는 일반식
Figure 112006097868817-pat00009
의 화합물을 설명한다.
상기 식에서, R은 선택적으로 할로- 또는 히드록시-치환 C1-4 알킬기이고; R는 C1-4 알킬기이거나; 또는 R 및 R'는 함께 C4-6 알킬렌기를 형성하고; X-는 음이온이고; R1은 H, OH, -CH2OH, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이다.
본 발명은 새로운 치료적으로 유용한 퀴누클리딘 유도체 및 그것을 함유하는 제약학적 조성물을 얻는 것에 그 목적이 있다.
본 발명에 따르는 신규한 구조는 효능 있고 장기간 지속되는 효과를 갖는 항무스카린제이며, 특히 본 발명의 화합물은 무스카린 M3 리셉터(Hm3)에 대한 높은 친화성을 나타낸다.
본 발명은 무스카린 M3 리셉터에서 효능 있는 길항 활성을 갖는 새로운 퀴누클리딘 유도체를 제공하며, 이것은 화학식 I에 설명된 화학적 구조를 갖는다.
(화학식 I)
Figure 112006097868817-pat00010
상기 식에서,
ⓒ 는 페닐 고리, 하나 이상의 헤테로 원자(바람직하게는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된)를 함유하는 C4 내지 C9 헤테로방향족기, 또는 나프탈레닐, 5,6, 7,8-테트라히드로나프탈레닐 또는 비페닐기이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시기, 또는 페닐, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 또는 -CF3 기, 또는 예를 들어 히드록시 또는 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 표시하며, 여기에서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 표시하거나, 또는 함께 지환족 고리를 형성하거나; 또는 R1과 R2는 함께 방향족, 지환족 또는 헤테로환 고리를 형성하고;
n은 0부터 4까지의 정수이고;
A는 -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 또는 -NR6- 기를 표시하며, 여기에서 R6과 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 표시하거나, 또는 R6 및 R7은 함께 지환족 고리를 형성하고;
m은 0부터 8까지의 정수이며, 단 m이 0일 때 A는 -CH2-가 아니고;
p는 1부터 2까지의 정수이고, 아조니아 2고리의 치환은 비대칭 탄소의 모든 가능한 구조를 포함하는 2, 3 또는 4 위치에 있을 수 있고;
B는 일반식 i) 또는 ii)의 기를 표시하며,
Figure 112006097868817-pat00011
상기 식에서, R10은 수소 원자, 히드록시 또는 메틸기를 표시하고; R8 및 R9는 각각 독립적으로
Figure 112006097868817-pat00012
를 표시하며,
상기 식에서, R11은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 표시하고, Q는 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- 또는 -CH=CH-를 표시하고, 일반식 i) 또는 ii)가 키랄 중심을 함유할 때 그것들은 어느 쪽의 구조도 나타낼 수 있고;
X는 일가 또는 다가산의 제약학적으로 허용되는 음이온을 표시한다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 사차 암모늄 화합물에서, 음이온(X-)의 당량은 N 원자의 양전하와 관련된다. X-는, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 다양한 무기산의 음이온, 및 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산의 음이온일 수 있다. X-는 바람직하게 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 또는 숙시네이트로부터 선택된 음이온이다. 더욱 바람직하게 X-는 클로라이드, 브로마이드 또는 트리플루오로아세테이트이다.
상기 설명된 화학식 I로 표시된 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 가질 수 있으며, 모든 가능한 입체이성질체를 포함한다. 단일 이성질체 및 이성질체들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 있다.
만일 R1 내지 R7 또는 R11 중 어느 것이 알킬기를 표시한다면, 상기 알킬기는 1 내지 8, 바람직하게 1 내지 6, 더 바람직하게 1 내지 4 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다. 특히, 어떤 알킬기는 메틸, 에틸, i-프로필을 포함하는 프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하는 부틸로 표시되는 것이 바람직하다.
화학식 I과 관련하여 언급된 지환족 및 헤테로환 고리는 3 내지 10, 바람직하게 5 내지 7 원을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 화학식 I과 관련하여 언급된 방향족 고리는 6 내지 14, 바람직하게는 6 또는 10 원을 함유하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 ⓒ 가 페닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 비페닐, 나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴 또는 벤조티아졸릴기, 특히 페닐, 피롤릴 또는 티에닐기를 표시하고; R1, R2 및 R3가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록실, 메틸, tert-부틸, -CH2OH, 3-히드록시프로필, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe 또는 -CF3 기, 특히 수소 원자, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 표시하며, 여기에서 할로겐 원자는 바람직하게 불소이고; n이 0 또는 1이고; m이 1부터 6까지의 정수, 특히 1, 2 또는 3이고; A가 -CH2, -CH=CH-, -CO-, -NH-, NMe-, -O- 또는 -S- 기, 특히 -CH2, -CH=CH- 또는 -O- 기를 표시하는 것들이다.
또한, p가 2이고 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄에 부착된 치환기 -OC(O)B가 3 위치에 있고, 바람직하게는 (R) 구조를 가지고 있는 것이 바람직하다.
화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은 B가 상기 정의된 바와 같은 일반식 i) 또는 ii)의 기인 것들로서, 만일 B가 일반식 i)의 기라면, R8 및 R9는 각각 독립적으로 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴 또는 3-푸릴기를 표시하며, 여기에서 R11은 수소 원자이고; 만일 B가 일반식 ii)의 기라면, Q는 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -O- 또는 -S- 기, 특히 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -O- 기, 가장 바람직하게 단일 결합 또는 -O- 기를 표시하고; 어떤 경우에 R10은 수소 원자 또는 히드록시 또는 메틸기이고; 일반식 i) 또는 ii)가 키랄 중심을 함유할 때 그것들은 (R) 또는 (S) 구조를 나타낼 수 있다.
가장 바람직하게 화학식 I의 -OC(O)B 기는 디페닐아세톡시, 2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시, 2,2-디페닐프로피오닐옥시, 2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시, 2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시, 2,2-디티엔-2-일아세톡시, 2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시, 2-히드록시-2,2-디티엔-3-일아세톡시, 9-히드록시-9[H]-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9-메틸-9[H]-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시, 9-히드록시-9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시, 9-메틸-9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시, 2,2-비스(4-플루오로페닐)-2-히드록시아세톡시, 2-히드록시-2,2-디-p-톨릴아세톡시, 2,2-디푸란-2-일-2-히드록시아세톡시, 2,2-디티엔-2-일프로피오닐옥시, 9,10-디히드로안트라센-9-카르보닐옥시, 9[H]-티오크산텐-9-카르보닐옥시, 또는 5[H]-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시이다. 특히 바람직한 화합물은 화학식 I의 -OC(O)B 기가 디페닐아세톡시, 2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시, 2,2-디페닐프로피오닐옥시, 2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시, 2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시, 2,2-디티엔-2-일아세톡시, 2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시, 2-히드록시-2,2-디티엔-3-일아세톡시, 9-히드록시-9[H]-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9-메틸-9[H]-플루오렌-9-카르보닐옥시, 9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시, 9-히드록시-9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시 또는 9-메틸-9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시인 것들이다.
화학식 I의 가장 바람직한 화합물은 아조니아비시클로기가 3-페녹시프로필, 2-페녹시에틸, 3-페닐알릴, 페네틸, 4-페닐부틸, 3-페닐프로필, 3-[2-히드록시페녹시]프로필, 3-[4-플루오로페녹시]프로필, 2-벤질옥시에틸, 3-피롤-1-일프로필, 2-티엔-2-일에틸, 3-티엔-2-일프로필, 3-페닐아미노프로필, 3-(메틸페닐아미노)프로필, 3-페닐술파닐프로필, 3-o-톨릴옥시프로필, 3-(2,4,6-트리메틸페녹시)프로필, 3-(2-tert-부틸-6-메틸페녹시)프로필, 3-(비페닐-4-일옥시)프로필, 3-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)프로필, 3-(나프탈렌-2-일옥시)프로필, 3-(나프탈렌 -1-일옥시)프로필, 3-(2-클로로페녹시)프로필, 3-(2,4-디플루오로페녹시)프로필, 3-(3-트리플루오로메틸페녹시)프로필, 3-(3-시아노페녹시)프로필, 3-(4-시아노페녹시)프로필, 3-(3-메톡시페녹시)프로필, 3-(4-메톡시페녹시)프로필, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)프로필, 3-(2-카르바모일페녹시)프로필, 3-(3-디메틸아미노페녹시)프로필, 3-(4-니트로페녹시)프로필, 3-(3-니트로페녹시)프로필, 3-(4-아세틸아미노페녹시)프로필, 3-(3-메톡시카르보닐페녹시)프로필, 3-[4-(3-히드록시프로필)페녹시]프로필, 3-(2-히드록시메틸페녹시)프로필, 3-(3-히드록시메틸페녹시)프로필, 3-(4-히드록시메틸페녹시)프로필, 3-(2-히드록시페녹시)프로필, 3-(4-히드록시페녹시)프로필, 3-(3-히드록시페녹시)프로필, 4-옥소-4-티엔-2-일부틸, 3-(1-메틸-[1H]-이미다졸-2-일술파닐)프로필, 3-(벤조티아졸-2-일옥시)프로필, 3-벤질옥시프로필, 6-(4-페닐부톡시)헥실, 4-페녹시부틸, 또는 2-벤질옥시에틸기를 갖는 질소 원자상에 치환된 것들이다. 특히 바람직한 화합물은 아조니아비시클로기가 3-페녹시프로필, 2-페녹시에틸, 3-페닐알릴, 페네틸, 4-페닐부틸, 3-페닐프로필, 3-[2-히드록시페녹시]프로필, 3-[4-플루오로페녹시]프로필, 2-벤질옥시에틸, 3-피롤-1-일프로필, 2-티엔-2-일에틸 또는 3-티엔-2-일프로필기를 갖는 질소 원자상에 치환된 것들이다.
다음 화합물들은 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
3(R)-디페닐아세톡시-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄;
브로마이드
3(R)-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)-1-(3-페닐알릴)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조 니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-페네틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(4-페닐부틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 클로라이드
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-[3-(2-히드록시페녹시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 트리플루오로아세테이트
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-피롤-1-일프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 트리플루오로아세테이트
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(2-티엔-2-일에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-티엔-2-일프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
1-(2-벤질옥시에틸)-3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아 비시클로[2.2.2]옥탄; 트리플루오로아세테이트
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-3-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
1-(3-페닐알릴)-3(R)-(9-히드록시-9[H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(9-히드록시-9[H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(9-히드록시-9[H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-페네틸-l-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(3-티엔-2-일프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(9-메틸-9[H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(3-페닐알릴)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(9-메틸-9[H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
1-(4-페닐부틸)-3(R)-(9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
1-(2-페녹시에틸)-3(R)-(9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
1-(3-페녹시프로필)-3(R)-(9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클 로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
1-페네틸-3(R)-(9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(9-히드록시-9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(9-히드록시-9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-페네틸-l-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-(3-티엔-2-일프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
3(R)-(9-메틸-9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 사차 암모늄 유도체는 화학식 II의 알킬화제와 화학식 III의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I, II 및 III에서, R1, R2, R3, ⓒ, A, X, B, n, m 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112006097868817-pat00013
이 알킬화 반응은 하기 설명된 2개의 상이한 실험 과정 a) 및 b)에 의해 실시될 수 있다. 특히, 방법 b)는 고체상 추출 방법을 사용하는 새로운 실험 방법을 제공하며, 이것은 몇몇 화합물의 병렬 제조를 허용한다. 방법 a) 및 b)는 실험 섹션에서 설명된다. 상업적으로 입수할 수 없는 화학식 II의 화합물은 표준 방법에 따르는 합성에 의해 제조되었다. 예를 들어, n이 0이고, A가 -O-, -S- 또는 -NR6이고, 여기에서 R6이 상기 정의된 바와 같은 화합물은 상응하는 방향족 유도체 또는 그것의 칼륨염과 일반식 Y-(CH2)m-X(여기에서, X는 할로겐이고 Y는 할로겐 또는 술포네이트 에스테르일 수 있다)의 알킬화제의 반응에 의해 얻어졌다. 다른 예들에서, n>=1인 화학식 II의 화합물은 공지의 방법에 의해 화학식 IV의 상응하는 알콜 유도체로부터 합성되었다.
(화학식 IV)
Figure 112006097868817-pat00014
화학식 III의 화합물은 다음 반응도에 예시되고 실험 섹션에 상세하게 설명된 3개의 상이한 방법 c, d 및 e에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006097868817-pat00015
B가 일반식 i)의 기이고, R8 및 R9가 상기 설명된 바와 같고, R10이 히드록시기인 화학식 III의 어떤 화합물이 또한 상응하는 유기금속 유도체와의 반응에 의해 화학식 VII의 글리옥살레이트 에스테르로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006097868817-pat00016
화학식 VII의 화합물은 상기 설명되고 실험 섹션에 상세하게 설명된 표준 방법 c, d 및 e에 따라서 상응하는 글리옥실산으로부터 제조될 수 있다. R8이 2-티에닐 또는 2-푸릴기인 화학식 VII의 글리옥살레이트 유도체는 이전에는 설명되지 않았었다.
다음 화합물은 이전에 설명되지 않았던 화학식 III 및 화학식 VII의 화합물의 예이다.
9-메틸-9[H]-플루오렌-9-카르복실산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3(R)-일에스테르(중간체 I-1c);
9-메틸-9[H]-크산텐-9-카르복실산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3(R)-일에스테르(중간체 I-1d);
2-히드록시디티엔-2-일-아세트산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일에스테르(중간체 I-4a).
옥소티엔-2-일-아세트산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일에스테르(중간체 I-4b).
옥소티엔-2-일-아세트산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3(R)-일에스테르(중간체 I-4g).
옥소푸란-2-일-아세트산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3(R)-일에스테르(중간체 I-4e).
2-히드록시-2,2-디푸란-2-일-아세트산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3(R)-일에스테르(중간체 I-4d).
화학식 V의 화합물은
W0150080에 설명된 4-히드록시-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄,
Grob, C. A. 등 Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190에 설명된 4-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄
Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283에 설명되고 CU Chemie Uetikon GmbH로부터 상업적으로 입수가능한 3(R)-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2] 옥탄 또는 3(S)-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄
일 수 있다.
다음 실시예들은 상기 설명된 실험 과정을 예시하기 위한 것이며, 제한하도록 의도되지 않는다.
제조된 화합물의 구조는 1H-NMR 및 MS로 확인했다. NMR은 Varian 300MHz 기계를 사용하여 기록했고, 화학적 이동은 내부 기준인 테트라메틸실란으로부터의 ppm(δ)으로 표현한다. 그것들의 순도는 Waters 기계의 역상 크로마토그래피를 사용하여 HPLC에 의해 측정했고, 95% 이상의 값을 얻었다. 분자 이온은 Hewlett Packard 기계의 전기분무 이온화 질량 분광계에 의해 얻었다.
(실시예)
방법 -a-
실시예 20 - 3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)-1- (3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄, 브로마이드의 제조.
200 mg (푸란-2-일)-히드록시-페닐아세트산 1-아자-비시클로[2.2.2] oct-3(R)-일 에스테르(0.6 mmol)를 4 ml CH3CN과 6 ml CHC13에 현탁시켰다. 이 현탁액에 0.48 ml (3 mmol) 3-페녹시프로필 브로마이드를 첨가하였다. 불활성 분위기하의 실온에서 72시간 동안 교반후, 용매를 증발시켰다. 에테르를 첨가하였고, 혼합물을 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하였고 에테르로 수회 세척하였다. 수율은 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 0.27 g (83%)이었다.
Figure 112006097868817-pat00017
방법 - b -
실시예 51 - 3(R)-(2-히드록시-2,2-디-티엔-2-일아세톡시)-1-[3-(나프탈렌-1-일옥시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄;트리플루오로아세테이트의 제조.
60 mg (0.17 mmol) 히드록시-디티엔-2-일-아세트산 1-아자-비시클로[2.2.2] oct-3 (R)-일 에스테르를 lml dmso에 용해시켰다. 이 용액에 188 mg (0.85 mmol) 3- (나프탈렌-1-일옥시)- 프로필 클로라이드를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반후, 그 혼합물을 0.1M NaH2PO4 완충제로 미리 pH = 7.5로 조정된 양이온 교환 Mega Bond Elut 카트리지로 고체상 추출에 의해 정제하였다. 그 반응 혼합물을 카트리지에 가하고, 최초 2 ml DMSO로 세척후 5 ml CH3CN로 3회 세척하고, 모든 시작물질을 헹구어 낸다. 암모늄 유도체를 CH3CN:CHC13 (2:1) 내의 5 ml 0.03 M TFA용액으로 용출시켰다. 이 용액을 300 mg 폴리(4-비닐피리딘)으로 중화시켰고, 여과하였고 증발시켜 건조시켰다.
수율은 표제화합물 17 mg (15%)이었다.
Figure 112006097868817-pat00018
방법 - c -
화학식 VI의 메틸 에스테르 유도체를 대응하는 카르복실산으로 부터의 에스 테르화표준방법으로, 또는 다음의 실시예 I-le, I-lf 그리고 I-lg에 기술된 과정 또는 다음의 문헌에 기술된 과정에 따라 제조하였다: FR 2012964; Larsson. L 등. Acta Pharm. Suec. (1974), 11(3), 304-308 ; Nyberg, K. 등. Acta Chem. Scand. (1970), 24,1590-1596 ; 그리고 Cohen, V. I. 등. J. Pharm. Sciences (1992), 81,326-329.
실시예 I-la- (푸란-2-일) 히드록시페닐아세트산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3 (R)-일 에스테르의 제조.
3.24 g (0.014 mol) (푸란-2-일)-히드록시-페닐아세트산 메틸 에스테르를 85 ml 톨루엔에 용해시켰다. 이 용액에 2.08 g (0.016 mol) 3-(R)-히드록시-l-아자비시클로[2.2.2]옥탄과 0.224g (5.6mmol) HNa(미네랄 오일내의 60% 분산액)을 첨가하였다. 증류된 물질을 계속적으로 제거하면서 혼합물을 환류시켰고, 필요할 때에는 1.5시간동안 새로운 톨루엔으로 교체한다. 냉각된 혼합물을 2N HC1으로 추출하고, 수성상은 에틸 아세테이트로 세척하고, K2CO3로 염기화하고, CHC13로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 얻어진 오일(3.47 g)을 실온에서 냉각후 결정화하였다. 이 고체를 헥산에 현탁시키고 여과하였다. 수율은 부분입체이성질체 혼합물 2.5 g (54%) 이었다. mp: 140-142 ℃;GC/MS [M]+: 327 ;
Figure 112006097868817-pat00019
끓는 아세토니트릴로 부터 이 혼합물 0.5 g을 4회 결정화 후, 0.110 g 순수 부분입체이성질체(1)를 얻었다. 결정화 모용액으로 부터 다른 부분입체이성질 체(2)를 얻었다(*: 구조는 지정되지 않음). 부분입체이성질체(1)을 가수분해하여 순수 거울상이성질체로서 (+)-2-히드록시-2-페닐-2-푸란-2-일아세트산을 얻었다, [a]25 D =+5.6 (c=2, EtOH). 부분입체이성질체(2)를 가수분해하여 순수 거울상이성질체로서 (-)-2-히드록시-2-페닐-2-푸란-2-일아세트산을 얻었다, [a]25 D =-5.7 (c=2, EtOH).
부분입체이성질체 1: 2(*)-(푸란-2-일) 히드록시페닐아세트산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3(R)-일 에스테르.
Figure 112006097868817-pat00020
부분입체이성질체 2: 2 (*)- (푸란-2-일) 히드록시페닐아세트산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3 (R)-일 에스테르.
Figure 112006097868817-pat00021
실시예 I-lb- 푸란-2-일히드록시티엔-2-일아세트산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3 (R)-일 에스테르의 제조.
실시예I-1a에서 처럼 제조하였다. 수율은 부분입체이성질체 혼합물 3.06 g (64.3 %)이었다. mp: 172℃ ; GC/MS [M]': 333;
Figure 112006097868817-pat00022
실시예 I-lc- 9-메틸-9[H]-플루오렌-9-카르복실산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3(R)-일 에스테르의 제조.
실시예I-1 a에서 처럼 제조하였다. 수율은 오일 3.34 g(80 %)이었다. 이 생성물을 옥살레이트염(1:1)의 형성에 의해 고화하였다, mp: 186℃. MS [M 유리염기 + 1]+ : 334.
Figure 112006097868817-pat00023
실시예 I-ld- 9-메틸-9[H]-크산텐-9-카르복실산 1-아자비시클로[2.2.2]oct-3(R)-일 에스테르의 제조.
실시예 I-1a에서 처럼 제조하였다. 수율은 오일 1.91g(53%)이었다. 이 생성물을 옥살레이트염의 형성에 의해 고화하였다(1:1), mp:152℃. MS[M 유리 염기 +1]+:350.
Figure 112006097868817-pat00024
실시예 I-le- 9-메틸-9[H]-플루오렌-9-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
리튬 디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠내의 26.7ml 2M용 액, 0.053 mol)를 N2 분위기하의 0 내지 5℃에서 THF (70 ml)내의 9[H]-플루오렌-9-카르복실산(5g, 0.0237 mol) 교반 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온까지 데우고 1.5시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였고 THF (1.85 ml)내의 CH3I (1.85 ml, 0.03 mol) 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고 증발시켰다. MeOH (70 ml)내의 잔기에 MeOH (25 ml)내의 농 황산(3.9 ml)을 첨가하였고, 그 혼합물을 2시간동안 환류시키고 증발시켰다. 잔기를 클로로포름과 포화 K2CO3 용액간에 분배하였다. 수성 층을 클로로포름으로 다시 추출하였고, 유기층을 합하여, 물로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 건조하여 5.73 g 갈색 오일을 얻었다. 이 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 95:5)로 정제하여 순수한 생성물 4.43 g (78.5%)을 얻고, 구조를 1H-NMR로 확인한다.
Figure 112006097868817-pat00025
실시예 I-lf- 9-메틸-9 [H]-크산텐-9-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
실시예I-le에서 처럼 제조하였다. 수율은 2.65 g (47.2%)이었다. lH-NMR
(CDC13): δ1.90 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 7.05-7.35 (m, 8H).
실시예 I-lg- 9-히드록시-9 [H]-크산텐-9-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
리튬 디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠내의 20.3 ml 2M 용액, 0.041 mol)를 N2분위기하의 0 내지 5℃에서 THF (70 ml)내의 7 g (0.029 mol) 9[H]-크산텐-9-카르복실산 메틸 에스테르(표준 방법으로 제조) 교반 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 이 온도에서 1시간 교반후 0℃에서 에테르 내의 산소 드라이 용액에 N2압력으로 첨가하였다. 30분후, 같은 부피의 NaHS03, 40% 수성 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온까지 데우고 30분동안 교반하였다. 두층이 분리되었고 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 결합시키고, NaHS03 (40% 수성 용액)으로 처리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜 건조하여 갈색 고체 8.89 g을 얻었다.
이 과정을 시작 물질 5 g 으로 반복하여 같은 갈색 고체 6.04g을 얻었다.
생성물을 결합시켜서 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 90:10)으로 정제하여 순수한 생성물 7.60g (전체 Rt: 59.4%)을 얻고, 구조를 1H-NMR로 확인한다.
Figure 112006097868817-pat00026
방법 -d-
실시예 I-2a- 10,11-디히드로-5[H]-디벤조[a,d]시클로헵탄-5-카르복실산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3- (R)-일 에스테르의 제조.
*2.15g 10,11-디히드로-5 [H]-디벤조[a, d]시클로헵탄-5-카르복실산(9.0 mmol)을 40 ml CHCl3 (에탄올 없슴)에 용해시켰다. 그 용액을 0℃에서 냉각시키고 0.86ml 염화옥살일(9.9 mmol)과 DMF 한방울을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실 온까지 데웠다. 이 온도에서 한시간후, 용매를 증발시키고 잔기를 CHCl3에 용해시켰고 다시 증발시켰다. 이 과정을 2회 반복하였다. 얻은 오일을 20 ml 톨루엔에 용해시키고 40 ml 뜨거운 톨루엔내의 1.26 g (9.9 mmol) 3- (R)-히드록시-l-아자비시클로 [2.2.2] 옥탄 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 냉각후, 그 혼합물을 2N HC1로 추출하였다. 수성층을 K2CO3로 염기화하였고 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 증발시켜 건조하였다. 잔기를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHC13: MeOH: NH40H, 95: 5: 0.5)로 정제하였다. 수율은 1.5 g (48 %)이었다;
mp: 112-113℃; CG/MS [M]+: 347;
Figure 112006097868817-pat00027
10,11-디히드로-5[H]-디벤조[a,d]시클로헵탄-5-카르복실산을 Kumazawa T. 등, J. Med. Chem., (1994), 37,804-810에 기술된 대로 제조하였다.
실시예 I-2b- 5[H]-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르복실산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3- (R)-일 에스테르의 제조.
실시예I-2a에서 처럼 제조하였다. 수율은 3.12 g (71%)이었다;
mp 129℃; MS[M+1]+: 346;
Figure 112006097868817-pat00028
5[H]-디벤조[a,d] 시클로헵텐-5-카르복실산을 M. A. Davis등; J. Med. Chem., (1964), Vol 7, 88-94에 기술된 대로 제조하였다.
실시예 I-2c- 9,10-디히드로안트라센-9-카르복실산 1-아자비시클로[2.2.2] oct-3-(R)-일 에스테르의 제조.
실시예I-2a에서 처럼 제조하였다. 수율은 0.77 g(62.6%)이었다;
mp 139℃; MS[M+1]+: 334;
Figure 112006097868817-pat00029
9,10-디히드로-안트라센-9-카르복실산을 E. L. May and E. Mossettig; J. Am. Chem. Soc., (1948), Vol 70, 1077-9에 기술된 대로 제조하였다.
방법 -e-
실시예 I-3. 2,2-디페닐프로피온산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3(R)-일 에스테르의 제조.
1.1 g (4.8 mmol) 2,2-디페닐프로피온산을 20 ml THF에 용해시켰다. 이 용액에 0.87 g (5.3 mmol) 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였고 그 혼합물을 한시 간동안 환류시켰다. 반응을 TLC로 감시하였고 이어 이미다졸이 형성된다. 반응이 종결되었을때, 용매 부분은 증발되고 0.67 g (5.3 mmol) 3- (R)-히드록시-l아자비시클로 [2.2.2] 옥탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 환류하였고, 에테르로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 HC1 2N로 추출하였고, 산 용액을 K2CO3로 염기화하고 CHC13로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 건조하여 표제 에스테르와 동일한 1.21 g (75.2%) 오일을 얻었다.
0.64 g (1.9 mmol) 2,2-디페닐프로피온산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3 (R)-일 에스테르를 6 ml 케톤에 용해시키고 0.085g (0.95 mmol) 옥살산을 첨가시켰다. 에테르를 서서히 첨가후, 흰색 고체가 형성되었다. 수율은 2,2-디페닐-프로피온산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3(R)-일 에스테르 옥살레이트 0.33g(45.6%)이었다; mp: 146℃; MS [M 자유 염기+1]+ : 336.
Figure 112006097868817-pat00030
방법 -f-
실시예 I-4a- 2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세트산 1-아자비시클로[2.2.2] oct-4-일 에스테르의 제조.
2-티엔일마그네슘 브로마이드용액을 220 mg (9 mmol) 마그네슘과 15 ml THF내의 0.86 ml (9 mmol) 2-브로모티오펜으로 부터 제조하였다. 이 용액을 20 ml THF에 용해된 1.95 g (7mmol) 옥소티엔-2-일-아세트산 1-아자비시클로[2.2.2]oct- 4-일에스테르(중간체 I-4b)첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반하였고, 1시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고 에테르로 추출하였다. 용매를 제거후 얻어진 고체를 아세토니트릴로 부터 재결정화하여 흰색고체 1.45 g (56%)를 얻었다.
Figure 112006097868817-pat00031
실시예 I-4b- 옥소티엔-2-일-아세트산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-4-일 에스테르의 제조.
염화옥살일(1.5ml, 0.017 mol)을 0℃에서 30 ml 클로로포름 (에탄올 없슴)내의 옥소티엔-2-일-아세트산 (2.24 g, 0,014 mol)과 디메틸포름아미드 (한방울)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하였고, 실온에서 데웠다. 한시간후 용매를 증발시켰다. 잔기를 클로로포름에 용해시키고 다시 증발시켰다. 이 과정을 2회 반복하였다. 얻어진 생성물을 CHC13 (30 ml)에 용해시키고 70℃에서 l.lg (0,009mol) 4-히드록시-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1.8ml 트리메틸아민(0,013mol), 0.6g (0.9mmol) N-(메틸폴리스티렌)-4-(메틸아미노)피리딘 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간동안 환류시키고 냉각하고 여과하여 물로 세척하였다. 표제 생성물을 HC1 희석 용액으로 추출시키고, CHC13로 세척하고, K2CO3로 염기화하고 다시 CHC13로 추출하였다. 용매를 제거한후 1.47g (45%) 고체를 얻었다.
Figure 112006097868817-pat00032
실시예 I-4c- (푸란-2-일) 히드록시페닐아세트산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3 (R)-일 에스테르의 제조.
페닐마그네슘 브로마이드 0.0057 mol (THF내의 5.7 ml 1M 용액)을 N2분위기하 -70℃에서 15 ml THF에 용해된 1.3 g (0.0052 mol) 옥소푸란-2-일아세트산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3(R)-일에스테르(중간체 I-4e-)용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 이 온도에서 10분동안 교반하였고, 그후 실온까지 데웠다. 1시간후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화용액으로 처리하였고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 결합하였고, 물로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 얻어진 고체를 에테르로 처리하였고, 여과하여 1H-NMR로 구조가 확인되는 0.67 g (40 %) 생성물을 얻었다. 이 화합물을 실시예I-la (방법 c)에 기술된 대로 또한 제조하였다. 부분입체이성질체를 아세토니트릴로 부터 결정화에 의해 분리하였고 1H-NMR로 구별되었다.
실시예 I-4d- 2-히드록시-2,2-디퍼-2-일-아세트산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3 (R)-일 에스테르의 제조.
표제 화합물을 중간체 I-4e-과 푸란과 부틸 리튬으로 표준 방법에 따라 제조된 2-푸란일 리튬으로 실시예 I-4c에 기술된 대로 합성하였다. 수율은 380 mg (8%)이었다.
Figure 112006097868817-pat00033
실시예 I-4e- 옥소푸란-2-일-아세트산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3 (R)-일 에스테르의 제조.
염화옥살일 (9.75 ml, 0.112 mol)을 0℃에서 150 ml 클로로포름 (에탄올 없슴)내의 옥소푸란-2-일아세트산 (10 g, 0.071 mol)과 디메틸포름아미드 (한방울)용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하였고 실온에서 데웠다. 5시간후 용매를 증발시켰다. 잔기를 클로로포름에 용해시켰고 다시 증발시켰다. 이 과정을 2회 반복하였다. 얻어진 생성물을 CHC13 (150 ml)에 용해 시켰고 CHC13 (150 ml)내의 3(R)-퀴누클리디놀(10.90 g, 0.086 mol) 용액을 이것에 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하였고 실온에서 데웠다. 실온에서 15시간후, 그 혼합물을 10% 수성 탄산칼륨으로 세척한후, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 9.34 g (52.5%) 다크 오일 표제 화합물을 얻었다. NMR로 구조를 확인한다.
Figure 112006097868817-pat00034
실시예 I-4f- 2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세트산 1-아자비시클로 [2.2.2] oct-3(R)-일 에스테르의 제조.
표제 화합물을 실시예I-4c에 기술된대로 중간체 I-4g로 부터 제조하였다. 수율은 부분입체이성질체의 혼합물로서 3 g (33%)이었다. 끓는 이소프로판올로 부터 이 혼합물 1.5g을 5회 결정화후, 0.200 g 순수 부분입체이성질체 (1)를 얻었다. 첫번째 결정화로 부터의 모용액을 부분입체이성질체 (2)로 풍부하게 하였다. 부분입체이성질체 (1)을 가수분해하여 순수 거울상이성질체 (+)-2-히드록시-2-페닐-2- 티엔-2-일아세트산을 얻었다. [α]25 D = +25.4 (c=2, EtOH). 이 값은 문헌(A. I. Meyers et. al.J. Org. Chem. (1980), 45 (14), 2913)에서 2(S) 거울상이성질체가 [a]25 D =-20 (c=2, EtOH)로 기술된다면 R 구조로 정해진다.
부분입체이성질체 1: 2(R)-2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세트산 1-아자비시클로[2.2.2]oct-3(R)-일 에스테르.
Figure 112006097868817-pat00035
부분입체이성질체 2: 2(S)-2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세트산 1-아자비시클로[2.2.2]oct-3(R)-일 에스테르.
Figure 112006097868817-pat00036
실시예 I-4g- 옥소티엔-2-일-아세트산 1-아자비시클로[2.2.2]oct-3(R)-일 에스테르의 제조.
염화옥살일 (1.34 ml, 0.0154 mol)을 0℃에서 30 ml 클로로포름 (에탄올 없슴)내의 옥소티엔-2-일-아세트산 (2 g, 0,0128 mol)과 디메틸포름아미드 (한방울)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하였고 실온에서 데운다. 한 시간후 용매를 증발시켰다. 잔기를 클로로포름에 용해시키고 다시 증발시켰다. 이 과정을 2회 반복하였다. 얻어진 생성물을 CHC13 (30 ml)에 용해시켰고, 0℃에서 CHC13 (30 ml)내의 3(R)-퀴누클리디놀(1.95g, 0.0154 mol)을 이것에 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하였고 실온에서 데웠다. 실온에서 1.5시간후 그 혼합물을 10% 수성 탄산칼륨으로 세척하였고, 그후 물로 세척하였고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 노란색 오일 표제 화합물 3.14 g (92.6%)을 얻었다.
Figure 112006097868817-pat00037
제조(또는 그들의 유도체 메틸 에스테르, 클로라이드 또는 이미다졸리드의 합성)방법이 방법 c, d, e 또는 실시예 I-le, I-lf 그리고 I-1g에 기술되지 않았고 상업적으로 이용가능하지 않은 화학식 B-C(O)OH의 다른 카르복실산을 다음 참고문헌에 기술된 대로 제조할 수 있다:
FR 2012964
M. A. Davis 등; J. Med. Chem. (1963), 6,513-516.
T. Kumazawa 등; J. Med. Chem, (1994), 37 (6), 804-810.
M. A. Davis 등; J. Med. Chem., (1964), Vol (7), 88-94.
Sestanj, K; Can. J. Chem., (1971), 49,664-665.
Burtner, R.; J. Am. Chem. Soc., (1943), 65,1582-1585
Heacock R. A. 등; Ann. Appl. Biol., (1958), 46 (3), 352-365.
Rigaudy J. 등; Bull. Soc. Chim. France, (1959), 638-43.
Ueda I. 등; Bull. Chem. Soc. Jpn; (1975), 48 (8), 2306-2309.
E. L. May 등; J. Am. Chem. Soc., (1948), 70,1077-9.
또한 활성인자로서, 적어도 하나의 일반적인 화학식(I)을 포함하는 제약학적 조성물이 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 결합되어 본 발명의 범주에 포함된다. 바람직하게는 그 조성물은 경구적 투여에 적합한 형태로 만든다.
본 발명의 조성물을 형성하기 위해 활성 화합물 또는 화합물들과 혼합된 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 그 자체로 잘 알려져 있으며, 이용되는 실제 부형제들은 특히 의도된 조성물 투여 방법에 의존한다.
본 발명의 조성물들은 바람직하게는 경구적 투여에 적합하다. 이경우, 경구적 투여를 위한 조성물은 하나 또는 그 이상의 본발명의 화합물을 함유하는 정제, 필름-코팅된 정제, 흡입용 액체, 흡입용 분말 그리고 흡입용 에어로졸의 형태를 허용할 수 있다; 그러한 제조는 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
조성물의 제조에 이용될 수 있는 희석제는 필요하다면 착색제와 향미료와 함께 활성 인자와 양립가능한 액체와 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 필름-코팅된 정제는 편리하게는 500 내지 1 mg, 바람직하게는 5 내지 300 mg 활성인자를 포함한다. 흡입용 조성물은 1 ㎍ 내지 1,000 ㎍, 바람직하게는 10 내지 800㎍ 활성인자를 포함한다. 인간치료에 있어서, 일반적인 화학식 (I)의 화합물의 복용량은 원하는 효과와 치료기간에 의존한다; 성인은 일반적으로 정제로는 하루에 3 mg 내지 300 mg과 흡입용 조성물로는 하루에 10 ㎍ 과 800 ㎍ 을 복용한다.
약리학적 활성
다음 실시예들은 본 발명 화합물들의 뛰어난 약리학적 활성을 보여준다. 인간 무스카린 수용체 결합과 기니아픽 기관지경련 시험의 결과를 아래에 기술된 대 로 얻었다.
인간 무스카린 수용체 연구
인간 무스카린 수용체에의 [3H]-NMS결합이 Waelbroek등(1990)(1)에 따라 수행되었다. 25℃에서 시험을 수행하였다. 인간 무스카린 수용체 Hm3 유전자를 나타내는 안정하게 감염된 중국 햄스터 난소(CHO)-K1세포로 부터의 막 제조물이 이용되었다.
IC50의 결정을 위해, 막 제조물을 Hm3 특수형에 대한 최종농도 89㎍/㎖로 DPBS에 현탁시켰다. 막 현탁액을 60분동안 삼중수소화합물로 배양하였다. 배양후 막 단편을 여과에 의해 분리하고 결합 방사능을 결정하였다. 비 특이적 결합은 10-4M 아트로핀의 첨가에 의해 결정되었다. 적어도 6가지의 농도를 중복으로 시험하여 개개의 치환 곡선을 얻었다.
Figure 112006097868817-pat00038
Figure 112006097868817-pat00039
(1) M. Waelbroek, M. Tastenoy, J. Camus, J Christophe. 래트 전뇌에서의 네개의 무스카린 수용체 (M1 내지 M4)에의 선택적 길항제의 결합. Mol. Pharmacol. (1990) 38: 267-273.
우리의 결과는 본 발명의 화합물이 참조 화합물에 매우 유사한 M3 수용체에 대해 밀접한 관계를 갖는 것을 보여준다.
발명의 화합물은 바람직하게는 무스카린 M3 수용체 (HM3), 바람직하게는 인간 무스카린 수용체에 매우 밀접한 관계를 갖는다. 밀접한 관계의 수준은 전형적으로는 예를들면 위에 기술된것과 같은 시험관내 시험으로 측정될 수 있다.
바람직한 발명의 화합물은 M3 수용체에 대해 35 미만, 바람직하게는 25, 20, 또는 15 미만, 더욱 바람직하게는 10, 8, 또는 5 미만의 IC50 (nM) 값을 갖는다.
기니아픽 기관지경련 시험
Konzett와 Rossler (2)에 의해 연구가 수행되었다. 시험되어야할 약제의 수용액을 마취되고 환기된 수컷 기니아픽에 분무하고 흡입시켰다. (Dunkin-Hartley). 정맥내 아세틸콜린 감염에 대한 기관지 반응을 약물 투여와 몇몇 시간-시점에서의 폐저항의 퍼센트 변화를 전후하여 측정하였다.
2. Konzett H., Rossler F. Versuchsanordnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskulatur. Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-74 (1940)
본 발명의 화합물은 매우 강력하고 활성의 장기 지속으로 아세틸콜린에 대한 기관지경련 반응을 억제하였다.
상기 결과로부터 당업자는 본 발명의 화합물이 뛰어난 항무스카린 활성(M3)을 가지며 따라서 무스카린 M3수용체가 연루된 질병 치료(만성 폐쇄성 폐질환, 만성 기관지염, 천식 그리고 비염과 같은 호흡기 질환, 요실금과 뉴리페니아 빈뇨증의 빈뇨증, 신경성 방광, 야간 야뇨증, 불안정 방광, 방광연축 그리고 만성 방광염과 같은 비뇨기질환 과민성 장 증후군, 연축성 대장염, 게실염 그리고 소화성 궤양형성과 같은 위장질환을 포함)에 유용하다는 것을 쉽게 이해할 수 있다.
본 발명은 치료요법에 의한 사람 또는 동물의 구체적으로는 호흡기, 비뇨기, 위장질환 치료방법에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 화학식(I)의 화합물을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다.
본 발명은 호흡기, 비뇨기, 위장질환의 처리를 위한 약제의 제조를 위한 화 학식(I)의 화합물 또는 화학식(I)의 화합물을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 조성물을 사용하는 것을 더욱 제공한다.
또한, 화학식(I)의 화합물과 화학식(I)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물은 호흡기, 비뇨기 또는 위장질환 치료방법에 이용될 수 있는데, 그 방법은 그러한 치료가 필요한 인간 또는 동물 환자에게 화학식(I)의 화합물 또는 화학식(I)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 설명될 것이다. 실시예는 단지 예시로 주어졌을뿐 이에 한정되도록 해석되어서는 안된다.
실시예1
3(R)-디페닐아세톡시-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄;브로마이드
표제 화합물을 방법 d와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 500 mg, 81%이었다.
Figure 112006097868817-pat00040
실시예2
3(R)-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 280 mg, 42%이었다.
Figure 112006097868817-pat00041
실시예3
3(R)-[2,2-비스(4-플루오로페닐)-2-히드록시아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 400 mg, 85%이었다.
Figure 112006097868817-pat00042
실시예4
3(R)-[2,2-비스(4-플루오로페닐)-2-히드록시아세톡시]-1-펜에틸-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 300 mg, 67%이었다.
Figure 112006097868817-pat00043
실시예5
3(R)-(2-히드록시-2,2-디-p-톨일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비 시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 500 mg, 54%이었다.
Figure 112006097868817-pat00044
실시예6
3(R)-(2-히드록시-2,2-디-p-톨일아세톡시)-1-펜에틸-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 650 mg, 74%이었다.
Figure 112006097868817-pat00045
실시예7
3(R)-(2-디페닐프로피온일옥시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 e와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 250 mg, 61%이었다.
Figure 112006097868817-pat00046
실시예8
3(R)-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로 합성하였다. 최종 단계의 수율은 520 mg, 62%이었다.
Figure 112006097868817-pat00047
실시예9
3(R)-[2(R)-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 f와 b에 따라 중간체 I-4f, 부분입체이성질체 1로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 10 mg, 23%이었다.
Figure 112006097868817-pat00048
실시예10
3(R)-[2(S)-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)]-1-(3-페녹시프로필)- 1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 f와 b에 따라 중간체 I-4f, 부분입체이성질체 2로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 3 mg, 11%이었다.
Figure 112006097868817-pat00049
실시예11
3(R)-[2(R)-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 f와 b에 따라 중간체 I-4f, 부분입체이성질체 1로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 9 mg, 22%이었다.
Figure 112006097868817-pat00050
실시예12
3(R)-[2(R)-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 f와 b에 따라 중간체 I-4f, 부분입체이성질체 1로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 11 mg, 26%이었다.
Figure 112006097868817-pat00051
실시예13
3(R)-[2(R)-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)]-1-(2-티엔-2-일에틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 f와 b에 따라 중간체 I-4f, 부분입체이성질체 1로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 10 mg, 24%이었다.
Figure 112006097868817-pat00052
실시예14
3(R)-[2(R)-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)]-1- (3-티엔-2-일 프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 f와 b에 따라 중간체 I-4f, 부분입체이성질체 1로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 8 mg, 19%이었다.
Figure 112006097868817-pat00053
실시예15
3(R)-[2(S)-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)]-1- (3-티엔-2-일 프 로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 f와 b에 따라 중간체 I-4f, 부분입체이성질체 2로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 7 mg, 26%이었다.
Figure 112006097868817-pat00054
실시예16
3(R)-[2(R)-(2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세톡시)]-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 f와 b에 따라 중간체 I-4f, 부분입체이성질체 1로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 11 mg, 26%이었다.
Figure 112006097868817-pat00055
실시예17
3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)-l-(3-페닐알일)-l-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로 합성하였다. 최종 단계의 수율은 240 mg, 77%이었다.
Figure 112006097868817-pat00056
실시예18
3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄 ; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로 합성하였다. 최종 단계의 수율은 210 mg, 66%이었다.
Figure 112006097868817-pat00057
실시예19
3(R)-[2(*)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)]-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 중간체 I-1a, 부분입체이성질체 1의 혼합물로 합성하였다. 최종 단계의 수율은 11 mg, 23%이었다.
Figure 112006097868817-pat00058
실시예20
3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)-1- (3-페녹시프로필)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물은 방법 -a-에 기술되었다.
실시예21
3(R)-[2(*)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 중간체 I-1a, 부분입체이성질체 1로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 1.15g, 99%이었다.
Figure 112006097868817-pat00059
실시예22
3(R)-[2(*)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 중간체 I-1a, 부분입체이성질체 2로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 10mg, 20%이었다.
Figure 112006097868817-pat00060
실시예23
3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)-l-펜에틸-l-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로 합성하였다. 최종 단계의 수율은 12mg, 13%이었다.
Figure 112006097868817-pat00061
실시예24
3(R)-[2(*)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)]-1-펜에틸-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 중간체 I-la, 부분입체이성질체 1로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 16mg, 40%이었다.
Figure 112006097868817-pat00062
실시예25
3(R)-[2(*)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)]-1-펜에틸-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 중간체 I-la, 부분입체이성질체 2로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 14mg, 35%이었다.
Figure 112006097868817-pat00063
실시예26
3(R)-[2(*)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)]-1-(3-페닐프로필)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 중간체 I-la, 부분입체이성질체 1로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 10mg, 21%이었다.
Figure 112006097868817-pat00064
실시예27
3(R)-[2(*)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)]-1- (2-티엔-2-일에틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 중간체 I-la, 부분입체이성질체 1로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 9mg, 19%이었다.
Figure 112006097868817-pat00065
실시예28
3(R)-[2(*)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-페닐아세톡시)]-1- (3-티엔-2-일 프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 중간체 I-la, 부분입체이성질체 1로 부터 합성하였다. 최종 단계의 수율은 9mg, 19%이었다.
Figure 112006097868817-pat00066
실시예29
3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시)-l-펜에틸-l-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로 합성하였다. 최종 단계의 수율은 18mg, 20%이었다.
Figure 112006097868817-pat00067
실시예30
3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시)-1- (2-페녹시에틸) -1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로 합성하였다. 최종 단계의 수율은 22mg, 23%이었다.
Figure 112006097868817-pat00068
실시예31
3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시)-1- (4-옥소-4- 페닐부틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로 합성하였다. 최종 단계의 수율은 15.4mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00069
실시예32
1-(3-페녹시프로필)-3(R)-(2-푸란-2-일-2-히드록시-2-티엔-2-일-아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로 합성하였다. 최종 단계의 수율은 100mg, 41%이었다.
Figure 112006097868817-pat00070
실시예33
1-(3-페녹시프로필)-3(R)-(2,2-디푸란-2-일-2-히드록시아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 f와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 200mg, 60%이었다.
Figure 112006097868817-pat00071
실시예34
3(R)-(2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 240mg, 60%이었다.
Figure 112006097868817-pat00072
실시예35
3(R)-(2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 280mg, 83%이었다.
Figure 112006097868817-pat00073
실시예36
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-펜에틸-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 180mg, 59%이었다.
Figure 112006097868817-pat00074
실시예37
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄 ; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 450mg, 58%이었다.
Figure 112006097868817-pat00075
실시예38
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페닐알일)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 260mg, 34%이었다.
Figure 112006097868817-pat00076
실시예39
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(4-페닐부틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 320mg, 40%이었다.
Figure 112006097868817-pat00077
실시예40
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 16mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00078
실시예41
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페닐아미노프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 14mg, 14%이었다.
Figure 112006097868817-pat00079
실시예42
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-[3-(메틸페닐아미노)프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 20mg, 19%이었다.
Figure 112006097868817-pat00080
실시예43
3(R)-(2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- (3-페닐술패닐프로필)- 1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄 ; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 800mg, 83%이었다.
Figure 112006097868817-pat00081
실시예44
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-l-(3-페녹시프로필)-l-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 490mg, 90%이었다.
Figure 112006097868817-pat00082
실시예45
3(R)-(2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-l-(3-o-톨일옥시프로필)-l- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 19mg, 18%이었다.
Figure 112006097868817-pat00083
실시예46
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-l-[3-(2,4,6-트리메틸페녹시) 프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 22mg, 20%이었다.
Figure 112006097868817-pat00084
실시예47
1-[3-(2-tert-부틸-6-메틸페녹시)프로필]-3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 18mg, 16%이었다.
Figure 112006097868817-pat00085
실시예48
1-[3-(비페닐-4-일옥시)프로필]-3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]-옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 22mg, 19%이었다.
Figure 112006097868817-pat00086
실시예49
3(R)-(2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- [3- (5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)-프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 23mg, 21%이었다.
Figure 112006097868817-pat00087
실시예50
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-l- [3- (나프탈렌-2-일옥시) 프 로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 17mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00088
실시예51
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- [3- (나프탈렌-1-일옥시) 프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 방법 -b-에 기술되었다.
실시예52
1- [3- (2-클로로페녹시) 프로필]-3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 20mg, 18%이었다.
Figure 112006097868817-pat00089
실시예53
1-[3-(4-플루오로페녹시) 프로필]-3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 클로라이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 180mg, 59%이었다.
Figure 112006097868817-pat00090
실시예54
1-[3-(2,4-디플루오로페녹시)프로필]-3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 14mg, 13%이었다.
Figure 112006097868817-pat00091
실시예55
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-[3-(3-트리플루오로메틸페녹시)프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 19mg, 17%이었다.
Figure 112006097868817-pat00092
실시예56
1-[3-(3-시아노페녹시)프로필]-3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 18mg, 17%이었다.
Figure 112006097868817-pat00093
실시예57
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c와 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 180mg, 53%이었다.
Figure 112006097868817-pat00094
실시예58
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-[3-(3-메톡시페녹시)프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 19mg, 18%이었다.
Figure 112006097868817-pat00095
실시예59
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-[3-(4-메톡시페녹시)프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c와 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 14mg, 13%이었다.
Figure 112006097868817-pat00096
실시예 60
1- [3- (벤조 [1,3] 디옥솔-5-일옥시) 프로필]-3 (R)- (2-히드록시-2,2-디티엔-2 -일아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 19mg,17%이었다.
Figure 112006097868817-pat00097
실시예 61
1- [3- (2-카바모일페녹시) 프로필]-3 (R)- (2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 18 mg, 16%이었다.
Figure 112006097868817-pat00098
실시예 62
1- [3- (3-디메틸아미노페녹시) 프로필]-3 (R)- (2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 19 mg, 17%이었다.
Figure 112006097868817-pat00099
실시예 63
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- [3- (4-니트로페녹시) 프로필 ]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 22 mg, 20%이었다.
Figure 112006097868817-pat00100
실시예 64
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- [3- (3-니트로페녹시) 프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 18 mg, 16%이었다.
Figure 112006097868817-pat00101
실시예 65
1- [3- (4-아세틸아미노페녹시) 프로필]-3 (R)- (2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 19 mg, 17%이었다.
Figure 112006097868817-pat00102
실시예 66
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- [3- (3-메톡시카르보닐페녹시) 프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 18 mg, 16%이었다.
Figure 112006097868817-pat00103
실시예 67
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- {3- [4- (3-히드록시프로필) 페녹시] 프로필}-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 14 mg, 13%이었다.
Figure 112006097868817-pat00104
실시예 68
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- [3- (2-히드록시메틸페녹시) 프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 16 mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00105
실시예 69
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- [3- (3-히드록시메틸페녹시) 프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 16 mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00106
실시예 70
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- [3- (4-히드록시메틸페녹시) 프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 17 mg, 16%이었다.
Figure 112006097868817-pat00107
실시예 71
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- [3- (2-히드록시페녹시) 프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 24 mg, 19%이었다.
Figure 112006097868817-pat00108
실시예 72
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-l- [3- (4-히드록시페녹시) 프로필]-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 16 mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00109
실시예 73
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-l- [3- (3-히드록시페녹시) 프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 16 mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00110
실시예 74
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- (3-피롤-1-일프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 21 mg, 22%이었다.
Figure 112006097868817-pat00111
실시예 75
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- (4-옥소-4-티엔-2-일부틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 18 mg, 17%이었다.
Figure 112006097868817-pat00112
실시예 76
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- [3- (1-메틸- [lH]- 이미다졸-2-일술파닐) 프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 26 mg, 25%이었다.
Figure 112006097868817-pat00113
실시예 77
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- (2-티엔-2-일에틸)-1-아조 니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 430 mg, 54%이었다.
Figure 112006097868817-pat00114
실시예 78
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- (3-티엔-2-일프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 600 mg, 77%이었다.
Figure 112006097868817-pat00115
실시예 79
1- [3- (벤조티아졸-2-일옥시) 프로필]-3 (R)- (2-히드록시-2,2-디티엔-2- 일아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 23 mg, 21%이었다.
Figure 112006097868817-pat00116
실시예 80
1- (3-벤질옥시프로필)-3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 16 mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00117
실시예 81
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-l- [6- (4-페닐부톡시) 헥실]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 560 mg, 60%이었다.
Figure 112006097868817-pat00118
실시예 82
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- (4-페녹시부틸)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 240 mg, 30%이었다.
Figure 112006097868817-pat00119
실시예 83
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-l- (2-페녹시에틸)-l아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 380 mg, 50%이었다.
Figure 112006097868817-pat00120
실시예 84
1- (2-벤질옥시에틸)-3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 17 mg, 17%이었다.
Figure 112006097868817-pat00121
실시예 85
3 (S)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- (3-페녹시프로필)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 600 mg, 54%이었다.
Figure 112006097868817-pat00122
실시예 86
4- (2-히드록시-2, 2-디티엔-2-일아세톡시)-1- (3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 f 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 290 mg, 60%이었다.
Figure 112006097868817-pat00123
실시예 87
4-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일-아세톡시)-1-펜에틸-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 f 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 260 mg, 57%이었다.
Figure 112006097868817-pat00124
실시예 88
1- (3-페녹시프로필)-3 (R)- (2, 2-디티엔-2-일프로피오닐옥시)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 390 mg, 92%이었다.
Figure 112006097868817-pat00125
실시예 89
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-3-일아세톡시)-1- (3-페녹시프로필)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 300 mg, 76%이었다.
Figure 112006097868817-pat00126
실시예 90
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티에닐-3-일아세톡시)-1- (3-티엔-2-일프로필)-1아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 300 mg, 77%이었다.
Figure 112006097868817-pat00127
실시예 91
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-3-일-아세톡시)-1-펜에틸-l-아조니아비시클로
[2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 63 mg, 48%이었다.
Figure 112006097868817-pat00128
실시예 92
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-3-일-아세톡시)-1- (3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 75 mg, 55%이었다.
Figure 112006097868817-pat00129
실시예 93
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-3-일아세톡시)-1- (4-페닐부틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 68 mg, 48%이었다.
Figure 112006097868817-pat00130
실시예 94
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-3-일아세톡시)-1- (2-티엔-2-일에틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 65 mg, 49%이었다.
Figure 112006097868817-pat00131
실시예 95
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-3-일아세톡시)-1- (4-페녹시부틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 63 mg, 43%이었다.
Figure 112006097868817-pat00132
실시예 96
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-3-일아세톡시)-1- (2-페녹시에틸)-1-아조니아 비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 72 mg, 52%이었다.
Figure 112006097868817-pat00133
실시예 97
1- [3- (4-플루오로페녹시) 프로필]-3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-3-일아세톡시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 79 mg, 54%이었다.
Figure 112006097868817-pat00134
실시예 98
3 (R)- (2-히드록시-2, 2-디티엔-3-일아세톡시)-1- (3-페닐알릴)-1-아조니아 비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 24 mg, 17%이었다.
Figure 112006097868817-pat00135
실시예 99
1- (3-페닐알릴)-3 (R)- (9-히드록시-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 400 mg, 93%이었다.
Figure 112006097868817-pat00136
실시예 100
3 (R)- (9-히드록시-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-l- (3-페녹시-프로필)- 1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 690 mg, 83%이었다.
Figure 112006097868817-pat00137
실시예 101
3 (R)- (9-히드록시-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-펜에틸-l아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 170 mg, 74%이었다.
Figure 112006097868817-pat00138
실시예 102
3 (R)- (9-히드록시-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (2-페녹시에틸)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 460 mg, 96%이었다.
Figure 112006097868817-pat00139
실시예 103
3 (R)- (9-히드록시-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (4-옥소-4-페닐부틸) -1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 15 mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00140
실시예 104
1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3(R)-(9-히드록시-9[H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄;브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 440 mg, 94%이었다.
Figure 112006097868817-pat00141
실시예 105
1-[3-(2,4-디플루오로페녹시)프로필]-3(R)-(9-히드록시-9[H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 14 mg, 13%이었다.
Figure 112006097868817-pat00142
실시예 106
3 (R)- (9-히드록시-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (3-페닐아미노프로필) -1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 14 mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00143
실시예 107
3 (R)- (9-히드록시-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- [3- (4-히드록시페녹시) 프로필]-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 15 mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00144
실시예 108
1- (2-벤질옥시에틸)-3 (R)- (9-히드록시-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 470 mg, 96%이었다.
Figure 112006097868817-pat00145
실시예 109
3 (R)- (9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (3-티에닐-2-일프로필)- 1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 180 mg, 70%이었다.
Figure 112006097868817-pat00146
실시예 110
3 (R)- (9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 80 mg, 40%이었다.
Figure 112006097868817-pat00147
실시예 111
3 (R)- (9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (4-페닐부틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 74 mg, 35%이었다.
Figure 112006097868817-pat00148
실시예 112
3(R)- (9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시-1- (2-티에닐-2-일에틸)-1아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 79 mg, 39%이었다.
Figure 112006097868817-pat00149
실시예 113
3 (R)- (9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (4-페녹시부틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 72 mg, 33%이었다.
Figure 112006097868817-pat00150
실시예 114
3 (R)- (9-메틸-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (3-페닐알릴)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 200 mg, 76%이었다.
Figure 112006097868817-pat00151
실시예 115
3 (R)- (9-메틸-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 210 mg, 66%이었다.
Figure 112006097868817-pat00152
실시예 116
3 (R)- (9-메틸-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (3-페녹시프로필)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 210 mg, 61%이었다.
Figure 112006097868817-pat00153
실시예 117
3 (R)- (9-메틸-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-펜에틸-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 18 mg, 19%이었다.
Figure 112006097868817-pat00154
실시예 118
3 (R)- (9-메틸-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (4-옥소-4-페닐부틸)- 1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 19 mg, 19%이었다.
Figure 112006097868817-pat00155
실시예 119
1- [3- (4-플루오로페녹시) 프로필]-3 (R)- (9-메틸-9 [H]-플루오렌-9 카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 23 mg, 23%이었다.
Figure 112006097868817-pat00156
실시예 120
1- [3- (2,4-디플루오로페녹시) 프로필]-3 (R)- (9-메틸-9H-플루오렌-9- 카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄 ; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 20 mg, 19%이었다.
Figure 112006097868817-pat00157
실시예 121
3 (R)- (9-메틸-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1- (3-페닐아미노프로필)- 1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 19 mg, 19%이었다.
Figure 112006097868817-pat00158
실시예 122
1- [3- (4-히드록시페녹시) 프로필]-3 (R)- (9-메틸-9 [H]-플루오렌-9카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 22 mg, 22%이었다.
Figure 112006097868817-pat00159
실시예 123
1- (2-벤질옥시에틸)-3 (R)- (9-메틸-9 [H]-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 17 mg, 17%이었다.
Figure 112006097868817-pat00160
실시예 124
3(R)-(9,10-디히드로안트라센-9-카르보닐옥시)-1-펜에틸-l-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 d 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 420 mg, 89%이었다.
Figure 112006097868817-pat00161
실시예 125
3 (R)- (9, 10-디히드로안트라센-9-카르보닐옥시)-1- (3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 d 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 450 mg, 82%이었다.
Figure 112006097868817-pat00162
실시예 126
1- (4-페닐부틸)-3 (R)- (9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-아조니아비시클로
[2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 d 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 83 mg, 21%이었다.
Figure 112006097868817-pat00163
실시예 127
1- (2-페녹시에틸)-3 (R)- (9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 d 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 300 mg, 73%이었다.
Figure 112006097868817-pat00164
실시예 128
1- (3-페녹시프로필)-3 (R)- (9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시 클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 d 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 350 mg, 83%이었다.
Figure 112006097868817-pat00165
실시예 129
1-펜에틸-3 (R)- (9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 d 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 100 mg, 44%이었다.
Figure 112006097868817-pat00166
실시예 130
1- (4-옥소-4-페닐부틸)-3 (R)- (9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 d 및 b에 따라 합성하였다.최종 단계의 수율은 16 mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00167
실시예 131
1- [3- (4-플루오로페녹시) 프로필]-3 (R)- (9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄, 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 d 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 18 mg, 18%이었다.
Figure 112006097868817-pat00168
실시예 132
1- [3- (2,4-디플루오로페녹시) 프로필]-3 (R)- (9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시) -1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 d 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 14 mg, 14%이었다.
Figure 112006097868817-pat00169
실시예 133
1- (3-페닐아미노프로필)-3 (R)- (9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 d 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 17 mg, 17%이었다.
Figure 112006097868817-pat00170
실시예 134
1- [3- (4-히드록시페녹시) 프로필]-3 (R)- (9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 d 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 21 mg, 20%이었다.
Figure 112006097868817-pat00171
실시예 135
1- (2-벤질옥시에틸)-3 (R)- (9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-l- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 d 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 16 mg, 16%이었다.
Figure 112006097868817-pat00172
실시예 136
3 (R)- (9-히드록시-9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (3-페녹시프로필)-1- 아조니아비시클로 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 340 mg, 71%이었다.
Figure 112006097868817-pat00173
실시예 137
3 (R)- (9-히드록시-9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-펜에틸-l-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 290 mg, 64%이었다.
Figure 112006097868817-pat00174
실시예 138
3 (R)- (9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (3-티엔-2-일프로필)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 310 mg, 97%이었다.
Figure 112006097868817-pat00175
실시예 139
3 (R)- (9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (3-페닐프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
*표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 85 mg, 41%이었다.
Figure 112006097868817-pat00176
실시예 140
3 (R)- (9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (4-페닐부틸)-1-아조니아비시클로 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 84 mg, 38%이었다.
Figure 112006097868817-pat00177
실시예 141
3 (R)- (9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (2-티엔-2-일에틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 81 mg, 39%이었다.
Figure 112006097868817-pat00178
실시예 142
3 (R)- (9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (4-페녹시부틸)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 83 mg, 37%이었다.
Figure 112006097868817-pat00179
실시예 143
3 (R)- (9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (2-페녹시에틸)-1-아조 니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
*표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 102 mg, 48%이었다.
Figure 112006097868817-pat00180
실시예 144
1- [3- (4-플루오로페녹시) 프로필]-3 (R)- (9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐 옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 99 mg, 44%이었다.
Figure 112006097868817-pat00181
실시예 145
3 (R)- (9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (3-페닐알릴)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 25 mg, 12%이었다.
Figure 112006097868817-pat00182
실시예 146
3 (R)- (9-메틸-9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (3-페녹시프로필)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 c 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 110 mg 이었다.
Figure 112006097868817-pat00183
실시예 147
3 (R)- (9-메틸-9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-펜에틸-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 19 mg, 200%이었다.
Figure 112006097868817-pat00184
실시예 148
3 (R)- (9-메틸-9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (2-페녹시에틸)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 24 mg, 24%이었다.
Figure 112006097868817-pat00185
실시예 149
3 (R)- (9-메틸-9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (4-옥소-4-페닐부틸)- 1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 19 mg, 19%이었다.
Figure 112006097868817-pat00186
실시예 150
1- [3- (4-플루오로페녹시) 프로필]-3 (R)- (9-메틸-9 [H]-크산텐-9- 카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 25 mg, 24%이었다.
Figure 112006097868817-pat00187
실시예 151
1-[3-(2,4-디플루오로페녹시)프로필]-3(R)-(9-메틸-9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 16 mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00188
실시예 152
3 (R)- (9-메틸-9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- (3-페닐아미노프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 16 mg, 15%이었다.
Figure 112006097868817-pat00189
실시예 153
1- [3- (4-히드록시페녹시) 프로필]-3 (R)- (9-메틸-9 [H]-크산텐-9카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 19 mg, 18%이었다.
Figure 112006097868817-pat00190
실시예 154
1- (2-벤질옥시에틸)-3 (R)- (9-메틸-9 [H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 방법 c 및 b에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 14 mg, 14%이었다.
Figure 112006097868817-pat00191
실시예 155
1- (3-페녹시프로필)-3 (R)- (9 [H]-티오크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 d 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 323 mg, 50%이었다.
Figure 112006097868817-pat00192
실시예 156
1- (3-페닐알릴)-3 (R)- (10,11-디히드로-5H-디벤조 [a, d] 시클로헵텐-5카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 d 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 250 mg, 94%이었다.
Figure 112006097868817-pat00193
실시예 157
1- (3-페녹시프로필)-3 (R)- (10,11-디히드로-5H-디벤조 [a, d] 시클로헵텐5-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 d 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 290 mg, 94%이었다.
Figure 112006097868817-pat00194
실시예 158
3 (R)- (5 [H]-디벤조 [a, d] 시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1- (3페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 d 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 180 mg, 56%이었다.
Figure 112006097868817-pat00195
실시예 159
3 (R)- (5 [H]-디벤조 [a, d] 시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-펜에틸-1- 아조니아비시클로 [2.2.2] 옥탄; 브로마이드
표제 화합물을 방법 d 및 a에 따라 합성하였다. 최종 단계의 수율은 210 mg, 68%이었다.
Figure 112006097868817-pat00196
실시예 160~164는 본 발명에 따른 제약학적 조성물 및 그 제조 과정을 설명한다.
실시예 160
제약학적 조성물의 제제: 정제
조제:
본 발명의 화합물............................ 5.0 mg
락토오스................................... 113.6 mg
미세결정 셀룰로스........................... 28.4 mg
경질(light) 규산 무수물...................... 1.5 mg
마그네슘 스테아레이트........................ 1. 5 mg
혼합기를 사용하여, 본 발명의 화합물 15 g을 락토오스 340.8 g 및 미세 결정 셀룰로스 85.2g과 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 롤러 압축기를 사용하여 압축 성형하여 박편 모양으로 압축된 재료를 얻었다. 박편 모양으로 압축된 재료를 해머 분쇄기를 사용하여 분쇄하고, 분쇄된 재료는 20 매시 체를 통해 걸렀다. 체로 거른 재료에 경질 규산 무수물의 일부인 4.5 g과 마그네슘 스테아레이트 4.5 g을 첨가하고 혼합하였다. 혼합기 생성물을 직경이 7.5 mm인 다이/펀치가 구비된 정제 제조기에 넣음으로써, 각각의 중량이 150 mg 인 3,000개의 정제를 얻었다.
실시예 161
제약학적 조성물의 제제: 코팅된 정제
조제:
본 발명의 화합물............................. 5.0 mg
락토오스.....................................95.2 mg
옥수수 전분.................................. 40.8 mg
폴리비닐피롤리돈 K25.......................... 7.5 mg
마그네슘 스테아레이트 ..........................1.5 mg
히드록시프로필셀룰로스............................2.3 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000.......................... 0.4 mg
이산화티탄...................................... 1.1 mg
정제된 활석..................................... 0.7 mg
유동화된 베드 조립기를 사용하여, 본 발명의 화합물 15 g을 락토오스 285.6g 및 옥수수 전분 122.4g과 함께 혼합하였다. 개별적으로, 폴리비닐피롤리돈 22.5g을 127.5g의 물에 용해시켜 결합 용액을 제조하였다. 유동화된 베드 조립기를 사용하여, 결합 용액을 상기 혼합물에 분무하여 조립화하였다. 마그네슘 스테아레 이트의 일부인 4.5 g 을 얻어진 조립에 첨가하고 혼합하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 직경 6.5mm인 다이/펀치 양면 오목 시스템이 구비된 정제 제조기에 넣음으로써, 각각의 중량이 150 mg인 3,000 정제를 얻었다.
개별적으로, 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910의 6.9g, 폴리에틸렌 글리콜 6000의 1.2g, 이산화티탄 3.3g 및 정제된 활석 2.1g을 물 72.6g에 부유시킴으로써 코팅 용액을 조제하였다. 하이 코티드를 사용하여, 상기의 조제된 3,000개의 정제를 코팅 용액으로 코팅하여 각각의 중량이 154.5 mg인, 피막으로 코팅된 정제를 얻었다.
실시예 162
제약학적 조성물의 제제: 액체 흡입제
조제:
본 발명의 화합물............. 400 μg
생리 식염수.......................... 1 ml
본 발명의 화합물의 일부인 40 mg 을 생리 식염수 90 ml 에 용해시키고, 그 용액을 동일한 식염수 용액으로 전체 부피가 100ml이 되도록 조절하고, 1 ml 일부를 1 ml 용적/용량 앰플로 조제한 후, 115。에서 30 분동안 살균하여 액체 흡입제를 만들었다.
실시예 163
제약학적 조성물의 제제: 분말 흡입제
조제:
본 발명의 화합물........... 200 μg
락토오스..................................... 4,000μg
본 발명의 화합물 20 g 일부와 400 g의 락토오스를 균일하게 혼합하고, 혼합물의 일부인 200 mg을 전용 분말 흡입기에 채우고 분말 흡입제를 제조하였다.
실시예 164
제약학적 조성물의 제제: 흡입 에어로졸
조제:
본 발명의 화합물............ 200μg
건조(순수) 에틸 알코올 USP...... 8,400μg
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFC-134A)......... 46, 810μg
활성 성분 농축물은 본 발명의 화합물 0.0480g을 에틸 알코올 2.0160g 에 용해시킴으로써 제조한다. 농축액을 적절한 충전 장치에 가한다. 활성 성분 농축물을 에어러졸 컨테이너 안으로 분배하고, 컨테이너의 윗공간을 질소 또는 HFC-134A 증기로 정화하고(정화하는 성분이 함유하는 산소는 1 ppm 을 초과해서는 안된다.) 밸브로 밀폐한다. 그 후 HFC-134A 추진제 11.2344 g를 밀폐된 컨테이너 안으로 가압충전시킨다.
상기와 같은 본 발명에 의하면, 새로운 치료적으로 유용한 퀴누클리딘 유도체 및 그것을 함유하는 제약학적 조성물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따르는 신규한 구조는 효능 있고 장기간 지속되는 효과를 갖는 항 무스카린제이며, 특히 본 발명의 화합물은 무스카린 M3 리셉터(Hm3)에 대한 높은 친화성을 나타낸다.

Claims (15)

1-페네틸-3(R)-(9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; X- (여기에서 X-는 제약학적으로 허용되는 산의 음이온을 나타낸다)인 화합물.
제 1항에 있어서, 1-페네틸-3(R)-(9[H]-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄; 브로마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물로 제 1항 또는 제 2항에 따르는 화합물을 포함하는, COPD, 만성 기관지염, 기관지 반응항진, 천식 또는 비염의 치료를 위한 제약학적 조성물.
제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물로 제 1항 또는 제 2항에 따르는 화합물을 포함하는, 요실금, 빈뇨증, 신경성 방광, 야간 야뇨증, 불안정 방광, 방광연축 또는 만성 방광염의 치료를 위한 제약학적 조성물.
제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물로 제 1항 또는 제 2항에 따르는 화합물을 포함하는, 과민성 장 증후군, 연축성 대장염 또는 게실염의 치료를 위한 제약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 따르는 화합물을 활성 성분으로 함유하는 COPD, 만성 기관지염, 기관지 반응항진, 천식 또는 비염의 치료용 약제.
제 1항 또는 제 2항에 따르는 화합물을 활성 성분으로 함유하는 요실금, 빈뇨증, 신경성 방광, 야간 야뇨증, 불안정 방광, 방광연축 또는 만성 방광염의 치료용 약제.
제 1항 또는 제 2항에 따르는 화합물을 활성 성분으로 함유하는 과민성 장 증후군, 연축성 대장염 또는 게실염의 치료용 약제.
삭제
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삭제
(a) 제 1항 또는 제 2항에 따르는 화합물 및 (b) β-아고니스트를 활성 성분으로 함유하는, COPD, 만성 기관지염, 기관지 반응항진, 천식 또는 비염의 치료용 약제.
(a) 제 1항 또는 제 2항에 따르는 화합물 및 (b) 스테로이드를 활성 성분으로 함유하는, COPD, 만성 기관지염, 기관지 반응항진, 천식 또는 비염의 치료용 약제.
(a) 제 1항 또는 제 2항에 따르는 화합물 및 (b) 포스포디에스테라제 IV 억제제를 활성 성분으로 함유하는, COPD, 만성 기관지염, 기관지 반응항진, 천식 또는 비염의 치료용 약제.
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Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
JP4445704B2 (ja) 2000-12-22 2010-04-07 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ キヌクリジンカルバメート誘導体およびｍ３アンダゴニストとしてのそれらの使用
UA75626C2 (en) * 2000-12-28 2006-05-15 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
KR100912324B1 (ko) 2001-09-14 2009-08-14 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
CN1832948B (zh) 2001-12-20 2011-06-15 基耶西药品股份公司 1-烷基-1-氮*双环[2.2.2]辛烷氨基甲酸酯衍生物及其用作蕈毒碱受体拮抗剂的用途
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
TW200410951A (en) * 2002-08-06 2004-07-01 Glaxo Group Ltd M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
WO2004056810A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
US7358244B2 (en) 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005007645A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
TW200519109A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR045913A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Derivados olefinicos de 8-azabiciclo[3,2,1]octanos como antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina
TW200519108A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AU2004262902B2 (en) * 2003-07-29 2009-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
AU2004262901B2 (en) * 2003-07-29 2010-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
CA2534125A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
JP2007500676A (ja) * 2003-07-31 2007-01-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とベータ受容体刺激薬を含む吸入用薬剤
AR046103A1 (es) * 2003-10-14 2005-11-23 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano,composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarinicos y uso del compuesto para preparar dicha composicion
MXPA06004242A (es) * 2003-10-17 2006-06-28 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor muscarinico de la acetilcolina.
PE20050489A1 (es) * 2003-11-04 2005-09-02 Glaxo Group Ltd Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2005087236A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
JP2007529513A (ja) 2004-03-17 2007-10-25 グラクソ　グループ　リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
MY144753A (en) 2004-04-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2005112644A2 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
SI1905451T1 (sl) * 2004-05-31 2010-05-31 Almirall Sa Kombinacije ki obsegajo antimuskarinska sredstvain kortikosteroide
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20080319002A1 (en) * 2004-06-16 2008-12-25 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine Derivatives a Useful as Muscarinic Receptor Antagonists
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) * 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US7579335B2 (en) 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
CA2600636A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
WO2006105401A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007016650A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
EP1937267A4 (en) * 2005-08-02 2009-08-26 Glaxo Group Ltd M3-MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
JP2009504768A (ja) * 2005-08-18 2009-02-05 グラクソ グループ リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
EP1978955A1 (en) * 2006-01-06 2008-10-15 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and andolast
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AR060536A1 (es) 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
ES2440317T3 (es) 2006-04-21 2014-01-28 Novartis Ag Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008008021A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Astrazeneca Ab Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder.
MX2009000475A (es) 2006-07-19 2009-07-10 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos de espiropiperidina triciclicos, su sintesis y sus usos como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas.
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0622827D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Sheet driver for use in a drug dispenser
US20100112061A1 (en) * 2006-12-13 2010-05-06 William Baker Monophosphates as Mutual Prodrugs of Muscarinic Receptor Antagonists and Beta-Agonists for the Treatment of COPD And Chronic Bronchitis
MX2009007476A (es) 2007-01-10 2009-07-22 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasa activadora de canal.
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
NZ578473A (en) * 2007-02-21 2011-10-28 Almirall Sa Aclinidium for use in respiratory disease
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
PE20090733A1 (es) 2007-05-07 2009-07-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
CN101796026B (zh) * 2007-09-07 2013-10-23 施万制药 可用作毒蕈碱受体拮抗剂的含胍化合物
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
KR101578235B1 (ko) 2007-12-10 2015-12-16 노파르티스 아게 유기 화합물
EP2222637A1 (en) 2007-12-14 2010-09-01 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
CA2716936C (en) * 2008-02-26 2018-06-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100599A1 (en) † 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
AU2008356409B2 (en) 2008-05-13 2012-01-19 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
BRPI0912103A2 (pt) 2008-05-27 2021-04-20 Astrazeneca Ab derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doenças mediados por pde4
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2154136A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120016010A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of BTB and CNC Homology 1, Basic Leucine Zipper Transcription Factor 1 (BACH1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411517A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
KR101290893B1 (ko) 2009-04-09 2013-07-29 노파르티스 아게 피롤리디늄 염의 제조 방법
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
PL2424864T3 (pl) 2009-04-30 2015-05-29 Glaxo Group Ltd Podstawione oksazolami indazole jako inhibitory kinazy pi3
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
RU2580315C3 (ru) 2009-05-29 2021-06-18 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы
GB0910537D0 (en) 2009-06-18 2009-07-29 Ivax Pharmaceuticals Ireland Inhaler
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (ko) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0919465D0 (en) 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
US9156791B2 (en) 2010-10-21 2015-10-13 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US10513737B2 (en) 2011-12-13 2019-12-24 Decipher Biosciences, Inc. Cancer diagnostics using non-coding transcripts
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
EP2666465A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
EP2928880B1 (en) * 2012-12-05 2018-02-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors and muscarinic receptor antagonists
ES2917879T3 (es) 2012-12-17 2022-07-12 Almirall Sa Nuevo uso de aclidinio
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
BR112016000629B1 (pt) * 2013-07-13 2023-10-31 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Compostos de quinina e isômeros ópticos, método de preparação e utilização médica dos mesmos
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
WO2015055690A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CZ306791B6 (cs) 2013-10-29 2017-07-12 Zentiva, K.S. Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN106458966B (zh) 2014-04-24 2019-05-07 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
PL3134396T3 (pl) 2014-04-24 2020-04-30 Novartis Ag Pochodne aminopirydyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
CN107072976A (zh) 2014-05-12 2017-08-18 葛兰素史克知识产权第二有限公司 用于治疗传染性疾病的包含Danirixin的药物组合物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
AU2016227080B2 (en) * 2015-03-02 2019-10-03 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Quinuclidine derivative
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
WO2016162878A1 (en) * 2015-04-04 2016-10-13 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane,3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3¬phenoxypropyl)-, bromide, (3r)- and its novel crystalline form-i
CZ2015257A3 (cs) 2015-04-16 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
WO2018094392A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201700727D0 (en) 2017-01-16 2017-03-01 Teva Pharma Inhalers and airflow adaptors therefor
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190076607A1 (en) 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
UY38860A (es) 2019-08-28 2021-02-26 Novartis Ag Derivados de 1,3–fenil heteroarilo sustituidos, composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y formas cristalinas
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2021195353A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Lupin Inc. Multi-carrier medicament dispensers
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
EP4185997A1 (en) 2020-07-23 2023-05-31 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0424021A1 (en) * 1989-10-19 1991-04-24 Pfizer Limited Antimuscarinic bronchodilators

Family Cites Families (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
JPH0725756B2 (ja) 1990-09-06 1995-03-22 ファイザー・インコーポレーテッド 抗ムスカリン性気管支拡張剤
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
ATE164525T1 (de) 1990-09-26 1998-04-15 Pharmachemie Bv Inhalator mit einem reservoir für mehrere dosierte inhalationsmittel, mit transportvorrichtung und mit wirbelkammer
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
ATE177941T1 (de) 1992-12-09 1999-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilisierte medizinische aerosollösungen
RU2111020C1 (ru) 1992-12-18 1998-05-20 Шеринг Корпорейшн Ингалятор для порошковых лекарств
WO1995021820A1 (fr) 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du carbamate et composition correspondante
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) * 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
JP3545414B2 (ja) 1994-07-29 2004-07-21 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー 架橋結合された粘弾性高分子材料に硬化可能なシロップ
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
EP1366777B1 (en) 1995-04-14 2005-06-15 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
IL122494A (en) 1995-06-21 2001-08-08 Asta Medica Ag A cartridge for pharmaceutical powder with a measuring device and an integral inhaler for powdered medicines
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) * 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
KR100600423B1 (ko) 1998-06-18 2006-07-13 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 2개 이상의 활성 물질을 포함하는 연무질 약제학적 제형
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
ATE234604T1 (de) 1998-08-04 2003-04-15 Jago Res Ag Medizinische aerosolformulierungen
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
WO2001054728A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST
AU2700301A (en) 2000-01-31 2001-08-14 Pfizer Products Inc. Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes
US6924292B2 (en) 2000-03-23 2005-08-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
US6777132B2 (en) 2000-04-27 2004-08-17 Valence Technology, Inc. Alkali/transition metal halo—and hydroxy-phosphates and related electrode active materials
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
SK286694B6 (sk) 2000-05-22 2009-03-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosólový farmaceutický prostriedok
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
WO2002036106A2 (de) 2000-10-31 2002-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholingergika und corticosteroiden
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
JP4445704B2 (ja) 2000-12-22 2010-04-07 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ キヌクリジンカルバメート誘導体およびｍ３アンダゴニストとしてのそれらの使用
UA75626C2 (en) 2000-12-28 2006-05-15 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
MXPA03010791A (es) 2001-05-25 2004-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Combinacion de inhibidor de pde4 y tiotropio a sus derivados para tratamiento de enfermedades obstructivas de vias respiratorias y de otras enfermedades inflamatorias.
JP2005508861A (ja) 2001-05-25 2005-04-07 ファイザー・インク 閉塞性気管疾患の治療のためのｐｄｅ４阻害剤及び抗コリン性剤の組み合わせ物
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
CA2459493C (en) 2001-09-14 2011-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New pharmaceutical compositions for inhalation
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
PT3494995T (pt) 2002-03-01 2020-03-30 Chiesi Farm Spa Formulação superfina de formoterol
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2369216T3 (es) 2002-05-17 2011-11-28 Novartis Pharma Ag Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de renina, un bloqueador del canal de calcio y un diurético.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
CA2506949A1 (en) 2002-11-27 2004-06-10 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
PT1610787E (pt) 2003-03-28 2008-04-23 Nycomed Gmbh Associação sinérgica compreendendo roflumilast e um agente anticolinérgico seleccionado de sais de tiotrópio para o tratamento de doenças respiratórias
CA2519682A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
AU2004262901B2 (en) 2003-07-29 2010-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
AU2004262902B2 (en) 2003-07-29 2009-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
CA2534125A1 (en) 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
JP2007500676A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とベータ受容体刺激薬を含む吸入用薬剤
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PT1713473E (pt) 2004-02-06 2013-05-13 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combinação de anticolinérgicos e glucocorticóides para o tratamento a longo prazo de asma e copd
RU2438660C2 (ru) 2004-02-06 2012-01-10 Меда Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Комбинация и фармацевтический препарат для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей
SI1713471T1 (sl) 2004-02-06 2012-07-31 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacija antiholinergikov in inhibitorjev fosfodiesteraze tipa za zdravljenje respiratornih bolezni
US7712077B2 (en) * 2004-02-27 2010-05-04 International Business Machines Corporation Method and system for instantiating components conforming to the “COM” specification in custom contexts
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
SI1905451T1 (sl) 2004-05-31 2010-05-31 Almirall Sa Kombinacije ki obsegajo antimuskarinska sredstvain kortikosteroide
WO2006105401A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
WO2008102128A2 (en) 2007-02-19 2008-08-28 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid
NZ578473A (en) 2007-02-21 2011-10-28 Almirall Sa Aclinidium for use in respiratory disease
CN101688789B (zh) 2007-07-03 2011-08-03 Nxp股份有限公司 传感器系统
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
ES2917879T3 (es) 2012-12-17 2022-07-12 Almirall Sa Nuevo uso de aclidinio

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0424021A1 (en) * 1989-10-19 1991-04-24 Pfizer Limited Antimuscarinic bronchodilators

Also Published As

Publication number Publication date
ES2193098T7 (es) 2012-12-13
RU2264401C3 (ru) 2018-06-01
US9687478B2 (en) 2017-06-27
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US7078412B2 (en) 2006-07-18
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JP2005350476A (ja) 2005-12-22
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FR13C0001I2 (fr) 2013-11-01
US20170319557A1 (en) 2017-11-09
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DE60001840T2 (de) 2003-12-11
PT1200431E (pt) 2003-07-31
CA2381165F (en) 2001-01-18
NO2013002I2 (no) 2013-09-09
AU6433000A (en) 2001-01-30
ES2165768A1 (es) 2002-03-16
AU2005202144A1 (en) 2005-06-09
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DE60001840T4 (de) 2015-11-26
BG106301A (en) 2002-08-30
US20070099953A1 (en) 2007-05-03
JP2003504368A (ja) 2003-02-04
BR0012434A (pt) 2002-04-02
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US20140303126A1 (en) 2014-10-09
KR20070009744A (ko) 2007-01-18
EG24066A (en) 2008-05-08
CN1824664A (zh) 2006-08-30
PE20010397A1 (es) 2001-04-11
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US7196098B2 (en) 2007-03-27
DE60001840D1 (de) 2003-04-30
US7897617B2 (en) 2011-03-01
UY26244A1 (es) 2000-12-29
AU2005202144B2 (en) 2007-06-14
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US8129405B2 (en) 2012-03-06
SK287480B6 (sk) 2010-11-08
US9056100B2 (en) 2015-06-16
CN1272334C (zh) 2006-08-30
US20100234333A1 (en) 2010-09-16
ATE235492T1 (de) 2003-04-15
EE04915B1 (et) 2007-10-15
CN100451018C (zh) 2009-01-14
US10588895B2 (en) 2020-03-17
FR13C0001I1 (ko) 2013-01-03
USRE46417E1 (en) 2017-05-30
US7109210B2 (en) 2006-09-19
EP1200431A2 (en) 2002-05-02
LU92132I2 (fr) 2013-03-18
US8802699B2 (en) 2014-08-12
JP4951217B2 (ja) 2012-06-13
US20120122826A1 (en) 2012-05-17
US20080221155A1 (en) 2008-09-11
ES2193098T3 (es) 2003-11-01
HU228594B1 (en) 2013-04-29
KR100773844B1 (ko) 2007-11-06
KR100854315B1 (ko) 2008-08-26
US20160296503A1 (en) 2016-10-13
JP4030040B2 (ja) 2008-01-09
IL147533A0 (en) 2002-08-14
DK1200431T6 (en) 2015-09-28
BRPI0012434B1 (pt) 2016-03-22
AR029760A1 (es) 2003-07-16
WO2001004118A3 (en) 2001-07-19
NO2013002I1 (no) 2013-02-11
US7358260B2 (en) 2008-04-15
EE04915B3 (et) 2016-07-15
SI1200431T1 (en) 2003-10-31
AU779881B2 (en) 2005-02-17
BG65565B1 (bg) 2008-12-30
CZ304292B6 (cs) 2014-02-19
CZ2002121A3 (cs) 2002-11-13
RU2005121162A (ru) 2007-01-20
US8513279B2 (en) 2013-08-20
CN1373760A (zh) 2002-10-09
US20150246026A1 (en) 2015-09-03
ZA200200232B (en) 2003-04-10
US20060106056A1 (en) 2006-05-18
DE60001840T3 (de) 2015-10-08
CA2381165A1 (en) 2001-01-18
NO329484B3 (no) 2013-04-29
US6750226B2 (en) 2004-06-15
NO20020180L (no) 2002-03-13
CA2381165C (en) 2009-10-27
US20040132768A1 (en) 2004-07-08
RU2264401C2 (ru) 2005-11-20
US20030055080A1 (en) 2003-03-20

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