CZ304292B6 - Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejich obsahem - Google Patents

Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ304292B6
CZ304292B6 CZ2002-121A CZ2002121A CZ304292B6 CZ 304292 B6 CZ304292 B6 CZ 304292B6 CZ 2002121 A CZ2002121 A CZ 2002121A CZ 304292 B6 CZ304292 B6 CZ 304292B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
octane
azoniabicyclo
hydroxy
bromide
carbonyloxy
Prior art date
Application number
CZ2002-121A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2002121A3 (cs
Inventor
Forner Dolors Fernandez
Quiňones Maria Prat
Albero Maria Antonia Bull
Original Assignee
Almirall, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8309225&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ304292(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall, S.A. filed Critical Almirall, S.A.
Publication of CZ2002121A3 publication Critical patent/CZ2002121A3/cs
Publication of CZ304292B6 publication Critical patent/CZ304292B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Chinuklidinové deriváty obecného vzorce I, kde substituenty a proměnné mají specifické významy, způsoby jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují. Jejich použití pro výrobu léčiva proti respiračnímu, urinárnímu nebo gastrointestinálnímu onemocnění, a pro výrobu léčiva proti COPD, chronické bronchitidě, astmatu nebo rhinitidě.

Description

Oblast techniky
Vynález se vztahuje na nové chinuklidinové deriváty vhodné v terapii, některé způsoby jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny s příbuznou strukturou jsou již popsané v několika patentech jako prostředky se spasmolytickým a anticholinergním účinkem.
Například ve FR 2 012 964 jsou popsané chinuklídinolové deriváty obecného vzorce
kde R znamená H, OH nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku; R| znamená fenylovou nebo thienylovou skupinu; a R3 znamená skupiny ze skupiny zahrnující cyklohexyl, cyklopentyl a thienyl, nebo když R znamená H, Ri a R2 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří tricyklickou skupinu obecného vzorce:
kde X znamená -O-, -S- nebo -CH2- nebo jejich adiční soli s kyselinou nebo jejich kvartérní amoniové soli.
V EP 418 716 jsou popsané thienylkarboxylátové estery obecného vzorce kde A znamená skupinu obecného vzorce
- 1 CZ 304292 B6
(CH2)m (CH2)n
Q'
man znamená 1 nebo 2,
Q znamená CH2CH2- OI2-CH2-CH2, -CH=CH- a skupinu
ío Q' znamená skupinu =NR nebo NRR'; Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující thienyl, fenyl, furyl, cyklopentyl a cyklohexyl, případně substituované; R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, OH, Ci-C4alkoxy a C|-C4alkyl, a Ra znamená H, F, Cl, CH3- nebo -NR.
kde R znamená případně halogenem nebo hydroxyskupinou substituovanou Ci-C4alkylovou skupinu; nebo R a R' společně tvoří C4Cňalky lenovou skupinu; X znamená anion; a R| zname20 ná skupinu ze skupiny zahrnující H, OH, -CH2OH, CrC4alkyl, Ci-C4alkoxy.
Nyní byly nalezeny nové chinuklidinové deriváty mající silné antagonistické účinky na muskarinové receptory M3.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1
(i), kde © znamená fenylovou, pyrrolylovou, thienylovou, furylovou, bifenylovou, naftalenylovou, 35 5,6,7,8-tetrahydronaflalenylovou, benzo[l,3]dioxylovou, imidazolylovou nebo benzothiazolylovou skupinu;
-2CZ 304292 B6
R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu, fenylovou skupinu, skupinu -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 nebo -CFj, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována hydroxyskupinou, kde R4 a R5 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo dohromady tvoří alicyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku; nebo R1 a R2 dohromady tvoří aromatický kruh se 6 až 14 atomy uhlíku nebo alicyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku;
n znamená celé číslo od 0 do 4;
A znamená skupinu -CH=CR6-, CR6=CH-, -CR6R7-, -CO- -O-, -S(O)-, SO2- nebo -NR6-, kde R6 a R7 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo R6 a R7 dohromady tvoří alicyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku;
m znamená celé číslo od 0 do 8; s výhradou, že když m je 0, A neznamená -CH2-;
p znamená celé číslo od 1 do 2 a substituce v azoniabicyklickém kruhu může být v poloze 2, 3 nebo 4, zahrnující všechny možné konfigurace na asymetrických uhlících;
B znamená skupinu vzorce i nebo ii:
kde R10 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methylovou skupinu; a R8 a R9 každý nezávisle znamená
R11
kde R11 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a Q znamená jednoduchou vazbu, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2- -S-, -S-CH2- nebo -CH=CH-; a
X znamená farmaceuticky přijatelný anion mono- nebo polyvalentm kyseliny.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob pro přípravu sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce 1, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci alkylačního prostředku obecného vzorce II
- 7 CZ 304292 B6 (ID,
R1 Cx t-(CH2)n-A-(CH2^— X
R3 se sloučeninou obecného vzorce III
kde R1, R2, R3, ©, A, X, B, n, m a p v každém ze vzorců 1, II a III má svrchu uvedený význam.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také sloučeniny používané při přípravě sloučenin obecného vzorce I.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu vymezenou sloučeninu obecného vzorce 1 jako takovou nebo její výhodné provedení, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem a popřípadě další farmaceuticky účinnou látkou, vybranou ze souboru zahrnujícího beta2 agonistu, steroid, antialergické léčivo a inhibitor fosfodiesterázy IV.
Předmětem tohoto vynálezu je také svrchu vymezená sloučenina nebo farmaceutická kompozice sjejím obsahem použití pro výrobu léčiva, zvláště proti respiračnímu, urinámímu nebo gastrointestinálnímu onemocnění či proti COPD, chronické bronchitidě, astmatu nebo rhinitidě.
Dále se uvádějí výhodná provedení tohoto vynálezu, údaje k objasnění tohoto vynálezu a údaje srovnávací.
Vynález poskytuje nové chinuklidinové deriváty mající silné antagonistické účinky na muskarinové receptory M3. Tyto nové sloučeniny jsou silné antimuskarinové prostředky s dlouhým účinkem. Uvedené sloučeniny mají zvláště vysokou afinitu na muskarinové receptory M3 (Hm3).
V souladu se svými vlastnostmi spočívajícími v antagonistu vůči receptorům M3, jsou uvedené nové sloučeniny obecné vhodné pro léčbu následujících chorob: respiračních chorob jako je chronická obstrukční plicní nemoc (COPD), chronická bronchitida, bronchiální hyperaktivita, astma a rhinitis; urologických chorob jako je močová inkontinence, polakisurie v neuropenní polakisurii, neurogenní nebo nestabilní měchýř, cystospastická a chronická cystitida; a gastrointestinální choroby jako je syndrom dráždivého tračníku, spastická kolitida, divertikulitida a žaludeční vředy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení chorob respiračního systému uvedených výše ve spojení s β2 agonistickými steroidy, s antialergickými prostředky nebo s inhibitory fosfodiesterázy IV.
Předpokládá se rovněž, že sloučeniny podle vynálezu mají vlastnosti antitusik.
V závislosti na své podstatě mohou být uvedené nové sloučeniny vhodné k léčbě sinusové bradykardie indukované vagem.
K sloučeninám obecného vzorce I jako takovým se uvádí:
-4CZ 304292 B6
V kvartémích amoniových sloučeninách podle vynálezu znázorněných obecným vzorcem I je ekvivalent aniontů (X ) přiřazen k pozitivně nabitému atomu N. X může znamenat anion různých minerálních kyselin jako je například chloridový, bromidový, jodidový, síranový, dusičnanový a fosforečnanový anion a organických kyselin tvořících sole jako je například acetát, maleát, fumarát, citrát, oxalát, sukcinát, tartrát, malát, mandlan, methansulfonát a p-toluensulfonát. Výhodně X znamená anion tvořící chlorid, bromid, jodid, sulfát, nitrát, acetát, maleát, oxalát nebo sukcinát. Ještě výhodněji X“ znamená chloridový, bromidový nebo trifluoracetátový anion.
Sloučeniny podle vynálezu znázorněné obecným vzorcem I uvedeným výše, které mohou mít jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, zahrnují veškeré možné stereoizomery. Vynález zahrnuje všechny jednotlivé izomery ajejich směsi.
Jestliže kterýkoliv ze substituentů R1 až R7 nebo R11 znamená alkylovou skupinu, výhodné je aby uvedená alkylová skupina obsahovala 1 až 8, výhodně 1 až 6 a ještě výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Zejména je výhodné když uvedená alkylová skupina znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl včetně isopropylu, butyl zahrnující butyl, sek-butyl a terc-butyl.
Uvedené alicyklické a heterocyklické kruhy zahrnuté v obecném vzorci I výhodně obsahují 3 až 10, s výhodou 5 až 7 členů. Uvedené aromatické kruhy zahrnuté v obecném vzorci I výhodně obsahují 6 až 14, s výhodou 6 nebo 10 členů.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých © znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyrrolyl, thienyl, furyl, bifenyl, naftyl, 5,6,7,8-naftyl, benzo[l,3]dioxolyl, imidazolyl a benzothiazolyl, zejména fenyl, pyrrolyl nebo thienyl; R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy, methyl, terc-butyl, -CH2OH, 3-hydroxypropyl, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe a -CF3, zejména vodík, hydroxyskupinu nebo atom halogenu, kde atom halogenu je výhodně fluor; n = 0 nebo 1; m znamená celé číslo 1 až 6, zejména 1, 2 nebo 3; A znamená skupinu -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -ΝΗ-, -NMe-, -O- nebo -S-, zejména skupinu -CH2-, -CH=CH- nebo -O-.
Výhodné rovněž je, když p = 2 a substituční skupina -OC(O)B připojená k azoniabicyklo[2.2.2]oktanu je v poloze 3-, výhodně v konfiguraci (R).
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny, ve kterých B znamená skupinu obecného vzorce i nebo ii popsaných výše, kde jestliže B znamená skupinu i, R8 a R9 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl a 3-furyl, kde R11 znamená atom vodíku; a jestliže B znamená skupinu obecného vzorce ii, Q znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2- -CH2-CH2-, -O- nebo -S-, zejména znamená jednoduchou vazbu, skupinu —CH2—, -CH2-CH2- nebo -O- nej výhodněji znamená jednoduchou vazbu nebo skupinu -O-; a v případě, kde i nebo ii obsahuje chirální centrum, tak může zahrnovat konfiguraci (R) nebo (S).
Nejvýhodněji znamená skupina -OC(O)B v obecném vzorci I skupinu ze skupiny zahrnující difenylacetoxy, 2-hydroxy-2,2-difenyl-acetoxy, 2,2-difenylpropionyloxy, 2-hydroxy-2-fenyl-2thien-2-yl-acetoxy, 2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy, 2,2-dithien-2-ylacetoxy, 2hydroxy-2,2-dithien-2-y lacetoxy, 2-hydroxy-2,2-dithien-3-alacetoxy, 9-hydroxy-9 [H]fluoren-9-karbonyloxy, 9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy, 9[H]-xanthen-9-karbonyloxy, 9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy, 9-methyl-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy, 2,2—bis(4— fluorenyl)-2-hydroxyacetoxy, 2-hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy, 2,2-difuran-2-yl-2-hydroxyacetoxy, 2,2-dithien-2-ylpropionyloxy, 9,10-dihydroanthracen-9-karbonyloxy, 9[H]-thioxanthen-9-karbonyloxy, a 5[H]-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karbonyloxy. Zvláště výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, ve kterých skupina -OC(O)B v obecném vzorci I znamená skupinu ze skupiny zahrnující difenylacetoxy, 2-hydroxy-2,2-difenyl-acetoxy, 2,2-difenylpropionyloxy, 2hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-yl-acetoxy, 2-furan-2-yl-hydroxy-2-fenylacetoxy, 2,2-dithien2-ylacetoxy, 2-hydroxy-2.,2-dithien-2-ylacetoxy, 2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy, 9-5CZ 304292 B6 hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy, 9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy, 9[H]-xanthen9-karbonyloxy, 9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy, a 9-methyl-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy.
Nejvýhodnější skupina sloučenin obecného vzorce I zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých azoniabicyklická skupina je substituovaná na atomu dusíku skupinou ze skupiny zahrnující 3fenoxypropyl, 2-fenoxyethyl, 3-fenylallyl, fenethyl, 4-fenylbutyl, 3-fenylpropyl, 3-[2-hydroxyfenoxyjpropyl, 3-[4-fluorfenoxy]propyl, 2-benzyloxyethyl, 3-pyrrol-l-ylpropyl, 2-thien-2ylethyl, 3-thien-2-ylpropyl, 3-fenylaminopropyl, 3-(methylfenylamino)propyl, 3-fenylsulfanylpropyl, 3-o-tolyloxypropyl, 3-(2,4,6-trimethylfenoxy)propyl, 3-(2-terc-butyl-6-methylfenoxy)propyl, 3-(bifenyl-4-yloxy)propyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy)propyl, 3-(2naftalen-l-yloxy)propyl, 3-(2-chlorfenoxy)propyl, 3-(2,4-difluorfenoxy)propyl, 3-(3-trifluormethylfenoxyjpropyl, 3-(3-kyanfenoxy)propyl, 3-(4-kyanfenoxy)propyl, 3-(3-methoxyfenoxy)propyl, 3-(4-methoxyfenoxy)propyl, 3-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)propyl, 3-(2karbamoylfenoxyjpropyl, 3-(3-dimethylaminofenoxy)propyl, 3-(4-nitrofenoxy)propyl, 3-(3nitrofenoxyjpropyl, 3-(4-acetylaminofenoxy)propyl, 3-(3-methoxykarbonylfenoxy)propyl, 3[4-(3-hydroxypropyl)fenoxy]propyl, 3-{2-(hydroxymethylfenoxy)propyl, 3-(3-hydroxymethylfenoxy)propyl, 3-(4-hydroxymethylfenoxy)propyl, 3-(2-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(4-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(3-hydroxyfenoxy)propyl, 4-oxo-4-thien-2-ylbutyl, 3-(l-methyl-[lH]imidazol-2-ylsulfanyl)propyl, 3-(benzothiazol-2-yloxy)propyl, 3-benzyloxypropyl, 6—(4— fenylbutoxy)hexyl, 4-fenoxybutyl a 2-benzyloxyethyl. Zvláště výhodně jsou ty sloučeniny, ve kterých azoniabicyklická skupina je na atomu dusíku substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující 3-fenoxypropyl, 2-fenoxyethyl, 3-fenylallyl, fenethyl, 4-fenylbutyl, 3-fenylpropyl, 3-[2hydroxyfenoxyjpropyl, 3-[4-fluorfenoxy]propyl, 2-benzyloxyethyl, 3-pyrrol-l-ylpropyl, 2thien-2-ylethyl a 3-thien-2-ylpropyl.
Následující skupina sloučenin je určena pro znázornění vynálezu, vynález však nijak neomezuje.
3(R)-difenylacetoxy-l-(3-fenoxypropyl)-]-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-hydroxy-2,2-difenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2,2-difenylpropionyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid (R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-1 -(3-fenoxyally 1)- 1-azon iabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-furan-2_yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid (R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; chlorid
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(2-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-pyrrol-l-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
-6CZ 304292 B6
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(2-thien-2-ylethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(2-benzyloxyethyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid l-(3-fenylallyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid (R)-(9-hydroxy-9 [H]-fluoren-9-karbony loxy )-1 -(3-thien-2-y lpropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(4-fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(2-fenoxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(3-fenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-fenethyl-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-fenethyl-l'-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid nebo
3(R)-(9-methyl-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid.
Vynález rovněž poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I
Kvartérní amoniové deriváty obecného vzorce I je možné připravit reakcí alkylačního prostředku obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III. R1, R2, R3, ©, A, X, B, n, m a p mají v obecných vzorcích I, II a III výše uvedený význam.
-7 CL 304292 B6
(I)
Uvedenou alkylační reakci je možné provést ze dvou různých pokusných podmínek, způsobem (a) a (b) které jsou popsané níže. Zejména způsob (b) představuje nový experimentální přístup s použitím způsobů extrakce v tuhé fázi, které umožňují paralelní přípravu několika sloučenin. Způsoby (a) a (b) jsou popsané v pokusné části v příkladech. Sloučeniny obecného vzorce II, které nejsou obchodně dostupné lze připravit standardními způsoby. Například sloučeniny, ve kteiých n = 0 a A = -0-, -S- nebo -NR6, kde R6 má význam uvedený výše, lze připravit reakcí odpovídajícího aromatického derivátu nebo jeho draselné soli s alkylačním prostředkem obecnělo ho vzorce Y-(CH2)m-X kde X může znamenat atom halogenu a Y může znamenat atom halogenu nebo sulfonátový ester. Další příklady zahrnují sloučeniny obecného vzorce II, kde n > 1, které je možné připravit z odpovídajícího alkoholového derivátu obecného vzorce IV známými způsoby.
(IV)
Sloučeniny obecného vzorce III je možné připravit třemi různými způsoby označenými (c), (d) a (e) znázorněnými v níže uvedeném schématu a podrobněji popsanými v příkladech provedení vynálezu.
-8CZ 304292 B6
Některé sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých B znamená skupinu vzorce i, R8 a R9 mají význam popsaný výše a R10 znamená hydroxylovou skupinu, je také možné připravit z glyoxalátových esterů obecného vzorce VII reakcí s odpovídajícím organokovovým derivátem.
R9—[Mg,Li]
Způsob f)
Sloučeniny obecného vzorce VII je možné připravit z odpovídajících glyoxylových kyselin stan10 dardními způsoby (c), (d) a (e) popsanými výše a podrobněji popsanými v příkladech provedení vynálezu. Glyoxalátové deriváty obecného vzorce VII ve kterých R8 znamená 2-thienylovou nebo 2-furylovou skupinu nebyly dosud popsané.
Následující sloučeniny, které jsou příklady sloučenin obecných vzorců III a VII dosud nebyly 15 popsané:
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 9-methyl-9[H]-fluoren-9-karboxylové (meziprodukt I-lc);
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 9-methyl-9[H]-xanthen-9-karboxyIové (meziprodukt I-ld);
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 9-methyl-9[H]-xanthen-9-karboxylové (meziprodukt l-4a);
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 2-hydroxydithien-2-yl-octové (meziprodukt I4b);
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny oxothien-2-yl-octové (meziprodukt Mg):
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny oxofuran-2-yl-octové (meziprodukt I-4e);
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 2-hydroxy-2,2-difuran-2-yl-octové (meziprodukt I—4d).
Sloučenina obecného vzorce V může být:
4-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.1]heptan popsaný ve WO 150080,
-9CZ 304292 B6
4-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, popsaný v práci Groba C. A. a sp., Helv. Chim. Acta (1958),41, 1184-1190,
3(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan nebo 3(S)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, popsané v práci Ringdahla R., Acta Pharm. Suec. (1979), 16, 281-283, jsou obchodně dostupné u CU Chemie Uetikon GmbH.
Následující příklady jsou určené pouze k objasnění vynálezu ale nijak neomezují způsoby příprav popsané výše.
Struktury připravených sloučenin byly ověřené 'H-NMR a MS. Hodnoty NMR byly zjištěné na přístroji Varian 300 MHz a chemické posuny jsou vyjádřené v ppm (δ) vzhledem ktrimethylsilanu jako vnitřnímu standardu. Čistota připravených sloučenin byla stanovena HPLC s použitím reverzních fází na přístroji Waters, kde získané hodnoty čistoty převyšovaly 95 %. Molekulové ionty byly získané ionizací „elektrospray“ a vyhodnocené na přístroji Hewlett Packard.
Příklady provedení vynálezu
Způsob -aPříklad 20
Příprava 3(R)-(2-furan-2-yl-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-bromidu
200 mg l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny (furan-2-yl)-hydroxyfenyloctové (0,6 mmol) se suspenduje ve 4 ml CH3CN a 6 ml CHC13. K této suspenzi se přidá 0,48 ml (3 mmol) 3-fenoxypropylbromidu. Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti v inertní atmosféře a rozpouštědla se pak odpaří. Pak se přidá ether a směs se promíchá. Vzniklá tuhá složka se odfiltruje a promyje se několikrát etherem. Výtěžek je 0,27 g (83 %) titulní sloučeniny ve formě směsi diastereomerů.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50 - 2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20 - 3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,25 - 6,35 (dva dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30 - 7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-Br]+: t.t. 166 °C.
Způsob -bPříklad 51
Příprava 3 (R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1 -[3-(naftalen-1 -y loxy)propyl]-1 azoniabicyklo[2.2.2]oktanu; trifluoracetát mg (0,17 mmol) l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny hydroxydithien-2-yloctové se rozpustí vl ml DMSO. K roztoku se pak přidá 188 mg (0,85 mmol) 3-(naftalen-lyloxy)propylchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se přečistí extrakcí na tuhé fázi s použitím kolonky Mega Bond Elut, předem zpracované s NaH2PO4 pufrem (0,1 mol/l) pH=7,5. Na kolonku se nanese reakční směs a promyje se nejprve 2 ml DMSO a pak třikrát 5 ml CH3CN k odstranění všech vstupních složek. Eluce amoniového derivátu se pak provede 5 ml roztoku TFA (0,03 mol/l) v CH3CN:CHC13 (2:1). Získaný roztok se zneutralizuje 300 mg poly(4-vinylpyridinu), zfiltruje se a odpaří se do sucha.
Výtěžek titulní sloučeniny je 17 mg (15 mg).
- 10CZ 304292 B6 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 -2,1 (m, 4H), 2,2 - 2,4 (m, 3H), 3,2 - 3,6 (m, 7H), 4,0 (m, IH), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, IH), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 7H), 7,85 (d, IH), 8,2 (d, IH); MS [M-CF3COO]+: 534.
Způsob —c—
Methylesterové deriváty obecného vzorce VI se připraví standardními způsoby esterifikace zodpovídající karboxylové kyseliny, nebo způsoby popsanými v příkladech I-le, I—lf a I-lg, nebo způsoby popsanými v literatuře: FR 2012964; Larrson L. a sp., Aeta Pharm. Suec. (1974), 304-308; Nyberg K. a sp., Aeta Chem. Scand. (1970), 24, 1590-1596; a Cohen V. I. a sp., J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329.
Příklad 1-1 a
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny (furan-2-yl)-hydroxyfenyloctové
3,24 g (0,014 mol) methylesteru kyseliny (furan-2-yl)hydrofenyloctové se rozpustí v 85 ml toluenu. K tomuto roztoku se přidá 2,08 g (0,016 mol) 3-(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a 0,224 g (5,6 mmol) HNa (60% disperze v minerálním oleji). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku za kontinuálního odvodu destilátu a s náhradou čerstvým toluenem po 1,5 hodiny. Ochlazená směs se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1, vodná vrstva se promyje ethyl-acetátem, zalkalizuje se K2CO3 a extrahuje se CHC13. Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a odpaří se. Získaný olej (3,47 g) po ochlazení na teplotu místnosti krystalizuje. Tuhý produkt se suspenduje v hexanu a zfíltruje se. Výtěžek je 2,5 g (54 %) směsi diastereoizomerů, o t.t. 140 až 142 °C; GC-MS [M]+: 327;
'H-NMR (CDC13): δ 1,20 - 1,70 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, IH), 2,45 - 2,80 (m, 5H), 3,10 - 3,30 (m, IH), 4,8 (bs, OH), 4,90 - 5,0 (m, IH), 6,20 (m, IH), 6,35 (m, IH), 7,30 - 7,50 (m, 4H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).
Po čtyřnásobné krystalizací 0,5 g uvedené směsi z vroucího acetonitrilu se získá 0,110 g čistého diastereomerů (1).
Z matečného roztoku po krystalizací se získá druhý diastereomer (2) (*; konfigurace nebyla stanovena). Diastereomer 1 se podrobí hydrolýze a získá (+)-2-hydroxy-2-fenyl-2-furan-2yloctová kyselina ve formě čistého enantiomerů, [a]25D = +5,6° (c=2, EtOH). Diastereomer 2 se rovněž podrobí hydrolýze a získá se tak ve formě čistého enantiomerů (-)-2-hydroxy-2-fenyl2-furan-2-yloctová kyselina, [oc]25D = +5,7° (c=2, EtOH).
Diastereomer 1: l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 2(*)-(furan-2-yl)hydroxyfenyloctové: 'H-NMR (CDC13): δ 1,20 - 1,70 (m, 4H), 1,90 (m, IH), 2,45 - 2,50 (m, IH), 2,50 2,80 (m, 4H), 3,10- 3,20 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90 - 5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 4H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).
Diastereomer 2: l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 2(*)-(furan-2yl)hydroxyfenyloctové: ‘H-NMR (CDC13): δ 1,20 - 1,70 (m, 4H), 2,10 (m, IH), 2,50 - 2,80 (m, 5H), 3,20 -3,30 (m, IH), 4,8 (bs, OH), 4,90 - 5,0 (m, IH), 6,20 (m, IH), 6,35 (m, IH), 7,30 7,50 (m, 4H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).
Příklad I—1 b
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny furan-2-ylhydroxythien-2-yloctové
-11 CZ 304292 B6
Připraví se způsobem podle příkladu 1—1 a. Výtěžek je 3,06 g (64,3 %) ve formě směsi diastereomerů o t.t. 172 °C; GC/MS [M]+: 333;
'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,21 - 1,27 (m, 1H), 1,41 - 1,60 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,36-2,69 (m, 5H), 3,02 - 3,14 (m, 1H), 4,75 - 4,82 (m, 1H), 6,24 - 6,25 (m, 2H), 7,51 - 7,54 (m, 1H), 7,66 7,69 (m, 1H).
Příklad I-lc
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 9-methyl-9[H]-fluoren-9-karboxylové
Připraví se způsobem podle příkladu I—1 a. Výtěžek je 3,34 g (80 %) ve formě oleje. Olej se ztuží převedením na oxalátovou sůl (1:1), t.t. 186 °C; MS [M volné báze + 1]+: 334.
Oxalátová sůl, 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,43 - 1,55 (m, 2H), 1,68 - 1,78 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,92-3,15(m, 4H), 3,50 - 3,57 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,357,47 (m, 4H), 7,62 - 7,70 (m, 2H), 7,89 - 7,91 (m, 2H).
Příklad I-ld
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 9-methyl-9[H]-xanthen-9-karboxylové
Připraví se způsobem podle příkladu I-la. Výtěžek je 1,91 g (53 %) ve formě oleje. Olej se ztuží převedením na oxalátovou sůl (1:1), t.t. 152 °C; MS [M volné báze + +]+: 350.
Oxalátová sůl, 'H-NMR (DMSO-d5): δ 1,20- 1,30 (m, 1H), 1,40- 1,52 (m, 1H), 1,64-1,81 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,53 - 2,66 (m, 1H), 2,71 - 2,76 (m, 1H), 2,97 - 3,10 (m, 3H),
3,44 - 3,52 (m, 1H), 4,90 - 4,92 (m, 1H), 7,12 - 7,18 (m, 4H), 7,32 - 7,38 (m, 2H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 8,0-9,8 (bs, 1H, H+).
Příklad I-le
Příprava methylesteru kyseliny 9-methyl-9[H]-fluoren-9-karboxylové
K míchanému roztoku kyseliny 9[H]-fluoren-9-karboxylové (5 g, 0,0237 mol) v THF (70 ml) se při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C přidá v atmosféře N2 lithium—diisopropylamid (26,7 ml 2M roztoku v heptanu/tetrahydrofuranu/ethylbenzenu, 0,053 mol). Směs se pak zahřeje na teplotu místnosti a pak se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok CH3I (1,85 ml, 0,03 mol) v THF (1,85 ml). Směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří. Ke zbytku v MeOH (75 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (3,9 ml) v MeOH (25 ml), směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok K2CO3. Vodná vrstva se znovu extrahuje chloroformem, organické podíly se spojí, promyjí se vodou, vysuší se síranem sodným a odpařením do sucha se získá 5,73 g hnědého oleje. Přečištěním tohoto produktu chromatografií na sloupci (silikagel, hexan/ethyl-acetát 95:5) se získá 4,43 g (78,5 %) čistého produktu, jehož struktura byla ověřena *H NMR.
'H-NMR (CDC13): δ 1,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 7,50 - 7,65 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 8,0 (m, 2H).
- 12 CZ 304292 B6
Příklad I-lf
Příprava methylesteru kyseliny 9-methyl-9[H]-xanthen-9-karboxylové
Připraví se způsobem podle příkladu I—1 e. Výtěžek je 2,65 g (47,2 %). ’Η-NMR (CDC13): δ 1,90 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,05 - 7,35 (m, 8H).
Příklad I-lg
Příprava methylesteru kyseliny 9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karboxylové
K míchanému roztoku 7 g (0,029 mol) methylesteru 9[H]-xanthen-9-karboxylové kyseliny (připraví se standardním způsobem) v THF (70 ml) se při teplotě 0 až 5 °C v atmosféře N2 přidá lithium-diisopropylamid (20,3 ml 2M roztoku v heptanu/tetrahydrofuranu/ethylbenzenu, 0,041 mol). Směs se při výše uvedené teplotě míchá 1 hodinu a směs se přidá pomocí tlaku N2 k suchému roztoku kyslíku v etheru o teplotě 0 °C. Za 30 minut se přidá stejný objem 40% vodného roztoku NaHSO3, reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Obsažené dvě vrstvy se dělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem. Organické fáze se spojí, zpracují se NaHSO3 (40% vodný roztok) a promyjí se vodou, vysuší se síranem sodným a odpařením do sucha se získá 8,89 hnědé tuhé hmoty.
Celý postup se opakuje s 5 g výchozí složky a získá se tak 6,04 g stejné hnědé hmoty.
Získané produkty se spojí a přečištěním chromatografií na sloupci (silikagel, hexan/ethyl-acetát 90:10) se získá 7,60 g čistého produktu (globální Rt; 59,4 %) jehož čistota byla potvrzena ’ΗNMR.
’Η-NMR (DMSO-d6): δ 3,5 (s, 3H), 7,0 (s, 1H, OH), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (m, 2H). Způsob -dPříklad I-2a
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)yl esteru kyseliny 10,1 l-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-karboxylové
2,15 g 10,1 l-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-karboxylové kyseliny (9,0 mmol) se rozpustí ve 40 ml CHC13 (prostého ethanolu). Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se 0,86 ml oxalylchloridu (9,9 mmol) a kapka DMF. Směs se pak míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Za jednu hodinu při teplotě místnosti se rozpouštědla odstraní a zbytek se rozpustí v CHC13 a znovu se odpaří. Tento postup se dvakrát opakuje. Získaný olej se rozpustí ve 20 ml toluenu a přidá se k roztoku 1,26 g (9,9 mol) 3-(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu ve 40 ml horkého toluenu. Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se směs extrahuje HC1 2 mol/1. Vodná vrstva se zalkalizuje K2CO3 a extrahuje se CHC13. Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a odpaří se do sucha. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (silikagel, CHCI3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5). Výtěžek je 1,5 g (48 %); t.t. 112 až 113 °C; GC/MS [M]+: 347; 'H-NMR (CDC13): δ 1,10 - 1,35 (m, 2H), 1,40 - 1,52 (m, 1H), 1,52 - 1,68 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,40 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,77 (m, 3H), 2,83 - 2,96 (m, 2H), 3,07 - 3,19 (m, 1H), 3,25 3,40 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 8H). Kyselina 10,1 l-dihvdr(^5[HJ-<libenzo[a,d]cykloheptan-5-karboxylová se připraví způsobem popsaným v práci autorů Kumazawa a sp., J. Med. Chem., (1994), 37, 804-810.
- 13 CZ 304292 B6
Příklad I—2b
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5karboxylové
Připraví se způsobem popsaným v příkladu I-2a. Výtěžek je 3,12 g (71 %); t.t. 129 °C; MS [M+l]+: 346; 'H-NMR (DMSO-dJ: δ 0,90 - 1,10 (m, 2H), 1,30 - 1,50 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 2,21 - 2,26 (m, 2H), 2,47 - 2,50 (m, 3H), 2,86 - 2,94 (m, 1H), 4,48 - 4,51 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,29 - 7,43 (m, 6H), 7,49 - 7,51 (m, 2H).
Kyselina 5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-karboxylová se připraví způsobem popsaným v práci autorů Davis M. A. a sp., J. Med. Chem., (1964), Vol. 7, 88-94.
Příklad I-2c
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 9,10-dihydroanthracen-9-karboxylové
Připraví se způsobem popsaným v příkladu I-2a. Výtěžek je 0,77 g (62 %); t.t. 139 °C; MS [M+l]+: 334; 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1 - 1,2 (m, 1H), 1,25 - 1,40 (m, 2H), 1,40 - 1,55 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,35 - 2,65 (m, 4H), 2,90 - 2,98 (m, 1H), 3,93 - 4,14 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, J = 4,4,3 Hz), 4,56 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 4H), 7,35 - 7,50 (m, 4H).
Kyselina 9,10-dihydroanthracen-9-karboxylová se připraví způsobem popsaným v práci autorů May E. L., a Mosetig E., J. Am. Chem. Soc., (1948), Vol. 70, 1077-9.
Způsob -ePříklad 1-3
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2,2-difenylpropionové
1,1 g (4,8 mmol) kyseliny 2,2-difenylpropionové se rozpustí ve 20 THF. K tomuto roztoku se přidá 0,87 g l,T-karbonyldiimidazolu a směs se zahřívá hodinu při teplotě zpětného toku. Reakce se sleduje TLC z hlediska tvorby imidazolidu. Jakmile je reakce skončena, část rozpouštědla se odpaří a přidá se 0,67 g (5,3 mmol) 3-(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu. Reakční směs se pak zahřívá 16 hodin při teplotě zpětného toku, ochladí se, zředí se etherem a promyje se vodou. Organická vrstva se extrahuje HCI 2 mol/1. Kyselý roztok se zalkalizuje K2CO3 a extrahuje se CHCf. Organický roztok se vysuší Na2SO4 a odpařením do sucha se získá 1,21 g (75,2 %) oleje, u kterého bylo potvrzeno, že se jedná o titulní ester.
0,64 g (1,9 mmol) l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2,2-difenylpropionové se rozpustí v 6 ml ketonu a přidá se 0,085 g (0,95 mmol) kyseliny šťavelové. Po pomalém přídavku etheru se vylučuje bílá tuhá hmota. Výtěžek oxalátu l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2,2-difenylpropionové je 0,33 g (45,6 %); t.t. 146 °C; MS [M volná báze + 1]+: 336.
Oxalátová sůl, ‘H-NMR (CDCf): δ 1,40 - 1,64 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,80 - 2,0 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,73 - 2,85 (m, 1H), 3,0 - 3,10 (m, 1H), 3,10 - 3,32 (m, 3H), 3,53 - 3,70 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 7,14 - 7,40 (m, 1 OH), 9,25 (široký svazek, 2H, H+).
- 14CZ 304292 B6
Způsob -fPříklad I-4a
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2-hydroxy-2,2-dithien-2-yloctové
Z 220 mg (9 mmol) hořčíku a 0,86 ml (9 mmol) 2-bromthiofenu v 15 ml THF se připraví roztok 2-thienylmagnesium-bromidu. Získaný roztok se přidá k 1,95 g (7 mmol) l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny oxothien-2-yloctové (meziprodukt I 4b) rozpuštěnému v 20 ml THF. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku, ochladí se a zpracuje se s nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se etherem. Po odstranění rozpouštědla se získaný tuhý podíl rekrystalizuje z acetonitrilu a získá se 1,45 g bílého tuhého produktu (56 %). 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1,80 - 2,0 (m, 6H), 2,80 - 3,0 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,51 (m, 2H); MS [M+l]: 350; t.t. 174 °C.
Příklad I-4b
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny oxothien-2-yloctové
K roztoku kyseliny oxothien-2-yloctové (2,24 g, 0,014 mol) a dimethylformamidu (jedna kapka) v 30 ml chloroformu (prostého ethanolu) se při 0 °C přidá oxalylchlorid (1,5 ml, 0,017 mol). Směs se mísí a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Za jednu hodinu se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v chloroformu a znovu se odpaří. Tento postup se dvakrát opakuje. Získaný produkt se rozpustí v CHC13 (30 ml) a přidá se k suspenzi 1,1 g (0,009 mol) 4-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu, 1,8 ml triethylaminu (0,013 mol), 0,6 g (0,9 mmol), N-(methylpolystyren)-4-(methylamino)pyridinu při teplotě 70 °C. Směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku, ochladí se, zfiltruje se a promyje se vodou. Titulní sloučenina se získá extrakcí roztokem zředěné HCI, promyje se CHC13, zalkalizuje se K2CO3 a znovu se extrahuje CHC13. Odstraněním rozpouštědla se získá 1,47 g (45 %) tuhého produktu. !H-NMR (DMSO): δ 2,0 (m, 6H), 2,9 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,3 (m, 1H).
Příklad I 4c
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny (furan-2-yl)hydroxyfenyloctové
K roztoku 1,3 g (0,0052 g) l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny oxofuran-2-yloctové (meziprodukt I-4a) v 15 ml THF se při -70 °C v atmosféře N2 přidá fenylmagnesium-bromid (0,057 mol, 5,7 ml roztoku 1 mol/1 v THF). Směs se míchá při výše uvedené teplotě 10 minut a pak se ohřeje na teplotu místnosti. Za jednu hodinu se reakční směs zpracuje s nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se třikrát ethyl-acetátem. Organické podíly se spojí, promyjí se vodou a vysuší se Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla se získaný tuhý podíl zpracuje s etherem a filtrací se získá 0,67 g (40 %) produktu, jehož struktura se ověří *H NMR. Tuto sloučeninu je možné rovněž připravit způsobem popsaným v příkladu I—la (způsob -c-). Diastereomery se oddělí krystalizaci z acetonitrilu a rozliší se 1 H-NMR.
Příklad I—4d
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2-hydroxy-2,2-difuran-2-yl-octové
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu I-4c z meziproduktu l-4e a 2-furyllithia, které se připraví z furanu a butyllithia standardním způsobem. Získá se 380 mg produktu (8 %).
- 15 CZ 304292 B6 ‘H-NMR (CDCb): δ 1,2 - 1,4 (m, IH), 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0 (m, IH), 2,6 - 2,85 (m, 5H), 3,2 (m, IH), 5,0 (m, IH), 6,4 (m, 3H), 7,3 (m, IH), 7,5 (m, 2H).
Příklad I-4e
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny oxofuran-2-yl-octové
K roztoku kyseliny oxofuran-2-yloctové (10 g, 0,071 mol) a dimethylformamidu (jedna kapka) ve 150 ml chloroformu (prostého ethanolu) se při 0 °C přidá oxalylchlorid (9,75 ml, 0,112 mol). Směs se míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Za pět hodin se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se pak rozpustí v chloroformu a znovu se odpaří. Tento postup se dvakrát opakuje. Získaný produkt se rozpustí v CHCI3 (150 ml) a pak se při 0 °C přidá roztok 3(R)-chinuklidinolu (10,90 g, 0,086 mol) v CHC13 (150 ml). Získaná směs se míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Po 15 hodinách se směs promyje 10% vodným uhličitanem draselným, potom vodou, vysuší se Na2SO4 a odpařením se získá 9,34 g (52,5 %) titulní sloučeniny ve formě tmavého oleje. NMR analýzou byla potvrzena struktura E.
'H-NMR (CDC13): δ 1,40 - 1,60 (m, IH), 1,60 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 2,05 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,70-3,10 (m, 5H), 3,30 - 3,45 (m, IH), 5,10 (m, IH), 6,7 (m, IH), 7,7 (m, IH), 7,8 (m, IH).
Příklad I-4f
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-yloctové
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu I-4c z meziproduktu I 4g. Získají se 3 g (33 %) produktu ve formě směsi diastereomerů. Po pěti krystalizacích 1,5 g,směsi z vroucího isopropanolu se získá 0,200 g čistého diastereomerů (1). Matečné roztoky z první krystalizace jsou tak obohacené o druhý diastereomer (2). Diastereomer (1) se podrobí hydrolýze a získá se tak ve formě čistého enantiomerů (+)-2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-yloctová kyselina, [cc]25D = +25,4° (c=2, EtOH). Tato hodnota odpovídá podle literatury R konfiguraci (A. 1. Meyers a sp., J. Org. Chem. (1980), 45(14), 2913), zatímco pro 2(S) enantiomer se uvádí hodnota [a]25D = -20° (c=2, EtOH).
Diastereomer (1): l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny (2R)-2-hydroxy-2-fenyl-2thien-2-yloctové. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1 - 1,25 (m, IH), 1,3 - 1,6 (m, 3H), 1,83 (m, IH), 2,4 - 2,7 (m, 5H), 3,1 (m, IH), 4,8 (m, IH), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, IH), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,4 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, IH).
Diastereomer (2): l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny (2R)-2-hydroxy-2-fenyl-2thien-2-yloctové. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,1 - 1,25 (m, IH), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,9 (m, IH), 2,3 - 2,7 (m, 5H), 3,05 (m, IH), 4,8 (m, IH), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, IH), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,4 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, IH).
Příklad I^lg
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny oxothien-2-yl-octové
K roztoku kyseliny oxothien-2-yloctové (2 g, 0,0128 mol) a dimethylformamidu (jedna kapka) v 30 ml chloroformu (prostého ethanolu) se při 0 °C přidá oxalylchlorid (1,34 ml, 0,0154 mol). Směs se míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Za jednu hodinu se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se pak rozpustí v chloroformu a znovu se odpaří. Tento postup se dvakrát opakuje. Získa- 16CZ 304292 B6 ný produkt se rozpustí v CHC13 (30 ml) a pak se při 0 °C přidá roztok (3R)-chinuklidinolu (1,95 g, 0,0154 mol) v CHC13 (30 ml). Získaná směs se míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se směs promyje 10% vodným uhličitanem draselným, potom vodou, vysuší se Na2SC>4 a odpařením se získá 3,14 g (92,6 %) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
’Η-NMR (CDClj): δ 1,40 - 1,50 (m, IH), 1,50 - 1,70 (m, IH), 1,70 - 1,80 (m, IH), 1,90-2,0 (m, IH), 2,15 (m, IH), 2,70 - 3,05 (m, 5H), 3,30 - 3,40 (m, IH), 5,05 (m, IH), 7,20 (m, IH), 7,85 (m, IH), 8,10 (m, IH).
Další karboxylové kyseliny obecného vzorce B-C(O)OH, jejíž přípravy (nebo přípravy jejich derivátů, methylesterů, chloridů nebo imidazolidů) nejsou popsané ve způsobech -c-, -d-, -enebo v příkladech I-le, I—1 f a I-lg, a které nejsou obchodně dostupné, je možné připravit způsoby popsanými v níže citovaných pracích:
Davis M. A. a sp., J. Med. Chem., (1963), 6, 513-516,
Kumazawa T. a sp., J. Med. Chem., (1994), 37(6), 804-810,
Davis M. A. a sp., J. Med. Chem., (1964), Vol 7, 88-94,
Sestanj K., Can. J. Chem., (1971), 49, 664-665,
Burtner R., J. Am. Chem. Soc., (1943), 65, 1582-1585,
Heacock R. A. a sp., Ann. Appl. Biol., (1958), 46(3), 352-365,
Rigaudy J. a sp., Bull. Soc. Chim. France, (1959), 683^43,
Ueda I. a sp., Bull. Chem. Soc. Jpn., (1975), 48(8), 2306-2309,
May E. L. a sp., J. Am. Chem. Soc., (1948), 70, 1077-9.
Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutickou kompozici obsahující jako účinnou složku nejméně jeden z chinuklidinových derivátů obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Výhodně je uvedená kompozice zpracovaná do formy vhodné k orálnímu podání.
Uvedený farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidla, které se smísí s účinnou sloučeninou nebo s účinnými sloučeninami za tvorby kompozice podle vynálezu jsou v oboru známé a konkrétní použité přísady budou mimo jiné záležet na předpokládaném způsobu podání dané kompozice.
Kompozice podle vynálezu jsou výhodně upravené pro orální podání. V tomto případě kompozice pro orální podání může být ve formě tablet, tablet s filmovým potahem, tekutého prostředku pro inhalaci, práškového prostředku pro inhalaci nebo inhalačního aerosolu; kde všechny uvedené lékové formy obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu; všechny uvedené přípravky je možné připravit způsoby v oboru známými.
Ředidla vhodná pro přípravu uvedených kompozic zahrnují tekutá a tuhá ředidla která jsou kompatibilní s účinnou složkou společně s barvivý a prostředky pro korekci chutě a vůně. Tablety nebo filmem potažené tablety mohou vhodně obsahovat 500 až 1 mg, výhodně od 5 do 300 mg účinné složky. Kompozice určené k inhalaci mohou obsahovat 1 až 1000 pg, výhodně 10 až 800 pg účinné složky. V humánní terapii je dávka sloučeniny obecného vzorce 1 závislá na požadovaném účinku a době trvání léčby; obecně jsou dávky pro dospělé v rozmezí 3 až 300 mg denně ve formě tablet a 10 až 800 pg denně ve formě kompozic určených k inhalaci.
Farmakologické účinky
Následující příklady demonstrují vynikající farmakologické účinky sloučenin podle vynálezu. Stanovení vazby na lidské muskarinové receptory a stanovení bronchospasmu na morčatech byly provedené níže popsanými způsoby.
- 17CZ 304292 B6
Studie s lidskými muskarinovými receptory
Bylo provedeno stanovení vazby [3H]-NMS na lidské muskarinové receptory způsobem popsaným v práci Waelbroeka a sp. (1990) (1). Stanovení byla prováděna při 0 °C. Byly použity zpra5 cované membrány stabilně transfektovaných ovariálních buněk K1 čínského křečka (CHO) exprimující geny lidských muskarinových receptorů Hm3.
Pro stanovení IC50 byl použit následující postup: zpracované membrány se suspendují v DPBS na konečnou koncentraci 89 pg/ml pro subtyp Hm3. Membránová suspenze se inkubuje stritioio vanou sloučeninou 60 minut. Po inkubaci se frakce obsahující membrány odfiltruje a stanoví se navázaná radioaktivita. Nespecifická vazba se stanoví přídavkem atropinu KÉ*M. Ke stanovení se použije nejméně šest koncentrací v paralelním provedení k získání vytěsňovacích křivek.
- 18CZ 304292 B6
Sloučenina č.
Vazba na receptor M3 (IC50 nM) atropin 3,2 ipratropium 3,0
31
15
22
4,8
14
6,6
6,8
13
2,7
3,8
4,4
5,6
8,2
16
3,1
5
9,9
5,4
31
100 14
101 7,6
109 31
114 14
116 23
- 19CZ 304292 B6
Sloučenina č.
Vazba na receptor M3 (IC50 nM)
126 13
127 16
128 8,8
129 6,3
136 11
137 6,9
138 19
146 13
(1): Walebroek M., Tastoney M., Camus J., Christophe J., „Binding of selective antagonists to four miscarinic receptors (Ml to M4) in rat forebrain“. Mol. Pharmacol., (1990), 38: 267-273.
Z uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají afinity na receptory M3 velmi blízké referenčním sloučeninám.
Sloučeniny podle vynálezu mají výhodně vysoké afinity k muskarinovým receptorům M3 (HM3), výhodně na lidské muskarinové receptory. Hodnoty afinit se obvykle měří ve stanoveních in vitro například způsobem popsaným výše.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají hodnotu IC50 (nM) pro receptory M3 menší než 35, výhodně menší než 25, 20 nebo 15, ještě výhodněji menší než 10, 8 nebo 5.
Test bronchospasmu na morčatech
Byly provedené studie podle Konzetta a Rósslera (2). Vodné roztoky hodnocených prostředků se uvedou do rozprášeného stavu ajsou inhalované anestezovanými a ventilovanými samci morčat (Dunkin-Hartley). Stanoví se bronchiální odezva na provokační dávku acetylcholinu před podáním léčiva a po podání léčiva a stanoví se procentuální změna pulmonální rezistence pro několik hodnot.
(2): Konzett H., Róssler F., „Versuchsanordnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskulatur“, Arch. Exp. Path. Pharmacol., 195: 71-74 (1940).
Sloučeniny podle vynálezu jsou vysoce účinné a mají dlouhou dobu účinku v inhibici bronchospastické odezvy na acetylcholin.
Z výše uvedených výsledků bude pracovníkům v oboru zjevné, že sloučeniny podle vynálezu mají vynikající antagonistickou účinnosti vůči muskarinovým receptorům (M3) a jsou proto vhodné k léčbě chorob s účastí muskarinového receptoru M3, které zahrnují choroby respiračního systému jako je chronická obstrukční plicní nemoc, chronická bronchitida, astma a rhinitis, urologické choroby jako je močová inkontinence, polakisurie v neuropenní polakisurii, neurogenní měchýř, noční pomočování, cystospastická a chronická cystitida a gastrointestinální choroby jako je syndrom dráždivého tračníku, spastická kolitida a divertikulitida.
-20CZ 304292 B6
Vynález dále poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou kompozici, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I pro použití při léčbě člověka nebo živočicha, zejména při léčbě respiračního, urinámího nebo gastrointestinálního onemocnění.
Vynález dále zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I při výrobu léčiva určeného k léčbě respiračního, urinámího nebo gastrointestinálního onemocnění.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I a farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I je možné použít ve způsobu léčby respiračního, urinámího nebo gastrointestinálního onemocnění, kde uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I, pacientovi, člověku nebo jinému živočichovi, kterého je potřebné léčit.
Vynález je dále objasněn následujícími příklady. Uvedené příklady jsou však uvedené pouze pro další znázornění vynálezu a vynález nijak neomezují.
Příklad 1
3(R)-difenylacetoxy-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 500 mg, 81% výtěžek. 'H-NMR (CDC13): δ 1,72-2,18 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,59 3,88 (m, 5H), 4,0 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 6,9 - 7,0 (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 12H); MS [M-Br]+: 456; t.t. 129 °C.
Příklad 2 (R)-(2-hydroxy-2,2-difenylacetoxy)-1 -(3-fenoxypropy 1)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenin se připraví způsoby -c- a -a- V posledním stupni se získá 280 mg, 42% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 6H), 3,9 - 4,1 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 6,8 (bs, OH), 6,95 (m, 3H), 7,2 - 7,5 (m, 12H); MS [M-Br]+: 472; t.t. 199 °C.
Příklad 3
3(R)-[2,2-bis(4-fluorfenyl)-2-hydroxyacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 400 mg, 85% výtěžek. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 - 1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85 - 2,0 (m, 2H), 2,05 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,9 - 7,0 (m, 4H), 7,1 - 7,5 (m, 10H); MS [M-Br]+: 508; t.t. 253 °C.
Příklad 4
3(R)-[2,2-bis(4-fluorfenyl)-2-hydroxyacetoxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
-21 CZ 304292 B6
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 300 mg, 67% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,5- 1,65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,95 - 4,05 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,95 (s, OH), 7,1 - 7,5 (m, 13H); MS [M-Br]+: 478; t.t. 182 °C.
Příklad 5
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 500 mg, 57% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 - 1,8 (m, 2H), 1,85 - 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 7H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1 - 7,2 (m, 4H), 7,2 - 7,35 (m, 6H); MS [M-Br]+: 500; t.t. 183 °C.
Příklad 6
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dÍ-p-tolylacetoxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a- V posledním stupni se získá 650 mg, 74% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 - 1,8 (m, 2H), 1,85 - 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 7H), 2,9 - 3,05 (m, 2H), 3,1 - 3,25 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 7,1 7,2 (m, 4H), 7,2 - 7,35 (m, 9H); MS [M-Brf: 470; t.t. 144 °C.
Příklad 7
3(R)-(2,2-difenylpropionyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 250 mg, 617% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,47 - 1,60 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,0 - 2,15 (m, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,6 (m, 3H), 2,92 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7 - 3,9 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 12H); MS [M-Br]+: 470; t.t. 186 °C.
Příklad 8
3(R)—(2—hydroxy—2—fenyl—2—thien—2—ylacetoxy)—1—(3—fenoxypropyl)—1 — azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby-c- a-a-jako směs diastereomerů. V posledním stupni se získá 520 mg, 62% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 - 1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 478; t.t. 220 °C.
Příklad 9
3(R)-[2(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I-4f, diastereomerů (1).
V posledním stupni se získá 10 mg, 23% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 - 1,6 (m, 1H),
-22CZ 304292 B6
1,65 - 1,75 (m, IH), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,05 - 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 3,05 - 3,2 (m, IH), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,85 - 3,95 (m, IH), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, IH), 6,95 (m, 3H), 7,03 (m, IH), 7,15 (dd, IH), 7,2 (s, OH), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 7,45 - 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 478.
Příklad 10
3(R)-[2(S)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I—4f, diastereomerů (2). V posledním stupni se získají 3 mg, 11% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 - 1,75 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,25 (m, IH), 2,8 (t, 2H), 2,95 - 3,1 (m, IH), 3,15 - 3,5 (m, 6H), 3,8 - 3,95 (m, IH), 5,2 (m, IH), 6,92 (m, IH), 6,96 - 7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, IH), 7,18 (s, OH), 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,43 - 7,5 (m, 2H), 7,51 (d, IH); MS [M-CF3COO]+: 478.
Příklad 11
3(R)-[2(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu 1-4 f diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 9 mg, 22% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dó): δ 1,45 - 1,55 (m, IH),
1,65 - 1,75 (m, IH), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,1 -3,25 (m, IH), 3,25 -3,55(m, 6H), 3,95 - 4,0 (m, IH), 5,25 (m, IH), 7,05 (m, IH), 7,15 (m, IH), 7,2 (m, IH), 7,257,4 (m, 8H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m IH); MS [M-CF3COO]+: 448.
Příklad 12
3(R)-[2(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylpropyl)-lazomabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I-4f, diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 11 mg, 26% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,45 - 1,55 (m, IH), 1,6 - 1,75 (m, IH), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,25 (m, IH), 2,55 (t, 2H), 3,0 - 3,1 (m, IH), 3,15 - 3,55 (m, 6H), 3,8 - 3,9 (m, IH), 5,2 (m, IH), 7,0 (m, IH), 7,1 (m, IH), 7,15 - 7,4 (m, 9H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, IH); MS [M-CF3COO]+: 462.
Příklad 13
3(R)-[2(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(2-thien-2-ylethyl)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I—4f, diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 10 mg, 24% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,45 - 1,55 (m, IH),
1,65 - 1,75 (m, IH), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 3,1 - 3,6 (m, 9H), 3,9 - 4,0 (m, IH), 5,25 (m, IH), 7,0 (m, 3H), 7,15 (dd, IH), 7,2 (s, OH), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,45 - 7,55 (m, 4H); MS [MCF3COO]+: 454.
-23 CZ 304292 B6
Příklad 14
3(R)-[2(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu 1-4 f, diastereomeru (1). V posledním stupni se získá 8 mg, 19% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45 - 1,6 (m, 1H),
1,65 - 1,75 (m, 1H), 1,8 - 2,05 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,0 - 3,15 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,3 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,45 - 7,5 (m, 4H), 7,52 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Příklad 15
3(R)-[2(S)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I4f, diastereomeru (2). V posledním stupni se získá 7 mg, 26% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 - 1,75 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95 -3,1 (m, 1H), 3,15 - 3,5 (m, 6H), 3,8 - 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96 - 7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH), 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,43 - 7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Příklad 16
3(R)-[2(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu INf, diastereomeru (1). V posledním stupni se získá 11 mg, 26% výtěžek. 1 H-NMR (DMSO-dé): δ 1,5 - 1,6 (m, 1H),
1,65 - 1,75 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,15 - 3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 4H), 7,12 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 7,4 - 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 464.
Příklad 17
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-jako směs diastereomerů. V posledním stupni se získá 240 mg, 77% výtěžek. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 - 2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,05 3,55 (m, 5H), 3,88-3,98 (m, 1H), 4,0 - 4,10 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,23-6,31 (dvojitý dd, 1H), 6,36 - 6,48 (m, 2H), 6,83 - 6,90 (dd, 1H), 6,95 (d, OH), 7,26 - 7,66 (m, 11H); MS [M-Br]+: 464; t.t. 99 °C.
Příklad 18
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-feny]acetoxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-jako směs diastereomerů. V posledním stupni se získá 210 mg, 66% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,50 - 2,05 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,20 (m,
-24CZ 304292 B6
IH), 3,37 - 3,65 (m, 4H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 4,04 (m, IH), 4,40 (m, 2H), 5,21 (m, IH), 6,23 6,32 (dvojitý dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,94 - 7,04 (m, 4H), 7,33 - 7,50 (m, 7H), 7,64 (m, IH); MS [M-Br]+: 448; t.t. 163 °C.
Příklad 19 (R)-[2(*)-(2-furan-2-yl -2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-1 -(2-fenoxyethyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I—1 a, diastereomeru (1). V posledním stupni se získá 11 mg, 23% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 1,80 (m, 2H), 1,80 -2,10 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 3,15 - 3,65 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 4,0 (m, IH), 4,40 (t, 2H), 5,20 (m, IH), 6,23 (d, IH), 6,42 (m, IH), 6,92 - 7,04 (m, 4H), 7,30 - 7,38 (m, 5H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,64 (m, IH); MS [M-CF3COO]+: 448.
Příklad 20
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Příprava titulní sloučeniny je uvedená v rámci popisu způsobu -a-.
Příklad 21
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a- z meziproduktu I—1 a, diastereomeru (1). V posledním stupni se získá 1,15 g, 99% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60 - 2,20 (m, 6H), 2,25 (m, IH), 3,10 (m, IH), 3,20 - 3,60 (m, 6H), 3,95 (m, IH), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, IH), 6,25 (dd, IH), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30 -7,50 (m, 7H), 7,70 (m, IH); MS [M-Br]+: 462; t.t. 156 °C.
Příklad 22
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I-la, diastereomeru (2). V posledním stupni se získá 10 mg, 20% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dó): δ 1,50 - 2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, IH), 3,20 - 3,60 (m, 6H), 3,95 (m, IH), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, IH), 6,35 (dd, IH), 6,45 (m, IH), 6,95 (m, 4H), 7,30 - 7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 462.
Příklad 23
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby —c— a —b- ve formě směsi diastereomerů. V posledním stupni se získá 12 mg, 13% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (m, IH), 1,7 (m, IH), 1,9 -25 CZ 304292 B6
2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,25 - 7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
Příklad 24
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I—1 a, diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 16 mg, 40% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dó): δ 1,65 - 1,80 (m, 2H), 1,90 - 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,25 - 7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
Příklad 25
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I-la, diastereomerů (2). V posledním stupni se získá 14 mg, 35% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dĎ): δ 1,50 - 1,80 (m, 2H), 1,90 -2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H, OH), 7,25 - 7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
Příklad 26
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I-la, diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 10 mg, 21% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,60 - 1,75 (m, 2H), 1,80 -2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,50 - 2,60 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,10 - 3,50 (m, 6H), 3,83 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 8H), 7,46 - 7,48 (m, 2H),
7,66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 446.
Příklad 27
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(2-thien-2-ylethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I-la, diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 9 mg, 19% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,65 - 1,80 (m, 2H), 1,85 2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,10 - 3,40 (m, 3H), 3,40 - 3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,0-7,04 (m, 2H), 7,36 - 7,48 (m, 4H), 7,49 7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 438.
-26CZ 304292 B6
Příklad 28
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I-la, diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 9 mg, 19% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60 - 1,75 (m, 2H), 1,80 2,05 (m, 4H), 2,26 (m, IH), 2,81 (t, 2H), 3,02 (m, IH), 3,10 - 3,45 (m, 6H), 3,85 (m, IH), 5,18 (m, IH), 6,25 (d, IH), 6,45 (m, IH), 6,90 - 7,0 (m, 3H), 7,32 - 7,42 (m, 4H), 7,45 - 7,51 (m, 2H), 7,66 (m, IH); MS [M-CF3COO]+: 452.
Příklad 29
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- ve formě směsi diastereomerů. V posledním stupni se získá 18 mg, 19% výtěžek. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,05 (m, 4H), 2,3 (m, IH), 3,0 (m, 2H), 3,15 - 3,6 (m, 7H), 3,95 (m, IH), 5,25 (m, IH), 6,35 (dd, IH), 6,45 (m, IH), 7,05 (m, IH), 7,2 (dd, IH), 7,25 - 7,5 (m, 6H), 7,55 (m, IH), 7,65 (m, IH); MS [M-CF3COO]+: 438.
Příklad 30
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabícyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- ve formě směsi diastereomerů. V posledním stupni se získá 22 mg, 23% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 2,65 - 2,05 (m, 4H), 2,3 (m, IH), 3,15-3,65 (m, 7H), 4,05 (m, IH), 4,4 (m, 2H), 5,15 (m, IH), 6,35 (dd, IH), 6,45 (m, IH), 6,957,05 (m, 4H), 7,15 (d, IH), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,5 (dd, IH), 7,65 (m, IH); MS [M-CF3COO]+: 454.
Příklad 31
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- ve formě směsi diastereomerů. V posledním stupni se získá 15,4 mg, 15% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,1 (m, 6H), 7,05 - 7,55 (m, 9H), 7,05 (m, IH), 7,15 (m, IH), 7,3 (d, IH), 7,55 (m, 3H), 7,7 (dd, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
Příklad 32 l-(3-fenoxypropyl)-3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby —c— a —a— ve formě směsi diastereomerů. V posledním stupni se získá 100 mg, 41% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,05 (m, 4H), 2,1 - 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,25 - 3,6 (6H), 3,9 - 4,1 (m, 3H), 5,1 (m, IH), 6,35 (d, IH),
-27CZ 304292 B6
6,45 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (d, 3H), 7,7 (s, 1H); MS [M-Br]+: 520; t.t. 173 °C.
Příklad 33 l-(3-fenoxypropyl)-3(R)-(2,2-difuran-2-yl-2-hydroxyacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -a-. V posledním stupni se získá 200 mg, 60% výtěžek. 'Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,6 - 2,20 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95 - 3,65 (m, 7H), 3,80 - 4,10 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3 - 6,6 (m, 4H), 6,8 - 7,0 (m, 3H), 7,1 (s, OH), 7,3 (m, 2H), 7,7 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452.
Příklad 34
3(R)-(2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 240 mg, 60% výtěžek. ‘Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,85 - 2,10 (m, 4H), 2,30 (s, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,44 - 3,80 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 5H), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 7,45 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; t.t. 98 °C.
Příklad 35
3(R)-(2,2-dithien-2-yIacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicykIo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 280 mg, 83% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,80 - 2,06 (m, 4H), 2,06 - 2,20 (m, 2H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 3,20 - 3,65 (m, 7H), 3,90 - 4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 5H), 7,05 - 7,20 (m, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; t.t. 148 °C.
Příklad 36
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 180 mg, 59% výtěžek. 'Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,65 - 2,0 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,2 - 3,6 (m, 7H),
3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,55 (m, 3H); MS [M-Br]+: 454; t.t. 216 °C.
Příklad 37
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 450 mg, 58% výtěžek. 'Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,8 - 2,1 (m, 6H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4 - 3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,1 (bs, OH), 6,9 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 468; t.t. 64 °C.
-28CZ 304292 B6
Příklad 38 (R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-y lacetoxy)-1 —(3—feny 1 al ly 1)— 1 -azoniabicyklo[2.2,2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a- V posledním stupni se získá 260 mg, 34% výtěžek. 'H-NMR (CDCf): δ 1,8 - 2,05 (m, 4H), 3,55 - 3,95 (m, 5H), 4,15 - 4,5 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,9 (s, OH), 6,15 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9-7,05 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 7H); MS [M-Br]+: 466; t.t. 124 °C.
Příklad 39
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 320 mg, 40% výtěžek. 'H-NMR (CDCf): δ 1,6 - 2,0 (m, 8H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4 - 3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,05 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 482; t.t. 64 °C.
Příklad 40 (R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-y lacetoxy)-1 -(4-oxo-4-feny lbutyl)— 1 -azon iabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,0 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,15 - 3,55 (m, 7H),
3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
Příklad 41
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylaminopropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 14 mg, 14% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,0 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,0 - 3,5 (m, 9H), 3,9 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,65 (t, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [MCF3COO]+: 483.
Příklad 42
3(Rf-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-(methylfenylamino)propyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 20 mg, 19% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,65 - 2,0 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2 - 3,45 (m, 8H),
3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 497.
-29CZ 304292 B6
Příklad 43
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylsulfanylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 800 mg, 83% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 - 1,9 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,5 (m, 2H); MS [M-Br]+: 500.
Příklad 44
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 490 mg, 90% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3,45 (m, 6H), 4,0 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 484; t.t. 227 °C.
Příklad 45
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-o-tolyloxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 18% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-ds): δ 1,7 - 2,0 (m, 2H), 2,1 - 2,2 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,15 - 3,5 (m, 7H), 3,9 - 4,05 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
Příklad 46
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(2,4,6-trimethylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 22 mg, 20% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 9H), 2,35 (m, 1H),
3,2 - 3,5 (m, 7H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H),
7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 526.
Příklad 47 l-[3-(2-terc-butyl-6-methylfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 16% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (s, 9H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 7H), 3,8 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9 - 7,15 (m, 7H), 7,5 (m,
3H); MS [M-CF3COO]+: 554.
-30CZ 304292 B6
Příklad 48 l-[3-(bifenyM-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 22 mg, 19% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,45 (t, 2H),
7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 560.
Příklad 49
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy)propyl]l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 23 mg, 21% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 3,15 3,5 (m, 7H), 3,95 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 538.
Příklad 50 (R)-ý2-hydroxy-2,2-dithien-2-y lacetoxy)-1 -[3-nafltalen-2-y loxy)propyl]-1 azon iabicyklo [2.2.2] oktan; tri fl uoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 17 mg, 21% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,15 - 3,35 (m, 7H),
3,95 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,35 (m,2H), 7,5 (m, 4H), 7,85 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 534.
Příklad 51
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(naftalen-l-yloxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným výše v popisu způsobu -b-.
Příklad 52 l-[3-(2-chlorfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 20 mg, 18% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,65 - 2,0 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H),
3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 519.
-31 CZ 304292 B6
Příklad 53 l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; chlorid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 180 mg, 59% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,00 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,55 (m, 3H); MS [MCl]+: 502; t.t. 160 °C.
Příklad 54 l-[3-(2,4-difluorfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 14 mg, 13% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25 3,35 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 520.
Příklad 55
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-trifluormethylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 17% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,65 - 2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H),
3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 3H), 7,5 - 7,6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 552.
Příklad 56 l-[3-(3-kyanfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 17% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H),
3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (m, 2H),
7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 509.
Příklad 57 l-[3-{3-kyanfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a-a- V posledním stupni se získá 180 mg, 53% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dg): δ 1,65 - 2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H),
3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-Br]+: 509; teplota tání 158 °C,
-32CZ 304292 B6
Příklad 58
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-methoxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 18% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,15 (m, IH), 3,2 (m, IH), 3,3 - 3,5 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (m, IH), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, IH), 6,55 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COG]+: 514.
Příklad 59
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 14 mg, 13% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,35 (m, IH), 3,2 (m, IH), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 31H), 5,25 (m, IH), 6,9 (s, 4H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Příklad 60 l-[3-benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 17% výtěžek. 'H-NMR(DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 7H), 2,3 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,9 - 4,0 (m, 3H), 5,25 (m, IH), 5,95 (s, 2H), 6,4 (d, IH), 6,65 (s, IH), 6,85 (d, IH), 7,0 (m, 2H),
7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 528.
Příklad 61 l-[3-(2-karbamoylfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 16% výtěžek. ‘H-NMR (DMSO-dé): δ 1,65 - 2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,25 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, IH), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, IH), 7,0 - 7,2 (m, 6H), 7,4 - 7,6 (m, 6H), 7,7 (d, IH); MS [M-CF3COO]+: 527.
Příklad 62 l-[3-(3-dimethylaminofenoxy)propyl]-3(R)-{2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 17% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,3 (m, IH), 2,85 (s, 6H), 3,1 - 3,5 (m, 7H),
3,85-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, IH), 6,2 (m, IH), 6,25 (d, IH), 6,35 (d, IH), 7,0 (m, 2H), 7,1 (t, IH),
7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 527.
-33 CZ 304292 B6
Příklad 63
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- V posledním stupni se získá 22 mg, 20% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,65 - 2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H), 8,15 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 529.
Příklad 64
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-nitrofenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 16% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15 - 3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H),
4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 529.
Příklad 65 l-[3-(4-acetoxyaminofenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy_2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 17% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 3,55 (m, 6H), 3,9 - 4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 5H), 9,8 (s, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
Příklad 66
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-methoxykarbonylfenoxy)propyl]-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 16% výtěžek. 'H-NMR (DMSO—d6): δ 1,65 - 2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H),
7,45 - 7,6 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 542.
Příklad 67
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-{3-[4-(3-hydroxypropyl)fenoxy]propyl}-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 14 mg, 13% výtěžek. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 - 2,15 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,25 3,55 (m, 9H), 3,85 - 4,0 (m, 3H), 4,45 (t, OH), 5,25 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d,
2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 542.
-34CZ 304292 B6
Příklad 68
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(2-hydroxymethylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,2 (m, 6H), 2,35 (m, IH), 3,1 - 3,5 (m, 7H), 3,9 - 4,05 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,0 (t, OH), 5,15 (m, IH), 6,9 - 7,05 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (d, IH), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Příklad 69
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-hydroxymethylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,2 (m, 6H), 2,35 (m, IH), 3,15 - 3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 3H), 4,05 (t, 2H), 4,45 (d, 2H), 5,25 (m, 2H), 6,8 (d, IH), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (t, IH), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Příklad 70
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-yIacetoxy)-l-[3-(4-hydroxymethylfenoxy)propyl]-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 17 mg, 16% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,6 - 2,2 (m, 6H), 2,3 (m, IH), 3,15 - 3,55 (m, 7H), 3,9 - 4,05 (m, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,1 (t, OH), 5,25 (t, IH), 6,95 (d, IH), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (d, 2H),
7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Příklad 71 (R)-(2-hydroxy-2,2-dith ien-2-y lacetoxy)-1 -[3-(2-hy droxyfenoxy)propy 1]-1 -azoniab icykl o[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 24 mg, 19% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,35 (m, IH), 3,2 (m, IH), 3,25 -3,55 (m, 6H), 3,95 (m, IH), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, IH), 6,7 - 6,85 (m, 3H), 6,95 (d, IH), 7,0 (m, 2H), 8,85 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Příklad 72
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,1 (m, 6H), 2,3 (m, IH), 3,2 (m, IH), 3,25 - 3,5 (m, 6H),
3,95 (m, 3H), 5,25 (m, IH), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (t, 3H), 9,0 (s,
OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
-35CZ 304292 B6
Příklad 73
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,3 (m, IH), 3,2 (m, IH), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,9 - 4,0 (m, 3H), 5,25 (m, IH), 6,9 - 6,0 (m, 3H), 7,0 - 7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H),
9,45 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Příklad 74
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-pyrrol-l-ylpropyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 21 mg, 22% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 1,8 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 2,15 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 3,05 - 3,2 (m, 3H), 3,2 - 3,5 (m, 4H), 3,8 - 3,95 (m, 3H), 5,2 (m, IH), 6,05 (t, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,44 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 457.
Příklad 75
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(4-oxo-4-thien-2-ylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 17% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 - 1,85 (m, 2H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 2,3 (m, IH), 3,1 (t, 2H), 3,15 - 3,55 (m, 7H), 3,95 (m, IH), 5,25 (m, IH), 7,0 (t, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,25 (t, IH), 7,55 (m, 3H), 7,95 (d, IH), 8,05 (d, IH); MS [M-CF3COO]+: 502.
Příklad 76
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(l-methyl-[lH]-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 26 mg, 25% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,85 - 2,05 (m, 4H), 2,3 (m, IH), 3,25 - 3,5 (m, 7H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, IH), 4,2 (t, 2H), 5,2 (m, IH), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, IH), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 504.
Příklad 77
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(2-thien-2-ylethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 430 mg,
54% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 - 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 3,15 - 3,3 (m, 4H), 3,35 3,55 (m, 5H), 3,95 (m, IH), 5,25 (m, IH), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 4H); MS [MBr]+: 460; t.t. 206 °C.
-36CZ 304292 B6
Příklad 78
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 600 mg, 77% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,85 - 2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,1 - 3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9 - 7,05 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4 (d, 1H),
7,5 (m, 3H), 3,35 - 3,55 (m, 5H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4 7,5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 474; t.t. 138 °C.
Příklad 79 l-[3-(benzothiazol-2-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 23 mg, 21% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
Příklad 80 l-(3-benzyloxypropyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-y1acetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dň): δ 1,65 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 - 3,4 (m, 7H),
3,5 (t, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
Příklad 81
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[6-(4-fenylbutoxy)hexyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 560 mg, 60% výtěžek. 'H-NMR (CDC13): δ 1,2 - 1,75 (m, 16H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,3 - 3,75 (m, 11H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6.95 (m, 2H), 7,15 - 7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 582.
Příklad 82
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(4-fenoxybutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 240 mg,
30% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-M6/CDC13): δ 1,8 - 1,95 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 1H),
3,18 (m, 1H), 3,5 - 3,8 (m, 6H), 4,0 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, OH), 6,9 (m, 5H),
7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H); MS [M-Br]+: 498; t.t. 161 °C.
-37CZ 304292 B6
Příklad 83
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 380 mg, 50% výtěžek. 'Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 3,6 - 4,1 (m, 7H), 4,35 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6,9 (m, 4H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (dd, 2H), 7,2 (dd, 2H), 7,3 (t, 2H); MS [M-Br]+: 470; t.t. 48 °C.
Příklad 84 l-(2-benzyloxyethyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 17 mg, 17% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,2 - 3,55 (m, 7H), 3,85 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Příklad 85
3(S)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 680 mg, 54% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1,84 - 2,3 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5 - 3,7 (m, 5H), 4,05 (t, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 4H); MS [M-Br]+: 484; t.t. 230 °C.
Příklad 86
4-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -a-. V posledním stupni se získá 290 mg, 60% výtěžek. 'Η-NMR (DMSO-dé): δ 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 6H), 4,05 (t, 2H), 6,9 - 7,05 (m, 5H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 484; t.t. 168 °C.
Příklad 87
4-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -a-. V posledním stupni se získá 260 mg, 57% výtěžek. 'Η-NMR (DMSO^16): δ 2,35 (m, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; t.t. 195 °C.
-38CZ 304292 B6
Příklad 88 l-(3-fenoxypropyl)-3(R)-(2,2-dithien-2-ylpropionyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 390 mg, 92% výtěžek. ‘H-NMR (DMSOMJ: δ 1,65 - 2,20 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (bs, IH), 3,10 (m, IH), 3,30 - 3,60 (m, 6H), 3,95 - 4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 6,90 - 7,05 (m, 5H), 7,05 - 7,10 (m, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 482; t.t. 170 °C.
Příklad 89 (R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-y lacetoxy)-1 -(3-fenoxypropyl)-1 -azoniabicyklo [2.2.2] oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 300 mg, 76% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (m, IH), 1,75 (m, IH), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,3 - 3,6 (m, 6H), 3,9 (m, IH), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, IH), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 484; t.t. 219 °C.
Příklad 90
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 300 mg, 77% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-ds): δ 1,5 - 1,6 (m, IH), 1,6 - 1,75 (m, IH), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,25 (m, IH), 2,8 (t, 2H), 3,05 - 3,5 (m, 7H), 3,8 - 3,95 (m, IH), 5,15 (m, IH), 6,75 (s, OH), 6,9 - 7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,35 - 7,55 (m, 5H); MS [M-Br]+: 474; t.t. 192 °C.
Příklad 91
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-yIacetoxy)-l-fenethyl-l-azoniabicykIo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 63 mg, 48% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 - 1,7 (m, IH), 1,7 - 1,85 (m, IH), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,15 - 3,6 (m, 7H), 3,9 - 4,0 (m, IH), 5,2 (m, IH), 6,8 (s, OH),
7,1 (m, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Příklad 92
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 75 mg, 55% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 - 2,0 (m, 6H), 2,25 (m, IH), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 3,05 3,6 (m, 8H), 3,8 - 3,9 (m, IH), 5,15 (m, IH), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2 - 7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
-39CZ 304292 B6
Příklad 93
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 68 mg, 48% výtěžek. 'H-NMR (L)MS0-a16): δ 1,5 - 1,8 (m, 6H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,15 - 3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 482.
Příklad 94
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-l-(2-thien-2-ylethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 65 mg, 49% výtěžek. 1 H-NMR (DMSO-<16): δ 1,5 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,78 (m, 1H), 1,85 - 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1 - 3,6 (m, 9H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 460.
Příklad 95
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-l-(4-fenoxybutyl)-l-azomabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 63 mg, 43% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-MJ: δ 1,5 - 2,0 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 498.
Příklad 96
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 72 mg, 52% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 - 1,65 (m, 1H), 1,7 - 1,8 (m, 1H), 1,85 - 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 - 3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 - 7,05 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Příklad 97 l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-l-azoniabicykIo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 79 mg, 54% výtěžek. *H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 - 1,65 (m, 1H), 1,7 - 1,8 (m, 1H), 1,85 - 2,0 (m, 2H), 2,05 - 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
-40CZ 304292 B6
Příklad 98
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 24 mg, 17% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,8 - 2,05 (m, 4H), 2,3 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,3 - 3,5 (m, 4H), 3,9 (m, IH), 4,05 (m, 2H), 5,25 (m, IH), 6,35 (m, IH), 6,75 (s, OH), 6,85 (t. IH), 7,1 (m, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 502.
Příklad 99 l-(3-fenylallyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 400 mg, 93% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 - 1,50 (m, IH), 1,60 - 1,75 (m, IH), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 2,10 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,10 (d, IH), 3,20 - 3,50 (m, 3H), 3,85 (m, IH), 4,0 (dd, 2H), 5,05 (m, IH), 6,40 (dd, IH), 6,80 - 6,90 (d, IH), 6,85 (s, OH), 7,20 - 7,50 (m, 7H), 7,60 (m, 4H), 7,80 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452; t.t. 146 °C.
Příklad 100
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a- V posledním stupni se získá 690 mg, 83% výtěžek. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,47 (m, IH), 1,68 (m, IH), 1,87 (m, 2H), 2,1 (m, 3H), 2,89 (m, IH), 3,15 (d, IH), 3,4 (m, 5H), 3,9 (m, IH), 4,0 (m, 2H), 5,04 (m, IH), 6,85 (s, OH), 6,97 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (m, 2H); MS [M-Br]+: 470; t.t. 108 °C.
Příklad 101 (R)-(9-hydroxy-9 [H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1 -fenethy 1-1 -azoniabicyklo[2.2,2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 170 mg, 74% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-N6): δ 1,45 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 2,9 (m, 3H), 3,15 (m, IH), 3,3 - 3,5 (m, 5H), 3,85 (m, IH), 5,05 (m, IH), 6,85 (s, OH), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 440; t.t. 118 °C.
Příklad 102
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 460 mg, 96% výtěžek. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,42 (m, IH), 1,66 (m, IH), 1,80 - 1,88 (m, 2H), 2,08 (m, IH), 2,93 (m, IH), 3,25 - 3,60 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (m, IH), 4,35 (m, 2H), 5,02 (m, IH),
-41 CZ 304292 B6
6,85 (s, 1H, OH), 6,97 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,20 - 7,45 (m, 6H), 7,55 - 7,60 (t, 2H), 7,80 (d, 2H); MS [M-Br]+: 456; t.t. 140 °C.
Příklad 103
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 15 mg, 15% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-<16): δ 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7 - 2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,25 - 3,4 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 - 7,7 (m, 5H), 7,85 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 482.
Příklad 104 l_[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fIuoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; chlorid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 440 mg, 94% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,7 - 1,95 (m, 2H), 2,0 - 2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H); MS [M-Brf: 488.
Příklad 105 l-[3-(2,4-difluorfenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fiuoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabícyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 14 mg, 13% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-<16): δ 1,4 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H),
3,1 (d, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,05 (t, 1H),
7,15 - 7,4 (m, 4H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 506.
Příklad 106
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1 -(3-fenylaminopropyl)-l -azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 14 mg, 15% výtěžek. ’ H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 3,2 - 3,4 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 6,85 (s, OH), 7,1 (t, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,55 (dd, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 469.
-42 CZ 304292 B6
Příklad 107
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 15 mg, 15% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25-3,4 (m, 5H), 3,8-3,9 (m, 3H), 5,0 (m, 1H),
6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 486.
Příklad 108 l-(2-benzyloxyethyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 470 mg, 96% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,15 - 3,5 (m, 6H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,3 - 7,5 (m, 9H), 7,55 (m, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-Br]+: 470; t.t. 86 °C.
Příklad 109
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-thienyl-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 180 mg, 70% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,37 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,02 - 3,06 (m, 1H), 3,15 - 3,40 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, 1H, OH), 6,95 - 7,0 (m, 2H), 7,25 - 7,50 (m, 5H), 7,55 - 7,65 (m, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 460; t.t. 140 °C.
Příklad 110
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 80 mg, 40% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7 - 1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,2 - 3,4 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20 - 7,50 (m, 9H), 7,55 (dd, 2H), 7,85 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 454.
Příklad 111
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 74 mg, 35% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,45 - 1,65 (m, 5H), 1,7 - 1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,55 - 2,75 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,15 - 3,45 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H),
-43 CZ 304292 B6
6,85 (s, OH), 7,20 (m, 3H), 7,25 - 7,35 (m, 4H), 7,45 - 7,5 (m, 2H), 7,55 - 7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]2 468.
Příklad 112
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(2-thienyl-2-ylethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 79 mg, 39% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dft): δ 1,4 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,8 - 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 2,9 (m, IH), 3,1 - 3,25 (m, 4H), 3,15 - 3,45 (m, 5H), 3,85 (m, IH), 5,05 (m, IH), 6,85 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45 - 7,5 (m, 3H), 7,55 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 446.
Příklad 113
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(4-fenoxybutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 72 mg, 33% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, IH), 1,55 - 1,9 (m, 7H), 2,05 (m, IH), 2,7 (m, IH), 3,0 (m, IH), 3,15 - 3,5 (m, 7H), 3,8 (m, IH), 4,0 (m, 2H), 5,05 (m, IH), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,25 - 7,35 (m, 4H), 7,4 - 7,45 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Příklad 114
3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 200 mg, 79% výtěžek. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1,54 (m, IH), 1,70 - 1,86 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,13 (m, IH), 3,06 (m, IH), 3,20 - 3,50 (m, 4H), 3,86 (m, IH), 4,05 (dd, 2H), 5,02 (m, IH), 6,43 (dd, IH),
6,86 (d, IH), 7,26 - 7,46 (m, 7H), 7,58 - 7,65 (m, 3H), 7,70 - 7,72 (m, IH), 7,87 - 7,90 (m, 2H); MS [M-Br]+: 450; t.t. 234 °C.
Příklad 115
3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá výtěžek 210 mg. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, IH), 1,60 - 2,0 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,12 (m, IH), 3,10 3,25 (m, IH), 3,40 - 3,80 (m, 6H), 4,0 (m, IH), 4,41 (m, 2H), 4,98 (m, IH), 6,98 - 7,05 (m, 3H), 7,27 - 7,46 (m, 6H), 7,63 - 7,71 (m, 2H), 7,87 - 7,90 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; t.t. 202 °C.
Příklad 116
3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
-44CZ 304292 B6
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 210 mg, 61% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,60 - 2,0 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,0 - 2,20 (m, 3H), 3,0 - 3,10 (m, 1H), 3,25 - 3,53 (m, 6H), 3,86 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,95 - 7,0 (m, 3H), 7,30 - 7,48 (m, 6H), 7,65 - 7,92 (m, 4H); MS [M-Br]+: 468; t.t. 204 °C.
Příklad 117
3(R)-(9-methyl-9[H]-fIuoren-9-karbonyloxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 19% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,9 3,1 (m, 4H), 3,25 - 3,55 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,25 - 7,55 (m, 9H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 438.
Příklad 118
3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-l-azaniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 19% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 2,05 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1 - 3,5 (m, 8H), 3,85 (m, 1H), 7,35 - 7,5 (m, 4H), 7,55 (t, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
Příklad 119 l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azomabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 23 mg, 23% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05 - 2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (m, 2H),
7,15 (t, 2H), 7,35 - 7,5 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 486.
Příklad 120 l-[3-(2,4-difluorfenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 20 mg, 19% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,2 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 6H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
Příklad 121
3(R)-(9-methyl-9[H]-fIuoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylaminopropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
-45 CZ 304292 B6
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 19% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,15 - 3,45 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,65 (t, NH), 6,6 (m, 3H),
7,1 (t, 2H), 7,35 -7,55 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 467.
Příklad 122 l-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 22 mg, 22% výtěžek. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,9 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,357,45 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 484.
Příklad 123 l-(2-benzyloxyethyl)-3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-lazon i abicykl o [2.2.2] oktan; trifl uoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 17 mg, 17% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,8 - 3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 9H), 7,6 7,7 (m, 2H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Příklad 124
3(R)-(9,10-dihydroanthracen-9-karbonyloxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a- V posledním stupni se získá 420 mg, 89% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 2H),
3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,60 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 3,95 - 4,15 (dd, 2H, Jl=l,8Hz, J2=4,2 Hz), 5,02 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,25 - 7,43 (m, 11H), 7,48 - 7,5 (m, 2H); MS [M-Br]+: 438; t.t. 216 °C.
Příklad 125
3(R)-(9,10-dihydroanthracen-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 450 mg, 82% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,56 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,20 - 3,50 (m, 6H), 3,80 (m, 1H), 3,94-4,14 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,94 - 7,0 (m, 3H), 7,25 - 7,35 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; t.t. 157 °C.
Příklad 126 l-(4-fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
-46CZ 304292 B6
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 83 mg, 21% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50 - 2,0 (m, 8H), 2,15 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,05 - 3,65 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 11H), 7,45-7,60 (m, 2H); MS [MBr]+: 468; t.t. 95 °C.
Příklad 127 l-(2-fenoxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 300 mg, 73% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,70 - 2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 3,20 - 3,80 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,0 - 7,10 (m, 7H), 7,30 - 7,45 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456; t.t. 200 °C.
Příklad 128 l-(2-fenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 350 mg, 83% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,70 - 2,0 (m, 4H), 2,0 - 2,25 (m, 3H), 3,15 - 3,65 (m, 7H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 3,95 - 4,10 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 6,90 - 7,0 (m, 3H), 7,10 - 7,25 (m, 4H), 7,25 - 7,40 (m, 4H), 7,40 - 7,60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 470; t.t. 184 °C.
Příklad 129 l-fenethyl-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 100 mg, 44% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,9 - 3,05 (m, 2H), 3,15 - 3,6 (m, 7H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,15 - 7,55 (m, 13H); MS [M-Br]+: 440.
Příklad 130 l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-. V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,05 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 3,1 - 3,55 (m, 9H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45 - 7,6 (m, 4H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 482.
Příklad 131 l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 18% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,1 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1 - 3,5 (m, 79H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 6H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 488.
-47CZ 304292 B6
Příklad 132 l-[3-J2,4-difluorfenoxy)propyl]-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-. V posledním stupni se získá 14 mg, 14% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 1,95 (m, 4H), 2,05 - 2,2 (m, 3H), 3,1 - 3,55 (m, 7H), 3,8 (m, IH), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, IH), 5,3 (s, IH), 7,05 (t, IH), 7,1 - 7,55 (m, 10H); MS [MCF3COO]+: 506.
Příklad 133 l-(3-fenylaminopropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-. V posledním stupni se získá 17 mg, 17% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m, 6H), 2,15 (m, IH), 3,0 - 3,5 (m, 9H), 1,75 (m, IH), 5,0 (m, IH), 5,3 (s, IH), 6,65 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 7,05 - 7,3 (m, 6H), 7,35 - 7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 469.
Příklad 134 l-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-. V posledním stupni se získá 21 mg, 20% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,1 (m, 6H), 2,15 (m, IH), 3,1 - 3,5 (m, 7H), 3,7 - 3,95 (m, 3H), 5,0 (m, IH), 5,3 (s, IH), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,35 - 7,55 (m, 4H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 486.
Příklad 135 l-(2-benzyloxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-. V posledním stupni se získá 16 mg, 16% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,65 - 1,95 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 3,1 - 3,9 (m, 10H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, IH), 5,3 (s, IH), 7,15 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (m, 7H), 7,55 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Příklad 136
3(R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -e- a -a-. V posledním stupni se získá 340 mg, 71% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,30 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,70 - 1,95 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 3H), 2,70 (m, IH), 2,90 (m, IH), 3,2 - 3,5 (m, 5H), 3,80 (m, IH), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, IH), 6,90 - 7,0 (m, 3H), 7,20 - 7,35 (m, 7H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,65 - 7,70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 486; t.t. 219 °C.
-48CZ 304292 B6
Příklad 137 (R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l -fenethyl-1 -azoniabicyklo[2.2,2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 290 mg, 64% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70 - 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,75 - 2,90 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,30 - 3,50 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 10H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,65 - 7,70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456; t.t. 221 °C.
Příklad 138
3(R)-ý9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-thienyl-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a- V posledním stupni se získá 310 mg, 97% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,70 - 1,90 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,75 - 2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,14 - 7,26 (m, 5H), 7,35 - 7,45 (m, 3H), 7,63 - 7,67 (m, 2H); MS [M-Br]+: 476; t.t. 111 °C.
Příklad 139
3(R)-(9-hydroxy-{9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 85 mg, 41% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70 - 1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05 - 3,75 (m, 7H), 5,05 (m, 1H), 7,1 - 7,45 (m, 12H), 7,65 - 7,70 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Příklad 140
3(R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyIoxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 84 mg, 38% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,4 - 1,85 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05 - 3,4 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,4 (m, 1H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Příklad 141 (R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbony loxy)-1-(2-thien-2-ylethy 1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 81 mg, 39% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,3 - 3,6 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,95 - 7,0 (m, 2H), 7,15 - 7,3 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 462.
-49CZ 304292 B6
Příklad 142
3(R)-(9-hydroxy-(9[Il]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(4-fenoxybutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 83 mg, 37% výtěžek. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (m, IH), 1,5-1,9 (m, 7H), 2,05 (m, IH), 2,6 (m, IH), 2,8 (m, IH), 3,1 - 3,45 (m, 7H), 7,15 - 7,45 (m, 9H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 500.
Příklad 143
3(R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 102 mg, 48% výtěžek. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (m, IH), 1,55 - 1,95 (m, 3H), 2,05 (m, IH), 2,8 (m, IH), 3,1 (m, IH), 3,35 - 3,65 (m, 5H), 3,9 (m, IH), 4,35 (m, 2H), 5,05 (m, IH), 6,95 (d, 2H), 7,0 - 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,3 - 7,45 (m, 4H), 7,6 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 472.
Příklad 144 l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 99 mg, 44% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,3 (m, IH), 1,6 (m, IH), 1,7 - 2,0 (m, 4H), 2,05 (m, IH), 2,7 (m, IH), 2,9 (m, IH), 3,2 - 3,5 (m, 5H), 3,95 (m, 2H), 5,0 (m, IH), 6,95 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 7H),
7,45 (t, 2H), 7,65 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
Příklad 145
3(R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 25 mg, 12% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,25 - 1,30 (m, IH), 1,55 - 1,95 (m, 3H), 2,10 (m, IH), 2,65-2,75 * (m, IH), 2,9 (m, IH), 3,25 - 3,50 (m, 2H), 3,75 - 3,8 (m, IH), 3,95 (m, 2H), 4,2 (d, IH), 5,0 (m, IH), 6,35 (m, IH), 6,80 (d, IH), 7,05 - 7,50 (m, 8H), 7,60 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Příklad 146 (R)-(9-methyl-(9 [H]-xanthen-9-karbony loxy)-1 -(3-fenoxypropyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá výtěžek 110 mg.
'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,4 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 1,8 (m, IH), 3,15 (m, 2H), 3,25 - 3,5 (m, 5H), 3,85 (m, IH), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, IH),
6,95 - 7,0 (m, 3H), 7,15 - 7,12 (m, 4H), 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,45 (d, IH), 7,55 (d, IH); MS [MBr]+: 484; t.t. 195 °C.
-50CZ 304292 B6
Příklad 147
3(R)-(9-methyl-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 20% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,8 - 2,95 (m, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,25 - 7,4 (m, 7H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Příklad 148
3(R)-(9-methyl-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 24 mg, 24% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,4-3,65 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,25 - 7,45 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Příklad 149
3(R)-(9-methyl-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 19% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,05 - 3,25 (m, 4H), 3,3 - 3,5 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45 - 7,6 (m, 4H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
Příklad 150 l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 25 mg, 24% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 1,95 2,1 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
Příklad 151 l-[3-(2,4-difluorfenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,0 2,15 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 8H), 7,5 (dd, 2H); MS [MCF3COO]+: 520.
-51 CZ 304292 B6
Příklad 152
3(R)-(9-methyl-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylaminopropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,35 (m, IH), 1,6 (m, IH), 1,7-1,9 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, IH), 2,7 (m, IH), 2,95 -3,05 (m, 3H), 3,1 -3,4 (m, 6H), 3,75 (m, IH), 5,0 (m, IH), 5,6 (m, IH), 6,55 (m, 3H), 7,05 - 7,15 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 7,45 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 483.
Příklad 153 l-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 18% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,4 (m, IH), 1,65 (m, IH), 2,75 - 2,05 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,8 (m, IH), 3,1 (d, IH), 3,25 - 3,5 (m, 5H), 3,8 - 3,95 (m, 3H), 5,05 (m, IH), 6,65 6,8 (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Příklad 154
-(2-benzy loxyethyl)-3 (R)-(9-methyl-(9 [H]-xanthen-9-karbony loxy)- 1-azon iabicyklo[2.2.2] oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 14 mg, 14% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, IH), 2,9 (m, IH), 3,2 - 3,5 (m, 6H), 3,75 - 3,95 (m, 3H), 3,2 - 3,5 (m, 6H), 3,75 - 3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,05 (m, IH), 7,15 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (m, 9H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Příklad 155 l-(3-fenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-thioxanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 323 mg, 50% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,70 - 1,95 (m, 2H), 2,0 - 2,2 (m, 3H), 2,75 - 2,90 (m, IH), 3,12 (m, IH), 3,25 - 3,50 (m, 5H), 3,80 (m, IH), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, IH), 5,6 (s, IH), 6,94 - 7,0 (m, 3H), 7,22 - 7,41 (m, 6H), 7,45 - 7,64 (m, 4H); MS [M-Br]+: 486; t.t. 157°C.
Příklad 156
1—(3—fenylallyl)—3(R)—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karbonyloxy)-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 250 mg, 94% výtěžek. lH-NMR (CDC13): δ 1,50- 1,60 (m, IH), 1,60- 1,80 (m, IH), 1,90 (m, 2H), 2,30 (m, IH), 2,65 - 2,80 (m, 2H), 2,90 - 3,20 (m, 3H), 3,50 (d, IH), 3,60 - 3,90 (m, 3H), 4,20 (m, IH), 4,35 4,60 (dvojitý dd, 2H), 5,10 (m, IH), 5,15 (s, IH), 6,05 (dd, IH), 6,90 - 7,0 (m, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 1 IH); MS [M-Br]+: 464; t.t. 132 °C.
-52 CZ 304292 B6
Příklad 157 l-(3-fenoxypropyl)-3(R)-(10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karbonyloxy)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 290 mg, 94% výtěžek. ’Η-NMR (CDC13): δ 1,45 - 1,60 (m, IH), 1,65 - 1,80 (m, IH), 1,80 - 2,0 (m, 2H), 2,0 2,20 (m, 3H), 2,80 - 3,0 (m, 3H), 3,15 - 3,30 (m, 2H), 3,30 - 3,45 (d, IH), 3,45 - 3,80 (m, 5H), 3,85 - 4,0 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 5,10 (m, IH), 5,20 (s, IH), 6,80 - 6,90 (d, 2H), 6,90 - 7,0 (t, IH), 7,10 - 7,30 (m, 8H), 7,40 (m, 2H); MS [M-Br]+: 482; t.t. 182 °C.
Příklad 158
3(R)-(5[H]-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 180 mg, 56% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2 (m, IH), 1,6 (m, IH), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,8 (m, IH), 2,95 (d, IH), 3,25 - 3,45 (m, 5H), 3,8 (m, IH), 4,05 (t, 2H), 4,9 (m, IH),
5,45 (s, IH), 6,9 - 7,1 (m, 5H), 7,3 - 7,5 (m, 9H), 7,55 (d, 2H); MS [M-Br]+: 480; t.t. 111 °C.
Příklad 159 (R)—(5 [H]-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-karbonyloxy)-1 -fenethyl-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 210 mg, 68% výtěžek. 'H-NMR (DMSO-dfi): δ 1,2 (m, IH), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 2,0 (m, IH), 2,85 - 3,1 (m, 4H), 3,3 - 3,5 (m, 5H), 3,85 (m, IH), 4,95 (m, IH), 5,45 (s, IH), 7,05 (m, 2H), 7,25 - 7,5 (m, 11H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 450; t.t. 248 °C.
Příklady 160 až 164 jsou příklady farmaceutických kompozic podle vynálezu a způsobů jejich přípravy.
Příklad 160
Příprava farmaceutické kompozice: tablety
Složení:
sloučenina podle vynálezu 5,0 mg laktóza 113,6 mg mikrokrystalická celulóza 28,4 mg anhydrid kyseliny křemičité, lehký 1,5 mg magnesium-stearát 1,5 mg
V mísícím zařízení se smísí 15 g sloučeniny podle vynálezu s 340,8 g laktózy a 85,2 g mikrokrystalické celulózy. Získaná směs se pak zpracuje zhutňovacím bubnovým zařízením na produkt vločkovitého vzhledu. Získaný produkt vločkovitého vzhledu se pak upráškuje v kladivovém mlýnu a upráškovaný produkt se proseje přes síto 20 mesh (částice 0,833 mm). K prosetému materiálu se přidá 4,5 g lehkého anhydridu kyseliny křemičité a 4,5 g magnesium-stearátu a
-53 CZ 304292 B6 promísí se. Smíšený produkt se zpracuje v tvarovacím zařízení na tablety opatřené lisovnicí/lisovníkem o průměru 7,5 mm na celkem 3000 tablet, kde jedna tableta má hmotnost 150 mg.
Příklad 161
Příprava farmaceutické kompozice: potahované tablety
Složení:
sloučenina podle vynálezu 5,0 mg laktóza 95,2 mg kukuřičný škrob 40,8 mg polyvinylpyrrolidon K25 7,5 mg magnesium-stearát 1,5 mg hydroxypropylcelulóza 2,3 mg polyethylenglykol 6000 0,4 mg oxid titaničitý 1,1 mg talek přečištěný 0,7 mg
V granulačním zařízení ve fluidní vrstvě se smísí 15 g sloučeniny podle vynálezu s 285,6 g laktózy a 122,4 g kukuřičného škrobu. Samostatně se připraví rozpuštěním 22,5 g polyvinylpyrrolidonu ve 127,5 g vody roztok pojivá. Na výše uvedenou směs v granulátoru ve fluidní vrstvě se pak postřikem nanese roztok pojivá a připraví se granulát. Ke granulátu se pak přidá 4,5 g magnesium-stearátu a promísí se. Získaná směs se pak zpracuje na tabletovačce opatřené lisovnicí/lisovníkem průměru 6,5 mm pro bikonkávní systém na 3000 tablet o hmotnosti jedné tablety 154,5 mg.
Samostatně se suspendováním 6,9 g hydroxypropylmethylcelulózy 2910, 1,2 g polyethylenglykolu 6000, 3,3 g oxidu titaničitého a 2,1 g přečištěného talku v 72,6 g vody připraví roztok potahového prostředku. V zařízení „High Coated“ se na 3000 tablet připravených výše uvedeným způsobem nanese filmový potah a získají se tak tablety o hmotnosti 154,5 mg.
Příklad 162
Příprava farmaceutické kompozice: tekutý inhalační přípravek
Složení:
sloučenina podle vynálezu 400 pg fyziologicky solný roztok 1 ml mg sloučeniny podle vynálezu se rozpustí v 90 ml fyziologického solného roztoku, pak se objem doplní stejným fyziologickým solným roztokem na 100 ml, roztok se rozplní do ampulí pro objem 1 ml po 1 ml a sterilizací při 115 °C po 30 minut se získá konečný produkt, tekutý inhalační přípravek.
Příklad 163
Příprava farmaceutické kompozice: práškový inhalační přípravek
Složení:
sloučenina podle vynálezu laktóza
200 pg 4000 pg
-54CZ 304292 B6 g sloučeniny podle vynálezu se smísí s 400 g laktózy na homogenní směs a 200 g směsi se vnese soupravy určené k aplikaci práškových prostředků inhalací.
Příklad 164
Příprava farmaceutické kompozice: aerosolový inhalační přípravek
Složení:
sloučenina podle vynálezu 200 gg dehydratovaný (absolutní) ethylalkohol USP 8400 μg
1,1,1,2-tetrafluorethan (HFC-134A) 46810 Bg
Rozpuštěním 0,0480 g sloučeniny podle vynálezu v 2,0160 g ethylalkoholu se připraví se koncentrát účinné složky. Koncentrát se převede do vhodného plnicího zařízení. Pak se koncentrát účinné složky rozplní do nádobek pro aerosol, prostor v horní části nádobky se propláchne dusíkem nebo plynným HFC-134 (prostředky k proplachování by neměly obsahovat více než 1 ppm (μΐ/ΐ) kyslíku) a nádobka se uzavře ventilem. Pak se do uzavřené nádobky vnese 11,2344 g hnacího plynu HFC-134A.

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Chinuklidinový derivát obecného vzorce I (I), kde © znamená fenylovou, pyrrolylovou, thienylovou, furylovou, bifenylovou, naftalenylovou, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenylovou, benzo[l,3]dioxylovou, imidazolylovou, nebo benzothiazolylovou skupinu;
    R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu, fenylovou skupinu, skupinu -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 nebo -CF3, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována hydroxyskupinou, kde R4 a R5 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo dohromady tvoří alicyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku; nebo R1 a R2 dohromady tvoří aromatický kruh se 6 až 14 atomy uhlíku nebo alicyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku;
    n znamená celé číslo od 0 do 4;
    A znamená skupinu -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S(O)-, SO2- nebo —NR6—, kde R6 a R7 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy
    -55CZ 304292 B6 uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo R6 a R7 dohromady tvoří alicyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku;
    m znamená celé číslo od 0 do 8; s výhradou, že když m je 0, A neznamená -CH2-;
    p znamená celé číslo od 1 do 2 a substituce v azoniabicyklickém kruhu může být v poloze 2, 3 nebo 4, zahrnující všechny možné konfigurace na asymetrických uhlících;
    B znamená skupinu vzorce i nebo ii (0
    R9
    R8
    Sl
    R10^x- kde R10 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methylovou skupinu; a R8 a R9 každý nezávisle znamená kde R11 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a Q znamená jednoduchou vazbu, -CH2- -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- nebo -CH=CH-; a
    X znamená farmaceuticky přijatelný anion mono- nebo polyvalentní kyseliny.
  2. 2. Chinuklidinový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde všechny alkylové skupiny přítomné jako R1 až R7 nebo R11 obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku.
  3. 3. Chinuklidinový derivát podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde p znamená 2.
  4. 4. Chinuklidinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde © znamená fenylovou, pyrrolylovou nebo thienylovou skupinu.
  5. 5. Chinuklidinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, obecného vzorce 1, kde R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo hydroxyskupinu, methylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, skupinu -CH2OH, 3-hydroxypropylovou skupinu, skupinu -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe nebo -CF3.
  6. 6. Chinuklidinový derivát podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxyskupinu.
  7. 7. Chinuklidinový derivát podle nároku 6, obecného vzorce I, kde atomem halogenu je fluor.
  8. 8. Chinuklidinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde
    A znamená skupinu -CH2- -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- nebo -S-; n znamená 0 nebo
    1; a m znamená celé číslo od 1 do 6.
    -56CZ 304292 B6
  9. 9. Chinuklidinový derivát podle nároku 8, obecného vzorce I, kde A znamená skupinu -CH2-, -CH=CH- a -O- a m znamená 1, 2 nebo 3.
  10. 10. Chinuklidinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde azoniabicykloskupina je substituována na atomu dusíku 3-fenoxypropylovou, 2-fenoxyethylovou, 3-fenylallylovou, fenethylovou, 3-fenylpropylovou, 4-fenylbutylovou, 3-(2-hydroxyfenoxyjpropylovou, 3-(4-fluorfenoxy)propylovou, 2-benzyloxyethylovou, 3-pyrrol-l-ylpropylovou, 2-thien-2-ylethylovou nebo 3-thien-2-ylpropylovou skupinou.
  11. 11. Chinuklidinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde B znamená skupinu vzorce (i) a R8 a R9 každý nezávisle znamená fenylovou, 2-thienylovou, 3thienylovou, 2-furylovou nebo 3-furylovou skupinu a R11 znamená atom vodíku.
  12. 12. Chinuklidinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, obecného vzorce I, kde B znamená skupinu vzorce (ii) a Q znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2-, -CH2-CH2- nebo atom kyslíku.
  13. 13. Chinuklidinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde X znamená bromidový, chloridový nebo trifluoracetátový anion.
  14. 14. Chinuklidinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde azoniabicykloskupina je substituována v poloze 3.
  15. 15. Chinuklidinový derivát podle nároku 14, obecného vzorce I, kde substituent v poloze 3 má konfiguraci (R).
  16. 16. Chinuklidinový derivát podle nároku 15, obecného vzorce I, kde ve skupině vzorce (i) má substituent R8 jiný význam než R9, a asymetrický uhlík, ke kterému jsou R8 a R9 připojeny, má konfiguraci (R).
  17. 17. Chinuklidinový derivát podle nároku 15, obecného vzorce I, kde ve skupině vzorce (i) má substituent R8 jiný význam než R9, a asymetrický uhlík, ke kterému jsou R8 a R9 připojeny, má konfiguraci (S).
  18. 18. Chinuklidinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, která je jediným izomerem. 19
  19. 19. Chinuklidinový derivát podle nároku 1, kterým je
    3(R)-difenylacetoxy-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-difenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2,2-difenylpropionyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxyallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2,2]oktan; bromid
    3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    -57CZ 304292 B6
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromid
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien_2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromid l-[3-(4_fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; chlorid
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(2-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-pyrrol-l-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(2-thien-2-ylethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien_2-ylacetoxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(2-benzyloxyethyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-y]acetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromid l-(3-fenylallyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromid
    3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromid
    3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)_l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(4-fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(2-fenoxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(3-fenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-fenethyl-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
    bromid
    3(R)-(9-hydroxy_9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid nebo
    3(R)-(9-methyl-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan; bromid.
  20. 20. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, která má hodnotu IC50 pro muskarinové receptory M3 (Hm3) menší než 35 nM.
  21. 21. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kteráje definována v kterémkoli z nároků 1 až 19,
    -58CZ 304292 B6
    F
    R3
    X vyznačující se tím, že zahrnuje reakci alkylačního prostředku obecného vzorce II
    R1 (CHJ-A —(CH2V— X
    R2 R3 (II), se sloučeninou obecného vzorce III /
    (III) kde
    3
    R , R , R , ©, A, X, B, n, m a p v každém ze vzorců I, II a III mají význam uvedený výše v kterémkoli z nároků 1 až 19.
    Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že výsledná reakční směs se přečistí extrakcí tuhé fáze.
    Sloučenina obecného vzorce III (III), kde
    B a p mají význam uvedený v jakémkoli z nároků 1, 2, 3, 11, 12 nebo 14 až 19, a kde substituent na azabicykloskupině má konfiguraci (R).
  22. 24. Sloučenina podle nároku 23, kterým je l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylester kyseliny 9-methyl-9[H]-fluoren-9-karboxylové; l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylester kyseliny 9-methyl-9[H]-xanthen-9-karboxylové; nebo 1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylester kyseliny 2-hydroxy-2,2-difuran-2-yloctové.
  23. 25. Sloučenina obecného vzorce VII
    -59CZ 304292 B6 (CHjV (VU) (VII), kde p má význam uvedený v nároku 1 nebo 3 a R8 je 2-thienylová nebo 2-furylová skupina a kde substituent na azabicykloskupině má konfiguraci (R).
  24. 26. Sloučenina podle nároku 25, kterou je l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylester kyseliny oxothien-2-yloctové; nebo l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylester kyseliny oxofuran-2-yloctové.
  25. 27. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoli z nároků 1 až 20 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  26. 28. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje dále beta2 agonistu.
  27. 29. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím steroid.
  28. 30. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím antialergické léčivo.
  29. 31. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, v y z n a č u j í c í se tím inhibitor fosfodiesterázy IV.
    že obsahuje dále že obsahuje dále že obsahuje dále
  30. 32. Sloučenina podle jakéhokoli z nároků 1 až 20 nebo farmaceutická kompozice podle nároku 27 pro použití jako léčivo.
  31. 33. Použití sloučeniny podle jakéhokoli z nároků 1 až 20 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 27 pro výrobu léčiva proti respiračnímu, urinámímu nebo gastrointestinálnímu onemocnění.
  32. 34. Použití sloučeniny podle jakéhokoli z nároků 1 až 20 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 27 pro výrobu léčiva proti COPD, chronické bronchitidě, astmatu nebo rhinitidě.
    Konec dokumentu
CZ2002-121A 1999-07-14 2000-07-07 Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejich obsahem CZ304292B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009901580A ES2165768B1 (es) 1999-07-14 1999-07-14 Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002121A3 CZ2002121A3 (cs) 2002-11-13
CZ304292B6 true CZ304292B6 (cs) 2014-02-19

Family

ID=8309225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-121A CZ304292B6 (cs) 1999-07-14 2000-07-07 Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejich obsahem

Country Status (39)

Country Link
US (16) US6750226B2 (cs)
EP (1) EP1200431B3 (cs)
JP (2) JP4030040B2 (cs)
KR (3) KR100773844B1 (cs)
CN (2) CN100451018C (cs)
AR (1) AR029760A1 (cs)
AT (1) ATE235492T1 (cs)
AU (1) AU2005202144B2 (cs)
BE (1) BE2013C001I2 (cs)
BG (1) BG65565B1 (cs)
BR (1) BRPI0012434B8 (cs)
CA (1) CA2381165C (cs)
CO (1) CO5200759A1 (cs)
CY (1) CY2013001I2 (cs)
CZ (1) CZ304292B6 (cs)
DE (2) DE60001840T4 (cs)
DK (1) DK1200431T6 (cs)
EE (1) EE04915B3 (cs)
EG (1) EG24066A (cs)
ES (2) ES2165768B1 (cs)
FR (1) FR13C0001I2 (cs)
HK (1) HK1042487B (cs)
HU (1) HU228594B1 (cs)
IL (1) IL147533A0 (cs)
LU (1) LU92132I2 (cs)
MY (1) MY126959A (cs)
NO (2) NO329484B3 (cs)
PE (1) PE20010397A1 (cs)
PL (1) PL204024B1 (cs)
PT (1) PT1200431E (cs)
RU (2) RU2264401C3 (cs)
SI (1) SI1200431T1 (cs)
SK (1) SK287480B6 (cs)
TR (1) TR200200768T2 (cs)
TW (1) TWI284644B (cs)
UA (1) UA73509C2 (cs)
UY (2) UY26244A1 (cs)
WO (1) WO2001004118A2 (cs)
ZA (1) ZA200200232B (cs)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
CA2417825C (en) 2000-08-05 2008-07-22 Glaxo Group Limited 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl)oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
AU2002228015B2 (en) * 2000-12-22 2007-08-23 Almirall, S.A. Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
DE60121813T2 (de) 2000-12-28 2007-09-20 Almirall Ag Neue chinuclidinderivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
SI2042168T1 (sl) 2001-09-14 2014-01-31 Glaxo Group Limited Inhalacijska formulacija, ki obsega fenetanolaminske derivate, za zdravljenje respiratornih bolezni
IL162596A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 S A L V A T Lab Sa 1-Alkyl-1-azoniabicyclo Ä2.2.2Ü octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor ntagonists
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
PE20040892A1 (es) * 2002-08-06 2004-11-19 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor muscarinico m3 de acetilcolina
TWI295669B (en) 2002-10-30 2008-04-11 Theravance Inc Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
CA2511726A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
DE602004021921D1 (de) 2003-05-28 2009-08-20 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7368463B2 (en) 2003-07-11 2008-05-06 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
AR045913A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Derivados olefinicos de 8-azabiciclo[3,2,1]octanos como antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina
TW200519109A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200519108A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JP2007500149A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患を治療するためのｐｄｅｉｖ阻害剤と抗コリン作用剤を含む薬剤
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
EP1651270B1 (en) * 2003-07-29 2007-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
EP1651236A1 (en) * 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
WO2005013994A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
ATE494285T1 (de) * 2003-10-14 2011-01-15 Glaxo Group Ltd Muscarinische acetylcholin-rezeptor-antagonisten
AR046114A1 (es) * 2003-10-17 2005-11-23 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8- azoniabiciclo (3.2.1) octano, composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarinicos y uso del compuesto para preparar dicha composicion
PE20050489A1 (es) * 2003-11-04 2005-09-02 Glaxo Group Ltd Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US20090253908A1 (en) * 2004-03-11 2009-10-08 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
WO2005095407A1 (en) 2004-03-17 2005-10-13 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TWI363759B (en) 2004-04-27 2012-05-11 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US7598267B2 (en) * 2004-05-13 2009-10-06 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
ES2336144T3 (es) * 2004-05-31 2010-04-08 Almirall, S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides.
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
ATE419246T1 (de) * 2004-06-16 2009-01-15 Ranbaxy Lab Ltd Als antagonisten des muscarinrezeptors geeignete xanthinderivate
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) * 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5281291B2 (ja) 2005-01-10 2013-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
JP2008532973A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とｐｄｅ５−阻害剤に基づく新規な医薬組成物
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
JP2008534611A (ja) 2005-03-30 2008-08-28 シェーリング コーポレイション 抗コリン作用薬、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストを合わせる薬物および方法
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US20080234315A1 (en) * 2005-08-02 2008-09-25 Jakob Busch-Petersen M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
EP1937267A4 (en) * 2005-08-02 2009-08-26 Glaxo Group Ltd M3-MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US7994211B2 (en) * 2005-08-08 2011-08-09 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
WO2007022351A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
KR101461263B1 (ko) 2005-10-21 2014-11-17 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
WO2007077164A1 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and andolast
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2009543658A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 乾燥粉末状の薬を投与するための吸入装置及び配送装置
MX2009000475A (es) 2006-07-19 2009-07-10 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos de espiropiperidina triciclicos, su sintesis y sus usos como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas.
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0622827D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Sheet driver for use in a drug dispenser
WO2008076269A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. MONOPHOSPHATES AS MUTUAL PRODRUGS OF MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS AND β-AGONISTS FOR THE TREATMENT OF COPD AND CHRONIC BRONCHITIS
PT2104535E (pt) 2007-01-10 2011-03-31 Irm Llc Compostos e composições como inibidores da protease de activação de canal
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
AU2008217301B2 (en) * 2007-02-21 2012-10-04 Almirall, S.A. Novel methods
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
ES2361595T3 (es) 2007-05-07 2011-06-20 Novartis Ag Compuestos orgánicos.
SI2197841T1 (sl) * 2007-09-07 2012-02-29 Theravance Inc Spojine, ki vsebujejo gvanidin, uporabne kot antagonisti muskarinskih receptorjev
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
CA2707857C (en) 2007-12-10 2016-09-13 Novartis Ag Spirocyclic amiloride analogues
EP2222637A1 (en) 2007-12-14 2010-09-01 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
AU2009241628A1 (en) 2008-02-26 2009-11-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) * 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
JP4837800B2 (ja) 2008-05-13 2011-12-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
EP2778156B8 (en) 2008-05-27 2017-02-22 AstraZeneca AB Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of PDE4 mediated disease states
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
WO2009150137A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2154136A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107955A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
AU2010229847A1 (en) 2009-03-27 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102388021B (zh) 2009-04-09 2015-02-18 诺华股份有限公司 吡咯烷鎓盐的制备方法
AR076373A1 (es) 2009-04-24 2011-06-08 Glaxo Group Ltd N-pirazolil carboxamidas como inhibidores de canales de calcio
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
TWI562992B (en) 2009-04-30 2016-12-21 Glaxo Group Ltd Indazole derivative, pharmaceutical composition thereof, and use thereof as inhibitors of kinase activity
EP2435024B1 (en) 2009-05-29 2016-07-06 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for respiratory delivery of active agents and associated methods and systems
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
GB0910537D0 (en) 2009-06-18 2009-07-29 Ivax Pharmaceuticals Ireland Inhaler
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EP2464649A1 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Novartis AG Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0919465D0 (en) 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2614058E (pt) 2010-09-08 2015-10-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfos e sais de n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2- (metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
US9156791B2 (en) 2010-10-21 2015-10-13 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2678338B1 (en) 2011-02-25 2015-09-09 Novartis AG Pyrazolo[1,5-a]pyridines as trk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
HK1203378A1 (en) 2011-11-23 2015-10-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
EP2791359B1 (en) 2011-12-13 2020-01-15 Decipher Biosciences, Inc. Cancer diagnostics using non-coding transcripts
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
EP2666465A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
KR20150092173A (ko) * 2012-12-05 2015-08-12 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체
DK2931275T3 (da) 2012-12-17 2022-07-04 Almirall Sa Aclidinium til anvendelse i øgning af fysisk aktivitet i hverdagen hos en patient, der lider af kronisk, obstruktiv lungesygdom
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
HK1219421A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-07 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
MX361286B (es) 2013-03-15 2018-12-03 Pearl Therapeutics Inc Métodos y sistemas para el acondicionamiento de materiales cristalinos de partículas.
RU2641285C2 (ru) * 2013-07-13 2018-01-17 Бэйцзин Фсвэлкам Текнолоджи Девелопмент Ко., Лтд Соединения хинина, способ их получения и их медицинское применение
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP3057587A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
KR20160062178A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 호흡기 질병의 치료를 위한 ｐｉ３ｋ 억제제
CZ306791B6 (cs) 2013-10-29 2017-07-12 Zentiva, K.S. Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10112926B2 (en) 2014-04-24 2018-10-30 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CR20160529A (es) 2014-05-12 2017-01-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades infecciosas
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
CN107406441B (zh) * 2015-03-02 2020-12-22 日本株式会社Ltt生物医药 奎宁环衍生物
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
WO2016162878A1 (en) * 2015-04-04 2016-10-13 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane,3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3¬phenoxypropyl)-, bromide, (3r)- and its novel crystalline form-i
CZ2015257A3 (cs) 2015-04-16 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2018029126A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
WO2018094392A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201700727D0 (en) 2017-01-16 2017-03-01 Teva Pharma Inhalers and airflow adaptors therefor
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190076607A1 (en) 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
WO2019143874A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
JP2022537667A (ja) 2019-06-10 2022-08-29 ノバルティス アーゲー Ｃｆ、ｃｏｐｄ、及び気管支拡張症の治療のためのピリジン及びピラジン誘導体
WO2021038426A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CN115916305B (zh) 2020-03-25 2025-03-21 陆品公司 多载体药物分配器
CA3173172A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Christopher D. Kane Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
IL300058A (en) 2020-07-23 2023-03-01 Lupin Inc Dose counter assemblies for pharmaceutical devices

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2012964A1 (cs) * 1968-07-15 1970-03-27 Sogeras
EP0424021A1 (en) * 1989-10-19 1991-04-24 Pfizer Limited Antimuscarinic bronchodilators

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
ATE205844T1 (de) 1990-09-06 2001-10-15 Pfizer Anti-muscarin bronchodilatoren
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
ES2113889T3 (es) 1990-09-26 1998-05-16 Pharmachemie Bv Dispositivos inhaladores provistos de un deposito para varias dosis de producto de inhalacion, dispositivo de transporte y camaras de turbulencia.
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) * 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
RO117414B1 (ro) 1992-12-09 2002-03-29 Jager Paul D Waterbury Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie
NZ259241A (en) 1992-12-18 1996-12-20 Schering Corp Inhaler including a counter ring, a nozzle to break powder agglomerates and spring-biased, bi-directionally rotatable metering plate and powder house
KR970701174A (ko) 1994-02-10 1997-03-17 오노다 마사요시 신규한 카바메이트 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same)
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) * 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
WO1996005249A2 (en) 1994-07-29 1996-02-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Acrylic syrup curable to a crosslinked viscoelastomeric material
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
RO119116B1 (ro) 1995-04-14 2004-04-30 Glaxo Wellcome Inc. Inhalator pentru dozarea salmeterolului
CZ294782B6 (cs) 1995-06-21 2005-03-16 Sofotec Gmbh & Co. Kg Inhalátor pro prášková léčiva
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
BR9911351A (pt) 1998-06-18 2001-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Formulações farmacêuticas para aerossóis com duas ou mais substâncias ativas
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
DK1102579T3 (da) 1998-08-04 2003-07-14 Jago Res Ag Medicinske aerosolformuleringer
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
AU2710301A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
PT1252157E (pt) 2000-01-31 2004-10-29 Pfizer Prod Inc Carboxamidas de pirimidina uteis como inibidores de isozimas pde4
CA2404226A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
US6777132B2 (en) 2000-04-27 2004-08-17 Valence Technology, Inc. Alkali/transition metal halo—and hydroxy-phosphates and related electrode active materials
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
CA2411047C (en) 2000-05-22 2009-08-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
WO2002036106A2 (de) 2000-10-31 2002-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholingergika und corticosteroiden
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
AU2002228015B2 (en) 2000-12-22 2007-08-23 Almirall, S.A. Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
DE60121813T2 (de) 2000-12-28 2007-09-20 Almirall Ag Neue chinuclidinderivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
JP2004530705A (ja) 2001-05-25 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 閉塞性気道疾患及びその他の炎症性疾患を治療するためのｐｄｅ４インヒビター及びチオトロピウム又はその誘導体の組み合わせ
KR20040007605A (ko) 2001-05-25 2004-01-24 화이자 인코포레이티드 폐색성 기도 질환을 치료하기 위한 ｐｄｅ4 억제제 및항콜린제의 복합물
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
WO2003024452A1 (de) 2001-09-14 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittel zur inhalation
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
PL209212B1 (pl) 2002-03-01 2011-08-31 Chiesi Farma Spa Superdrobny preparat formoterolu
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US20050182042A1 (en) 2002-05-17 2005-08-18 Feldman David L. Pharmaceutical composition comprising a renin inhibitor, a calcium channel blocker and a diuretic
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
CA2506949A1 (en) 2002-11-27 2004-06-10 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
US20060147382A1 (en) 2003-03-28 2006-07-06 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
US20060189642A1 (en) 2003-03-28 2006-08-24 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
EP1651270B1 (en) 2003-07-29 2007-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
EP1651236A1 (en) 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
JP2007500149A (ja) 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患を治療するためのｐｄｅｉｖ阻害剤と抗コリン作用剤を含む薬剤
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
WO2005013994A1 (en) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AU2005210084B2 (en) 2004-02-06 2010-06-24 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
RU2438660C2 (ru) 2004-02-06 2012-01-10 Меда Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Комбинация и фармацевтический препарат для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей
SI1713473T1 (sl) 2004-02-06 2013-06-28 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antiholinergikov in glukokortikoidov za dolgotranjno zdravljenje astme in KOPB
US7712077B2 (en) * 2004-02-27 2010-05-04 International Business Machines Corporation Method and system for instantiating components conforming to the “COM” specification in custom contexts
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
ES2336144T3 (es) 2004-05-31 2010-04-08 Almirall, S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides.
JP2008534611A (ja) 2005-03-30 2008-08-28 シェーリング コーポレイション 抗コリン作用薬、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストを合わせる薬物および方法
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
KR20090121338A (ko) 2007-02-19 2009-11-25 씨아이피엘에이 엘티디. 두 개 이상의 기관지확장제 또는 기관지확장제와 코르티코스테로이드의 약제학적 조합
AU2008217301B2 (en) 2007-02-21 2012-10-04 Almirall, S.A. Novel methods
US8195423B2 (en) 2007-07-03 2012-06-05 Nxp, B.V. Calibration of an AMR sensor
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
DK2931275T3 (da) 2012-12-17 2022-07-04 Almirall Sa Aclidinium til anvendelse i øgning af fysisk aktivitet i hverdagen hos en patient, der lider af kronisk, obstruktiv lungesygdom

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2012964A1 (cs) * 1968-07-15 1970-03-27 Sogeras
EP0424021A1 (en) * 1989-10-19 1991-04-24 Pfizer Limited Antimuscarinic bronchodilators

Also Published As

Publication number Publication date
DK1200431T6 (en) 2015-09-28
CN100451018C (zh) 2009-01-14
LU92132I2 (fr) 2013-03-18
CY2013001I1 (el) 2015-10-07
AU2005202144A1 (en) 2005-06-09
RU2264401C3 (ru) 2018-06-01
US20170319557A1 (en) 2017-11-09
US7750023B2 (en) 2010-07-06
CA2381165F (en) 2001-01-18
EG24066A (en) 2008-05-08
CZ2002121A3 (cs) 2002-11-13
RU2306312C2 (ru) 2007-09-20
US7897617B2 (en) 2011-03-01
US8513279B2 (en) 2013-08-20
HU228594B1 (en) 2013-04-29
US7078412B2 (en) 2006-07-18
US20060106056A1 (en) 2006-05-18
US9687478B2 (en) 2017-06-27
JP4951217B2 (ja) 2012-06-13
TWI284644B (en) 2007-08-01
AU2005202144B2 (en) 2007-06-14
US20050209272A1 (en) 2005-09-22
BRPI0012434B8 (pt) 2021-05-25
JP2003504368A (ja) 2003-02-04
US20080221155A1 (en) 2008-09-11
RU2005121162A (ru) 2007-01-20
ES2165768A1 (es) 2002-03-16
US6750226B2 (en) 2004-06-15
JP2005350476A (ja) 2005-12-22
RU2264401C2 (ru) 2005-11-20
UY33494A (es) 2013-04-05
US7196098B2 (en) 2007-03-27
UY26244A1 (es) 2000-12-29
DE60001840T3 (de) 2015-10-08
US20130310353A1 (en) 2013-11-21
EP1200431B1 (en) 2003-03-26
MY126959A (en) 2006-11-30
US20190183867A1 (en) 2019-06-20
HUP0202100A3 (en) 2003-09-29
CA2381165C (en) 2009-10-27
ES2193098T7 (es) 2012-12-13
WO2001004118A2 (en) 2001-01-18
EP1200431B3 (en) 2015-06-24
US20070099953A1 (en) 2007-05-03
NO2013002I2 (no) 2013-09-09
CY2013001I2 (el) 2015-10-07
KR20020021155A (ko) 2002-03-18
ATE235492T1 (de) 2003-04-15
KR100854321B1 (ko) 2008-08-26
CO5200759A1 (es) 2002-09-27
FR13C0001I2 (fr) 2013-11-01
WO2001004118A3 (en) 2001-07-19
FR13C0001I1 (cs) 2013-01-03
EE04915B3 (et) 2016-07-15
CN1272334C (zh) 2006-08-30
US20150246026A1 (en) 2015-09-03
US7358260B2 (en) 2008-04-15
US20030055080A1 (en) 2003-03-20
US10034867B2 (en) 2018-07-31
HK1042487B (en) 2003-07-18
AR029760A1 (es) 2003-07-16
US7109210B2 (en) 2006-09-19
BG65565B1 (bg) 2008-12-30
US20120122826A1 (en) 2012-05-17
IL147533A0 (en) 2002-08-14
US20100234333A1 (en) 2010-09-16
CA2381165A1 (en) 2001-01-18
BE2013C001I2 (cs) 2019-05-21
HUP0202100A2 (en) 2002-10-28
NO329484B1 (no) 2010-10-25
EE04915B1 (et) 2007-10-15
PL204024B1 (pl) 2009-12-31
ZA200200232B (en) 2003-04-10
US9056100B2 (en) 2015-06-16
DE60001840D1 (de) 2003-04-30
KR20070007396A (ko) 2007-01-15
US9333195B2 (en) 2016-05-10
NO2013002I1 (no) 2013-02-11
US8129405B2 (en) 2012-03-06
KR100773844B1 (ko) 2007-11-06
DK1200431T5 (da) 2005-01-31
DK1200431T3 (da) 2003-07-21
KR100854315B1 (ko) 2008-08-26
BR0012434A (pt) 2002-04-02
US20160296503A1 (en) 2016-10-13
NO20020180L (no) 2002-03-13
NO20020180D0 (no) 2002-01-14
UA73509C2 (uk) 2005-08-15
US20040132768A1 (en) 2004-07-08
US10588895B2 (en) 2020-03-17
PL357160A1 (en) 2004-07-12
BG106301A (en) 2002-08-30
SI1200431T1 (en) 2003-10-31
NO329484B3 (no) 2013-04-29
KR20070009744A (ko) 2007-01-18
ES2165768B1 (es) 2003-04-01
PT1200431E (pt) 2003-07-31
CN1373760A (zh) 2002-10-09
US8802699B2 (en) 2014-08-12
SK432002A3 (en) 2003-04-01
JP4030040B2 (ja) 2008-01-09
CN1824664A (zh) 2006-08-30
TR200200768T2 (tr) 2002-07-22
DE60001840T4 (de) 2015-11-26
US20110118223A1 (en) 2011-05-19
ES2193098T3 (es) 2003-11-01
BRPI0012434B1 (pt) 2016-03-22
AU6433000A (en) 2001-01-30
SK287480B6 (sk) 2010-11-08
USRE46417E1 (en) 2017-05-30
EP1200431A2 (en) 2002-05-02
US20140303126A1 (en) 2014-10-09
EE200200017A (et) 2003-04-15
DE60001840T2 (de) 2003-12-11
AU779881B2 (en) 2005-02-17
PE20010397A1 (es) 2001-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10588895B2 (en) Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US20060106055A1 (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same