CZ2002121A3 - Nové chinuklidinové deriváty a léčivé kompozice které je obsahují - Google Patents

Nové chinuklidinové deriváty a léčivé kompozice které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ2002121A3
CZ2002121A3 CZ2002121A CZ2002121A CZ2002121A3 CZ 2002121 A3 CZ2002121 A3 CZ 2002121A3 CZ 2002121 A CZ2002121 A CZ 2002121A CZ 2002121 A CZ2002121 A CZ 2002121A CZ 2002121 A3 CZ2002121 A3 CZ 2002121A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
octane
azoniabicyclo
hydroxy
bromide
prepared
Prior art date
Application number
CZ2002121A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304292B6 (cs
Inventor
Forner Dolors Fernandez
Quiňones Maria Prat
Albero Maria Antonia Bull
Original Assignee
Almirall Prodesfarma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8309225&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2002121(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Prodesfarma S. A. filed Critical Almirall Prodesfarma S. A.
Publication of CZ2002121A3 publication Critical patent/CZ2002121A3/cs
Publication of CZ304292B6 publication Critical patent/CZ304292B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se vztahuje na nové chinuklidinové deriváty vhodné v terapii, některých způsobů jejich přípravy a farmaceutických kompozic které je obsahují.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou účinné • antimuskarinové prostředky s dlouhým účinkem. Uvedené sloučeniny mají zvláště vysokou afinitu na muskarinové receptory M3 (Hm3).
V souladu se svými vlastnostmi spočívajícími v antagonismu vučí receptorům M3, jsou uvedené nové sloučeniny vhodné pro léčbu následujících chorob: respiračních chorob jako je chronická obstrukční plicni nemoc (COPD), chronická bronchitida, bronchiální hyperaktivita, astma a rhinitis; urologických chorob jako je močová inkotinence, polakisurie v neuropenní polakisurii, neurogenní nebo nestabilní měchýř, cystospastická a chronická cystitida; a gastrointestinální choroby jako je syndrom dráždivého tračníku, spastická kolitida, divertikulitida a žaludeční vředy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení chorob respiračního systému uvedených výše ve spojení s 02 agonistickými steroidy, s antialergickými prostředky nebo s inhibitory fosfodiesterasy IV.
Předpokládá se rovněž, že sloučeniny podle vynálezu mají vlastnosti antitusik.
V závislosti na své podstatě mohou být uvedené nové sloučeniny vhodné k léčbě sinusové bradykardie indukované vagem.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny s příbuznou strukturou jsou již popsané v několika patentech jako prostředky se spasmolytickým a anticholinergním účinkem.
Například ve FR patentu č. 2012964 jsou popsané chinuklidinolové deriváty obecného vzorce
R
kde R znamená H, OH nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku; Ri znamená fenylovou nebo thienylovou skupinu; a R3 znamená skupiny ze skupiny zahrnující cyklohexyl, cyklopentyl a thienyl, nebo když R znamená H, Ri a R2 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří tricyklickou skupinu obecného vzorce:
kde X znamená -0-, -S- nebo -CH2-, nebo jejich adiční soli s kyselinou nebo jejich kvartérní amoniové sole.
• · · · ·« φ · · φ * · · φ φ φ • · · φ φ φφ • · · · φ φ • · ·· Φ· φφ
V ΕΡ 418716 jsou popsané thienylkarboxylátové estery obecného vzorce
kde A znamená skupinu obecného vzorce
(CH2)
2'm
Q' Q (CH2)n man znamená 1 nebo 2,
Q znamená -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, a skupinu
O.
Q1 znamená skupinu =NR nebo NRR’; Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující thienyl, fenyl, furyl, cyklopentyl a cyklohexyl, případně substituované; R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, OH, Ci-C4alkoxy a Ci~C4alkyl, a Ra znamená H, F, Cl, CH3- nebo -NR.
V US 5,654,314 jsou popsané sloučeniny obecného vzorce:
O kde R znamená případně halogenem nebo hydroxyskupinou substituovanou Ci~C4alkylovou skupinu; nebo R a R' společně tvoří C4-C6alky1enovou skupinu; X znamená anion; a Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, OH, -CH2OH, Ci-C4alkyl,
Ci-C4alkoxy.
Podstata vynálezu ···· ·· tt
I « A A A A
Vynález poskytuje nové chinuklidinové deriváty mající účinné antagonistické účinky na muskarinové receptory M3, kde uvedené sloučeniny mají chemickou strukturu níže uvedeného obecného vzorce (I):
R1 — A — (CH2) — [V(CH
R3 X
(I) kde © znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenylový kruh, heteroaromatické skupiny o 4 a 9 atomech uhlíku obsahující jeden nebo více heteroatomů (výhodně zvolených ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru), naftyl nebo 5,6,7,8-tetrahydronafty1 a bifenyl;
R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy, fenyl, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 a -CF3, nebo přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu která může být případně
···· • · substituovaná například hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinou, kde R4 a R5 každý nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo společně tvoří alicyklický kruh; nebo R1 a R2 společně tvoří aromatický, alicyklický nebo heterocyklický kruh;
n znamená celé číslo 0 až 4;
A znamená skupinu -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -0-, -S-, —S(0) —, SO2 nebo -NR6-, kde R6 a R7 každý nezávisle znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo R6 a R7 společně tvoří alicyklický kruh;
m znamená celé číslo O až 8; s výhradou, že když m=0, A neznamená -CH2-;
p znamená celé číslo 1 až 2 a substituce v azoniabicyklickém kruhu může být v poloze 2-, 3- nebo 4-, zahrnujících všechny možné konfigurace na asymetrických uhlících;
B znamená skupinu obecného vzorce (i) nebo (ii):
kde R10 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo methylovou skupinu; a R8 a R9 každý nezávisle znamená
• · kde R11 znamená vodík nebo halogen, nebo nižší alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a Q znamená jednoduchou vazbu, -CH2-, -CH2CH2-, -0-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2 nebo -CH=CH- a když (i) nebo (ii) obsahuje chirální centrum, může tvořit každou z případných konfigurací;
X znamená farmaceuticky přijatelný anion mono- nebo polyvalentni kyseliny.
V kvarterních amoniových sloučeninách podle vynálezu znázorněných obecným vzorcem (I) je ekvivalent aniontu (X) přiřazen k pozitivně nabitému atomu Ν. X může znamenat anion různých minerálních kyselin jako je například chloridový, bromidový, jodidový, síranový, dusičnanový a fosforečnanový anion a organických kyselin tvořících sole jako je například acetát, maleát, fumarát, citrát, oxalát, sukcinát, tartrát, malát, mandlan, methansulfonát a p-toluensulfonát. Výhodně X znamená anion tvořící chlorid, bromid, jodid, sulfát, nitrát, acetát, maleát, oxalát nebo sukcinát. Ještě výhodněji X- znamená chloridový, bromidový nebo trifluoracetátový anion.
Sloučeniny podle vynálezu znázorněné obecným vzorcem (I) uvedeným výše, které mohou mít jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, zahrnují veškeré možné stereoisomery. Vynález zahrnuje všechny jednotlivé isomery a jejich směsi.
Jestliže kterýkoliv ze substituentů R1 až R7 nebo R11 znamená alkylovou skupinu, výhodné je aby uvedená alkylová skupina obsahovala 1 až 8, výhodně 1 až 6 a ještě výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Zejména je výhodné když uvedená alkylová skupina znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl včetně isopropylu, butyl zahrnující butyl, sek-butyl a terc-butyl.
Uvedené alicyklické a heterocyklické kruhy zahrnuté v obecném vzorci (I) výhodně obsahují 3 až 10, s výhodou 5 až 7 členů. Uvedené aromatické kruhy zahrnuté v obecném vzorci (I) výhodně obsahují 6 až 14, s výhodou 6 nebo 10 členů.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých © znamená skupinu zeskupiny zahrnující fenyl, pyrrolyl, thienyl, furyl, bifenyl, naftyl, 5,6,7,8-nafty1, benzo[1,3]dioxolyl, imidazolyl a benzothiazolyl, zejména fenyl, pyrrolyl nebo thienyl; R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy, methyl, terc-butyl, -CH2OH. 3-hydroxypropy1, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe a -CF3, zejména vodík, hydroxyskupinu nebo atom halogenu, kde atom halogenu je výhodně fluor; n = 0 nebo 1; m znamená celé číslo í až 6, zejména 1, 2 nebo 3; A znamená skupinu -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- nebo -S-, zejména skupinu -CH2-, -CH=CH- nebo -O-.
Výhodné rovněž je, když p = 2 a substituční skupina -OC(O)B připojená k azoniabicyklo[2.2.2]oktanu je v poloze 3-, výhodně v konfiguraci (R).
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují sloučeniny, ve kterých B znamená skupinu obecného vzorce (i) nebo (i i) popsaných výše, kde jestliže B znamená skupinu (i), R8 a R9 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl a 3-furyl, kde R11 znamená atom vodíku; a jestliže B znamená skupinu obecného vzorce (ii), Q znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2-, -CH2-CH2-,
-O- nebo -S-, zejména znamená jednoduchou vazbu, skupinu
-CH2-, -CH2-CH2-nebo -0-, nejvýhodně ji znamená jednoduchou vazbu nebo skupinu -0-; a v případě, kde (i) nebo (i i) obsahuje chirální centrum, tak může zahrnovat konfiguraci (R) nebo (S).
Nejvýhodněji znamená skupina -OC(O)B v obecném vzorci (I) skupinu ze skupiny zahrnující difenylacetoxy,
2-hydroxy-2,2-difenyl-acetoxy, 2,2-difenylpropionyloxy,
2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-yl-acetoxy, 2-furan-2-y1-2-hydroxy-2-fenylacetoxy, 2,2-dithien-2-ylácetoxy,
2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylácetoxy, 2-hydroxy-2,2-di thi en-3-ylacetoxy, 9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy, 9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy, 9 [H]-xanthen-9-karbonyloxy, 9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy, 9-methyl-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy, 2,2-bis(4-fluorfeny1)-2-hydroxyacetoxy, 2-hydroxy-2,2-di-p-tolylácetoxy, 2,2-difuran-2-yl-2-hydroxy-acetoxy, 2,2-dithien-2-ylpropionyloxy, 9,1O-dihydroanthracen-9-karbonyloxy, 9[H]-thioxanthen-9-karbonyloxy, a 5[H]-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karbonyloxy. Zvláště výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, ve kterých skupina -OC(O)B v obecném vzorci (I) znamená skupinu ze skupiny zahrnující dif enylacetoxy, 2-hydroxy-2,2-di f enyl-acetoxy,
2.2- difenylpropionyloxy, 2-hydroxy-2-fenyl-2-thi en-2-y1-acetoxy, 2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy,
2.2- di thi en-2-ylácetoxy, 2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylácetoxy, 2-hydroxy-2,2-di thi en-3-ylácetoxy, 9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy, 9-methy1-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy,
9[H]-xanthen-9-karbony1oxy, 9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy, a 9-methyl-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy.
Nejvýhodnější skupina sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých azoniabicyklická skupina je • ftftft ftft ·· ·* • · « ft ftft * • · · ftft ftft •ftftft ftftftft ·· ·· ftft «· ftft • · • ft
substituovaná na atomu dusíku skupinou ze skupiny zahrnující
3- fenoxypropy1, 2-fenoxyethyl, 3-fenylallyl, fenethyl,
4- fenylbutyl, 3-fenylpropyl, 3-[2-hydroxyfenoxy]propyl,
3-[4-fluorfenoxyjpropyl, 2-benzy1oxyethyl,
3-pyrrol-l-ylpropyl, 2-thien-2-ylethyl, 3-thien-2-ylpropy1, 3-fenylaminopropyl, 3-(methylfenylamino)propyl,
3-fenylsulfanylpropyl, 3-o-tolyloxypropyl, 3—(2,4,6-trimethyl fenoxy)propyl, 3-(2-terc-butyl-6-methylfenoxy)propyl,
3-(bifenyl-4-yloxy)propyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy)propyl, 3-(2-naftalen-l-yloxy)propyl, 3-(2-chlorfenoxy)propyl, 3-(2,4-difluorfenoxy)propyl,
3-(3-trifluormethylfenoxy)propyl, 3-(3-kyanfenoxy)propyl, 3-(4-kyanfenoxy)propyl, 3-(3-methoxyfenoxy)propyl,
3-(4-methoxyfenoxy)propyl, 3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl 3-(2-karbamoylfenoxy)propyl, 3-(3-dimethylaminofenoxy)propyl, 3-(4-nitrofenoxy)propyl, 3-(3-nitrofenoxy)propyl,
3-(4-acetylaminofenoxy)propyl, 3-(3-methoxykarhony1fenoxy)propyl, 3-[4-(3-hydroxypropyl)fenoxy]propyl, 3-(2-(hydroxymethylfenoxy)propyl, 3-(3-hydroxymethylfenoxy)propyl, 3-(4-hydroxymethylfenoxy)propyl, 3-(2-hydroxyfenoxy)propyl,
3- (4-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(3-hydroxyfenoxy)propyl,
4- oxo-4-thien-2-ylbutyl, 3-(1-methyl-[1H]-imidazol-2-y1sulfanyl)propyl, 3-(benzothiazol-2-yloxy)propyl, 3-benzyloxypropyl, 6-(4-fenylbutoxy)hexyl, 4-fenoxybutyl a 2-benzyloxyethyl. Zvláště výhodně jsou ty sloučeniny, ve kterých azoniabicyklická skupina je na atomu dusíku substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující 3-fenoxypropy1,
2- fenoxyethyl, 3-fenylallyl, fenethyl, 4-fenylbutyl,
3- fenylpropyl, 3-[2-hydroxyfenoxy]propyl,
3—[4—fluorfenoxyjpropyl, 2-benzy1oxyethyl,
3-pyrrol-l-ylpropyl, 2-thien-2-ylethyl a 3-thien-2-ylpropyl.
Následující skupina sloučenin je určena pro znázorněni «··« «· • · A
«0 • 9 9 « •9 9
9 9
9 9
9 9999 vynálezu, vynález však nijak neomezuje.
(R)-dif enylácetoxy-l-(3-f enoxypropy1)-1-azoniabicykloid . 2 . 2] oktan; bromid
3(R)-(2-hydroxy-2,2-difenylácetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-l -azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)—(2,2-difeny1propiony1oxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thi en-2-y1-acetoxy)-1-(3-fenoxypropy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2—furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-!-(3-fenylallyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-f enylácetoxy)-1-(2-fenoxyethyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-f eny1acetoxy)-I-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylácetoxy)-1-fenethyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylácetoxy)-1-(4—feny 1butyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylácetoxy)-1-(3-fenoxypropyl )-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; chlorid
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylácetoxy)-1-[3-(2-hydroxy fenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-pyrrol-1-ylpropyl)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(2-thien-2-y1 ethyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid • 9 ·»#· »1 > · Φ 4 ·» «
• 9
99*9
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
1-(2-benzyloxyethyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-3-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
1-(3-f enylallyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbony1 oxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-(3-f enoxypropyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-f enethy1-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoni abi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-methy1-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-(3-f eny 1allyl)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-methy1-9[H]-fluoren-9-karbony1oxy)-1-(3-f enoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
1-(4-f enylbuty1)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
1-(2-f enoxyethy1)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
1-(3-f enoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
1-f enethy1-3(R)-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-1-(3-f enoxypropyl) -1-azoniabi cyklo [2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-f enethy1-í-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-thien-2-ylpropy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-methy1-9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-(3-f enoxy»· »·
9*<9 ·» ♦ * <
• 9 · ·· 99
9 • · 9 • * • · · • 9 9 *9 ·«· • 9 •
·* • 99 9
9 9 *··
9 9
9999 propy1)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Vynález rovněž poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I).
Kvartérní amoniové deriváty obecného vzorce (I) je možné připravit reakcí alkylačního prostředku obecného vzorce (II) se sloučeninami obecného vzorce (III). R1 , R2, R3, © ,
Δ, X, B, n, m, a p mají v obecných vzorcích (I), (II) a (III) uvedený význam.
výše
I
Uvedenou alkylační reakci je možné provést za dvou různých pokusných podmínek, způsobem (a) a (b) které jsou popsané níže. Zejména způsob (b) představuje nový experimentální přístup s použitím způsobů extrakce v tuhé fázi, které umožňují paralelní přípravu několika sloučenin. Způsoby (a) a (b) jsou popsané v pokusné části v příkladech. Sloučeniny obecného vzorce (II), které nejsou obchodně dostupné lze připravit standardními způsoby. Například sloučeniny, ve kterých n = 0 a A = -0-, -S- nebo -NR6 , kde R6 má význam uvedený výše, lze připravit reakcí odpovídajícího aromatického derivátu nebo jeho draselné soli s alkylačnim φφ φφ • · φ · prostředkem obecného vzorce Y-(CH2)m-X kde X může znamenat atom halogenu a Y může znamenat atom halogenu nebo sulfonátový ester. Další příklady zahrnují sloučeniny obecného vzorce (II), kde n 2 1, které je možné připravit z odpovídajícího alkoholového derivátu obecného vzorce (IV) známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce (III) je možné připravit třemi různými způsoby označenými (c), (d) a (e) znázorněnými v níže uvedeném schématu a podrobněji popsanými v příkladech provedení vynálezu.
III
Některé sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých B znamená skupinu vzorce (i), R8 a R9 mají význam popsaný výše a R10 znamená hydroxylovou skupinu, je také možné připravit z ·· ·· • » · · • · · • · · • · · • · · · · · »··· ·· ·· ·· • · · · · · « • · · · · ·· glyoxalátových esterů obecného vzorce (VII) reakcí s odpovídajícím organokovovým derivátem.
VII
R9Způsob f)
Y
Sloučeniny obecného vzorce (VII) je možné připravit z odpovídajících glyoxylových kyselin standardními zppsoby (c), (d) a (e) popsanými výše a podrobněji popsanými v příkladech provedení vynálezu. Glyoxalátové deriváty obecného vzorce (VII) vekterých R8 znamená 2-thieny1ovou nebo 2-furylovou skupinu nebyly dosud popsané.
Následující sloučeniny, které jsou příklady sloučenin obecných vzorců (III) a (VII) dosud nebyly popsané:
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 9-methyl-9[H]-fluoren-9-karboxylové (meziprodukt I-lc);
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 9-methyl-9[H]-xanthen-9-karboxylové (meziprodukt I—Id);
1-azabicyklo[2.2.2]okt-4-y1 ester kyseliny 2-hydroxydithien-2-y1-octové (meziprodukt I-4a);
1-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl ester kyseliny oxothien-2-yl-octové (meziprodukt I-4b);
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny oxothien-2-yl-octové (meziprodukt I-4g);
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny oxofuran-2-yl-octové (meziprodukt I-4e);
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 2-hydroxy15
-2,2-difuran-2-yl-octové (meziprodukt I-4d).
Sloučenina obecného vzorce (V) může být:
4-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.1]heptan popsaný ve WO 150080,
4-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, popsaný v práci Groba C.A. a sp., HeIv,Chim.Acta (1958), 41, 1184-1190,
3(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan nebo 3(S)-hydroxy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan, popsané v práci Ringdahla R., Acta Pharm.Suec.(1979), 16, 281-283, jsou obchodně dostupné u CU Chemie Uetikon GmbH.
Následující příklady jsou určené pouze k objasnění vynálezu ale nijak neomezují způsoby příprav popsané výše.
Struktury připravených sloučenin byly ověřené ^-NMR a MS. Hodnoty NMR byly zjištěné na přístroji Varian 300 MHz a chemické posuny jsou vyjádřené v ppm (6) vzhledem k trimethylsilanu jako vnitřnímu standardu. Čistota připravených sloučenin byla stanovena HPLC s použitím reverzních fází na přístroji Waters, kde získané hodnoty čistoty převyšovaly 95 %. Molekulové ionty byly získané ionizací elekrospray a vyhodnocené na přístroji Hewlett Packard.
Příklady provedení vynálezu
Způsob -aPříklad 20
Příprava 3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-f enylacetoxy)-1- (3f enoxypropyl)-1-azoniahi cyklo[2.2.2]oktan-bromidu
200 mg 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny (furan-2-yl)-hydroxyfenyloctové (0,6 mmol) se suspenduje ve 4 ml CH3CN a 6 ml CHCI3. K této suspenzi se přidá 0,48 ml (3 mmol) 3-fenoxypropylbromidu. Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti v inerní atmosféře a rozpouštědla se pak odpaří. Pak se přidá ether a směs se promíchá. Vzniklá tuhá složka se odfiltruje a promyje se několikrát etherem. Výtěžek je 0,27 g (83 %) titulní sloučeniny ve formě směsi diastereomerů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,50-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,25-6,35 (dva dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-Br]+: t.t. 166 OC.
Způsob -bPříklad 51
Příprava 3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-[3-(naftalen-1-yloxy)propylj-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu; trifluoracetát mg (0,17 mmol) 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny hydroxydithien-2-yloctové se rozpustí v 1 ml DMSO.
K roztoku se pak přidá 188 mg (0,85 mmol) 3-(naftalen-1-yloxy)propylchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se přečistí extrakcí na tuhé fázi s použitím kolonky Mega Bond Elut, předem zpracované s NaH2PO4 pufrem (0,1 mol/1) pH=7,5. Na kolonku se nanese reakční směs a promyje se nejprve 2 ml DMSO a pak třikrát 5 ml CH3CN k odstranění všech vstupních složek. Eluce amoniového derivátu se pak provede 5 ml roztoku TFA (0,03 mol/1) v CH3CN:CHCl3 (2:1). Získaný roztok se zneutralizuje 300 mg póly(4-vinylpyridinu), zfiltruje se a odpaří se do sucha.
Výtěžek titulní sloučeniny je 17 mg (15 mg.
iH-NMR (DMSO-de): 6 1,7-2,1 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 3H) ,
3,2-3,6 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 7H), 7,85 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 534.
Způsob —c—
Methylesterové deriváty obecného vzorce (VI) se připraví standardními způsoby esterifíkace z odpovídající karboxylové kyseliny, nebo způsoby popsanými v příkladech I-le I—lf a I-lg, nebo způsoby popsanými v literatuře: FR 2012964; Larrson L. a sp., Acta Pharm.Suec. (1974), 304-308; Nyberg K. a sp., Acta Chem.Scand. (1970), 24, 1590-1596; a Cohen V.I. a sp., J.Pharm.Sciences (1992), 81, 326-329.
Příklad I-la
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny (furan-2-yl)-hydroxyfenyloctové
3,24 g (0,014 mol) methylesteru kyseliny (furan-2-yl)hydrofeny1 octové se rozpustí v 85 ml toluenu. K tomuto roztoku se přidá 2,08 g (0,016 mol) 3-(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a 0,224 g (ř,6 mmol) HNa (60% disperze v minerálním oleji). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku za kontinuálního odvodu destilátu a s náhradou čerstvým toluenem po 1,5 hodiny. Ochlazená směs se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1, vodná vrstva se promyje ethyl-acetátem, zalkalizuje se K2CO3 a extrahuje se CHCI3. Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a odpaří se. Získaný olej
(3,47 g) po ochlazení na teplotu místnosti krystalizuje. Tuhý produkt se suspenduje v hexanu a zfiltruje se. Výtěžek je 2,5 g (54 %) směsi diastereoisomerů, o t.t. 140-142 °C; GC-MS [M]+: 327;
1H-NMR (CDC13): δ 1,20-1,70 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 1H) , 2,45-2,80 (m, 5H) , 3,10-3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H) , 7,60-7,70 (m, 2H).
Po čtyřnásobné krystalizací 0,5 g uvedené směsi z vroucího acetonitrilu se získá 0,110 g čistého diastereometu (1).
Z matečného roztoku po krystalizací se získá druhý diastereomer (2) (*: konfigurace nebyla stanovena).
Diastereomer 1 se podrobí hydrolýze a získá (+)-2-hydroxy-2-fenyl-2-furan-2-yloctová kyselina ve formě čistého enantiomeru, [a]25D = +5,6 (c=2, EtOH). Diastereomer 2 se rovněž podrobí hydrolýze a získá se tak ve formě čistého enantiomeru (-)-2-hydroxy-2-fenyl-2-furan-2-yloctová kyselina, [α]25θ = -5,7 (C=2, EtOH).
Diastereomer 1: 1-azabicyklo[2,2.2]okt-3(R)-y1 ester kyseliny 2(*)-(furan-2-yl)hydroxyfenyloctové: ^-NMR (CDCI3): δ 1,20-1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,50-2,80 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H) ,
6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m,
2H) .
Diastereomer 2: 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 2(*)-(furan-2-yl)hydroxyfenyloctové: JH-NMR (CDCI3): δ 1,20-1,70 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,50-2,80 (m, 5H), 3,20-3,30
(m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Příklad I-lb
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny furan-2-ylhydroxythi en-2-yloctové
Připraví se způsobem podle příkladu I-la. Výtěžek je 3,06 g (64,3 %) ve formě směsi diastereomerů o t.t. 172 °C; GC/MS [M] + : 333;
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,21-1,27 (m, 1H), 1,41-1,60 (m, 3H) , 1,87 (m, 1H), 2,36-2,69 (m, 5H), 3,02-3,14 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 6,24-6,25 (m, 1H), 6,42-6,45 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H).
Příklad I-lc
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 9-methyl-9[H]-f1uoren-9-karboxylové
Připraví se způsobem podle příkladu I-la. Výtěžek je 3,34 g (80 %) ve formě oleje. Olej se ztuží převedením na oxalátovou sůl (1:1), t.t. 186 °C; MS [M volné baze + 1 ] + :
334.
Oxalátová sůl, iH-NMR (DMSO-de): δ 1,43-1,55 (m, 2H) , 1,68-1,78 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,92-3,15 (m, 4H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,35-7,47 (m, 4H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,89-7,91 (m, 2H).
Příklad I—ld
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 9-methy1-9[H]-xanthen-9-karboxy1ové
Připraví se způsobem podle příkladu I-la. Výtěžek je 1,91 g (53 %) ve formě oleje. Olej se ztuží převedením na oxalátovou sůl (1:1), t.t. 152 °C; MS [M volné baze + 1] + :
350.
Oxalátová sůl, 1,40-1,52 (m, 1H), 1H), 2,53-2,66 (m, 3,44-3,52 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), iH-NMR (DMSO-ds): 1,64-1,81 (m, 2H), 1H), 2,71-2,76 (m, 4,90-4,92 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), δ 1,20-1,30 (m, 1H) , 1,90 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, 3H), 7,12-7,18 (m, 4H), 8,0-9,8 (bs, 1H, H + ).
Příklad I-le
Příprava methylesteru kyseliny 9-methy1-9[H]-fluoren-9-karboxy1ové
K míchanému roztoku kyseliny 9[H]-fluoren-9-karboxylové (5 g, 0,0237 mol) v THF (70 ml) se při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C přidá v atmosféře N2 lithium-diisopropylamid (26,7 ml 2 M roztoku v heptanu/tetrahydrofuranu/ethylhenzenu, 0,053 mol). Směs se pak zahřeje na teplotu místnosti a pak se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok CH3I (1,85 ml, 0,03 mol) v THF (1,85 ml). Směs se pak míchá přes noc při teplotě místností a pak se odpaří. Ke zbytku v MeOH (75 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (3,9 ml) v MeOH (25 ml), směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok K2CO3. Vodná vrstva se znovu extrahuje chloroformem, organické podíly se spojí, proymjí se vodou, vysuší se síranem sodným a odpařením do sucha se získá 5,73 g hnědého oleje. Přečištěním tohoto produktu chromatografií na sloupci (silikagel, hexan/ethy1-acetát 95:5) se získá 4,43 g (78,5 %) čistého produktu, jehož struktura byla ověřena *H NMR.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,80 (s, 3H) , 3,60 (s, 3H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 8,0 (m, 2H).
Přiklad I-íf
Příprava methylesteru kyseliny 9-methy1-9[H]-xanthen-9-karboxylové
Připraví se způsobem podle příkladu I-le. Výtěžek je 2,65 g (47,2 %) . iH-NMR (CDCI3): δ 1,90 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,05-7,35 (m, 8H).
Přiklad I-lg
Příprava methylesteru kyseliny 9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karboxylové
K míchanému roztoku 7 g (0,029 mol) methylesteru 9[H]xanthen-9-karboxylové kyseliny (připraví se standardním způsobem) v THF (70 ml) se při teplotě 0 až 5 °C v atmosféře N2 přidá lithium-diisopropylamid (20,3 ml 2 M roztoku v heptanu/tetrahydrofuranu/ethylbenzenu, 0,041 mol). Směs se při výše uvedené teplotě míchá 1 hodinu a se směs přidá pomocí tlaku N2 k suchému roztoku kyslíku v etheru o teplotě 0 °C. Za 30 minut se přidá stejný objem 40% vodného roztoku NaHSO3, reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Obsažené dvě vrstvy se oděli a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethy1-acetátem. Organické fáze se spojí, zpracují se NaHSO3 (40% vodný roztok) a promyjí se vodou, vysuší se síranem sodným a odpařením do sucha se získá 8,89 hnědé tuhé hmoty.
Celý postup se opakuje s 5 g výchozí složky a získá se tak 6,04 g stejné hnědé hmoty.
Získané produkty se spojí a přečištěním chromatografií na sloupci (silikagel, hexan/ethyl-acetát 90:10) se získá 7,60 g čistého produktu (globální Rt: 59,4 %) jehož čistota byla potvrzena íH-NMR.
iH-NMR (DMSO-de): δ 3,5 (s, 3H), 7,0 (s, 1H, OH), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (m, 2H).
Způsob -dPříklad I-2a
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-y1 esteru kyseliny 10,1l-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-karboxylové
2,15 g 10,1l-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5karhoxylové kyseliny (9,0 mmol) se rozpustí ve 40 ml CHCI3 (prostého ethanolu). Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se 0,86 ml oxaly1chloridu (9,9 mmol) a kapka DMF. Směs se pak míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Za jednu hodinu při teplotě místnosti se rozpouštědla odstraní a zbytek se rozpustí v CHCI3 a znovu se odpaří. Tento postup se dvakrát opakuje. Získaný olej se rozpustí ve 20 ml toluenu a přidá se k roztoku 1,26 g (9,9 mmol) 3-(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu ve 40 ml horkého toluenu. Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se směs extrahuje HCI 2 mol/1. Vodná vrstva se zalkalizuje K2CO3 a extrahuje se CHCI3. Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a odpaří se do sucha. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (silikagel, CHCI 3:MeOH:NH40H, 95:5:0,5). Výtěžek je 1,5 g (48 %); t.t. 112-113 °C; GC/MS [M] +; 347; ifí-NMR (CDC13): δ 1,10-1,35 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,52-1,68 (m, 1H), 1,90 (m, 1Η) , 2,40-2,60 (m, 2Η), 2,60-2,77 (m, 3Η), 2,83-2,96 (m,
2Η), 3,07-3,19 (m, 1Η), 3,25-3,40 (m, 2H), 4,80 (m, 2H),
7,10-7,30 (m, 8H). Kyselina 10,1l-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-karboxylová se připraví způsobem popsaným v práci autorů Kumazawa a sp., J.Med.Chem., (1994), 37, 804-810.
«φφφ «» • · φ • φ φ φ φ φ • φ φ φ ·· φφ
ΦΦ • · φφ φφ • * φ * φ φ φ • * φ • φ φ φφ φφφφ
Příklad I-2b
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-karboxylové
Připraví se způsobem popsaným v příkladu I-2a. Výtěžek je 3,12 g (71 %); t.t. 129 <>C; MS [M+1 ]+: 346; 1H-NMR (DMSO-ds) : δ 0,90-1,10 (m, 2H) , 1,30-1,50 (m, 2H), 1,58 (m, ÍH), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 3H), 2,86-2,94 (m, ÍH), 4,48-4,51 (m, ÍH), 5,33 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,49-7,51 (m, 2H).
Kyselina 5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-karboxylová se připraví způsobem popsaným v práci autorů Davis M.A. a sp.,
J.Med.Chem., (1964), Vol.7, 88-94.
Příklad I-2c
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 9,10-dihydronathracen-9-karboxylové
Připraví se způsobem popsaným v příkladu I-2a. Výtěžek je 0,77 g (62, %) ; t.t. 139 <>C; MS [M+l] + : 334; iH-NMR (DMSO-ds) : 6
1,1-1,2 (m, 1H) , 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,55 (m, ÍH), 1,73 (m, ÍH), 2,20 (m, ÍH) , 2,35-2,65 (m, 4H), 2,90-2,98 (m,
ÍH), 3,93-4,14 (dd, 2H, J=1,8 Hz, J=4,4,3 Hz), 4,56 (m, ÍH),
5,14 (s, ÍH), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,35-7,50 (m, 4H).
Kyselina 9,10-dihydroanthracen-9-karboxylová se připraví způsobem popsaným v práci autorů May E.L., a Mossetig Ε. ,
J.Am.Chem.Soc., (1948), Vol 70, 1077-9.
Způsob -ePříklad 1-3
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny
2.2- di feny1propionové
1,1 g (4,8 mmol) kyseliny 2,2—difenyIpropionové se rozpustí ve 20 THF. K tomuto roztoku se přidá 0,87 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a směs se zahřívá hodinu při teplotě zpětného toku. Reakce se sleduje TLC z hlediska tvorby imidazolidu. Jakmile je reakce skončena, část rozpouštědla se odpaří a přidá se 0,67 g (5,3 mmol) 3-(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu. Reakční směs se pak zahřívá 16 hodin při teplotě zpětného toku, ochladí se, zředí se etherem a promyje se vodou. Organická vrstva se extrahuje HCI 2 mol/1., Kyselý roztok se zalkalizuje K2CO3 a extrahuje se CHCI3. Organický roztok se vysuší Na2SO4a odpařením do sucha se získá 1,21 g (75,2 %) oleje, u kterého bylo potvrzeno, že se jedná o titulní ester.
0,64 g (1,9 mmol) 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2,2-difenylpropionové se rozpustí v 6 ml ketonu a přidá se 0,085 g (0,95 mmol) kyseliny šťavelové. Po pomalém přídavku etheru se vylučuje bílá tuhá hmota. Výtěžek oxalátu 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny
2.2- difenylpropionové je 0,33 g (45,6 %); t.t. 146 °C; MS [M volná baze + 1]+: 336.
Oxalátová sůl, 1H-NMR (CDCI3): 6 1,40-1,64 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,80-2,0 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,73-2,85 (m, 1H) , • 999 99 • 9 · • · 9
9 9 ·· 9« • * 9 · • 9 9·
9 9 9 • 9 9 9
9 99
4 • 9 9 • 9 «
9999 (m, 1H), 5,13
3,0-3,10 (m, 1H), 3,10-3,32 (m, 3H), 3,53-3,70 (m, 1H), 7,14-7,40 (m, 10H), 9,25 (široký svazek, 2H, H+).
Způsob -fPříklad I-4a
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl esteru kyseliny
2-hydroxy-2,2-di thi en-2-yloctové
Z 220 mg (9 mmol) hořčíku a 0,86 ml (9 mmol)
2-bromthiofenu v 15 ml THF se připraví roztok 2-thienylmagnesium-bromidu. Získaný roztok se přidá k 1,95 g (7 mmol) 1-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl esteru kyseliny oxothien-2-yloctové (meziprodukt I-4b) rozpuštěnému v 20 ml THF. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku, ochladí se a zpracuje se s nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se etherem. Po odstranění rozpouštědla se získaný tuhý podíl rekrystalizuje z acetonitrilu a získá se 1,45 g bílého tuhého produktu (56 %). 1H-NMR (DMSO-ds): 6 1,80-2,0 (m, 6H),
2,80-3,0 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 1H),
7,51 (m, 2H); MS [M+1]: 350; t.t.174 °C.
Příklad I-4b
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl esteru kyseliny oxothi en-2-yloctové
K roztoku kyseliny oxothien-2-yloctové (2,24 g, 0,014 mol) a dimethy1formamidu (jedna kapka) v 30 ml chloroformu (prostého ethanolu) se při 0 °C přidá oxalylchlorid (1,5 ml, 0,017 mol). Směs se mísí a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Za jednu hodinu se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v chloroformu a znovu se odpaří. Tento postup se ···· ·· • · · • · · • · * · • · 9 · • 9 ·· • · « · • · ·· • · · » · • · · ·
99 •9 99 • 9 9 9
9 9 • · 9 • 99 ·» ···· dvakrát opakuje. Získaný produkt se rozpustí v CHCI 3 (30 ml) a přidá se k suspenzi 1,1 g (0,009 mol) 4-hydroxv-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu, 1,8 ml triethylaminu (0,013 mol), 0,6 g (0,9 mmol), N-(methylpolystyren)-4-(methylamino)pyridinu při teplotě 70 °C. Směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku, ochladí se, zfiltruje se a promyje se vodou. Titulní sloučenina se získá extrakcí roztokem zředěné HC1, promyje se CHCI3, zalkalizuje se K2CO3 a znovu se extrahuje CHCI3. Odstraněním rozpouštědla se získá 1,47 g (45 %) tuhého produktu. 1H-NMR (DMSO): Ó 2,0 (m, 6H), 2,9 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,3 (m, 1H).
Příklad I-4c
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny (furan-2-yl)hydroxyfenyloctové
K roztoku 1,3 g (0,0052 g) 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny oxofuran-2-yloctové (meziprodukt I-4e) v 15 ml THF se při -70 °C v atmosféře N2 přidá fenylmagnesium-bromid (0,057 mol, 5,7 ml roztoku 1. mol/1 v THF). Směs se míchá při výše uvedené teplotě 10 minut a pak se ohřeje na teplotu místnosti . Za jednu hodinu se reakční směs zpracuje s nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se třikrát ethyl-acetátem. Organické podíly se spojí, promyjí se vodou a vysuší se Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla se získaný tuhý podíl zpracuje s etherem a filtrací se získá 0,67 g (40 %) produktu, jehož struktura se ověří XH NMR. Tuto sloučeninu je možné rovněž připravit způsobem popsaným v příkladu I-la (způsob -c-). Diastereomery se oddělí krystalizací z acetonitrilu a rozliší se 1H-NMR.
Příklad I-4d
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny • 000 90 • 0 · • 00 • * · • » 0 9 • 0 00
9« • 0 • · • · « 9 • 9 • · «0
9 • 0
9«
09 • *9 9 • 0 9
0 0
9 9 •0 0009
2-hydroxy-2,2-di furan-2-yl-octové
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu I-4c z meziproduktu I-4e a 2-furyl1 ithia, které se připraví z furanu a butyllithia standardním způsobem. Získá se 380 mg produktu (8 %) . 1H-NMR (CDC13): 6 1,2-1,4 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,6-2,85 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 5,0 (m, ÍH),
6,4 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
Příklad I-4e
Příprava 1 -azabi cyklo [2.2.2] okt-3 (R) -y 1 esterii kyseliny oxofuran-2-y1-octové
K roztoku kyseliny oxofuran-2-yloctové (10 g, 0,071 mol) a dimethylformamidu (jedna kapka) ve 150 ml chloroformu (prostého ethanolu) se při 0 °C přidá oxalylchlorid (9,75 ml, 0,112 mol). Směs se míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti.Za pět hodin se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se pak rozpustí v chloroformu a znovu se odpaří. Tento postup se dvakrát opakuje. Získaný produkt se rozpustí v CHCI3 (150 ml) a pak se při 0 °C přidá roztok 3(R)-chinuklidinolu (10,90 g, 0,086 mol) v CHCI3 (150 ml). Získaná směs se míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Po 15 hodinách se směs promyje 10% vodným uhličitanem draselným, potom vodou, vysuší se Na2SCU a odpařením se získá 9,34 g (52,5 %) titulní sloučeniny ve formě tmavého oleje. NMR analýzou byla potvrzena struktura E.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,40-1,60 (m, 1H), 1,60-1^80 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, ÍH), 2,20 (m, ÍH), 2,70-3,10 (m, 5H), 3,30-3,45 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,7 (m, ÍH), 7,7 (m, 1H), 7,8 (tn, 1H).
Příklad I-4f
Příprava 1-azabicyk1 o[2.2.2]okt-3(R)-y1 esteru kyseliny ···· ·« • · » • » · • · · · • fcfc fc • fc fcfc fcfc fcfc • · · fc • fcfcfc • » · · • fcfc · fcfc fcfc • fc fcfc « fc fc fc · • · • fc·.·
2-hydroxy-2-f eny1-2-thi en-2-y1 octové
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu I-4c z meziproduktu I-4g. Získají se 3 g ((33 %) produktu ve formě směsi diastereomerů. Po pěti krystal i žacích 1,5 g směsi z vroucího isopropanolu se získá 0,200 g čistého diastereomerů (1). Matečné roztoky z první krystalizace jsou tak obohacené o druhý diastereomer (2). Diastereomer (1) se podrobí hydrolýze a získá se tak ve formě čistého enantiomeru (+)-2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-yloctová kyselina, [a]25d = +25,4 (c=2, EtOH). Tato hodnota odpovídá podle literatury R konfiguraci (A.I.Meyers a sp., J.Org.Chem.(1980), 45(14), 2913), zatímco pro 2(S) enantiomer se uvádí hodnota [<x]25d = -20 (c=2, EtOH).
Diastereomer (1): 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-y1 esteru kyseliny 2(R)-2-hydroxy-2-feny1-2-thien-2-yloctové. ^-NMR (DMSO-de): 6 1,1-1,25 (m, IH), 1,3-1,6 (m, 3H), 1,83 (m, IH),
2,4-2,7 (tn, 5H) , 3,1 (m, IH) , 4,8 (m, IH) , 7,0 (τη, 2H) , 7,05 (m, IH), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5 (m, IH).
Diastereomer (2): 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2(S)-2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-yloctové. íH-NMR
(DMSO-ds) : 6 1,1- -1,25 (m, IH), 1,4- 1,6 (tn, 3H) , 1,9 (tn, IH),
2,3-2,7 (m, 5H), 3,05 (m, 1H), 4,8 (m, IH), 7,0 (m, 2H), 7,05
(m, IH), 7, 3-7,4 (m, 3H) , 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5 (m, IH) .
Příklad I-4g
Příprava 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-y1 esteru kyseliny oxothien-2-yl-octové
K roztoku kyseliny oxothien-2-yloctové (2 g, 0,0128 mol) a dimethylformamidu (jedna kapka) v 30 ml chloroformu (prostého ethanolu) se při 0 °C přidá oxalylchlorid (1,34 ml, •aaa A« • A A • · · • A · · • A A A
AA AA
AA ··
A A A » « A AA * ♦ A · • A A (>
Aw A· *A • A
A A A ’
AAA AA AAA·
0,0154 mol). Směs se míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti.Za jednu hodinu se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se pak rozpustí v chloroformu a znovu se odpaří. Tento postup se dvakrát opakuje. Získaný produkt se rozpustí v CHCI3 (30 ml) a pak se při 0 °C přidá roztok 3(R)-chinuklidinolu (1,95 g, 0,0154 mol) v CHCI3 (30 ml). Získaná směs se míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se směs promyje 10% vodným uhličitanem draselným, potom vodou, vysuší se Na2SO4 a odpařením se získá 3,14 g (92,6 %) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
iH-NMR (CDCls): 6 1,40-1,50 (m, 1,70-1,80 (m, ÍH), 1,90-2,0 (m, ÍH), (m, 5H), 3,30-3,40 (m, ÍH), 5,05 (m, 7,85 (m, ÍH), 8,10 (m, ÍH).
1H), 1,50-1,70 (m, JH), 2,15 (m, ÍH), 2,70-3,05 ÍH), 7,20 (m, ÍH),
Další karboxylové kyseliny obecného vzorce B-C(O)OH, jejíž přípravy (nebo přípravy jejich derivátů, methylesterů, chloridů nebo imidazolidů) nejsou popsané ve způsobech -c-, -d-, -e- nebo v příkladech I-le, I-lf a T-lg, a které nejsou obchodně dostupné, je možné připravit způsoby popsanými v níže citovaných pracech:
Davis M.A a sp., J.Med.Chem., (1963), 6, 513-516,
Kumazawa T a sp., J.Med.Chem., (1994), 37(6), 804-810,
Davis M.A a sp., J.Med.Chem., (1964), Vol 7, 88-94,
Sestanj K., Can.J.Chem., (1971), 49, 664-665,
Burtner R., J.Am.Chem.Soc., (1943), 65, 1582-1585,
Heacock R.A. a sp., Ann.Appl.Biol., (1958), 46(3), 352-365,
Rigaudy J. a sp., Bul 1.Soc.Chim.France, (1959), 683-43,
Ueda I. a sp., Bul 1.Chem.Soc.Jpn., (1975), 48(8), 2306-2309, φφ Φ Φ ΦΦ φφ φφ ·· ·· «φφ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ ·· · φ φ φφφ φφ φφφ φ · φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ ·Φ ·· φφφφ
May E.L. a sp., J.Am.Chem.Soc., (1948), 70, 1077-9.
Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutickou kompozici obsahující jako účinnou složku nejméně jeden z chinuklidinových derivátů obecného vzorce (I) ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Výhodně je uvedená kompozice zpracovaná do formy vhodné k orálnímu podání.
Uvedený farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidla, které se smísí s účinnou sloučeninou nebo s účinnými sloučeninami za tvorby kompozice podle vynálezu jsou v oboru známé a konkrétní použité přísady budou mimo jiné záležet na předpokládaném způsobu podání dané kompozice.
Kompozice podle vynálezu jsou výhodně upravené pro orální podání. V tomto případě kompozice pro orální podání může být ve formě tablet, tablet s filmovým potahem, tekutého prostředku pro inhalaci, práškového prostředku pro inhalaci nebo inhalačního aerosolu; kde všechny uvedené lékové formy obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu; všechny uvedené přípravky je možné připravit způsoby v oboru známými.
Ředidla vhodná pro přípravu uvedených kompozic zahrnují tekutá a tuhá ředidla která jsou kompatibilní s účinnou složkou společně s barvivý a prostředky pro korekci chutě a vůně. Tablety nebo filmem potažené tablety mohou vhodně obsahovat 500 mg až 1 mg, výhodně od 5 mg do 300 mg účinné složky. Kompozice určené k inhalaci mohou obsahovat 1 pg až 1000 pg, výhodně 10 až 800 pg účinné složky. V humánní terapii je dávka sloučeniny obecného vzorce (I) závislá na požadovaném účinku a době trvání léčby; obecně jsou dávky pro dospělé v rozmezí 3 mg až 300 mg denně ve formě tablet a 10 pg až 800 pg denně ve formě kompozic určených k inhalaci.
Farmakologické účinky
Následující příklady demonstrují vynikající farmakologické účinky sloučenin podle vynálezu. Stanovení vazby na lidské muskarinové receptory a stanovení bronchospasmu na morčatech byly provedené níže popsanými způsoby.
Studie s lidskými muskarinovými receptory
Bylo provedeno stanovení vazby [3H]-NMS na lidské muskarinové receptory způsobem popsaným v práci Waelbroeka a sp. (1990) (1). Stanovení byla prováděna při 0 °C. Byly použity zpracované membrány stabilně transfektovaných ovariálních buněk K1 čínského křečka (CHO) exprimující geny lidských muskarinových receptorů Hm3.
Pro stanovení IC50 byl použit následující postup: zpracované membrány se suspendují v DPBS na konečnou koncentraci 89 pg/ml pro subtyp Hm3. Membránová suspenze se inkubuje s tritiovanou sloučeninou 60 minut. Po inkubaci se frakce obsahující membrány odfiltruje a stanoví se navázaná radioaktivita. Nespecifická vazba se stanoví přídavkem atropinu 10~4M. Ke stanovení se použije nejméně šest koncentrací v paralelním provedení k získání vytěsňovacích křivek.
• · ···· ·* tt ·
I « • ·
Sloučenina č
Vazba na receptor M3 (IC50 nM) atropin 3,2 ipratropium 3,0
31
15
22
4,8
14
6,6
6,8
13
2,7
3,8
4,4
5,6
8,2
16
3,1
5
9,9
5,4
31
100 14
101 7,6
109 31
114 14
116 23 ·««**« ·· ·· ··
Sloučenina č.
126
127
128 129
136
137
138 146
Vazba na receptor M3 (IC50 nM)
8,8
6,3
6,9 (1): Walebroek Μ. , Tastoney Μ. , Camus J., Christophe J., Binding of selective antagonists to four miscarinic receptors (Ml to M4) in rat forebrain. Mol.Pharmacol., (1990), 38: 267-273.
Z uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají afinity na receptory M3 velmi blízké referenčním sloučeninám.
Sloučeniny podle vynálezu mají výhodně vysoké afinity k muskarinovým receptorům M3 (HM3), výhodně na lidské muskarinové receptory. Hodnoty afinit se obvvykle měří ve stanoveních in vitro například způsobem popsaným výše.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají hodnotu IC50 (nM) pro receptory M3 menší než 35, výhodně menší než 25, 20 nebo 15, ještě výhodněji menší než 10, 8 nebo 5.
···· 9 · ·· 9 9 ·· ·· ·· 9 · ·· · · ·· *
9 9 9 9 99 9 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9· 99 99 99 99 9999
Test bronchospasmu na morčatech
Byly provedené studie podle Konzetta a Rósslera (2).
Vodné roztoky hodnocených prostředků se uvedou do rozprášeného stavu a jsou inhalované anstezovanými a ventilovanými samci morčat (Dunkin-Hartley). Stanoví se bronchiální odezva na provokační dávku acetylcholinu před podáním léčiva a po podání léčiva a stanoví se procentuální změna pulmonální rezistence pro několik hodnot.
(2): Konzett Η., Rdssler F., Versuchsanordnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskulatur,
Arch.Exp.Path.Pharmacol., 195: 71-74 (1940).
Sloučeniny podle vynálezu jsou vysoce účinné a mají dlouhou dobu účinku v inhibici bronchospastické odezvy na acetylcholin.
Z výše uvedených výsledků bude pracovníkům v oboru zjevné, že sloučeniny podle vynálezu mají vynikající antagonistickou účinnosti vůči muskarinovým receptorům (M3) a jsou proto vhodné k léčbě chorob s účastí muskarinového receptorů M3, které zahrnují choroby respiračního systému jako je chronická obstrukční plicní nemoc, chronická bronchitida, astma a rhinitis, urologické choroby jako je močová inkotinence, polakisurie v neuropenní polakisurii, neurogenní měchýř, noční pomočování, cystospastická a chronická cystitida a gastrointestinální choroby jako je syndrom dráždivého tračníku, spastická kolitida a divertikulitida.
Vynález dále poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelnou kompozici která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) pro použití při léčbě člověka « φ nebo živočicha, zejména při léčbě respiračního, urinárního nebo gastrointestinálního onemocnění.
Vynález dále zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) při výrobu léčiva určeného k léčbě respiračního, urinárního nebo gastrointestinálního onemocnění.
Dále, sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) je možné použít ve způsobu léčby respiračního, urinárního nebo gastrointestinálního onemocnění, kde uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce (I), pacientovi, člověku nebo jinému živočichovi, kterého je potřebné léčit.
Vynález je dále objasněn následujícími příklady. Uvedené příklady jsou však uvedené pouze pro další znázornění vynálezu a vynález nijak neomezují.
Příklad 1
3(R)-difenylácetoxy-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-. V posledním stupni se získá 500 mg, 81% výtěžek. ^-NMR (CDCI3): 6 1,72-2,18 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,59-3,88 (m, 5H), 4,0 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,1 (s, ÍH),
5,25 (m, ÍH), 6,8-6,9 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, ÍH), 7,2-7,4 (m, 12H); MS [M-Br]+: 456; t.t. 129 θθ.
··«· 9« ·· ·· • · · » · * • · · · · ·· ·· ·· * · · ·
Příklad 2
3(P)-(2-hydroxy-2,2-difenylacetoxy)-l-(3-f enoxypropyl)-l-azoni abicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 280 mg, 42% výtěžek. ^-NMP (DMSO-de) : 6 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, ÍH),
3.1 (m, ÍH) , 3,2-3,5 (m, 6H), 3,9-4,1 (m, 3H), 5,25 (m, 1H),
5.1 (s, ÍH), 6,8 (bs, OH), 6,95 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 12H);
MS [M-Br]+; 472; t.t. 199 °C.
Příklad 3
3(R)-[2,2-bis(4-fluorfenyl)-2-hydroxyacetoxy)-1-(3-f enoxypropy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 400 mg, 85% výtěžek. ^-NMR (DMSO-ds): 6 1,5-1,65 (m, ÍH), 1,7-1,8 (m, ÍH), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, ÍH), 3,1-3,2 (m, 1H),
3,3-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 4H), 7,1-7,5 (m, 1 OH); MS [M-Br] + : 508; t.t. 253 °C.
Příklad 4
3(R)-[2,2-bis(4-fluorfenyl)-2-hydroxyacetoxy)-1-fenethyl-1-azoniabi cyklo[2.2,2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 300 mg, 67% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-dé): Ó 1,5-1,65 (m, ÍH), 1,7-1,85 (m, ÍH), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, ÍH), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H),
3,3-3,6 (m, 6H) , 3,95-4,05 (m, ÍH), 5,25 (m, 1H), 6,95 (s, OH), 7,1-7,5 (m, 13H); MS [M-Br]+: 478; t.t. 182 θθ.
«··· ·· φ· ·· ·· ·* ·· * · · φ · · · · * ··· · φ Φ· Φ Φ *· • · · · · ·· φ φ ♦ · ·· ·Φ ·· 99 99 ΦΦΦΦ
Příklad 5
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy)-l-(3-fenoxypropy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 500 mg, 57% výtěžek. iH-NMR (DMSO-de): 6 1,55-1,8 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-1,15 (m, 2H), 2,3 (m, 7H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H) , 3,95 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,2-7,35 (m, 6H); MS [M-Br]+: 500; t.t. 183 °C.
Příklad 6
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy)-l-fenethyl-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 650 mg, 74% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): 6 1,55-1,8 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 7H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H) 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 7,1-7,2 (m, 4H) , 7,2-7,35 (m, 9H); MS [M-Br]+: 470; t.t. 144 θθ.
Příklad 7
3(R)-(2,2-di f eny1propionyloxy)-1-(3—fenoxypropy1)-1-azoniabi cyklo [2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -e- a -a-. V posledním stupni se získá 250 mg, 61% výtěžek. íH-NMR (CDC13): δ 1,47-1,60 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,0 (s, 3H) , 2,0-2,15 (m, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,92 (d, 1H),
3,6 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,25 φφ φ
φφφφ φφ ·· φφ • · φ * φ · ♦ φ · · φ φ φφ
Φ··· φφφφ φ· φφ φφ φφ φφ φ · · • · φ φ φ φ φφφφ (m, 1Η), 6,85 (m, 2Η), 7,0 (m, 1Η), 7,3 (m, 12H); MS [M-Br]+: 470; t.t. 186 θϋ.
Příklad 8
3(R)-(2-hydroxy-2-feny1-2-thi en-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-l-azoníabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a- jako směs diastereomerů. V posledním stupni se získá 520 mg, 62%
výtěžek. , iH-NMR (DMSO-de) : δ 1 1,5- 1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 2H)
2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3- -3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H) , 4, 05
(t, 2H), , 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 4H) , 7,15 (m, 2H) , 7, 35 (m, 5H) ,
7,5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 478; t.t . 220 «Ο.
Příklad 9 (R) - [2(R)-(2-hydroxy-2-feny1-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I-4f, diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 10 mg, 23% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-dó): δ 1,5-1,6 (m, 1H) , 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 1 Η) , 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,03 (m, 1 Η), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 3H) ;
MS [M-CF3COO]+: 478.
Příklad 10
3(R)-[2(S)-(2-hydroxy-2-f enyl-2-thi en-2-y1acetoxy)-1-(3-f enoxypropy1)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I-4f, diastereomerů (2). V posledním stupni se získají 3 mg , 11% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): 6 1,6-1,75 (m,
2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H) , 2,8 (t, 2H) , 2,95-3,1 (m,
1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH),
7,3-7,4 (m, 4H), 7,43-7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H);
MS [M-CF3COO]+: 478.
Příklad 11
3(R)-[2(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylpropy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I-4f, diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 9 mg, 22% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): δ 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H) , 3,1-3,25 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 8H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 1H;
MS [M-CF3COO]+: 448.
Příklad 12
3(R)-[2(R)-(2-hydroxy-2-f eny1-2-thi en-2-ylacetoxy)-1-(3-f eny1propy1)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I-4f, diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 11 mg, 26% výtěžek. iH-NMR (DMSO-de); 6 1,45-1,55 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 6H), 3,8-3,9 (m, 1H) ,
5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 9H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 462.
Příklad 13 φφφφ ·· ·· φφ ·· *· « φ φ φ··· »φ»φ φ φ φ φ φ φφ *!·* φ >> φ φ · · · · ·· *Φ φφ φφ φφ φφφ φ
3(R)-[2(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-1-(2-thien-2-ylethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I—4f, diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 10 mg, 24% výtěžek. !H-NMR (DMSO-ds): δ 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,13,6 (m, 9H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 4H) ;
MS [M-CF3COO]+: 454.
Příklad 14
3(R)- [2 (R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I-4f, diastereomerů (1). V posledním stupni se získá 8 mg, 19% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,6 (m,
1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,0-3,15 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H) ,
5.2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H),
7.2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,45-7,5 (m, 4H), 7,52 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Příklad 15
3(R)-[2(S)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-thi en-2-ylacetoxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I-4f, diastereomerů (2). V posledním stupni se získá 7 mg, 26% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-ds): δ 1,6-1,75 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H) , 3,15-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), • 4·· ·· *· *· ♦· ♦♦
9 9 9 9 9 9 9 tr* * «·· · · 99 99 *·
9 9 · 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 9999
6,96-7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,43-7,5 (m, 2H) , 7,51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Příklad 16
3(R)-[2(R)-(2-hydroxy-2-feny1-2-thi en-2-ylacetoxy)-1-(2-fenoxyethyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -b- z meziproduktu I-4f, diastereomeru (1). V posledním stupni se získá 11 mg, 26% výtěžek. !H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,6 (m, 1H) 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,15-3,6 (m, 5H) , 3,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (m, 2H) , 5,25 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 4H), 7,12 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,4-7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 464.
Příklad 17
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-f enylacetoxy)-1-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a- jako směs diastereomerů. V posledním stupni se získá 240 mg, 77% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-ds): δ 1,55-2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,05-3,55 (m, 5Ή), 3,88-3,98 (m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,21 (m, 1H) , 6,23-6,31 (dvojitý dd, 1H), 6,36-6,48 (m, 2H), 6,83-6,90 (dd, 1H), 6,95 (d, OH), 7,26-7,66 (m, 11H);
MS [M-Br]+: 444; t.t. 99 θθ.
Příklad 18
3(R)—(2—furan-2-y1-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-!-(2-fenoxyethyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a- jako směs diastereomerů. V posledním stupni se získá 210 mg, 66% ·««.· ·· ·· φφ ·· ·· «» · φ φφ φ · φφ φ φ φ φ φ φ φφ · ϊ φ* • · · φ φφφ· φφφ • · φ φ φφ φφ φφ φφφφ výtěžek. 1H-NMR (DMSO-ds): δ 1,50-2,05 (m, 4Η), 2,27 (m, 1Η),
3,20 (m, 1Η), 3,37-3,65 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,23-6,32 (dvojitý dd,
1H), 6,44 (m, 1H), 6,94-7,04 (m, 4H), 7,33-7,50 (m, 7H), 7,64 (m, 1H); MS [M-Br]+: 448; t.t. 163 °C.
Příklad 19
3(R)- [2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-1-(2-f enoxyethyl)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I-la, diastereomeru (1). V posledním stupni se získá 11 mg, 23% výtěžek. íH-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,80 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 3,15-3,65 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (t, 2H) , 5,20 (m, 1H), 6,23 (d,
1H), 6,42 (m, 1H), 6,92-7,04 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,64 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 448.
Příklad 20
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-f enylacetoxy)-1-(3-fenoxypropy1)-1-azoniabicyk1 o[2.2.2]oktan; bromid
Příprava titulní sloučeniny je uvedená v rámci popisu způsobu -a-.
Příklad 21
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a- z meziproduktu I-la, diastereomeru (1). V posledním stupni se získá 1,15 g, 99% výtěžek. !H-NMR (DMSO-ds): δ 1,60-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m,
0000 »»
0 «
0 0
0 »
0 0 0 00 ··
0« 00 0* ' »· 0000 0000 0 0 00 0 0 · 0*0 ·«· 0 0
0 0 0 0 0 0
00 00 0000
1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, IH) , 6,25 (dd, IH) , 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, IH) ; MS [M-Br]+: 462; t.t. 156 θθ.
Příklad 22
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-y1-2-hydroxy-2-fenylácetoxy)-1-(3-f enoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I-la, diastereomeru (2). V posledním stupni se
z í ská 10 mg, 20% výtěžek . iH -NMR (DMSO-ds) : 6 : 1,50-2,20 (m,
6H) , 2,25 (m, IH), 3,10 (m, IH) , 3,20-3,60 (ra, 6H), 3,95 (m,
ÍH) , 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, IH) , 6,35 (dd, IH) , 6,45 (m, IH) ,
6,95 (m, 4H) , 7,30-7,50 (m, 7H) , 7,70 (m, IH) ; MS [M-CF3 COO]+:
462.
Příklad 23 (R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-f enylácetoxy)-1-f enethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- ve formě směsi diastereomerů. V posledním stupni se získá 12 mg, 13% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-ds): 6 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,92,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (d, IH), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H),
7,7 (m, IH); MS [M-CF3COO]+: 432.
Příklad 24
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-f enylacetoxy)-l-fenethy1-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z t ·* • · 9 • *· • · · • · « • φ «Φ Φ · · · • · · » · · • · ·
9999 meziproduktu I—la, diastereomeru (1). V posledním stupni se získá 16 mg, 40% výtěžek. ^-NMR (DMSO-dé): δ 1,65-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
Příklad 25
3(R) —[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-feny1acetoxy )-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z, meziproduktu I-la, diastereomeru (2). V posledním stupni se získá 14 mg, 35% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): δ 1,50-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H, OH), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
Příklad 26
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-1-(3-fenylpropy1)-1-azoniabi cyk1 o [2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I-la, diastereomeru (1). V posledním stupni se
získá 10 mg, 21% výtěžek. *H -NMR (DMSO-de): δ 1 ,60-1,75 (m,
2H), 1,80-2,0 (m, 4H) , 2,25 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,0
(m, 1H), 3,10 -3,50 (m, 6H) , 3,83 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,25
(d, 1H), 6,45 (m, 1H) , 6,95 (s , 1H), 7,20-7,40 (m, 8H),
7,46-7,48 (m, 2H) , 7,66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+ : 446.
Příklad 27
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-f enylácetoxy)-l-(2-thien
99
9 9 »
9 · • · «
9 9
9999
9 •••Β 99 · # * · · · 9 · • 9 9« ··
9 9
-2-ylethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I-la, diastereomeru (1). V posledním stupni se získá 9 mg, 19% výtěžek. iH-NMR (DMSO-de) : Ó 1,65-1,80 (tn, 2H) , 1,85-2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,10-3,40 (m, 3H), 3,40-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1 Η), 5,24 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,47 (m,
1H), 6,96 (s, 1H), 7,0-7,04 (m, 2H), 7,36-7,48 (m, 4H) , 7,49-7,54 (m, 2H) , 7,70 (m, 1H) ; MS [M-CFaCOOp: 438.
Pří klad 28
3(R)-[2(*)-(2—furan-2-y1-2-hydroxy-2-f eny1acetoxy)-1-(3-thi en-2-ylpropy1) -1-azoniabicyk1 o[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- z meziproduktu I-la, diastereomeru (1). V posledním stupni se získá 9 mg, 19% výtěžek. iH-NMR (DMSO-de): δ 1,60-1,75 (m, 2H) , 1,80-2,05 (m, 4H) , 2,26 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 3,02 (m, 1H) , 3,10-3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,25 (d, 1H) , 6,45 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,32-7,42 (m, 4H) ,
7,45-7,51 (m, 2H) , 7,66 (m, 1.H) ; MS [M-CF3COO] + : 452.
Příklad 29
3(R)-(2-furan-2-y1-2-hydroxy-2-thi en-2-ylacetoxy)-1-fenethy1-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- ve formě směsi diastereomerů. V posledním stupni se získá 18 mg, 19% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, IH) ,
3,0 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H),
6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,25-7,5 (m, 6H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H); MS [M-CFsCOO]+: 438.
·· ·· • · « · • φ · ·· ··
I # ·
I Φ ·· • · · · ·· • · « • · · φ ·· ··
Příklad 30 (R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-thi en-2-ylacetoxy)-1-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- ve formě směsi diastereomerů. V posledním stupni se získá 22 mg, 23% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-de): 6 2,65-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, ÍH),
3,15-3,65 (m, 7H), 4,05 (m, ÍH), 4,4 (m, 2H), 5,15 (m, J Η) , 6,35 (dd, ÍH), 6,45 (m, ÍH), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,15 (d, ÍH) , 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5 (dd, ÍH), 7,65 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Příklad 31
3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)-l-(4~oxo-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b- ve formě směsi diastereomerů. V posledním stupni se získá 15,4 mg, 15% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-de): 6 1,65-2,1 (m, 6H) , 7,05-7,55 (m, 9H), 3,95 (m, ÍH), 5,1 (m, ÍH), 6,35 (dd, ÍH), 6,5 (m, ÍH), 7,05 (m, ÍH), 7,15 (m, 1H), 7,3 (d, ÍH), 7,55 (m, 3H), 7,7 (dd, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
Příklad 32
1-(3-fenoxypropy1)-3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a- ve formě směsi diastereomerů. V posledním stupni se získá 100 mg, 41% výtěžek. iH-NMR (DMSO-ds): 6 1,65-2,05 (m, 4H) , 2,1-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, ÍH), 3,15 (m, ÍH), 3,25-3,6 (6H), 3,9-4,1 (m,
3H), 5,1 (m, ÍH), 6,35 (d, ÍH), 6,45 (s, ÍH), 6,95 (m, 3H), φφφφ ·· ·· ·· • φ · φ ♦ φ « φφφφ φφφφ φφ φφ
7,05 (m, 1Η), 7,2 (d, 1Η) , 7,3 (m, 3Η), 7,55 (d, 1Η), 7,7 (s, ÍH); MS [M-Br]+: 520; t.t. 173 θ<3.
Příklad 33 — ζ 3—fenoxypropyl)-3(R)-(2,2-di furan-2-yl-2-hydroxyacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -a-. V posledním stupni se získá 200 mg, 60% výtěžek. ^-NMR (DMSO-de): 6 1,6-2,20 (m, 6H), 2,3 (m, ÍH), 2,95-3,65 (m, 7H) 3,80-4,10 (m, 3H), 5,2 (m, 1H) , 6,3-6,6 (m, 4H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,1 (s, OH), 7,3 (m, 2H), 7,7 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452.
Příklad 34
3(R)-(2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(2-f enoxyethy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 240 mg, 60% Výtěžek. ^-NMR (DMSO-de): δ 1,85-2,10 (m, 4H), 2,30 (s, ÍH), 3,40 (m, ÍH), 3,44-3,80 (m, 6H), 4,10 (m, ÍH), 4,45 (m, 2H), 5,20 (m, ÍH) , 5,90 (s, ÍH), 6,95-7,05 (m, 5H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,45 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; t.t. 98 OC.
Příklad 35
3(R) — (2,2—dithi en-2-ylacetoxy)-1-(3—fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 280 mg, 83% výtěžek. íH-NMR (DMSO-de): δ 1,80-2,06 (m, 4Η), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, ÍH), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,90-4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, ÍH), 6,95-7,05 (m, 5H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; t.t. 148 oC.
Příklad 36
3(P)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-fenethyl-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 180 mg, 59% výtěžek. iH-NMR (DMSO-ds): 6 1,65-2,0 (m, 4H), 2,35 (m, ÍH) , 3,0 (m, 2H),
3,2-3,6 (m, 7H), 3,95 (m, ÍH), 5,25 (m, ÍH), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,55 (m, 3H); MS [M-Br]+: 454; t.t.
216 OC.
Příklad 37 (P) - (2-hydroxy-2,2-di. thi en-2-ylácetoxy)-1-(3-feny1propyl) -1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 450 mg, 58% výtěžek. iH-NMR (CDCls): ó 1,8-2,1 (m, 6H), 2,4 (m, ÍH), 2,6 (m, 2H),
3,4-3,8 (m, 7H), 4,2 (m, ÍH), 5,25 (m, ÍH), 6,1 (bs, OH), 6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 468; t.t. 64 OC.
Příklad 38
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylacetoxy)-l-(3-f enylallyl) — -1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 260 mg, 34% výtěžek. iH-NMR (CDCI3): δ 1,8-2,05 (m, 4H), 3,55-3,95 (m, 5H), 4,15-4,5 (m, 3H), 5,25 (m, ÍH), 5,9 (s, OH), 6,15 (m, ÍH), 6,85 (t, ÍH), 6,9-7,05 (m, 3H), 7,15 (m, ÍH), 7,2-7,45 (m, 7H); MS [M-Br]+: 466; t.t. 124 oq.
Příklad 39
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-y1acetoxy)-1-(4-fenylbuty1)-í-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 320 mg, 40% výtěžek. iH-NMR (CDC13): δ 1,6-2,0 (m, 8H), 2,4 (m, ÍH), 2,6 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 7H), 4,2 (m, ÍH), 5,25 (m, ÍH) , 6,05 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 482; t.t. 64 oC.
Příklad 40
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-y1acetoxy)-1-(4-oxo-4-f enylbuty1)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. ’H-NMR (DMSO-de): δ 1,7-2,0 (m, 6H), 2,15 (m, ÍH), 3,1 (t, 2H),
3,15-3,55 (m, 7H), 3,95 (m, ÍH), 5,25 (m, ÍH), 7,0 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,65 (t, ÍH) , 8,0 (d, 2H);
MS [M-CF3COO]+: 496.
Příklad 41
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylaminopropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 14 mg, 14% výtěžek. JH-NMR (DMSO-de): δ 1,7-2,0 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,0-3,5 (m, 9H),
3,9 (m, ÍH), 5,25 (m, 1H), 5,65 (t, ÍH), 6,55 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 483.
00
0 0 * • · · • 0 ··*· ··
0 · • · ♦ • · · ··
Příklad 42
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylácetoxy)-1-(3-(methylfenylamino )propy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trif1uoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 20 mg, 19% výtěžek. !H-NMR (DMSO-ds): 6 1,65-2,0 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 1H),
3,2-3,45 (m, 8H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m,.2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 3H);
MS [M-CF3COO]+: 497.
Příklad 43
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylácetoxy)-1-(3-feny1 sulfanylpropy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 800 mg, 83% výtěžek. !H-NMR (DMSO-ds): ó 1,6-1,9 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m,
2H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,5 (m, 2H) ;
MS [M-Br]+: 500.
Příklad 44
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 490 mg, 90% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-ds): Ó 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,45 (m, 6H) , 4,0 (tn, 3H) , 5,15 (m, 1H) , 6,9 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (m, 3H) ;
MS [M-Br]+: 484; t.t. 227 <>C.
·· ♦· ···· ·· ♦ · I
·· ·· • · ♦ * • · · • · · • · · • · · · · ·
Příklad 45
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-(3-o-tolyloxypropy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; tri f1uoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 18% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-de): ó 1,7-2,0 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 5H), 2,3 (m, IH),
3,15-3,5 (tn, 7H) , 3,9-4,05 (m, 3H), 5,05 (m, IH), 6,85 (t, IH), 6,9 (d, IH), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H;
MS [M-CF3COO]+: 498.
Příklad 46
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2,4,6-trimethylf enoxy) propyl ] -1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan: tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 22 mg, 20% výtěžek. !Η-ΝΜΡ (DMSO-de): 6 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 9H), 2,35 (m, ÍH), 3,2-3,5 (m, 7H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (m, IH)
5,25 (m, IH), 6,8 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H) ; MS [M-CF3COO]+: 526.
Příklad 47
1-[3-(2-terc-buty1-6-methylfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2 -di thi en-2-ylacetoxy)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 16% výtěžek. íH-NMR (DMSO-de): 6 1,3 (s, 9H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, IH), 3,2-3,5 (m, 7H), 3,8 (t, 2H), 3,95 (m, IH), 5,2 (m, IH), 6,9-7,15 (m, 7H), 7,5 (m, 3H);
••ftft ftft ftft ♦ • · · • · · • · · · • · · · ftft ftft • ftft • · ftft • · · • · · • ft ftft ftft ·· • · · • · • · • ft ····
MS [M-CFsCOO]+: 554.
Příklad 48
1-[3-(bi fenyl-4-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2—dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 22 mg, 19% výtěžek. ^-NMR (DMSO-de): 6 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H) 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 7/45 (t, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 560.
Příklad 49
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-y1oxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -h-. V posledním stupni se získá 23 mg, 21% výtěžek. ϊΗ-ΝΜΡ (DMSO-dó): 6 1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,95 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,65 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 538.
Příklad 50
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylacetoxy)-l-[3-(naftalen-2-y1oxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -h~. V posledním stupni se získá 17 mg, 21% výtěžek. JH-NMR (DMSO-de): δ 1,7-2,0 (m, 2H) , 2,1 (m, 1H), 2,35 (m, 1H),
3,15-3,35 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 5,25 (m, 1H),
7,0 (tn, 2H) , 7,15 (tn, 3H) , 7,35 (tn, 2H) , 7,5 (τη, 4Η) , 7,85 (m 3Η; MS [M-CF3COO]+: 534.
Příklad 51 (R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-y1acetoxy)-1 -[3-(naftalen-l-y1oxy)propy1]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným výše v popisu způsobu -b-.
Příklad 52 l-[3-(2-chlorfenoxy)propyl]-3 (R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 20 mg, 18% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-dó) : δ 1,65-2,0 (tn, 6H) , 2,35 (tn, ÍH) , 3,2 (m, JH) ,
3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, ÍH), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 2H),
7,0 (tn, 3H) , 7,2 (m, 3H) , 7,35 (t, ÍH) , 7,45 (d, 1H) , 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 519.
Příklad 53 l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; chlorid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 180 mg, 59% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,25 (m, ÍH), 3,2 (m, 1H),
3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, ÍH), 4,00 (t, 2H), 5,25 (m, ÍH), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,55 (m, 3H); MS [M-C1]+; 502; t.t. 160 OC.
Příklad 54 •••· 99 • 9 9 • 9 · • · · « 9 9 · ·· ·· • 9
9 9 • 99
9 9 9 • 9 9 ·9 «9 « • ·
9 • 9
99·9
1-[3-(2,4-difluorfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-di ťhien-2 -ylacetoxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 14 mg, 13% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-de): 6 1,65-2,0 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H),
3,2 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H) , 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H) , 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 520.
Příklad 55
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dí thien-2-y1acetoxy)-1-[3-(3-tri fluormethy 1fenoxy)propy1]-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoraeetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 17% výtěžek. ^-NMR (DMSO-ds): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1 Η), 3,2 (m, 1H),
3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 4H) ; MS [M-CF3COO]+: 552.
Příklad 56
1-[3-(3-kyanfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b~. V posledním stupni se získá 18 mg, 17% výtěžek. iH-NMR (DMSO-ds): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H),
7,0 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 509.
φφ φφ φφ φ
φ φφ • · · • *· φ φ φ φ φ φ
Φ·· φ « φ • · · φ · · φ φ φ φ · · φ • Φ φφ φφ φφ φ φ * φ ♦ φ φ φ φ Φφφφ
Příklad 57
1-[3-(4-kyanfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-]-azoniahi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-. V posledním stupni se získá 180 mg, 53% výtěžek. íH-NMR (DMSO-dó): δ 1,65-2,2 (m, 6H) , 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3.3- 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H) , 7,8 (d, 2H) ; MS [M-Br]+: 509; teplota tání 158 °C.
Příklad 58
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-í-[3-(3-methoxyfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 18% výtěžek. ^-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,2 (m, 1H) ,
3.3- 3,5 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H),
5,25 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO)+: 514.
Příklad 59
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-[3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 14 mg, 13% výtěžek. ^-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3.3- 3,55 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 31H),
5,25 (m, 1H), 6,9 (s, 4H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
4 · · • ··
4 4
4 4
4444 ·4
4
4
4
44
44
44 * · ·
4 ·
4 ·
4 4 • 4 44 4 4
Příklad 60
1-[3-benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-di th i en-2-y1acetoxy)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 17% výtěžek. íH-NMR (DMSO-de): 6 1,65-2,15 (m, 7H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H),
3,25-3,5 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,95 (s, 2H)
6,4 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 528.
Příklad 61
1-[3-(2-karbamoy1fenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-di th i en-2 -ylacetoxy)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 16% výtěžek. JH-NMR (DMSO-de): Ó 1,65-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H) , 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,7 (d, 1H);
MS [M-CF3COO]+: 527.
Příklad 62
1-[3-(3-dimethylami nof enoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-azoniabi cykl o[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 17% výtěžek. ^-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,85-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,2 (m, 1H),
6,25 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (m,
9*99 «9 ·> · 9 ·»· • 9 9 9
9 9 « ··
9« 99
9 · « • · ··
9 9 · · · ·
9 9
9« «9 · • · ·
9 9 ·
9«
9999
2Η), 7,5 (m, 3Η); MS [M-CF3COO]+: 527.
Příklad 63
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-[3-(4-ni trof enoxy)propy1]-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 22 mg, 20% výtěžek. UI-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H) , 3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H) , 8,15 (d, 2H);
MS [M-CF3COO]+: 529.
Příklad 64
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-nitrofenoxy)propy1]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 16% výtěžek. UI-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,2 (m, 6H) , 2,3 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 7H) 3,95 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 529.
Příklad 65
1-[3-(4-acetoxyami nof enoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylacetoxy)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 19 mg, 17% výtěžek. JH-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H),
3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H),
6,85 (d, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 7,2 (tn, 2H) , 7,5 (tn, 5H) , 9,8 (s, IH); MS [M-CF3COO]+: 541.
Příklad 66
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-methoxykarbony1fenoxy)propyl]-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 18 mg, 16% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-ds): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, IH), 3,2 (m, IH),
3,3-3,5 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, IH), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, IH), 7,0 (m, 2H) , 7,15 (m, 2H) , 7,25 (dd,. IH) , 7,45-7,6 (m, 6H) ; MS [M-CF3COO]+: 542.
Příklad 67
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-{3-[4-(3-hydroxypropy1)f enoxy]propyl}-l-azoni abi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 14 mg, 13% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): δ 1,6-2,15 (m, 8H), 2,3 (m, IH), 2,55 (t, 2H), 3,2 (m, IH), 3,25-3,55 (m, 9H), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,45 (t, OH),
5,25 (m, IH), 7,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 542.
Příklad 68
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylácetoxy)-1-[3-(2-hydroxymethy1f enoxy)propyl]-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
Α«Α· AMI A A *
A A ·
A A A • · A · «Α AA w*»
AA
A » » • AA • A » · • A A
ΛΑ A A • A *A • · A ·
A A &
A A ·
Λ A A •A AA··
V posledním stupni se získá 16 mg, (DMSO-de): ó 1,7-2,2 (m, 6H), 2,35
3.9- 4,05 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,0
6.9- 7,05 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,4
15% výtěžek. iH-NMR
(m, ÍH) , 3,1-3,5 (m, 7H)
(t, OH) , 5,15 (m, ÍH),
(d, ÍH) , 7,5 (m, 3H);
MS [M-CF3COO]+: 514.
Příklad 69
3(R)-(2-hydroxy-2,2-d i thi en-2-y1acetoxy)-1-[3-(3-hydroxymethy1f enoxy)propyl]-1-azoni abi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. íR-NMR (DMSO-ds): 6 1,7-2,2 (m, 6H), 2,35 (m, ÍH), 3,15-3,5 (m, 7H) , 3,9 (m, 3H), 4,05 (t, 2H) , 4,45 (d, 2H), 5,25 (m, 2H), 6,8 (d, ÍH), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H) , 7,25 (t, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Příklad 70
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylacetoxy)-1 -[3-(4-hydroxymethylfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 17 mg, 16% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, ÍH), 3,15-3,55 (m, 7H)
3,9-4,05 (m, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,1 (t, OH), 5,25 (t, JH), 6,9 (d, ÍH), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (m, 3H);
MS [M-CF3COO]+; 514.
Příklad 71
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2-hydroxyf enoxy)propyl]-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 24 mg, 19% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): 6 1,65-2,15 (m, 6H), 2,35 (m, IH), 3,2 (m, IH) ,
3.25- 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, IH), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, IH), 6,7-6,85 (m, 3H), 6,95 (d, IH), 7,0 (m, 2H), 8,85 (s, OH);
MS [M-CF3COO]+: 500.
Příklad 72 (R) —(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylacetoxy)-l-[3-(4-hydroxyf enoxy)propyl]-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. ^-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,3 (m, IH), 3,2 (m, IH),
3.25- 3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 3H), 5,25 (m, IH), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (t, 3H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Příklad 73
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. ^-NMR (DMSO-dé): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,3 (m, IH), 3,2 (m, IH),
3,3-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, IH), 6,9-6,0 (m, 3H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 9,45 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Příklad 74 (R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylacetoxy)-1-(3-pyrrol-l-y1propy1]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
ΦΦΦΦ φφ φφ φφ ·· ·· ·· · · φ* φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφ ·
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 21 mg, 22% výtěžek. iH-NMR (DMSO-dé): 6 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,0-2,15 (m,
2H) , 2,3 (m, ÍH) , 3,05-3,2 (m, 3H), 3,2-3,5 (ro, 4H), 3,8-3,95
(m, 3H) , 5,2 (m, 1H), 6,05 (t, 2H), 6,75 (t, 2H) , 7,0 (t, 2H)
7,15 (d, 2H) , , 7, 55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 457.
Příklad 75 (R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-y1acetoxv)-1 -(4-oxo-4-thien-2-ylbutyl)-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktan .; tri f luoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 18 mg, 17% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-ds): δ 1,7-1,85 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, ÍH), 3,1 (t, 2H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,95 (m, ÍH), 5,25 (m, ÍH), 7,0 (t, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,25 (t, ÍH), 7,55 (m, 3H), 7,95 (d ÍH), 8,05 (d, ÍH); MS [M-CF3COO]+: 502.
Příklad 76
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylace toxy)-1-[3-(1-methyl-[1H] — -imidazo1-2-y1 sulf any1)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 26 mg, 25% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H),
3,25-3,5 (m, 7H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H) , 7,3 (m, ÍH), 7,5 (m, 3H) ; MS [M-CF3COO]+: 504.
Příklad 77
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-(2-thi en-2-y162 ·· · · 99 99 ·· ·· 99
9 9 9 4 · 9 4 4 4 9
9 9 9 4 44 9 9 9
9 9 9 9 9 4 9 9 9 4
44 44 44 49 4444 ethy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 430 mg, 54% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-dó): δ 1,6-1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,3 (m, 4H) , 3,35-3,55 (m, 5H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H),
7,15 (m, 2H) , 7,4-7,5 (tn, 4H) ; MS [M-Br]+: 460; t.t. 206 oc.
Příklad 78
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-thi en-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 600 mg, 77% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-dó): δ 1,6-1,8 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H),
2,8 (t, 2H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H),
6,9-7,05 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); 3,35-3,55 (m, 5H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H),
7,15 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 474; t.t. 138 »C.
Příklad 79
1-[3-(benzothi azo1-2-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 23 mg, 21% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H),
3,25-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,7 (d,
1H) ; MS [M-CF3COOP: 541.
Příklad 80
9 9 0 • ♦· *
9 · ··«· ·· 99 9·
9 9 9 0 ·
0 0 9 9 09
9 0 9 9 9 9
90 99 99
0990
1-(3-benzyloxypropyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. !H-NMR (DMSO-dó): Ó 1,65 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,3 (m, ÍH), 3,1-3,4 (m, 7H), 3,5 (t, 2H), 3,9 (m, ÍH), 3,9 (s, 2H) , 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H);
MS [M-CF3COO]+: 498.
Příklad 81
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-y1acetoxy)-1-[6-(4-feny1hutoxy) hexy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 560 mg, 60% výtěžek. JH-NMR (CDCI3): 6 1,2-1,75 (m, 16H) , 1,8-2,1 (m, 4H) , 2,4 (m, ÍH) ,
2,6 (t, 2H), 3,3-3,75 (m, 11H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, ÍH), 6,0 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 582.
Příklad 82
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylácetoxy)-1-(4-fenoxybuty1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 240 mg, 30% výtěžek. !H-NMR (DMSO-d6/CDC13): 6 1,8-1,95 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m,
1H), 3,18 (m, ÍH), 3,5-3,8 (m, 6H), 4,0 (t, 2H), 4,15 (m, 1H),
5,15 (m, JH), 6,7 (s, OH), 6,9 (m, 5H), 7,15 (d, ÍH), 7,25 (m, 5H); MS [M-Br]+: 498; t.t. 161 OC.
Příklad 83
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-y1acetoxy)-1-(2-f enoxyethy1)64
ΦΦΦΦ φφ φφ φ* ·* ·* • · · φφφφ φ · · ♦ • φ φ φ φ ·· · · φ • · φφφ ·· ··· · φ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφφ
-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 380 mg, 50% výtěžek. 1H-NMR
(DMSO-de): δ 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 2H) , 2,4 (m, ÍH), 3,6-4,
(m, 7H), 4,35 (m, 3H) , , 5,25 (m, 1H) , , 6,0 (bs, OH) , 6,9 (m,
4H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (dd, 2H), 7,2 (dd, 2H), 7,3 (t, 2H);
MS [M-Br]+: 470; t.t. 48 °C.
Příklad 84 l-(2-benzyloxyethyl)-3(P)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 17 mg, 17% výtěžek. ’Η-ΝΜΡ (DMSO-de): δ 1,65-2,0 (m, 4H) , 2,3 (m, 1H), 3,2-3,55 (m, 7H), 3,85 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Příklad 85
3(S)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylácetoxy)-1-(3-f enoxypropy 1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 680 mg, 54% výtěžek. iH-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1,85-2,3 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 3,3 (m, 1H),
3,4 (d, 1H), 3,5-3,7 (m, 5H), 4,05 (t, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H) , 7,2 (d, 1H),
7,3 (m, 4H); MS [M-Br]+: 484; t.t. 230 oq.
Příklad 86
4-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromid ···· ·· ·· ·· ·· ·* ··· · · * · · · · ♦ ··· · ♦ ·* · · · • · «·· ·· · · · · · • ·· · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ····
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -a-.
V posledním stupni se získá 290 mg, 60% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-ds): Ó 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 6H), 4,05 (t, 2H), 6,9-7,05 (m, 5H) , 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 2H) ; MS [M-Br]+: 484; t.t. 168 OC.
Příklad 87
4-(2-hydroxy-2,2-dithi en-2-y1acetoxy)-1-fenethyl-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -f- a -a-.
V posledním stupni se získá 260 mg, 57% výtěžek. ifí-NMR (DMSO-dó): δ 2,35 (m, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,55 (m, 2H) ; MS [M-Br]+: 454; t.t. 195 θθ.
Příklad 88
1-(3-f enoxypropy1)-3(R)-(2,2-di thi en-2-yIpropionyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 390 mg, 92% výtěžek. JH-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,20 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (hs, 1H),
3,10 (m, 1H), 3,30-3,60 (m, 6H), 3,95-4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 5H) , 7,05-7,10 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]+; 482; t.t. 170 «c.
Příklad 89
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-3-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropy])-í-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
9 9 9 9 9 9 9 9 · ·
9 9 9 9 » 9 9 * * 9999
V posledním stupni se získá 300 mg, 76% výtěžek. !H-NMR
(DMSO-de): δ 1,6 (m, IH), 1,75 (m, IH), 1,8- -2,0 (m, 2H) ,
2,0-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 3,15 (m, 1H) , 3,3- 3,6 (m,
6H),3,9 (m, IH), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, IH) , 6,75 (s , OH), 6,95
(m, 3H), 7,15 (m, 2H) , 7,3 (t, 2H), 7,4 -7,5 (m, 4H) ; MS
[M-Br]+: 484; t.t. 219 °C.
Příklad 90
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi eny1-3-y1acetoxy)-1-(3-thi en-2-ylpropy1)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 300 mg, 77% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): δ 1,5-1,6 (m, IH), 1,6-1,75 (m, IH), 1,8-2,?
(m, 4H), 2,25 (m, IH), 2,8 (t, 2H), 3,05-3,5 (m, 7H), 3,8-3,95 (m, IH), 5,15 (m, IH) , 6,75 (s, OH), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H); MS [M-Br]+: 474; t.t. 192 oq.
Příklad 91
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-3-ylácetoxy)-1-fenethy1-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 63 mg, 48% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): δ 1,5-1,7 (m, IH), 1,7-1,85 (m, IH), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,9-4,0 (m, IH), 5,2 (m, IH), 6,8 (s, OH), 7,1 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Příklad 92
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-3-ylácetoxy)-1-(3-feny1propy1)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát • «φ φ • φ » φ • φ φ • Φ
Φ· φ
φφ «· · φφ φ
φφ *Φ
V · «
Φ» ♦
φ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ
Titulní sloučenina se připraví způsoby -o- a -b-.
V posledním stupni se získá 75· mg, (DMSO-de): δ 1,5-2,0 (m, 6H), 2,25 3,05-3,6 (m, 8H) , 3,8-3,9 (m, ÍH), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,4
55% výtěžek, iH-NMR (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H) , 5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH) (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Příklad 93
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylácetoxy)-l-(4-fenylbutyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 68 mg, 48% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,5-1,8 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,15-3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H),
5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 482.
Příklad 94 (R)- (2-hydroxy-2,2-d.ithien-3-ylacetoxy)-l-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 65 mg, 49% výtěžek. íH-NMR (DMSO-de): δ 1,5-1,65 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,6 (m, 9H), 3,95 (m, 1H) , 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (m, 3H),
7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 460.
Příklad 95
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-3-y1acetoxy)-1-(4-fenoxybuty1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát • · · · · ·
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 63 mg, 43% výtěžek. iH-NMR (DMSO-de): δ 1,5-2,0 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, ÍH),
3,2-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, ÍH), 4,0 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H) , 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CFaCOO]*: 498.
Příklad 96 (R) - (2-hydroxy-2,, 2-d i thi en-3-y láce toxy) -1- (2—f enoxyethyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 72 mg, 52% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): δ 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, ÍH), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, ÍH), 3,2-3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 1H),
4,4 (m, 2H), 5,2 (m, ÍH), 6,75 (s, OH), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Příklad 97
1-[3-(4-fluorf enoxy)propy1]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-3-ylácetoxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 79 mg, 54% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,65 (m, ÍH), 1,7-1,8 (m, ÍH), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 3H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, ÍH), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H) ; MS [M-CF3COO]+: 502.
Příklad 98
3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-3-ylacetoxy)-1-(3-f eny1al1 v1)-1-azoniabicyk1 o [2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 24 mg, 17% výtěžek. 1H-NMF (DMSO-de): Ó 1,8-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, ÍH) , 3,15 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,25 (m, ÍH), 6,35 (m, ÍH), 6,75 (s, OH), 6,85 (t, ÍH), 7,1 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 502.
Příklad 99
1—(3—řenylallyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 400 mg, 93% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): 6 1,35-1,50 (m, ÍH), 1,60-1,75 (m, 1H) , 1,75-1,95 (m, 2H), 2,10 (m, ÍH), 2,85 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,20-3,50 (m, 3H) , 3,85 (tn, 1 Η) , 4,0 (dd, 2H) , 5,05 (m, 1 Η) , 6,40 (dd,
JH), 6,80-6,90 (d, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20-7,50 (m, 7H), 7,60 (m, 4H), 7,80 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452; t.t. 146 θθ.
Příklad 100
3(R)-(9-hydroxy-9[H]—fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropy 1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 690 mg, 83% výtěžek. íH-NMR (DMSO-de): 6 1,47 (m, ÍH), 1,68 (m, ÍH), 1,87 (m, 2H), 2,1 (m, 3H), 2,89 (m, ÍH), 3,15 (d, ÍH), 3,4 (m, 5H), 3,9 (m, ÍH), 4,0 (m, 2H), 5,04 (m, ÍH), 6,85 (s, OH), 6,97 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (m, 2H); MS [M-Br]+:
470; t.t. 108 OC.
Příklad 101 • · ······ ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · ··· · · ·· ·· · fcfc · · ··· ·
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbony1oxy)-1-f enethyl-1-azoni abi cyk1 o[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 170 mg, 74% výtěžek. iH-NMR (DMSO-de): δ 1,45 (m, IH), 1,65 (m, 1 Η), 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 2,9 (m, 3H), 3,15 (m, ÍH), 3,3-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, IH), 5,05 (m, IH), 6,85 (s, OH), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t,
2H), 7,55 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br] + :
440; t.t. 118 <>C.
Příklad 102
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(2-f enoxyethyl)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 460 mg, 96% výtěžek. *H-NMR
(DMSO -d6) : δ : 1,42 (m, IH), 1 ,66 (m, IH) , 1,80-1 ,88 (m. 2H) ,
2,08 (tn, IH) , 2,93 (m, IH) , 3,25-3, 60 (tn, 4H) , 3,65 (m , 2H) ,
3,95 (m, IH) , 4,35 (m, 2H) , 5,02 (m , IH), 6,85 (s, IH, OH) ,
6,97 (d, 2H) , 7,04 (t, IH) , 7,20-7, 45 (m, 6H) , 7,55 -7, 60 (t,
2H) , 7,80 (d, 2H) ; MS [M-Br] +: 456; t.t. 140 °C.
Příklad 103
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 15 mg, 15% výtěžek. JH-NMR (DMSO-de): δ 1,45 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,7-2,0 (m, 4H) ,
2,1 (m, IH), 2,75 (m, IH), 3,0-3,2 (tn, 4H), 3,25-3,4 (m, 4H) ,
3,85 (m, IH), 5,05 (m, IH), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55-7,7 (m, 5H), 7,85 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H;
9·· · · • · · · 9 9 9 « »9 ·
999 9999 99 9 •9 · · ·· 99 0· 9 0 0 0
MS [M-CF3COO]+ : 482.
Příklad 104
1-[3-(4-fluorfenoxy)propy]]-3(R)-(9-hydroxv-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; chlorid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 440 mg, 94% výtěžek. !H-NMR (DMSO-ds): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,7-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2-3,4 (m, 5H),
3.8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, ÍH), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 488.
Příklad 105
1-[3-(2,4-di fluorf enoxy)propy1]-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-azoni abi cyk1 o[2.2.2]oktan; tri f1uoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 14 mg, 13% výtěžek. !H-NMR (DMSO-ds): δ 1,4 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,1 (m, 3H),
2.8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,85 (m, 1 Η), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,4 (m, 4H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 506.
Příklad 106
3(R)-(9-hydroxy-9[H]—fluoren-9-karbonyloxy)-1-(3-fenylaminopropyl ) -1-azoniabi cyklo [2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 14 mg, 15% výtěžek. ^-NMR (DMSO-ds): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, ·<· » 4 • ·
IH), 2,7 (m, IH), 3,0 (m, 3H) , 3,2-3,4 (m, 6H) , 3,8 (m, IH) , 5,0 (tn, IH) , 5,6 (t, NH) , 6,55 (m, 3H) , 6,85 (s, OH), 7,1 (t, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,55 (dd, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 469.
Přiklad 107
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbony1oxy)-1-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 15 mg, 15% výtěžek. !H-NMR (DMSO-dó): δ 1,4 (m, IH), 1,6 (m, IH), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 2,8 (m, IH), 3,1 (d, IH),
3,25-3,4 (m, 5H), 3,8-3,9 (m, 3H), 5,0 (m, IH), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H),
7,55 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,85 (d, 2H), 9,0 (s, OH);
MS [M-CF3COO]+: 486.
Příklad 108
-(2-benzyloxyethyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbony1oxy)-1-azoni abi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 470 mg, 96% výtěžek. !H-NMR
(DMS :O-d6): δ 1,4 (m, IH) , 1,65 (m, IH), 1,7- -1,9 (m, 2H),
2,1 (m, IH), 2,9 (tn, IH), 3,15-3,5 (m, 6H) , 3,75 (m, 2H), , 3,85
(m, IH), 4,5 (s, 2H) , 5,0 (m, IH), 6,85 (s , OH) , 7,3-7,5 (m,
9H) , 7,55 (m, 2H) , 7, 8 (d, 2H); MS [M-Br]+: 470; t.t. 86 °C.
Příklad 109
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-(3-thieny1-2-y1propy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
9 9 9 9 9 · · • 9 9 · 9 9 9
99 99 ·
99 · 9 9999
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 180 mg, 70% výtěžek. 'H-NMR
(DMSO-ds): δ ! 1,37 (m, 1H), 1,62 (m, 1H) , 1,75-1,95 (m, 4H),
2,06 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,80 (m, 2H) , 3,02-3,06 (m, 1H)
3,15-3,40 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, 1.H,
OH), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,25-7,50 (m, 5H) , 7,55-7,65 (m, 2H)
7,85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 460; t . t. 140 OC.
Příklad 1Í0
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-feny1propyl)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 80 mg, 40% výtěžek. iH-NMR
(DMSO-dé): δ 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H) , 1,7-1,90 (m, 2H) ,
2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 1H) , 3,0 (m, 1H), 3,15 (m,
2H), 3,2-3,4 (m, 3H), 3,75 (m, 1H) ,5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH)
7,20-7,50 (m, 9H), 7, 55 (dd, 2H), 7,85 (s, OH);
MS [M-CF3COO]+: 454.
Příklad 11í
3(R)-(9-hydroxy-9[H] -fluoren-9-karbony1oxy)-1-(4-f enylbutyl) -1-azoniabi cyklo [2 . 2 . 2] oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 74 mg, 35% výtěžek. JH-NMP (DMSO-de): 6 1,35 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, 5H) , 1,7-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,15-3,45 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,45-7,5 (m, 2H). 7,55-7,6 (dd, 2H) ,
7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Příklad 112 (R) -(9-hydroxy-9 [H] -fluoren-9-karbonyloxy)-í-(2-thienyl-2-ylethy1)-1-azoni abi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 79 mg, 39% výtěžek. XH-NMR (DMSO-de): δ 1,4 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1-3,25 (m, 4H) , 3,15-3,45 (m, 5H) ,
3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,5 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H) ; MS [M-CF3COOP: 446.
Příklad 113
3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbony1oxy)-1-(4-fenoxybutyl ) -1-azoniabi cykl o [2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 72 mg, 33% výtěžek. JH-NMR (DMSO-de): δ 1,4 (m, 1H) , 1,55-1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,05 (m, 1 Η), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,25-7,35 (m,4H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H);
MS [M-CF3COO]+: 484.
Příklad 1.14
3(R)-(9-methy1-9[H]-fluoren-9-karbony1oxy) — 1 — (3—fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 200 mg, 76% výtěžek. JH-NMR (DMSO-de): δ 1,54 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (dd, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H),
7,26-7,46 (m, 7H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,70-7,72 (m, 1H), φφ φφ φ φ φ · φ φ φ φφφ • · φφφφ φφφφ φφ • φ φ • φ φ • φ φ φ φ φ · · φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φφ φφ
7,87-7,90 (ni, 2Η) ; MS [M-Br]+: 450; t.t. 234 <>C.
Příklad 115 (R) - (9-methy1-9[H]-fluoren-9-karbony1oxy)-l-(3-fenoxyethy1)-1-azoni abi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a. -a-.
V posledním stupni se získá výtěžek 210 mg. ^-NMR (DMSO-de): δ 1,55 (tn, 1H), 1,60-2,0 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,12 (m, 1H) , 3,10-3,25 (m, 1H), 3,40-3,80 (m, 6H), 4,0 (m,
1H), 4,41 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 3H),
7,27-7,46 (m, 6H) , 7,63-7,71 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H) ;
MS [M-Br]+: 454; t.t.202 θθ.
Příklad 116 (R) - (9-methy 1-9 [H] -f luoren-9-karbony 1. oxy) -1 - (3-f enoxypropy 1) -1 -azoni abi cyklo [2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 210 mg, 61% výtěžek. !H-NMR (DMSO-dé): δ 1,55 (m, 1H), 1,60-2,0 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,0-2,20 (m, 3H) , 3,0-3,10 (m, 1H), 3,25-3,53 (m, 6H), 3,86 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H) , 7,30-7,48 (m, 6H) , 7,65-7,92 (m, 4H); MS [M-Br] + : 468; t.t. 204 OC.
Příklad 117
3(R)-(9-methy1-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 18 mg, 19% výtěžek. íH-NMR (DMSO-de): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), ··♦· ·· • · <
• · 4 ·· ·· • · · · • · ··
9 9 9
9 9
9 9
9999 • · · ·
99
2,15 (m, IH) , 2,9- -3,1 (m, 4H), 3,25-3,55 (m, 5H) , 3,85
(m, IH) , 5,05 (m, IH) , 7, 25-7,55 (m, 9H), 7, 65 (d, IH), 7,75
(d, IH) , 7,95 (d, 2H) ; MS [M-CF3COO]+: 438.
Příklad 118
3(Ε)-(9-methy1-9[Η]-f1uoren-9-karbony1oxy)-1-(4-oxo-4-fenylbuty1)-1-azoniabi cyk1 o[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 19 mg, 19% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,55 (m, IH), 1,65-2,05 (m, 5H) , 1,75 (s, 3H) , 2,1 (m, IH), 3,0 (m, IH), 3,1-3,5 (m, 8H), 3,85 (m, IH), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,55 (t, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,7 (d, IH)
7,9 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
Příklad 119
1-[3—(4—fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(9-methy1-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 23 mg, 23% výtěžek. 1H-NMR
(DMSO-ds) : δ 1 ,55 (m. IH), 1,65-1,95 (m, 3H) , i, 75 (s . , 3H)
2,05-2,15 (m, 3H) , , 3,0 (m, IH), 3,25 -3,5 (m, 6H) 3,85 (m,
IH), 4,0 (t, 2H) , 5,0 (m, IH), 6,95 (m, 2H) , 7,1 5 (t, 2H) ,
7,35-7,5 (m, 4H) , 7,65 (d, IH), 7,75 (d, IH) , 7, 9 (d, 2H) ;
MS [M-CF3COO]+: 486.
Příklad 120
1-[3-(2,4-di fluorf enoxy)propyl]-3(R)-(9-methy1-9[H]-fluoren-9 -karbonyloxy)-l-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 20 mg, 19% výtěžek. !H-NMR ··«' ·· *· ·· «· ·· • · · · · · · « · · * ··· · · Φ· ·· · • · · · 4 · · · · · · ·· ·· 44 »· ·· 9999
(DMSO-ds) : δ 1,55 (m, 1H) , 1,65- 1,95 (m, 3H) , 1,75 (s, 3H) ,
2,05-2,2 (m, 3H) , 3,0 (m, 1H) , 3 ,25- 3,55 (m, 6H), 3,85 (m,
1H), 4,1 (t, 2H) , 5,0 (m, 1H), 7 ,05 (t, 1H) , 7,2-7,5 (m, 6H)
7,65 (d, 1H) .. , 7,75 (d, 1H) , 7,9 (d, 2H) ; MS [M-CF3COO]< ; 504
Příklad 121
3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylaminopropy1)-1-azoni abi cyk1 o[2.2.2]ok tan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -h-.
V posledním stupni se získá 19 mg, 19% výtěžek. ^-NMR (DMSO-de): δ 1,55 (m, JH), 1,65-1,95 (m, 5H), 1,75 (s, 3H) , 2,1 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,15-3,45 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,65 (t, NH) , 6,6 (m, 3H), 7,1 (t, 2H), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H) , 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 467.
Příklad 122
1-[3-(4-hydroxyfenoxy)propy1]-3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-azoniabi cyk1 o[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 22 mg, 22% výtěžek. iH-NMP (DMSO-de): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,9 (m, 3H), 1,75 (s, 3H),
2,0-2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H) , 3,8-3,95 (m
3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,35-7,45 (m,
4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 9,0 (s, OH);
MS [M-CF3COO]+: 484.
Příklad 123 l-(2-benzyloxyethyl)-3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbony1oxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát φφ φφ φ * φ φ φ φ » • φ ·Φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφφφ φφφ • Φ φφ φφ φφ φφ φφφφ
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 17 mg, 17% výtěžek. ^-NMR
(DMSO -d6) : 6 1,55 (m, 1H), 1,65- 1,95 (m, 4H), 1,75 (s, 3H),
2,15 (m, 1H) : ,3,1 (m, 1H), 3,3-3 ,55 (m, 6H), 3,8-3,95 (m,
3H) , 4,5 (s , 2H) , 5,0 (π>, 1H), 7 ,3-7,5 (m, 9H), 7,6-7,7 (m,
2H), 7,9 (d, 2H) ; MS [M-CF3COO]+ : 468.
Př í k1 ad 124 (R) -(9 ,10-d i hydroanthracen-9-karbony1oxy)-1-fenethyl-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-.
V posledním stupni se získá 420 mg, 89% výtěžek. ^-NMR (DMSO-dó): 6 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,85 (m,
1H), 3,95-4,15 (dd, 2H, Jl=l,8 Hz, J2=4,2 Hz), 5,02 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,25-7,43 (m, 11H), 7,48-7,55 (m, 2H) ;
MS [M-Br]+: 438; t.t. 216 θθ.
Příklad 125 (R) -(9 ,10-dihydroanthracen-9-karbony1oxy)-1-(3-f enoxypropyl) -1-azon i abi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-.
V posledním stupni se získá 450 mg, 82% výtěžek. ^-NMR (DMSO-dó): δ 1,56 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,80 (m, 1H), 3,94-4,14 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,94-7,0 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 6H) , 7,40 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 2H);
MS [M-Br]+: 468; t.t. 157 θθ.
Příklad 126 l-(4-fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)Φφφφ ·Φ φφ φφ φφ φφ «φφ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ φ* φ • φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φ* φφ φφ φφφφ
-azoniabicyklο[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-.
V posledním stupni se získá 83 mg, 21% výtěžek. UI-NMR (DMSO-ds): 6 1,50-2,0 (m, 8H), 2,15 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,05-3,65 (m, 7H), 3,80 (m, ÍH), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1 Η) , 7,10-7,45 (m, 11 Η), 7,45-7,60 (m, 2H); MS [M-Br] + : 468; t.t.
OC.
Příklad 127
1—(2—fenoxyethy1)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxv)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-.
V posledním stupni se získá 300 mg, 73% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,70-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, ÍH), 3,20-3,80 (m,
7H), 4,0 (m, ÍH), 4,40 (m, 2H), 5,05 (m, ÍH), 5,30 (s, 1H), 7,0-7,10 (m, 7H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,45-7,55 (m, 2H);
MS [M-Br]+: 456; t.t. 200 θθ.
Příklad 128
1-(2-f enoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy) -1-azoniabicyk1 o[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-.
V posledním stupni se získá 350 mg, 83% výtěžek. tH-NMR (DMSO-d6): 6 1,70-2,0 (m, 4H), 2,0-2,25 (m, 3H) , 3,15-3,65 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, ÍH), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,0 (m, JH), 5,30 (s, ÍH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,25-7,40 (m,
4H) , 7,40-7,60 (m, 2H) ; MS [M-Br] + : 470; t.t. 184 <>C.
Příklad 129 l-fenethyl-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy) • A*· · *» ·* ΑΑ • Α · · · « · Α Α · · ··· * · Α· · · ♦
Α * ♦ · · Α · ··· ♦ · ** ·« ·· ·4 ««··
-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-.
V posledním stupni se získá 100 mg, 44% výtěžek, JH-NMR (DMSO-de): Ó 1,65-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, ÍH), 2,9-3,05 (m, 2H),
3.15- 3,6 (m, 7H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, ÍH), 5,3 (s, 1H) ,
7.15- 7,55 (m, 1 3H) ; MS [M-Br]+: 440.
Příklad 130
-(4-oxo-4-fenyIbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy) -1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-.
V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. JH-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,05 (m, 6H), 2,1 (m, ÍH) , 3,1-3,55 (m,
9H), 3,8 (m, ÍH), 5,05 (m, ÍH), 5,25 (s, JH), 7,1-7,3 (m, 4H) 7,35 (t, 2H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 1H);
MS [M-CF3COO]+: 482.
Příklad 131 l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy) -l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-.
V posledním stupni se získá 18 mg, 18% výtěžek. !H-NMR (DMSO-dβ): δ 1,7-2,1 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1-3,5 (m,
79H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H),
6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (dd, 1H);
MS [M-CF3COO]+: 488.
Příklad 132
1-[3-(2,4-di fluorf enoxy)propyl]-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát ♦ 000 0* ♦ · 9 • · · • · » • * 4 9
44
4 4 4
9 · 9 • 0 00 · · ·
4 4 0 • 0 9« «0 »9
0 9 0
0 ·
0 0 0 • 0 »
0000
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-.
V posledním stupni se získá 14 mg, 14% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-1,95 (m, 4H), 2,05-2,2 (m, 3H), 3,1-3,55 (m, 7H), 3,8 (m, ÍH), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, ÍH), 5,3 (s, 1H), 7,05 (t, ÍH), 7,1-7,55 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 506.
Příklad 133
1-(3-feny1ami nopropy1)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbony1 oxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-.
V posledním stupni se získá 17 mg, 17% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-ds): δ 1,65-2,0 (m, 6H) , 2,15 (m, ÍH), 3,0-3,5 (m, 9H) , 1,75 (m, ÍH), 5,0 (m, ÍH), 5,3 (s, ÍH), 6,65 (t, NH), 6,55 (m, 3H) , 7,05-7,3 (m, 6H) , 7,35-7,55 (m, 4H) ; MS [M-CF3COO]+: 469.
Příklad 134
1-[3-(4-hydroxyf enoxy)propyl)-3(R)-(9 [H]-xanthen-9-karbónyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-.
V posledním stupni se získá 21 mg, 20% výtěžek. ^-NMR (DMSO-de) : δ 1,7-2,1. (m, 6H) , 2,15 (m, 1H) , 3,1-3,5 (m, 7H) , 3,7-3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H) , 5,3 (s, ÍH), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,35-7,55 (m, 4H), 9,0 (s, OH);
MS [M-CF3COO]+: 486.
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -b-.
Příklad 135 l-(2-benzyloxyethyl)-3(R)—(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát *··· t>« .· ·· >1
4 ♦ 4 · · 4 · · · · • · · · · ·4 · · · ·· 4 · · 4 4 4 * 4 4 4 • 4 4 4 ···· ··· ·* θ'· «4 ·β >· 4444
V posledním stupni se získá 16 mg, 16% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 3,1-3,9 (m, 10H),
4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H) , 5,3 (s, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,55 (t, 2H); MS [M-CFsCOO]+: 470.
Příklad 136 (R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy) — 1 — (3—fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 340 mg, 71% výtěžek. iH-NMR (DMSO-de): δ 1,30 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H) , 1,95-2,10 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,2-3,5 (m,
5H), 3,80 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,90-7,0 (m,
3H), 7,20-7,35 (m, 7H) , 7,40-7,46 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H) ; MS [M-Br]+: 486; t.t. 219 OC.
Příklad 137
3(R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-fenethyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá 290 mg, 64% výtěžek. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H) ,
2,1 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,30-3,50 (m,
5H), 3,82 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 1 OH) , 7,40-7,50 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456; t.t. 221 °C.
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
Příklad 138
3(R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbony 1 oxy)-1-(3-thi en-2-v 1propyl)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; bromid • · · · · · • · • · ·· • · • · ··· ·
V posledním stupni se získá 310 mg, 97% výtěžek. 3H-NMR (DMSO-dé): δ 1,30 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,14-7,26 (m, 5H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,63-7,67 (m, 2H); MS [M-Br]+: 476; t.t. 111 θθ.
Příklad 139 (P)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-1-(3-fenylpropy1)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a. — b-.
V posledním stupni se získá 85 mg, 41% výtěžek. 3H-NMP (DMSO-de): δ 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 1 Η), 1,70-1,95 (m, 2H) , 2,05 (m, 1.H), 2,5-2,6 (m, 2H) , 2,80 (m, 1H) , 3,05-3,75 (m, 7H) , 5,05 (m, 1H) , 7,1-7,45 (m, 12H), 7,65-7,70 (m, 2,H) ;
MS [M-CF3COO]+: 470.
Příklad 140
3(P)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-(4-f enylbutyl )-l-a zoniabicyklo [2. 2. 2] oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 84 mg, 38% výtěžek. 3H-NMP (DMSO-de): δ 1,30 (m, 1H), 1,4-1,85 (m, 7H), 2,05 (m, 1H),
2,5-2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05-3,4 (m, 6H), 3,7 (m, 1H) 5,05 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (m, 1H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Příklad 141
3(P)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-(2-thx en-2-y1 ethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát ···· ·· ·· 9· 99 99
9* 9 · 99 9 9 99 9
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se z í ská 81 mg, 39% výtěžek. iH-NMR
(DMSO-de): δ 1,30 (m, 1H) , 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,05
(m, 1H), 2,75 (m, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3 -3,6
(m, 5H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H) , 6,95-7,0 (m, 2H), 7, 15-7,3
(m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 462.
Příklad 142
3(R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-1-(4-f enoxybuty1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 83 mg, 37% výtěžek. íH-NMR (DMSO-de): 6 1,3 (m, ίΗ), 1,5-1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1-3,45 (m, 7H) , 3,75 (m, 1H), 4,0 (m 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,15-7,45 (m, 9H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 500.
Příklad 143
3(R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(2-fenoxyethyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 102 mg, 48% výtěžek. JH-NMR (DMSO-de): δ 1,3 (m, 1H), 1,55-1,95 (m, 3H), 2,05 (m, 1H),
2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1 Η), 3,35-3,65 (m, 5H), 3,9 (m, 1 Η), 4,35 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,3-7,45 (m, 4H), 7,6 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 472.
Příklad 144
1-[3-(4-fluorf enoxy)propy1]-3(R)-(9-hydroxy-(9[H]-xantben-9-karbonyloxy)-1-azon iabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát • 9 99
999 · ·9 » · • 9 ·· · · « · » · · 9 9 9 99 «9 99 9 9
9999
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 99 mg, 44% výtěžek. ^-NMR
(DMSO-ds) : δ : 1,3 (m, ÍH) , 1,6 (m, ÍH), 1,7-2,0 (m, 4H),
2,05 (m, ÍH) , 2,7 (m, ÍH) , 2,9 (m, ÍH), 3,2-3,5 (m, 5H),
3,95 (m, 2H) , 5,0 (m, ÍH) , 6,95 (m, 2H) , 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45
(t, 2H), 7,65 (t, 2H) ; MS [M-CF3COO]+: 504.
Příklad 145
3(R)-(9-hydroxy-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-l.-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 25 mg, 12% výtěžek. JH-NMR (DMSO-ds): δ 1,25-1,30 (m, JH), 1,55-1,95 (m, 3H), 2,10 (m, ÍH), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,9 (m, ÍH), 3,25-3,50 (m, 2H) , 3,75-3,8 (m, ÍH), 3,95 (ra, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,0 (m, ÍH), 6,35 (m, ÍH), 6,80 (d, ÍH), 7,05-7,50 (m, 8H) , 7,60 (tn, 4H) ;
MS [M-CF3COO]+: 468.
Příklad 146
3(R)-(9-methy1-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-(3-f enoxypropyl)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -a-.
V posledním stupni se získá výtěžek 110 mg. !H-NMR
(DMSO-de) ; Ó 1,4 (m, ÍH), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H)
(s, 3H), 2,05 -2,15 (m, 3H), 1,8 (m, ÍH), 3,15 (m, 2H) >
3,25-3,5 (m, 5H) , 3,85 (m, ÍH), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, ÍH)
6,95-7,0 (m, 3H) , 7,15-7,2 (m, 4H) , 7,3-7,4 (m, 4H), 7,45
1H), 7,55 (d, ÍH) ; MS [M-Br]+: 484; t.t. 195 OC.
Příklad 147
3(R)-(9-methyl-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-fenethyl86
9··9 ·» ·· «· ·* ·· • · · 9 · · 9 · · ·
-í-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 19 mg, 20% výtěžek. !H-NMR (DMSO-dó): Ó 1,4 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,8-1,95 (m, 2H) , 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,8-2,95 (m, 3H), 3,15 (d, IH), 3,3-3,5 (m, 5H), 4,9 (m, IH), 5,1 (m, IH), 7,15 (m, 4H), 7,25-7,4 (m, 7H), 7,45 (d, IH), 7,55 (d, IH); MS [M-CF3COO]+: 454.
Příklad 148
3(R)-(9-methy1-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-. V posledním stupni se získá 24 mg, 24% výtěžek. 1H-NMR
(DMSO-de) : δ 1,4 (m, IH), 1. ,65 (m, 1 H) . 1 , 8-1 , 95 (m , 2H) , 1
(s, 3H), 2,15 (m, IH) , 2,95 (m, IH) , 3,25 (m, IH) , 3,4-3 , 65
(m, 5H), 3,85 (m, IH) , 4,35 (t, 2H) , 5,05 (m, IH) , 6,95 (d ,
2H), 7,05 (t, 2H) , 7, 15 (m, 3H) , 7, 25-7,45 (m, 6H) ; MS
[M-CF3COO]+: 470.
Příklad 149
3(R)-(9-methy1-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1 -(4-oxo-4-feny1butyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 19 mg, 19% výtěžek. ’H-NMR (DMSO-de): δ 1,4 (m, IH) , 1,65 (m, IH), 1,75-1,95 (m, 7H) , 2,15 (m, IH), 2,8 (m, IH), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,85 (m, IH), 5,05 (m, IH), 7,15 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
···« ·· ·· · * ·· ·· • « · · · · · · ♦ · · ··· · · ·· · · · • · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·· ····
Příklad 150
1-[3-(4—fluorfenoxy)propyl]-3(B)-(9-methy1- (9 [H]-xanthen-9-karbony1oxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 25 mg, 24% výtěžek. ^-NMR (DMSO-dó) : 6 1,4 (m, ÍH), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H),
1,9 (s, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15 (m, ÍH) , 2,8 (m, 1H) ,
3,1 (d, ÍH), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,8 (m, ÍH), 4,0 (t, 2H),
5,05 (m, ÍH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
Příklad 151
1—[3—(2,4—difluorf enoxy)propyl]-3(R)-(9-methy1-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy) -l-azoniabicyklo[2.2,.2]oktan; trifl uoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 16 mg, 1 5% výtěžek. 1H- -NMR
(DMSO-de): δ 1,4 (m, ÍH) , 1 ,65 (m, 1H) , 1,75-1,95 (m, 2H),
1,9 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 3H) , 2,8 (m, 1H), 3,1 (d , 1H),
7,05 (t, ÍH) , 7,1-7,4 (m, 8H), 7,5 (dd, 2H); MS [M· -CF3COO]+
520.
Příklad 152
3(R)-(9-methyl-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-(3-f enylaminopropy1)-1-azoniabi cyk1 o[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 16 mg, 15% výtěžek. !H-NMR (DMSO-de): Ó 1,35 (m, ÍH), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 4H),
1,9 (s, 3H), 2,1 (m, 1H) , 2,7 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 3H) , 3,1-3,4 (m, 6H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, ÍH), 5,6 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 7,45 (t, 2H) ;
9··· *9 ·» 9« 09 99 » · 9 9 09 · 0 9 9 *
0 0 0 9 00 99 0 • 99 9 9 99 9 0 «9 «· 99 09 «9 99099 9
MS [M-CF3COO]+: 483.
Příklad 153
1-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b~.
V posledním stupni se získá 19 mg, 18% výtěžek. ^-NMP (DMSO-ds): 6 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,75-2,05 (ra, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, ÍH), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,05 (ra, ÍH), 6,65-6,8 (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Příklad 154
1-(2-benzy1oxyethy1)-3(P)-(9-methy1-(9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsoby -c- a -b-.
V posledním stupni se získá 14 mg, 14% výtěžek. iH-NMR
(DMSO-ds) : δ 1,4 (m, ÍH), 1,65 (m, ÍH) , 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9
(s , 3H) , 2,1 (m, ÍH) , 2,9 (m, ÍH) , 3,2- 3,5 (m, 6H), 3,75-3,95
(m, 3H) , 3,2- 3,5 (m, 6H), 3,75 -3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,05
(m, ÍH) , 7,15 (m, 4H) , 7,3-7,5 (m, 9H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Příklad 155
1-(3-f enoxypropy1)-3(R)-(9[H]-thi oxanthen-9-karbony1oxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-.
V posledním stupni se získá 323 mg, 50% výtěžek. JH-NMR (DMSO-ds): δ 1,35 (m, ÍH), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H) , 2,0-2,2 (m, 3H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,12 (m, ÍH), 3,25-3,50 • ·· · ·· φφ φ· φφ φφ • φ φ φ φφ φ · φφ ♦
ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ · (m, 5Η) , 3,80 (τη, 1 Η) , 4,0 (t, 2Η) , 5,0 (m, 1 Η) , 5,6 (s, 1Η) , 6,94-7,0 (m, 3Η) , 7,22-7,41 (τη, 6Η) , 7,45-7,64 (m, 4Η) : MS [M-Br]+: 486; t.t. 157 op.
Příklad 156
1-(3-feny1al1y1)—3 (R) -(10,1í-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karbonyloxy)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-.
V posledním stupni se získá 250 mg, 94% výtěžek. JH-NMR (CDCI3): δ 1,50-1,60 (m, ÍH), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,90-3,20 (m, 3H) , 3,50 (d,
1H) , 3,60-3,90 (m, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,35-4,60 (dvojitý dd,
2H), 5,10 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H), 6,90-7,0 (m,
2H) , 7,0-7,5 (m, 11H) ; MS [M-Br] + : 464; t.t. 132 <>C.
Příklad 157
-(3-f enoxypropy1)-3(R)-(10,11 —dibydro-5H-di benzo[a,d] — cyk1ohepten-5-karbony1oxy)-1-azoniabicyk1 o[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-.
V posledním stupni se získá 290 mg, 94% výtěžek. JH-NMR (CDCI3): δ 1,45-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,80-2,0 (m, 2H), 2,0-2,20 (m, 3H), 2,80-3,0 (m, 3H) , 3,15-3,30 (m, 2H) , 3,30-3,45 (d, 1H), 3,45-3,80 (m, 5H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,80-6,90 ( d, 2H), 6,90-7,0 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 8B), 7,40 (m, 2H);
MS [M-Br]+: 482; t.t. 182 °C.
Příklad 158
3(R)-(5[H]-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-karbony 1oxy)-190 ··♦· 99 • 9
9
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 99 9
-(3-fenoxypropy1)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-.
V posledním stupni se získá 180 mg, 56% výtěžek. JH-NMR (DMSO-de): <5 1,2 (m, 1H) , 1,6 (m, 1 Η) , 1,7-1,9 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H), 2,1 (m, 2H) , 2,8 (m, 1H), 2,95 (d, 1 Η), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,9 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 5H), 7,3-7,5 (m, 9H) , 7,55 (d, 2H) ; MS [M-Br]+: 480; t.t. 111 OC.
Příklad 159
3(R)-(5[H]-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-karbonyloxy)-l-fenethyl-l-azon iabi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsoby -d- a -a-.
V posledním stupni se získá 210 mg, 68% výtěžek. íH-NMR (DMSO-ds): δ 1,2 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,85-3,1 (m, 4H) , 3,3-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,95 (m, 1 Η) , 5,45 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25-7,5 (m, 11 Η), 7,55 (m, 2H);
MS [M-Br]+: 450; t.t. 248 θθ.
Příklady 160 až 164 jsou příklady farmaceutických kompozic podle vynálezu a způsobů jejich přípravy.
Příklad 160
Příprava farmaceutické kompozice: tablety
Složení:
sloučenina podle vynálezu 5,0 mg aktosa 113,6 mg mikrokrystalická celulosa 28,4 mg anhydrid kyseliny křemičité, lehký 1,5 mg φ
φφφφ ·· • · ·· φφ • φ • ·· magnes ium-stearát
1,5 mg
V mísícím zařízení se smísí 15 g sloučeniny podle vynálezu s 340,8 g laktosy a 85,2 g mikrokrysta 1 ické celulosy. Získaná směs se pak zpracuje zhutňovacím bubnovým zařízením na produkt vločkovitého vzhledu. Získaný produkt vločkovitého vzhledu se pak upráškuje v kladivovém mlýnu a upráškovaný produkt se proseje přes síto 20 tnesh (částice 0,833 mm). K prosetému materiálu se přidá 4,5 g lehkého anhydridu kyseliny křemičité a 4,5 g magnesium-stearátu a promísí se. Smíšený produkt se zpracuje v tvarovacím zařízení na tablety opatřené 1 isovnicí/1isovníkem o průměru 7,5 mm na celkem 3000 tablet, kde jedna tableta má hmotnost 150 mg.
Příklad 161
Příprava farmaceutické kompozice: potahované tablety
Složení:
sloučenina podle vynálezu laktosa kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon K25 magnesium-stearát hydroxypropylcelulosa polyethylenglykol 6000 oxid titaničitý talek přečištěný
5,0 mg 95,2 mg 40,8 mg
7.5 mg
1.5 mg
2,3 mg
0,4 mg
1,1 mg
0,7 mg
V granulačním zařízení ve fluidní vrstvě se smísí 15 g sloučeniny podle vynálezu s 285,6 g laktosy a 122,4 g kukuřičného škrobu. Samostatně se připraví rozpuštěním 22,5 g polyvinylpyrrolidonu ve 127,5 g vody roztok pojivá. Ná výše *··· ·« uvedenou směs v granulátoru ve fluidní vrstvě se pak postřikem nanese roztok pojivá a připraví se granulát. Ke granulátu se pak přidá 4,5 g magnesium-stearátu a promísí se. Získaná směs se pak zpracuje na tabletovačce opatřené 1isovnicí/1isovníkem průměru 6,5 mm pro bikonkávní systém na 3000 tablet o hmotnosti jedné tablety 154,5 mg.
Samostatně se suspendováním 6,9 g hydroxypropylmethylcelulosy 2910, 1,2 g polyethylenglykolu 6000, 3,3 g oxidu titaničitého a 2,1 g přečištěného talku v 72,6 g vody připraví roztok potahového prostředku. V zařízení High Coated se na 3000 tablet připravených výše uvedeným způsobem nanese filmový potah a získají se tak tablety o hmotnosti 154,5 mg.
Příklad 162
Příprava farmaceutické kompozice: tekutý inhalační přípravek
Složení:
sloučenina podle vynálezu 400 pg fyziologický solný roztok 1 ml mg sloučeniny podle vynálezu se rozpustí v 90 ml fyziologického solného roztoku, pak se objem doplní stejným fyziologickým solným roztokem na 100 ml, roztok se rozplní do ampulí pro objem 1 ml po 1 ml a sterilizací při Í15 °C po 30 minut se získá konečný produkt, tekutý inhalační přípravek.
Příklad 163
Příprava farmaceutické kompozice: práškový inhalační přípravek
Složení:
sloučenina podle vynálezu laktosa
200 pg
4000 pg g sloučeniny podle vynálezu se smísí s 400 g laktosy na homogení směs a 200 mg směsi se vnese soupravy určené k aplikaci práškových prostředků inhalací.
Příklad 164
Příprava farmaceutické kompozice: aerosolový inhalační přípravek
Složení:
sloučenina podle vynálezu dehydratovaný (absolutní) ethylalkohol USP
200 pg
8400 pg
1,1,1,2-tetrafluorethan (HFC-134A) 46810 pg
Rozpuštěním 0,0480 g sloučeniny podle vynálezu v 2,0160 g ethylalkoholu se připraví se koncentrát ťičinné složky. Koncentrát se převede do vhodného plnícího zařízení. Pak se koncentrát účinné složky rozplní do nádobek pro aerosol, prostor v horní části nádobky se propláchne dusíkem nebo plynným HFC-134 (prostředky k proplachování by neměly obsahovat více než 1 ppm (pl/1) kyslíku a nádobka se uzavře ventilem. Pak se do uzavřené nádobky vnese 11,2344 g hnacího plynu HFC-134A.
r
JUDr. Petr Kalensl advokát
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ
VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ
A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova 2
Česká republika ·<·· ·* ·· 4 4 « • 4 9 4 ·
A · 44 9
9 4 4 · 9 ti·· 4 *· <
A*

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) (I) kde © znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenylový kruh, heteroaromatické skupiny o 4 a 9 atomech uhlíku obsahující jeden nebo více heteroatomů, naftyl nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftyl a bifenyl;
    R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy, fenyl, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 a -CF3, nebo přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu která může být případně substituovaná například hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinou, kde R4 a R5 každý nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo společně tvoří alicyklický kruh; nebo R1 a R2 společně tvoří aromatický, alicyklický nebo heterocyklický kruh;
    n znamená celé číslo 0 až 4;
    A znamená skupinu -CH2-, -CH=CR&-, -CR&=CH-, -CR&R2-, • ·· ft · • ft • ftftft • ft • · • · ft 4 4 • ft ftft ·· ·· • ftft • · ·· ftft ft · ft ft • ft —CO—, -0-, —S—, —S(0) —, SO2 nebo -NR6-, kde R6 a R7 každý nezávisle znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo R6 a R7 společně tvoří alicyklický kruh;
    m znamená celé číslo 0 až 8; s výhradou, že když m=0, A neznamená -CH2-;
    p znamená celé číslo 1 až 2 a substituce v azoniabicyk1 ickém kruhu může být v poloze 2-, 3- nebo 4-, zahrnujících všechny možné konfigurace na asymetrických uhlících;
    B znamená skupinu obecného vzorce (i) nebo (ii):
    kde R10 znamená methylovou skupinu; a atom vodíku, hydroxylovou R8 a R9 každý nezávisle skupi nu znamená nebo kde R11 znamená vodík nebo halogen, nebo nižší alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a Q znamená jednoduchou vazbu, -CH2-, -CH2CH2-, -0-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2nebo -CH=CH-; a φφ φφφφ φφ «Φ φ φ φ Φ • · ' ΦΦ • φ φ · • φ φ · ·· ΦΦ φφφφ *· • φ φ • · · • φ · • φ φ φ φφ φφ
    X znamená farmaceuticky přijatelný anion mono- nebo polyvalentní kyseliny.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde všechny alkylové skupiny přítomné jako R1 až R7 nebo R9 * 11 jsou skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde p znamená 2.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde © znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyrrolyl, thienyl, furyl, bifenyl, naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronafty1 , benzo[1,3]dioxolyl, imidazolyl nebo benzothiazolyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyrrolyl a thienyl.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo halogenu, nebo skupinu ze skupiny zahrnující hydroxy, methyl, terc-butyl, -CH2OH, 3-hydroxypropy1, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe a -CF3.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo hydroxylovou s kup i nu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde atom halogenu znamená atom fluoru.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde
    A znamená skupinu ze skupiny zahrnující -CH2-, -CH=CH-, -C0-,
    -NH-, -NMe-, -0- nebo -S-; n znamená 0 nebo í; a m znamená « ♦ · φ· ·· • · • · • · · celé číslo 1 až 6.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde A znamená skupinu ze skupiny zahrnující -CH2-, -CH=CH- a -0- a m znamená 1, 2 nebo
    3.
  11. 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde azoniabicyklo-skupina je substituovaná na atomu dusíku skupinou ze skupiny zahrnující 3-fenoxypropyl, 2-fenoxyethyl, 3-fenylallyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 3-(2-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(4-f1uorfenoxy)propy1,
    2- benzy1oxyethy1, 3-pyrrol-l-ylpropyl, 2-tbien-2-ylethyl a
    3- thien-2-ylpropyl.
  12. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde B znamená skupinu obecného vzorce (i) a R8 a R9 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, a 3-furyl a R11 znamená atom vodíku.
  13. 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde B znamená skupinu obecného vzorce (ii) a Q znamená jednoduchou vazbu skupinu -CH2-, -CH2-CH2- nebo atom kyslíku.
  14. 14. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde X znamená bromidový, chloridový nebo trifluoracetátový anion.
  15. 15. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde azoniabicyklo-skupina je substituovaná v poloze 3-. 16
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15, kde substituent v poloze 3- má konf igurac i (R).
    Μβ· · * • · « · · · • · · • 4 · · #· ♦ · ·* • · · • « ♦ « · • 9 9 ♦ · • · ·· «· ·« ·♦ « 4 · · « · * • · · • · « »« ·««·
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde ve skupině obecného vzorce (i) má substituent R8 jiný význam než R9 , a asymetrický uhlík, ke kterému jsou R8 a R9 připojené má konfiguraci (R) .
  18. 18. Sloučenina podle nároku 16, kde ve skupině obecného vzorce (i) má substituent R8 jiný význam než R9, a asymetrický uhlík, ke kterému jsou R8 a R9 připojené má konfiguraci (S).
  19. 19. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, která je v jedné isomerní formě.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1 kterou je:
    3(R)-di f enylacetoxy-1-(3-f enoxypropyl)-1-azoniabi cyk 1 o[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-dif enylacetoxy)-í-(3-f enoxypropyl) -1-azoniabicyk1 o [2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2,2-dif enylpropiony1oxy)-1-(3-f enoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-hydroxy-2-f eny1-2-thien-2-yl-acetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-furan-2-y1-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-!-(3-feny1al1y1)-1-azoniabicyk1 o[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-furan-2-y1-2-hydroxy-2-feny1acetoxy)-1-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-!-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-dithi en-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylacetoxy)-1-fenethyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-(4-f eny 199
    Φ·«· Φ· • φ · φφφ « φ φ φ φφ φφ • Φ »· • φ · φ ♦ · ·· • · · · φ « ♦ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ * · φφφ •φ φφφφ butyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid (R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropy 1) — 1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid í-[3-(4-fluorf enoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-d i th i en2-ylacetoxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; chlorid
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thi en-2-ylácetoxy)-1-[3-(2-hydroxy f enoxy)propyl]-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-!-(3-pyrro1-1-ylpropy1)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; tri fluoracetát 3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thien-2-ylacetoxy)-1-(2-thi en-2-ylethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-l-(3-thien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(2-benzyloxyethyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-di thlen-2-y1acetoxy)-1-azoni abi cyklo[2.2.2]ok tan; trifluoracetát 3(R)-(2-hydroxy-2.2-di thi en-3-y1 acetoxy)-!-(3-f enoxypropyl )-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid — (3—fenylal1yl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-f1uoren-9-karbony 1 oxy)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropy 1-1 -a z on i abi cyklo [2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbony1oxy)-1-f enethyl-1-azoniabicyk1 o[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-methy1-9[H]-fluoren-9-karbony1oxy)-1-(3-fenylal lyl ) -1-azoniabi cykl o [2 . 2 . 2] oktan ; bromid
    3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1-(3-fenoxypropyl )-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    1-(4-fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxv)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(2-fenoxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; bromid
    100 ·· *
    00 0 0 ·« 0 00 00 *0 0· «0 00
    0 0 0
    0 ·
    0 0 •0 .000 0
    1-(3-f enoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy) -1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan; bromid l-fenethyl-3(R)-(9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid (R)-(9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-(3-f enoxy propyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbonyloxy)-l-f enethyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
    3(R)-(9-methy1-9[H]-xanthen-9-karbony1oxy)-1-(3-fenoxypropyl ) -1-azoniabi cykl o [2.2.2]oktan; bromid
  21. 21. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím, že její hodnota IC50 pro muskarinové receptory M3 (Hm3) je menší než 35 nM.
  22. 22. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)
    R1
    R3 X' (i) vyznačující se tím, že zahrnuje reakci alkylačního prostředku obecného vzorce (II) (II)
    101
    0 « 0 00 00
    0 0 0 0 0
    0 0
    0 0 se sloučeninou obecného vzorce (III)
    O
    Y (III) kde R1, R2, R3, ©, A, X, B, n, m a p v každém ze vzorců (I), (II) a (III) mají význam uvedený výše pro některý z nároků 1 až 20.
  23. 23. Způsob podle nároku 22 vyznač u jící se t í m , že výsledná reakční směs se přečistí extrakcí v tuhé fázi .
  24. 24. Sloučenina obecného vzorce (II)
    R1 (CH2)-A —(CH2)m-X
    R2 R3 (Π) kde Ri, R2, R3, © A, X, n, a m mají význam uvedený výše pro některý z nároků 1, 2, 4 až 11, 14 nebo 20.
    24. Sloučenina obecného vzorce (III) (III) ·4·* ·» 4# ·· ·* • > · · ·» · 4 · 4 4 *»· ···· ·· » ·· ·«· ·· «·< · · ··· ···· · · · ·· ·» «« ·· 0« ··»·
    102 kde Β a ρ mají význam uvedený výše pro některý z nároků 1 až 3, 12,13 nebo 15 až 20, která má konfiguraci (R)-.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 25, kterou je:
    1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester kyseliny 9-methyl-9[H]-fluoren-9-karboxylové;
    1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-y1-ester kyseliny 9-methyl-9[H]-xanthen-9-karboxylové;
    1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-y1-ester kyseliny 2-hydroxy-2,2-di furan-2-yl-octové;
  26. 26. Sloučenina obecného vzorce (VII) kde p a R8 mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 3 nebo 12, která má konfiguraci (R).
  27. 27. Sloučenina podle nároku 26, kde R8 znamená 2-thieny1ovou nebo 2-furylovou skupinu.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 26 kterou je:
    1-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-y1-ester kyseliny oxothien-2-yl-octové;
    1-azabjcyk1 o[2.2.2]okt-3(R)-y1-ester kyseliny oxofuran103
    -2-y1-octové;
  29. 29. Použití sloučeniny podle některého u nároků 24 až 28 ve způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 20.
  30. 30. Farmaceutická kompozice vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 21 smíšenou s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  31. 31. Sloučenina podle některého z nároků í až 21, nebo farmaceutická kompozice podle nároku 30 pro použití ve způsobu léčení lidského nebo živočišného organismu.
  32. 32. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 21 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 30 pro přípravu léčiva pro použití k léčení choroby respiračního, urinárního nebo gastrointestinálního systému.
  33. 33. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 21 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 30 pro přípravu léčiva pro použití k léčení COPD, chronické bronchitidy a rhinitis.
  34. 34. Způsob léčení choroby respiračního, urinárního a/nebo gastrointestinálního systému vyznačující se t í m , že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 21 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 30 člověku nebo jinému živočichovi kterého je potřebné léčit.
    JU inský advokát
    SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ
    VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ
    A PARTNEŘI
    120 00 Praha 2, Hálkova 2
    Česká republika
CZ2002-121A 1999-07-14 2000-07-07 Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejich obsahem CZ304292B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009901580A ES2165768B1 (es) 1999-07-14 1999-07-14 Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002121A3 true CZ2002121A3 (cs) 2002-11-13
CZ304292B6 CZ304292B6 (cs) 2014-02-19

Family

ID=8309225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-121A CZ304292B6 (cs) 1999-07-14 2000-07-07 Chinuklidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejich obsahem

Country Status (39)

Country Link
US (16) US6750226B2 (cs)
EP (1) EP1200431B3 (cs)
JP (2) JP4030040B2 (cs)
KR (3) KR100854315B1 (cs)
CN (2) CN1272334C (cs)
AR (1) AR029760A1 (cs)
AT (1) ATE235492T1 (cs)
AU (1) AU2005202144B2 (cs)
BE (1) BE2013C001I2 (cs)
BG (1) BG65565B1 (cs)
BR (1) BRPI0012434B8 (cs)
CA (1) CA2381165C (cs)
CO (1) CO5200759A1 (cs)
CY (1) CY2013001I1 (cs)
CZ (1) CZ304292B6 (cs)
DE (2) DE60001840D1 (cs)
DK (1) DK1200431T6 (cs)
EE (1) EE04915B3 (cs)
EG (1) EG24066A (cs)
ES (2) ES2165768B1 (cs)
FR (1) FR13C0001I2 (cs)
HK (1) HK1042487B (cs)
HU (1) HU228594B1 (cs)
IL (1) IL147533A0 (cs)
LU (1) LU92132I2 (cs)
MY (1) MY126959A (cs)
NO (2) NO329484B3 (cs)
PE (1) PE20010397A1 (cs)
PL (1) PL204024B1 (cs)
PT (1) PT1200431E (cs)
RU (2) RU2264401C3 (cs)
SI (1) SI1200431T1 (cs)
SK (1) SK287480B6 (cs)
TR (1) TR200200768T2 (cs)
TW (1) TWI284644B (cs)
UA (1) UA73509C2 (cs)
UY (2) UY26244A1 (cs)
WO (1) WO2001004118A2 (cs)
ZA (1) ZA200200232B (cs)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
HK1056180B (en) 2000-08-05 2008-07-25 Glaxo Group Limited 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
HUP0303529A3 (en) * 2000-12-22 2008-03-28 Almirall Ag New quinuclidine carbamate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
PL363807A1 (en) * 2000-12-28 2004-11-29 Almirall Prodesfarma Ag Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
USRE44874E1 (en) 2001-09-14 2014-04-29 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
JP4505227B2 (ja) * 2001-12-20 2010-07-21 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ １−アルキル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンカルバメート誘導体およびムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
UY27927A1 (es) * 2002-08-06 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor muscarínico m3 de acetilcolina
TWI295669B (en) 2002-10-30 2008-04-11 Theravance Inc Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
WO2004056810A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
AR044134A1 (es) 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
EP1626970B1 (en) 2003-05-28 2009-07-08 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
EP1644356A1 (en) 2003-07-11 2006-04-12 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200519108A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
PE20050711A1 (es) * 2003-07-17 2005-09-10 Glaxo Group Ltd Compuestos 8-azoniabiciclo[3.2.1] octanos como antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
TW200523261A (en) * 2003-07-17 2005-07-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JP2007500150A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とステロイドとの併用剤及び吸入により呼吸障害を治療するためのその使用
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
ATE357258T1 (de) * 2003-07-29 2007-04-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente zur inhalation mit betamimetika und einem anticholinergikum
JP2007500149A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患を治療するためのｐｄｅｉｖ阻害剤と抗コリン作用剤を含む薬剤
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
EP1651224B1 (en) * 2003-07-31 2011-10-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
UA89734C2 (en) 2003-10-14 2010-02-25 Глаксо Груп Лимитед ANTAGONISTS of muscarinic acetylcholine receptors
EA200600787A1 (ru) * 2003-10-17 2006-08-25 Глэксо Груп Лимитед Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
PE20050489A1 (es) * 2003-11-04 2005-09-02 Glaxo Group Ltd Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US20090253908A1 (en) * 2004-03-11 2009-10-08 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
WO2005095407A1 (en) 2004-03-17 2005-10-13 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
PE20060259A1 (es) 2004-04-27 2006-03-25 Glaxo Group Ltd Compuestos de quinuclidina como antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
RU2379033C2 (ru) * 2004-05-31 2010-01-20 Лабораториос Альмираль, С.А. Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
WO2006005980A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-19 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) * 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
EP1858554A2 (en) * 2005-03-09 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
MY145281A (en) 2005-03-25 2012-01-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2007012084A (es) 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1937267A4 (en) * 2005-08-02 2009-08-26 Glaxo Group Ltd M3-MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2007016650A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
KR20080036632A (ko) 2005-08-08 2008-04-28 아젠터 디스커버리 리미티드 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도
JP2009504768A (ja) * 2005-08-18 2009-02-05 グラクソ グループ リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
CA2635649A1 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and andolast
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
TW200811111A (en) 2006-04-20 2008-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2457209C2 (ru) 2006-04-21 2012-07-27 Новартис Аг Производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2043717A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Astra Zeneca AB Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder
MX2009000475A (es) 2006-07-19 2009-07-10 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos de espiropiperidina triciclicos, su sintesis y sus usos como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas.
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
MX2009003185A (es) 2006-09-29 2009-04-03 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k.
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0622827D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Sheet driver for use in a drug dispenser
EP2114972A2 (en) * 2006-12-13 2009-11-11 Gilead Sciences, Inc. Monophosphates as mutual prodrugs of muscarinic receptor antagonists and beta-agonists for the treatment of copd and chronic bronchitis
PT2104535E (pt) 2007-01-10 2011-03-31 Irm Llc Compostos e composições como inibidores da protease de activação de canal
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
JP5739616B2 (ja) * 2007-02-21 2015-06-24 アルミラル・ソシエダッド・アノニマＡｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ． 新規方法
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
PE20090733A1 (es) 2007-05-07 2009-07-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
RU2480458C2 (ru) 2007-09-07 2013-04-27 Тереванс, Инк. Гуанидинсодержащие соединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
PE20091096A1 (es) 2007-12-10 2009-08-25 Novartis Ag Compuestos organicos
WO2009079392A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
BRPI0906838A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
NZ587561A (en) * 2008-02-26 2012-10-26 Elevation Pharmaceuticals Inc Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations (an muscarinic antagnoist)
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
JP4837800B2 (ja) 2008-05-13 2011-12-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体
EA019819B1 (ru) 2008-05-23 2014-06-30 ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Кристаллическая полиморфная форма с ингибитора белка, активирующего 5-липоксигеназу, фармацевтическая композиция на ее основе и применение в лечении
US8273774B2 (en) 2008-05-27 2012-09-25 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide compounds
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
EA201001848A1 (ru) 2008-06-10 2011-08-30 Новартис Аг Производные пиразина в качестве блокаторов эпителиальных натриевых каналов
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2154136A1 (en) 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120016010A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of BTB and CNC Homology 1, Basic Leucine Zipper Transcription Factor 1 (BACH1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120004282A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp, RNA Interference Mediated Inhibition of the Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120010272A1 (en) 2009-03-27 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (ASK1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120022127A1 (en) 2009-04-09 2012-01-26 Thomas Allmendinger Process for preparing pyrrolidinium salts
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
JP2012524755A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのｎ−ピラゾリルカルボキサミド
AR076435A1 (es) 2009-04-30 2011-06-08 Glaxo Group Ltd Compuestos de indazoles sustituidos, composiciones farmaceuticas que los contienen y procesos de obtencion de los mismos
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CN107412212B (zh) 2009-05-29 2021-01-22 珍珠治疗公司 经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的组合物及相关方法与系统
GB0910537D0 (en) 2009-06-18 2009-07-29 Ivax Pharmaceuticals Ireland Inhaler
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0919465D0 (en) 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012032067A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts of n- [5- [4- (5- { [(2r,6s) -2, 6 - dimethyl - 4 -morpholinyl] methyl} - 1, 3 - oxazol - 2 - yl) - 1h- inda zol-6-yl] -2- (methyloxy) - 3 - pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
US9156791B2 (en) 2010-10-21 2015-10-13 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EA201391230A1 (ru) 2011-02-25 2014-01-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Соединения и композиции в качестве ингибиторов trk
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
HK1203378A1 (en) 2011-11-23 2015-10-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US10513737B2 (en) 2011-12-13 2019-12-24 Decipher Biosciences, Inc. Cancer diagnostics using non-coding transcripts
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
EP2666465A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
AR093795A1 (es) * 2012-12-05 2015-06-24 Chiesi Farm Spa Oxidos de piridinio, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias
KR20150096400A (ko) 2012-12-17 2015-08-24 알미랄, 에스.에이. 아클리디늄의 신규한 용도
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2014144894A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
KR101823451B1 (ko) * 2013-07-13 2018-01-30 베이징 에프에스웰컴 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도
MX2016003457A (es) 2013-09-22 2017-05-25 Calitor Sciences Llc Compuestos aminopirimidina sustituidos y metodos de uso.
CN105658218A (zh) 2013-10-17 2016-06-08 葛兰素史克知识产权开发有限公司 用于治疗呼吸疾病的pi3k抑制剂
CN105611929A (zh) 2013-10-17 2016-05-25 葛兰素史克知识产权开发有限公司 用于治疗呼吸系统疾病的pi3k抑制剂
CZ306791B6 (cs) * 2013-10-29 2017-07-12 Zentiva, K.S. Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
AU2015235880B2 (en) 2014-03-28 2018-11-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA201692140A1 (ru) 2014-04-24 2017-04-28 Новартис Аг Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
EP3266777B1 (en) * 2015-03-02 2021-05-05 LTT Bio-Pharma Co., Ltd. Quinuclidine derivative
PT108370B (pt) 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
WO2016162878A1 (en) * 2015-04-04 2016-10-13 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane,3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3¬phenoxypropyl)-, bromide, (3r)- and its novel crystalline form-i
CZ2015257A3 (cs) 2015-04-16 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
US20190307975A1 (en) 2016-11-21 2019-10-10 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201700727D0 (en) 2017-01-16 2017-03-01 Teva Pharma Inhalers and airflow adaptors therefor
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190076607A1 (en) 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
MX2021015133A (es) 2019-06-10 2022-01-24 Novartis Ag Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de la fibrosis quistica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y bronquiectasia.
AR119819A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
EP4126139A1 (en) 2020-03-25 2023-02-08 Lupin Inc. Multi-carrier medicament dispensers
CA3173172A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Christopher D. Kane Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
EP4185997A1 (en) 2020-07-23 2023-05-31 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
EP0500864B1 (en) 1990-09-06 2001-09-19 Pfizer Limited Antimuscarinic bronchodilators
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
ATE209938T1 (de) 1990-09-26 2001-12-15 Pharmachemie Bv Wirbelkammer-pulverinhalator
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
RU2126248C1 (ru) 1992-12-09 1999-02-20 Берингер Ингельхейм Фармасьютикалз, Инк. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля
MY115140A (en) 1992-12-18 2003-04-30 Schering Corp Inhaler for powdered medications
WO1995021820A1 (fr) 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du carbamate et composition correspondante
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) * 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
EP0772655B1 (en) 1994-07-29 2000-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Acrylic syrup curable to a crosslinked viscoelastomeric material
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
AP979A (en) 1995-04-14 2001-06-28 Glaxo Wellcome Inc Metered dose imhaler for salmeterol.
SI9620081B (en) 1995-06-21 2001-06-30 Asta Medica Ag Pharmaceutical powder cartridge with integrated metering device and inhaler for powdered medicaments
AU6392496A (en) 1995-06-29 1997-01-30 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
JP2003522102A (ja) 1998-06-18 2003-07-22 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ２種以上の活性物質を含むエアゾール用医薬製剤
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
DE59904648D1 (de) 1998-08-04 2003-04-24 Jago Res Ag Muttenz Medizinische aerosolformulierungen
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
US20030018061A1 (en) 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
PT1252157E (pt) 2000-01-31 2004-10-29 Pfizer Prod Inc Carboxamidas de pirimidina uteis como inibidores de isozimas pde4
DE60125026T2 (de) 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6777132B2 (en) 2000-04-27 2004-08-17 Valence Technology, Inc. Alkali/transition metal halo—and hydroxy-phosphates and related electrode active materials
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
UA73986C2 (uk) 2000-05-22 2005-10-17 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
EP1333830A2 (de) 2000-10-31 2003-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholingergika und corticosteroiden
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
HUP0303529A3 (en) 2000-12-22 2008-03-28 Almirall Ag New quinuclidine carbamate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
PL363807A1 (en) 2000-12-28 2004-11-29 Almirall Prodesfarma Ag Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
DE60216588T2 (de) 2001-05-25 2007-09-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kombination eines pde4-inhibitors mit tiotropium zur behandlung obstruktiver atemwegserkrankungen
NZ529335A (en) 2001-05-25 2005-09-30 Pfizer A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
EP1429768B1 (de) 2001-09-14 2016-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue arzneimittel zur inhalation
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
EP1480615B1 (en) 2002-03-01 2010-04-28 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Formoterol superfine formulation
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
SI1507558T1 (sl) 2002-05-17 2011-12-30 Novartis Pharma Ag Farmacevtski sestavek, ki obsega reninski inhibitor, blokator kalcijevega kanala in diuretik
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
EP1567136A1 (en) 2002-11-27 2005-08-31 ALTANA Pharma AG Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
MXPA05010161A (es) 2003-03-28 2005-11-16 Altana Pharma Ag Combinacion sinergistica que comprende roflumilast y un agente anticolinergico seleccionado a partir de sales de ipratropio, oxitropio y tiotropio para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
DK1610787T3 (da) 2003-03-28 2008-06-02 Nycomed Gmbh Synergistisk kombination der omfatter roflumilast og et antikolinergt middel der er valgt blandt tiotropiumsalte til behandling af respiratoriske sygdomme
ATE357258T1 (de) 2003-07-29 2007-04-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente zur inhalation mit betamimetika und einem anticholinergikum
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
JP2007500150A (ja) 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とステロイドとの併用剤及び吸入により呼吸障害を治療するためのその使用
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
JP2007500149A (ja) 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患を治療するためのｐｄｅｉｖ阻害剤と抗コリン作用剤を含む薬剤
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
EP1651224B1 (en) 2003-07-31 2011-10-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
CN100512813C (zh) 2004-02-06 2009-07-15 Meda制药有限及两合公司 用于呼吸道疾病治疗的抗胆碱能药和4型磷酸二酯酶抑制剂的组合
ES2309705T3 (es) 2004-02-06 2008-12-16 MEDA PHARMA GMBH &amp; CO. KG Nueva combinacion de anticolinergico y beta-mimeticos para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
PL1713473T3 (pl) 2004-02-06 2013-08-30 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacja leków antycholinergicznych i glikokortykoidów do długotrwałego leczenia astmy i POChP
US7712077B2 (en) * 2004-02-27 2010-05-04 International Business Machines Corporation Method and system for instantiating components conforming to the “COM” specification in custom contexts
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
RU2379033C2 (ru) 2004-05-31 2010-01-20 Лабораториос Альмираль, С.А. Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
MX2007012084A (es) 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
MX2009008794A (es) 2007-02-19 2009-08-25 Cipla Ltd Combinaciones farmaceuticas al menos de dos broncodilatadores o de un broncodilatador con un corticosteroide.
JP5739616B2 (ja) 2007-02-21 2015-06-24 アルミラル・ソシエダッド・アノニマＡｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ． 新規方法
US8195423B2 (en) 2007-07-03 2012-06-05 Nxp, B.V. Calibration of an AMR sensor
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
KR20150096400A (ko) 2012-12-17 2015-08-24 알미랄, 에스.에이. 아클리디늄의 신규한 용도

Also Published As

Publication number Publication date
NO20020180L (no) 2002-03-13
US6750226B2 (en) 2004-06-15
US20100234333A1 (en) 2010-09-16
EG24066A (en) 2008-05-08
CN1824664A (zh) 2006-08-30
CY2013001I2 (el) 2015-10-07
KR20020021155A (ko) 2002-03-18
US20130310353A1 (en) 2013-11-21
RU2264401C3 (ru) 2018-06-01
DK1200431T5 (da) 2005-01-31
HUP0202100A3 (en) 2003-09-29
UY33494A (es) 2013-04-05
IL147533A0 (en) 2002-08-14
AU2005202144A1 (en) 2005-06-09
WO2001004118A2 (en) 2001-01-18
US20040132768A1 (en) 2004-07-08
US7897617B2 (en) 2011-03-01
JP4030040B2 (ja) 2008-01-09
CN1272334C (zh) 2006-08-30
AU779881B2 (en) 2005-02-17
US7078412B2 (en) 2006-07-18
KR20070007396A (ko) 2007-01-15
EP1200431A2 (en) 2002-05-02
US9333195B2 (en) 2016-05-10
ES2193098T7 (es) 2012-12-13
UA73509C2 (uk) 2005-08-15
DK1200431T6 (en) 2015-09-28
MY126959A (en) 2006-11-30
US9687478B2 (en) 2017-06-27
EP1200431B3 (en) 2015-06-24
NO2013002I1 (no) 2013-02-11
US8513279B2 (en) 2013-08-20
KR20070009744A (ko) 2007-01-18
US8129405B2 (en) 2012-03-06
US7109210B2 (en) 2006-09-19
ES2165768A1 (es) 2002-03-16
ES2193098T3 (es) 2003-11-01
BE2013C001I2 (cs) 2019-05-21
ATE235492T1 (de) 2003-04-15
US20110118223A1 (en) 2011-05-19
TWI284644B (en) 2007-08-01
US20190183867A1 (en) 2019-06-20
CN1373760A (zh) 2002-10-09
NO329484B3 (no) 2013-04-29
SK432002A3 (en) 2003-04-01
ZA200200232B (en) 2003-04-10
US20160296503A1 (en) 2016-10-13
RU2306312C2 (ru) 2007-09-20
US7750023B2 (en) 2010-07-06
JP2005350476A (ja) 2005-12-22
AU2005202144B2 (en) 2007-06-14
NO329484B1 (no) 2010-10-25
SK287480B6 (sk) 2010-11-08
JP4951217B2 (ja) 2012-06-13
CA2381165F (en) 2001-01-18
SI1200431T1 (en) 2003-10-31
EE04915B3 (et) 2016-07-15
US10588895B2 (en) 2020-03-17
DE60001840T2 (de) 2003-12-11
CA2381165A1 (en) 2001-01-18
HU228594B1 (en) 2013-04-29
PL357160A1 (en) 2004-07-12
US20150246026A1 (en) 2015-09-03
US20030055080A1 (en) 2003-03-20
US8802699B2 (en) 2014-08-12
KR100773844B1 (ko) 2007-11-06
AU6433000A (en) 2001-01-30
EE200200017A (et) 2003-04-15
EE04915B1 (et) 2007-10-15
CO5200759A1 (es) 2002-09-27
FR13C0001I2 (fr) 2013-11-01
HK1042487B (en) 2003-07-18
LU92132I2 (fr) 2013-03-18
PT1200431E (pt) 2003-07-31
ES2165768B1 (es) 2003-04-01
RU2005121162A (ru) 2007-01-20
UY26244A1 (es) 2000-12-29
NO2013002I2 (no) 2013-09-09
US7358260B2 (en) 2008-04-15
BR0012434A (pt) 2002-04-02
US10034867B2 (en) 2018-07-31
CY2013001I1 (el) 2015-10-07
DE60001840T4 (de) 2015-11-26
PL204024B1 (pl) 2009-12-31
BRPI0012434B1 (pt) 2016-03-22
US20170319557A1 (en) 2017-11-09
BG65565B1 (bg) 2008-12-30
NO20020180D0 (no) 2002-01-14
US9056100B2 (en) 2015-06-16
EP1200431B1 (en) 2003-03-26
FR13C0001I1 (cs) 2013-01-03
AR029760A1 (es) 2003-07-16
US20120122826A1 (en) 2012-05-17
US7196098B2 (en) 2007-03-27
TR200200768T2 (tr) 2002-07-22
KR100854321B1 (ko) 2008-08-26
USRE46417E1 (en) 2017-05-30
DE60001840D1 (de) 2003-04-30
KR100854315B1 (ko) 2008-08-26
US20050209272A1 (en) 2005-09-22
PE20010397A1 (es) 2001-04-11
CN100451018C (zh) 2009-01-14
CZ304292B6 (cs) 2014-02-19
WO2001004118A3 (en) 2001-07-19
JP2003504368A (ja) 2003-02-04
BRPI0012434B8 (pt) 2021-05-25
US20070099953A1 (en) 2007-05-03
DE60001840T3 (de) 2015-10-08
RU2264401C2 (ru) 2005-11-20
US20060106056A1 (en) 2006-05-18
US20140303126A1 (en) 2014-10-09
US20080221155A1 (en) 2008-09-11
BG106301A (en) 2002-08-30
CA2381165C (en) 2009-10-27
DK1200431T3 (da) 2003-07-21
HUP0202100A2 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10588895B2 (en) Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US20060106055A1 (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
MXPA02000467A (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same