UA73509C2 - Хінуклідинові похідні та їх використання як лігандів мускаринового м3-рецептора - Google Patents

Хінуклідинові похідні та їх використання як лігандів мускаринового м3-рецептора Download PDF

Info

Publication number
UA73509C2
UA73509C2 UA2002010323A UA2002010323A UA73509C2 UA 73509 C2 UA73509 C2 UA 73509C2 UA 2002010323 A UA2002010323 A UA 2002010323A UA 2002010323 A UA2002010323 A UA 2002010323A UA 73509 C2 UA73509 C2 UA 73509C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
azoniumbicyclo
hydroxy
octane
group
carbonyloxy
Prior art date
Application number
UA2002010323A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Форнер Долорс Фернандез
Квінонез Марія Прат
Альберо Марія Антонія Буіл
Original Assignee
Алміралл Продесфарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8309225&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA73509(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Алміралл Продесфарма Аг filed Critical Алміралл Продесфарма Аг
Publication of UA73509C2 publication Critical patent/UA73509C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Сполука формули (І) , (I) у якій © означає фенільне кільце, С4-С9-гетероароматичну групу, що містить один чи кілька гетероатомів, або нафталінільну, 5,6,7,8-тетрагідронафталінільну чи біфенільну групу, кожен з R1, R2 та R3 незалежно означає атом гідрогену або галогену чи гідроксильну групу, або феніл, групу -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NО2, -COOR4 чи -CF3, або пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, яка може бути необов'язково заміщеною, наприклад, гідроксильною чи алкоксильною групою, причому кожен з R4 та R5 незалежно означає атом гідрогену, пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, або вони разом утворюють аліциклічне кільце, або R1 та R2 разом утворюють ароматичне, аліциклічне чи гетероциклічне кільце, n означає ціле число від 0 до 4, А означає групу -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 чи -NR6-, де кожен з R6 та R7 незалежно означає атом гідрогену, пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, або R6 та R7 разом утворюють аліциклічне кільце, m означає ціле число від 0 до 8, за умови, що коли m = 0, А не може означати -СН2-, р означає ціле число, від 1 до 2, а заміщення в азонійбіциклічному кільці може відбуватись в положенні 2, 3 чи 4, включаючи всі можливі конфігурації асиметричних атомів карбону, В означає групу формули і) чи іі): i), ii), де R10 означає атом гідрогену, гідроксильну чи метильну групу, і кожен з R8 та R9 незалежно означає , , , , , де R11 означає атом гідрогену чи галогену або пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, a Q означає простий зв'язок, -СН2-, -СН2-СН2-, -О-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- чи -СН=СН-, і коли і) чи іі) містять хіральний центр, вони можуть знаходитись в будь-якій конфігурації, Х означає фармацевтично прийнятний аніон моно- чи полівалентної кислоти, яка виявляє високу спорідненість щодо мускаринових рецепторів М3 (Нm3).

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових терапевтично корисних хінуклідинових похідних, деяких способів їх 2 одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Нові структури за винаходом є антимускариновими агентами з сильною та довготривалою дією. Зокрема, ці сполуки виявляють високу спорідненість щодо мускаринових Мз-рецепторів (Нт3).
Внаслідок їх природи як М з-антагоністів нові сполуки придатні для лікування таких хвороб: респіраторні розлади, такі як хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), хронічний бронхіт, бронхіальна 70 гіперреактивність, астма та риніт; урологічні розлади, такі як нетримання сечі, поллакіурія при нейропенічній поллакіурії, нейрогенний чи нестабільний сечовий міхур, цистоспазм та хронічний цистит; і шлунково-кишкові розлади, такі як синдром подразненої товстої кишки, спастичний коліт, дивертикуліт та утворення пептичних виразок.
Сполуки, що заявляються, є також придатними для лікування визначених вище респіраторних хвороб у 72 поєднанні з В»-агоністами, стероїдами, протиалергічними засобами чи інгібіторами фосфодіестерази ІМ.
Можна також очікувати, що сполуки за даним винаходом виявлятимуть протикашльові властивості.
В залежності від своєї природи, нові сполуки можуть бути придатними для лікування індукованої блукаючим нервом синусової брадикардії.
Сполуки з близькими структурами були описані у декількох патентах як антиспазмотичні та антихолінергічні агенти.
Наприклад, у патенті ЕК 2012964 описані похідні хінуклідинолу формули а ві є)
Ваг сч в)
М (8) у якій К позначає Н, ОН чи алкільну групу, яка має від 1 до 4 атомів карбону, К 4 позначає фенільну чи тієнільну групу, і Ко позначає циклогексильну, циклопентильну чи тієнільну групу, або, якщо К позначає Н, К. та
Е» разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють трициклічну групу формули: Ге»)
Га н о
ІФ) х і Щ і - у якій Х позначає -О-, -5- чи -СН»о-, або їх кислотно-адитивні чи четвертинні амонієві солі.
ЕР 418716 описує складні тієнілкарбоксилатні ефіри формули
Ва
З « щ - о с по А "» ІФ) " де А позначає групу
Спа --Ае ва і (внА- о т тап - 1чи2, (в 1 О позначає групу -«СНо-СНо-, «СН»СНоСНо-, «СН-СН-, р , ав) 20 ОС позначає групу -МК чи МКК, КК. позначає тієнільну, фенільну, фурильну, циклопентильну чи с циклогексильну групу, необов'язково заміщену, Ко позначає Н, ОН, С.-С.-алкоксигрупу чи С.-С,-алкіл, і Ка позначає Н, Е, СІ, СНа- чи -МК.
Оу 5654314 описує сполуки формули:
В!
РИ о мак х
Ф) й є) іме) де К позначає необов'язково галоїд- чи гідроксилзаміщену С /4-алкільну групу, К' позначає С../-алкільну групу, або К та К' разом утворюють Су в-алкіленову групу, Х' позначає аніон, і Кі позначає Н, ОН, -СНоОН, 60 С. -алкіл чи С../-алкоксигрупу.
Даний винахід пропоніє нові хінуклідинові похідні, що виявляють сильну антагоністичну активність щодо мускаринових Мз-рецепторів, які мають хімічну структуру, представлену формулою (1):
ВІ о. В со (сну А- СНАУ й 0) во (сна о 65 в х у якій
Є позначає фенільне кільце, С.-Сз-гетероароматичну групу, що містить один чи кілька гетероатомів (краще, обраних з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру) або нафталінільну, 5,6,7,8-тетрагідронафталінільну чи біфенільну групу, кожен з В", К? та ЕЗ незалежно позначає атом гідрогену або галогену чи гідроксильну групу, або феніл, групу -ОБ7, -587, -МЕ"В5, -МНСОВ", -СОМА"В5, -СМ, -МО», -СООК" чи -СЕз, або пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, яка може бути необов'язково заміщеною, наприклад, гідроксильною чи алкоксильною групою, причому кожен з КЕ" та КЕ? незалежно позначає атом гідрогену, пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, або разом утворюють аліциклічне кільце, або В' та В? разом утворюють ароматичне, аліциклічне чи гетероциклічне кільце, п позначає ціле число від 0 до 4,
А позначає групу -СНо-, -«СН-СКУ-, -«СВЗ-СН-, -СВ9В-, -СО-, -О-, -8-, -5(0)-, 505 чи - МЕУ-, де кожен з
Коб та КЕ" незалежно позначає атом гідрогену, пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, або ВУ та В". разом утворюють аліциклічне кільце, т позначає ціле число від 0 до 8, за умови, що коли т - 0, А не може позначати -Сно-, Р позначає ціле число, обране з 1 та 2, а замісники в азоній біциклічному кільці можуть знаходитись в 75 положенні 2, З чи 4, включаючи всі можливі конфігурації асиметричних атомів карбону, В позначає групу формули і) чи її): ) во а в
СІ іо
Ф сч 29 де В"О позначає атом гідрогену, гідроксильну чи метильну групу, і кожен з ВЗ та ЕЗ незалежно позначає Ге)
Вії 11 В11
І. ие шнай ї- де КЕ"! позначає атом гідрогену чи галогену або пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, а О позначає б простий зв'язок, -СН 5-, -СН2-СН2-, -0-, -0-СН2-, -5-, -5-СНо- чи -СНАСН-, і коли Її) чи ії) містять хіральний центр, вони можуть знаходитись в будь-якій конфігурації, о
Х позначає фармацевтично прийнятний аніон моно- чи полівалентної кислоти. ю
В четвертинних амонієвих сполуках за даним винаходом, представлених формулою (І) з позитивним зарядом атому М асоційований еквівалентний аніон (Х"). Х" може бути аніоном різних мінеральних кислот, таким як, Ше
Зз5 наприклад, хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, фосфат, та органічних кислот, таким як, наприклад, ацетат, че малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат та п-толуолсульфонат.
Х" краще позначає аніон, обраний з хлориду, броміду, йодиду, сульфату, нітрату, ацетату, малеату, оксалату чи сукцинату. Ще краще Х' позначає хлорид, бромід чи трифторацетат.
Сполуки за даним винаходом, представлені описаною вище формулою (І), які можуть мати один чи кілька « асиметричних карбонів, включають усі можливі стереоіїзомери. Окремі ізомери та суміші ізомерів входять до шщ с обсягу даного винаходу. ц Якщо будь-який з Б!-К" чи КЕ"! позначає алкільну групу, то вказана алкільна група краще містить від 1 до "» 8, краще, від 1 до 6, і ще краще, від 1 до 4 атомів карбону. Зокрема, будь-яка алькільна група краще є метилом, етилом, пропілом, включаючи і-пропіл, бутилом, включаючи н-бутил, втор-бутил та трет-бутил.
Аліциклічні та гетероциклічні кільця, згадані у зв'язку з формулою (І), краще включають від З до 10, -І краще, від 5 то 7 членів. Ароматичні кільця, згадані у зв'язку з наведеною вище формулою (І), краще містять від 6 до 14, краще, від Є до 10 членів. о Кращими сполуками формули (І) є такі у яких Є позначає фенільну, піролільну, тієнільну, фурильну, 1 біфенільну, нафталінільну, 5,6,7,8-тетрагідронафталінільну, бензо|1,3|діоксолільну, імідазолільну чи о 50 бензотіазолільну групу, зокрема, фенільну, піролільну чи тієнільну групу, кожен з ВК", Б? та ВЗ незалежно позначає гідроген чи атом галогену, або гідроксил, метил, трет-бутил, -С2ОН, З3-гідроксипропіл, групу -ОМе, іЧе) -ММе» , --АНСОМе, -СОМН», -СМ, -МО», -СООМе чи -СЕз, зокрема, атом гідрогену, гідроксильну групу чи атом галогену, де атом галогену краще є фтором; Н - 0 чи 1, т позначає ціле число від 1 до 6, зокрема, 1, 2 чи З,
А позначає групу -СНо-, -СН:СН-, -СО-, -МН-, -ММе-, -О- чи -5-, зокрема, групу -СНо-, -СН:СН- чи -О-,
Перевага надається також тим випадкам, коли Р - 2 і замінна група -ОС(О)В, приєднана до о азонійбіцикло|2.2.2|октану, знаходиться в положенні 3, краще маючи (К)-конфігурацію.
Далі кращими сполуками формули | є такі, у яких В позначає визначену вище групу формули Її) чи ії), у о якій, якщо В є групою формули (ї), кожен з Б З та КУ незалежно позначає фенільну, 2-тієнільну, З-тієнільну, 2-фурильну чи 3З-фурильну групу, а В"! позначає атом гідрогену, і, якщо В є групою формули (ії), О позначає 60 простий зв'язок, групу -Сно-, -СНо-СН»е-, -О- чи -5-, зокрема, простий зв'язок, групу -СН 5-, -СНо-СН»о- чи -О-, ще краще, простий зв'язок чи групу -О-, і в будь-якому випадку Б 79 позначає атом гідрогену або гідроксильну чи метильну групу, і коли Її) чи її) містять хіральний центр, вони можуть знаходитись в будь-якій з (К) чи (5) конфігурацій.
Ще краще, група -ОС(О)В в формулі (І) позначає дифенілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дифенілацетокси, бо 2,2-дифенілпропіонілоксигрупу, 2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетоксигрупу,
2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетоксигрупу, 2,2-дитіен-2-ілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетоксигрупу, 9-гідрокси-9ІНІ-флуорен-9-карбонілоксигрупу, 9-метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілоксигрупу, 9ІНІ-ксантен-9-карбонілоксигрупу, 9-гідрокси-9ІНІ|-ксантен-9-карбонілоксигрупу, 9-метил-9|НІ|-ксантен-9-карбонілоксигрупу, 2,2-біс(4-фторфеніл)-2-гідроксіацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-ди-п-толілацетоксигрупу, 2,2-дифуран-2-іл-2-гідроксіацетоксигрупу, 2,2-дитієн-2-іл пропіонілоксигрупу, 9,10-дигідроантрацен-9-карбонілоксигрупу, 9ІНІ-тіоксантен-9-карбонілоксигрупу чи 5ІНІ-дибензо(а, д|циклогептен-5-карбонілоксигрупу. Особливо кращими сполуками є такі, у яких група -ОС(ОВ в 7/0 формулі (І) позначає дифенілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дифенілацетоксигрупу, 2,2-дифенілпропіонілоксигрупу, 2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетоксигрупу, 2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетоксигрупу, 2,2-дитієн-2-ілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетоксигрупу, 9-гідрокси-9ІНІ-флуорен-9-карбонілоксигрупу, 9-метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілоксигрупу, 9ІНІ-ксантен-9-карбонілоксигрупу, 9-гідрокси-9|Н|-ксантен-9-карбонілоксигрупу чи 9-метил-9|НІ|-ксантен-9-карбонілоксигрупу.
Найкращими сполуками формули (І) є такі, у яких азонійбіциклогрупа заміщена на атомі нітрогену
З-феноксипропільною, 2-феноксіетильною, З-фенілалільною, фенетильною, 4-фенілбутильною,
З-фенілпропільною, 3-(2-гідроксифенокси|пропільною, 3-І(4-фторфенокси|пропільною, 2-бензилоксіетильною,
З-пірол-1-ілпропільною, 2-тіен-2-ілетильною, З-тієн-2-ілпропільною, З-феніламінопропільною,
З-(метилфеніламіно)пропільною, З-фенілсульфанілпропільною, З-о-толілоксипропільною, 3-(2,4,6-триметилфенокси)пропільною, 3-(2-трет-бутил-6-метилфенокси)пропільною, 3-(біфеніл-4-ілокси)пропільною, 3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокси)-пропільною,
З-(нафталін-2-ілокси)пропільною, З-(нафталін-1-ілокси)пропільною, 3-(2-хлорфенокси)пропільною, сч ово З-(2,4-дифторфенокси)пропільною, 3-(З-трифторметилфенокси)пропільною, 3-(3-ціанофенокси)пропільною, 3-(4-ціанофенокси)пропільною, 3-(3-метоксифенокси)пропільною, 3-(4-метоксифенокси)пропільною, і)
З-(бензо|1,3|діоксол-5-ілокси)пропільною, 3-(2-карбамоїлфенокси)пропільною, 3-(3-диметиламінофенокси)пропільною, 3-(4-нітрофенокси)пропільною, 3-(З-нітрофенокси)пропільною, 3-(4-ацетиламінофенокси)пропільною, 3-(3-метоксикарбонілфенокси)пропільною, Ге! зо З-І4-(З-гідроксипропіл)уфенокси|пропільною, 3-(2-гідроксиметилфенокси)пропільною, 3-(3-гідроксиметилфенокси)пропільною, 3-(4-гідроксиметилфенокси)пропільною, о 3-(2-гідроксифенокси)пропільною, 3-(4-гідроксифенокси)пропільною, 3-(3-гідроксифенокси)пропільною, (У 4-оксо-4-тієн-2-ілбутильною, 3-(1-метил-(1 Ні-імідазол-2-ілсульфаніл)пропільною,
З-(бензотіазол-2-ілокси)пропільною, З-бензилоксипропільною, 6-(4-фенілбутокси)гексильною, ме) 4-феноксибутильною чи 2-бензилоксіетильною групою. Особливо кращими сполуками є такі, у яких ї- азонійбіциклогрупа заміщена на атомі нітрогену З-феноксипропільною, 2-феноксіетильною, З-фенілалільною, фенетильною, 4-фенілбутильною, З-фенілпропільною, 3-(2-гідроксифенокси|пропільною, 3-(4-фторфенокси|пропільною, 2-бензилоксіетильною, З-пірол-1-ілпропільною, 2-тієн-2-ілетильною чи
З-тієн-2-ілпропільною групою. «
Вказані далі сполуки мають вважатись такими, що ілюструють, але не обмежують обсяг даного винаходу. в с З(К)-Дифенілацетокси-1 -(З-феноксипропіл)-і-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід; . З(Р)-(2-Гідрокси-2,2-дифенілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід; и?» З(К)-(2,2-Дифенілпропіонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід;
З(К)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід;
З(К)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-фенілаліл)-1-азонійбіцикло|2,2.2|октан, бромід; -І З(К)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід;
З(К)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло(|2.2.2|октан, бромід; о З(К)-(2,2-Дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід; с З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід;
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1 -(4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло|2,2.2|октан, бромід; о З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід;
Ге) 1-(3--4-Фторфенокси)пропілІ|-З(Р)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, хлорид;
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(2-гідроксифенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2,2|октан, трифторацетат;
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(З-пірол-1-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат;
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло|2.2,2|октан, бромід;
Ф) З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід; ка 1--2-Бензилоксіетил)-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат;
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід; 60 1-(3-Фенілаліл)-З(Р)-(9-гідрокси-9|НІ-флуорен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло(|2.2.2)октан, бромід;
З(К)-(9-Гідрокси-9ІНІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2,2|октан, бромід;
З(К)-(9-Гідрокси-9ІНІ-флуорен-9-карбонілокси)-1 -фенетил-1-азонійбіцикло|2,2.2|октан, бромід;
З(К)-(9-Гідрокси--Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід;
З(К)-(9-Метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1 -(З-фенілаліл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід; 65 З(К)-(9-Метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло(|2.2.2)октан, бромід; 1--4-Фенілбутил)-3(К)-(9ІНІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід;
1--2-Феноксіетил)-3(К)-(9ІНІ-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід; 1--3-Феноксипропіл)-3(К)-(9|ІНІ-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло(|2.2.2|октан, бромід; 1 -Фенетил-3(К)-(9|НІ|-ксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід;
З(К)-(9-Гідрокси-9ІНІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід;
З(К)-(9-Гідрокси-9ІНІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід;
З(К)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід;
З(К)-(9-Метил-9|НІ-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід.
Даний винахід пропонує також способи одержання сполук формули (1). 70 Четвертинні амонієві похідні загальної формули | можуть бути одержані шляхом проведення реакції алкілувального агенту загальної формули ІІ зі сполуками загальної формули І. В формулах І, ЇЇ та ШІ Кк, К2,
КЗ, 2, А, Х, В, п, т та Р мають вказані вище значення.
Ві / о. В
Ге У еюскенься и й ї на у Т
Методи а), 5) 1 о в уй Де З нені ТЕ вз х
І
Ця реакція алкілування може бути проведена двома різними експериментальними методами - а) і б), які описані далі. Зокрема, метод Б) передбачає новий експериментальний процес з використанням методів твердофазової екстракції, що дозволяє одержувати паралельно кілька сполук. Методи а) та Б) описані в с експериментальному розділі. Сполуки загальної формули ІІ, що не можуть бути придбані на ринку, були г) одержані синтезом за стандартними методиками. Наприклад, сполуки, у яких п - 0 і А - -О-, -5- чи -МЕ Є, де 5 має вказані вище значення, були одержані шляхом проведення реакції відповідного ароматичного похідного або його калієвої солі з алкілувальним агентом загальної формули ХУ-(СН»о)т-Х, де Х може бути галогеном, а У може бути галогеном чи складним ефіром сульфокислоти. В інших прикладах, сполуки загальної формули І, у якій б п»1, були синтезовані з відповідного спиртового похідного загальної формули ІМ відомими методами. ав! ві ю «ДКед нь А-(снду-оН Як 3
М -
Сполуки загальної формули ПШ можуть бути одержані трьома різними методами, проілюстрованими на наведеній далі схемі і описаними в експериментальному розділі.
Методс он вл, « ра мо пн - он зу -Д-- ьо
М Магда он ш - М що о те, о Деякі сполуки загальної формули І, у якій В позначає групу формули і), ЕК З та КЕ? мають вказані вище ос значення, а Б 79 позначає гідроксильну групу, можуть бути також одержані з гліоксалатних складних ефірів о 50 загальної формули МІЇ шляхом проведення реакції з відповідним металорганічним похідним. (в) вок ле.
М. Шш-нй (СН), ів; Методії (Сн о
МІ Ін 25 Сполуки загальної формули МІЇ можуть бути одержані з відповідних гліоксилових кислот за стандартними (Ф; методами с, а та є, вказаними вище і детально описаними в експериментальному розділі. Гліоксалатні похідні ка формули МІЇ, де ЕЗ позначає 2-тієнільну чи 2-фурильну групу, раніше не були описані.
Прикладами сполук загальних формул ЇЇ та МІІ, що не були описані раніше, є такі: во 1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3(К)-иловий складний ефір 9-метил-9|НІ|-флуорен-9-карбонової кислоти (проміжна сполука 1-1 с), 1-азабіцикло|2,2.2|окт-3(К)-иловий складний ефір 9-метил-9|Н|-ксантен-9-карбонової кислоти (проміжна сполука 1-1 а), 1-азабіцикло|2.2.2|окт-4-иловий складний ефір 2-гідроксидитієн-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука 1-4а), 65 1-азабіцикло|2.2.2|окт-4-иловий складний ефір оксотієн-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука 1-45), 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З3(К)-иловий складний ефір оксотієн-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука 1-49),
1-азабіцикло|2.2.2|окт-З3(К)-иловий складний ефір оксофуран-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука І1-4е), 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3(К)-иловий складний ефір 2-гідрокси-2,2-дифуран-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука 1-44).
Сполуками формули М можуть бути: 4-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.1)гептан, описаний у МУО150080, 4-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2|октан, описаний у Огоб, С.А. еїаіІ., Нем. Спіт. Асіа (1958), 41, 1184-1190,
З(К)-гідрокси-1 -азабіцикло|2.2.2|октан чи 3(3)-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2)октан, описані у Кіподаані,
К., Асіа Ріагт. Зєцес. (1979), 16, 281-283, і комерційно доступні від СО Спетіє ОєскіКоп стьн. 70 Наведені далі приклади призначені для ілюстрації описаних вище експериментальних процедур, без їх обмеження.
Структури одержаних сполук підтверджували методами "Н-ЯМР та МС. Спектри ЯМР реєстрували за допомогою інструмента Магіап ЗООМГЦ, і хімічні зсуви виражали у мільйонних долях (5) від внутрішнього стандарту тетраметилсилану. їх чистоту визначали методом ВЕРХ, використовуючи оберненофазову 75 хроматографію на інструменті МУаїег5, і одержуючи значення вище 9595. Молекулярні іони одержували мас-спектрометрією з іонізацією електророзпилюванням на інструменті Неулек РаскКага.
Метод - а -
Приклад 20 - Одержання З3(К)-(2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-феніл-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіциклої|2.2.21 октану, броміду 200мг 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3(К)-илового складного ефіру (фуран-2-іл)-гідроксифенілоцтової кислоти (О,бммоль) суспендують у 4мл СНЗСМ та бмл СНСІЗ. До цієї суспензії додають О048мл (Зммоль)
З-феноксипропілброміду. Після перемішування протягом 72год. при кімнатній температурі в інертній атмосфері розчинники вапарюють. Додають ефір і суміш перемішують. Одержану тверду речовину збирають на фільтрі і промивають кілька разів ефіром. Вихід становить 0,27г (8395) названої у заголовку сполуки у вигляді суміші сі діастереомерів. о
ТН-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,50-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,25-6,35 (подвійний дд, 1Н), 6,45 (м,1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1), МС ІМ-ВГ": 462; т.пл. 16626.
Метод -р- Ме.
Приклад 51 - Одержання ав
З(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-ІЗ-(нафталін-1-ілокси)пропіл/|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат о бОомг (0,17ммоль) 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З(К)-илового складного ефіру гідроксидитієн-2-ілоцтової кислоти «У розчиняють в їмл ДМСО. До цього розчину додають 188мг (0,85ммоль) З-(нафталін-1-ілокси)пропілхлориду.
Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш очищають твердофазовою екстракцією з в катіонообмінним патроном Меда Вопа ЕІш, попередньо витриманим при рН - 7,5 у буфері 0,1 М МаногРО4.
Реакційну суміш наносять на патрон і промивають спочатку 2мл ДМСО, а потім тричі бмл СНУСМ, вимиваючи усі вихідні матеріали. Амонієве похідне елююють бмл розчину 0,03М ТРА у СНЗСМ:СНСІЗ (2:11). Цей розчин « нейтралізують З0Омг полі(4-вінілпліридину), фільтрують та упарюють до сухого залишку. Вихід становить 17мМг З 70 (15905) названої у заголовку сполуки. с "НА-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,7-2,1 (м, 4Н), 2,2-2,4 (м, ЗН), 3,2-3,6 (м, 7Н), 4,0 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 з (м, 1Н), 7,0 (м, ЗН), 7,2 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 7Н), 7,85 (д, 1Н), 8,2 (д, 1Н), МС |М-СЕЗСОО)": 534.
Метод -с-
Похідні у формі метилових складних ефірів загальної формули МІ одержують за стандартними методами -1 етерифікації з відповідної карбонової кислоти або за методиками, описаними у Прикладах 1-1 є, І-17 та 1-1 д чи за методиками, описаними в літературі: ЕК 2012964; | агезоп, І. еї аїЇ.,, Асіа Рпапт. Зцес. (1974), 1103), о 304-308; Мубрего, К. еї аі., Асіа Спет. Зсапа. (1970), 24, 1590-1596, і Сопеп, М.І. еї аї.,, 9. Рпагт. 5сіепсев5 сл (1992), 81, 326-329. 20 Приклад Іа - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З3(К)-илового складного ефіру о (фуран-2-іл)гідроксифенілоцтової кислоти
Ге) З,24г (0,014ммоль) метилового складного ефіру (фуран-2-іл)гідроксифенілоцтової кислоти розчиняють у 85мл толуолу. До цього розчину додають 2,08 г (0,01бммоль) ої 3-(К)-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2|октану та 0,224 г (5,бммоль) НМа (6095 дисперсія в мінеральному маслі). Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником дв З безперервним видаленням дистиляту і, у разі потреби, доданням свіжого толуолу, протягом 1,5 годин.
Охолоджену суміш екстрагують 2Н НСІЇ, водний шар промивають етилацетатом, підлуговують за допомогою (Ф) КСО» та екстрагують СНСЇІз. Органічний шар осушають над Ма»5О, і упарюють. Одержану маслянисту рідину ко (3,47 г) кристалізують після охолодження при кімнатній температурі. Цю тверду речовину суспендіють у гексані і фільтрують. Вихід становить 2,5 г (5495) суміші діастереомерів; т.пл.: 140-1422С, ГХ/МС |МІ": 327, "Н-ЯМР 6во (СОС): 65 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 1Н), 2,45-2,80 (м, 5Н), 3,10-3,90 (м, 71Н), 4,8 (шир.с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).
Після чотирьох кристалізацій 0,5 г цієї суміші з киплячого ацетонітрилу одержують 0,110 г чистого діастереомеру (1).
З маточних рідин від кристалізації одержують другий діастереомер (2) (: конфігурація не визначена). 65 Діастереомер 1 гідролізують, одержуючи (ж)-2-гідрокси-2-феніл-2-фуран-2-ілоцтову кислоту у вигляді чистого енантіомера, І" ж 5,6 (с-2, ЕЮН). Діастереомер 2 гідролізують, одержуючи
(-)-2-гідрокси-2-феніл-2-фуран-2-ілоцтову кислоту у вигляді чистого енантіомера, І «1755 - -5,7 (с-2, ЕЮН).
Діастереомер 1: 1-Азабіцикло|2.2.2|)окт-3(К)-иловий складний ефір 2()-(фуран-2-іл)/гідроксифенілоцтової кислоти. "'НА-ЯМР СОСІВ): 85 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90 (м, ІН), 2,45-2,50 (м, 1Н), 2,50-2,80 (м, 4Н), 3,10-3,20 (м, 1Н), 4,8 (шир.с, ОН), 4,90-5,0 (м,1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,3,5 (м, 71), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).
Діастереомер 2: 1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3(К)-иловий складний ефір 2()-(фуран-2-іл)/гідроксифенілоцтової кислоти. "Н-ЯМР (СОСІЗ): 85 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,10 (м, 1), 2,50-2,80 (м, 5Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 4,8 (шир.с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).
Приклад І-1 р - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З3(К)-илового складного ефіру фуран-2-ілгідрокситієн-2-ілоцтової кислоти
Одержують, як описано у Прикладі 1-1 а. Вихід становить 3,06 г (64,3 90) суміші діастереомерів; т.пл.: 172960,
ГМО |МІ": 333,
ТН-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,21-1,27 (м, 1Н), 1,41-1,60 (м, ЗН), 1,87 (м, 1), 2,36-2,69 (м, 5Н), 3,02-3,14 (м, 1), 4,75-4,82 (м, 71), 6,24-625 (м, 1Н), 642-645, (м, 1Н), 7,01-7,06 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 1Н), 7,66-7,69 (м, 1Н).
Приклад І-1 с - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З3(К)-илового складного ефіру 9-метил-9|НІ-флуорен-9-карбонової кислоти
Одержують, як описано у Прикладі 1-1 а. Вихід становить 3,34 г маслянистої рідини (80 90). Цей продукт стверджують шляхом утворення оксалатної солі (1:1); т.пл., 1862, МС (М вільної основи «з 11": 334,
Оксалатна сіль, "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,43-1,55 (м, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,75 (с, ЗН), 2,02 (м, 1Н), 2,70-2,90 (м, 1Н), 2,92-3,15 (м, 4Н), 3,50-3,57 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 7,35-7,47 (м, 4Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 7,89-7,91 (м, 2Н). с
Приклад І-1 а - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З3(К)-илового складного ефіру о 9-метил-9|НІ|-ксантен-9-карбонової кислоти
Одержують, як описано у Прикладі 1-1 а. Вихід становить 1,91 г маслянистої рідини (5395). Цей продукт отверджують утворенням оксалатної солі (1:1); т.пл.: 1522С, МС |М вільної основи 11": 350.
Оксалатна сіль, "Н-ЯМР (ДМСО-аб) 5 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,64-1,81 (м, 2Н), 1,90 (с, о
ЗН), 2,0 (м, 1Н), 2,53-2,66 (м, 71), 2,71-2,76 (м, 1Н), 2,97-3,10 (м, ЗН), 3,44-3,52 (м, 1Н), 4,90-4,92 (м, Ф 1Н), 7,12-7,18 (м, 4Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 2Н), 8,0-9,8 (шир.с, 1Н, Н7).
Приклад 1-1 є - Одержання метилового складного ефіру 9-метил-9|НІ|І-флуорен-9-карбонової кислоти
Діізопропіламід літію (26,7мл 2М розчину у гептані/тетрагідрофурані/етилбензолі, 0,053 моль) додають при СО з перемішуванні до розчину 9|ІНІ-флуорен-9-карбонової кислоти (5 г, 0,0237 моль) у ТГФ (7Омл) при температурі М від О до 59С в атмосфері Мо. Суміш нагрівають до кімнатної температури і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають розчин СН 5і (1,85мл, 0,03 моль) у ТГФ (1,85мл). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і випаровують. До залишку у МеонН (7Омл) додають концентровану сірчану кислоту (З, Умл) у МеонН (25мл), суміш нагрівають до « 20 кипіння протягом 2 годин і упарюють. Залишок розподіляють між хлороформом та насиченим розчином КоСОз і у) с органічні шари об'єднують, промивають водою, осушають над сульфатом натрію і упарюють до сухого залишку, одержуючи 5,73 г коричневої маслянистої рідини. Цей продукт очищають хроматографією на колонці (силікагель, :з» гексан/етилацетат 95:5), одержуючи 4,43 г (78,595) чистого продукту, структуру якого було підтверджено методом 7Н-ЯМР. "Н-ЯМР (СОС): 5 1,80 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 7,50-7,65 (м, 4Н), 7,75 (м, 2Н), 8,0 (м, 2Н).
Приклад 1-17 - Одержання метилового складного ефіру 9-метил-9|НІ|-ксантен-9-карбонової кислоти -І Одержують, як описано у Прикладі 1-1 є. Вихід становить 2,65 г (47,290). 7"Н-ЯМР (СОСІ»): 5 1,90 (с, ЗН), 3,6 (с, ЗН), 7,05-7,35 (м, 8Н).
Приклад 1-1 д - Одержання метилового складного ефіру 9-гідрокси-9|НІ-ксантен-9-карбонової кислоти 1 Діїзопропіламід літію (20,3мл 2М розчину у гептані/тетрагідрофурані/етилбензолі, 0,041 моль) додають при перемішуванні до розчину 7 г ( 0,029 моль) ої метилового складного ефіру 9|Н|-ксантен-9-карбонової кислоти (одержаного за стандартним методом) у ТГФ (7Омл) при температурі від О до 590 в атмосфері Мо. Суміш
Ме) перемішують протягом 1 год. при цій температурі, а потім тиском Мо подають до сухого розчину кисню в ефірі при 09С. Через ЗОхв. додають рівний об'єм МанНзоО»з у вигляді 4095 водного розчину, і реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ЗО хв. Два шари розділяють і водну фазу 22 екстрагують двічі етилацетатом. Органічні фази об'єднують, обробляють Манво з (4095 водний розчин),
ГФ! промивають водою, осушають над сульфатом натрію і упарюють до сухого залишку, одержуючи 8,99 г коричневої твердої речовини. о Цю процедуру повторюють з 5 г вихідного матеріалу, одержуючи 6б,04г такої саме коричневої твердої речовини. бо Продукти об'єднують і очищають хроматографією на колонці (силікагель, гексан/'етилацетат 90:10), одержуючи 7,60г (загальний КЄ 59,495) чистого продукту, структуру якого підтверджували методом "Н-ЯМР. "Н-ЯМР (ДМСО-96): 5 3,5 (с, ЗН), 7,0 (с, 1Н, ОН), 7,2 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н).
Метод - а-
Приклад І--а - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)-илового складного ефіру 65 10,11-дигідро-5ІНІ-дибензо|(а,д4|циклогептан-5-карбонової кислоти
2,15 г 10,11-дигідро-5ІНІ-дибензо(а, д|циклогептан-5-карбонової кислоти (9,О0ммоль) розчиняють в 40мл СНСЇІз (не містить етанолу). Розчин охолоджують до 02С і додають 0,8бмл оксалілхлориду (9,9ммоль) та краплину ДМФ.
Суміш перемішують і дають їй нагрітись до кімнатної температури. Після години при цій температурі розчинники випаровують і залишок розчиняють у СНСІз та знов упарюють. Цю процедуру повторюють два рази. Одержану маслянисту рідину розчиняють у 2Омл толуолу і додають до розчину 1,26 г (9,Оммоль) 3-(К)-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2)октану у 40мл гарячого толуолу. Реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження суміш екстрагують 2Н НОСІ. Водний шар підлуговують КСО» і екстрагують СНСЇІз. Органічний шар осушають над Ма»зО, і упарюють до сухого залишку. 70 Залишок очищають хроматографією на колонці (силікагель, СНСІз:Меон-МнНАОнН, 95:5:0,5). Вихід становить 1,5г (48 96); т.пл.: 112-1132С, ГХ/МС |М/)": 347, "Н-ЯМР (СОСІВ): 8 1,10-1,35 (м, 2Н), 1,40-1,52 (М, 1Н), 1,52-1,68 (м, 71Н), 1,90 (м, 1Н), 2,40-2,60 (м, 2Н), 2,60-2,77 (м, ЗН), 2,83-2,96 (м, 2Н), 3,07-3,19 (м, 1Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 7,10-7,30 (м, 8Н). 10,11-Дигідро-5ІН|-дибензо(а,д|циклогептан-5-карбонову кислоту одержували згідно з методикою, описаною у Кита?аума Т., еї а!., У. Мед. Спет., (1994), 37, 804-810.
Приклад І-2Б - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-(К)-илового складного ефіру 5ІНІ-дибензо(а,а1|циклогептен-5-карбонової кислоти
Одержують, як описано у Прикладі І-2а. Вихід становить 3,12 г (7195); т.пл. 1292, МО |М--н11": 346, ТН-ЯМР (ДМСО-аб): 5 0,90-1,10 (м, 2Н), 1,30-1,50 (м, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 2Н), 2,47-2,50 (м, ЗН), 2,86-2,94 (м, 1Н), 4,48-4,51 (м, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,29-7,43 (м, 6Н), 7,49-7,51 (м, 2Н). 5ІНІ-Дибензо(а,д|циклогептен-5-карбонову кислоту одержували за методикою, описаною у М.А. Юамів еї аї.,
У. Мед. Спет., (1964), Моі!.7, 88-94.
Приклад І-2с - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-(К)-илового складного ефіру 9,10-дигідроантрацен-9-карбонової кислоти с
Одержують, як описано у Прикладі І-2а. Вихід становить 0,77 г (62,6905); т.пл. 13920, МО |М--11": 334, ТН-ЯМР Ге) (ДМСО-аб): 65 1,1-1,2 (м, 1Н), 1,25-1-40 (м, 2Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,73 (м, 1), 2,20 (м, 1), 2,35-2,65 (м, 4Н), 2,90-2,98 (м, 1Н), 3,93-4,14 (дд, 2Н, У - 1,8 Гц, У - 4,3ГЦ), 4,56 (м, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,35-7,50 (м, 4Н). Ф 9,10-Дигідроантрацен-9-карбонову кислоту одержували, як описано у Е.Ї. Мау апа Е. Моззецід, У. Ат. Спет.
Бос, (1948), МоїІ.70, 1077-9. | «в)
Метод - е - ю
Приклад 1-3. Одержання 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3(К)-илового складного ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти со 1,1 г (4,8ммоль) 2,2-дифенілпропіонової кислоти розчиняють у 20мл ТГФ. До цього розчину додають 0,87 г м (5,Зммоль) 1,1-карбонілдіімідазолу і суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом години.
Реакцію контролюють методом ТШХ, відстежуючи утворення імідазоліду. Після завершення реакції частину розчинника випаровують і додають 0,67 г (5,3ммоль) 3-(К)-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2октану. Реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 16 год., охолоджують, розводять ефіром і « 20 промивають водою. Органічний шар екстрагують 2Н НОЇ, кислий розчин підлуговують К»СО»з і екстрагують з
СНеСЇз. Органічний розчин осушають над Ма250, і упарюють до сухого залишку, одержуючи 1,21 г (75,2965) с маслянистої рідини, яку було ідентифіковано як названий у заголовку складний ефір. :з» 0,64 г (1,9ммоль) 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3(К)-илового складного ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти розчиняють у бмл кетону і додають 0,085 г (0,95ммоль) щавлевої кислоти. Після повільного додання ефіру 15 утворюється біла тверда речовина. Вихід становить 0,33 г (45,6965) оксалату 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3(К)-илового -1 складного ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти; т.пл. 1462, МС |М вільної основи 1)": 336.
Оксалатна сіль, "Н-ЯМР (СОСІз): 5 1,40-1,64 (м, 2Н), 1,90 (с, ЗН), 1,80-2,0 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н),
Мамі 2,713-2,85 (м, 1Н), 3,0-3,10 (м, 1Н), 3,10-3,32 (м, ЗН), 3,53-3,70 (м, 71Н), 5,13 (м, 1Н), 7,14-7,40 (м, тон), 1 9,25 (широка смуга, 2Н, Н"). о 50 Метод - 7Т-
Приклад І--а - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2|окт-4-илового складного ефіру (Че) 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти
Розчин 2-тієнілмагнійброміду готують з 220мг (дФУммоль) магнію та О,8бмл (д9Уммоль) 2-бромтіофену у 15мл
ТГФ. Цей розчин додають до 1,95 г (7ммоль) 1-азабіцикло(2.2.2)окт-4-илового складного ефіру оКксотієн-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука 1-45), розчиненого у 20мл ТГФ. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години, о охолоджують, обробляють насиченим розчином хлориду амонію і екстрагують ефіром. Після видалення іме) розчинника одержану тверду речовину перекристалізовують з ацетонітрилу, одержуючи 1,45 г білої твердої речовини (5695). "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,80-2,0 (м, 6Н), 2,80-3,0 (м, 6Н), 7,0 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,18 60 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н), МС |М'Н1), 350; т.пл. 17490.
Приклад 1-46 - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2|окт-4-илового складного ефіру оксотієн-2-іл-оцтової кислоти
Оксалілхлорид (1,5мл, 0,017 моль) додають до розчину оксотієн-2-ілоцтової кислоти (2,24 г, 0,014 моль) та диметилформаміду (одна краплина) у ЗОмл хлороформу (не містить етанолу) при 020. Суміш перемішують і дають їй нагрітись до кімнатної температури. Через одну годину розчинниу упарюють. Залишок розчиняють у бо хлороформі і знов упарюють. Цю процедуру повторюють два рази. Одержаний продукт розчиняють у СНСЇ з
(ЗОмл) і додають до суспензії 1,1 г (0,009моль) 4-гідрокси-1-азабіцикло(2,2,2)октану, 1,8мл триетиламіну (0,013 моль), 0,6 г (0,009 моль) М-(метилполістирол)-4--(метиламіно)піридину при 7092С. Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджують, фільтрують і промивають водою.
Названий у заголовку продукт екстрагують розчином розведеної НСІ, промивають СНО», підлуговують КоСОз і знов екстрагують мій СНСЇІз. Після видалення розчинника одержують 1,47г (45965) твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО): 5 2,0 (м, 6Н), 2,9 (м, 6Н), 7,35 (м, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 8,3 (м, 1Н).
Приклад І-4с - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2окт-З3(Р7?)-илового складного ефіру (фуран-2-іл)гідроксифенілоцтової кислоти
Фенілмагнійбромід у кількості 0,0057 моль (5,7мл 1М розчину в ТГФ) додають до розчину 1,3г (0,0052 моль) 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3(К)-илового складного ефіру оксофуран-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука І1-4е), розчиненого в 15мл ТГФ при -702С в атмосфере Мо. Суміш перемішують при цій температурі протягом 10 хвилин, а потім нагрівають до кімнатної температури. Через 1 годину реакційну суміш обробляють насиченим розчином хлориду амонію і екстрагують три рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують, промивають водою і осушають 75 над Ма»ЗО,. Після видалення розчинника одержану тверду речовину обробляють ефіром і фільтрують, одержуючи 0,67 г (4095) продукту, структуру якого підтверджують методом "Н-ЯМР. Цю сполуку одержували також за методикою, описаною у Прикладі 1-1 а (Метод с). Діастереомери розділяли кристалізацією з ацетонітрилу і розрізняли методом "Н-ЯМР.
Приклад І-4а - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2окт-З(Р)-илового складного ефіру 2-гідрокси-2,2-дифур-2-илоцтової кислоти
Названу в заголовку сполуку синтезували за методикою, описаною у Прикладі І-4с з проміжної сполуки І-де та 2-фураніллітію, який одержували з фурану та бутиллітію за стандартною методикою. Вихід становить З80мг (896). "Н-ЯМР (СОСІщ): 5 1,2-1,4 (м, 1Н), 1,4-1,8 (м, ЗН), 2,0 (м, 1Н), 2,6-2,85 (м, 5Н), 3,2 (м, 1Н), 5,0 сч (м, 1Н), 6,4 (м, ЗН), 7,3 (м, 1Н), 7,5 (м, 2Н), МС|М-н1):318.
Приклад 1-4е - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З3(К)-илового складного ефіру оксофуран-2-ілоцтової о) кислоти
Оксалілхлорид (9,75мл, 0,112моль) додають до розчину оксофуран-2-ілоцтової кислоти (10 г, 0,071 моль) і диметилформаміду (одна краплина) у 15Омл хлороформу (не містить етанолу) при 0С. Суміш перемішують і б зо дають їй нагрітись до кімнатної температури. Через п'ять годин розчинник упарюють. Залишок розчиняють у хлороформі і знов упарюють. Цю процедуру повторюють два рази. Одержаний продукт розчиняють в СНІ з о (15Омл) і додають до нього розчин З(К)-хінуклідинолу (10,90 г, 0,086 моль) у СНСІз (150мл) при 02С. Суміш перемішують і дають їй нагрітись до кімнатної температури. Після 15 год. при кімнатній температурі суміш промивають 1095 водним карбонатом калію, а потім водою, осушають над Ма»5О, і упарюють, одержуючи 9,34г і,
Зв (52,50) названої у заголовку сполуки у вигляді темної маслянистої рідини. Структуру підтверджують методом ї-
ЯМР. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 1,40-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 1,80-2,05 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,70-3,10 (м, 5Н), 3,30-3,45 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н).
Приклад І-4Є - Одержання 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З3(К)-илового складного ефіру « 2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілоцтової кислоти
Названу в заголовку сполуку одержують, як описано у Прикладі І-4с з проміжної сполуки І-49. Вихід складає - с Зг (3395) у вигляді суміші діастереомерів. Після п'яти кристалізацій 1,9 г цієї суміші з киплячого и ізопропанолу одержують 0,200 г чистого діастереомеру (1). Маточну рідина від першої кристалізації були ,» збагачена на інший діастереомер (2). Діастереомер (1) гідролізують, одержуючи (3-2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілоцтову кислоту у вигляді чистого енантіомера, |(АЇ 253 ж 254 (с-2, ОН). Це значення було віднесене до Б-конфігурації, оскільки в літературі (А.І.Меуегв еї а, У. Огу. Спет. (1980), 45(14), 2913) 2(3)-енантіомер був описаний як такий, що має ІТ о - -20(с-2, ЕЮН). (95) Діастереомер 1: 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З3(К)-иловий складний ефір сл 2(2)-2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілоцтової кислоти. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,1-1,25 (м, 71Н), 1,3-1,6 (м, ЗН), 501,83 (м, 1Н), 2,4-2,7 (м, 5Н), 31 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,05 (м, 71Н), 7,3-7,4 (м, ЗН), 7,4-7,45 - (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н).
Ге Діастереомер 2: 1-Азабіцикло|2.2.2|окт-З3(К)-иловий складний ефір 2(8)-2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілоцтової кислоти. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,1-1,25 (м, МН), 1,4-1,6 (м, ЗН), 1,9 (м, 1Н), 2,3-2,7 (м, 5Н), 3,05 (м, 1Н), 4,8 (м, 71Н), 7,0 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, ЗН), 7,4-7,45 585 (М, 2Н), 7,5 (м, 1Н).
Приклад 1-49 - Одержання 1-азабіцикло(2.2.2|окт-3(К)-илового складного ефіру оксотієн-2-ілоцтової кислоти о Оксалілхлорид (1,34мл, 0,0154 моль) додають до розчину оксотієн-2-ілоцтової кислоти (2 г, 0,0128 моль) та ко диметилформаміду (одна краплина) у ЗОмл хлороформу (не містить етанолу) при 02С. Суміш перемішують і дають їй нагрітись до кімнатної температури. Через одну годину розчинник упарюють. Залишок розчиняють у бо хлороформі і знов упарюють. Цю процедуру повторюють два рази. Одержаний продукт розчиняють у СНО з (ЗОмл) і додають до нього розчин З(К)-хінуклідинолу (1,95 г, 0,0154 моль) у СНСІз (ЗОмл) при 020. Суміш перемішують і дають їй нагрітись до кімнатної температури. Через 1,5 год. при кімнатній температурі суміш промивають 1095 водним карбонатом калію, а потім водою, осушають над Ма»5О, і упарюють, одержуючи 3,14 г (92,65) названої у заголовку сполуки у вигляді жовтої маслянистої рідини. бо ТНА-ЯМР (СОСІв): 5 1,40-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 71Н), 1,90-2,0 (м, 1Н), 2,15 (м,
1Н), 2-70-3,05 (м, 5Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 5-05 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н).
Інші карбонові кислоти формули В-С(О)ОН, одержання яких (або синтези їх похідних метилового складного ефіру, хлориду чи імідазоліду) не були описані у Методах с,де чи у Прикладах 1-1 є, І-1ї та 1-1 д, і які не
Можуть бути придбані на ринку, можуть бути одержані за методиками, описаними в таких посиланнях:
ЕК 2012964, М.А. Оамів еї аЇ., 9). Мед. Спет., (1963), б, 513-516, Т. Китагажма еї аїЇ., 9. Мей. Спет., (1994), 37(6), 804-310, М.А. Оамів еї аїЇ., У. Мед. Спет., (1964), Мо(7), 88-94, Зевіапі, К., Сап. 9. Спет., (1971), 49, 664-665, Виппег, К., У. Ат. Спет. ос, (1943), 65, 1582-1585 Неасоск К.А. еї аї., Апп. Аррі.
ВіоІ., (1958), 46(3), 352-365, Кідацау У. еї аїЇ.,, Ви. Бос. СПіт. Егапсе, (1959), 638-43, Оеда І! еї аї., 7/0. Виїї. Снет. Зос. Урп., (1975), 48 (8), 2306-2309, Е І. Мау еї а!., У. Ат. Спет. Зос, (1948), 70, 1077-9.
До обсягу винаходу входить також фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт щонайменше одне хінуклідинове похідне загальної формули (І) у поєднанні з фФармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем. Композиція краще виготовлена в формі, придатній для орального введення.
Фармацевтично прийнятні носії чи розріджувачі, що змішуються з активною сполукою чи сполуками для /5 утворення композиції за винаходом є добре відомими рег зе, і конкретні ексципієнти, що використовуються, залежать, поміж іншим, від передбачуваного способу введення композиції.
Композиції за даним винаходом краще адаптовані для орального введення. У цьому випадку, композиція для орального введення може мати форму таблеток, таблеток з покриттям, рідкої лікарської форми для інгаляції, порошку для інгаляції та аерозолю для інгаляції, які усі містять одну чи кілька сполук за винаходом; такі препарати можуть бути виготовлені методами, добре відомими фахівцям.
Розріджувачі, що можуть бути використані для виготовлення композицій, включають такі рідкі та тверді розріджувачі, що є сумісними з активним інгредієнтом, разом з забарвлюючими чи смаковими агентами, якщо це потрібно. Таблетки чи таблетки з покриттям можуть зручно містити від 500 до мг, краще, від 5 до ЗООмг активного інгредієнта. Композиції лікарських форм для інгаляції можуть містити від 1 мкг до 1000 мкг, краще, сч ов Від 10 до 800 мкг, активного інгредієнта. В медицині доза сполуки загальної формули (І) залежить від бажаного ефекту і тривалості лікування; дози для дорослих звичайно складають від Змг до ЗООмг в день у вигляді (8) таблеток і від 10 мкг до 800 мкг в день у вигляді композиції лікарської форми для інгаляції.
Фармакологічна дія
Наведені далі Приклади ілюструють чудову фармакологічну активність сполук за даним винаходом. (ду зо Результати тестів на зв'язування мускаринових рецепторів людини та тесту на бронхоспазм у морських свинок були одержані, як описано далі. о
Дослідження на мускаринових рецепторах людини ю
Зв'язування І ЗНІ-ММЗ з мускариновими рецепторами людини здійснювалось за методикою Ууаеїбгоек еї аї. (1990) (1). Аналізи проводили при 2523. Препарати мембран від стабільно трансфекованих клітин КІ яєчника о китайського хом'ячка (СНО) експресували гени для мускаринових рецепторів людини. Використовували Нгп3. ч-
Для визначення ІСво препарати мембран суспендували в ОРВ5 до кінцевої концентрації 89 мкг/мл для субтипу Нт3. Суспензію мембран інкубували з міченою тритієм сполукою протягом 60 хв. Після інкубування мембранну фракцію відокремлювали фільтрацією і визначали зв'язану радіоактивність. «
Неспецифічне зв'язування визначали шляхом додання 10" 7 М атропіну. Проводили аналізи для шести різних концентрацій з двома паралельними дослідами для одержання індивідуальних кривих витіснення. - я и? НМ) - о т вв о в вв с сю в1 ов щі юю 59 ав нини ем бо 100 14 ем вит и ПО ев, в 18001 ши лини ни НИ вв в 16800000 о в вв 8180 ме | 781111 (1) М. МУУаеіргоек, М. Тавіепоу, у. Сатив, .). Сгівюрпе. Віпайоу ої озеїЇесіме апіадопівів (о ТоШг тивзсагіпіс гесеріоге (М1 ю Ма) іп га тогебгаїп, Мої. Рпагтасої., (1990) 38: 267-273.
Наші результати показують, що сполуки за даним винаходом мають спорідненість до рецепторів Му, яка є дуже близькою до еталонних сполук.
Сполуки за даним винаходом краще мають високу спорідненість до мускаринових рецепторів Мз (НМ3), краще, мускаринових рецепторів людини. Рівні спорідненості можуть бути типово виміряні шляхом проведення аналізів іп міго, наприклад, як описано вище.
Кращі сполуки за винаходом мають величину ІС5о (НМ) для рецепторів М3 менш ніж 35, краще, менш ніж 25, 20 чи 15, ще краще, менш ніж 10, 8 чи 5.
Тест на бронхоспазм у морських свинок с
Дослідження проводили за методикою Коплей апа Крзевіег (2). Водні розчини досліджуваних агентів розпилювали та інгалювали анестезованим самцям морських свинок (ЮОипКкіп-Напеу) за допомогою штучної о вентиляції. Бронхіальну реакцію на внутрішньовенну провокаційну ацетилхолінову пробу визначали перед та після введення лікарського засобу і вимірювали відносну зміну легеневого опору для кількох моментів часу. 2. Копгей Н., Козвіег Р., Мегзиспвзапогапипуд 2и ОМпіегзиспипдеп апдег Бгопспіа!тизкКиакг, Агсп. Ехр. Ге») зо Раїв. Ріагтасої., 195: 71-74 (1940).
Сполуки за даним винаходом інгібують бронхоспазматичну реакцію на ацетилхолін з високою активністю та о великою тривалістю дії. ю
З описаних вище результатів фахівцю пересічного рівню добре зрозуміло, що сполуки за даним винаходом виявляють чудову антимускаринову активність (М з) і, таким чином, придатні для лікування хвороб, у яких і. з5 певну роль відіграють мускаринові рецептори М»з, включаючи респіраторні хвороби, такі як хронічне ї- обструктивне захворювання легень, хронічний бронхіт, астма та риніт, урологічні розлади, такі як нетримання сечі, поллакіурія при нейропенічній поллакіурії, нейрогенний сечовий міхур, нічне нетримання сечі, нестабільний сечовий міхур, цистоспазм та хронічний цистит, і шлунково-кишкові хвороби, такі як синдром подразненої товстої кишки, спастичний коліт та дивертикуліт. «
Даний винахід далі пропонує сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятної композиції, що включає -(п-) с сполуку формули (І), для використання у способі лікування людського чи тваринного організму методом терапії, й зокрема, для лікування респіраторної, урологічної чи шлунково-кишкової хвороби. «» Даний винахід далі пропонує використання сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної композиції, що включає сполуку формули (І), у виробництві лікарського засобу для лікування респіраторної, урологічної чи шлунково-кишкової хвороби. -і Крім того, сполуки формули (І) та фармацевтичні композиції, що включають сполуку формули (І), можуть бути використані у способі лікування респіраторної, урологічної чи шлунково-кишкової хвороби, який включає о введення людині чи тварині, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) або с фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (1).
Далі даний винахід проілюстрований наведеними нижче прикладами. Приклади наведені лише для ілюстрації о і не повинні тлумачитись як обмежувальні.
Ге) Приклад 1
З(К)-Дифенілацетокси-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає
ЗООмг, 8190. о 7"Н-ЯМР (СОСІВ8): 5 1,72-2,18 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,59-3,88 (м, 5Н), 4,0 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 5,1 (с, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8-6,9 (м, 2Н), 6,9-7,0 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 12Н); МС |М-Вг)": 456; т.пл. о 1295С.
Приклад 2 60 З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дифенілацетокси)-1 -(З-феноксипропіл)-і -азонійбіцикло(|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 280мг, 4296. "НА-ЯМР (ДМСО-аб6): 5 1,5-1,7 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1), 31 (м, 1Н), 3,2 - 35 (м, 6Н), в 3,9-4.1 (м, ЗН), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (шир.с, ОН), 6,95 (м, ЗН), 7,2-7,5 (м, 12Н); МО |М-Вг|": 472; т.пл. 19996.
Приклад З
З(КО)-(2,2-Біс(4-фторфеніл)-2-гідроксіацетокси|-1-(З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 400мг, 8595. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 2,3 (М, 1Н), 3,1-3,2 (м, 71Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,25 (м, 1), 6,9-7,0 (м, 4Н), 7,1-7,5 (м, 10Н); МС ІМ-Вг: 508; т.пл. 25326.
Приклад 4
З(КО)-(2,2-Біс(4-фторфеніл)-2-гідроксіацетокси|-1-фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії становить 70 Збомг, 67965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,85 (м, 1Н), 1,85-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,3-3,6 (м, 6Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,95 (с, ОН), 7,1-7,5 (м, 13Н); МС |М-ВП": 478; т.пл. 18296,
Приклад 5 75 З(К)-(2-Гідрокси-2,2-ди-п-толілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає
БООмг, 5496. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,55-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,0 (М, 2Н), 2,05-115 (м, 2Н), 2,3 (с, 7Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 6,95 (м, ЗН), 7,1-7,2 (м, АН), 7,2-7,35 (м, 6Н); МС |М-ВІ": 500; т.пл. 18320.
Приклад 6
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-ди-п-тол ілацетокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії становить бБОмг, 7496. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,55-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,25 (с, 7Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 3,1-3,25 (м, ІН), 3,3-3,55 (м, ЄН), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 7,1-7,2 (м, 4Н), 7,2-7,35 (м, 9Н); МС ІМ-ВИ": с
АТО; т.пл. 14496. о
Приклад 7
З(К)-(2,2-Дифенілпропіонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів є та а. Вихід кінцевої стадії складає 250мг, 6195. "Н- ЯМР (СОСІя): 5 1,47-1,60 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 1), 2,0 (с, ЗН), 2,0-2,15 (м, 4Н), 2,39 (с, Ф 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,92 (д, 71Н), 3,6 (м, 1Н), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,0 (м, 2Н), 4,3 (м, 1), 5,25 (м, 1), 685 КЗ (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7,3 (м, 12Н); МС |М-В": 470; т.пл. 18620. ю
Приклад 8
З(К)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід ме)
Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та а. ї-
Вихід кінцевої стадії складає 52Омг, 62905. 7ТН-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,5-1,95 (м, 4Н), 2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 71Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,5 (м, ЗН); МС |М-Вг)": 478; т.пл. 22026. «
Приклад 9
З(К)-І2(К)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)|-1-(З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, т с трифторацетат "» Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів ї та Б з проміжної сполуки 1-4ї, " Діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 1Омг, 23905. ТН-ЯМР (ДМОСО-аб): 5 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,05-3,2 (м, 7Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), до (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,95 (м, ЗН), 7,03 (м, 71Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,45-7,55 їх (м, ЗН); МС (М-СЕ8ЗСО)|": 478.
Ге) Приклад 10 сл З(КО-І2(8)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)|-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат (ав) 50 Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів ї та Б з проміжної сполуки 1-4ї,
Ге) Діастереомер 2. Вихід кінцевої стадії складає Змг, 11905. ТН-ЯМР (ДдМОСО-аб): 5 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1), 2,8 (Т, 2Н), 2,95-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 71Н), 5,2 (м, 7Н), 6,92 (м, 1нН), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,1 (дд, 1Н), 7,18 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,43-7,5 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н); МС |М-СЕЗСОО|": дв 418.
Приклад 11
Ф) З(К)-І2(К)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)|-1-(3-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, ко трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів ї та Б з проміжної сполуки 1-4ї, 60 діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає Умг, 22905. ТН-ЯМР (ДМОО-авб): 5 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,1-3,25 (м, 71Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 1), 7,2 (м, 1Н), 7,25-7,4 (м, 8Н), 7,45 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н); МС М-СЕЗСООІ": 448.
Приклад 12 б5 З(К)-І2(К)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)|-1-(3-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів ї та Б з проміжної сполуки 1-4ї, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 11мг, 2695. ТН-ЯМР (ДМОО-аб): 5 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,6-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,0-3,1 (м, 71Н), 3,15-3,55 (м, 6Н), 3,8-3,9 (м, 1Н), 52 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,15-7,4 (м, 9Н), 7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1); МС |М-СЕЗСОО1": 462.
Приклад 13
З(К)-І2(К)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)|-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів ї та Б з проміжної сполуки 1-4ї, 70 Діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 1Омг, 2495. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 7), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,6 (м, 9Н), 3,9-4,0 (м, 1), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, ЗН), 7,15 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, ЗН), 7,45-7,55 (м, 4Н); МС |М-СЕЗСОО)": 454.
Приклад 14
З(К)-І2(К)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)|-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів ї та Б з проміжної сполуки 1-4ї,
Діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 8мг, 19905. ТН-ЯМР (ДМОСО-аб): 5 1,45-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,25 (м, 71Н), 2,8 (т, 2Н), 3,0-3,15 (м, 7Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 52 (м, 71Н), 6,92 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,45-7,5 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1Н); МС М-СЕзСОО| к: 468.
Приклад 15
З(КО-І2(3)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)|-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат сч
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів ї та Б з проміжної сполуки 1-4ї,
Діастереомер 2. Вихід кінцевої стадії складає 7мг 26905. ТН-ЯМР (ДдМоСО-аб): 5 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, (8) 4Н), 2,25 (м, 1), 2,8 (Т, 2Н), 2,95-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 71Н), 5,2 (м, 7Н), 6,92 (м, 1нН), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,1 (дд, 1Н), 7,18 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,43-7,5 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н); МС |М-СЕЗСОО|": 468. Ге»)
Приклад 16 о
З(К)-І2(К)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)|-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат юю
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів ї та Б з проміжної сполуки 1-4ї,
Діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 11мг, 26905. ТН-ЯМР (ДМОСО-аб): 5 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, со 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 3,15-3,6 (м, 5Н), 3,7 (м, 2Н), 4,0 (м, 2Н), 44 (м, 2Н), 5,25 (м, 1н), ї- 6,95-7,03 (м, 4Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7 4 (м, 5Н), 7,4-7,5 (м, ЗН); МС М-СРЗСОО)": 464.
Приклад 17
З(К)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-фенілаліл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід «
Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та а. 50 Вихід кінцевої стадії складає 240мг, 7790. ТН-ЯМР (ДМОСО-аб): 5 1,55-2,0 (м, 4Н), 2,27 (м, 1Н), 3,05-3,55 (м, З с 5Н), 3,88-3,98 (м, 71Н), 4,0-4,10 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 6,23-6,31 (подвійний дд, 1Н), 6,36-6,48 (м, 2Н), :з» 6,83-6,90 (дд, 1Н), 6,95 (д, ОН), 7,26-7,66 (м, 11Н); МС |М-В": 444; т.пл. 9996.
Приклад 18
З(К)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід -І Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та а.
Вихід кінцевої стадії складає 21Омг, 66905. ТН-ЯМР (ДМОСО-авб): 5 1,50-2,05 (м, 4Н), 2,27 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), о 3,37-3,65 (м, 4Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 6,23-6,32 (подвійний дд, 1Н), 1 6,44 (м, 1Н), 6,94-7,04 (м, 4Н), 7,33-7,50 (м, 7Н), 7,64 (м, 1); МС |М-Вг)": 448; т.пл. 16320. о 50 Приклад 19
З(КО)-І22)3-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)|-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, 3е) трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б з проміжної сполуки 1-1 а,
Діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 11мг, 23905. ТН-ЯМР (ДМОСО-аб): 5 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,80-2,10 29 (м, 2Н), 2,27 (м, ТН), 3,15-3,65 (м, 5Н), 3,68 (м, 2Н), 4,0 (м, 1Н), 4,40 (Т, 2Н), 520 (м, 1 Н), 6,23 (д,
ГФ) 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,92-7,04 (м, 4Н), 7,30-7,38 (м, 5Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н); МС |М-СЕЗСОО)": 448.
Приклад 20 о З(К)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло(|2,2,2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку було описано в Методі -а-. бо Приклад 21
З(КО)-І22)3-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)|-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а з проміжної сполуки 1-1 а, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 1,15 г, 99905. ТН-ЯМР (ДМОСО-аб): 5 1,60-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, б 1Н), 3,10 (м, 71Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,25 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС |М-В": 462; т.пл. 15626.
Приклад 22
З(КО)-І22)3-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)|-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б з проміжної сполуки 1-1 а, діастереомер 2. Вихід кінцевої стадії складає 1Омг, 2096. "Н-'ЯМР (ДМСО-46): 5 1,50-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 71Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС М-СЕЗСОО)": 462.
Приклад 23
З(К)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та Ь.
Вихід кінцевої стадії складає 12мг, 13905. ТН-ЯМР (ДМОСО-аб): 5 1,5 (м, 1Н), 1,7 (м, 1Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,3 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС |М-СЕЗСОО/|": 432. 12 Приклад 24
З(К)-І22)-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)|-1-фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б з проміжної сполуки 1-1а, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 1бмг, 40905. ТН-ЯМР (ДМОСО-аб): 5 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2), 2,3 (м, 71Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,26 (дд, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н, ОН), 7,25-7 45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС |М-СЕЗСОО)": 432.
Приклад 25
З(КО)-І223-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)|-1-фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів ста Б з проміжної сполуки 1-1 а, с діастереомер 2. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 3590. ТН-ЯМР (ДМОСО-аб): 5 1,50-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2), 2,3 (м, 71Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3-55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,32 (дд, о 1Н), 6,46 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н, ОН), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС М-СЕЗСОО)": 432.
Приклад 26
З(К)-І22)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)|-1-(3З-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, (о) трифторацетат о
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б з проміжної сполуки 1-1 а, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 1Омг, 21905. ТН-ЯМР (ДМОО-авб): 5 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,80-2,0 (м, т) 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,50-2,60 (м, 2Н), 3,0 (м, 71Н), 3,10-3,50 (м, 6Н), 3,83 (м, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 6,25 (д, «9 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 8Н), 7,46-7,48 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н); МС |М-СЕЗСОО1|": 446.
Приклад 27 -
З(К)-І22)3-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)|-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б з проміжної сполуки 1-1 а, « діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає Умг, 19905. ТН-ЯМР (ДМОО-аб): 5 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, - с 79 2Н), 2,30 (м, 1Н), 3,10-3,40 (м, ЗН), 3,40-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,0-7.04 (м, 2Н), 7,36-7,48 (м, АН), 7,49-7,54 (м, 2Н), 7,70 (м, 1Н); МС М-СЕЗСОО1|": 438. з Приклад 28
З(К)-І223-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)|-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат -І Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б з проміжної сполуки 1-1а, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає Умг, 19905. ТН-ЯМР (ДМОО-авб): 5 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,80-2,05 (м, о 4Н), 2,26 (м, 71Н), 2,81 (Т, 2Н), 3,02 (м, 71Н), 3,10-3,45 (м, 6Н), 3,85 (м, 71Н), 5,18 (м, 71Н), 6,25 (д, 1Н), 1 6,45 (м, 1Н), 6,90-7,0 (м, ЗН), 7,32-7,42 (м, 4Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,66 (м, 1); МС М-СЕЗСОО)": 452. о 50 Приклад 29
З(К)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат іЧе) Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та Ь.
Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 20905. ТН-ЯМР (ДдМоСО-аб): 5 1,65-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,0 (м, 2Н), 3З,15-3,6 (м, 7Н), 3,95 (м, 71Н), 5,25 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 645 (м, 71), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (дд, 1Н), 25 7,25-1,5 (м, 6Н), 7,55 (м, 1Н), 7,65 (м, 1нН); МС |М-СЕЗСОО)|": 438.
ГФ) Приклад 30
З(К)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, о трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та б. 60 Вихід кінцевої стадії складає 22мг, 2390. ТН-ЯМР (ДдМоСО-аб): 5 2,65-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,65 (м, 7Н), 4,05 (м, 1Н), 4,4 (м, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95-7,05 (м, 4Н), 7,15 (д, 1Н), 7,3-7,4 (м, ЗН), 7.5 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н); МС |М-СЕЗСООІ", 454.
Приклад 31 в5 З(К)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетоксі)-1-(4-оксо-4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та Ь.
Вихід кінцевої стадії складає 15,4мг, 15905. ТН-ЯМР (ДМОСО-аб): 5 1,65-2,1 (м, 6Н), 7,05-7,55 (м, 9Н), 3,95 (м, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,5 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,55 (м, ЗН), 7,7 (дд, 2Н), 8,0 (д, 2Н), МС |М-СЕЗСОО)|": 480.
Приклад 32 1--3-Феноксипропіл)-3(К)-(2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-тієн-2-іл-ацетоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та а.
Вихід кінцевої стадії складає 1О0Омг, 41905. ТН-ЯМР (ДМОСО-аб): 5 1,65-2,05 (м, 4Н), 2,1-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 70 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,6 (6Н), 3,9-4,1 (м, ЗН), 5,1 (м, 71Н), 6,35 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,95 (м, ЗН), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (д, т.пл. 17390.
Приклад 33 1--3-Феноксипропіл)-3(К)-(2,2-дифуран-2-іл-2-гідроксіацетоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів Її та а. Вихід кінцевої стадії складає т 200мг, 6095. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,6-2,20 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95-3,65 (м, 7Н), 3,80-4,10 (м, ЗН), 5,2,(м, 1Н), 6,3-6,6 (м, 4Н), 6,8-7,0 (м, ЗН), 7,1 (с, ОН), 7,3 (м, 2Н), 7,7 (м, 2); МС |М-Вг|": 452.
Приклад 34
З(К)-(2,2-Дитієн-2-ілацетокси)-1 -(2-феноксіетил)-1 -азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 240мг, 6096. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,85-2,10 (м, 4Н), 2,30 (с, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,44-3,80 (м, 6Н), 4,10 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,15 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,45 (м, 2Н); МС |(М-В": 454; т.пл. 9826.
Приклад 35 сем
З(К)-(2,2-Дитієн-2-ілацетокси)-1-(3З-феноксипропіл)-і -азонійбіцикло(|2.2.2)октан, бромід о
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 280мг, 8395. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,80-2,06 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 1Н), 3,20-3-65 (м, 7), 3,90-4,10 (м, ЗН), 5,20 (м, 7), 5,90 (с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,20 (м,2Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,50 (м, 23); МС |М-В: 468; т.пл. 14826. о
Приклад 36 о
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло(|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає що 190мг, 5995. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,35 (м, 1), 3,0 (м, 2Н), 3,2-3,6 (м, 7Н), 3,95 (м, «о зв 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,55 (м, ЗН); МС ІМ-ВГ": 454; т.пл. 21696. ч-
Приклад 37
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3З-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає « 45Омг, 58965. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 1,8-2,1 (м, 6Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, 7Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,1 (шир.с, ОН), 6,9 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 9Н); МС |М-Вг": 468; т.пл. 6496. о) с Приклад 38 "з З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-фенілаліл)-і -азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід " Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 260мг, 3495. "Н-ЯМР (СОСІя): 5 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 3,55-3,95 (м, 5Н), 4,15-4,5 (м, ЗН), 5,25 (м, -1 175 1Н), 5,9 (с, ОН), 6,15 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,9-7,05 (м, ЗН), 7,15 (м, 1Н), 7,2-7,45 (м, 7Н); МС ІМ-Вг": 466; т.пл. 12426. і Приклад 39 с З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1 -(4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло(|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає о 320мг, 40965. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 1,6-2,0 (м, 8Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, 7Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 іЧе) (м, 1Н), 6,05 (шир.с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 9Н); МС |М-ВП: 432; т.пл. 6426.
Приклад 40
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-(4-окса-4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2октан, трифторацетат 52 Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає
ГФ) 16мг, 1595. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,7-2,0 (м, 6Н), 2,15 (м, 71Н), 3,1 (т, 2Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), т 5,25 (м, 1Н), 7,0 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,55 (м, БН), 7,65 (т, 1Н), 8,0 (д, 2Н), МС М-СЕЗСОО)": 496.
Приклад 41
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3З-феніламінопропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат 60 Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 14965. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,7-2,0 (м, 5Н), 2,3 (м, 1Н), 3,0-3,5 (м, 9Н), 3,9 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 6,55 (м, ЗН), 7,0 (д, 2Н), 71 (т, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН), МС |М-СЕЗСОО)": 483.
Приклад 42 65 З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-ІЗ-"«метилфенілаїійіно)пропіл/|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу у заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та БЬ. Вихід кінцевої стадії складає 20мг, 1995. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,9 (с, ЗН), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,45 (м, 8Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 1, 2 (м, 4Н), 7,5 (м, ЗН); МС |М-СЕЗСОО)|": 497.
Приклад 43
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-фенілсульфанілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 8б0Омг, 83965. "Н-ЯМР (ДМСО-а6): 5 1,6 -1,9 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,2 (м, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,5 (м, 2Н); МС |М-ВГ": 500. 70 Приклад 44
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 490мг, 90965. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,7 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,45 (м, 75. 5Н), 4,0 (м, ЗН), 5,15 (м, 1Н), 6,9 (м, ЗН), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (Т, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МС ІМ-ВИ": 484; т.пл. 22796.
Приклад 45
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-о-толілоксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає
Л9мг, 1895. "Н-ЯМР (ДМСО-аб) 5 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,2 (м, 5Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, ЗН), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,5 (м, ЗН); МС |М-СЕЗСОО)|": 498.
Приклад 46
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-(2,4,6-триметилфенокси)-пропіл/)-1-азонійбіцикло (2.2.2октан, трифторацетат с
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає Ге) 22мг, 2095. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,7 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (с, 9Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,7 (т, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (с, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МС М-СЕБСООІ)": 526.
Приклад 47 б зо 1-І3-(2-трет-Бутил-6-метилфенокси)пропіл|-З(Р)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло (2.2.2октан, трифторацетат (ав)
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає ю 18мг, 16965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,3 (с, 9Н), 2,7 (мМ, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (с, ЗН), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,8 (т, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,9-7,15 (м, 7Н), 7,5 (м, ЗН); МС |М-СЕЗСОО)": 554. о
Приклад 48 ча 1-ІЗ-(Біфеніл-4-ілокси)пропіл|-З(Р)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає « 22мг, 1995. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,7 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,95 (м, 1), 41 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,5 (м, ЗН), 7,6 (м, 4Н); МО - с ІМ-СЕЗСОО)|": 560. "» Приклад 49 " З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропіл)-1-азонійбіцикл 9І2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає
Ше 23мг, 2196. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,7 (м, 6Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,65 (м, 4Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), (95) 3,95 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МС |М-СЕЗСООІ": 538. сл Приклад 50
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-ІЗ-(нафталін-2-ілокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, є ШИ трифторацетат с Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 17мг, 15965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 3,15-3,35 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 5,25, (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, ЗН), 7,35 (м, 2Н), 7,5 (м, 4Н), 7,85 (м, ЗН); МС |М-СРЗСОО)": 534.
Приклад 51
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-ІЗ-«(нафталін-1 -ілокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, іФ) трифторацетат ко Названу в заголовку сполуку було описано в Методі -р-.
Приклад 52 во 1-(3--2-Хлорфенокси)пропіл)|-3(К)-(2-гідрокси-2,2-диьієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 20мг, 1895. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 2Н), 7,0 (м, ЗН), 7,2 (м, ЗН), 7,35 (т, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (м, ЗН); МС |М-СЕЗСОО)|": 519. 65 Приклад 53 1-І3--4-Фторфенокси)пропілІ|-З3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, хлорид
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 180мг, 5995. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,25 (м, 1), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 2Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 4Н), 7,55 (м, ЗН), МС |М-СІ)": 502; т.пл. 16026.
Приклад 54 1-(3--2,4-Дифторфенокси)пропіл|-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 1395. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 1), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,35 (м, 70 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 7,05 (м, ЗН), 7,2 (д, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,55 (м, ЗН); МС
ІМ-СРЗСООГ": 520.
Приклад 55
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-ІЗ-"З-трифторметилфеноксиі)-пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)окта т трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 1795. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, ЗН), 7,5-7,6 (м, 4Н); МС |М-СЕЗСОО1І": 552.
Приклад 56 1-І3-(3-Ціанофенокси)пропіліІ-З(Р)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 17965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,3 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,55 (м, 4Н); МС |(М-СЕЗСООІ|": 509. с
Приклад 57 о 1-І3--4-Ціанофенокси)пропіл|-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 180мг, 5395. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1), 3,2 (м, 71Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15, (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н)Х 7,0 (м, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МО |М-Вг": 509; т.пл. Ф 15896. (ав)
Приклад 58 ю
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-ІЗ-"З-метоксифенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат со
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає чн 19мг, 1895. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,75 (с, ЗН), 3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,55 (м, ЗН), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, ЗН), 7,55 (м, ЗН); МС (М-СЕЗСООІ": 514.
Приклад 59 «
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3--4-метоксифенокси)пропт|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат - с Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає "з 14мг, 1395. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,7 (с, ЗН), " 3,9-4,0 (м, ЗН), 5,25 (м, 1Н), 6,9 (с, 4Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МС (М-СЕЗСООІ|": 514.
Приклад 60 1-ІЗ3-(Бензо|1,3)діоксол-5-ілокси)пропілІ|-З3(Р)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.20 це. ктан, трифторацетат г) Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 1795. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-2,15 (м, 7Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 71Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, і-й ЗН), 5,25 (м, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 6,4 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МО
Ге Шо ІМ-СЕЗСООІ": 528.
Ге) Приклад 61 1-(3--2-Карбамоїлфенокси)пропіл)|-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 1695. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н),
ІФ) 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 - 7,2 (м, 6Н), 7,4 - 7,6 (м, 6Н), 7,7 (д, 1Н); МО |М-СЕЗСОО)|": 527. ко Приклад 62 1-І(3--3-Диметиламінофенокси)пропіл/|-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, 60 трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 1795. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,85 (с, 6Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,85-4,0 (м,
ЗН), 5,25 (м, 1Н), 6,2 (м, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (т, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МО
ІМ-СЕЗСОО)": 527. бо Приклад 63
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(4-нітрофенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 22Ммг, 2095. ТН-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,5 (м, ЗН), 8,15 (д, 2Н); МС |(М-СЕЗСОО1|": 529.
Приклад 64
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(З-нітрофенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 1695. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,55 (м, ЗН), 7,6 (Т, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), МС
ІМ-СЕЗСОО)|": 529.
Приклад 65 1-(3--4-Ацетиламінофенокси)пропіл|-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 1795. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,0 (с, ЗН), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, ЗН), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 5Н), 9,8 (с, 1Н); МС М-СЕБСОО1|": 541.
Приклад 66
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-ІЗ3-(З-метоксикарбоніл-фенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)ок тан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає с 18мг, 1695. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,85 (с, ЗН), о 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,45-7,6 (м, 6Н); МС (М-СЕЗСОО1|": 542.
Приклад 67
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-73-І4-(3-гідроксипропіл)-фенокси|пропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2 октан, трифторацетат (о)
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає о 14мг, 13965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,6-2,15 (м, 8Н)г 2,3 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, ОН), 3,85-4,0 (м, ЗН), 4,45 (т, ОН), 5,25 (м, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МО що)
ІМ-СЕЗСОО)": 542. со
Приклад 68
Зо З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(2-гідроксиметилфенокси)-пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)окта - н, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 15965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,7-2,2 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, ЗН), 4,5 (м, « 20 2Н), 5,0 (т, ОН), 5,15 (м, 1Н), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,2 (м, 2Н), 7.4 (д, 1Н), 7,5 (м, ЗН); МС |М-СРЗСОО)": 514. - с Приклад 69
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(3-гідроксиметилфенокси)-пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)окта :з» н, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 1бмг, 1595. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,7-2,2 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), - і 4,45 (д, 2Н), 5, 25 (м, 2Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25 (Т, 1Н), 7,5 (м, ЗН); МС |М-СЕзСОО)": 514. сю Приклад 70
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3--4-гідроксиметилфенокси)-пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)окта 1 н, трифторацетат о 50 Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 17мг, 1695. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, ЗН), 44 (д, с 2Н), 5,1 (т, ОН), 5,25 (т, 1Н), 6,9 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МС М-СЕЗзСОО|": 514.
Приклад 71
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(2-гідроксифенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, 29 трифторацетат
ГФ) Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 7 24мг, 1995. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н)У, 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,7-6,85 (м, ЗН), 6,95 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН), 8,55 во (с, ОН); МС (М-СЕЗСООІ|": 500.
Приклад 72
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-(4-гідроксифенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає б5 бмг, 1595. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, ЗН), 5,25 (м, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н),
7.0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (т, ЗН), 9,0 (с, ОН); МС |М-СЕЗСООІ": 500.
Приклад 73
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(3-гідроксифенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 1595. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м,
ЗН), 5,25 (м, 1Н), 6,9-6,0 (м, ЗН), 7,0-7.1 (м, ЗН), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН), 9,45 (с, ОН); МС (М-СРЗСОО1|": 500.
Приклад 74
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(З-пірол-1-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 21мг, 2296. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-2.0 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,05-3,2 (м, ЗН), 3,2-3,5 (м, 4Н), 3,8-3,р95 (м, ЗН), 5,2 (м, 1Н), 6,05 (т, 2Н), 6,75 (т, 2Н), 7,0 (т, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,55 (м, ЗН), МС |М-СЕЗСОО)|": 457. т Приклад 75
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(4-оксо-4-тієн-2-ілбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 1795. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,7-1,85 (м, 2Н), 1,9-2.1 (м, 4Н), 2,3 (м, 71Н), 3,1 (т, 2Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,55 (м, ЗН), 7,95 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н); МО
ІМ-СЕЗСОО)|": 502.
Приклад 76
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-(1-метил-(1НІ-імідазол-2-ілсульфаніл)пропіл/|-1-азонійбіцикл с 9І2.2.2октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає о 26мг, 2,595. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,7 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 7Н), 3,6 (с, ЗН), 3,9 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, ЗН), 7,15 (м, 2Н), 7,3 (м, 1Н), 7,5 (м, ЗН); МС |М-СЕЗСОО)": 504.
Приклад 77 (є)
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід о
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 430мг, 5495. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,3 (м, 4Н), 3,35-3,55 (м, 5Н), 3,95 о (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,4-7,5 (м, 4Н); МО |М-В": 460; т.пл. 20626. со з Приклад 78 М
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає бООмг, 7795. "Н-ЯМР (ДМСО-сіб): 5 1,6-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,9 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (м, ЗН); МС ІМ-ВИ": 474; т.пл. 13826. «
Приклад 79 - с 1-ІЗ-(Бензотіазол-2-ілокси)пропіл|-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, а трифторацетат "» Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 2Змг, 2195. "ЯН-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), дО (т,2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (Т, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,45 (м, 5Н), 7,7 (д, 1Н); МС |М-СЕЗСОО)": 541. ш- Приклад 80 г) 1-(3-Бензилоксипропіл)-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбщикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає о 1Т6мг, 1595. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65 (м, 2Н), 1,9 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,4 (м, 7Н), 3,5 (т, 2Н), 3-9 («в 7о (м, 1Н), 3,9 (с, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,5 (м, ЗН); МО |М-СЕЗСООІ|": 498.
Ге) Приклад 81
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(6-(4-фенілбутокси)гексил|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає вв Обом, 6090. "Н-ЯМР (СОСІВ): 85 1,2-1,75 (м, 16Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,3-3,75 (м, 11Н), 4,2 (м, 1Н), 5,3 (м, 1Н), 6,0 (шир.с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 9Н); МС (М-Вг|": 582. о Приклад 82 ко З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 6о 240мг, 30965. "Н-ЯМР (ДМСО-а6/СОСІ5): 5 1,8-1,95 (м, 6Н), 2,1 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,5-3,8 (м, 6Н), 4,0 (т, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,7 (с, ОН), 6,9 (м, 5Н), 7,15 (д, 1Н), 7,25 (м, 5Н); МС ІМ-ВИ": 498; т.пл. 16190,
Приклад 83
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід бо Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає
З8Омг, 5095. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,85 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,4 (м, 1), 3,6-4,1 (м, 7Н), 4,35 (м, ЗН), 5,25 (м, 1Н), 6,0 (шир.с, ОН), 6,9 (м, 4Н), 7,0 (т, 1Н), 7,1 (дд, 2Н), 7,2 (дд, 2Н), 7,3 (Т, 2); МС |М-ВИ": 470; т.пл.
Приклад 84 1--2-Бензилоксиетил)-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбщикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 17мг, 1795. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,55 (м, 7Н), 3,85 (м, 2Н), 4,5 (с, 2Н), / 5,25 (м, 1Н), 7,0 (Т, 2Н), 7,15 (Т, 2Н), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,5 (м, ЗН); МС |М-СЕРЗСООІ|": 484.
Приклад 85
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3З-феноксипропіл)-1-азонійбісуеїо|(2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає ббОмг, 54965. "Н-ЯМР (ДМСО-аЯ6/СОСІ): 5 1,85-2,3 (м, 6Н), 2,5 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,4 (д, 1Н), 3,5-3,7 (м, 750. 5Н), 4,05 (т, 2Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,0 (м, ЗН), 7,15 (м, 2Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (м, 4Н); МС |М-ВИ": 484; т.пл. 23096,
Приклад 86 4-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3З-феноксипропіл)-і -азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів Її та а. Вихід кінцевої стадії складає 290мг, 6095. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 2,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 6Н), 3,35 (м, 2Н), 3,65 (м, 6Н), 4,05 (т, 2Н), 6,9-7,05 (м, 5Н), 7,1 (м, 2Н), 7,3 (м, ЗН), 7,55 (м, 2Н); МС |М-В": 484; т.пл. 16826.
Приклад 87 4-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло(|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів Її та а. Вихід кінцевої стадії складає с 29 260мг, 57965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 2,35 (м, 6Н), 3,0 (м, 2), 3,4 (м, 2Н), 3,75 (м, 6Н), 7,0 (м, 2), 7,3-7,5 (У (м, 6Н), 7,55 (м, 2Н); МС |М-В": 454, т.пл. 19526.
Приклад 88 1-(3-Фенокси-3-пропіл)-3(К)-(2,2-дитієн-2-ілпропіонілоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід Ге! зо Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає
З90мг, 92965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,20 (м, 6Н), 2,10 (с, ЗН), 2,30 (шир.с, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,30-3,60 о (м, 6Н), 3,95-4,10 (м, ЗН), 5,20 (м, 1Н), 6,90-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2), 7,50(м,2); МС. юю
ІМ-В) У; 482; т.пл. 17026. с
Приклад 89
Зо З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(3З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід в.
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає
Зб0Омг, 7695. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,6 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 7Н), 3,3-3,6 (м, 6Н), 3,9 (м, 7Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, ЗН), 7,15 (м, « дю 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,4-7,5 (м, 4Н); МС ІМ-В": 484; т.пл. 21996. з
Приклад 90 с З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієніл-3-ілацетокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід :з» Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає
Зб0Омг, 7795. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,5-1,6 (м, 71Н), 1,6-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (т, 450 2Н), 3,05-3,5 (м, 7Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 7,35-7,55 -І (м, БН); МС (М-В": 474; т.пл. 19296. с Приклад 91
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат 1 Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає о 50 бЗмг, 48965. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,5-1,7 (м, 1Н), 1,7-1,85 (м, 1Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-311 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,9-4,0 (м,1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 7,1 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 5Н), 7,4 (м, 2Н), с 7,5 (м, 28); МС |М-СЕЗСОО1І": 454.
Приклад 92
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(3З-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає
ГФ) 75мг, 5596. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,5-2,0 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 3,05-3,6 (м, 8Н), 3,8-3,9
ГІ (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,1 (д, 2Н), 7,2-7,35 (м, 5Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МО (М-СЕЗСОО)|": 468.
Приклад 93 во З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1 -(4-фенілбутил)-1 -азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає б8мг, 4895. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,5-1,8 (м, 6Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,15-3,45 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (м, ЗН), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС М-СЕЗСОО1|": 482. 65 Приклад 94
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає бБмг, 43965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,78 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,6 (м, 9Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,45 (м, ЗН), 7,5 (м, 2Н); МС ІМ-СЕзСООІ":
Або.
Приклад 95
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азоній Бісусіе 12,2,2|октан, їхіфторасеїаїв
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає бЗмг, 4395. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,5-2,0 (м, 8Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 71Н), 4,0 (м, 2Н), 5,2(м, 1), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, ЗН), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС |М-СЕЗСООІ": 498.
Приклад 96
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає т5 72мг, 5296. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м,2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,6 (м, 5Н), 3,7 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 44 (м, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95-7,05 (м, ЗН), 7,1 (д, 2Н), 7,3-7,5 (м, 6Н); МО |М-СРЗСООІ": 470.
Приклад 97 1-І(3--4-Фторфенокси)пропіл|-З3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 79мг, 5495. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 71), 3,1-3,2 (м, 1), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 695 Щ СсСч (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС |М-СЕЗСОО)": 502. (5)
Приклад 98
З(К)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1 -(З-фенілал іл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає 24мг, 1795. "Н-ЯМР (ДМСО-а6): 5 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 71Н), 3,15 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,9 (м, 1Н), ФІ 4,05 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,85 (т, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,55 (м, 4Н); МС о
ІМ-СЕЗСОО)|": 502.
Приклад 99 о 1-(3-Фенілаліл)-3(К)-(9-гідрокси-9ІНІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід со
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 40Омг, 9395. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,35-1,50 (м, 1Н), 1,60-1,75 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 2,10 (м, МН), - 2,85 (м, 71), 3,10 (д, 71Н), 3,20-3,50 (м, ЗН), 3-85 (м, 7Н), 4,0 (дд, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,80-6,90 (д, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20-7,50 (м, 7Н), 7,60 (м, 4Н), 7,80 (м, 2); МС |М-Вг|": 452; т.пл. 1469С.
Приклад 100 «
З(К)-(9-Гідрокси-9ІНІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід з с Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає ц бооОмг, 8395. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,47 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 2,1 (м, ЗН), 2,89 (м, 1Н), 3,15 "» (д, 7), 3,4 (м, 5Н), 3,9 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,04 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,97 (м, ЗН), 7,35 (м, 4Н), 7,45 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н); МС ІМ-ВИ": 470; т.пл. 10820.
Приклад 101 і З(К)-(9-Гідрокси-9ІНІ-срлуорен-9-карбоншокси)-1 -фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід с Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 17Омг, 7495. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,45 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, ЗН), 3,15 і-й (м, 1), 3,3-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 71Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,2-7,4 (м, 7Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, (ав) 50 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС ІМ-В": 440; т.пл. 11826. с Приклад 102
З(К)-(9-Гідрокси-9ІНІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло(|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 460мг, 9695. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,42 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,80-1,83 (м, 2Н), 2,08 (м, 1 Н); 2,93 (м, 1Н), 3,25-3,60 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 3,95 (м, 71Н), 4,35 (м, 2Н), 5,02 (м, 71Н), 6,85 (5, 1Н, ОН), 6,97 (д, 2Н), о 7,04 (т, 1Н), 7,20-7,45 (м, 6Н), 7,55-7,60 (т, 2Н), 7,80 (д, 2Н); МС |М-Вг)": 456; т.пл. 14026. ко Приклад 103
З(К)-(9-Гідрокси-9ІНІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(4-оксо-4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, 60 трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає 15мг, 15965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,45 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,0-3,2 (м, 4Н), 3,25-3,4 (м, 4Н), 3,85 (м, 71Н), 5,05 (м, 1), 6,85 (с, ОН), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55-7,7 (м, 5Н), 7,85 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС |М-СЕЗСОО)": 482. бо Приклад 104
1-І(3--4-Фторфенокси)пропілІ|-3(К)-(9-гідрокси-9|НІ|-флуорен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, хлорид
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 44Омг, 94965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,7-1,95 (м, 2Н), 2,0-2,1 (м, ЗН), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1), 3,2-34 (м, 5Н), 3,8 (м, 71Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,35 (Т, 2Н), 7,45 (Т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС |М-В": 488; т.пл. 14226.
Приклад 105 1-(3--2,4-Дифторфенокси)пропіл|-3(К)-(9-гідрокси-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, 70. трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 1395. "ЯН-ЯМР (ДМСО-а6): 5 1,4 (м, 1Н), 1,6-1,9 (м, ЗН), 2,1 (м, ЗН), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,2-34 (м, 5Н), 3,85 (м, 71Н), 4,05 (т, 2Н), 5,0 (м, 71Н), 6,85 (с, ОН), 7,05 (т, 1Н), 7,15-7,4 (м, 4Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС |М-СЕЗСООІ|": 506.
Приклад 106
З(К)-(9-Гідрокси-9ІНІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феніламінопропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 15965. "Н-ЯМР (ДМСО-а6): 5 1,4 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, ЗН), 3,2-3,4 (м, 6Н), 3,8 (м, 7Н), 5,0, (м, 71), 5,6 (т,
МН), 6,55 (м, ЗН), 6,85 (с, ОН), 7,1 (т, 2Н), 7,35 (дд, 2Н), 7,45 (дд, 2Н), 7,55 (дд, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС |ІМ-СЕЗСОО1|": 469.
Приклад 107 с
З(К)-(9-Гідрокси-9ІНІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-(4-гідроксифенокси)-пропіл|-1-азонійбіцикло(|2.2.2)октан о ; трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає 15мг, 1595. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,4 (м, 1), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,8 (м, 1), 3,1 (д, 1Н), 3,25-34 (м, 5Н), 3,8 - 3,9 (м, ЗН), 5,0 (м, 7Н), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 23), 685 ЙДЛ( (3 (с, ОН), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС М-СЕЗСООІ": 486. о
Приклад 108 1--2-Бензилоксіетил)-З3(КР)-(9-гідрокси-9ІНІ|-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2октан, бромід Іс)
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає со 47Омг, 9695. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,75 (м, 2Н), 3,85 (м, 1), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,55 - (м, 2Н), 7,8 (д, 2); МС |М-ВП": 470; т.пл. 8626.
Приклад 109
З(К)-(9-Гідрокси--Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-тієніл-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід « дю Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає - с 180мг, 7095. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,37 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 4Н), 2,06 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 3,02-3,06 (м, 1Н), 3,15-3,20 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, ЗН), 3,80 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ;» 1Н, ОН), 6,95-7,0 (м, 2Н), 7,25-7,50 (м, 5Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС |М-ВГг|": 460; т.пл. 14026.
Приклад 110
З(К)-(9-Гідрокси--Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат -І Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає сю 8Омг, 40965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,35 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,90 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5 (м, 2Н), 2,7 (м, 1), 3,0 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,2-3.4 (м, ЗН), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1), 6,85 (с, ОН), 7,20-7,50 (м, о ОН), 7,55 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС |М-СЕЗСООІ": 454. с ШІ Приклад 111
З(К)-(9-Гідрокси--Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2октан, трифторацетат с Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 7а4мг, 3595. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,35 (м, 1Н), 1,45-1,65 (м, 5Н), 1,7-1,90 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, ЗН), 3,0 (м, 71), 3,15-3,45 (м, 5Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20 (м, ЗН), 7,25-7,35 (м, 295 ДН), 7,45-7,5 (м, 2Н), 7,55-7,6 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС |М-СЕЗСООЇ ": 468,
ГФ) Приклад 112
Ге З(К)-(9-Гідрокси-9-Н-флуорен-9-карбонілокси-1-(2-тієніл-2-ілетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає во 7о9мг, 3995. "Н-ЯМР (0М3О0-аб), 5 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 1), 2,9 (м, МН), 3,1-3,25 (м, 4Н), 3,15-3,45 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,0 (м, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,А5-7,5 (м, ЗН), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), МС М-СЕЗСОО)|": 446.
Приклад 113
З(К)-(9-Гідрокси--Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат 65 Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає 72мг, 3395. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,4 (м, 1), 1,55-1,9 (м, 7Н), 2,05 (м, 1), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н),
3,15-3,5 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5.05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,95 (м, ЗН), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,6 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МО
ІМ-СЕзСОО)|": 484.
Приклад 114
З(К)-(9-Метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-фенілаліл)-і -азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 200мг, 7695. "Н-ЯМР (ДМСО-а6): 5 1,54 (м, 1Н), 1,70-1,96 (м, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 2,13 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 4Н), 3,86 (м, 1Н), 4,05 (дд, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,26-7,46 (м, 7Н), 70. 7,58-7,65 (м, ЗН), 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,87-7,90 (м, 2Н); МС |М-ВГг|": 450; т.пл. 23496.
Приклад 115
З(К)-(9-Метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 210мг, 6695. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,55 (м, 1Н), 1,60-2,0 (м, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 2,12 (м, 1Н), 3,10-3,25 (м, т 1Н), 3,40-3,80 (м, 6Н), 4,0 (м, 71), 4,41 (м, 2Н), 4,98 (м, 7Н), 6,98-7,05 (м, ЗН), 7,27-7,46 (м, 6Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 7,87-7,90 (м, 2Н), МС |М-В": 454; т.пл. 20226.
Приклад 116
З(К)-(9-Метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 210мг, 6195. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,55 (м, 1Н), 1,60-2,0 (м, ЗН), 1,78 (с, ЗН), 2,0-2,20 (м, ЗН), 3,0-3,10 (м, 1), 3,25-3,53 (м, 6Н), 3,86 (м, 1), 4,03 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, ЗН), 7,30-7,48 (м, 6Н), 7,65-7,92 (м, 4Н); МО ІМ-В": 468; т.пл. 20426.
Приклад 117 сем
З(К)-(9-Метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1 -фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат о
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 1995. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95(м, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 4Н), 3,25-3,55 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1), 7,25-7,55 (м, 9Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,95 (д, 2Н); МС
ІМ-СЕЗСООЇ": 438. о
Приклад 118 о
З(К)-(9-Метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(4-оксо-4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат юю
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає «З 19мг, 1995. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,55 (м, 1Н), 1,65-2,05 (м, 5Н), 1,75 (с, ЗН), 2,1 (м, 1Н) 3,0 (м, 1Н), м 3,1-3,5 (м, 8Н), 3,85 (м, 1Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,55 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,7 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС
ІМ-СЕЗСООІ": 480.
Приклад 119 1-І(3--4-Фторфенокси)пропілІ|-3(К)-(9-метил-9ІНІ-флуорен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, « трифторацетат -о с Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає й 23мг, 2395. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 2,05-2,15 (м, ЗН), 3,0 (м, "» 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 7Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС М-СЕЗСОО/|": 486.
Приклад 120 -і 1-(3--2,4-Дифторфенокси)пропілІ|-3(К)-(9-метил-9Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, сю трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає о 20мг, 1995. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 2,05-2,2 (м, ЗН), 3,0 (м, о 20 1Н), 3,25 - 3,55 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,05 (т, 1), 7,2-7,5 (м, 6Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС М-СЕЗСОО1|": 504. с Приклад 121
З(К)-(9-Метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феніламінопропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та б.
ГФ) Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 19905. ТН-ЯМР (ДМоСО-аб): 5 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 5Н), 1,75 (с,
Ге ЗН), 2,1 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15-3,45 (м, 6Н), 3,8 (м, 71Н), 5,0 (м, 1Н), 5,65 (Т, МН), 6,6 (м, ЗН), 7,1 (т, 2Н), 7,35-7,55 (м, АН), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС |М-СЕЗСОО)": 467. во Приклад 122 1-І3-«4-Гідроксифенокси)пропіл)|-3(К)-(9-метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 22мг, 22965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,9 (м, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 2,0-2,15 (м, ЗН), 3,0 (м, 1Н), 65 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, ЗН), 5,0 (м, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,35-7,45 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС |М-СЕЗСОО1": 484.
Приклад 123 1--2-Бензилоксіетил)-3(К)-(9-метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає
Лїмг, 1796. "Н-ЯМР (ДМСО-а6): 5 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 4Н), 1,75 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 31 (м, 1Нн), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, ЗН), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,6-7,7 (м, 2Н), 7,9 (д, 2Н); МС
ІМ-СЕРзСсОО17: 468.
Приклад 124
З(К)-(9,10-Дигідроантрацен-9-карбонілокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає 420мг, 8995. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,60 (м, 6Н), 3,85 (м, 71Н), 3,95-4,15 (дд, 2Н, Л - 1,8 Гц, 92 -4,2 ГЦ), 5,02 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 7,25-7,АЗ (м, 11Н), 7,48-7,55 (м, 2Н); МС |М-ВІ": 438; т.пл. 21626. 75 Приклад 125
З(К)-(9,10-Дигідроантрацен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло(|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає 45Омг, 8295. "НА-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,56 (м, 1), 1,65-1,р95 (м, ЗН), 2,05-2,15 (м, ЗН), 310 (м, /1Н), 3,20-3,50 (м, 6Н), 3,80 (м, 71Н), 3,94-4,14 (м, 4Н), 5,0 (м, 1), 5,22 (с, 1Н), 6,94-7,0 (м, ЗН), 7,25-7,35 (м, 6Н), 7,40 (м, 2Н), 7,54-7,47 (м, 2Н); МС |М-ВГ|": 468; т.пл. 15726.
Приклад 126 1--4-Фенілбутил)-3(К)-9ІНІ|-ксантен-9-карбонілокси)азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає 8Змг, 2195. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,50-2,0 (м, 8Н), 2,15 (м, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 3,05-3,65 (м, 7Н), 3,80 (м, СМ 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 7,10-7,45 (м, 11Н), 7,45-7,60 (м, 2Н); МС |М-ВГ)": 468; т.пл. 95260. о
Приклад 127 1 -2-Феноксіетил)-3(К)-(9|НІ-ксантен-9-карбонілокси)-1 -азонійбіцикло(|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає
Зб0Омг, 7395. "Н-ЯМР (ДМСО-а46): 5 1,70-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 1Н), 3,20-3,80 (м, 7Н), 4,0 (м, 1Н), 4,40 (м, Ф
Зо 2Н), 5,05 (м, 1Н), 5,30 (5, 1Н), 7,0-7,10 (м, 7Н), 7,30-7,45 (м, 4Н), 7,45-7,55 (м, 2Н); МС |М-Вг)": 456; т.пл. 20026. о
Приклад 128 ю 1 -«3-Феноксипропіл)-3(К)-(9|НІ-ксантен-9-карбонілоксі)-1 -азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає о
Зз5 Зо5Омг, 8390. "НА-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,70-2,6 (м, 4Н), 2,0-2,25 (м, ЗН), 3,15-3,65 (м, 7Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), ї- 3,95-4,10 (м, 2Н), 5,0 (м, 1), 5,30 (с, 1), 6,90-7,0 (м, ЗН), 7,10-7,25 (м, 4Н), 7,25-7,40 (м, 4Н), 7,40-7,60 (м, 2); МО ІМ-ВИ": 470; т.пл. 18426.
Приклад 129 « 1-Фенетил-3(К)-(9|НІ-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло(|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає - с 100мг, 4495. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 71Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,85 "з (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,15-7,55 (м, 13Н); МС |М-В": 440.
Приклад 130 1 -(4-Оксо-4-фенілбутил)-З3(Р)-(9ІН|-ксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат -1 35 Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів а та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 1595. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-2,05 (м, 6Н), 2,1 (м, 1Н), 3,1-3,55 (м, 9Н), 3,8 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), о 5,25 (с, 1Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,6 (м, 4Н), 7,7 (д, 1Н), 8,0 (д, 1Н); МС М-СЕЗСОО1|": 482. «сл Приклад 131 1-(3--4-Фторфенокси)пропілІ|-3(К)-(9(НІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат о Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів а та Ь. Вихід кінцевої стадії складає (Че) 18мг, 1895. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,7-2,1 (м, 6Н), 2,15 (м, 1), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,8 (м, 71Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (5, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 6Н), 7,4 (т, 2Н), 7,5 (дд, 2Н); МС |М-СЕЗСОО)": 488.
Приклад 132 1-(3--2,4-Дифторфенокси)пропіліІ-З(Р)-(9(НІ-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, о трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів а та Ь. Вихід кінцевої стадії складає о 14мг, 1495. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-1,95 (м, 4Н), 2,05-2,2 (м, ЗН), 3,1-3,55 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,1-7,55 (м, 10Н); МС |М-СЕЗСОО)|": 506. 60 Приклад 133 1 -(3-Феніламінопропіл)-З(Р)-(9(НІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів а та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 17мг, 1795. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,0-3,5 (м, 9Н), 1,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), б; З (с, 1Н), 6,65 (Т, МН), 6,55 (м, ЗН), 7,05-7,3 (м, 6Н), 7,35-7,55 (м, 4Н); МС ІМ-СРЗСОО)/|": 469.
Приклад 134
1-І3-«4-Гідроксифенокси)пропіл)|-3(К)-(9(НІ-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів а та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 21мг, 2095. "Н-ЯМР (ДМСО-а6): 5 1,7-2,1 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,7-3,95 (м, ЗН), 5,0, (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 7,35-7,55 (м, 4Н), 9,0 (с, ОН); МС |М-СЕЗСОО)": 486.
Приклад 135 1 -2-Бензилоксіетил)-3(К)-(9(НІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1 -азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів а та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 70 16мг, 1695. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,65-1,95 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 3,1-3,9 (м, ТОН), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 7Н), 7,55 (Т, 2Н); МС |М-СЕЗСООІ": 470.
Приклад 136
З(К)-(9-Гідрокси-9ІНІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає т5 З4Омг, 71965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,30 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,10 (м, ЗН), 2,70 (м, 1Н), 2,90 (м, 1), 3,2-3,5 (м, 5Н), 3,80 (м, 71Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1), 6,90-7,0 (м, ЗН), 7,20-7,35 (м, 7), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,65-7,70 (м, 2Н); МС |М-ВІ": 486; т.пл. 2196.
Приклад 137 3(К)-(9-Гідрокси-9|Н|-ксантен-9-карбонілокси)-1 -фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 290мг, 6495. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,32 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,75-2,90 (м,
ЗН), 3,05 (м, 1Н), 3,30-3,50 (м, 5Н), 3,82 (м, 1), 5,05 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, тон), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,65-7,70 (м, 23); МО ІМ-В": 456; т.пл. 22126.
Приклад 138 с
З(К)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, бромід о
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає
З1Омг, 9795. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,30 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,70-1,90 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,715-2,85 (м, 4Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25-340 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 71Н), 6,93 (м, 1Н), 7,0 (м, тн), 7,14-7,26 (м, 5Н), 7,36-7,45 (м, ЗН), 7,63-7,67 (м, 2Н); МС ІМ-ВгГ, 476; т.пл. 11126. о
Приклад 139 (ав)
З(К)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат ю
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 8Бмг, 41965. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,30 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, і 2Н), 2,80 (м, 1Н), 3,05-3,75 (м, 7Н), 5,05 (м, 1Н), 7,1-7,45 (м, 12Н), 7,65-7,70 (м, 2Н); МС М-СЕЗСОО1|": 470. ч-
Приклад 140
З(К)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає «
Ва4мг, 3896. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,30 (м, 1Н), 1,4-1,85 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 2-80 (м, 1Н), 3,05-3,4 (м, 6Н), 3,7 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15-7,35 (м, 1ОН), 7,4 (м, 1Н), 7,65 (м, 2Н); МС |М-СЕЗСООІ": 484. З с Приклад 141 "» З(К)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат " Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 8В1мг, 3995. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,30 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,0 -І 75 (м, 1), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,3-3,6 (м, 5Н), 3,8 (м, 71Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 5Н), 7,45 (м, ЗН), 7,65 (м, 2Н); МО |М-СРЗСОО)": 462. (95) Приклад 142 сл З(К)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає о 8Змг, 3795. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,3 (м, 71), 1,5-1,9 (м, 7Н), 2,05 (м, 1), 2,6 (м, 1), 2,8 (м, 1Н),
Ге) 3,1-3,45 (м, 7Н), 3,75 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, ЗН), 7,15-7,45 (м, 9Н), 7,65 (м, 2Н); МО
ІМ-СЕЗСООІ": 500.
Приклад 143
З(К)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, щ трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає о 102мг, 4895. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,3 (м, 1Н), 1,55-1,95 (м, ЗН), 2,05 (м, 1Н), 2,8 (м, 1), 31 (м, 1Н), іме) 3,35-3,65 (м, 5Н), 3,9 (м, 7Н), 4,35 (м, 2Н), 5,005 (м, 71), 6,95 (д, 2Н), 7,0-7,1 (м, 2Н), 7,2 (м, 4Н), 7,3-7,45 (м, 4Н), 7,6 (Т, 2Н); МС |(М-СРЗСОО)": 472. бо Приклад 144 1-І(3--4-Фторфенокси)пропілІ|-3(К)-(9-гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає домг, 4495. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,3 (м, 1), 1,6 (м, 1Н), 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,9 бо (м, 1), 3,2-3,5 (м, 5Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 7Н), 7,45
(т, 2Н), 7,65 (т, 2); МС М-СЕЗСООІ": 504.
Приклад 145
З(Р)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-фенілаліл)-і -азонійбіцикло(|2.2.2октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 25Мг, 1295. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,25-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,95 (м, ЗН), 2,10 (м, 1Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,9 (м, 71), 3,25-3,50 (м, 2Н), 3,75-3,8 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 4,2 (д, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,05-7,50 (м, 8Н), 7,60 (м, 4Н); МС |М-СРЗСОО)": 468.
Приклад 146
З(К)-(9-Метил-9|НІ-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 110мг, "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 2,05-2,15 (м, ЗН), 1,8 (м, 71Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 7Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, тн), 6,95-7,0 (м, ЗН), /5 7,15-7,2 (м, АН), 7,3-7,4 (м, АН), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н); МС |М-В", 484; т.пл. 19526.
Приклад 147
З(К)-(9-Метил-9|НІ-ксантен-9-карбонілокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло|2.2.2)октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 2095. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 2о 28-2,95 (м, ЗН), 3,15 (д, 1Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 4,9 (м, 1Н), 51 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,25-7,4 (м, 7Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (д, 13); МС |М-СЕЗСОО/|": 454.
Приклад 148
З(К)-(9-Метил-9|НІ-ксантен-9-карбонілокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло(|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Б. Вихід кінцевої стадії складає су ?24мг, 24965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, (5) 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,25 (м, 71Н), 3,4-3,65 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,05 (Т, 2Н), 7,15 (м, ЗН), 7,25-7,45 (м, 6Н); МС |М-СЕЗСООІ": 470.
Приклад 149
З(К)-(9-Метил-9|НІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-(4-оксо-4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан, Ме трифторацетат о
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 1995. "Н-ЯМР (ДМСО-а6): 5 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 7Н), 2,15 (м, 1), 2,8 (м, 1Н), о 3,05-3,25 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 71Н), 7,15 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,6 (м, 48), «с 7,7 (т, 1Н), 8,0 (д, 2Н); МС (М-СРЗСОО)": 496. -
Приклад 150 1-І(3--4-Фторфенокси)пропіл|-3(К)-(9-метил-9|НІ|-ксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає « 25мг, 2495. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м,2Н), 1,9 (с, ЗН), 1,95-2,1 (м, 2Н), - с 2,15 (м, 1), 2,8 (м, 1), 3,1 (д, 1Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,8 (м, 7Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95 (м, ц 2Н), 7,15 (м, 6Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (дд, 2Н); МС |М-СЕЗСОО)": 502. "» Приклад 151 1-(3--2,4-Дифторфенокси)пропілІ|-3(К)-(9-метил-9|НІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат -І Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає сю 16бмг, 1595. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 2,0-2,15 (м, ЗН), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 7,05 (Т, 1Н), 7,1-7,4 (м, 8Н), 7,5, (дд, 2Н); МС |М-СЕЗСОО)": 520. о Приклад 152 о 20 З(К)-(9-Метил-9|НІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-феніламінопропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Ме) Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16бмг, 15965. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,35 (м, 1), 1,6 (м, 1), 1,7-1,9 (м, 4Н), 1,9 (с, ЗН), 2,1 (м, 1Н), 2,7 (м, 71), 2,95-3,05 (м, ЗН), 3,1-3,4 (м, 6Н), 3,75 (м, 71Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (м, 71Н), 6,55 (м, ЗН), 7,05-7,15 59 (м, 6Н), 7,3 (м, 2Н), 7,45 (Т, 2Н), МО |М-СЕЗСОО)/|": 483.
ГФ) Приклад 153 з 1-І3-«4-Гідроксифенокси)пропіл)|-3(К)-(9-метил-9|НІ|-ксантен-9-карбонілоксі)-1 -азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат во Вказану в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 1895. "Н-ЯМР (ДМСО-а6): 5 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 2,75-2,05 (м, 4Н), 1,9 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (м, 1), 3,1 (д, 7Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,8-3,95 (м, ЗН), 5,05 (м, 1Н), 6,65-6,8 (м, 4Н), 7,2 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС |М-СЕЗСООІ": 500.
Приклад 154 65 1--2-Бензилоксіетил)-3(К)-(9-метил-9|НІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, трифторацетат
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає
14мг, 1495. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,75-3,95 (м, ЗН), 4,5 (с, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 9Н); МО |М-СЕЗСООІ|":
Приклад 155 1 -(3-Феноксипропіл)-З(Р)-(9|НІ-тіоксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає 32Змг, 5096. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,35 (м, ІН), 1, 65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,0-2,2 (м, ЗН), 2,75-2,90 (м, 1), 3,12 (м, 7Н), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,80 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (с, 1Н), 6,94-7,0 (м,
ЗН), 7,22-7,А1 (м, 6Н), 7,45-7,64 (м, 4Н); МС |М-В": 486; т.пл. 15726.
Приклад 156 1-(3-Фенілаліл)-3(К)-(10,11-дигідро-5Н-дибензої(а д|циклогептен-5-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октан ; бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає й 250мг, 94965. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,80 (м,1Н), 1,90 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 2,65-2,80 (м, 2Н), 2,90-3,20 (м, З,Н), 3,50 (д, 1Н), 3,60-3,90 (м, ЗН), 4,20 (м, 1Н), 4,35-4,60 (подвійний дд, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 6,05 (дд, 1Н), 6,90-7,0 (м, 2Н), 7,0-7,5 (м, 11н); МО |М-В": 464; т.пл. 13226.
Приклад 157 1--3-Феноксипропіл)-З(Р)-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(а,д4|циклогептен-5-карбонілокси)-1 -азонійбіцикло(|2.2.2)октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає 290мг, 94965. "Н-ЯМР (СОСІщ): 5 1,45-1,60 (м, 1Н), 1,65-1,80 (м, 71Н), 1,80-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,20 (м, ЗН), 2,80-3,0 (м, ЗН), 3,15-3,30 (м, 2Н), 3,30-345 (д, 71Н), 3,45-3,80 (м, 5Н), 3,85-4,0 (м, 2Н), 420 (м, 71н), Є. 5,10 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 6,80-6,90 (д, 2Н), 6,90-7,0 (т, 1Н), 7,10-7,30 (м, 8Н), 7,40 (м, 2Н); МС |М-ВГ)": 482; т.пл. Ге) 18296.
Приклад 158
З(К)-(5ІНІ-Дибензо(а,4|циклогептан-5-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2октан, бромід
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає ме) 180мг, 56965. "Н-ЯМР (ДМСО-аб): 5 1,2 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 1,95 (м, ІН), 2,1 (м, 23), 28 о (м, 1), 2,95 (д, 71), 3,25-3,45 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 4,9 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,9-7,1 (м, ою
БН), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,55 (д, 2Н); МС |М-ВГ|": 480; т.пл. 11190.
Приклад 159 со
З(К)-(5ІНІ-Дибензої|(а, д|циклогептен-5-карбонілокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло(2.2.2|октан, бромід чн
Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів 4 та а. Вихід кінцевої стадії складає 210мг, 6896. "Н-ЯМР (ДМСО-46): 5 1,2 (м, 1), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,0 (м, 1Н), 2,85-3,1 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 7,25-7,5 (м, 11 Н), 7,55 (м, 2Н); МО |М-В": 450; т.пл. « 24896.
Приклади 160-164 ілюструють фармацевтичні композиції за даним винаходом та спосіб їх виготовлення. т с Приклад 160 "» Одержання фармацевтичної композиції: таблетки " Склад композиції:
Сполука за даним винаходом Б,.Омг - І Лактоза 113,бмг с Мікрокристалічна целюлоза 28,АмМг
Пухкий ангідрид кремнекислоти /-1,5мМг (9) Стеарат магнію 1,Бмг о 50
За допомогою механічного змішувача 15 г сполуки за даним винаходом змішують з 340,8 г лактози та 85,2 г «с мікрокристалічної целюлози. Суміш піддають пресуванню у формі з використанням ущільнювального валика, одержуючи пластівчастий ущільнений матеріал. Пластівчастий ущільнений матеріал роздрібнюють У молотковомумлину і подрібнений матеріал просіюють крізь сито 20 меш (841 мкм). До просіяного матеріалу додають порцію 4,5 г пухкого ангідриду кремнекислоти та 4,5 г стеарату магнію і змішують. Змішаний продукт переробляють на таблетувальній машині, обладнаній штампом/пуансоном діаметром 7,5 мм, одержуючи при і) цьому 3000 таблеток кожна вагою по 150мг. ко Приклад 161
Одержання фармацевтичної композиції: таблетки з покриттям 60 Склад композиції:
Сполука за даним винаходом 5,0мг
Лактоза 95,2мг
Кукурудзяний крохмаль дО вмг 65 Полівінілпіролідон. К25 7,Бмг
Стеарат магнію 1,Бмг
Гідроксипропілцелюлоза 2,3мМг
Поліетиленгліколь 6000 О4мг
Діоксид титану 11мг
Очищений тальк О,7мг
За допомогою гранулятора з псевдозрідженим шаром 15 г сполуки за даним винаходом змішують з 285,6 г лактози та 122,4 г кукурудзяного крохмалю. Окремо, 22,5 г полівінілпіролідону розчиняють у 127,5 г води для одержання сполучного розчину. За допомогою гранулятора з псевдозрідженим шаром сполучний розчин 70 розбризкують на вищезгадану суміш, одержуючи гранули. До одержаних гранулятів додають порцію 4,5 г стеарату магнію і перемішують. Одержану суміш переробляють у таблетувальній машині, обладнаній двовгнутим штампом/пуансоном діаметром 6,5 мм, одержуючи при цьому 3000 таблеток, кожна вагою 15Омг.
Окремо, готують розчин для покриття шляхом суспендування 6,9 г гідроксипропілметилцелюлози 2910, 1,2 г поліетиленгліколю 6000, 3,3 г діоксиду титану та 2,1 г очищеного тальку в 72,6 г води. За допомогою Ніднп
Соаїед, на 3000 виготовлених вище таблеток наносять покриття з виготовленого розчину, одержуючи таблетки з покриттям, кожна вагою 154,5мг.
Приклад 162
Одержання фармацевтичної композиції: рідкий засіб для інгаляції
Склад композиції:
Сполука за даним винаходом 400 мкг
Фізіологічний сольовий розчин Тмл
Порцію 4Омг сполуки за даним винаходом розчиняють у 9Омл фізіологічного сольового розчину і доводять загальний об'єм розчину до 100мл таким саме фізіологічним сольовим розчином, дозують порціями по мл в с ампули на мл, а потім стерилізують при 1159 протягом ЗО хвилин, одержуючи рідкий засіб для інгаляції. Го)
Приклад 163
Одержання фармацевтичної композиції: порошок для інгаляції
Склад композиції: Ф
Сполука за даним винаходом 200 мкг ав
Лактоза 4000 мкг
Іо)
Порцію 20 г сполуки за даним винаходом рівномірно перемішують з 400 г лактози і порцію 200мг суміші с завантажують в інгалятор для порошків для особистого використання, одержуючи порошкоподібний засіб для інгаляції. -
Приклад 164
Одержання фармацевтичної композиції: аерозоль для інгаляції
Склад композиції: «
Сполука за даним винаходом 200 мкг - с Зневоднений (абсолютний) етиловий спирт (Фармакопея США) 8400 мкг ч 1,1,1,2-Тетрафторетан (НЕС-134А) 46810 мкг и?
Концентрат активного інгредієнта готують розчиненням 0,0480 г сполуки за даним винаходом у 2,0160 г етилового спирту. Концентрат поміщають у відповідний наповнювальний апарат. Концентрат активного -і інгредієнта дозують в контейнер для аерозолю, вільний простір у контейнері продувають азотом чи парами
НЕС-134А (інгредієнти для продувки повинні містити не більш ніж їмлн"" кисню) і герметизують клапаном. Потім о герметизований контейнер заповнюють під тиском 11,2344 г пропеленту. 1 ге Шк

Claims (32)

Формула винаходу іЧе)
1. Сполука формули (І) 81 0 ГФ) В я о (СН) А- (СНОМ. ло юю до (СН.)р о) й І ВЗ х у якій є означає фенільне кільце, С/-Со-гетероароматичну групу, що містить один чи кілька гетероатомів, або нафталінільну, 5,6,7,8-тетрагідронафталінільну чи біфенільну групу, кожен з ВЕ", В? та ЕЗ незалежно означає атом гідрогену чи атом галогену або гідроксильну групу, або феніл, 65 групу -ОК7, -587, -МЕ"В5, «-МНСОК, «СОМ», -СМ, -МО», -СООК" чи -СЕз, або пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, яка може бути необов'язково заміщеною, наприклад, гідроксильною чи алкоксильною групою,
причому кожен з ЕК" та КЕ? незалежно означає атом гідрогену, пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, або разом утворюють аліциклічне кільце, або В! та 2? разом утворюють ароматичне, аліциклічне чи гетероциклічне кільце, п означає ціле число від О до 4, А означає групу -СНо-, -СН-СВ-, -СВб-сн-, -СЕ9В 7-, -СО-, -О-, -8-, -5(0)-, 5О» чи -МА Є, де кожен з Кб та В" незалежно означає атом гідрогену, пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, або КЗ та В" разом утворюють аліциклічне кільце, т означає ціле число від 0 до 8, за умови, що коли т - 0, А не може означати -СН»е-, р означає ціле число від 1 до 2, а замісники в азонійбіциклічному кільці можуть знаходитись в положенні 2, З чи 4, включаючи всі можливі конфігурації асиметричних атомів карбону, В означає групу формули і) чи ії): І) , вв о т в1іо її) , ло С ФІ й. (8) де ВО означає атом гідрогену, гідроксильну чи метильну групу, і кожен з ВЗ та ВЗ незалежно означає В11 с В11 ' (22) 5 «в) ІС) со НТ, Фо ВІ щі / ! й
40. ІВ11 ' - с в) ів -- жй й ю и? де КК"! означає атом гідрогену чи галогену або пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, і 0 означає -і простий зв'язок, -СНо-, -«СНо-СНео-, -0О-, -0-СНео-, -5-, -9-СНо- чи -СНеСН.-, і о Х означає фармацевтично прийнятний аніон моно- чи полівалентної кислоти.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що будь-яка алкільна група, позначена як Б -К' або Б"! містить 1 від 1 до 4 атомів карбону. о 20 З.
Сполука за п. 1 чи 2, яка відрізняється тим, що р - 2.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що Є означає фенільну, піролільну, ср тієнільну, фурильну, біфенільну, нафталінільну, 5,6,7,8-тетрагідронафталінільну, бензо|1,3|діоксолільну, імідазолільну чи бензотіазолільну групу.
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Є означає фенільну, піролільну чи тієнільну групу. 29
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що кожен з В", 82 та ВЗ незалежно ГФ) означає атом гідрогену чи галогену або гідроксильну групу, метил, трет-бутил, -СНООН, 3-гідроксипропіл, групу юю -ОМе, -ММе», -МНСОМе, -СОМН», -СМ, -МО», -СООМе чи -СЕз.
7. Сполука за п. б, яка відрізняється тим, що кожен з В", 2 та ЕЗ незалежно означає атом гідрогену чи во галогену або гідроксильну групу.
8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що атом галогену є фтором.
9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що А означає групу -СН»-, -СН-СНУ-, -Со-, -МН-, -ММе-, -О- чи -5-, п дорівнює 0 чи 1, і т означає ціле число від 1 до 6.
10. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що А означає групу -СНо-, - СН-СН-, чи -О-, і т дорівнює 1, 2 чи 3. в 11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що азонійбіциклогрупа заміщена на атомі нітрогену З-феноксипропільною, 2-феноксіетильною, З-фенілалільною, фенетильною, З-фенілпропільною,
4-фенілбутильною, 3-(2-гідроксифенокси)пропільною, 3-(4-фторфенокси)пропільною, 2-бензилоксіетильною, З-пірол-1-ілпропільною, 2-тієн-2-ілетильною чи З-тієн-2-ілпропільною групою.
12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що В означає групу формули (Її), а Ккоженз 28 та г? незалежно означає фенільну, 2-тієнільну, З-тієнільну, 2-фурильну чи З-фурильну групу, а В! означає атом гідрогену.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що В означає групу формули (ії), а О означає простий зв'язок, групу -СНо-, -СНо-СН»о- чи атом оксигену.
14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що Х означає аніон брому, хлору чи 70 трифторацетату.
15. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що азонійбіциклогрупа заміщена в положенні 3.
16. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що замісник в положенні З має (К)-конфігурацію.
17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що КЗ відрізняється від Б. З в групі Її), а асиметричний атом 75 карбону, з яким зв'язані ЕЗ та РУ, знаходиться в (К)-конфігурації.
18. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що ЕЗ відрізняється від Б. У в групі ), а асиметричний атом карбону, з яким зв'язані З та БУ, знаходиться в (5)-конфігурації.
19. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що є окремим ізомером.
20. Сполука за п. 1, яка є З(К)-дифенілацетокси-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану бромідом, З(К)-(2-гідрокси-2,2-дифенілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану бромідом, З(К)-(2,2-дифенілпропіонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану бромідом, З(К)-(2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|)октану бромідом, З(К)-(2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-фенілаліл)-1-азонійбіцикло|2,2.2|октану бромідом, с З(К)-(2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану бромідом, Ге) З(К)-(2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану бромідом, З(К)-(2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло(|2.2.2)октану бромідом, З(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану бромідом, З(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло|2,2.2|октану бромідом, б З(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2октану бромідом, ав! 1-І3-(4-фторфенокси)пропіл|-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|)октану хлоридом, З(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(2-гідроксифенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло(|2.2,2)октану о трифторацетатом, со З(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3З-пірол-1-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2октану щ трифторацетатом, Зо З(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло|2.2,2|октану бромідом, - З(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2октану бромідом, 1--2-бензилоксіетил)-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2|)октану щ трифторацетатом, З(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2октану бромідом, « 1-(3-фенілаліл)-3(К)-(9-гідрокси-9ІНІ-флуорен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану бромідом, З 70 З(К)-(9-гідрокси-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2,2)октану бромідом, с З(К)-(9-гідрокси-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло|2,2.2|октану бромідом, з» З(К)-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|)октану бромідом, З(К)-(9-метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-фенілаліл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану бромідом, З(К)-(9-метил-9|НІ-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|)октану бромідом, 1-(4-фенілбутил)-3(К)-(9ІНІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану бромідом, і 1-(2-феноксіетил)-3(К)-(9|НІ-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану бромідом, оз 1-(3-феноксипропіл)-3(К)-(9|НІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану бромідом, 1-фенетил-3(К)-(9|НІ|-ксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану бромідом, і-й З(К)-(9-гідрокси-9|НІ-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану бромідом, ав | 20 З(К)-(9-гідрокси-9|НІ-ксантен-9-карбонілокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану бромідом, с З(К)-(9-гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану бромідом, З(К)-(9-метил-9|НІ|-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану бромідом.
21. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що має значення ІС 50 для мускаринових рецепторів Ма (Ніт3) не менш ніж 35 НМ. ГФ)
22. Спосіб одержання сполуки формули (І) А У й зо я бо (СнНо)а Ален М ен ї о на2г 2 в, З х який включає проведення реакції алкілувального агента формули (ІЇ) б5
ВІ І Се) нотя-юно, - в З зі сполукою формули (І) ШІ о; в / М
М. (СНУ) о де, у кожній з формул І, ІІ та ПІ, 2", 82,83, А, Х, В, п, т та р мають значення, вказані в будь-якому з пп. 1-20.
23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що одержану реакційну суміш очищають твердофазовою екстракцією.
24. Сполука формули (ПІ) ШІ 1 зр
М. (СНО) в) у якій В та р мають значення, вказані в будь-якому з пунктів формули 1-3, 12, 13 чи 15-20, і в якій с замісник на азонійбіциклогрупі знаходиться в (К)-конфігурації. г)
25. Сполука за п. 24, яка є складним 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3(К)-иловим ефіром 9-метил-9|НІ-флуорен-9-карбонової кислоти, складним 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З3(К)-иловим ефіром 9-метил-9|Н)|-ксантен-9-карбонової кислоти, складним 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З3(К)-иловим ефіром 2-гідрокси-2,2-дифуран-2-ілоцтової кислоти. Ме
26. Сполука формули (МІ) о ГФ) ; МІ ІС) (СНО); у якій р та КЗ мають значення, вказані в будь-якому з пунктів формули 1-3 чи 12, і в якій замісник на азонійбіциклогрупі має (К)-конфігурацію. «
27. Сполука за п. 26, яка відрізняється тим, що ВЗ означає 2-тієнільну чи 2-фурильну групу. - с
28. Сполука за п. 26, яка є ц складним /1-азабіцикло(|2.2.2)окт-З3(К)-иловим ефіром оксотієн-2-ілоцтової кислоти або складним "» 1-азабіцикло|2.2.2окт-3(К)-иловим ефіром оксофуран-2-ілоцтової кислоти.
29. Сполуки за будь-яким з пп. 24-28 для використання в способі одержання сполуки формули (І), визначеної В будь-якому з пп. 1-20. -І
30. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 1-21 у суміші з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем. о
31. Сполука за будь-яким з пп. 1-21 або фармацевтична композиція за п. 30, призначена для використання в с способі терапевтичного лікування організму людини чи тварини.
32. Сполуки за будь-яким з пп. 1-21 або фармацевтична композиція за п. ЗО для використання у виробництві о лікарського засобу, призначеного для лікування респіраторної, урологічної чи шлунково-кишкової хвороби. (Че) 33. Сполуки за будь-яким з пп. 1-21 або фармацевтична композиція за п. ЗО для використання у виробництві лікарського засобу, призначеного для лікування хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), хронічного бронхіту, астми та риніту. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ф, мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ко науки України. 60 б5
UA2002010323A 1999-07-14 2000-07-07 Хінуклідинові похідні та їх використання як лігандів мускаринового м3-рецептора UA73509C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009901580A ES2165768B1 (es) 1999-07-14 1999-07-14 Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PCT/EP2000/006469 WO2001004118A2 (en) 1999-07-14 2000-07-07 Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73509C2 true UA73509C2 (uk) 2005-08-15

Family

ID=8309225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002010323A UA73509C2 (uk) 1999-07-14 2000-07-07 Хінуклідинові похідні та їх використання як лігандів мускаринового м3-рецептора

Country Status (39)

Country Link
US (16) US6750226B2 (uk)
EP (1) EP1200431B3 (uk)
JP (2) JP4030040B2 (uk)
KR (3) KR100773844B1 (uk)
CN (2) CN100451018C (uk)
AR (1) AR029760A1 (uk)
AT (1) ATE235492T1 (uk)
AU (1) AU2005202144B2 (uk)
BE (1) BE2013C001I2 (uk)
BG (1) BG65565B1 (uk)
BR (1) BRPI0012434B8 (uk)
CA (1) CA2381165C (uk)
CO (1) CO5200759A1 (uk)
CY (1) CY2013001I1 (uk)
CZ (1) CZ304292B6 (uk)
DE (2) DE60001840D1 (uk)
DK (1) DK1200431T6 (uk)
EE (1) EE04915B3 (uk)
EG (1) EG24066A (uk)
ES (2) ES2165768B1 (uk)
FR (1) FR13C0001I2 (uk)
HK (1) HK1042487B (uk)
HU (1) HU228594B1 (uk)
IL (1) IL147533A0 (uk)
LU (1) LU92132I2 (uk)
MY (1) MY126959A (uk)
NO (2) NO329484B3 (uk)
PE (1) PE20010397A1 (uk)
PL (1) PL204024B1 (uk)
PT (1) PT1200431E (uk)
RU (2) RU2264401C3 (uk)
SI (1) SI1200431T1 (uk)
SK (1) SK287480B6 (uk)
TR (1) TR200200768T2 (uk)
TW (1) TWI284644B (uk)
UA (1) UA73509C2 (uk)
UY (2) UY26244A1 (uk)
WO (1) WO2001004118A2 (uk)
ZA (1) ZA200200232B (uk)

Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
JP4445704B2 (ja) 2000-12-22 2010-04-07 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ キヌクリジンカルバメート誘導体およびｍ３アンダゴニストとしてのそれらの使用
UA75626C2 (en) * 2000-12-28 2006-05-15 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
KR100912324B1 (ko) 2001-09-14 2009-08-14 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
CN1832948B (zh) 2001-12-20 2011-06-15 基耶西药品股份公司 1-烷基-1-氮*双环[2.2.2]辛烷氨基甲酸酯衍生物及其用作蕈毒碱受体拮抗剂的用途
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
TW200410951A (en) * 2002-08-06 2004-07-01 Glaxo Group Ltd M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
WO2004056810A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
US7358244B2 (en) 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005007645A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
TW200519109A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR045913A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Derivados olefinicos de 8-azabiciclo[3,2,1]octanos como antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina
TW200519108A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AU2004262902B2 (en) * 2003-07-29 2009-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
AU2004262901B2 (en) * 2003-07-29 2010-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
CA2534125A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
JP2007500676A (ja) * 2003-07-31 2007-01-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とベータ受容体刺激薬を含む吸入用薬剤
AR046103A1 (es) * 2003-10-14 2005-11-23 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano,composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarinicos y uso del compuesto para preparar dicha composicion
MXPA06004242A (es) * 2003-10-17 2006-06-28 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor muscarinico de la acetilcolina.
PE20050489A1 (es) * 2003-11-04 2005-09-02 Glaxo Group Ltd Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2005087236A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
JP2007529513A (ja) 2004-03-17 2007-10-25 グラクソ　グループ　リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
MY144753A (en) 2004-04-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2005112644A2 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
SI1905451T1 (sl) * 2004-05-31 2010-05-31 Almirall Sa Kombinacije ki obsegajo antimuskarinska sredstvain kortikosteroide
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20080319002A1 (en) * 2004-06-16 2008-12-25 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine Derivatives a Useful as Muscarinic Receptor Antagonists
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) * 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US7579335B2 (en) 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
CA2600636A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
WO2006105401A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007016650A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
EP1937267A4 (en) * 2005-08-02 2009-08-26 Glaxo Group Ltd M3-MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
JP2009504768A (ja) * 2005-08-18 2009-02-05 グラクソ グループ リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
EP1978955A1 (en) * 2006-01-06 2008-10-15 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and andolast
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AR060536A1 (es) 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
ES2440317T3 (es) 2006-04-21 2014-01-28 Novartis Ag Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008008021A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Astrazeneca Ab Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder.
MX2009000475A (es) 2006-07-19 2009-07-10 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos de espiropiperidina triciclicos, su sintesis y sus usos como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas.
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0622827D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Sheet driver for use in a drug dispenser
US20100112061A1 (en) * 2006-12-13 2010-05-06 William Baker Monophosphates as Mutual Prodrugs of Muscarinic Receptor Antagonists and Beta-Agonists for the Treatment of COPD And Chronic Bronchitis
MX2009007476A (es) 2007-01-10 2009-07-22 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasa activadora de canal.
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
NZ578473A (en) * 2007-02-21 2011-10-28 Almirall Sa Aclinidium for use in respiratory disease
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
PE20090733A1 (es) 2007-05-07 2009-07-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
CN101796026B (zh) * 2007-09-07 2013-10-23 施万制药 可用作毒蕈碱受体拮抗剂的含胍化合物
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
KR101578235B1 (ko) 2007-12-10 2015-12-16 노파르티스 아게 유기 화합물
EP2222637A1 (en) 2007-12-14 2010-09-01 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
CA2716936C (en) * 2008-02-26 2018-06-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100599A1 (en) † 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
AU2008356409B2 (en) 2008-05-13 2012-01-19 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
BRPI0912103A2 (pt) 2008-05-27 2021-04-20 Astrazeneca Ab derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doenças mediados por pde4
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2154136A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120016010A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of BTB and CNC Homology 1, Basic Leucine Zipper Transcription Factor 1 (BACH1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411517A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
KR101290893B1 (ko) 2009-04-09 2013-07-29 노파르티스 아게 피롤리디늄 염의 제조 방법
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
PL2424864T3 (pl) 2009-04-30 2015-05-29 Glaxo Group Ltd Podstawione oksazolami indazole jako inhibitory kinazy pi3
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
RU2580315C3 (ru) 2009-05-29 2021-06-18 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы
GB0910537D0 (en) 2009-06-18 2009-07-29 Ivax Pharmaceuticals Ireland Inhaler
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (uk) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0919465D0 (en) 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
US9156791B2 (en) 2010-10-21 2015-10-13 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US10513737B2 (en) 2011-12-13 2019-12-24 Decipher Biosciences, Inc. Cancer diagnostics using non-coding transcripts
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
EP2666465A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
EP2928880B1 (en) * 2012-12-05 2018-02-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors and muscarinic receptor antagonists
ES2917879T3 (es) 2012-12-17 2022-07-12 Almirall Sa Nuevo uso de aclidinio
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
BR112016000629B1 (pt) * 2013-07-13 2023-10-31 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Compostos de quinina e isômeros ópticos, método de preparação e utilização médica dos mesmos
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
WO2015055690A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CZ306791B6 (cs) 2013-10-29 2017-07-12 Zentiva, K.S. Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN106458966B (zh) 2014-04-24 2019-05-07 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
PL3134396T3 (pl) 2014-04-24 2020-04-30 Novartis Ag Pochodne aminopirydyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
CN107072976A (zh) 2014-05-12 2017-08-18 葛兰素史克知识产权第二有限公司 用于治疗传染性疾病的包含Danirixin的药物组合物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
AU2016227080B2 (en) * 2015-03-02 2019-10-03 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Quinuclidine derivative
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
WO2016162878A1 (en) * 2015-04-04 2016-10-13 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane,3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3¬phenoxypropyl)-, bromide, (3r)- and its novel crystalline form-i
CZ2015257A3 (cs) 2015-04-16 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
WO2018094392A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201700727D0 (en) 2017-01-16 2017-03-01 Teva Pharma Inhalers and airflow adaptors therefor
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190076607A1 (en) 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
UY38860A (es) 2019-08-28 2021-02-26 Novartis Ag Derivados de 1,3–fenil heteroarilo sustituidos, composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y formas cristalinas
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2021195353A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Lupin Inc. Multi-carrier medicament dispensers
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
EP4185997A1 (en) 2020-07-23 2023-05-31 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
JPH0725756B2 (ja) 1990-09-06 1995-03-22 ファイザー・インコーポレーテッド 抗ムスカリン性気管支拡張剤
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
ATE164525T1 (de) 1990-09-26 1998-04-15 Pharmachemie Bv Inhalator mit einem reservoir für mehrere dosierte inhalationsmittel, mit transportvorrichtung und mit wirbelkammer
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
ATE177941T1 (de) 1992-12-09 1999-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilisierte medizinische aerosollösungen
RU2111020C1 (ru) 1992-12-18 1998-05-20 Шеринг Корпорейшн Ингалятор для порошковых лекарств
WO1995021820A1 (fr) 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du carbamate et composition correspondante
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) * 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
JP3545414B2 (ja) 1994-07-29 2004-07-21 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー 架橋結合された粘弾性高分子材料に硬化可能なシロップ
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
EP1366777B1 (en) 1995-04-14 2005-06-15 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
IL122494A (en) 1995-06-21 2001-08-08 Asta Medica Ag A cartridge for pharmaceutical powder with a measuring device and an integral inhaler for powdered medicines
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) * 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
KR100600423B1 (ko) 1998-06-18 2006-07-13 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 2개 이상의 활성 물질을 포함하는 연무질 약제학적 제형
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
ATE234604T1 (de) 1998-08-04 2003-04-15 Jago Res Ag Medizinische aerosolformulierungen
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
WO2001054728A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST
AU2700301A (en) 2000-01-31 2001-08-14 Pfizer Products Inc. Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes
US6924292B2 (en) 2000-03-23 2005-08-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
US6777132B2 (en) 2000-04-27 2004-08-17 Valence Technology, Inc. Alkali/transition metal halo—and hydroxy-phosphates and related electrode active materials
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
SK286694B6 (sk) 2000-05-22 2009-03-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosólový farmaceutický prostriedok
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
WO2002036106A2 (de) 2000-10-31 2002-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholingergika und corticosteroiden
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
JP4445704B2 (ja) 2000-12-22 2010-04-07 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ キヌクリジンカルバメート誘導体およびｍ３アンダゴニストとしてのそれらの使用
UA75626C2 (en) 2000-12-28 2006-05-15 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
MXPA03010791A (es) 2001-05-25 2004-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Combinacion de inhibidor de pde4 y tiotropio a sus derivados para tratamiento de enfermedades obstructivas de vias respiratorias y de otras enfermedades inflamatorias.
JP2005508861A (ja) 2001-05-25 2005-04-07 ファイザー・インク 閉塞性気管疾患の治療のためのｐｄｅ４阻害剤及び抗コリン性剤の組み合わせ物
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
CA2459493C (en) 2001-09-14 2011-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New pharmaceutical compositions for inhalation
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
PT3494995T (pt) 2002-03-01 2020-03-30 Chiesi Farm Spa Formulação superfina de formoterol
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2369216T3 (es) 2002-05-17 2011-11-28 Novartis Pharma Ag Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de renina, un bloqueador del canal de calcio y un diurético.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
CA2506949A1 (en) 2002-11-27 2004-06-10 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
PT1610787E (pt) 2003-03-28 2008-04-23 Nycomed Gmbh Associação sinérgica compreendendo roflumilast e um agente anticolinérgico seleccionado de sais de tiotrópio para o tratamento de doenças respiratórias
CA2519682A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
AU2004262901B2 (en) 2003-07-29 2010-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
AU2004262902B2 (en) 2003-07-29 2009-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
CA2534125A1 (en) 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
JP2007500676A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とベータ受容体刺激薬を含む吸入用薬剤
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PT1713473E (pt) 2004-02-06 2013-05-13 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combinação de anticolinérgicos e glucocorticóides para o tratamento a longo prazo de asma e copd
RU2438660C2 (ru) 2004-02-06 2012-01-10 Меда Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Комбинация и фармацевтический препарат для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей
SI1713471T1 (sl) 2004-02-06 2012-07-31 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacija antiholinergikov in inhibitorjev fosfodiesteraze tipa za zdravljenje respiratornih bolezni
US7712077B2 (en) * 2004-02-27 2010-05-04 International Business Machines Corporation Method and system for instantiating components conforming to the “COM” specification in custom contexts
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
SI1905451T1 (sl) 2004-05-31 2010-05-31 Almirall Sa Kombinacije ki obsegajo antimuskarinska sredstvain kortikosteroide
WO2006105401A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
WO2008102128A2 (en) 2007-02-19 2008-08-28 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid
NZ578473A (en) 2007-02-21 2011-10-28 Almirall Sa Aclinidium for use in respiratory disease
CN101688789B (zh) 2007-07-03 2011-08-03 Nxp股份有限公司 传感器系统
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
ES2917879T3 (es) 2012-12-17 2022-07-12 Almirall Sa Nuevo uso de aclidinio

Also Published As

Publication number Publication date
ES2193098T7 (es) 2012-12-13
RU2264401C3 (ru) 2018-06-01
US9687478B2 (en) 2017-06-27
WO2001004118A2 (en) 2001-01-18
US7750023B2 (en) 2010-07-06
US20190183867A1 (en) 2019-06-20
US9333195B2 (en) 2016-05-10
NO329484B1 (no) 2010-10-25
MY126959A (en) 2006-11-30
ES2165768B1 (es) 2003-04-01
TWI284644B (en) 2007-08-01
TR200200768T2 (tr) 2002-07-22
DK1200431T3 (da) 2003-07-21
RU2306312C2 (ru) 2007-09-20
KR20020021155A (ko) 2002-03-18
PL204024B1 (pl) 2009-12-31
EP1200431B3 (en) 2015-06-24
US7078412B2 (en) 2006-07-18
US20050209272A1 (en) 2005-09-22
HUP0202100A3 (en) 2003-09-29
SK432002A3 (en) 2003-04-01
HUP0202100A2 (en) 2002-10-28
NO20020180D0 (no) 2002-01-14
JP2005350476A (ja) 2005-12-22
CO5200759A1 (es) 2002-09-27
FR13C0001I2 (fr) 2013-11-01
US20170319557A1 (en) 2017-11-09
EP1200431B1 (en) 2003-03-26
UY33494A (es) 2013-04-05
DK1200431T5 (da) 2005-01-31
CY2013001I2 (el) 2015-10-07
US10034867B2 (en) 2018-07-31
US20130310353A1 (en) 2013-11-21
DE60001840T2 (de) 2003-12-11
PT1200431E (pt) 2003-07-31
CA2381165F (en) 2001-01-18
NO2013002I2 (no) 2013-09-09
AU6433000A (en) 2001-01-30
ES2165768A1 (es) 2002-03-16
AU2005202144A1 (en) 2005-06-09
PL357160A1 (en) 2004-07-12
DE60001840T4 (de) 2015-11-26
BG106301A (en) 2002-08-30
US20070099953A1 (en) 2007-05-03
JP2003504368A (ja) 2003-02-04
BR0012434A (pt) 2002-04-02
BE2013C001I2 (uk) 2019-05-21
US20140303126A1 (en) 2014-10-09
KR20070009744A (ko) 2007-01-18
EG24066A (en) 2008-05-08
CN1824664A (zh) 2006-08-30
PE20010397A1 (es) 2001-04-11
CY2013001I1 (el) 2015-10-07
US7196098B2 (en) 2007-03-27
DE60001840D1 (de) 2003-04-30
US7897617B2 (en) 2011-03-01
UY26244A1 (es) 2000-12-29
AU2005202144B2 (en) 2007-06-14
US20110118223A1 (en) 2011-05-19
KR20070007396A (ko) 2007-01-15
EE200200017A (et) 2003-04-15
HK1042487B (en) 2003-07-18
BRPI0012434B8 (pt) 2021-05-25
US8129405B2 (en) 2012-03-06
SK287480B6 (sk) 2010-11-08
US9056100B2 (en) 2015-06-16
CN1272334C (zh) 2006-08-30
US20100234333A1 (en) 2010-09-16
ATE235492T1 (de) 2003-04-15
EE04915B1 (et) 2007-10-15
CN100451018C (zh) 2009-01-14
US10588895B2 (en) 2020-03-17
FR13C0001I1 (uk) 2013-01-03
USRE46417E1 (en) 2017-05-30
KR100854321B1 (ko) 2008-08-26
US7109210B2 (en) 2006-09-19
EP1200431A2 (en) 2002-05-02
LU92132I2 (fr) 2013-03-18
US8802699B2 (en) 2014-08-12
JP4951217B2 (ja) 2012-06-13
US20120122826A1 (en) 2012-05-17
US20080221155A1 (en) 2008-09-11
ES2193098T3 (es) 2003-11-01
HU228594B1 (en) 2013-04-29
KR100773844B1 (ko) 2007-11-06
KR100854315B1 (ko) 2008-08-26
US20160296503A1 (en) 2016-10-13
JP4030040B2 (ja) 2008-01-09
IL147533A0 (en) 2002-08-14
DK1200431T6 (en) 2015-09-28
BRPI0012434B1 (pt) 2016-03-22
AR029760A1 (es) 2003-07-16
WO2001004118A3 (en) 2001-07-19
NO2013002I1 (no) 2013-02-11
US7358260B2 (en) 2008-04-15
EE04915B3 (et) 2016-07-15
SI1200431T1 (en) 2003-10-31
AU779881B2 (en) 2005-02-17
BG65565B1 (bg) 2008-12-30
CZ304292B6 (cs) 2014-02-19
CZ2002121A3 (cs) 2002-11-13
RU2005121162A (ru) 2007-01-20
US8513279B2 (en) 2013-08-20
CN1373760A (zh) 2002-10-09
US20150246026A1 (en) 2015-09-03
ZA200200232B (en) 2003-04-10
US20060106056A1 (en) 2006-05-18
DE60001840T3 (de) 2015-10-08
CA2381165A1 (en) 2001-01-18
NO329484B3 (no) 2013-04-29
US6750226B2 (en) 2004-06-15
NO20020180L (no) 2002-03-13
CA2381165C (en) 2009-10-27
US20040132768A1 (en) 2004-07-08
RU2264401C2 (ru) 2005-11-20
US20030055080A1 (en) 2003-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73509C2 (uk) Хінуклідинові похідні та їх використання як лігандів мускаринового м3-рецептора
US20060106055A1 (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same