PL204024B1 - Nowe pochodne chinuklidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Nowe pochodne chinuklidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL204024B1
PL204024B1 PL357160A PL35716000A PL204024B1 PL 204024 B1 PL204024 B1 PL 204024B1 PL 357160 A PL357160 A PL 357160A PL 35716000 A PL35716000 A PL 35716000A PL 204024 B1 PL204024 B1 PL 204024B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
azoniabicyclo
octane
hydroxy
bromide
compound
Prior art date
Application number
PL357160A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357160A1 (pl
Inventor
Forner Dolors Fernandez
Quiñones Maria Prat
Albero Maria Antonia Buil
Original Assignee
Almirall Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8309225&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL204024(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Lab filed Critical Almirall Lab
Publication of PL357160A1 publication Critical patent/PL357160A1/pl
Publication of PL204024B1 publication Critical patent/PL204024B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe terapeutycznie użyteczne pochodne chinuklidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Nowe związki według wynalazku są środkami przeciwmuskarynowymi o silnym i długotrwałym działaniu. W szczególności związki te wykazują wysokie powinowactwo do receptorów M3 muskarynowych (Hm3).
W związku z ich charakterem jako antagonistów M3, nowe związki są odpowiednie do leczenia następujących chorób: choroby dróg oddechowych takie jak przewlekła czopująca choroba dróg oddechowych (COPD), przewlekłe zapalenie oskrzeli, nadczynność oskrzelowa, astma i nieżyt nosa, zaburzenia urologiczne takie jak nietrzymanie moczu, częstomocz, pęcherz neurogeniczny lub niestały, skurcz pęcherza moczowego i przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego i zaburzenia żołądkowojelitowe takie jak zespół żołądka nadwrażliwego, zapalenie okrężnicy spastyczne, zapalenie uchyłka i owrzodzenie trawienne.
Zastrzegane związki są również użyteczne do leczenia chorób dróg oddechowych wyszczególnionych wyżej w połączeniu z agonistami β2, steroidami, lekami przeciwalergicznymi lub inhibitorami fosfodiesterazy IV. Oczekuje się, że związki według wynalazku mogą też mieć właściwości przeciwkaszlowe.
W zależ ności od ich charakteru nowe związki mogą być odpowiednie do leczenia bradykardii zatok indukowanej nerwem błędnym.
Związki ze względu na ich struktury są opisane jako środki przeciwkurczowe i przeciwcholinergiczne w kilku patentach.
Patent FR 2012964 przedstawia pochodne chinuklidynonu o wzorze
w którym R oznacza H, OH lub alkil mają cy 1 do 4 atomów wę gla; R1 oznacza fenyl lub tienyl; R2 oznacza cykloheksyl, cyklopentyl lub tienyl albo gdy R oznacza H, R1 i R2 razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, tworzą grupę tricykliczną o wzorze:
w którym X oznacza -O-, -S- lub CH2- albo jego sól addycyjna z kwasem lub jego czwartorzędowa sól amoniowa.
EP-418716 przedstawia karboksylanowe estry tienylu o wzorze
PL 204 024 B1 w którym A oznacza grup ę
m i n = 1 lub 2
Q oznacza grupę -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, ο
Q' oznacza grupę =NR lub -NRR'; R1 oznacza tienyl, fenyl, furyl, cyklopentyl lub cykloheksyl, ewentualnie podstawione; R2 oznacza H, OH, C1-C4 alkoksyl lub C1-C4 alkil, a Ra oznacza H, F, Cl, CH3- lub -NR.
US 5,654,314 przedstawia związki o wzorze:
w którym R oznacza ewentualnie fluorowco- lub hydroksy-podstawiony C1-C4 alkil; R' oznacza C1-C4 alkil lub R i R' razem tworzą C4-C6 alkilen; X- oznacza anion; a R1 oznacza H, OH, -CH2OH, C1-C4 alkil lub C1-C4 alkoksyl.
Obecny wynalazek dostarcza nowych pochodnych chinuklidyny o silnej aktywności antagonistycznej przeciwko receptorom M3 muskarynowym które mają strukturę chemiczną przedstawioną wzorem (I):
w którym © oznacza fenyl, pirolil, tienyl, furyl, bifenyl, naftalenyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl, benzo[1,3]-dioksolil, imidazolil lub benzotiazolil;
R1, R2 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru lub fluorowca, albo fenyl, grupę -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4, lub -CF3, albo prosty lub rozgałęziony C1 do C8 alkil, który może być ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową, gdzie R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru, prosty lub rozgałęziony C1 do C8 alkil, lub razem tworzą pierścień C3 do C10 alicykliczny; n oznacza liczbę od 0 do 4;
A oznacza grupę -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 lub -NR6-, gdzie R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru, prosty lub rozgałęziony C1 do C8 alkil, albo R6 R7 razem tworzą pierścień C3 do C10 alicykliczny;
m oznacza liczbę od 0 do 8, z tym, że gdy m = 0 to A nie oznacza -CH2; p oznacza liczbę od 1 do 2 i podstawienie w pierścieniu azoniabicyklicznym może być w położeniu 2, 3 lub 4 włącznie ze wszystkimi możliwymi konfiguracjami węgli asymetrycznych;
PL 204 024 B1
B oznacza grup ę o wzorze i) lub ii):
gdzie R10
gdzie R11 oznacza atom wodoru lub fluorowca albo prosty lub rozgałęziony C1 do C8 alkil, a Q oznacza pojedyncze wiązanie, -CH2-, CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- lub -CH=CH-; i X oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion mono- lub wielowarto ś ciowego kwasu.
Korzystnie, każdy alkil obecny jako R1 do R7 lub R11 zawiera od 1 do 4 atomów węgla.
Korzystnie, p = 2.
Korzystnie, © oznacza fenyl, pirolil lub tienyl.
2 3
Korzystnie, R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub fluorowca, albo hydroksyl, metyl, tert-butyl, -CH2OH, 3-hydroksypropyl, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe lub -CF3, korzystniej R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub fluorowca lub hydroksyl, najkorzystniej atomem fluorowca jest fluor.
Korzystnie, A oznacza grupę -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- lub -S-; n oznacza 0 lub 1; a m oznacza liczbę od 1 do 6, korzystniej A oznacza -CH2- -CH=CH- lub -O-, a m oznacza 1, 2 lub 3.
Korzystnie, grupa azoniabicyklo jest podstawiona przy atomie azotu grupą taką jak 3-fenoksypropyl, 2-fenoksyetyl, 3-fenyloallilo, fenetyl, 3-fenylopropyl, 4-fenylobutyl, 3-(2-hydroksyfenoksy)propyl, 3-(4-fluorofenoksy)-propyl, 2-benzyloksyetyl, 3-pirol-1-ilo-propyl, 2-tien-2-yloetyl lub 3-tien-2-ylopropyl.
Korzystnie, B oznacza grupę o wzorze (i), a R8 i R9 oznaczają niezależnie fenyl, 2-tienyl, 3-tienyl,
2-furyl lub 3-furyl, zaś R11 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, B oznacza grupę o wzorze (ii), a Q oznacza pojedyncze wiązanie, grupę -CH2-, -CH2-CH2- lub atom tlenu.
Korzystnie, X oznacza anion bromkowy, chlorkowy lub trifluorooctanowy.
Korzystnie, grupa azoniabicyklo podstawiona jest w pozycji 3, korzystniej podstawnik w pozycji 3 ma konfigurację (R), jeszcze korzystniej R8 jest różny od R9 w grupie (i), a węgiel asymetryczny, do którego R8 i R9 są przyłączone ma konfigurację (R) lub (S).
Korzystnie, związek według wynalazku jest pojedynczym izomerem.
Korzystne związki według wynalazku wybrane są z grupy obejmującej:
3(R)-difenyloacetoksy-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(2-hydroksy-2,2-difenylo-acetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(2,2-difenylopropionyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-ylo-acetoksy)-1-(3-fe-noksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(3-feny-loallilo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(2-feno-ksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-2-(2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
PL 204 024 B1
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(4-fenylobutylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3(R)-2(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; chlorek
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1[3-(2-hydroksyfenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-pirol-1-ilo-propylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, trifluorooctan
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(2-tien-2-ylo-etylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-tien-2-ylo-propylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
1-(2-benzyloksyetylo)-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
1-(3-fenyloallilo)-3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(9-hydoksy-9H-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-tien-2-ylo-propylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenyloallilo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(9-metyło-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
1-(4-fenylobutylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
1-(2-fenoksyetylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
1-(3-fenoksypropylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
1-fenetylo-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(9-hydroksy-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(9-hydroksy-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(9-hydroksy-9H-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-tien-2-ylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek lub
3(R)-(9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Korzystnie, związkiem o wzorze (I) jest 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; X-, gdzie X- oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion monolub wielowartościowego kwasu, korzystniej związkiem o wzorze (I) jest 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek.
Korzystnie, związkiem o wzorze (I) jest 1-fenetylo-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan; X-, w którym X- oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion mono- lub wielowartościowego kwasu, korzystniej 1-fenetylo-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan; bromek.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związku o wzorze (I), określonego powyżej,
PL 204 024 B1
obejmującego prowadzenie reakcji środka alkilującego o wzorze (II)
ze związkiem o wzorze (III)
123 w którym w każdym wzorze I, II i III, R1, R2, R3, ©, A, X, B, n, m i p są określone powyżej, korzystnie uzyskaną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się za pomocą ekstrakcji w fazie stałej.
Wynalazek obejmuje również związek o wzorze (III)
w którym że B i p mają znaczenie jak podane powyżej i w którym podstawnik w grupie azabicyklo ma konfigurację (R), korzystnie jest nim 9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karboksylan-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3(R)-ylu;
9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karboksylan 1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3(R)-ylu;
2-hydroksy-2,2-difuran-2-ylo-octan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu.
Wynalazek dotyczy również związku o wzorze (VII)
w którym p i R9 maj ą znaczenie podane powyż ej i w którym podstawnik w grupie azabicyklo ma konfigurację (R), korzystnie R8 oznacza 2-tienyl lub 2-furyl, najkorzystniej jest nim oksotien-2-ylo-octan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu; lub oksofuran-2-ylo-octan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie związku o wzorze (III) lub (VII) w procesie wytwarzania związku o wzorze (I).
PL 204 024 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna obejmująca związek o wzorze (I) w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Wynalazek obejmuje również związek o wzorze (I) do stosowania w leczeniu ludzi lub zwierząt.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) do stosowania w procesie wytwarzania leku do stosowania w leczeniu chorób dróg oddechowych, moczowych lub żołądkowo-jelitowych.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu COPD, chronicznego bronchitu, astmy i nieżytu nosa.
W czwartorzę dowych zwią zkach amoniowych wedł ug wynalazku o wzorze (I) równoważ nik anionu (X-) jest związany z ładunkiem dodatnim atomu N. X- może oznaczać anion różnych kwasów mineralnych takich jak przykładowo chlorek, bromek, jodek, siarczan, azotan, fosforan, oraz kwasów organicznych jak przykładowo octan, maleinian, fumaran, cytrynian, szczawian, bursztynian, winian, jabłczan, migdalan, metanosulfonian i p-toluenosulfonian. X- oznacza korzystnie anion wybrany spośród takich jak chlorek, bromek, jodek, siarczan, azotan, octan, maleinian, szczawian lub bursztynian. Bardziej korzystnie X- oznacza chlorek, bromek lub trifluorooctan.
Związki według wynalazku o wzorze (I) opisane wyżej, które mogą mieć jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, obejmują wszystkie możliwe stereoizomery. Pojedyncze izomery i mieszaniny izomerów wchodzą w zakres wynalazku.
Jeśli każdy R1 do R7 lub R11 oznacza grupę alkilową, to korzystnie ta grupa alkilowa zawiera 1 do 6, a zwłaszcza 1 do 4 atomów węgla. Szczególnie korzystne jest, gdy grupa alkilowa oznacza metyl, etyl, propyl, włącznie z i-propylem, butyl obejmujący n-butyl, sec-butyl i tertbutyl.
Alicykliczne pierścienie wymienione w odniesieniu do wzoru (I) korzystnie zawierają od 5 do 7 członów.
1
Korzystnymi związkami o wzorze (I) są związki w których © oznacza fenyl, pirolil lub tienyl; R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub fluorowca albo hydroksyl, metyl, tert-butyl, -CH2OH,
3-hydroksypropyl, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe lub-CF3, zwłaszcza atom wodoru, grupę hydroksylową lub atom fluorowca gdzie atomem fluorowca jest korzystnie fluor; n = 0 lub 1; m oznacza liczbę od 1 do 6, zwłaszcza 1, 2 lub 3; A oznacza -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, NMe-, -O- lub -S-, zwłaszcza -CH2-, -CH=CH- lub -O-.
Korzystne jest także, gdy p = 2, a podstawnikowa grupa -OC(O)B przyłączona do azoniabicyklo[2.2.2]oktanu jest w pozycji 3 i korzystnie ma konfigurację (R).
Dalszymi korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których B oznacza grupę o wzorze (i) lub (ii) jak określono wyżej, gdzie jeśli B oznacza grupę o wzorze (i), R8 i R9 oznaczają niezależnie fenyl,
2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl lub 3-furyl, gdzie R11 oznacza wodór; i jeśli B oznacza grupę o wzorze (ii), Q oznacza pojedyncze wiązanie, -CH2-, -CH2-CH2-, -O- lub -S-, zwłaszcza pojedyncze wiązanie, CH2-, CH2-CH2- lub -O- a najlepiej pojedyncze wiązanie lub -O-; i w każdym przypadku R10 oznacza wodór lub grupę hydroksylową albo metylową, a gdy (i) lub (ii) zawierają centrum chiralne, to mogą oznaczać każdą z (R) lub (S) konfiguracji.
Najkorzystniej grupa -OC(O)B we wzorze (I) oznacza difenyloacetoksyl, 2-hydroksy-2,2-difenyloacetoksyl, 2,2-difenylopropionyloksyl, 2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloacetoksyl, 2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksyl, 2,2-ditien-2-yloacetoksy, 2-hydroksy-2,2,-ditien-2-yloacetoksyl, 2-hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksyl, 9-hydroksy-9[H]fluoreno-9-karbonyloksyl, 9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksyl, 9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy, 9-hydroksy-0[H]-ksanteno-9-karbonyloksyl, 9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksyl, 2,2-bis(4-fluorofenylo)-2-hydroksyacetoksyl, 2-hydroksy-2,2-di-p-toliloacetoksyl, 2,2-difuran-2-ylo-2-hydroksyace-toksyl, 2,2-ditien-2-ylopropionyloksyl, 9,10-dihydroantraceno-9-karbonyloksyl, 9[H]-tioksanteno-9-karbonyloksyl lub 5[H]-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karbonyloksyl.
Szczególnie preferuje się związki, w których grupa -OC(O)B we wzorze (I) oznacza difenyloacetoksyl, 2-hydroksy-2,2-difenyloacetoksyl, 2,2-difenylopropionyloksyl, 2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloacetoksyl, 2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksyl, 2,2-ditien-2-yloacetoksyl, 2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksyl, 2-hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksyl, 9-hydroksy-9[H]-fluoroeno-9-karbonyloksyl, 9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksyl, 9[H]-ksanteno-9-karbonyloksyl, 9-hydroksy-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksyl lub 9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksyl.
Najkorzystniejsze związki o wzorze (I) to te związki, w których grupa azoniabicyklo jest podstawiona przy atomie azotu grupą taką jak 3-fenoksypropyl, 2-fenoksyetyl, 3-fenoksyallil, fenetyl, 4-fenylobutyl, 3-fenylopropyl, 3-[2-hydroksyfenoksy]propyl, 3-[4-fluorofenoksy]propyl, 2-benzyloksyetyl, 3-pirol-1-ilopropyl, 2-tien-2-yloetyl, 3-tien-2-ylopropyl, 3-fenyloaminopropyl, 3-(metylofenyloamino)propyl, 3-fenylosulfanylo-propyl,
PL 204 024 B1
3-o-toliloksypropyl, 3-(2,4,6-trimetylofenoksy)propyl, 3-(2-tertbutylo-6-metylofenoksy)propyl, 3-(bifenylo-4-yloksy)propyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloksy)propyl, 3-(naftalen-2-yloksy)propyl, 3-(naftalen-1-yloksy)propyl, 3-(2-chlorofenoksy)propyl, 3-(2,4-difluorofenoksy)propyl, 3-(3-trifluorometylofenoksy)-propyl,
3-(3-cyjanofenoksy)propyl, 3-(4-cyjanofenoksy)propyl, 3-(3-metoksyfenoksy)propyl, 3-(4-metoksy-fenoksy)propyl, 3-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksy)propyl, 3-(2-karbamoilofenoksy)propyl, 3-(3-dimetyloamino-fenoksy)propyl, 3-(4-nitrofenoksy)propyl, 3-(3-nitrofenoksy)propyl, 3-(4-acetyloaminofenoksy)propyl, 3-(3-metoksykarbonylofenoksy)propyl, 3-[4-(3-hydroksypropylo)fenoksy]propyl, 3-(2-hydroksy-metylofenoksy)propyl, 3-(3-hydroksymetylofenoksy)propyl, 3-(4-hydroksymetylofenoksy)propyl, 3-(2-hydroksyfenoksy)propyl, 3-(4-hydroksyfenoksy)propyl, 3-(3-hydroksyfenoksy)propyl, 4-okso-4-tien-2-ylobutyl, 3-(1-me-tylo[1H]imidazol-2-ilosulfanylo)propyl, 3-(benzotiazol-2-yloksy)propyl, 3-benzyloksypropyl, 6-(4-fenylo-butoksy)heksyl, 4-fenoksybutyl, lub 2-benzyloksyetyl. Szczególnie preferowane są związki, w których grupa azoniabicyklo jest podstawiona na atomie azotu grupą taką jak 3-fenoksypropyl, 2-fenoksyetyl, 3-fenyloallil, fenetyl, 4-fenylobutyl, 3-fenylopropyl, 3-[2-hydrok-syfenoksy]propyl, 3-[4-fluorofenoksy]propyl, 2-benzyloksyetyl, 3-pirol-1-ilo-propyl, 2-tien-2-yloetyl lub 3-tien-2-ylopropyl.
Następujące związki ilustrują zakres obecnego wynalazku nie ograniczając go: 3(R)-difenyloacetoksy-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2-hydroksy-2,2-difenyloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2,2-difenylopropionyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-ylo-acetoksy)-1-(3-fe-noksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
3(R)-2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(3-fenyloallilo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-2-(2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(2, 2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(4-fenylobu-tylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3(R)-2(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; chlorek
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1[3-(2-hydroksyfenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-pirol-1-ilopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, trifluorooctan
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(2-tien-2-yloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(2-hydroksy—2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-tien-2-ylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
1-(2-benzyloksyetylo)-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
1-(3-fenyloallilo)-3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenok-sypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(9-hydoksy-9H-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-tien-2-ylo-propylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenyloallilo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
PL 204 024 B1
3(R)-(9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
1-(4-fenylobutyl)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 1-(2-fenoksyetylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 1-(3-fenoksypropylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 1-fenetylo-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek
3(R)-(9-hydroksy-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenok-sypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
3(R)-(9-hydroksy-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(9-hydroksy-9H-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-tien-2-ylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek lub
3(R)-(9-metyło-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Obecny wynalazek dotyczy także sposobów wytwarzania związków o wzorze (I). Czwartorzędowe pochodne amoniowe o wzorze (I) mogą być wytworzone w reakcji środka alkilującego o wzorze ogólnym II ze związkiem o wzorze ogólnym III. We wzorach I, II i III, R1, R2, R3, ©, A, X, B, n, m i p mają wyżej podane znaczenie.
Powyższa reakcja alkilowania może być prowadzona dwoma różnymi metodami doświadczalnymi a) i b) które są opisane niżej. Szczególnie metoda b) dostarcza nowego procesu doświadczalnego z zastosowaniem ekstrakcji w fazie stałej, który pozwala na równoległe wytworzenie kilku związków. Metody a) i b) opisano w części doświadczalnej. Związki o wzorze ogólnym II, które nie są handlowo dostępne można wytworzyć drogą syntezy zgodnie ze standardowymi metodami.
Przykładowo, związki w których n = O, zaś A oznacza -O-, -S- lub -NR6, gdzie R6 ma wyżej podane znaczenie, otrzymano w reakcji odpowiedniej pochodnej aromatycznej lub jej soli potasowej ze środkiem alkilującym o wzorze ogólnym Y-(CH2)m-X, gdzie X może stanowić fluorowiec, a Y może oznaczać fluorowiec lub ester sulfonianowy. W innych przykładach związki o wzorze ogólnym II, gdzie n > = 1 syntezowano z odpowiedniej pochodnej alkoholu o wzorze ogólnym IV znanymi metodami.
Związki o wzorze ogólnym III mogą być wytworzone trzema różnymi metodami c, d i e zilustrowanymi w poniższym schemacie i wyszczególnionymi w części doświadczalnej.
PL 204 024 B1
Pewne związki o wzorze ogólnym III, gdzie B oznacza grupę o wzorze i), R8 i R9 są jak opisano 10 wyżej, a R10 oznacza grupę hydroksylową, można wytworzyć z estrów glioksalanowych estry o wzorze ogólnym VII w reakcji z odpowiednią pochodną metaloorganiczną.
Związki o wzorze ogólnym VII można wytworzyć z odpowiednich kwasów glioksylowych następującymi metodami c, d i e opisanymi wyżej i wyszczególnionymi w części doświadczalnej. Pochodne glioksalanowe o wzorze VII gdzie R8 oznacza 2-tienyl lub 2-furyl jak dotąd nie są opisane.
Następujące związki stanowią przykłady związków o wzorze ogólnym III i VII, które nie są dotąd opisane:
9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karboksylan 1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3(R)-ylu (związek pośredni I-1c);
9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karboksylan 1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3(R)-ylu (związek pośredni I-1d);
2-hydroksyditien-2-yloctan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu (związek pośredni I-4a);
Oksotien-2-yloctan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu (związek pośredni 1-4b);
Oksotien-2-yloctan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu (związek pośredni I-4g);
Oksofuran-2-yloctan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu (związek pośredni I-4e);
2-hydroksy-2,2-difuran-2-yloctan 1-azabicyklo-[2.2.2]-okt-3(R)-ylu (związek pośredni I-4d);
Związkami o wzorze V mogą być:
4-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.1]heptan opisany w WO150080
4-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan opisany w Grob. CA. i inni Helv.Chim.Acta (1958), 41, 1184-1190
3(R)-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan lub 3(S)-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan opisane w Ringdahl, R. Acta Pharm 5 Suec. (1979), 16, 281-283 i handlowo dostę pne od CU Chemie Uetikon GmbH.
Następujące przykłady podano dla zilustrowania, ale nie dla ograniczenia procedur doświadczalnych, które opisano wyżej.
Struktury wytworzonych związków potwierdzono za pomocą 1H NMR i MS. NMR rejestrowano stosując aparat Varian 300 MHz, a przesunięcia chemiczne wyrażono jako części na milion (δ) z wzorcem wewnętrznym tetrametylosilanem. Ich czystość określano za pomocą HPLC stosując chromatografię w fazie odwróconej na aparacie Waters, uzyskując wartości większe od 95%. Jony molekularne otrzymano drogą spektrometrii masowej jonizacyjnej na aparacie Hewlett Packard.
PL 204 024 B1
Metoda -aP r z y k ł a d 20 - Wytwarzanie bromku 3(R)-(2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan, bromek.
200 mg (furan-2-ylo)-hydroksyfenyloctan 1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu (0,6 mmola) zawieszono w 4 ml CH3CN i 6 ml CHCI3. Do tej zawiesiny dodano 0,48 ml (3 mmola) bromku 3-fenoksypropylu. Po mieszaniu przez 72 h w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze odparowano rozpuszczalniki. Dodano eter i całość mieszano. Otrzymany stały produkt filtrowano i przemyto kilkakrotnie eterem. Wydajność wynosiła 0,27 g (83%) tytułowego związku jako mieszaniny diastereomerów.
1HNMR (DMSO-d6): δ 1,50-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,25-6,35 (podwójny dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-Br]+: 462; t.t. 166°C.
Metoda -bP r z y k ł a d 51 - wytwarzanie 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(naftalen-1-yloksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu; trifluorooctan mg (0,17 mmola) hydroksyditien-2-yloctanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu rozpuszczono w 1 ml dmso. Do tego roztworu dodano 188 mg (0,85 mmola) chlorku 3-(naftalen-1-yloksy)-propylu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę oczyszczono drogą ekstrakcji w fazie stałej z kasetą do wymiany kationu Mega Bond Elut, wcześniej kondycjonowanego przy pH=7,5 buforem 0,1 M NaH2PO4. Mieszaninę reakcyjną podano do kasety i przemyto najpierw za pomocą 2 ml DMSO a następnie trzykrotnie za pomocą 5 ml CH3CN, odmywając wszystkie materiały wyjściowe. Pochodną amonową eluowano za pomocą 5 ml roztworu 0,03 M TFA w CH3CN:CHCl3 (2:1). Ten roztwór neutralizowano 300 mg poli-(4-winylopirydyny), filtrowano i odparowano do sucha. Wydajność wynosiła 17 mg (15%) tytułowego związku.
1HNMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,1 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 3H), 3,2-3,6 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,2-(m, 2H), 7,4-7,6 (m, 7H), 7,85 (d, 1H), 8,2 (d,1H); MS [M-CF3COO]+: 534.
Metoda -cPochodną estru metylowego o wzorze ogólnym (VI) wytworzono standardowymi metodami estryfikowania z odpowiedniego kwasu karboksylowego lub następującymi procedurami opisanymi w przykładach I-1e, I-1f, I-1g, lub zgodnie z procedurami opisanymi w literaturze: FR 2012964; Larsson. L i inn. Acta Pharm. Suec. (1974), 11(3), 304-3008; Nyberg, K. I in. Acta Chem.Scand. (1970), 24, 1590-1596; I Cohen, V.I. I in. J.Pharm.Sciences (1992), 81, 326-329.
P r z y k ł a d I-1a - wytwarzanie (furan-2-ylo-)hydroksyfenylooctanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu.
3,24 g (0,014 moli) (furan-2-ylo)-hydroksyfenyloctanu metylu rozpuszczono w 85 ml toluenu. Do tego roztworu dodano 2,08 g (0,016 moli) 3-(R)-hydroksy-1-azabicyklo-[2.2.2]oktan i 0,224 g (5,6 mmoli) NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia z ciągłym usuwaniem destylatu i w razie potrzeby zastąpieniem świeżym toluenem przez 1,5 h. Ochłodzoną mieszaninę ekstrahowano za pomocą 2N HCl, warstwę wodną przemyto octanem etylu, alkalizowano za pomocą K2CO3 i ekstrahowano za pomocą CHCI3. Warstwę organiczną suszono nad Na2SO4 i odparowano. Otrzymany olej (3,47 g) krystalizowano po ochłodzeniu do temperatury pokojowej. Stały produkt zawieszono w heksanie i filtrowano. Wydajność wynosiła 2,5 g (54%) mieszaniny diastereoizomerów, t.t.: 140-142°C; GC/MS[M]+: 327. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,20-1,70 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 1H), 2,45-2,80 (m, 5H), 3,10-3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Po czterech krystalizacjach 0,5 g tej mieszaniny z wrzącego acetonitrylu otrzymano 0,110 g czystego diastereomeru (1). Z roztworów macierzystych po krystalizacji otrzymano inny diastereomer (2). (*: konfiguracji nie oznaczono). Diastereomer 1 hydrolizowano uzyskując kwas (+)-2-hydroksy-2-fenylo-2-furan-2-yloctowy jako czysty enancjomer, [a]25D = +5,6 (c=2, EtOH). Diastereomer 2 hydrolizowano uzyskując kwas (-)-2-hydroksy-2-fenylo-2-furan-2-ylo-octowy jako czysty enancjomer, [a]25D = -5,7 (c=2, EtOH). Diastereomer 1: 2(*)-(furan-2-ylo)hydroksyfenyloctan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu.
1H NMR (CDCl3): δ 1,20-1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,50-2,80 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1lH), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Diastereomer 2: 2(*)-(furan-2-ylo)hydroksyfenyloctan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu.
1H NMR (CDCI3): δ 1,20-1,70 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,50-2,80 (m, 5H), 3,20-3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,20(m, 1H), 6,35(m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m, 2H).
P r z y k ł a d I-1b - wytwarzanie furan-2-ylohydroksytien-2-yloctan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu.
PL 204 024 B1
Wytworzono jak w przykładzie I-1a. Wydajność wynosiła 3,06 g (64,3%) mieszaniny diastereoizomerów, t.t.: 172°C; GC/MS [M]+: 333;
1H NMR (DMSO-d6): 8 1,21-1,27 (m,1H), 1,41-1,60 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,36-2, 69 (m, 5H), 3,02-3,14 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 6,24-6,25 (m, 1H), 6,42-6,45 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H).
P r z y k ł a d I-1c - wytwarzanie 9-metylo-9[H]fluoreno-9-karboksylanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu
Wytworzono jak w przykładzie I-1a. Wydajność wynosiła 3,34 g oleju (80%). Produkt ten zestalono przez utworzenie soli szczawianowej 91:1), t.t.: 186°C. MS [M wolnej zasady + 1]=: 334.
Szczawian, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,43-1,55 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,92-3,15 (m, 4H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,35-7,47 (m, 4H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,89-7,91 (m, 2H).
P r z y k ł a d I-1d - wytwarzanie 9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karboksylanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu
Wytworzono jak w przykładzie I-1a. Uzyskano 1,91 g oleju (53%). Produkt ten zestalono tworząc sól szczawianową (1:1), t.t.: 152°C. MS [M wolnej zasady + 1]+: 350.
Szczawian, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,20-1,30 (m, 1H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,64-1,81 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, 3H), 3,44-3,52 (m, 1H), 4, 90-4, 92 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,0-9,8 (bs, 1H, H+).
P r z y k ł a d I-1e - wytwarzanie 9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karboksylanu metylu
Diizopropyloamidek litu (26,7 ml 2M roztwór w mieszaninie heptan/tetrahydofuran/etylobenzen, 0,053 mol) dodano do mieszanego roztworu kwasu 9[H]-fluoreno-9-karboksylowego (5 g, 0,0237 mol) w THF (70 ml) w temperaturze między 0 i 5°C w atmosferze N2. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i dalej w temperaturze wrzenia przez 1,5 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano roztwór CH3J (1,85 ml, 0,03 mola) w THF (1,85 ml). Całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i odparowano. Do pozostałości w MeOH (70 ml) dodano stężony kwas siarkowy (3,9 ml) w MeOH (25 ml), mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h i odparowano. Pozostałość rozdzielono między chloroform i nasycony roztwór K2CO3. Warstwę wodną ekstrahowano ponownie z chloroformem a warstwy organiczne połączono przemyto wodą, suszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha uzyskując 5,73 g brązowego oleju. Ten produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 95:5) uzyskując 4,43 g (78,5%) czystego produktu, strukturę potwierdzono 1H NMR.
1H NMR (CDCI3): δ 1,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 8,0 (m, 2H).
P r z y k ł a d I-1f - wytwarzanie 9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karboksylanu metylu
Wytwarzano jak w przykładzie I-1e. Wydajność wynosiła 2,65 g (47,2%). 1H NMR (CDCl3): δ 1,90 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,05-7,35 (m, 8H).
P r z y k ł a d I-1g wytwarzanie 9-hydroksy-9[H]-ksanteno-9-karboksylanu metylu
Diizopropyloamidek litu (20,3 ml 2M roztworu w mieszaninie heptan/tetrahydrofuran/etylobenzen, 0,041 mola) dodano do mieszanego roztworu 7g (0,029 mola) 9[H]-ksanteno-9-karboksylanu metylu (wytworzonego standardową metodą) w ATHF (70 ml) w temperaturze między 0 i 5°C w atmosferze N2. Całość mieszano 1 h w tej temperaturze, po czym dodano za pomocą ciśnienia N2 do bezwodnego roztworu tlenu w eterze w temperaturze 0°C. Po 30 min. dodano równą objętość NaHSO3, 40% wodny roztwór mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 min. Dwie warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Warstwy organiczne połączono i potraktowano NaHSO3 (40% wodny roztwór), przemyto wodą, suszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha uzyskując 8,89 g brązowego stałego produktu. Powtórzono tę procedurę z 5 g materiału wyjściowego uzyskując 6,04 g tego samego brązowego produktu stałego. Produkty połączono i oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 90:10) uzyskując 7,60 g (global Rt:59,4%) czystego produktu, strukturę potwierdzono 1H-NMR.
1H NMR (DMS-d6) : δ 3,5 (s, 3H), 7,0 (s, 1H, OH), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (m, 2H).
Metoda -dP r z y k ł a d I-2a - wytwarzanie 10,11-dihydro-5[H]-dibenzo-[a,d]cykloheptano-5-karboksylanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylu
2,15 kwasu 10,11-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptano-5-karboksylowego (9,0 mmola) rozpuszczono w 40 ml CHCI3 (wolnego od etanolu). Rozwór ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 0,86 ml chlorku oksalilu (0,9 mmoli) oraz kroplę DMF. Całość mieszano i pozwolono na ogrzanie do
PL 204 024 B1 temperatury pokojowej. Po godzinie w tej temperaturze rozpuszczalniki od-parowano a pozostałość rozpuszczono w CHCI3 i odparowano ponownie. Powtarzano dwukrotnie tę procedurę. Uzyskany olej rozpuszczono w 20 ml toluenu i dodano do roztworu 1,26 g (9,9 mmoli) 3-(R)-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan w 40 ml gorącego toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2h. Po ochłodzeniu mieszaninę ekstrahowano za pomocą 2N HCl. Warstwę wodną alkalizowano za pomocą K2CO3 i ekstrahowano CHCI3. Warstwę organiczną suszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, CHCl3/MeOH/NH4OH, 95/5/0,5). Wydajność wynosiła 1,5 g (48%); t.t.: 112-113°C; CG/MS [M]+: 347;
1H NMR (CDCl3): δ 1,10-1,35 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,5201,68 (m, 1H) 1,90 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,60-2,77 (m, 3H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,07-3,19 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 8H).
Kwas 10,11-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-karboksylowy był wytworzony jak opisano w Kumazawa T. I in., 5 J. Med. Chem., 91994), 37, 804-810.
P r z y k ł a d I-2b - wytwarzanie 5[H]-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karboksylanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylu
Wytworzono jak w przykładzie I-2a. Wydajność wynosiła (3,12 g 97,1%); t.t. 129°C; Ms [M+l]+: 346;
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,90-1,10 (m, 2H), 1,30-1,50 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 3H), 2,86-2,94 (m, 1H), 4,48-4,51 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,49-7,51 (m, 2H).
Kwas 5[H]-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karboksylowy wytworzono jak przedstawiono w M.A. Davis i in.; J. Med. Chem., (1964), Vol. 7, 88,94.
P r z y k ł a d I-2c - wytwarzanie 9,10-dihydroantracen-9-karboksylanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylu
Wytworzono jak w przykładzie I-2a. Wydajność wynosiła 0,77 g (62,6%); t.t. 139°C; MS [M+l]+: 334;
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,1-1,2 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,35-2,65 (m, 4H), 2,90-2,98 (m, 1H), 3,93-4,14 (dd, 2H,J=1,8 Hz, J=4,3 Hz), 4,56(m, 1H), 5,14 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,35-7,50 (m, 4H).
Kwas 9,10-dihydro-antraceno-9-karboksylowy wytworzono jak opisano w E.L. May i E,. Mossettig; J. Am. Chem. Soc., 91948), vol. 70, 1077-9.
Metoda -eP r z y k ł a d I-3. Wytwarzanie 2,2-difenylopropionianu 1-azabicyklo [2.2.2]okt-3(R)-ylu.
1,1 g (4,8 mmoli) kwasu 2,2-difenylopropionowego rozpuszczono w 20 ml THF. Do roztworu dodano 0,87 g (5,3 mmola) 1,1'-karbonylodiimidazolu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h. Reakcję monitorowano za pomocą TLC, a następnie tworzenia imidazolu. Po zakończeniu reakcji część rozpuszczalnika odparowano i dodano 0,67 g (5,3 mmoli) 3-(R)-hydroksy-1-azabicyklo [2.2.2] oktanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 h, ochłodzono rozcieńczano eterem i przemyto wodą. Warstwę organiczną ekstrahowano a pomocą HCl 2N, roztwór kwasowy zalkalizowano K2CO3 i ekstrahowano CHCI3. Roztwór organiczny suszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha uzyskując 1,21 g (75,2%) oleju, który zidentyfikowano jako tytułowy ester.
0,64 g (1,9 mmola) 2,2-difenylopropionianu 1-azabicyklo [2.2.2]okt-3(R)-ylu rozpuszczono w 6 ml ketonu i dodano 0,085 g (0,95 mmola), kwasu szczawiowego. Po powolnym dodaniu eteru utworzył się biały stały produkt. Uzyskano 0,33 g (45,6%) szczawianu 2,2-difenylopropionianu 1-azabicyklo [2.2.2]okt-3(R)ylu; t.t.: 146°C; MS [wolna zasada + 1]+: 336.
szczawian, 1H NMR (CDCl3): δ 1,40-1,64 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,80-2,0 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,73-2,85 (m, 1H), 3,0-3,10 (m, 1H), 3,10-3,32 (m, 3H), 3,53-3,70 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 7,14-7,40 (m, 10H), 9,25 (szerokie pasmo, 2H, H+).
Metoda -fP r z y k ł a d I-4a - wytwarzanie 2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylo-octanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-4-ylu.
Roztwór bromku 2-tienylomagnezowego wytworzono z 220 mg (9 mmoli) magnezu i 0,86 ml (9 mmoli) 2-bromotiofenu w 15 ml THF. Roztwór ten dodano do 1,95 g (7 mmoli) oksotien-2-ylooctanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-4-ylu (związek pośredni I-4b) rozpuszczonego w 20 ml THF. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h w temperaturze wrzenia przez 1 h, ochł odzono, potraktowano nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano eterem. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymany stały produkt rekrystalizowano z acetonitrylu uzyskując 1,45 g białego produktu stałego (56%). 1H NMR
PL 204 024 B1 (DMSO-d6): δ 1,80-2,0 (m, 6H), 2,80-3,0 (m,6), 7,0 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,51 (m, 2H); MS [M+1]: 350; t.t. 174°C.
P r z y k ł a d I-4b - wytwarzanie oksotien-2-yloctanu 1-azabicyklo [2.2.2]okt-4-ylu.
Chlorek oksalilu (1,5 ml, 0,017 mola) dodano do roztworu kwasu oksotien-2-ylo-2-octowego (2,24 g, 0,014 mola) i dodano kroplę dimetyloformamidu w 30 ml chloroformu (wolnego od etanolu) w temperaturze 0°C. Cał o ść mieszano i pozwolono na ogrzanie w temperaturze pokojowej. Po 1 h rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i odparowano ponownie. Procedurę powtórzono dwa razy. Uzyskany produkt rozpuszczono w CHCI3 (30 ml) i dodano do zawiesiny 1,1 g (0,009 mola) 4-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]-oktanu, 1,8 ml trietyloaminy (0,013 mola), 0,6 g (0,9 mmola) N-(metylopolistyreno)-4-(metyloamino)pirydyny w temperaturze 70°C. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h, ochł odzono, filtrowano i przemyto wod ą . Tytuł owy zwią zek ekstrahowano rozcieńczonym HCl, przemyto CHCI3, alkalizowano K2CO3 i ekstrahowano znów z CHCI3. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 1,47 g (45%) stałego produktu. 1H NMR (dmso): δ 2,09 (m, 6H), 2,9 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,3 (m, 1H).
P r z y k ł a d I-4c - wytwarzanie (furan-2-ylo)hydroksyfenylo-octanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu Bromek fenylomagnezowy, 0,0057 mol (5,7 ml roztwór 1M w THF), dodano do roztworu 1,3 g (0,0052 mol) oksofuran-2-yloctanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)ylu (związek pośredni I-4e) rozpuszczono w 15 ml THF, w temperaturze -70°C w atmosferze N2. Całość mieszano w tej temperaturze przez 10 minut ochłodzono do temperatury pokojowej. Po 1 h mieszaninę reakcyjną potraktowano nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano trzy razy za pomocą octanu etylu. Fazy organiczne połączono, przemyto wodą i suszono Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika stały produkt potraktowano eterem i filtrowano uzyskując 0,67 g (40%) produkt, którego strukturę potwierdzono za pomocą 1H NMR. Związek ten także przygotowano jak opisano w przykładzie I-1a (metoda c). Diastereomery rozdzielono przez krystalizację z acetonitrylu i rozróżniono za pomocą 1H NMR.
P r z y k ł a d I-4d - Wytwarzanie 2-hydroksy-2,2-difuran-2-yloctanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu Tytułowy związek syntetyzowano jak w przykładzie I-4c ze związku pośredniego i I-4e i 2-furanylolitu, który wytworzono z furanu i butylolitu standardową metodą. Wydajność wynosiła 380 mg (8%).
1H NMR (CDCl3): δ 1,2-1,4 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,6-2,85 (m, 5H), 3,22 (m, 1H),
5,0 (m, 1H), 6,4 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H). MS [M+l]+: 318.
P r z y k ł a d I-4e - wytwarzanie oksofuran-2-yloctanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu
Chlorek oksalilu (9,75 ml, 0,112 mola) dodano do roztworu kwasu oksofuran-2-yloctowego (10 g,
0,071 mola) i dodano dimetyloformamid (1 kroplę) w 150 ml chloroformu (wolnego od etanolu) w 0°C. Całość mieszano i rozpuszczono do temperatury pokojowej. Po 5 godzinach rozpuszczalnik odparowano a pozostałość rozpuszczono w chloroformie i odparowano ponownie. Procedurę powtarzano dwa razy. Otrzymany produkt rozpuszczono w CHCI3 (150 ml) i dodano roztwór 3(R)-chinuklidynolu (10,90 g, 0,086 mol) w CHCl3 (150 ml) w temperaturze 0°C. Całość mieszano i dopuszczano do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 15 h w temperaturze pokojowej mieszaninę przemyto 10% wodnym roztworem węglanu potasu a następnie wodą, suszono nad Na2SO4 i odparowano uzyskując 9,34 g (52,5%) tytułowego związku jako ciemnego oleju. Strukturę potwierdzono analizą NMR.
1H NMR (CDCl3): δ 1,40-1,60 (m, 1H), 1, 60-1,80 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,70-3,10 (m, 5H), 3,30-3,45 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m,1H).
P r z y k ł a d I-4f - wytwarzanie 2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloctanu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z przedstawionym w przykładzie I-4c ze związku pośredniego
I-4g. Wydajność wynosiła 3g (33%) w postaci mieszaniny diastereomerów. Po pięciu krystalizacjach otrzymano 1,5 g tej mieszaniny z wrzącego izopropanolu, otrzymano 0,200 g czystego diastereomeru (1). Ciecz macierzystą z pierwszej krystalizacji wzbogacono w drugi diastereomer (2). Diastereomer 1 hydrolizowano uzyskując kwas (+)-2-hydroksy-fenylo-2-tien-2-yloctowy jako czysty enancjomer, [a]25D = +25,4 (c=2, EtOH).
Wartość tę oznaczono jako konfigurację R z tym, że w literaturze (A.I.Meyers i inni, J.Org.Chem. (1980), 45(14), 2913) 2(S) enancjomer opisano przez [a]25D = -20 (c=2, EtOH).
Diastereomer 1: 2(R)-2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloctan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,1-1,25 (m, 1H), 1,3-1,6 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 5H), 3,1 (m, 1H),
4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H).
Diastereomer 2: 2(S)-2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloctan 1-aza bicyklo[2.2.2]okt-3R-ylu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,1-1,25 (m, 1H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 5H), 3,05 (m, 1H),
4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H).
PL 204 024 B1
P r z y k ł a d I-4g - wytwarzanie oksotien-2-yloctanu 1-azabicyklo [2.2.2]okt-3(R)-ylu
Chlorek oksalilu (1,341, 0,0154 mola) dodano do roztworu kwasu oksotien-2-yloctoweogo 92 g, 0,0128 mola) i dimetyloformamid (jedna kropla) w 30 ml chloroformu (wolny od etanolu) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano, pozwolono na ogrzanie do temperatury pokojowej. Po 1 h odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i odparowano ponownie. Tę procedurę powtórzono dwa razy. Otrzymany produkt rozpuszczono w CHCI3 (30 ml) i do tego roztworu dodano 3(R)-chinuklidynolu (1,95 g, 0,0154 mola) w CHCl3 (30 ml) w temperaturze 0°C. Całość mieszano i pozwolono na ogrzanie w temperaturze pokojowej. Po 1,5 h w temperaturze pokojowej mieszaninę przemyto 10% wodnym roztworem amoniaku, potem wodą, suszono Na2SO4 i odparowano uzyskując 3,14 (92,6%) tytułowego związku jako żółty olej.
1H NMR (CDCI3): δ 1,40-1, 50 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,90-2,0 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,70-3,05 (m, 5H), 3,30-3,40 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Inne kwasy karboksylowe o wzorze B-C(O)OH, których wytwarzanie (lub syntezy ich pochodnych metyloestrowych, chlorkowych lub imidazolidowych) nie jest przedstawione w metodach c, d, e lub w przykładach I-1e, I-1f i I-1g i nie są handlowo dostępne, można wytworzyć jak przedstawiono w nastę pują cych odnoś nikach
Fr 2012964
M.A. Davis i inni; J. Med. Chem. (1963), 6. 513-516.
T.Kumazawa i inni; J.Med.Chem. 91994), 37(6), 804-810.
M.A. Davis i inni; J.Med.Chem. (1964), vol(7), 88-94.
Sestanj, K.Can. J.Chem., (1971), 49, 664-665.
Burtner, R.; J.Am.Chem.Soc., (1943), 65, 1582-1585.
Heancock R.A. i inni; Ann.Appl.Biol.,(1958),46(3),352-365.
Rigaudy J. i inni; Buli.Soc.Chim. Francja, (1959), 638-43.
Ueda I i inni; Buli.Chem.Soc.Jpn; (1975), 48(8), 2306-2309.
E.L.May i inni.; J.Am.Chem. Soc. (1948), 70, 1077-9.
Zakresem wynalazku objęta jest również kompozycja farmaceutyczna, która obejmuje jako składnik aktywny, co najmniej jedną pochodną chinuklidyny o wzorze ogólnym (I) w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, korzystnie kompozycja przygotowana jest w postaci odpowiedniej do podawania doustnego.
Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, które są mieszane ze związkiem lub związkami aktywnymi dla utworzenia kompozycji według wynalazku są dobrze znane jako takie i stosowane obecnie zarobki zależą od zamierzonej metody podawania kompozycji.
Kompozycja według wynalazku są korzystnie dostosowane do podawania doustnego. W tym przypadku kompozycja do podawania doustnego może mieć postać tabletek, tabletek powlekanych, ciekłych inhalantów, proszkowych inhalantów i aerozolów do inhalacji, wszystkie zawierające jeden lub kilka związków według wynalazku; takie preparaty mogą być wytworzone sposobami dobrze znanymi w technice.
Rozcieńczalniki, które mogą być stosowane w przygotowania kompozycji obejmują takie ciekłe i stałe rozcień czalniki, które są kompatybilne ze składnikiem aktywnym wraz ze środkiem barwiącym lub smakowym w razie potrzeby. Tabletki lub tabletki powlekane mogą odpowiednio zawierać między
500 i 1 mg,. korzystnie od 5 do 300 mg składnika aktywnego. Inhalacyjne kompozycje mogą zawierać między 1 μg, a 1,000 μg korzystnie od 10 do 800 μg składnika aktywnego. W leczeniu ludzi dawka związku o wzorze ogólnym (I) w zależności od pożądanego skutku i czasu trwania leczenia; dawka dla dorosłych generalnie wynosi między 3 mg a 300 mg na dzień w tabletkach i 10 μg i 800 μg dziennie jako kompozycja inhalacyjna.
Działanie farmakologiczne
Następujące przykłady demonstrują znakomite działania farmakologiczne związków według wynalazku. Wyniki wiązania ludzkich receptorów muskarynowych i w badaniach nad skurczem oskrzelowy, u świnki morskiej otrzymano jak opisano poniżej.
Badania ludzkiego receptora muskarynowego
Wiązanie [3H]-NMS do ludzkich receptorów muskarynowych prowadzono zgodnie temperaturze 25°C. Do badań stosowano preparaty błony z komórki jajnika (CHO) od trwale transfekowanego chomika chińskiego, wyrażające geny ludzkich receptorów muskarynowych Hm3.
Dla określenia IC50 preparaty błony zawieszono w DPBS do końcowego stężenia 89 μg/ml dla podtypu Hm3. Zawiesinę błony inkubowano przez 60 min. Po inkubowaniu frakcję błony oddzielono
PL 204 024 B1 przez filtrację i określano radioaktywność związaną. Niespecyficzne wiązanie określano przez dodanie 10-4 M atropiny. Co najmniej sześć stężeń badano w podwójnej próbie dla utworzenia oddzielnych krzywych przemieszczeń.
Nr Związku Wiązanie do receptora M3 (IC50 nM)
Atropina 3,2
Ipratropium 3,0
1 31
2 15
7 22
8 4,8
17 14
18 6,6
20 6,8
35 13
36 2,7
39 3,8
44 4,4
53 5,6
71 8,2
74 16
77 3,1
78 5
84 9,9
89 5,4
99 31
100 14
101 7,6
109 31
114 14
116 23
126 13
127 16
128 8,8
129 6,3
136 11
137 6,9
138 19
146 13
PL 204 024 B1 (1) M. Waelbroek, M. Tastenoy, J.Camus, J. Christophe. Wiązanie selektywnych antagonistów do czterech receptorów muskarynowych (M1 do M4) w szczurzym przodomózgowiu Mol.Pharmacol. (1990) 38: 267-273.
Wyniki pokazują, że związki według wynalazku mają powinowactwo do receptorów M3, które są bardzo podobne do związków odnośnikowych.
Związki według wynalazku korzystnie mają wysokie powinowactwo do receptorów muskarynowych (HM3), korzystnie ludzkich receptorów muskarynowych. Poziomy powinowactwa mogą typowo być mierzone w badaniach in vitro, przykładowo jak opisano wyżej.
Korzystne związki według wynalazku mają wartość IC50 (nM) dla receptorów M3 mniejszą niż 35, korzystnie mniejszą od 25, 20 lub 15 zwłaszcza mniejszą od 10,8 lub 5.
Test skurczu oskrzelowego u świnki morskiej
Badania prowadzono według Konzett i Rossler (2). Wodne roztwory środków poddawanych badaniu nebulizowano i inhalowano nimi znieczulone, wietrzone samce świnki morskiej (Dunkin-Hartley). Określono reakcję oskrzelową na dożylne prowokowanie acetylocholiną określono przed i po podaniu leku, oraz procent zmian w oporze płuc przy kilku punktach czasowych.
2. Konzett H, Rosseler F. Versuchsandordnung zu Yntersu-chungen ander bronchialmuskulatur. Arch.Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-74 (1940).
Związki według wynalazku inhibitują reakcję skurczu oskrzelowego na acetylocholinę o wysokiej sile i długim okresie działania.
Z wyżej opisanych wyników moż na łatwo zrozumieć, że związki według wynalazku mają znakomitą aktywność przeciw muskarynową (M3) i stąd są użyteczne do leczenia chorób, w których receptor muskarynowy M3 jest implikowany włącznie z chorobami układu oddechowego takimi jak przewlekła czopująca choroba płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, astma i nieżyt nosa, choroby dróg moczowych jak nietrzymanie moczu i częstomocz, pęcherz neurogenny, nocna enureza, pęcherz niestały, pęcherz, skurcz pęcherza i przewlekłe zapalenie pęcherza oraz choroby żołądkowo-jelitowe takie jak zespół żołądka nadwrażliwego, spastyczne zapalenie okrężnicy i zapalenie uchyłka.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja zawierająca związek o wzorze (I) do stosowania w sposobie leczenia ludzkiego lub zwierzęcego organizmu drogą terapii, zwłaszcza do leczenia choroby dróg oddechowych, moczowych lub żołądkowo-jelitowych.
Obecny wynalazek dotyczy również stosowania związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej kompozycji obejmującej związek o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych, moczowych lub żołądkowo-jelitowych.
Następnie związki według wynalazku (I) i kompozycje farmaceutycznie dopuszczalne zawierające związek o wzorze (I) można stosować w sposobie leczenia choroby dróg oddechowych, moczowych lub żołądkowo-jelitowych, która to metoda obejmuje podawanie ludziom lub zwierzętom potrzebującym takiego leczenia, skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub kompozycji farmaceutycznej obejmującej ten związek o wzorze (I).
Obecny wynalazek będzie dalej zilustrowany za pomocą następujących przykładów. Przykłady są podane jedynie dla zilustrowania a nie ograniczenia zakresu ochrony.
P r z y k ł a d 1
3(R)-difenyloacetoksy-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 500mg, 81%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,72-2,18 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,23(m, 1H), 3,59-3,88 (m, 5H), 4,0 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 12H); MS [M-Br]+: 456; temp. topn. 129°C.
P r z y k ł a d 2
3(R)-(2-hydroksy-2,2-difenyloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 280 mg, 42%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,2-3,5 (m, 6H), 3,9-4,1 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (bs, OH), 6,95 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 12H); MS [M-Br]+: 472; temp. topn. 199°C.
P r z y k ł a d 3
3(R)-[2,2-Bis(4-fluorofenylo)-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
PL 204 024 B1
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 400 mg, 85%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-0 3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,97,0 (m, 4H), 7,1-7,5 (m, 10H); MS [M-Br]+: 508; temp. topn. 253°C.
P r z y k ł a d 4
3(R)-[2,2-Bis(4-fluorofenylo)-2-hydroksyacetoksy]-1-fenety-lo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 300 mg, 67%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,95-4,05 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,95 (s, OH), 7,1-7,5 (m, 13H); MS [M-Br]+: 478; temp. topn. 182°C.
P r z y k ł a d 5
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-di-p-toliloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 500 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,8 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-1,15 (m, 2H), 2,3 (s, 7H), 3,05-3,15(m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,2-7,35 (m, 6H); MS [M-Br]+: 500; temp. topn. 183°C.
P r z y k ł a d 6
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-di-p-toliloacetoksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 650 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,8 (m, 2H), 1, 85-2,05 (m, 2H), 2,25 (s, 7H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 7,1-7,2 (m, 4H),
7,2-7,35 (m, 9H); MS [M-Br]+:470; temp. topn. 144°C.
P r z y k ł a d 7
3(R)-(2,2-Difenylopropionyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 250 mg, 61%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1, 47-1,60 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 12H); MS [M-Br]+: 470; temp. topn. 186°C.
P r z y k ł a d 8
3(R)-(2-Hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano jako mieszaninę diastereoizomerów zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 520 mg, 62%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 478; temp. topn. 220°C.
P r z y k ł a d 9
3(R)-[2(R)-(2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloacetoksy)]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek był syntetyzowany według metody f i b ze związku pośredniego I-4f, diastereoizomer 1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 10 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,95 (m,3H), 7,03 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 478.
P r z y k ł a d 10
3(R)-[2(S)-(2-Hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloacetoksy)]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody f i b ze związku pośredniego I-4f, diastereoizomer 2. Wydajność końcowego etapu wynosiła 3 mg, 11%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,75 (m, 2H),
1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,43-7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 478.
P r z y k ł a d 11
3(R)-[2(R)-(2-Hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloacetoksy)]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoro-octan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody f i b ze związku pośredniego 1-4f, diastereoizomer 1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 9 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,55 (m, 1H),
PL 204 024 B1
1, 65-1, 75 (m, 1H), 1, 85-2, 05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 8H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 448.
P r z y k ł a d 12
3(R)-[2(R)-(2-Hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloacetoksy)]-1-(3-)fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody f i b ze związku pośredniego I-4f, diastereoizomer-1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,55 (m, 1H), 1,6-1,75(m, 1H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 6H), 3,8-3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 9H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 462.
P r z y k ł a d 13
3(R)-[2(R)-(2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloacetoksy)]-1-(2-tien-2-yletylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody f i b ze związku pośredniego I-4f,distereomer 1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 10 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,55 (m, 1H), 1, 651,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,6 (m, 9H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 454.
P r z y k ł a d 14
3(R)-[2(R)-(2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloacetoksy)]-1-(3-tien-2-ylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody f i b ze związku pośredniego I-4f, diastereoizomer 1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 8 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,0-3,15 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,83,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m,2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
P r z y k ł a d 15
3(R)-[2(S)-(2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloacetoksy)]-1-(3-tien-2-ylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoro octan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody f i b ze związku pośredniego I-4f, diastereoizomer 2. Wydajność końcowego etapu wynosiła 7 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,75 (m,2H),
1,8-2,0 (m,4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18(s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,43-7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
P r z y k ł a d 16
3(R)-[2(R)-(2-Hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-yloacetoksy)]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody f i b ze związku pośredniego I-4f, diastereoizomer 1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,15-3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,95-7,03 (m,4H), 7,12 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,4-7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 464.
P r z y k ł a d 17
3(R)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(3-feny-loallil)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano jako mieszaninę diastereoizomerów według metody c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 240 mg, 77%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,55-2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,05-3,55 (m, 5H), 3,88-3,98 (m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,21 (m,1H), 6,23-6,31 (podwójne dd, 1H), 6,36-6,48 (m, 2H), 6,83-6,90 (dd, 1H), 6,95 (d, OH), 7,26-7,66 (m, 11H); MS [M-Br]+: 444; temp. topn. 99°C.
P r z y k ł a d 18
3(R)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(2-fe-noksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano jako mieszaninę diastereoizomerów według metody c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 210 mg, 66%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,50-2,05 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,37-3,65(m, 4H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,21(m, 1H), 6,23-6,32
PL 204 024 B1 (podwójne dd, 1H), 6,44(m, 1H), 6,94-7,04 (m, 4H), 7,33-7,50 (m, 7H), 7,64 (m, 1H); MS [M-Br]+: 448; temp. topn. 163°C.
P r z y k ł a d 19
3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b związek pośredni I-1a, diastereoizomer 1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 11 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,80 (m,2H), 1,80-2,10 (m,2H), 2,27 (m, 1H), 3,15-3,65 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (t, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,92-7,04 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,64 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 448.
P r z y k ł a d 20
3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(3-fenok-sypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2] oktan; bromek
Tytułowy związek opisano w metodzie -a-.
P r z y k ł a d 21
3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i a ze związku pośredniego I-1a, diastereoizomer 1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 1,15 g 99%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7, 30-7, 50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-Br]+: 462; temp. topn. 156°C.
P r z y k ł a d 22
3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b ze związku pośredniego I-1a, diastereoizomer 2. Wydajność końcowego etapu wynosiła 10 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m,1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 4 62.
P r z y k ł a d 23
3(R)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano jako mieszaninę diastereoizomerów według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 12 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,92,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3, 25-3, 55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
P r z y k ł a d 24
3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)]-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b ze związku pośredniego I-1a, diastereoizomer 1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 16 mg, 40%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,80 (m, 2H),
1.90- 2,05(m, 2H), 2,3(m, 1H), 2,95(m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H, OH), 7,25-7,45 m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432
P r z y k ł a d 25
3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)]-1-fenetylo-1-azoniabicyclo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b ze związku pośredniego I-1a, diastereoizomer 2. Wydajność końcowego etapu wynosiła 14 mg, 35%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50-1,80 (m, 2H),
1.90- 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H, OH), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
P r z y k ł a d 26
3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b ze związku pośredniego I-1a, diastereoizomer 1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 10 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60-1,75 (m, 2H), 1,80-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 6H), 3,83 (m, 1H), 5,17
PL 204 024 B1 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45(m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 8H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 446.
P r z y k ł a d 27
3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)]-1-(2-tien-2-yloetylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b ze związku pośredniego I-1a, diastereoizomer 1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,80 (m,2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,10-3,40 (m,3H), 3, 40-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,0-7,04 (m 2H), 7,36-7,48 (m, 4H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 438.
P r z y k ł a d 28
3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)]-1-(3-tien-2-ylopropylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b ze związku pośredniego I-1a, diastereoizomer 1. Wydajność końcowego etapu wynosiła 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60-1,75 (m,2H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,81 (t,2H), 3,02 (m, 1H), 3,10-3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,32-7,42 (m, 4H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 452.
P r z y k ł a d 29
3(R)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-tien-2-yloacetoksy)-1-fe-netylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano jako mieszaninę diastereoizomerów według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 18 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,25-7,5 (m, 6H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 438.
P r z y k ł a d 30
3(R)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-tien-2-yloacetoksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano jako mieszaninę diastereoizomerów według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 22 mg, 23%. 1H- NMR (DMSO-d6): δ 2,65-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,65 (m, 7H), 4,05 (m, 1H), 4-4 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
P r z y k ł a d 31
3(R)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-tien-2-yloacetoksy)-1-(4-okso-4-fenylobutylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano jako mieszaninę diastereoizomerów według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 15,4 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 7,05-7,55 (m, 9H), 3,95 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,3 (d, 1H),
7,55 (m, 3H), 7,7 (dd, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
P r z y k ł a d 32
1-(3-fenoksypropylo)-3(R)-(2-Furan-2-ylo-2-hydroksy-2-tien-2-ylo-acetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano jako mieszaninę diastereoizomerów według metody c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 100 mg, 41%. 1H- NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,05 (m, 4H), 2,1-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,6 (6H), 3,9-4,1 (m, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (s, 1H); MS [M-Br]+: 520; temp. topn. 173°C.
P r z y k ł a d 33
1-(3-fenoksypropylo)-3(R)-(2,2-difuran-2-ylo-2-hydroksy-acetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody f i a. Wydajność końcowego etapu wyniosła 200 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-2,20 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95-3,65 (m, 7H), 3,80-4,10 (m, 3H), 5,2 (m, 1H),
6,3-6,6 (m, 4H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,1 (s, OH), 7,3 (m, 2H), 7,7(m, 2H); MS [M-Br]+: 452.
P r z y k ł a d 34
3(R)-(2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek
PL 204 024 B1
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 240 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,85-2,10 (m, 4H), 2,30 (s, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,44-3,80 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,95-7,05 (m, 5H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,45 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; temp. topn. 98°C.
P r z y k ł a d 35
3(R)-(2,2-Ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 280 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,80-2,06 (m, 4H), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,20-2,30(m, 1H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,90-4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6, 95-7,05 (m,5H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; temp. topn. 148°C.
P r z y k ł a d 36
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (4H, m), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 7H),
3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,55 (m, 3H); MS [M-Br]+: 454; temp. topn. 216°C.
P r z y k ł a d 37
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 450 mg, 58%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,8-2,1 (m, 6H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H),
5,25 (m, 1H), 6,1 (bs, OH), 6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 468; temp. topn. 64°C.
P r z y k ł a d 38
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenyloallilo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 260 mg, 34%. 1H-NMR (CDCI3): δ 1,8-2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 3,55-3,95 (m, 5H), 4,15-4,5 (m, 3H),
5,25 (m, 1H), 5,9 (s, OH), 6,15 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9-7,05 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 7H); MS [M-Br]+: 466; temp. topn. 124°C.
P r z y k ł a d 39
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(4-fenylobutylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 320 mg, 40%. 1H-NMR (CDCl3): 5 1,6-2,0 (m, 8H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H),
5,25 (m, 1H), 6,05 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 482; temp. topn. 64°C.
P r z y k ł a d 40
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(4-okso-4-fenylobutylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,0 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3, (t,2H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,65 (t, 1H), 8,0(d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
P r z y k ł a d 41
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenyloaminopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2] oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,0 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,0-3,5 (m, 9H), 3,9 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,65 (t, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 483.
P r z y k ł a d 42
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(metylofenyloamino)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 20 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,45 (m, 8H), 3,95 (m, 1H),
5,2 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m,2H), 7, 2 (m,4H), 7,5 (m,3H); MS [M-CF3COO]+: 497.
P r z y k ł a d 43 (R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenylosulfanylopropylo)- 1-azoniabicyklo[2.2.2] oktan; bromek
PL 204 024 B1
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 800 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,9 (m,6H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,9(m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,5 (m, 2H); MS.[M-Br]+: 500.
P r z y k ł a d 44
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 490 mg, 90%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 4,0 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m,2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 484; temp. topn. 227°C.
P r z y k ł a d 45
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-o-toliloksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2] oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H),
3,9-4,05 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
P r z y k ł a d 46
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(2,4,6-trimetylofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2] oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 22 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 9H), 2,35 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 7H), 3,7 (t,2H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 526.
P r z y k ł a d 47
1-[3-(2-tert-butyl-6-metylofenoksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (s, 9H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 7H), 3,8 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9-7,15 (m, 7H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 554.
P r z y k ł a d 48
1-[3-(Bifenylo-4-yloksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]octan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 22 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 7H),
3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 560.
P r z y k ł a d 49
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloksy)-propylo]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]-oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 23 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,95 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 538.
P r z y k ł a d 50
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(naftalen-2-yloksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 17 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 7H),
3,95 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,85 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 534.
P r z y k ł a d 51
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(naftalen-1-yloksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
PL 204 024 B1
Tytułowy związek został opisany w metodzie b.
P r z y k ł a d 52
1-[3-(2-Chlorofenoksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H),
3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]-: 519.
P r z y k ł a d 53
1-[3-(4-Fluorofenoksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo
[2.2.2]oktan; chlorek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H),
3,95 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,55 (m, 3H); MS [M-C1]+: 502;
temp. topn. 160°C.
P r z y k ł a d 54
1-[3-(2,4-difluorofenoksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 13%. 1H-NMR (DMSC-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,35 (m,1H), 3,2 (m, 1H), 3,253,35 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 520.
P r z y k ł a d 55
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(3-trifluorometylofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H),
3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 552.
P r z y k ł a d 56
1-[3-(3-Cyjanofenoksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.-2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H),
3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]-: 509.
P r z y k ł a d 57
1-[3-(4-Cyjanofenoksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.-2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 180 mg, 53%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H),
3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H);
MS [M-Br]+: 509; temp. topn. 158°C.
P r z y k ł a d 58
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(3-metoksy-fenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 18%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,2 (m. 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
P r z y k ł a d 59
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(4-metoksy-fenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 13%. 1HNMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,7
PL 204 024 B1 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,9(s, 4H), 7,0(m, 2H), 7,15(m, 2H), 7,5(m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
P r z y k ł a d 60
1-[3-(Benzo[1,3]dioksol-5-iloksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 7H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H),
3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H),
7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 528.
P r z y k ł a d 61
1-[3-(2-karbamoilofenoksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-di-tien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2] oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 16%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,253,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 527.
P r z y k ł a d 62
1-[3-(3-Dimetyloaminofenoksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,85-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (m, 2H),
7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 527.
P r z y k ł a d 63
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-I-[3-(4-nitrofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 2 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3,3-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,2 (t,2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H), 8,15 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 529.
P r z y k ł a d 64
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(3-nitrofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 10 7H), 3,95 (m, 1H),
4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,75 (s, 1H),
7,85 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 529.
P r z y k ł a d 65
1-[3-(4-Acetyloaminofenoksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2] -oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 5H), 9,8 (s, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
P r z y k ł a d 66
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(3-metoksy-karbonylofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,45-7,6 (m, 6H); MS [M-CF3COOF]+: 542.
P r z y k ł a d 67
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-{3-[4-(3-hydroksypropylo)fenoksy]propylo}-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-2,15 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 15 3,2 (m, 1H), 3,25-3,55
PL 204 024 B1 (m, 9H), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,45 (t, OH), 5,25 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H),
7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 542.
P r z y k ł a d 68
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(2-hydroksymetylofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 16 mg, 15%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,2 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,9-4,05 (m, 3H),
4.5 (m, 2H), 5,0 (t, OH), 5,15 (m, 1H), 6,9-7,05 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
P r z y k ł a d 69
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yioacetoksy)-1-[3-(3-hydroksymetylofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,2 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,45 (d, 2H), 5, 25 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
P r z y k ł a d 70
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(4-hydroksymetylofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,9-4,05 (m, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,1 (t, OH), 5,25 (t, 1H) , 6,9 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
P r z y k ł a d 71
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(2-hydroksyfenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 24 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3, 25-3,55 (m, 6H),
3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H),
8,85 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
P r z y k ł a d 72
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(4-hydroksyfenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (t, 3H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
P r z y k ł a d 73
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(3-hydroksyfenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 16 mg, 15%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,94,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,9-6,0 (m, 3H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 9,45 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
P r z y k ł a d 74
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-pirol-1-ilo-propylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 21 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 3H), 3,2-3,5 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,05 (t, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0 (t, 2H),
7,15 (d, 2H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 457.
P r z y k ł a d 75
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(4-okso-4-tien-2-ylobutylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 18 mg,
17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-1,85 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,15-3,55
PL 204 024 B1 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 502.
P r z y k ł a d 76
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[3-(1-metylo-[1H]-imidazol-2-ilosulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]-oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 26 mg, 25%. 1H-NMR (DMSO-d6): 8 1,7 (m, 2H), 1, 85-2, 05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 7H),
3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 504.
P r z y k ł a d 77
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(2-tien-2-ylo-etylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 430 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,3 (m, 4H), 3, 35-3,55 (m, 5H),
3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 460; temp. topn. 206°C.
P r z y k ł a d 78
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-tien-2-ylo-propylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 600 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,8 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9-7,05 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 474; temp. topn. 138°C.
P r z y k ł a d 79
1-[3-(Benzotiazol-2-ilooksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 23 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H),
3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
P r z y k ł a d 80
1-(3-Benzyloksypropylo)-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylo-acetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2] oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 7H), 3,5 (t, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
P r z y k ł a d 81
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-[6-(4-fenylo-butoksy)heksylo]-1-azoniabicyklo
[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 560 mg, 60%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,2-1,75 (m, 16H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,3-3,75 (m, 11H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 582.
P r z y k ł a d 82
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(4-fenoksybutylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 240 mg, 30%. 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1,8-1,95 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 6H), 4,0 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, OH), 6,9 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H); MS [M-Br]+: 498; temp. topn. 161°C.
P r z y k ł a d 83
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 380 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 3,6-4,1 (m, 7H), 4,35 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6,9 (m, 4H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (dd, 2H), 7,2 (dd, 2H), 7,3 (t, 2H); MS [M-Br]+: 470; temp. topn. 48°C.
PL 204 024 B1
P r z y k ł a d 84
1-(2-Benzyloksyetylo)-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloace-toksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,55 (m, 7H), 3,85 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 484.
P r z y k ł a d 85
3(S)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 600 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1,85-2,3 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5-3,7 (m, 5H), 4,05 (t, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (d, 1H),
7.3 (m, 4H); MS [M-Br]+: 484; temp. topn. 230°C.
P r z y k ł a d 86
4-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody f i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 290 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 6H), 4,05 (t, 2H),
6.9- 7,05 (m, 5H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+:484; temp. topn. 168°C.
P r z y k ł a d 87
4-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody f i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 260 mg, 57%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2, 35 (m, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 6H), 7,0 (m, 2H),
7,3-7,5 (m, 6H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+:454 ; temp. topn. 195°C.
P r z y k ł a d 88
1-(3-fenoksypropylo)-3(R)-(2,2-ditien-2-ylopropionyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 390 mg, 92%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1, 65-2,20 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (bs, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,30-3,60 (m, 6H), 3,95-4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 5H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 482; temp. topn. 170°C.
P r z y k ł a d 89
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 300 mg, 76%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0- 2,2 (m/ 2H),
2.3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H),
7,15 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 484; temp. topn. 219°C.
P r z y k ł a d 90
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditienyl-3-iloacetoksy)-1-(3-tien-2-ylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 300 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,6 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,05-3,5 (m, 7H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,75 s, OH), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,35-7, 55 (m, 5H); MS [M-Br]+: 474 ; temp. topn. 192°C.
P r z y k ł a d 91
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-ylo-acetoksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 63 mg, 46%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,7 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H),
2.9- 3,1 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 7,1 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H),
7.4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 454.
P r z y k ł a d 92
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-ylo-acetoksy)-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 75 mg, 55%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-2,0 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 3,05-3,6 (m, 8H), 3,8-3,9 (m, 1H), 5,15(m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
PL 204 024 B1
P r z y k ł a d 93
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(4-fenylobutylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 68 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,8 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,15-3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 5,15(m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 3H),
7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 482.
P r z y k ł a d 94
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(2-tien-2-ylo-etylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 65 mg, 49%. 1H-NMR (DM-SO-d6): δ 1,5-1,65 (m, 1H) , 1, 65-1, 78 (m, 1H) , 1,85-2,05 (m, 2H) , 2,3 (m, 1H), 3,1-3,6 (m, 9H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (m, 3H),
7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 460.
P r z y k ł a d 95
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(4-fenoksybutylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 63 mg, 43%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-2,0 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,2(m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 498.
P r z y k ł a d 96
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 72 mg, 52%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,05 (m,2H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,2(m, 1H), 6,75 (s, OH), 6, 95-7,05 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
P r z y k ł a d 97
1-[3-(4-Fluorofenoksy)propylo]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 79 mg, 54%. H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3, 85-3, 95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2(m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
P r z y k ł a d 98
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(3-fenyloallilo)-1-azoniabcicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 24 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,8-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (m,2H), 5,25 (m,1H), 6,35 (m, 1H), 6,75 (s,OH), 6,85 (t, 1H), 7,1 (m,2H), 7,3-7,5 (m, 5H),
7,55 (m,4H); MS [M-CF3COO]+: 502
P r z y k ł a d 99
1-(3-fenyloallilo)-3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 400 mg, 93%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35-1, 50 (m,1H), 1, 60-1,75 (m, 1H), 1,75-1,95 (m,2H), 2,10 (m, 1H), 2,85 (m,1H), 3,10 (d, 1H), 3,20-3,50 (m,3H), 3,85 (m,1H), 4,0 (dd,2H), 5,05 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,80-6,90 (d,1H), 6,85 (s,OH), 7,20-7,50 (m,7H), 7,60 (m,4H), 7,80 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452; temp. topn. 146°C.
P r z y k ł a d 100
3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azaniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 690 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,47 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,87 (m,2H), 2,1 (m, 3H), 2,89 (m, 1H),
PL 204 024 B1
3,15 (d, 1H), 3,4 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,85 (s,OH), 6,97 (m, 3H), 7,35 (m, 4H),
7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (m, 2H); MS [M=Br]+: 470; temp. topn. 108° C.
P r z y k ł a d 101
3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 170 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 3H),
3.15 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]': 440; temp. topn. 118°C.
P r z y k ł a d 102
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 460 mg, 96%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,42 (m, 1Hn), 1,66 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,85 [s, 1H, OH), 6,97 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 7, 20-7, 45 (m, 6H), 7,55-7,60 (t, 2H), 7,80 (d, 2H); MS [M-Br]+: 456; temp. topn. 140°C.
P r z y k ł a d 103
3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(4-okso-4-fenylobutylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 15 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,0-3,2 (m 4H), 3,25-3,4 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55-7,7 (m, 5H), 7,85 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 482.
P r z y k ł a d 104
1-[3-(4-Fluorofenoksy)propylo]-3(R)-(9-hydroksy-9[H]fluoreno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; chlorek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 440 mg, 94%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,7-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 2H),
7.15 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 488; temp. topn. 142°C.
P r z y k ł a d 105
[3-(2,4-Difluorofenoksy)propylo]-3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 14 mg, 13%. 1H-NMR (DM-SO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,4 (m, 4H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 506.
P r z y k ł a d 106
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenylo-aminopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 6,85 (s, OH), 7,1 (t, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,55 (dd, 2H), 7,8 (d, 2H) ; MS [M-CF3COO]+: 469.
P r z y k ł a d 107
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-[3-(4-hydroksyfenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 15%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25-3,4 (m, 5H), 3,8-3,9 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H),
6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 486.
PL 204 024 B1
P r z y k ł a d 108
1-(2-Benzyloksyetylo)-3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-kar-bonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 470 mg, 96%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,55 (m, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-Br]+: 470; temp. topn. 86°C.
P r z y k ł a d 109
3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-tienyl-2-ilopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 180 mg, 70%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,37 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3, 02-3,06 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3, 25-3, 40 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, 1H, OH), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,25-7,50 (m, 5H), 7, 55-7,65 (m, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 460; temp. topn. 140°C.
P r z y k ł a d 110
3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenylo-propylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 80 mg, 40%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H),
2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH),
7,20-7,50 (m, 9H), 7,55 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 454.
P r z y k ł a d 111
3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(4-fenylo-butylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 74 mg, 35%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,45-1, 65 (m, 5H), 1,7-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,15-3,45 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20 (m, 3H), 7,25-7, 35 (m, 4H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,55-7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
P r z y k ł a d 112
3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoreno-9-karbonyloksy-1-(2-tienyl-2-iloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 79 mg, 39%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1-3,25 (m, 4H), 3,15 -3,45 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,5 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS[M-CF3COO]+: 446.
P r z y k ł a d 113
3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(4-fenoksy-butylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 72 mg, 33%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,55-1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15 -3,5 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
P r z y k ł a d 114
3(R)-(9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenylo-allilo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 200 mg, 76%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,54 (m, 1H), 1, 70-1,86 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (dd, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,26-7,46 (m, 7H), 7, 58-7, 65 (m, 3H), 7, 70-7,72 (m, 1H), 7,87-7,90 (m, 2H); MS [M-Br]+: 450; temp. topn. 234°C.
P r z y k ł a d 115
3(R)-(9-Metylo-9[H]-fluorenoo-9-karbonyloksy)-1-(2-fenoksy-etylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 210 mg, 66%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,60-2,0 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,12 (m, 1H),
PL 204 024 B1
3,10-3,25 (m, 1H), 3, 40-3, 80 (m, 6H), 4,0 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6, 98-7, 05 (m, 3H),
7,27-7,46 (m, 6H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; temp. topn. 202°C.
P r z y k ł a d 116
3(R)-(9-Metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 210 mg, 61%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m,1H), 1,60-2,0 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,0-2,20 (m, 3H), 3,0-3,10 (m, 1H), 3,25-3,53 (m, 6H), 3,86 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,95- 7,0 (m, 3H), 7,30-7,48 (m, 6H), 7, 65-7, 92 (m, 4H); MS [M-Br]+: 468; temp. topn. 204°C.
P r z y k ł a d 117
3(R)-(9-Metyło-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1, 95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,25-3,55 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,25-7, 55 (m, 9H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 438.
P r z y k ł a d 118
3(R)-(9-Metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(4-okso-4-fenylobutylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1, 65-2,05 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H) 3,0 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 8H), 3,85 (m, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,55 (t, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
P r z y k ł a d 119
1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3(R)-(9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1, 65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+. 486.
P r z y k ł a d 120
1-[3-(2,4-Difluorofenoksy)propylo]-3(R)-(9-metylo-9H-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,2 (m, 3H),
3,0 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H),
7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
P r z y k ł a d 121
3(R)-(9-Metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenylo-aminopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,15-3,45 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,65 (t, NH), 6,6 (m, 3H), 7,1 (t, 2H),
7,35-7,55 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]-: 467.
P r z y k ł a d 122
1-[3-(4-Hydroksyfenoksy)propylo]-3(R)-(9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 22%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,9 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H),
7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 484.
P r z y k ł a d 123
1-(2-Benzyloksyetylo)-3(R)-(9-metyło-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,1
PL 204 024 B1 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,6-7,7 (m, 2H),
7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
P r z y k ł a d 124
3(R)-(9,10-dihydroantraceno-9-karbonyloksy)-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 420 mg, 89%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1, 65-1,95 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 2H),
3,15 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 3,95-4,15 (dd, 2H, J1 = 1,8 Hz, J2 = 4,2Hz), 5,02 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7, 25-7,43 (m, 11H), 7, 48-7, 55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 438; temp. topn. 216°C.
P r z y k ł a d 125
3(R)-(9,10-Dihydroanthracene-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody di a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 450 mg, 82%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,56 (m, 1H), 1, 65-1,95 (m, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,10 (m, 1H),
3,20-3, 50 (m, 6H), 3,80 (m, 1H), 3,94-4,14 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,94-7,0 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; temp. topn. 157°C.
P r z y k ł a d 126
1-(4-fenylobutyl)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody di a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 83 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50-2,0 (m, 8H), 2,15 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,05-3,65 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H) , 5,30 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 11H), 7, 45-7,60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; temp. topn. 95°C.
P r z y k ł a d 127
1-(2-Fenoksyetylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i a Wydajność końcowego etapu wynosiła 300 mg, 73%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,70-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,0-7,10 (m, 7H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,45-7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456; temp. topn. 200°C.
P r z y k ł a d 128
1-(3-Fenoksypropylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy) -1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 350 mg, 83%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,70-2,0 (m, 4H), 2,0-2,25 (m,3H), 3,15-3,65 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7, 40-7, 60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 470; temp. topn. 184°C
P r z y k ł a d 129
1-Fenetylo-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody di a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 100 mg, 44%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H),
3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 1H)), 7,15-7,55 (m, 13H); MS [M-Br]+: 440.
P r z y k ł a d 130
1-(4-0kso-4-fenylobutylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1, 65-2,05 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 3,1-3,55 (m, 9H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 482.
P r z y k ł a d 131
1-[3-(4-Fluorofenoksy)propylo]-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 18 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,1 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 488.
P r z y k ł a d 132
1-[3-(2,4-difluorofenoksy)propylo]-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1, 95 (m, 4H), 2,05-2,2 (m, 3H), 3,1-3,55 (m, 7H),
3,8 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,1-7,55 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 506.
PL 204 024 B1
P r z y k ł a d 133
1-(3-Fenyloaminopropylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonylok-sy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,0-3,5 (m, 9H), 1,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,65 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 7,05-7,3 (m, 6H), 7,35-7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 469.
P r z y k ł a d 134
1-[3-(4-Hydroksyfenoksy)propylo]-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 21 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,1 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,7-3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7, 35-7, 55 (m, 4H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 486.
P r z y k ł a d 135
1-(2-Benzyloksyetylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 16 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 3,1-3,9 (m, 10H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,55 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
P r z y k ł a d 136
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 340 mg, 71%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1, 95 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H),
7,20-7,35 (m, 7H), 7,40-7, 46 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 486; temp. topn. 219°C.
P r z y k ł a d 137
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 290 mg, 64%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1, 70-1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456; temp. topn. 221°C.
P r z y k ł a d 138
3(R)-(9-Hydroksy-9H-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-tien-2-ylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 310 mg, 97%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,14-7,26 (m, 5H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,63-7,67 (m, 2H); MS [M-Br]+: 476; temp. topn. 111°C.
P r z y k ł a d 139
3(R)-(9-Hydroksy-9H-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 85 mg, 41%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1, 95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05-3,75 (m, 7H), 5,05 (m, 1H), 7,1-7,45 (m, 12H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
P r z y k ł a d 140
3(R)-(9-Hydroksy-9H-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(4-fenylobutylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 84 mg, 38%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,4-1,85 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05-3,4 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (m, 1H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
P r z y k ł a d 141
3(R)-(9-Hydroksy-9H-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(2-tien-2-yloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
PL 204 024 B1
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 81 mg, 39%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9(m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 5H),
7,45 (m, 3H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 462.
P r z y k ł a d 142
3(R)-(9-Hydroksy-9H-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(4-fenoksy-butylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 83 mg, 37%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (m, 1H), 1,5-1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1-3,45 (m, 7H), 3,75 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,15-7,45 (m, 9H),
7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 500.
P r z y k ł a d 143
3(R)-(9-Hydroksy-9H-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(2-fenoksy-etylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 102 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (m, 1H), 1,55-1,95 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,35-3,65 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,3-7,45 (m, 4H), 7,6 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 472.
P r z y k ł a d 144
1-[3-(4-Fluorofenoksy)propylo]-3(R)-(9-hydroksy-9H-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2] oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 99 mg, 44%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H),
2,9 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 5H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H),
7,45 (t, 2H), 7,65 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
P r z y k ł a d 145
3(R)-(9-Hydroksy-9H-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenylo-allilo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 25 mg, 12%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,25-1,30 (m, 1H), 1,55-1, 95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,75-3,8 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05-7,50 (m, 8H), 7,60 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 468.
P r z y k ł a d 146
3(R)-(9-Metyło-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano zgodnie z metodą c i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 110 mg. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 1-8 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,15-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); MS [M-Br]+: 484; temp. topn. 195°C.
P r z y k ł a d 147
3(R)-(9-Metylo-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 19 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,8-2,95 (m, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,3-3,5 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,25-7,4 (m, 7H),
7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
P r z y k ł a d 148
3(R)-(9-Metylo-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(2-fenoksy-etylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 24 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,4-3,65 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,25- 7, 45 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
P r z y k ł a d 149
3(R)-(9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(4-okso-4-fenylobutyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
PL 204 024 B1
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 19 mg, 19%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1, 95 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
P r z y k ł a d 150
1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3(R)-(9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 25 mg, 24%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1, 95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t,2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
P r z y k ł a d 151
1-[3-(2,4-difluorofenoksy)propylo]-3(R)-(9-metylo-9[H]ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 520.
P r z y k ł a d 152
3(R)-(9-Metylo-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenyloaminopropylo)-1-azoniabicyklo
[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, 1H),
2,7 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 3H), 3,1-3,4 (m, 6H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 7,45 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 483.
P r z y k ł a d 153
1-[3-(4-Hydroksyfenoksy)propylo]-3(R)-(9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b Wydajność końcowego etapu wynosiła 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,75-2,05 (m, 4H) 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H),
2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25 3,5 (m, 5H), 3,8 - 3,95 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,65-6, (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (m, 2H) , 9,0 (s OH); MS [M-CF3COO]*: 500.
P r z y k ł a d 154
1-(2-Benzyloksyetylo)-3(R)-(9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
Tytułowy związek syntetyzowano według metody c i b. Wydajność końcowego etapu wynosiła 14 mg, 14%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1, 95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, 1H),
2,9 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 9H); MS [M-CF3COO]+: 484.
P r z y k ł a d 155
1-(3-Fenoksypropylo)-3(R)-(9[H]-tioksanteno-9-karbonylok-sy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 323 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1. 65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (s, 1H), 6,94-7,0 (m, 3H), 7,22-7,41 (m, 6H), 7,45-7,64 (m, 4H); MS [M-Br]+: 486; temp. topn. 157°C.
P r z y k ł a d 156
1-(3-fenyloallilo)-3(R)-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepteno-5-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 250 mg, 94%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,50-1,60 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,90-3,20 (m, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,60-3,90 (m, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,35-4,60 (podwójne dd, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H), 6,90-7,0 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 11H); MS [M-Br]+: 464; temp. topn. 132°C.
P r z y k ł a d 157
1-(3-fenoksypropylo)-3(R)-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepteno-5-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
PL 204 024 B1
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 290 mg, 94%. 1H-NMR (CDCI3): δ 1,45-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,80-2,0 (m, 2H), 2,0-2,20 (m, 3H), 2,80-3,0 (m, 3H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,30-3, 45 (d, 1H), 3, 45-3, 80 (m, 5H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,80-6,90 (d, 2H), 6,90-7,0 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H), 7,40 (m, 2H); MS [MBr]+: 482; temp. topn. 182°C.
P r z y k ł a d 158
3(R)-(5[H]-dibenzo[a,d]cyklohepteno-5-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody di a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 180 mg, 56%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,1 (m, 2H),
2,8 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,9 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 5H), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,55 (d, 2H); MS [M-Br]+: 480; temp. topn. 111°C.
P r z y k ł a d 159
3(R)-(5[H]-dibenzo[a,d]cyklohepteno-5-karbonyloksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromek
Tytułowy związek syntetyzowano według metody d i a. Wydajność końcowego etapu wynosiła 210 mg, 68%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,85-3,1 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25-7,5 (m, 11H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 450; temp. topn. 248°C.
Przykłady od 160 do 164 ilustrują farmaceutyczne kompozycje według obecnego wynalazku i sposobu ich wytwarzania
P r z y k ł a d 160
Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej: tabletki
Preparat:
Związek według wynalazku 5,0 mg
Laktoza 113,6 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 28,4 mg
Bezwodnik krzemowy lekki 1,5 mg
Stearynian magnezu 1,5 mg
W mieszalniku, 15 g związku według wynalazku zmieszano z 240,8 g laktozy i 85,2 g mikrokrystalicznej celulozy. Mieszaninę podano prasowaniu tłoczonemu stosując ubijarkę wałkową, uzyskując materiał sprasowany łuskowaty. Materiał ten poddano sproszkowaniu z użyciem młyna młotkowego i sproszkowany materiał przesiano przez sito 20 mesh. Dodano 4,5 g porcję lekkiego bezwodnika krzemowego i 4,5 g stearynianu magnezu do przesłanego materiału i zmieszano. Zmieszany produkt podano do tabletkarki wyposażonej w układ matryca/stempel 7,5 mm średnicy, uzyskując 3000 tabletek o wadze 150 mg każda.
P r z y k ł a d 161
Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej: tabletki powlekane
Preparat:
Związek według wynalazku 5,0 mg
Laktoza 95,2 mg
Skrobia kukurydziana 40,8 mg
Poliwinylopirolidon K25 7,5 mg
Stearynian magnezu 1,5 mg
Hydroksypropyloceluloza 2,3 mg
Polietyloenoglikol 6000 0,4 mg
Ditlenek tytanu 1,1 mg
Talk oczyszczony 0,7 mg
Z zastosowaniem granulatora ze złożem fluidalnym, 15 g związku według obecnego wynalazku, zmieszano z 285,6 g laktozy i 122,4 g skrobi kukurydzianej. Oddzielnie, 22,5 g poliwinylopirolidonu rozpuszczono w 127,5 g wody dla przygotowania roztworu wiążącego. W granulatorze ze złożem fluidalnym roztwór wiążący rozpylono na powyższą mieszaninę uzyskując granulki. Do otrzymanych granulek dodano 4,5 g stearynianu magnezu i wymieszano. Otrzymaną mieszaninę wprowadzono do tabletkarki wyposażonej w układ stempel/matryca o 6,5 mm średnicy, uzyskując przez to 3000 tabletek o wadze 150 mg każda.
PL 204 024 B1
Oddzielnie przygotowano roztwór powlekający zawieszając 6,9 g hydroksypropylometylocelulozy 2910, 1,2 g polietyloenoglikolu 6000, 3,3 g ditlenku tytanu i 2,1 g oczyszczanego talku w 72,6 g wody. W urządzeniu High Coated, 3000 tabletek wytworzonych wyżej powlekano roztworem powlekającym uzyskując tabletki powlekane błoną, o wadze 154,5 mg każda.
P r z y k ł a d 162
Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej: ciecz inhalacyjna
Preparat:
związek według wynalazku 400 μg solanka fizjologiczna 1 ml mg związku według obecnego wynalazku rozpuszczono w 90 ml solanki fizjologicznej, roztwór doprowadzono do objętości całkowitej 100 ml roztworem solanki fizjologicznej, dawkowano w 1 ml porcjach do ampułek o objętości 1 ml, po czym sterylizowano w 115°C przez 30 minut uzyskując ciekły inhalant.
P r z y k ł a d 163
Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej: proszek do inhalacji
Preparat:
związek według wynalazku 200 μg laktoza 4000 μg g porcję związku według wynalazku jednorodnie wymieszano z 400 g laktozą i 200 mg porcje mieszaniny pakowano do inhalatora proszkowego do osobistego użytku dla wytwarzania inhalantu proszkowego.
P r z y k ł a d 164
Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej: aerozol do inhalacji
Preparat:
związek według wynalazku 200 μg odwodniony absolutny alkohol etylowy USP 8,400 μg
1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFC-134A) 46,810 μg
Składnik aktywny w koncentracie przygotowano przez rozpuszczenie 0,0480 g związku według wynalazku w 2,0160 g alkoholu etylowego. Koncentrat dodano do odpowiedniego urządzenia napełniającego. Koncentrat składnika aktywnego zawieszono w pojemniku aerozolowym, przestrzeń gazową pojemnika wypełniono azotem lub parami HFC-134A (składniki wypychające nie mogą zawierać więcej niż 1 ppm tlenu) i zamknięto zaworem. Do zamkniętego pojemnika wprowadzono pod ciśnieniem 11,2344 g HFC-134A propelenta.

Claims (34)

  1. © oznacza fenyl, pirolil, tienyl, furyl, bifenyl, naftalenyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl, benzo[1,3]-dioksolil, imidazolil lub benzotiazolil;
    R1, R2 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru lub fluorowca, albo fenyl, grupę -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4, lub -CF3, albo prosty lub rozgałęziony C1 do C8 alkil, który może być ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową, gdzie R4 i R5 oznaczają niezależnie atom
    PL 204 024 B1 wodoru, prosty lub rozgałęziony C1 do C8 alkil, lub razem tworzą pierścień C3 do C10 alicykliczny; n oznacza liczbę od 0 do 4;
    A oznacza grupę -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 lub -NR6-, gdzie R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru, prosty lub rozgałęziony C1 do C8 alkil, albo R6 i R7 razem tworzą pierścień C3 do C10 alicykliczny;
    m oznacza liczbę od 0 do 8, z tym, ż e gdy m = 0 to A nie oznacza -CH2; p oznacza liczbę od 1 do 2 i podstawienie w pierś cieniu azoniabicyklicznym moż e być w poł ożeniu 2, 3 lub 4 włącznie ze wszystkimi możliwymi konfiguracjami węgli asymetrycznych;
    B oznacza grup ę o wzorze i) lub ii):
    gdzie R10 gdzie R11 oznacza atom wodoru lub fluorowca albo prosty lub rozgałęziony C1 do C8 alkil, a Q oznacza pojedyncze wiązanie, -CH2-, CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- lub -CH=CH-; i
    X oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion mono- lub wielowarto ściowego kwasu.
    1 7 11
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że każdy alkil obecny jako R1 do R7 lub R11 zawiera od 1 do 4 atomów węgla.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że p = 2.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, ż e © oznacza fenyl, pirolil lub tienyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 1-4, znamienny tym, że R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub fluorowca, albo hydroksyl, metyl, tert-butyl, -CH2OH, 3-hydroksypropyl, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe lub -CF3.
    1 2 3
  6. 6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub fluorowca lub hydroksyl.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, ż e atomem fluorowca jest fluor.
  8. 8. Związek według zastrz. 1-7, znamienny tym, że A oznacza grupę -CH2-, -CH=CH-, -CO-,
    -NH-, -NMe-, -O- lub -S-; n oznacza 0 lub 1; a m oznacza liczbę od 1 do 6.
  9. 9. Zwią zek wedł ug zastrz. 8, znamienny tym, ż e A oznacza -CH2-, -CH=CH- lub -O-, a m oznacza 1, 2 lub 3.
  10. 10. Związek według zastrz. 1-9, znamienny tym, że grupa azoniabicyklo jest podstawiona przy atomie azotu grupą taką jak 3-fenoksypropyl, 2-fenoksyetyl, 3-fenyloallilo, fenetyl, 3-fenylopropyl, 4-fenylobutyl, 3-(2-hydroksyfenoksy)propyl, 3-(4-fluorofenoksy)-propyl, 2-benzyloksyetyl, 3-pirol-1-ilo-propyl, 2-tien-2-yloetyl lub 3-tien-2-ylopropyl.
  11. 11. Związek według zastrz. 1-10, znamienny tym, że B oznacza grupę o wzorze (i), a R8 9 11 i R9 oznaczają niezależ nie fenyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl lub 3-furyl, zaś R11 oznacza atom wodoru.
  12. 12. Związek według zastrz. 1-11, znamienny tym, że B oznacza grupę o wzorze (ii), a Q oznacza pojedyncze wiązanie, grupę -CH2-, -CH2-CH2- lub atom tlenu.
  13. 13. Związek według zastrz. 1-12, znamienny tym, że X oznacza anion bromkowy, chlorkowy lub trifluorooctanowy.
  14. 14. Związek według zastrz. 1-13, znamienny tym, że grupa azoniabicyklo podstawiona jest w pozycji 3.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, że podstawnik w pozycji 3 ma konfigurację (R).
    PL 204 024 B1
  16. 16. Związek według zastrz. 15, znamienny tym, że R8 jest rożny od R9 w grupie (i), a węgiel asymetryczny do którego R8 i R9 są przyłączone ma konfigurację (R).
  17. 17. Związek według zastrz. 16, znamienny tym, że R8 jest rożny od R9 w grupie (i), a węgiel asymetryczny do którego R8 i R9 są przyłączone ma konfigurację (S).
  18. 18. Związek według zastrz. 1-17, znamienny tym, że stanowi pojedynczy izomer.
  19. 19. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    3(R)-difenyloacetoksy-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2-hydroksy-2,2-difenylo-acetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2,2-difenylopropionyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2-hydroksy-2-fenylo-2-tien-2-ylo-acetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    3(R)-2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(3-fenyloallilo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    3(R)-2-(2-furan-2-ylo-2-hydroksy-2-fenyloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    3(R)-(2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(4-fenylobutylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3(R)-2(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; chlorek
    3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1[3-(2-hydroksyfenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluorooctan
    3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-pirol-1-ilo-propylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, trifluorooctan
    3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(2-tien-2-ylo-etylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-(3-tien-2-ylo-propylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    1-(2-benzyloksyetylo)-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yloacetoksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    trifluorooctan
    3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    1-(3-fenyloallilo)-3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(9-hydoksy-9H-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-tien-2-ylo-propylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    3(R)-(9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenyloallilo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    3(R)-(9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    1-(4-fenylobutylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 1-(2-fenoksyetylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 1-(3-fenoksypropylo)-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 1-fenetylo-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(9-hydroksy-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    3(R)-(9-hydroksy-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-fenetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek 3(R)-(9-hydroksy-9H-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-tien-2-ylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek lub
    3(R)-(9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromek
    PL 204 024 B1
  20. 20. Związek według zastrz. 1, którym jest 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; X-, w którym X- oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion mono- lub wielowartościowego kwasu.
  21. 21. Związek według zastrz. 1, którym jest 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-3-yloacetoksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromek.
  22. 22. Związek według zastrz. 1, którym jest 1-fenetylo-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan; X-, w którym X- oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion mono- lub wielowartościowego kwasu.
  23. 23. Związek według zastrz. 1, którym jest 1-fenetylo-3(R)-(9[H]-ksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan; bromek.
  24. 24. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), określonego w zastrz. 1-23, który obejmuje prowadzenie reakcji środka alkilującego o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III)
    123 w którym w każdym wzorze I, II i III, R1, R2, R3, ©, A, X, B, n, m i p są jak określone w zastrz. 1-19.
  25. 25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że uzyskaną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się za pomocą ekstrakcji w fazie stałej.
  26. 26. Związek o wzorze (III) znamienny tym, że B i p mają znaczenie jak podane w zastrz. 1, 2, 3, 11, 12 lub 15 do 19 i w którym podstawnik w grupie azabicyklo ma konfigurację (R).
  27. 27. Związek według zastrz. 26, którym jest
    9-metylo-9[H]-fluoreno-9-karboksylan 1-azabicyklo-[2.2.2]-okt-3(R)-ylu;
    PL 204 024 B1
    9-metylo-9[H]-ksanteno-9-karboksylan 1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3(R)-ylu; 2-hydroksy-2,2-difuran-2-ylooctan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu.
  28. 28. Związek o wzorze (VII) znamienny tym, że p ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 3, R8 oznacza 2-tienyl lub 2-furyl, i w którym podstawnik w grupie azabicyklo ma konfigurację (R).
  29. 29. Związek według zastrz. 28, którym jest oksotien-2-ylo-octan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu; lub oksofuran-2-ylo-octan 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylu.
  30. 30. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 26-29, w procesie wytwarzania związku o wzorze (I) jak okreś lony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 24.
  31. 31. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje związek określony w zastrz. 1-23, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym noś nikiem lub rozcień czalnikiem.
  32. 32. Związek według zastrz. 1-23, do stosowania w leczeniu ludzi lub zwierząt.
  33. 33. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-23, do stosowania w procesie wytwarzania leku do stosowania w leczeniu chorób dróg oddechowych, moczowych lub żołądkowo-jelitowych.
  34. 34. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-23, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu COPD, chronicznego bronchitu, astmy i nie ż ytu nosa.
PL357160A 1999-07-14 2000-07-07 Nowe pochodne chinuklidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL204024B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009901580A ES2165768B1 (es) 1999-07-14 1999-07-14 Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PCT/EP2000/006469 WO2001004118A2 (en) 1999-07-14 2000-07-07 Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357160A1 PL357160A1 (pl) 2004-07-12
PL204024B1 true PL204024B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=8309225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357160A PL204024B1 (pl) 1999-07-14 2000-07-07 Nowe pochodne chinuklidyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (39)

Country Link
US (16) US6750226B2 (pl)
EP (1) EP1200431B3 (pl)
JP (2) JP4030040B2 (pl)
KR (3) KR100773844B1 (pl)
CN (2) CN1272334C (pl)
AR (1) AR029760A1 (pl)
AT (1) ATE235492T1 (pl)
AU (1) AU2005202144B2 (pl)
BE (1) BE2013C001I2 (pl)
BG (1) BG65565B1 (pl)
BR (1) BRPI0012434B8 (pl)
CA (1) CA2381165C (pl)
CO (1) CO5200759A1 (pl)
CY (1) CY2013001I1 (pl)
CZ (1) CZ304292B6 (pl)
DE (2) DE60001840D1 (pl)
DK (1) DK1200431T6 (pl)
EE (1) EE04915B3 (pl)
EG (1) EG24066A (pl)
ES (2) ES2165768B1 (pl)
FR (1) FR13C0001I2 (pl)
HK (1) HK1042487B (pl)
HU (1) HU228594B1 (pl)
IL (1) IL147533A0 (pl)
LU (1) LU92132I2 (pl)
MY (1) MY126959A (pl)
NO (2) NO329484B3 (pl)
PE (1) PE20010397A1 (pl)
PL (1) PL204024B1 (pl)
PT (1) PT1200431E (pl)
RU (2) RU2264401C3 (pl)
SI (1) SI1200431T1 (pl)
SK (1) SK287480B6 (pl)
TR (1) TR200200768T2 (pl)
TW (1) TWI284644B (pl)
UA (1) UA73509C2 (pl)
UY (2) UY26244A1 (pl)
WO (1) WO2001004118A2 (pl)
ZA (1) ZA200200232B (pl)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
PT1305329E (pt) 2000-08-05 2007-12-24 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-(2-furanilcarboxil)oxi-11.beta.-hidroxi-16.alfa.-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente antiinflamatório
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
NZ526580A (en) 2000-12-22 2005-04-29 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
WO2002053564A2 (en) * 2000-12-28 2002-07-11 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and their use as m3 antagonists
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
RU2312854C2 (ru) 2001-09-14 2007-12-20 Глаксо Груп Лимитед Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний
RS52522B (sr) 2001-12-20 2013-04-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivati 1-alkil-1-azoniabiciklo/2.2.2./oktan karbamata i njihova upotreba kao antagonista muskarinskih receptora
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
UY27927A1 (es) * 2002-08-06 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor muscarínico m3 de acetilcolina
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
WO2004056810A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
EP1626970B1 (en) 2003-05-28 2009-07-08 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
EP1644356A1 (en) 2003-07-11 2006-04-12 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200519109A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
UY28417A1 (es) * 2003-07-17 2005-02-28 Glaxo Group Ltd Antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
PE20050250A1 (es) * 2003-07-17 2005-04-08 Glaxo Group Ltd Antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
JP2007500149A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患を治療するためのｐｄｅｉｖ阻害剤と抗コリン作用剤を含む薬剤
NZ545443A (en) * 2003-07-29 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Combination of an aclidinium salt known as 3-(2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
BRPI0413129A (pt) * 2003-07-29 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Int medicamentos para inalação compreendendo betamiméticos e anticolinérgico
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
DE602004030930D1 (de) * 2003-10-14 2011-02-17 Glaxo Group Ltd Muscarinische acetylcholin-rezeptor-antagonisten
OA13270A (en) * 2003-10-17 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists.
TW200524577A (en) * 2003-11-04 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US20090253908A1 (en) * 2004-03-11 2009-10-08 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
US7384946B2 (en) 2004-03-17 2008-06-10 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR050902A1 (es) 2004-04-27 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinuclidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su usopara preparar dicha composicion
US7598267B2 (en) * 2004-05-13 2009-10-06 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
RU2379033C2 (ru) * 2004-05-31 2010-01-20 Лабораториос Альмираль, С.А. Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20080319002A1 (en) * 2004-06-16 2008-12-25 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine Derivatives a Useful as Muscarinic Receptor Antagonists
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) * 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
JP2008532973A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とｐｄｅ５−阻害剤に基づく新規な医薬組成物
MY145343A (en) 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2007012084A (es) 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009503099A (ja) * 2005-08-02 2009-01-29 グラクソ グループ リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
WO2007016650A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
RU2442771C2 (ru) * 2005-08-08 2012-02-20 Арджента Дискавери Лтд Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения
EP1937068A4 (en) * 2005-08-18 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTORS
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US20100015061A1 (en) * 2006-01-06 2010-01-21 Boehringer Ingeheim International GmnH Pharmaceutical Compositions Based on Anticholinergics and Andolast
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
KR20090003349A (ko) 2006-04-20 2009-01-09 글락소 그룹 리미티드 화합물
PE20080361A1 (es) 2006-04-21 2008-06-03 Novartis Ag Compuestos derivados de purina como activadores del receptor de adenosina a2a
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090250058A1 (en) * 2006-07-14 2009-10-08 Astrazeneca Ab Inhalation System and Delivery Device for the Administration of a Drug in the Form of Dry Powder
TW200821316A (en) 2006-07-19 2008-05-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 243
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0622827D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Sheet driver for use in a drug dispenser
EP2114972A2 (en) * 2006-12-13 2009-11-11 Gilead Sciences, Inc. Monophosphates as mutual prodrugs of muscarinic receptor antagonists and beta-agonists for the treatment of copd and chronic bronchitis
DE602007011670D1 (de) 2007-01-10 2011-02-10 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal-aktivierende proteasehemmer
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
PT2120936E (pt) * 2007-02-21 2011-09-06 Almirall Sa Métodos inovadores
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
JP5656288B2 (ja) 2007-09-07 2015-01-21 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なグアジニン含有化合物
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
EP2231280B1 (en) 2007-12-10 2016-08-10 Novartis AG Amiloride-like Pyrazine-carboxamides as ENaC blockers
EP2222637A1 (en) * 2007-12-14 2010-09-01 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
US20100055045A1 (en) * 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
GB2468073B (en) * 2008-02-26 2012-09-05 Elevation Pharmaceuticals Inc Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
WO2009138707A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists
BRPI0912267A2 (pt) 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
RU2509077C2 (ru) 2008-05-27 2014-03-10 Астразенека Аб Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2154136A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
HRP20121006T1 (hr) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Supstituirani benzimidazoli za lijeäśenje astrocitoma
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
US8524751B2 (en) 2009-03-09 2013-09-03 GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EA201171144A1 (ru) 2009-03-19 2012-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ОПОСРЕДОВАННОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ГОМОЛОГА 1 BTB И CNC, ОСНОВНОГО ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ С ЛЕЙЦИНОВОЙ МОЛНИЕЙ 1 (Bach1) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
PL2417106T3 (pl) 2009-04-09 2017-05-31 Novartis Ag Sposób wytwarzania soli pirolidyniowych
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
CN102459253B (zh) 2009-04-30 2015-03-25 葛兰素集团有限公司 作为pi3-激酶抑制剂的*唑取代的吲唑化合物
SI3106149T1 (sl) 2009-05-29 2020-07-31 Pearl Therapeutics, Inc. Sestavki za pljučno dostavo muskarinskih antagonistov z dolgotrajnim delovanjem in agonistov beta-2 adrenergičnega receptorja z dolgotrajnim delovanjem in povezani postopki in sistemi
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
GB0910537D0 (en) 2009-06-18 2009-07-29 Ivax Pharmaceuticals Ireland Inhaler
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0919465D0 (en) 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5965402B2 (ja) 2010-09-08 2016-08-03 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２ｒ，６ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドの多形体および塩
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
KR20140014184A (ko) 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013090620A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Genomedx Biosciences, Inc. Cancer diagnostics using non-coding transcripts
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
KR20150092173A (ko) * 2012-12-05 2015-08-12 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체
HRP20221034T1 (hr) 2012-12-17 2022-11-11 Almirall S.A. Aklidinij za upotrebu u povećanju fizičke aktivnosti u dnevnom životu kod pacijenta koji pati od kronične opstruktivne bolesti pluća
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
HK1219059A1 (zh) 2013-03-15 2017-03-24 珍珠治疗公司 用於微粒晶体材料的状态调节的方法和系统
KR101823451B1 (ko) * 2013-07-13 2018-01-30 베이징 에프에스웰컴 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
EP3057587A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CZ306791B6 (cs) * 2013-10-29 2017-07-12 Zentiva, K.S. Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
CN106458980A (zh) 2014-04-24 2017-02-22 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
CA2976889C (en) * 2015-03-02 2023-06-27 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Quinuclidine derivative
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
WO2016162878A1 (en) * 2015-04-04 2016-10-13 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane,3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3¬phenoxypropyl)-, bromide, (3r)- and its novel crystalline form-i
CZ2015257A3 (cs) 2015-04-16 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
JP2019524792A (ja) 2016-08-08 2019-09-05 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
WO2018094392A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201700727D0 (en) 2017-01-16 2017-03-01 Teva Pharma Inhalers and airflow adaptors therefor
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190076607A1 (en) 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
KR20220019015A (ko) 2019-06-10 2022-02-15 노파르티스 아게 Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체
UY38860A (es) 2019-08-28 2021-02-26 Novartis Ag Derivados de 1,3–fenil heteroarilo sustituidos, composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y formas cristalinas
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2021195353A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Lupin Inc. Multi-carrier medicament dispensers
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
CN116210004A (zh) 2020-07-23 2023-06-02 鲁平股份有限公司 用于药剂分配器的剂量计数器组件

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
CA2073005C (en) 1990-09-06 1998-11-10 Alan Stobie Antimuscarinic bronchodilators
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
ATE209938T1 (de) 1990-09-26 2001-12-15 Pharmachemie Bv Wirbelkammer-pulverinhalator
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
WO1994013262A1 (en) 1992-12-09 1994-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stabilized medicinal aerosol solution formulations
PL173090B1 (pl) 1992-12-18 1998-01-30 Schering Corp Inhalator do sproszkowanych lekarstw
EP0747355A4 (en) 1994-02-10 1997-04-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd NEW CARBAMATES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) * 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
KR970704849A (ko) 1994-07-29 1997-09-06 워렌 리차드 보비 가교 점탄성 물질로 경화가능한 아크릴 시럽
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
MX9707864A (es) 1995-04-14 1997-11-29 Glaxo Wellcome Inc Inhalador de dosis medida por salmeterol.
CA2378713C (en) 1995-06-21 2003-08-12 Asta Medica Aktiengesellschaft Pharmaceutical powder cartridge with integrated metering device and inhaler for powdered medicaments
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
JP2003522102A (ja) 1998-06-18 2003-07-22 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ２種以上の活性物質を含むエアゾール用医薬製剤
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
AU749697B2 (en) 1998-08-04 2002-07-04 Jagotec Ag Medicinal aerosol formulations
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
US20030018061A1 (en) 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
PL357555A1 (pl) 2000-01-31 2004-07-26 Pfizer Products Inc. Pirymidynokarboksyamidy użyteczne jako inhibitoryizoenzymów PDE4
DE60125026T2 (de) 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6777132B2 (en) 2000-04-27 2004-08-17 Valence Technology, Inc. Alkali/transition metal halo—and hydroxy-phosphates and related electrode active materials
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
AU5070100A (en) 2000-05-22 2001-12-03 Chiesi Farma Spa Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
CA2436540C (en) 2000-10-31 2008-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
NZ526580A (en) 2000-12-22 2005-04-29 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
WO2002053564A2 (en) 2000-12-28 2002-07-11 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and their use as m3 antagonists
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
DE60216588T2 (de) 2001-05-25 2007-09-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kombination eines pde4-inhibitors mit tiotropium zur behandlung obstruktiver atemwegserkrankungen
SK14312003A3 (sk) 2001-05-25 2004-08-03 Pfizer Inc. Inhibítor PDE4 a anticholinergné činidlo v kombinácii na liečbu obštrukčných chorôb dýchacích ciest
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
CA2459493C (en) 2001-09-14 2011-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New pharmaceutical compositions for inhalation
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
SI3494995T1 (sl) 2002-03-01 2020-08-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Superfina formulacija formoterola
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PT1507558E (pt) 2002-05-17 2011-11-23 Novartis Ag Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de renina, um bloqueador do canal de cálcio e um diurético
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
US20060079540A1 (en) 2002-11-27 2006-04-13 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
CA2519679C (en) 2003-03-28 2012-08-28 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
CA2519682A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
BRPI0413129A (pt) 2003-07-29 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Int medicamentos para inalação compreendendo betamiméticos e anticolinérgico
JP2007500149A (ja) 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患を治療するためのｐｄｅｉｖ阻害剤と抗コリン作用剤を含む薬剤
NZ545443A (en) 2003-07-29 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Combination of an aclidinium salt known as 3-(2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1718336B1 (en) 2004-02-06 2008-06-25 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Novel combination of anticholinergic and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases
JP4819699B2 (ja) 2004-02-06 2011-11-24 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト 喘息及びｃｏｐｄの長期間の治療のための抗コリン作用薬及びグルココルチコイドの組合せ剤
HRP20120286T1 (hr) 2004-02-06 2012-04-30 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antikolinergika i inhibitora fosfodiesteraze tip 4 za liječenje respiratornih bolesti
US7712077B2 (en) * 2004-02-27 2010-05-04 International Business Machines Corporation Method and system for instantiating components conforming to the “COM” specification in custom contexts
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
RU2379033C2 (ru) 2004-05-31 2010-01-20 Лабораториос Альмираль, С.А. Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
MX2007012084A (es) 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
EP2124915A2 (en) 2007-02-19 2009-12-02 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid
PT2120936E (pt) 2007-02-21 2011-09-06 Almirall Sa Métodos inovadores
EP2165159B1 (en) 2007-07-03 2013-07-17 Nxp B.V. Calibration of an amr sensor
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
HRP20221034T1 (hr) 2012-12-17 2022-11-11 Almirall S.A. Aklidinij za upotrebu u povećanju fizičke aktivnosti u dnevnom životu kod pacijenta koji pati od kronične opstruktivne bolesti pluća

Also Published As

Publication number Publication date
CY2013001I2 (el) 2015-10-07
NO20020180D0 (no) 2002-01-14
US20110118223A1 (en) 2011-05-19
BR0012434A (pt) 2002-04-02
CN1373760A (zh) 2002-10-09
NO20020180L (no) 2002-03-13
ES2193098T7 (es) 2012-12-13
ES2193098T3 (es) 2003-11-01
MY126959A (en) 2006-11-30
UA73509C2 (uk) 2005-08-15
AR029760A1 (es) 2003-07-16
JP2003504368A (ja) 2003-02-04
SK287480B6 (sk) 2010-11-08
SI1200431T1 (en) 2003-10-31
FR13C0001I1 (pl) 2013-01-03
ZA200200232B (en) 2003-04-10
US20040132768A1 (en) 2004-07-08
US20130310353A1 (en) 2013-11-21
NO2013002I2 (no) 2013-09-09
DK1200431T3 (da) 2003-07-21
CZ2002121A3 (cs) 2002-11-13
US9687478B2 (en) 2017-06-27
RU2306312C2 (ru) 2007-09-20
JP4951217B2 (ja) 2012-06-13
ES2165768A1 (es) 2002-03-16
DE60001840T2 (de) 2003-12-11
CO5200759A1 (es) 2002-09-27
FR13C0001I2 (fr) 2013-11-01
BG106301A (en) 2002-08-30
ATE235492T1 (de) 2003-04-15
JP2005350476A (ja) 2005-12-22
NO329484B3 (no) 2013-04-29
US7358260B2 (en) 2008-04-15
BG65565B1 (bg) 2008-12-30
AU2005202144B2 (en) 2007-06-14
BE2013C001I2 (pl) 2019-05-21
LU92132I2 (fr) 2013-03-18
US7078412B2 (en) 2006-07-18
US7750023B2 (en) 2010-07-06
ES2165768B1 (es) 2003-04-01
JP4030040B2 (ja) 2008-01-09
US20080221155A1 (en) 2008-09-11
US9333195B2 (en) 2016-05-10
HK1042487B (en) 2003-07-18
WO2001004118A3 (en) 2001-07-19
DE60001840T3 (de) 2015-10-08
BRPI0012434B8 (pt) 2021-05-25
US7196098B2 (en) 2007-03-27
HUP0202100A3 (en) 2003-09-29
IL147533A0 (en) 2002-08-14
CA2381165C (en) 2009-10-27
PL357160A1 (pl) 2004-07-12
HU228594B1 (en) 2013-04-29
HUP0202100A2 (en) 2002-10-28
CN1272334C (zh) 2006-08-30
UY33494A (es) 2013-04-05
EG24066A (en) 2008-05-08
CN1824664A (zh) 2006-08-30
UY26244A1 (es) 2000-12-29
KR100854315B1 (ko) 2008-08-26
US7109210B2 (en) 2006-09-19
NO2013002I1 (no) 2013-02-11
EP1200431B1 (en) 2003-03-26
PT1200431E (pt) 2003-07-31
US20120122826A1 (en) 2012-05-17
CA2381165F (en) 2001-01-18
US6750226B2 (en) 2004-06-15
NO329484B1 (no) 2010-10-25
US20150246026A1 (en) 2015-09-03
US10034867B2 (en) 2018-07-31
DE60001840D1 (de) 2003-04-30
KR20020021155A (ko) 2002-03-18
EE04915B1 (et) 2007-10-15
US20160296503A1 (en) 2016-10-13
RU2264401C3 (ru) 2018-06-01
AU779881B2 (en) 2005-02-17
CZ304292B6 (cs) 2014-02-19
EP1200431B3 (en) 2015-06-24
US7897617B2 (en) 2011-03-01
KR100854321B1 (ko) 2008-08-26
USRE46417E1 (en) 2017-05-30
CY2013001I1 (el) 2015-10-07
US10588895B2 (en) 2020-03-17
US20100234333A1 (en) 2010-09-16
EP1200431A2 (en) 2002-05-02
RU2264401C2 (ru) 2005-11-20
US20140303126A1 (en) 2014-10-09
TR200200768T2 (tr) 2002-07-22
BRPI0012434B1 (pt) 2016-03-22
US8129405B2 (en) 2012-03-06
DE60001840T4 (de) 2015-11-26
DK1200431T6 (en) 2015-09-28
US20050209272A1 (en) 2005-09-22
EE04915B3 (et) 2016-07-15
US8513279B2 (en) 2013-08-20
DK1200431T5 (da) 2005-01-31
CA2381165A1 (en) 2001-01-18
EE200200017A (et) 2003-04-15
US8802699B2 (en) 2014-08-12
US20030055080A1 (en) 2003-03-20
US20060106056A1 (en) 2006-05-18
KR20070009744A (ko) 2007-01-18
AU2005202144A1 (en) 2005-06-09
CN100451018C (zh) 2009-01-14
US20070099953A1 (en) 2007-05-03
US20190183867A1 (en) 2019-06-20
KR20070007396A (ko) 2007-01-15
SK432002A3 (en) 2003-04-01
KR100773844B1 (ko) 2007-11-06
RU2005121162A (ru) 2007-01-20
US20170319557A1 (en) 2017-11-09
WO2001004118A2 (en) 2001-01-18
US9056100B2 (en) 2015-06-16
AU6433000A (en) 2001-01-30
TWI284644B (en) 2007-08-01
PE20010397A1 (es) 2001-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10588895B2 (en) Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US20060106055A1 (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 384308

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1