NO329484B3 - Nye kinuklidinderivater og medisinske sammensetninger inneholdende det samme, samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter - Google Patents

Nye kinuklidinderivater og medisinske sammensetninger inneholdende det samme, samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO329484B3
NO329484B3 NO20020180A NO20020180A NO329484B3 NO 329484 B3 NO329484 B3 NO 329484B3 NO 20020180 A NO20020180 A NO 20020180A NO 20020180 A NO20020180 A NO 20020180A NO 329484 B3 NO329484 B3 NO 329484B3
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
octane
azoniabicyclo
hydroxy
bromide
compound according
Prior art date
Application number
NO20020180A
Other languages
English (en)
Other versions
NO329484B1 (no
NO20020180D0 (no
NO20020180L (no
Inventor
Maria Prat Quiñones
Dolors Forner Fernandez
María Antonia Buil Albero
Original Assignee
Almirall Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8309225&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO329484(B3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Sa filed Critical Almirall Sa
Publication of NO20020180D0 publication Critical patent/NO20020180D0/no
Publication of NO20020180L publication Critical patent/NO20020180L/no
Publication of NO329484B1 publication Critical patent/NO329484B1/no
Publication of NO329484B3 publication Critical patent/NO329484B3/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Abstract

En forbindelse i henhold til formel (I):. hvori: © er en fenylring, en C4 til C9 heteroaromatisk forbindelse inneholdende ett eller flere heteroatomer, eller en naftalenyl-, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl- eller bifenylgruppe; som viser høy affinitet for muskarin-M3-reseptorer (Hm3).

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye terapeutisk nyttige kinuklidinderivater som angitt i krav 1, fremgangsmåter ved deres fremstilling som angitt i krav 24, farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem som angitt i krav 30 samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter som angitt i krav 35 og 36.
De nye strukturer i henhold til oppfinnelsen er antimuskarinmidler med en potent og langvarig effekt. Spesielt viser disse forbindelser høy affinitet for muskarin-M3-reseptorer (Hm3).
I overensstemmelse med deres natur som M3-antagonister er de nye forbindelser egnet for behandling av de følgende sykdommer: respiratoriske forstyrrelser slik som kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), kronisk bronkitt, bronkial hyperreak-tivitet, astma og rhinitt; urologiske forstyrrelser slik som urininkontinens, pollakisuri i neuripenia pollakisuri, nevrogen eller ustabil blære, cystospasme og kronisk cystitt; og gastrointestinale forstyrrelser slik som irritabelt tarmsyndrom, spastisk kolitt, divertikulitt og peptisk magesår.
De krevede forbindelser er også nyttige for behandlingen av de respiratoriske sykdommer spesifisert over i assosiasjon med p2-agonister, kortikosteroider, eller fos-fodiesterase-IV-inhibitorer.
Forbindelser av den foreliggende oppfinnelse kan også forventes å ha antitussive egenskaper.
Avhengig av deres natur kan de nye forbindelser være egnet for behandling av "va-gally" indusert sinusbradykardi.
Forbindelser med beslektede strukturer har blitt beskrevet som anti-spasmodiske og anti-kolinergiske midler i flere patenter.
For eksempel er det i patent FR 2012964 beskrevet kinuklidinolderivater med formel hvor R er H, OH eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer; Ri er en fenyl- eller tienylgruppe; og R2eren cykloheksyl-, cyklopentyl- eller tienylgruppe, eller, når R er H, danner Ri og R2sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet en tricyk-lisk gruppe med formel:
hvor X er -O-, -S- eller -CH2-, eller et syreaddisjons- eller kvaternært ammoniums-alt derav.
EP-418716 beskriver tienylkarboksylatestere med formel
hvori A er en gruppe
m og n = 1 eller 2
Q er en -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, gruppe
Q' er en =NR- eller NRR'-gruppe; Ri er en tienyl-, fenyl-, furyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylgruppe, eventuelt substituert; R2er H, OH, Ci-C4alkoksy eller Ci-C4alkyl og Ra er H, F, Cl, CH3- eller -NR.
US 5,654,314 beskriver forbindelser med formel:
hvori R er en eventuelt halo- eller hydroksy-substituert C1-4 alkylgruppe; R er en Ci-4alkylgruppe; eller R og R'danner sammen en C4.6alkylengruppe; X" er et anion; og RierH, OH, -CH2OH, Ci.4alkyl eller Ci-4alkoksy.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye kinuklidinderivater med potent an-tagonistaktivitet ved muskarin-M3-reseptorer som har den kjemiske struktur beskrevet i formel (I):
hvori:
© er en fenyl-, pyrrolyl-, tienyl-, furyl-, bifenyl-, naftalenyl-, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl-, benzo[l,3]dioksolyl-, imidazolyl- eller benzotiazolylgruppe
R<1>, R2 og R3 hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller halogenatom, eller en -OR<4>, -NHCOR<4>, -CN, -N02eller -COOR<4>-gruppe, eller en rett eller forgrenet Ci-C8alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe, hvori R<4>representerer et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet Ci-C8alkylgruppe;
n er et heltall fra 0 til 4;
A representerer en -CH=CH-, -CH2-, -O-, -S- eller -S(0)-gruppe,
m er et heltall fra 0 til 8; forutsatt at når m = 0, er A ikke -CH2-;
p er et heltall fra 1 til 2 og substitusjonen i den azoniabicyklisk ring kan være i 2-, 3- eller 4-stillingen inklusive alle mulige konfigurasjoner av de asymmetriske karboner;
B representerer en gruppe med formel i) eller ii):
hvori R<10>representerer et hydrogenatom, en hydroksy- eller metylgruppe; og R8 og R<9>representerer hver uavhengig
hvori R<11>representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en rett eller forgrenet Ci-C8alkylgruppe og Q representerer en enkeltbinding eller -0-; og
X representerer et farmasøytisk akseptabelt anion av en mono- eller polyvalent syre.
I de kvaternære ammoniumforbindelser av den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) er en ekvivalent av et anion (X") forbundet med den positive ladning på N-atomet. X" kan være et anion av forskjellige mineralsyrer slik som, for eksempel, klorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat, og organiske syrer slik som, for eksempel, acetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, succinat, tartrat, malat, mandelat, metansulfonat og p-toluensulfonat. X" er fortrinnsvis et anion valgt fra klorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, acetat, maleat, oksalat eller succinat. Mer foretrukket er X" klorid, bromid eller trifluoracetat.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I) beskrevet over, som kan ha ett eller flere asymmetriske karboner, inkluderer alle de mulige stereoisomerer. De enkelte isomerer og blandinger av isomerene faller innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Hvis noen av R<1>til R4 eller R<11>representerer en alkylgruppe, er det foretrukket at alkylgruppen inneholder 1 til 8, fortrinnsvis 1 til 6 og mer foretrukket 1 til 4 karbonatomer. Spesielt er det foretrukket at en hvilken som helst alkylgruppe er representert ved en metyl, etyl, propyl, inklusive i-propyl, butyl inklusive en n-butyl, sek-butyl og tert-butyl.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori © representerer en fenyl-, pyrrolyl-, tienyl-, furyl-, bifenyl-, naftalenyl-, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl-, ben-zo[l,3]dioksolyl-, imidazolyl- eller benzotiazolylgruppe, spesielt en fenyl-, pyrrolyl-, eller tienylgruppe; R<1>, R<2>og R<3>representerer hver uavhengig et hydrogen- eller halogenatom, eller en hydroksyl, metyl, tert-butyl, -CH2OH, 3-hydroksypropyl, - OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -N02, -COOMe eller -CF3-gruppe, spesielt et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller et halogenatom, hvori halogenatomet fortrinnsvis er fluor; n = 0 eller 1; m er et heltall fra 1 til 6, spesielt 1, 2 eller 3; A representerer en -CH2-, -CH=CH-, -O- eller -S-gruppe, spesielt en -CH2-, -CH=CH-eller -O-gruppe.
Det er også foretrukket at p = 2 og substituentgruppen -OC(0)B bundet til azoniabicyklo[2.2.2]oktanet er i 3-stillingen, som fortrinnsvis har (R)-konfigurasjon.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I er de hvori B er en gruppe med formel i) eller ii) som definert over hvori, hvis B er en gruppe med formel (i), representerer R<8>og R<9>hver uavhengig en fenyl-, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl- eller 3-furylgruppe, hvori R<11>er hydrogenatom; og, hvis B er en gruppe med formel (ii), representerer Q en enkeltbinding, eller -0-; og i ethvert tilfelle er R<10>et hydrogenatom eller en hydroksy- eller metylgruppe; og når i) eller ii) inneholder et kiralt senter kan de representere enten (R)- eller (S)-konfigurasjonen.
Mest foretrukket er -OC(0)B-gruppen i formel (I) difenylacetoksy, 2-hydroksy-2,2-difenylacetoksy, 2,2-difenyl-propionyloksy,
2-hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy, 2-furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy, 2,2-ditien-2-ylacetoksy, 2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy, 2-hydroksy-2,2-ditien-3-ylacetoksy, 9-hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy,
9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy, 9[H]-xanten-9-karbonyloksy, 9-hydroksy-9[H]-xanten-9-karbonyloksy, 9-metyl-9[H]-xanten-9-karbonyloksy, 2,2-bis(4-fluorfenyl)-2-hydroksyacetoksy, 2-hydroksy-2,2-di-p-tolylacetoksy, 2,2-difuran-2-yl-2-hydroksyacetoksy, 2,2-ditien-2-ylpropionyloksy, 9,10-dihydroantra-cen-9-karbonyloksy, 9[H]-tioxanten-9-karbonyloksy eller 5[H]-di-benzo[a,d]cyklohepten-5-karbonyloksy. Spesielt foretrukne forbindelser er de hvori -OC(0)B-gruppen i formel (I) er difenylacetoksy, 2-hydroksy-2,2-difenylacetoksy, 2,2-difenylpropionyloksy, 2-hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy, 2-furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy, 2,2-ditien-2-ylacetoksy, 2- hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy, 2-hydroksy-2,2-ditien-3-ylacetoksy, 9-hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy, 9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy, 9[H]-xanten-9-karbonyloksy, 9-hydroksy-9[H]-xanten-9-karbonyloksy eller 9-metyl-9[H]-xanten-9-karbonyloksy.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori azoniabicyklogruppen er substituert på nitrogenatomet med en 3-fenoksypropyl, 2-fenoksyetyl, 3-fenylallyl, fenetyl, 4-fenylbutyl, 3-fenylpropyl, 3-[2-hydroksyfenoksy]propyl, 3-[4-fluor-fenoksy]propyl, 2-benzyloksyetyl, 3-pyrrol-l-ylpropyl, 2-tien-2-yletyl, 3-tien-2-ylpropyl, 3-fenylaminopropyl, 3-(metylfenylamino)propyl, 3-fenylsulfanylpropyl, 3- o-tolyloksypropyl, 3-(2,4,6-trimetylfenoksy)propyl,
3-(2-tert-butyl-6-metylfenoksy)propyl, 3-(bifenyl-4-yloksy)propyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloksy)-propyl, 3-(naftalen-2-yloksy) propyl, 3-(naftalen-l-yloksy)propyl, 3-(2-klorfenoksy)propyl, 3-(2,4-difluorfenoksy)propyl, 3-(3-trifluormetylfenoksy)propyl, 3-(3-cyanofenoksy)propyl, 3-(4-cyanofenoksy)-propyl, 3-(3-metoksyfenoksy)propyl, 3-(4-metoksyfenoksy)propyl, 3-(benzo[l,3]-dioksol-5-yloksy)propyl, 3-(2-karbamoylfenoksy)propyl, 3-(3-dimetylamino-fenoksy)propyl, 3-(4-nitrofenoksy)propyl, 3-(3-nitrofenoksy)propyl, 3-(4-acetylaminofenoksy)propyl, 3-(3-metoksykarbonylfenoksy)propyl, 3-[4-(3-hydroksypropyl)fenoksy]propyl, 3-(2-hydroksymetylfenoksy)propyl, 3-(3-hydroksymetylfenoksy)propyl, 3-(4-hydroksymetylfenoksy)propyl, 3-(2-hydroksyfenoksy)propyl, 3-(4-hydroksyfenoksy)propyl, 3-(3-hydroksyfenoksy)propyl, 4-okso-4-tien-2-ylbutyl,
3-(l-metyl-[lH]-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl, 3-(benzotiazol-2-yloksy)propyl, 3-benzyloksypropyl, 6-(4-fenylbutoksy)heksyl, 4-fenoksybutyl eller 2- benzyloksyetylgruppe. Spesielt foretrukne forbindelser er de hvori azoniabicyklogruppen er substituert på nitrogenatomet med en 3-fenoksypropyl, 2-fenoksyetyl, 3- fenylallyl, fenetyl, 4-fenylbutyl, 3-fenylpropyl, 3-[2-hydroksyfenoksy]propyl, 3-[4-fluorfenoksy]propyl, 2-benzyloksyetyl, 3-pyrrol-l-ylpropyl, 2-tien-2-yletyl eller
3-tien-2-ylpropylgruppe.
De følgende forbindelser er ment for å illustrere foreliggende oppfinnelse.
3(R)-Difenylacetoksy-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-Hydroksy-2,2-difenylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2,2-Difenylpropionyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)-l-(2-fenoksyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2,2-Ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-di-tien-2-ylacetoksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-di-tien-2-ylacetoksy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azonia-bicyklo[2.2.2]oktan; bromid
l-[3-(4-Fluorfenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yla-cetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; klorid
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(2-hydroksyfenoksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-pyrrol-l-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(2-tien-2-yletyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
l-(2-Benzyloksyetyl)-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-
azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
l-(3-fenylallyl)-3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
l-(4-Fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(2-Fenoksyetyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid l-(3-Fenoksypropyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid l-Fenetyl-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-Hydroksy-9H-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
3(R)-(9-Metyl-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksy-propyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelser med formel (I) som angitt i krav 24.
De kvaternære ammoniumderivater med generell formel I, kan fremstilles ved reaksjon av et alkyleringsmiddel med generell formel II med forbindelser med generell formel III. I formel I, II og III er R<1>, R<2>, R3, ©, A, X, B, n, m og p som definert over.
Denne alkyleringsreaksjon kan utføres ved to forskjellige eksperimentelle fremgangsmåter, a) og b), som er beskrevet under. Spesielt fremgangsmåte b) tilveiebringer en ny eksperimentell fremgangsmåte, ved å anvende fast fase ekstrak-sjonsmetodologier, som tillater den parallelle fremstilling av flere forbindelser. Fremgangsmåte a) og b) er beskrevet i den eksperimentell del. Forbindelser med generell formel II som ikke er kommersielt tilgjengelige har blitt fremstilt ved syn-tese i henhold til standardmetoder. For eksempel ble forbindelser hvori n = 0 og A= -O- eller -S-, oppnådd ved reaksjon av det tilsvarende aromatisk derivat eller dets kaliumsalt med et alkyleringsmiddel med generell formel Y-(CH2)m-X, hvori X kan være et halogen og Y kan være et halogen eller en sulfonatester. I andre eksempler ble forbindelser med generell formel II, hvor n> = l syntetisert fra det tilsvarende alkoholderivat med generell formel IV ved kjente metoder.
Forbindelser med generell formel III kan fremstilles ved tre forskjellige fremgangsmåter c, d og e illustrert i det følgende skjema og spesifisert i den eksperimentell del.
Noen forbindelser med generell formel III hvor B er en gruppe med formel i), R8 og R<9>er som beskrevet over og R<10>er en hydroksygruppe, kan også fremstilles fra glyoksalatesterene med generell formel VII ved reaksjon med det tilsvarende or-ganometalliske derivat.
Forbindelser med generell formel VII kan fremstilles fra de tilsvarende glyoksylsy-reer etter standardmetodene c, d og e beskrevet over og spesifiser i den eksperimentell del. Glyoksalatderivatene med formel VII hvor R<8>er en 2-tienyl- eller 2-furylgruppe har ikke blitt beskrevet før.
De følgende forbindelser er eksempler på forbindelser med generell formel III og VII som ikke har blitt beskrevet før: 9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karboksylsyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylester (intermediat I-lc);
9-Metyl-9[H]-xanten-9-karboksylsyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester (inter-
mediat I-ld);
2-Hydroksyditien-2-yl-eddiksyre l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl-ester (intermediat I-4a).
Oksotien-2-yl-eddiksyre l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl-ester (intermediat I-4b). Oksotien-2-yl-eddiksyre l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester (intermediat I-4g). Oksofuran-2-yl-eddiksyre l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester (intermediat I-4e). 2-Hydroksy-2,2-difuran-2-yl-eddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester (intermediat I-4d).
Forbindelser med formel V kunne være:
4-hydroksy-l-azabicyklo[2.2.1]heptan, beskrevet i WO150080 4-hydroksy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, beskrevet i Grob, CA. et.al. Heiv.Chim.Acta
(1958), 41, 1184-1190
3(R)-hydroksy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan eller 3(S)-hydroksy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, beskrevet i Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283 og kommersielt tilgjengelig fra CU Chemie Uetikon GmbH.
De følgende eksempler er ment å illustrere de eksperimentelle prosedyrer som har blitt beskrevet over.
Strukturene til de fremstilte forbindelser ble bekreftet ved<1>H-NMR og MS. NMR ble tatt opp ved å anvende et Varian 300 MHz instrument og kjemisk skift er uttrykket som deler per million (8) fra den interne referanse tetrametylsilan. Deres renhet ble bestemt ved HPLC, ved å anvende omvendt fase kromatografi på et Waters instrument, hvor verdier større enn 95% ble oppnådd. Molekylioner ble oppnådd ved elektrospray ionisasjon massespektrometri på et Hewlett Packard instrument.
Fremgangsmåte -a-
Eksempel 20- Fremstilling av 3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenyl-acetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, bromid.
200 mg (Furan-2-yl)-hydroksy-fenyleddiksyre-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester (0,6 mmol) ble suspendert i 4 ml CH3CN og 6 ml CHCI3. Til denne suspensjon ble 0,48 ml (3 mmol) 3-fenoksypropylbromid tilsatt. Etter omrøring i 72 timer ved romtemperatur i inert atmosfære, ble løsningsmidler fordampet. Eter ble tilsatt og blandingen omrørt. Det erholdte faste stoff ble filtrert og vasket flere ganger med
eter. Utbyttet var 0,27 g (83%) tittelforbindelse som en blanding av diastereomerer.
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,50-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,25-6,35 (dobbel dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-Br] + : 462; smp. 166°C.
Fremgangsmåte -b-
Eksempel 51 - Fremstilling av 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylace-toksy)-l-[3-(naftalen-l-yloksy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat 60 mg (0,17 mmol) hydroksy-ditien-2-yl-eddiksyre-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester ble løst i 1 ml DMSO. Til denne løsning ble 188 mg (0,85 mmol) 3-(naftalen-l-yloksy)-propylklorid tilsatt. Etter omrøring natten over ved romtemperatur, ble blandingen renset ved fast fase ekstraksjon med en kationbytter Mega Bond Elut patron, tidligere kondisjonert ved pH = 7,5 med 0,1 M NaH2P04-buffer. Reaksjonsblandingen ble applisert på patronen og vasket først med 2 ml DMSO og deretter tre ganger med 5 ml CH3CN, som renser vekk alle startmaterialer. Ammo-niumderivatet ble eluert med 5 ml 0,03 M TFA-løsning i CH3CN:CHCI3 (2:1). Denne løsning ble nøytralisert med 300 mg poly(4-vinylpyridin), filtrert og fordampet til tørrhet.
Utbyttet var 17 mg (15%) tittelforbindelse.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,7 - 2,1 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 3H), 3,2-3,6 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m 3H), 7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 7H), 7,85 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 534.
Fremgangsmåte -c-
Metylesterderivater med generell formel VI ble fremstilt ved standardmetoder for
forestering fra den tilsvarende karboksylsyre eller ved å følge prosedyrene beskrevet i eksempel I-le, I-lf og I-lg eller i henhold til prosedyrer beskrevet i litteratur: FR 2012964; Larsson. L et al. Acta Pharm. Suec. (1974), 11(3), 304-308; Nyberg, K. et.al. Acta Chem.Scand. (1970), 24, 1590-1596; og Cohen, V.I. et.al. J.Pharm.Sciences (1992), 81, 326-329.
Eksempel I-la- Fremstilling av (furan-2-yl)hydroksyfenyleddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
3,24 g (0,014 mol) (Furan-2-yl)-hydroksy-fenyleddiksyremetylester ble løst i 85 ml toluen. Til denne løsning ble 2,08 g (0,016 mol) 3-(R)-hydroksy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan og 0,224 g (5,6 mmol) HNa (60% dispersjon i mineralolje) tilsatt. Blandingen ble refluksert med kontinuerlig fjerning av destillat og når nød-vendig utskifting med frisk toluen i 1,5 timer. Den avkjølte blanding ble ekstrahert med 2 N HCI-syre, den vandige fase vasket med etylacetat, gjort basisk med K2C03 og ekstrahert med CHCI3. Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og fordampet. Den erholdte olje (3,47 g) krystallisert etter avkjøling ved romtemperatur. Dette faste stoff ble suspendert i heksan og filtrert. Utbyttet var 2,5 g (54%) av en blanding av diasteroisomerer, smp: 140-142°C; GC/MS [M]<+>: 327;
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,20-1,70 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 1H), 2,45-2,80 (m, 5H), 3,10-3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Etter fire krystallisasjoner av 0,5 g av denne blanding fra kokende acetonitril, ble 0,110 g av en ren diastereomer (1) erholdt.
Fra krystallisasjonens moderløsninger ble den andre diastereomer (2) erholdt.
(<*>:konfigurasjon ikke tilordnet). Diastereomer 1 ble hydrolysert for å gi (+)-2-hydroksy-2-fenyl-2-furan-2-yleddiksyre som en ren enantiomer, [a]<25>D= +5,6 (c=2, EtOH). Diastereomer 2 ble hydrolysert for å gi (-)-2-hydroksy-2-fenyl-2-furan-2-yleddiksyre som en ren enantiomer, [a]<25>D= -5,7 (c=2, EtOH).
Diastereomer 1: 2(<*>)-(Furan-2-yl)hydroksyfenyleddiksyre-l-azabicyklo-[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.<1>H-NMR (CDCI3): 81,20-1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,50-2,80 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Diastereomer 2: 2(<*>)-(Furan-2-yl)hydroksyfenyleddiksyre-l-azabicyklo-[2.2.2]okt-3(R)-yl ester.<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,20-1,70 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,50-2,80 (m, 5H), 3,20-3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Eksempel I-lb- Fremstilling av furan-2-ylhydroksytien-2-yleddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
Fremstilt som i eksempel I-la. Utbyttet var 3,06 g (64,3%) av en blanding av di-astereoisomerer, smp: 172°C; GC/MS [M]<+>: 333;
<1>H-NMR (DMSO-d6): 81,21-1,27 (m, 1H), 1,41-1,60 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,36-2,69 (m, 5H), 3,02-3,14 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 6,24-6,25 (m, 1H), 6,42-6,45 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H).
Eksempel I-lc- Fremstilling av 9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karboksylsyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
Fremstilt som i eksempel I-la. Utbyttet var 3,34 g av en olje (80%). Dette produkt ble størknet ved dannelse av oksalatsaltet (1:1), smp: 186°C. MS [M fri base + 1]<+>: 334.
Oksalatsalt,<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,43-1,55 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,92-3,15 (m, 4H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,35-7,47 (m, 4H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,89-7,91 (m, 2H).
Eksempel I-ld- Fremstilling av 9-metyl-9[H]-xanten-9-karboksylsyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
Fremstilt som i eksempel I-la. Utbyttet var 1,91 g av en olje (53%). Dette produkt ble størknet ved dannelse av oksalatsaltet (1:1), smp: 152°C. MS [M fri base + 1]<+>: 350.
Oksalatsalt,<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,20-1,30 (m, 1H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,64-1,81 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, 3H), 3,44-3,52 (m, 1H), 4,90-4,92 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,0-9,8 (bs, 1H, H<+>).
Eksempel I-le- Fremstilling av 9-metyl-9[H]-fluoren-9-karboksylsyre-metylester.
Litiumdiisopropylamid (26,7 ml av en 2 M løsning i heptan/tetrahydro-furan/etylbenzen, 0,053 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 9[H]-fluoren-9-karboksylsyre (5 g, 0,0237 mol) i THF (70 ml) ved mellom 0 og 5°C i ^-atmosfære. Blandingen ble varmet til romtemperatur og refluksert 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og en løsning av CH3I (1,85 ml, 0,03 mol) i THF (1,85 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og fordampet. Til residuet i MeOH (70 ml) ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (3,9 ml) i MeOH (25 ml), blandingen ble refluksert i 2 timer og fordampet. Residuet ble fordelt mellom kloroform og mettet K2C03-løsning. Den vandige fase ble ekstrahert igjen med kloroform og de organiske faser ble kombinert, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet for å erholde 5,73 g av en brun olje. Dette produkt ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heksan/etylacetat 95:5) for å gi 4,43 g, (78,5%) av et rent produkt, struktur bekreftet ved<1>H-NMR.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 8,0 (m, 2H).
Eksempel I-lf- Fremstilling av 9-metyl-9[H]-xanten-9-karboksylsyre-metylester.
Fremstilt som i eksempel I-le. Utbyttet ble 2,65 g (47,2%).<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,90 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,05-7,35 (m, 8H).
Eksempel I-lg- Fremstilling av 9-hydroksy-9[H]-xanten-9-karboksylsyre-metylester.
Litiumdiisopropylamid (20,3 ml av en 2 M løsning i heptan/tetrahydro-furan/etylbenzen, 0,041 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 7 g (0,029 mol) 9[H]-xanten-9-karboksylsyremetylester (fremstilt ved en standardmetode) i THF (70 ml) ved mellom 0 og 5°C i N2-atmosfære. Blandingen ble omrørt 1 time ved denne temperatur og ble deretter tilsatt med N2-trykk til en tørr løsning av oksygen i eter ved 0°C. Etter 30 min ble et like stort volum NaHS03, 40% vandig løsning, tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 30 min. De to faser ble separert og den vandige fase ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske faser ble kombinert, behandlet med NaHS03 (40% vandig løs- ning), vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet for å erholde 8,89 g av et brunt fast stoff. Denne prosedyre ble gjentatt med 5 g start-materiale som ga 6,04 g av det samme brune faste stoff. Produktene ble kombinert og renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heksan/etylacetat 90:10) for å gi 7,60 g (global Rt: 59,4%) av et rent produkt, struktur bekreftet ved<1>H-NMR.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 3,5 (s, 3H), 7,0 (s, 1H, OH), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (m, 2H).
Fremgangsmåte -d-
Eksempel I-2a- Fremstilling av 10,ll-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cyklo-heptan-5-karboksylsyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-yl-ester.
2,15 g 10,ll-Dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-karboksylsyre (9,0 mmol) ble løst i 40 ml CHCI3 (etanolfri). Løsningen ble avkjølt ved 0°C og 0,86 ml oksalylklorid (9,9 mmol) og en dråpe DMF ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og tillatt å varme til romtemperatur. Etter en time ved denne temperatur ble løsningsmidlene fordampet og residuet ble løst i CHCI3 og fordampet igjen. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger. Den erholdte olje ble løst i 20 ml toluen og tilsatt til en løsning av 1,26 g (9,9 mmol) 3-(R)-hydroksy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan i 40 ml varm toluen. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med 2 N HCI-syre. Den vandig fase ble gjort basisk med K2C03 og ekstrahert med CHCI3. Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, CHCI3:MeOH:NH40H, 95:5:0,5). Utbyttet var 1,5 g (48%); smp: 112-113°C; CG/MS [M]<+>: 347;<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,10-1,35 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,52-1,68 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,60-2,77 (m, 3H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,07-3,19 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 8H). 10,ll-Dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-karboksylsyre ble fremstilt som beskrevet i Kumazawa T. et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 804-810.
Eksempel I-2b- Fremstilling av 5[H]-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karboksylsyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-yl-ester.
Fremstilt som i eksempel I-2a. Utbyttet var 3,12 g (71%); smp. 129°C; MS [M+l]<+>: 346;<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 0,90-1,10 (m, 2H), 1,30-1,50 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 3H), 2,86-2,94 (m, 1H), 4,48-4,51 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,49-7,51 (m, 2H).
5[H]-Dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karboksylsyre ble fremstilt som beskrevet i M.A. Davis et al; J. Med. Chem., (1964), Vol 7, 88-94.
Eksempel I-2c-Fremstilling av 9,10-dihydroantracen-9-karboksylsyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-yl-ester
Fremstilt som i eksempel I-2a. Utbyttet var 0,77 g (62,6%); smp. 139°C; MS [M+l]<+>: 334;<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,1-1,2 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,35-2,65 (m, 4H), 2,90-2,98 (m, 1H), 3,93-4,14 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, J = 4,3 Hz), 4,56 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,35-7,50 (m, 4H).
9,10-Dihydro-antracen-9-karboksylsyre ble fremstilt som beskrevet i E. L. May og E. Mossettig; J. Am. Chem. Soc, (1948), Vol 70, 1077-9.
Fremgangsmåte -e-
Eksempel 1-3. Fremstilling av 2,2-difenylpropionsyre-l-azabicyklo[2.2.2]-okt-3(R)-yl-ester.
1,1 g (4,8 mmol) 2,2-difenylpropionsyre ble løst i 20 ml THF. Til denne løsning ble 0,87 g (5,3 mmol) l,l'-karbonyldiimidazol tilsatt og blandingen ble refluksert i en time. Reaksjonen ble overvåket med TLC etter dannelsen av imidazolidet. Da reaksjonen var fullført ble en del av løsningsmidlet fordampet og 0,67 g (5,3 mmol) 3-(R)-hydroksy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 16 timer, avkjølt, fortynnet med eter og vasket med vann. Den organiske fase ble ekstrahert med HCI 2 N, den sure løsning ble gjort basisk med K2C03 og ekstrahert med CHCI3. Den organiske løsning ble tørket over Na2S04 og fordampet til tørrhet for å gi 1,21 g (75,2%) av en olje som ble identifisert som tittelesteren.
0,64 g (1,9 mmol) 2,2-Difenylpropionsyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester ble løst i 6 ml keton og 0,085 g (0,95 mmol) oksalsyre ble tilsatt. Etter langsom tilsetning av eter ble et hvitt fast stoff dannet. Utbyttet var 0,33 g (45,6%) av oksalatet av 2,2-difenyl-propionsyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester; smp: 146°C; MS [M fri base+l]<+>: 336.
Oksalatsalt,<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,40-1,64 (m, 2H), 1,90 (s, 3H),
1,80-2,0 (m, 2H), 2,31 (m,lH), 2,73-2,85 (m, 1H), 3,0-3,10 (m,lH), 3,10-3,32 (m, 3H), 3,53-3,70 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 7,14-7,40 (m, 10H), 9,25 (bredt bånd, 2H, H<+>).
Fremgangsmåte -f-
Eksempel I-4a- Fremstilling av 2-hydroksy-2,2-ditien-2-yleddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl-ester.
En løsning av 2-tienylmagnesiumbromid ble fremstilt fra 220 mg (9 mmol) magne-sium og 0,86 ml (9 mmol) 2-bromtiofen i 15 ml THF. Denne løsning ble tilsatt til 1,95 g (7 mmol) oksotien-2-yl-eddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl-ester (intermediat I-4b) løst i 20 ml THF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, refluksert i 1 time, avkjølt, behandlet med en mettet løsning av ammoniumklorid og ekstrahert med eter. Etter fjerning av løsningsmidlet ble det erholdte faste stoff omkrystallisert fra acetonitril for å gi 1,45 g av et hvitt fast stoff (56%),<X>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,80-2,0 (m, 6H), 2,80-3,0 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,51 (m, 2H); MS [M+l]: 350; smp. 174°C.
Eksempel I-4b-
Fremstilling av oksotien-2-yl-eddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl-ester. Oksalylklorid (1,5 ml, 0,017 mol) ble tilsatt til en løsning av oksotien-2-yl-eddiksyre (2,24 g, 0,014 mol) og dimetylformamid (en dråpe) i 30 ml kloroform (etanol fri) ved 0°C. Blandingen ble omrørt og tillatt å varme ved romtemperatur. Etter en time ble løsningsmidlet fordampet. Residuet ble løst i kloroform og fordampet igjen. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger. Det erholdte produkt ble løst i CHCI3 (30 ml) og tilsatt til en suspensjon av 1,1 g (0,009 mol) 4-hydroksy-l-azabicyklo [2.2.2]oktan, 1,8 ml trietylamin (0,013 mol), 0,6 g (0,9 mmol) N-(metylpolystyren) -4-(metylamino)pyridin ved 70°C. Blandingen ble refluksert i 1 time, avkjølt, filtrert og vasket med vann. Tittelproduktet ble ekstrahert med en løsning av fortynnet HCI, vasket med CHCI3, gjort basisk med K2C03 og ekstrahert igjen med CHCI3. Etter fjerning av løsningsmidlet ble 1,47 g (45%) av et fast stoff erholdt.<1>H-NMR (DMSO): 8 2,0 (m, 6H), 2,9 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,3 (m, 1H).
Eksempel I-4c-
Fremstilling av (furan-2-yl)hydroksyfenyleddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
Fenylmagnesiumbromid (0,0057 mol, 5,7 ml av en løsning 1 M i THF) ble tilsatt til en løsning av 1,3 g (0,0052 mol) oksofuran-2-yleddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester (intermediat I-4e) løst i 15 ml THF, ved -70°C i N2-atmosfære. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter og deretter varmet til rom temperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen behandlet med en mettet løsning av ammoniumklorid og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske faser ble kombinert, vasket med vann og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsnings-midlet ble det erholdte faste stoff behandlet med eter og filtrert for å gi 0,67 g (40%) av et produkt hvis struktur ble bekreftet ved<1>H-NMR. Denne forbindelse ble også fremstilt som beskrevet i eksempel I-la (Fremgangsmåte c). Diastereomerene ble separert ved krystallisasjon fra acetonitril ogkarakterisert ved^-NMR.
Eksempel I-4d-
Fremstilling av 2-hydroksy-2,2-difur-2-yl-eddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel I-4c fra intermediat I-4e og 2-furanyllitium som ble fremstilt med furan og butyllitium ved å følge en standardmetode. Utbyttet var 380 mg (8%).<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,2-1,4 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,6-2,85 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,4 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H). MS [M+l] + : 318.
Eksempel I-4e-
Fremstilling av oksofuran-2-yl-eddiksyre-l-azabicyklo [2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
Oksalylklorid (9,75 ml, 0,112 mol) ble tilsatt til en løsning av oksofuran-2-yleddiksyre (10 g, 0,071 mol) og dimetylformamid (en dråpe) i 150 ml kloroform (etanol fri) ved 0°C. Blandingen ble omrørt og tillatt å varme ved romtemperatur. Etter fem timer ble løsningsmidlet fordampet. Residuet ble løst i kloroform og fordampet igjen. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger. Det erholdte produkt ble løst i CHCI3 (150 ml) og en løsning av 3(R)-kinuklidinol (10,90 g, 0,086 mol) i CHCI3 (150 ml) ble tilsatt til denne ved 0°C. Blandingen ble omrørt og tillatt å varme ved romtemperatur. Etter 15 timer ved r.t. ble blandingen vasket med 10% vandig kaliumkarbonat, deretter med vann, tørket over Na2S04 og fordampet for å gi 9,34 g (52,5%) av tittelforbindelsen som en mørk olje. Estruktur bekreftet ved
NMR.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,40-1,60 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,70-3,10 (m, 5H), 3,30-3,45 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H).
Eksempel I-4f-
Fremstilling av 2-hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-yleddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel I-4c fra intermediat I-4g. Utbyttet ble 3 g (33%) som en blanding av diastereomerer. Etter fem krystallisasjoner av 1,5 g av denne blanding fra kokende isopropanol, ble 0,200 g av en ren diastereomer (1) erholdt. Moderløsningen fra første krystallisasjon ble anriket med den andre diastereomer (2). Diastereomer 1 ble hydrolysert for å gi (+)-2-hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-yleddiksyre som en ren enantiomer, [a]<25>D= +25,4 (c=2, EtOH). Denne verdi ble tilordnet til R-konfigurasjonen gitt som i litteraturen (A.I.Meyers et.al. J.Org.Chem.(1980),45(14), 2913) 2(S)-enantiomeren har blitt beskrevet med [a]<25>D= - 20 (c=2, EtOH).
Diastereomer 1: 2(R)-2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-yleddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
<1>H-NMR(DMSO-d6): 8 1,1-1,25 (m, 1H), 1,3-1,6 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 5H), 3,1 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H).
Diastereomer 2: 2(S)-2-hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-yleddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,1-1,25 (m, 1H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 5H), 3,05 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H).
Eksempel I-4g-
Fremstilling av oksotien-2-yl-eddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
Oksalylklorid (1,34 ml, 0,0154 mol) ble tilsatt til en løsning av oksotien-2-yl-eddiksyre (2 g, 0,0128 mol) og dimetylformamid (en dråpe) i 30 ml kloroform (etanol fri) ved 0°C. Blandingen ble omrørt og tillatt å varme ved romtemperatur. Etter en time ble løsningsmidlet fordampet. Residuet ble løst i kloroform og fordampet igjen. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger. Det erholdte produkt ble løst i CHCI3 (30 ml) og en løsning av 3(R)-kinuklidinol (1,95 g, 0,0154 mol) i CHCI3 (30 ml) ble tilsatt til denne ved 0°C. Blandingen ble omrørt og tillatt å varme ved romtemperatur. Etter 1,5 timer ved r.t. ble blandingen vasket med 10% vandig kaliumkarbonat, så med vann, tørket over Na2S04 og fordampet for å gi 3,14 g (92,6%) av tittelforbindelsen som en gul olje.<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,40-1,50 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,90-2,0 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,70-3,05 (m, 5H), 3,30-3,40 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Andre karboksylsyrer med formel B-C(0)OH, hvis fremstilling (eller syntesene av deres derivater metylester, klorid eller imidazolid) ikke har blitt beskrevet i fremgangsmåte c, d, e eller i eksempelene I-le, I-lf og I-lg, og som ikke er kommersielt tilgjengelige, kunne fremstilles som beskrevet i de følgende referanser: FR 2012964
M.A. Davis et al; J. Med. Chem. (1963), 6, 513-516.
T. Kumazawa et al; J.Med. Chem, (1994), 37(6), 804-810.
M.A. Davis et al; J. Med. Chem., (1964), Vol(7), 88-94.
Sestanj, K; Can. J. Chem., (1971), 49, 664-665.
Burtner, R. ; J. Am. Chem. Soc, (1943), 65, 1582-1585
Heacock R.A. et al; Ann. Appl. Biol., (1958), 46(3), 352-365.
Rigaudy J. et.al; Bull. Soc. Chim. France, (1959), 638-43.
Ueda I. et al; Bull. Chem. Soc. Jpn; (1975), 48 (8), 2306-2309.
E.L. kan et.al.; J. Am. Chem. Soc, (1948), 70, 1077-9.
Også inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse er farmasøytisk sammensetning som omfatter, som den aktive ingrediens, minst ett kinuklidinderi-vat med generell formel (I) sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Fortrinnsvis er sammensetningen laget opp i en form egnet for oral administrasjon.
Den farmasøytisk akseptable bærer eller fortynningsmidler som blandes med den aktive forbindelse eller forbindelser, for å danne sammensetningen av denne oppfinnelse er velkjente perse og de faktisk anvendte eksipienter avhenger inter alia av den tiltenkte administrasjonsmetode til sammensetningen.
Sammensetninger av denne oppfinnelse tilpasses fortrinnsvis for oral administrasjon. I dette tilfelle kan sammensetningen for oral administrasjon ha form av tabletter, filmbelagte tabletter, flytende medikament for inhalasjon, pulvermedikament for inhalasjon og inhalasjonsaerosol; alle inneholdende en eller flere forbindelser av oppfinnelsen; slike fremstillinger kan lages ved fremgangsmåter velkjente i faget.
Fortynningsmidlene som kan anvendes i fremstillingene av sammensetningene inkluderer de flytende og faste fortynningsmidler som er kompatible med den aktive ingrediens, sammen med farge- eller smaksstoffer, om ønsket. Tabletter eller filmbelagte tabletter kan hensiktsmessig inneholde mellom 500 og 1 mg, fortrinnsvis fra 5 til 300 mg aktiv ingrediens. Sammensetningene for inhalasjon kan inneholde mellom 1 jxg og 1.000 |xg, fortrinnsvis fra 10 til 800 |xg aktiv ingrediens. I human terapi avhenger dosen av forbindelsen med generell formel (I) av den ønskede effekt og varighet av behandling; voksene doser er generelt mellom 3 mg og 300 mg per dag som tabletter og 10^g og 800 jxg per dag som sammensetning for inhalasjon.
Farmakologisk virkning
De følgende eksempler demonstrerer de utmerkede farmakologiske aktiviteter til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. Resultatene på humane muskarinre-septorerbinding og i testen på bronkospasme i marsvin, ble erholdt som beskrevet under.
Humane muskarinreseptorstudier
Bindingen av [<3>H]-NMS til humane muskarinreseptorer ble utført i henhold til Wael-broek et al (1990) (1). Undersøkelser ble utført ved 25°C. Membranpreparater fra stabilt transfekterte kinesiske hamster ovarie-Kl celler (CHO) som uttrykker gene-ne for de humane muskarinreseptorer Hm3 ble anvendt.
For bestemmelse av IC50, ble membranpreparater suspendert i DPBS til en slutt - konsentrasjon på 89 ug/ml for Hm3-subtypen. Membransuspensjon ble inkubert med den tritierte forbindelse i 60 min. Etter inkubasjon ble membranfraksjonen separert ved filtrering og den bundne radioaktivitet bestemt. Ikke-spesifikk binding ble bestemt ved tilsetning av 10"<4>M atropin. Minst seks konsentrasjoner ble testet i duplikat for å generere individuelle fortrengningskurver. (1) M. Waelbro, M. Tastenoy, J. Camus, J Christophe. Binding of selective antago-nists to four muscarinic receptors (Ml to M4) in rat forebrain. Mol. Pharmacol.
(1990) 38: 267-273.
Resultatene viser at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har affiniteter for M3-reseptorene som er svært lignende referanseforbindelsene.
Forbindelsene av oppfinnelsen har fortrinnsvis høye affiniteter for muskarin-M3-reseptorer (HM3), fortrinnsvis humane muskarinreseptorer. Affinitetsnivåer kan typisk måles ved in vitro tester, for eksempel, som beskrevet over.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen har en IC50-verdi ( nM) for M3-reseptorer på mindre enn 35, fortrinnsvis mindre enn 25, 20 eller 15, mer foretrukket mindre enn 10, 8 eller 5.
Test på bronkospasme i marsvin
Studiene ble utført i henhold til Konzett og Rossler (2). Vandige løsninger av midle-ne som skulle testes ble nebulisert og inhalert av anesteserte ventilerte hannmar-svin (Dunkin-Hartley). Den bronkiale respons på intravenøs acetylkolinutfordring ble bestemt før og etter legemiddeladministrasjon og den prosentvise endring i pulmonær motstand ved flere tidspunkter.
2. Konzett H., Rossler F. Versuchsanordnung zu Untersuchungen ander bronchial-muskulatur. Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-74 (1940)
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse hemmet bronkospasmeresponsen på acetylkolin med høy potens og en lang virkningsvarighet.
Fra de over beskrevne resultater kan fagmannen lett forstå at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har utmerket antimuskarinaktivitet (M3) og således er nyttige for behandlingen av sykdommer hvor muskarin-M3-reseptoren er implisert, inklusive respiratoriske sykdommer slik som kronisk obstruktiv lungesykdom, kronisk bronkitt, astma og rhinitt, urinveissykdommer slik som urininkontinens og pollakisuri i neuripenia pollakisuri, nevrogen blære, nokturnal enurese, ustabil blære, cystospasme og kronisk cystitt og gastrointestinale sykdommer slik som irritabelt tarmsyndrom, spastisk kolitt og divertikulitt.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere en forbindelse med formel (I) eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I) for anvendelse i en fremgangsmåte ved behandling av det humane eller animalske legeme ved terapi, spesielt for behandlingen av respiratoriske, urinveis-eller gastrointestinal sykdom.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I) ved fremstillingen av et medikament for behandlingen av respiratoriske, urinveis- eller gastrointestinal sykdom.
Videre kan forbindelsene med formel (I) og farmasøytiske sammensetninger omfattende en forbindelse med formel (I) anvendes i en fremgangsmåte for å behandle respiratoriske, urinveis- eller gastrointestinal sykdom, hvilken fremgangsmåte omfatter å administrere til en human eller animalsk pasient som trenger slik behandling en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I).
Den foreliggende oppfinnelse vil bli ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
3(R)-Difenylacetoksy-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 500 mg, 81%.<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,72-2,18 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,59-3,88(m, 5H), 4,0 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 12H); MS [M-Br] + : 456; smp. 129°C.
Eksempel 2
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-difenylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabi-cyclo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 280 mg, 42%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,9-4,1 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (bs, OH), 6,95 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 12H); MS [M-Br]<+>: 472; smp. 199°C.
Eksempel 3
3(R)-[2,2-Bis(4-fluorfenyl)-2-hydroksyacetoksy]-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 400 mg, 85%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,5-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m ,6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 4H), 7,1-7,5 (m, 10H); MS [M-Br]<+>: 508; smp. 253°C.
Eksempel 4
3(R)-[2,2-Bis(4-fluorfenyl)-2-hydroksyacetoksy]-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 300 mg, 67%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,5-1,65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,95-4,05 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,95 (s, OH), 7,1-7,5 (m, 13H); MS [M-Br]<+>: 478; smp. 182°C.
Eksempel 5
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-di-p-tolylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniadi-cyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 500 mg, 54%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,55-1,8 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-1,15 (m, 2H), 2,3 (s, 7H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,2-7,35 (m, 6H); MS [M-Br]<+>:500; smp. 183°C.
Eksempel 6
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-di-p-tolylacetoksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 650 mg, 74%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,55-1,8 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,25 (s, 7H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,2-7,35 (m, 9H); MS [M-Br]<+>:470; smp. 144°C.
Eksempel 7
3(R)-(2,2-Difenylpropionyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte e og a. Utbyttet i siste trinn var 250 mg, 61%.<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,47-1,60 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,0 (m, 2H) , 4,3 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 12H); MS [M-Br]<+>: 470; smp. 186 °C.
Eksempel 8
3(R)-(2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksy-
propyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 520 mg, 62%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,5-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3-3,5(m, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]<+>: 478; smp. 220°C.
Eksempel 9
3(R)-[2(R)-(2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy)]-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte f og b fra intermediat I-4f, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 10 mg, 23%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1.5- 1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,95 (m,3H), 7,03 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 478.
Eksempel 10
3(R)-[2(S)-(2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy)]-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte f og b fra intermediat I-4f, diastereomer 2. Utbyttet i siste trinn var 3 mg, 11%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1.6- 1,75 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,43-7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO] + : 478.
Eksempel 11
3(R)-[2(R)-(2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy)]-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte f og b fra intermediat I-4f, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 9 mg, 22%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,l(m, 2H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 8H), 7,45 (m, 2H, 7,55 (m, 1H); MS [M-CF3COO] + : 448.
Eksempel 12
3(R)-[2(R)-(2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy)]-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte f og b fra intermediat I-4f, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 11 mg, 26%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,45-1,55 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 6H), 3,8-3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 9H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H); MS [M-CF3COO] + : 462.
Eksempel 13
3(R)-[2(R)-(2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy)]-l-(2-tien-2-yl-etyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte f og b fra intermediat I-4f, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 10 mg, 24%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,6 (m, 9H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]<+>:454.
Eksempel 14
3(R)-[2(R)-(2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy)]-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte f og b fra intermediat I-4f, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 8 mg, 19%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,45-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,0-3,15 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m,lH), 6,96-7,03 (m,2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 468.
Eksempel 15
3(R)-[2(S)-(2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy)]-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte f og b fra intermediat I-4f, diastereomer 2. Utbyttet i siste trinn var 7 mg, 26%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,6-1,75 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m,lH), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,43-7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 468.
Eksempel 16
3(R)-[2(R)-(2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-ylacetoksy)]-l-(2-fenoksyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte f og b fra intermediat I-4f, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 11 mg, 26%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,5-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,15-3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 4H), 7,12 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,4-7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO] + : 464.
Eksempel 17
3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)-l-(3-fenylallyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 240 mg, 77%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,55-2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,05-3,55 (m, 5H), 3,88-3,98 (m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,23-6,31 (doble dd, 1H), 6,36-6,48 (m, 2H), 6,83-6,90 (dd, 1H), 6,95 (d, OH), 7,26-7,66 (m, 11H); MS [M-Br]<+>: 444; smp. 99°C.
Eksempel 18
3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)-l-(2-fenoksyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 210 mg, 66%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,50-2,05 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,37-3,65 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,23-6,32 (dobbel dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,94-7,04 (m, 4H), 7,33-7,50 (m, 7H), 7,64 (m, 1H); MS [M-Br]<+>: 448; smp. 163°C.
Eksempel 19
3(R)-[2(<*>)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)]-l-(2-fenoksyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b fra intermediat I-la, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 11 mg, 23%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-1,80 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 3,15-3,65 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (t, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,92-7,04 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,64 (m, 1H); MS [M-CF3COO] + : 448.
Eksempel 20
3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen har blitt beskrevet i fremgangsmåte -a-.
Eksempel 21
3(R)-[2(<*>)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)]-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a fra intermediat I-la, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 1,15 g, 99%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,60-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-Br]<+>: 462; smp. 156°C.
Eksempel 22
3(R)-[2(<*>)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)]-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b fra intermediat I-la, diastereomer 2. Utbyttet i siste trinn var 10 mg, 20%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,50-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-CF3COO] + : 462.
Eksempel 23
3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)-l-fenetyl-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 12 mg, 13%. ^-NMR (DMSO-d6): 8 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 432.
Eksempel 24
3(R)-[2(<*>)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)]-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b fra intermediat I-la, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 16 mg, 40%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H),
3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H, OH), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 432.
Eksempel 25
3(R)-[2(<*>)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)]-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b fra intermediat I-la, diastereomer 2. Utbyttet i siste trinn var 14 mg, 35%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,50-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H, OH), 7,25 - 7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO] + : 432.
Eksempel 26
3(R)-[2(<*>)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)]-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b fra intermediat I-la, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 10 mg, 21%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,60-1,75 (m, 2H), 1,80-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 6H), 3,83 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 8H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); MS [M-CF3COO] + : 446.
Eksempel 27
3(R)-[2(<*>)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)]-l-(2-tien-2-yl-etyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b fra intermediat I-la, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 9 mg, 19%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-1,80 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,10-3,40 (m, 3H), 3,40-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,0-7,04 (m 2H), 7,36-7,48 (m, 4H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 1H); MS [M-CF3COO] + : 438.
Eksempel 28
3(R)-[2(<*>)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)]-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b fra intermediat I-la, diastereomer 1. Utbyttet i siste trinn var 9 mg, 19%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,60-1,75 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,10-3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,32-7,42 (m, 4H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); MS [M-CF3COO] + : 452.
Eksempel 29
3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy)-l-fenetyl-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 18 mg, 20%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,25-7,5 (m, 6H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 438.
Eksempel 30
3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy)-l-(2-fenoksyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 22 mg, 23%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 2,65-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,65 (m, 7H), 4,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 454.
Eksempel 31
3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy)-l-(4-okso-4- fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 15,4 mg, 15%. ^-NMR (DMSO- d6): 8 1,65-2,1 (m, 6H), 7,05-7,55 (m, 9H), 3,95 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,7 (dd, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 480.
Eksempel 32
l-(3-Fenoksypropyl)-3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroksy-2-tien-2-yl- acetok-sy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 100 mg, 41%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,05 (m, 4H), 2,1-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,6 (6H), 3,9-4,1 (m, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (s, 1H); MS [M-Br]<+>: 520; smp. 173°C.
Eksempel 33
l-(3-fenoksypropyl)-3(R)-(2,2-difuran-2-yl-2-hydroksyacetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte fog a. Utbyttet i siste trinn var 200 mg, 60%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,6-2,20 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95-3,65 (m, 7H), 3,80-4,10 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3-6,6 (m, 4H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,1 (s, OH), 7,3 (m, 2H), 7,7 (m, 2H); MS [M-Br] + : 452.
Eksempel 34
3(R)-(2,2-Ditien-2-ylacetoksy)-l-(2-fenoksyetyl)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 240 mg, 60%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,85-2,10 (m, 4H), 2,30 (s, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,44-3,80 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,95-7,05 (m, 5H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,45 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 454; smp. 98°C.
Eksempel 35
3(R)-(2,2-Ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 280 mg, 83%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,80-2,06 (m, 4H), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 3,20-3,65 (m,7H), 3,90-4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 5,90
(s, 1H), 6,95-7,05 (m, 5H), 7,05-7,20 (m,2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 468; smp. 148°C.
Eksempel 36
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 180 mg, 59%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,0 (4H, m), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,55 (m, 3H); MS [M-Br]<+>: 454; smp. 216°C.
Eksempel 37
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 450 mg, 58%.<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,8-2,1 (m, 6H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,1 (bs, OH), 6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]<+>: 468; smp. 64°C.
Eksempel 38
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 260 mg, 34%.<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,8-2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 3,55-3,95 (m, 5H), 4,15-4,5 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,9 (s, OH), 6,15 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9-7,05 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 7 H); MS [M-Br]<+>: 466; smp. 124°C.
Eksempel 39
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 320 mg, 40%.<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,6-2,0 (m, 8H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,05 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]<+>: 482; smp. 64°C.
Eksempel 40
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(4-okso-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 16 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,7-2,0 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,95(m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,65 (t, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 496.
Eksempel 41
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenylaminopropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 14 mg, 14%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,7-2,0 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,0-3,5 (m, 9H), 3,9 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,65 (t, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 483.
Eksempel 42
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(metylfenylamino)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 20 mg, 19%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,0 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,45 (m, 8H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7, 2 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 497.
Eksempel 43
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenylsulfanylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 800 mg, 83%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,6-1,9 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,5 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 500.
Eksempel 44
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 490 mg, 90%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 4,0 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m,2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]<+>: 484; smp. 227°C.
Eksempel 45
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-o-tolyloksypro-
pyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b Utbyttet i siste trinn var 19 mg, 18%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,15 - 3,5 (m, 7H), 3,9-4,05 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 498.
Eksempel 46
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(2,4,6-trimetylfenoksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 22 mg, 20%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 l,7(m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 9H), 2,35 (m,lH), 3,2-3,5 (m, 7H), 3,7 (t,2H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 526.
Eksempel 47 l-[3-(2-tert-Butyl-6-metylfenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2- di-tien-2-ylacetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 18 mg, 16%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,3 (s, 9H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 7H), 3,8 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6,9-7,15 (m, 7H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 554.
Eksempel 48
l-[3-(Bifenyl-4-yloksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yl-acetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 22 mg, 19%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3(m, 1H), 3,2-3,5(m, 7H), 3,95(m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2(m, 2H), 7,3(t, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]<+>: 560.
Eksempel 49
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yloksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 23 mg, 21%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,7 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,95 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 538.
Eksempel 50
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(naftalen-2-yloksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 17 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,85 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 534.
Eksempel 51
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(naftalen-l-yloksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen har blitt beskrevet i fremgangsmåte -b-.
Eksempel 52
l-[3-(2-Klorfenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 20 mg, 18%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,0 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 519.
Eksempel 53
l-[3-(4-Fluorfenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yla-cetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; klorid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 180 mg, 59%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,15 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CI]<+>: 502; smp. 160°C.
Eksempel 54
l-[3-(2,4-Difluorfenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yl-acetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 14 mg, 13%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,0 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 520.
Eksempel 55
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(3-trifluormetylfenoksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 19 mg, 17%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]<+>: 552.
Eksempel 56
l-[3-(3-Cyanofenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yl-acetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 18 mg, 17%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7, 18 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]<+>: 509.
Eksempel 57
l-[3-(4-Cyanofenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yla-cetoksy)- l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 180 mg, 53%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-Br]<+>: 509; smp. 158°C.
Eksempel 58
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(3-metoksyfenoksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 19 mg, 18%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,15 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,2
(m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 514.
Eksempel 59
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(4-metoksyfenoksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 14 mg, 13%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,15 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 3,9 -4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,9 (s, 4H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 514.
Eksempel 60 l-[3-(Benzo[l/3]dioksol-5-yloksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2/2-ditien-2-y lacetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 19 mg, 17%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,15 (m, 7H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 528.
Eksempel 61
l-[3-(2-Karbamoylfenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yl-acetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 18 mg, 16%/H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 527.
Eksempel 62
l-[3-(3-Dimetylaminofenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yl-acetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 19 mg, 17%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,15 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,85-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 527.
Eksempel 63
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(4-nitro-fenoksy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 22 mg, 20%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H), 8,15 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 529.
Eksempel 64
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(3-nitro-fenoksy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 18 mg, 16%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (d, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 529.
Eksempel 65
l-[3-(4-Acetylaminofenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2- yla-cetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 19 mg, 17%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,15 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 5H), 9,8 (s, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 541.
Eksempel 66
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(3-metoksykarbonyl-fenoksy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 18 mg, 16%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,45-7,6 (m, 6H); MS [M-CF3COO]<+>: 542.
Eksempel 67
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-{3-[4-(3-hydroksypropyl)-fenoksy]propyl}-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste
trinn var 14 mg, 13%.<1>H-NMR (DMS0-d6): 5 1,6-2,15 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 9H), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,45 (t, OH), 5,25 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 542.
Eksempel 68
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(2-hydroksymetyl-fenoksy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 16 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,7-2,2 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,9-4,05 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,0 (t, OH), 5,15 (m, 1H), 6,9-7,05 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO] + : 514.
Eksempel 69
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(3-hydroksymetyl-fenoksy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 16 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,7-2,2 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,45 (d, 2H), 5, 25 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 514.
Eksempel 70
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(4-hydroksymetyl-fenoksy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 17 mg, 16%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,9-4,05 (m, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,1 (t, OH), 5,25 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 514.
Eksempel 71
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(2-hydroksyfenoksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 24 mg, 19%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,15 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 8,85 (s, OH); MS [M-CF3COO]<+>: 500.
Eksempel 72
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(4-hydroksyfenoksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 16 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (t, 3H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]<+>: 500.
Eksempel 73
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(3-hydroksyfenoksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 16 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,15 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,9-6,0 (m, 3H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 9,45 (s, OH); MS [M-CF3COO] + : 500.
Eksempel 74
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-pyrrol-l-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 21 mg, 22%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 3H), 3,2-3,5 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,05 (t, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55 (m, 3H);MS [M-CF3COO]<+>: 457.
Eksempel 75
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(4-okso-4-tien-2-yl-butyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 18 mg, 17%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,7-1,85 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 502.
Eksempel 76
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(l-metyl-[lH]-imidazol-2
-ylsulfanyl)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste
trinn var 26 mg, 25%.<1>H-NMR (DMS0-d6): 8 1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 7H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 504.
Eksempel 77
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(2-tien-2-yletyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 430 mg, 54%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,6-1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,3 (m, 4H), 3,35-3,55(m, 5H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H); MS [M-Br]<+>: 460; smp. 206°C.
Eksempel 78
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 600 mg, 77%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,6-1,8 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9-7,05 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]<+>: 474; smp. 138°C.
Eksempel 79
l-[3-(Benzotiazol-2-yloksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2- yla-cetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 23 mg, 21%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 541.
Eksempel 80
l-(3-Benzyloksypropyl)-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylace-
toksy)-l- azoniabicyklo[2.2.2] oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 16 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 7H), 3,5 (t, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 498.
Eksempel 81
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[6-(4-fenyl-butoksy)heksyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 560 mg, 60%.<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,2-1,75 (m, 16H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,3-3,75 (m, 11H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]<+>: 582.
Eksempel 82
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(4-fenoksybutyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 240 mg, 30%.<1>H-NMR (DMSO-d6/CDCI3): 8 1,8-1,95 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 6H), 4,0 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, OH), 6,9 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H); MS [M-Br]<+>: 498; smp. 161°C.
Eksempel 83
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(2-fenoksyetyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 380 mg, 50%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 3,6-4,1 (m, 7H), 4,35 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6,9 (m, 4H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (dd, 2H), 7,2 (dd, 2H), 7,3 (t, 2H); MS [M-Br]<+>: 470; smp. 48°C.
Eksempel 84
l-(2-Benzyloksyetyl)-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 17 mg, 17%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,0 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,55 (m, 7H), 3,85 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]<+>: 484.
Eksempel 85
3(S)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 600 mg, 54%.<1>H-NMR (DMSO-d6/CDCI3): 8 1,85-2,3 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5-3,7 (m, 5H), 4,05 (t, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 4H); MS [M-Br]<+>: 484; smp. 230°C.
Eksempel 86
4-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte fog a. Utbyttet i siste trinn var 290 mg, 60%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 6H), 4,05 (t, 2H), 6,9-7,05 (m, 5H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 484; smp. 168°C.
Eksempel 87
4-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-yl-acetoksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte fog a. Utbyttet i siste trinn var 260 mg, 57%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 2,35 (m, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 6H),7,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 454; smp. 195°C.
Eksempel 88
l-(3-fenoksypropyl)-3(R)-(2,2-ditien-2-ylpropionyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 390 mg, 92%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,20 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (bs, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,30-3,60 (m, 6H), 3,95-4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 5H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 482; smp. 170°C.
Eksempel 89
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 300 mg, 76%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,6 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H); MS [M-Br]<+>: 484; smp. 219°C.
Eksempel 90
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditienyl-3-ylacetoksy)-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 300 mg, 77%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,5-1,6 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 1H), 1.8- 2,1 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,05-3,5 (m, 7H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H); MS [M-Br]<+>: 474 ; smp. 192°C.
Eksempel 91
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-yl-acetoksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 63 mg, 48%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,5-1,7 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1.9- 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 7,1 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO] + : 454.
Eksempel 92
3(R)-(2-Hydroksy-2/2-ditien-3-yl-acetoksy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 75 mg, 55%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,5-2,0 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 3,05-3,6 (m, 8H), 3,8-3,9 (m, 1H), 5,15(m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 468.
Eksempel 93
3(R)-(2-Hydroksy-2/2-ditien-3-ylacetoksy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 68 mg, 48%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,5-1,8 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,15-3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 5,15(m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 482.
Eksempel 94
3(R)-(2-Hydroksy-2/2-ditien-3-ylacetoksy)-l-(2-tien-2-yletyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 65 mg, 49%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,5-1,65 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,6 (m, 9H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO] + : 460.
Eksempel 95
3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-ylacetoksy)-l-(4-fenoksybutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 63 mg, 43%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,5-2,0 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,2(m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 498.
Eksempel 96
3(R)-(2-Hydroksy-2/2-ditien-3-ylacetoksy)-l-(2-fenoksyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 72 mg, 52%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,05 (m,2H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,2(m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H); MS [M-CF3COO] + : 470.
Eksempel 97
l-[3-(4-Fluorfenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-3-ylacetoksy)-l
-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 79 mg, 54%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 2H),2,05-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2(m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO] + : 502.
Eksempel 98
3(R)-(2-Hydroksy-2/2-ditien-3-ylacetoksy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 24 mg, 17%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,8-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (m 2H), 5,25 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,85 (t, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO] + : 502.
Eksempel 99
l-(3-Fenylallyl)-3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 400 mg, 93%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,35-1,50 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,20-3,50 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (dd, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,80-6,90 (d, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20-7,50 (m, 7H), 7,60 (m, 4H), 7,80 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 452; smp. 146°C.
Eksempel 100
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksy-
propyl)- l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 690 mg, 83%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,47 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,1 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,4 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,97 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 470; smp. 108°C.
Eksempel 101
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 170 mg, 74%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]<+>: 440; smp. 118°C.
Eksempel 102
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(2-fenoksy-
etyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 460 mg, 96%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,42 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,85 (s, 1H, OH), 6,97 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,20-7,45 (m, 6H), 7,55-7,60 (t, 2H), 7,80 (d, 2H); MS [M-Br] + : 456; smp. 140°C.
Eksempel 103
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(4-okso-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 15 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,0-3,2 (m 4H), 3,25-3,4 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55-7,7 (m, 5H), 7,85 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 482.
Eksempel 104
l-[3-(4-Fluorfenoksy)propyl]-3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyl-oksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; klorid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 440 mg, 94%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,7-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]<+>: 488; smp. 142°C.
Eksempel 105 l-[3-(2,4-Difluorfenoksy)propyl]-3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoren-9- kar-bonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 14 mg, 13%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,4 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,4 (m, 4H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 506.
Eksempel 106
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenylaminopropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 14 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3, 0 (m, 3H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 6,85 (s, OH), 7,1 (t, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,55 (dd, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-CF3COO] + : 469.
Eksempel 107
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-[3-(4-hydroksy-fenoksy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 15 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25-3,4 (m, 5H), 3,8-3,9 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]<+>: 486.
Eksempel 108
l-(2-Benzyloksyetyl)-3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 470 mg, 96%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,55 (m, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-Br]<+>: 470; smp. 86°C.
Eksempel 109
3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-tienyl-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 180 mg, 70%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,37 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,02-3,06 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,25-3,40 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, 1H, OH), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,25-7,50 (m, 5H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]<+>: 460; smp. 140°C.
Eksempel 110
3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 80 mg, 40%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20-7,50 (m, 9H), 7,55 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO] + : 454.
Eksempel 111
3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 74 mg, 35%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,35 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, 5H), 1,7-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,15-3,45 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,55-7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 468.
Eksempel 112
3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoren-9-karbonyloksy-l-(2-tienyl-2-yletyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 79 mg, 39%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1-3,25 (m, 4H), 3,15 -3,45 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,5 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO] + : 446.
Eksempel 113
3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(4-fenoksybutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 72 mg, 33%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,4 (m, 1H), 1,55-1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7.6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 484.
Eksempel 114
3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenylallyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 200 mg, 76%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,54 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (dd, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,26-7,46 (m, 7H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,87-7,90 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 450; smp. 234°C.
Eksempel 115
3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(2-fenoksyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 210 mg, 66%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,55 (m, 1H), 1,60-2,0 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,40-3,80 (m, 6H), 4,0 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 3H), 7,27-7,46 (m, 6H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H); MS [M-Br] + : 454; smp. 202°C.
Eksempel 116
3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 210 mg, 61%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,55 (m, 1H), 1,60-2,0 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,0-2,20 (m, 3H), 3,0-3,10 (m, 1H), 3,25-3,53 (m, 6H), 3,86 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,30-7,48 (m, 6H), 7,65-7,92 (m, 4H); MS [M-Br]<+>: 468; smp. 204°C.
Eksempel 117
3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 18 mg, 19%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,25-3,55 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,25-7,55 (m, 9H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 438.
Eksempel 118
3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(4-okso-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 19 mg, 19%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,55 (m, 1H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H) 3,0 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 8H), 3,85 (m, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,55 (t, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 480.
Eksempel 119
l-[3-(4-Fluorfenoksy)propyl]-3(R)-(9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyl-oksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 23 mg, 23%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 486.
Eksempel 120
l-[3-(2,4-Difluorfenoksy)propyl]-3(R)-(9-metyl-9H-fluoren-9-karbonyl-oksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 20 mg, 19%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,2 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25- 3,55 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 504.
Eksempel 121
3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenylaminopropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 19 mg, 19%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,15-3,45 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,65 (t, NH), 6,6 (m, 3H), 7,1 (t, 2H), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 467.
Eksempel 122
l-[3-(4-Hydroksyfenoksy)propyl]-3(R)-(9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyl-oksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 22 mg, 22%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,55 (m, 1H), 1,65-1,9 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]<+>: 484.
Eksempel 123
l-(2-Benzyloksyetyl)-3(R)-(9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 17 mg, 17%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 468.
Eksempel 124
3(R)-(9,10-Dihydroantracen-9-karbonyloksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 420 mg, 89%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 3,95-4,15 (dd, 2H, Jl = l,8 Hz, J2= 4,2 Hz), 5,02 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,25-7,43 (m, 11H), 7,48-7,55 (m, 2H); MS [M-Br] + : 438; smp. 216°C.
Eksempel 125
3(R)-(9,10-Dihydroantracen-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 450 mg, 82%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,56 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,80 (m, 1H), 3,94-4,14 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,94-7,0 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 2H); MS [M-Br] + : 468; smp. 157°C.
Eksempel 126
l-(4-Fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 83 mg, 21%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,50-2,0 (m, 8H), 2,15 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,05-3,65 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 11H), 7,45-7,60 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 468; smp. 95°C.
Eksempel 127
l-(2-Fenoksyetyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 300 mg, 73%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,70-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,0-7,10 (m, 7H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,45-7,55 (m, 2H); MS [M-Br] + : 456; smp. 200°C.
Eksempel 128
l-(3-Fenoksypropyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 350 mg, 83%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,70-2,0 (m, 4H), 2,0-2,25 (m,3H), 3,15-3,65 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,40-7,60 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 470; smp. 184°C.
Eksempel 129
l-Fenetyl-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 100 mg, 44%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 1H)), 7,15-7,55 (m, 13H); MS [M-Br]<+>: 440.
Eksempel 130
l-(4-Okso-4-fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og b. Utbyttet i siste trinn var 16 mg, 15%.<1>H-NMR (DMS0-d6): 5 1,65-2,05 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 3,1-3,55 (m, 9H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 482.
Eksempel 131
l-[3-(4-Fluorfenoksy)propyl]-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyl-oksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og b. Utbyttet i siste trinn var 18 mg, 18%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,7-2,1 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO] + : 488.
Eksempel 132
l-[3-(2,4-Difluorfenoksy)propyl]-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og b. Utbyttet i siste trinn var 14 mg, 14%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-1,95 (m, 4H), 2,05-2,2 (m, 3H), 3,1-3,55 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,1-7,55 (m, 10H); MS [M-CF3COO]<+>: 506.
Eksempel 133
l-(3-Fenylaminopropyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og b. Utbyttet i siste trinn var 17 mg, 17%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,65-2,0 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3.0- 3,5 (m, 9H), 1,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,65 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 7,05-7,3 (m, 6H), 7,35-7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]<+>: 469.
Eksempel 134
l-[3-(4-Hydroksyfenoksy)propyl]-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og b. Utbyttet i siste trinn var 21 mg, 20%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,7-2,1 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3.1- 3,5 (m, 7H), 3,7-3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,35-7,55 (m, 4H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]<+>: 486.
Eksempel 135
l-(2-Benzyloksyetyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og b. Utbyttet i siste trinn var 16 mg, 16%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,65-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 3,1-3,9 (m, 10H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,55 (t, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 470.
Eksempel 136
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksy-
propyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 340 mg, 71%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 7H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 486; smp. 219°C.
Eksempel 137
3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 290 mg, 64%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,32 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 456; smp. 221°C.
Eksempel 138
3(R)-(9-Hydroksy-9H-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 310 mg, 97%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,30 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,14-7,26 (m, 5H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,63-7,67 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 476; smp. 111°C.
Eksempel 139
3(R)-(9-Hydroksy-9H-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 85 mg, 41%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05-3,75 (m, 7H), 5,05 (m, 1H), 7,1-7,45 (m, 12H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-CF3COO] + : 470.
Eksempel 140
3(R)-(9-Hydroksy-9H-xanten-9-karbonyloksy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 84 mg, 38%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,30 (m, 1H), 1,4-1,85 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05-3,4 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (m, 1H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 484.
Eksempel 141
3(R)-(9-Hydroksy-9H-xanten-9-karbonyloksy)-l-(2-tien-2-yletyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 81 mg, 39%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,30 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), l,7-l,9(m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,75(m, 1H), 3,0(m, 1H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO] + : 462.
Eksempel 142
3(R)-(9-Hydroksy-9H-xanten-9-karbonyloksy)-l-(4-fenoksybutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 83 mg, 37%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,3 (m, 1H), 1,5-1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1-3,45 (m, 7H), 3,75 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,15-7,45 (m, 9H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO] + : 500.
Eksempel 143
3(R)-(9-Hydroksy-9H-xanten-9-karbonyloksy)-l-(2-fenoksyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 102 mg, 48%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,3 (m, 1H), 1,55-1,95 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,35-3,65 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,3-7,45 (m, 4H), 7.6 (t, 2H); MS [M-CF3COO] + : 472.
Exemple 144
l-[3-(4-Fluorfenoksy)propyl]-3(R)-(9-hydroksy-9H-xanten-9-karbonyl-oksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 99 mg, 44%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,3 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 5H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, 2H), 7,65 (t, 2H); MS [M-CF3COO] + : 504.
Exemple 145
3(R)-(9-Hydroksy-9H-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 25 mg, 12%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,25-1,30 (m, 1H), 1,55-1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,75-3,8 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05-7,50 (m, 8H), 7,60 (m, 4H); MS [M-CF3COO]<+>: 468.
Eksempel 146
3(R)-(9-Metyl-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og a. Utbyttet i siste trinn var 110 mg.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 1,8 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,15-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); MS [M-Br]<+>: 484; smp. 195°C.
Eksempel 147
3(R)-(9-Metyl-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 19 mg, 20%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,8-2,95 (m, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,3-3,5 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,25-7,4 (m, 7H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); MS [M-CF3COO]<+>: 454.
Eksempel 148
3(R)-(9-Metyl-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-(2-fenoksyetyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 24 mg, 24%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,4-3,65 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 6H); MS [M-CF3COO]<+>: 470.
Eksempel 149
3(R)-(9-Metyl-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-(4-okso-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 19 mg, 19%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 496.
Eksempel 150
l-[3-(4-Fluorfenoksy)propyl]-3(R)-(9-metyl-9[H]-xanten-9-karbonyl-oksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 25 mg, 24%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 502.
Eksempel 151
l-[3-(2/4-Difluorfenoksy)propyl]-3(R)-(9-metyl-9[H]-xanten-9-karbonyl-oksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 16 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 520.
Eksempel 152
3(R)-(9-Metyl-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-fenylaminopropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 16 mg, 15%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 6 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 3H), 3,1-3,4 (m, 6H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 7,45 (t, 2H); MS [M-CF3COO]<+>: 483.
Eksempel 153
l-[3-(4-Hydroksyfenoksy)propyl]-3(R)-(9-metyl-9[rl]-xanten-9-karbonyl-oksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 19 mg, 18%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,75-2,05 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,65-6,8 (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]<+>: 500.
Eksempel 154
l-(2-Benzyloksyetyl)-3(R)-(9-metyl-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte c og b. Utbyttet i siste trinn var 14 mg, 14%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 9H); MS [M-CF3COO]<+>: 484.
Eksempel 155
l-(3-Fenoksypropyl)-3(R)-(9[H]-tioxanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 323 mg, 50%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,35 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (s, 1H), 6,94-7,0 (m, 3H), 7,22-7,41 (m, 6H), 7,45-7,64 (m, 4H); MS [M-Br]<+>: 486; smp. 157°C.
Eksempel 156
l-(3-Fenylallyl)-3(R)-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ka rbony loksy)- 1-azonia bicy klo [ 2.2.2 ]oktan; brom id
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 250 mg, 94%.<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,50-1,60 (m,lH), 1,60-1,80 (m,lH), 1,90 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,90-3,20 (m, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,60-3,90 (m, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,35-4,60 (dobbel dd, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H), 6,90-7,0 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 11H); MS [M-Br]<+>: 464; smp. 132°C.
Eksempel 157
l-(3-Fenoksypropyl)-3(R)-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 290 mg, 94%.<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,45-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,80-2,0 (m, 2H), 2,0-2,20 (m, 3H), 2,80-3,0 (m, 3H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,30-3,45 (d, 1H), 3,45-3,80 (m, 5H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,80-6,90 (d, 2H), 6,90-7,0 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H), 7,40 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 482; smp. 182°C.
Eksempel 158
3(R)-(5[H]-Dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karbonyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 180 mg, 56%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,2 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,9 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 5H), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,55 (d, 2H); MS [M-Br]<+>: 480; smp. 111°C.
Eksempel 159
3(R)-(5[H]-Dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karbonyloksy)-l-fenetyl-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til fremgangsmåte d og a. Utbyttet i siste trinn var 210 mg, 68%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,2 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,85-3,1 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25-7,5 (m, 11H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]<+>: 450; smp. 248°C.
Eksempel 160 til 164 illustrerer farmasøytiske sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåte ved deres fremstilling.
Eksempel 160
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning: tabletter
Formulering:
Ved å anvende en blandemaskin ble 15 g av forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse blandet med 340,8 g laktose og 85,2 g mikrokrystaMinsk cellulose. Blandingen ble underkastet kompresjonsforming ved å anvende en rullekompaktor for å gi et flaklignende sammenpresset materiale. Det flaklignende sammenpressede materiale ble pulverisert ved å anvende en hammermølle, og det pulveriserte materiale ble siktet gjennom en 20 mesh sikt. En 4,5 g porsjon av lys kiselanhydrid og 4,5 g magnesiumstearat ble tilsatt til det siktede materiale og blandet. Blanderpro-duktet ble underkastet en tablettlagingsmaskin utstyrt med et form/stempelsystem av 7,5 mm i diameter, for derved å oppnå 3.000 tabletter hver med 150 mg vekt.
Eksempel 161
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning: belagte tabletter Formulering:
Ved å anvende en fluidisert sjiktgranuleringsmaskin ble 15 g av forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse blandet med 285,6 g laktose og 122,4 g maisstivelse. Separat ble 22,5 g polyvinylpyrrolidon løst i 127,5 g vann for å fremstille en bindings-løsning. Ved å anvende en fluidisert sjiktgranuleringsmaskin, ble bindingsløsningen sprayet på blandingen overfor å gi granulater. En 4,5 g porsjon magnesiumstearat ble tilsatt til de erholdte granulater og blandet. Den erholdte blanding ble underkastet en tablettlagingsmaskin utstyrt med et form/stempel bikonkavt system på 6,5 mm i diameter, for derved å oppnå 3.000 tabletter, hver med 150 mg vekt.
Separat ble en beleggingsløsning fremstilt ved å suspendere 6,9 g hydroksypropyl-metylcellulose 2910, 1:2 g polyetylenglykol 6000, 3,3 g titandioksid og 2,1 g renset talk i 72,6 g vann. Ved å anvende en "High Coated", ble de 3.000 tabletter fremstilt over belagt med beleggingsløsningen for å gi filmbelagte tabletter, hver med 154,5 mg vekt.
Eksempel 162
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning: flytende medikament for inhalasjon
Formulering:
En 40 mg porsjon av forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse ble løst i 90 ml fysiologisk saltløsning, og løsningen ble justert til et totalvolum på 100 ml med den samme saltløsning, dispensert i 1 ml porsjoner i 1 ml kapasitet ampulle og deretter sterilisert ved 115° i 30 minutter for å gi flytende medikament for inhalasjon.
Eksempel 163
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning: pulver for inhalasjon Formulering:
En 20 g porsjon med forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse ble uniformt blandet med 400 g laktose, og en 200 mg porsjon av blandingen ble pakket i en pulverinhalator for eksklusiv anvendelse for å frembringe et pulver for inhalasjon.
Eksempel 164
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning: inhalasjonsaerosol. Formulering:
Det aktive ingredienskonsentrat fremstilles ved å løse opp 0,0480 g av forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse i 2,0160 g etylalkohol. Konsentratet tilsettes til et passende fyllapparat. Det aktive ingredienskonsentrat dispenseres i aerosol-beholder, beholderens luftrom luftes ut med nitrogen eller HFC-134A damp (utblås-ningsingredienser bør ikke inneholde mer enn 1 ppm oksygen) og forsegles med ventil. 11,2344 g HFC-134A drivmiddel trykkfylles deretter på den forseglede be-holder.

Claims (36)

1. Forbindelse i henhold til formel (I)
hvori: © er en fenyl-, pyrrolyl-, tienyl-, furyl-, bifenyl-, naftalenyl-, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl-, benzo[l,3]dioksolyl-, imidazolyl- eller benzotiazolylgruppe R<1>, R2 ogR<3>hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller halogenatom, eller en -OR<4>, -NHCOR<4>, -CN, -N02eller -COOR<4>-gruppe, eller en rett eller forgrenet Ci-C8alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe, hvori R<4>representerer et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet Ci-C8alkylgruppe; n er et heltall fra 0 til 4; A representerer en -CH=CH-, -CH2-, -0-, -S- eller -S(0)-gruppe, m er et heltall fra 0 til 8; forutsatt at når m = 0, er A ikke -CH2-; p er et heltall fra 1 til 2 og substitusjonen i den azoniabicyklisk ring kan være i 2-, 3- eller 4-stillingen inklusive alle mulige konfigurasjoner av de asymmetriske karboner; B representerer en gruppe med formel i) eller ii):
hvori R<10>representerer et hydrogenatom, en hydroksy- eller metylgruppe; og R8 og R<9>representerer hver uavhengig
hvori R<11>representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en rett eller forgrenet Ci-C8alkylgruppe og Q representerer en enkeltbinding eller -0-; og X representerer et farmasøytisk akseptabelt anion av en mono- eller po I yva I ent syre.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, hvori enhver alkylgruppe til stede som R<1>til R<4>eller R<11>inneholder fra 1 til 4 karbonatomer.
3. Forbindelse i henhold til kravene 1 eller 2, hvori p = 2.
4. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvori © representerer en fenyl-, pyrrolyl- eller tienylgruppe.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<1>, R<2>og R3 hver uavhengig representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en hydroksy, metyl, tert-butyl, -CH2OH, 3-hydroksypropyl, -OMe, -NHCOMe, -CN, -N02eller -COOMe-gruppe.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori R<1>, R<2>og R<3>hver uavhengig representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en hydroksygruppe.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvori halogenatomet er fluor.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori A representerer en -CH2-, -CH=CH-, -O- eller -S-gruppe; n er 0 eller 1; og m er et heltall fra 1 til 6.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvori A representerer en -CH2-, -CH=CH- eller -O-gruppe og m er 1, 2 eller 3.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori azoniabicyklogruppen er substituert på nitrogenatomet med en 3-fenoksypropyl-, 2-fenoksyetyl-, 3-fenylallyl-, fenetyl-, 3-fenylpropyl-, 4-fenylbutyl-, 3-(2-hydroksy-fenoksy)propyl-, 3-(4-fluorfenoksy)propyl-, 2-benzyloksyetyl-, 3-pyrrol-l-ylpropyl-, 2-tien-2-yletyl- eller 3-tien-2-ylpropylgruppe.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori B representerer en gruppe med formel (i) og R<8>og R<9>hver uavhengig representerer en fenyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, 2-furyl- eller 3-furylgruppe og R<11>representerer et hydrogenatom.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvori B representerer en gruppe med formel (ii) og Q representerer en enkeltbinding eller et oksygenatom.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori X representerer et bromid-, klorid- eller trifluoracetatanion.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori azoniabicyklogruppen er substituert i 3-stillingen.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvori substituenten i 3-stillingen har (R)-konfigurasjon.
16. Forbindelse ifølge krav 15, hvori R<8>er forskjellig fra R<9>i gruppe i), og det asymmetriske karbon til hvilket R<8>og R<9>er bundet har (R)-konfigurasjon.
17. Forbindelse ifølge krav 15, hvori R<8>er forskjellig fra R<9>i gruppe i), og det asymmetriske karbon til hvilket R<8>og R<9>er bundet har (S)-konfigurasjon.
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvilken er en enkelt isomer.
19. Forbindelse ifølge krav 1, hvilken er 3(R)-Difenylacetoksy-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-Hydroksy-2,2-difenylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2,2-Difenylpropionyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-Hydroksy-2-fenyl-2-tien-2-yl-acetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)-l-(2-fenoksyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2,2-Ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-[3-(4-Fluorfenoksy)propyl]-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yla-cetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; klorid 3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-[3-(2-hydroksyfenoksy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat 3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-pyrrol-l-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat 3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(2-tien-2-yletyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(2-Benzyloksyetyl)-3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetat 3(R)-(2-Hydroksy-2,2-ditien-3-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l- azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(3-Fenylallyl)-3(R)-(9-hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(9-Hydroksy-9H-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(4-Fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid l-(2-Fenoksyetyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid l-(3-Fenoksypropyl)-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid l-Fenetyl-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(9-Hydroksy-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid 3(R)-(9-Hydroksy-9H-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-tien-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid eller 3(R)-(9-Metyl-9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-(3-fenoksy-propyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid.
20. Forbindelse i henhold til krav 1 som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien,2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan; X", hvori X" representerer et farmasøytisk akseptabelt anion av en mono- eller polyvalent syre.
21. Forbindelse i henhold til krav 1, som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-l-(3-fenoksypropyl)-l-azoniabicyklo(2,2,2]oktan; bromid.
22. Forbindelse i henhold til krav 1, som er l-fenetyl-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azoniabicyklo(2,2,2]oktan; X" hvori X" representerer et farmasøy-tisk akseptabelt anion av en mono- eller polyvalent syre.
23. Forbindelse ifølge krav 1, som er l-fenetyl-3(R)-(9[H]-xanten-9-karbonyloksy)-l-azanoiabicyklo[2,2,2]oktan; bromid.
24. Fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 23
karakterisert vedat den omfatter å reagere et alkyleringsmiddel med formel (II)
med en forbindelse med formel (III)
hvori, i hver av formlene I, II og III,R<1>,R2,R3,©, A, X, B, n, m og p er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 23.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert vedat den resulterende reaksjonsblanding renses ved fast fase ekstraksjon.
26. Forbindelse med formel (III)
hvori B og p er som definert i et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 11, 12 eller 14 til 19 og hvori substituenten på azabicyklogruppen har (R)-konfigurasjon.
27. Forbindelse ifølge krav 26, som er 9-metyl-9[H]-fluoren-9-karboksylsyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester; 9-metyl-9[H]-xanten-9-karboksylsyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylester; 2-hydroksy-2,2-difuran-2-yl-eddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
28. Forbindelse med formel (VII)
hvori p er som definert i krav 1 eller 3, R<8>er en 2-tienyl- eller 2-furylgruppe og hvori substituenten på azabicyklogruppen har (R) konfigurasjon.
29. Forbindelse ifølge krav 28, som er oksotien-2-yl-eddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester; eller oksofuran-2-yl-eddiksyre-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl-ester.
30. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 19 i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
31. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 30, som videre omfatter en2-agonist.
32. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 30, som videre omfatter et kortikosteroid.
33. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 30 som videre omfatter en fosfod i estera se-1 V- i n h i bito r.
34. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 23 for anvendelse i en fremgangsmåte ved behandling av det humane eller animalske legeme ved terapi.
35. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 23 ved fremstillingen av et medikament for anvendelse i behandlingen av respiratorisk, urinveis- eller gastrointestinal sykdom.
36. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 23 ved fremstillingen av et medikament for anvendelse i behandlingen av COPD, kronisk bronkitt, astma og rhinitt.
NO20020180A 1999-07-14 2002-01-14 Nye kinuklidinderivater og medisinske sammensetninger inneholdende det samme, samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter NO329484B3 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009901580A ES2165768B1 (es) 1999-07-14 1999-07-14 Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PCT/EP2000/006469 WO2001004118A2 (en) 1999-07-14 2000-07-07 Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor ligands

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO20020180D0 NO20020180D0 (no) 2002-01-14
NO20020180L NO20020180L (no) 2002-03-13
NO329484B1 NO329484B1 (no) 2010-10-25
NO329484B3 true NO329484B3 (no) 2013-04-29

Family

ID=8309225

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020180A NO329484B3 (no) 1999-07-14 2002-01-14 Nye kinuklidinderivater og medisinske sammensetninger inneholdende det samme, samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter
NO2013002C NO2013002I2 (no) 1999-07-14 2013-01-18 Aklidiniumsalt med et farmaøytisk akseptabelt anion av en mono-eller polyvalent syre, spesielt aklidiniumbromid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2013002C NO2013002I2 (no) 1999-07-14 2013-01-18 Aklidiniumsalt med et farmaøytisk akseptabelt anion av en mono-eller polyvalent syre, spesielt aklidiniumbromid

Country Status (39)

Country Link
US (16) US6750226B2 (no)
EP (1) EP1200431B3 (no)
JP (2) JP4030040B2 (no)
KR (3) KR100854321B1 (no)
CN (2) CN100451018C (no)
AR (1) AR029760A1 (no)
AT (1) ATE235492T1 (no)
AU (1) AU2005202144B2 (no)
BE (1) BE2013C001I2 (no)
BG (1) BG65565B1 (no)
BR (1) BRPI0012434B8 (no)
CA (1) CA2381165C (no)
CO (1) CO5200759A1 (no)
CY (1) CY2013001I2 (no)
CZ (1) CZ304292B6 (no)
DE (2) DE60001840T4 (no)
DK (1) DK1200431T6 (no)
EE (1) EE04915B3 (no)
EG (1) EG24066A (no)
ES (2) ES2165768B1 (no)
FR (1) FR13C0001I2 (no)
HK (1) HK1042487B (no)
HU (1) HU228594B1 (no)
IL (1) IL147533A0 (no)
LU (1) LU92132I2 (no)
MY (1) MY126959A (no)
NO (2) NO329484B3 (no)
PE (1) PE20010397A1 (no)
PL (1) PL204024B1 (no)
PT (1) PT1200431E (no)
RU (2) RU2264401C3 (no)
SI (1) SI1200431T1 (no)
SK (1) SK287480B6 (no)
TR (1) TR200200768T2 (no)
TW (1) TWI284644B (no)
UA (1) UA73509C2 (no)
UY (2) UY26244A1 (no)
WO (1) WO2001004118A2 (no)
ZA (1) ZA200200232B (no)

Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
CZ301323B6 (cs) * 2000-12-22 2010-01-13 Laboratorios Almirall, S.A. Chinuklidinkarbamátové deriváty a lécivé kompozice je obsahující
BR0116624A (pt) * 2000-12-28 2003-12-23 Almirall Prodesfarma Ag Composto, processo para produzir o mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou da composição farmacêutica, e, produto de combinação
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
PT1425001E (pt) 2001-09-14 2009-02-18 Glaxo Group Ltd Derivados de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
CN1832948B (zh) 2001-12-20 2011-06-15 基耶西药品股份公司 1-烷基-1-氮*双环[2.2.2]辛烷氨基甲酸酯衍生物及其用作蕈毒碱受体拮抗剂的用途
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
TW200410951A (en) * 2002-08-06 2004-07-01 Glaxo Group Ltd M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
WO2004056810A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
WO2004106333A1 (en) 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
EP1644356A1 (en) 2003-07-11 2006-04-12 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR045913A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Derivados olefinicos de 8-azabiciclo[3,2,1]octanos como antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina
AR045914A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Compuesto alcoholico terciario del 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
AR048573A1 (es) * 2003-07-17 2006-05-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano sustituido en la posicion 3, composicion farmceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JP2007500150A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とステロイドとの併用剤及び吸入により呼吸障害を治療するためのその使用
EP1803469A3 (en) * 2003-07-29 2011-10-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
CA2534125A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
KR20080067023A (ko) 2003-10-14 2008-07-17 글락소 그룹 리미티드 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제
EA200600787A1 (ru) * 2003-10-17 2006-08-25 Глэксо Груп Лимитед Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
PE20050489A1 (es) * 2003-11-04 2005-09-02 Glaxo Group Ltd Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1725236A4 (en) * 2004-03-11 2009-05-13 Glaxo Group Ltd NEW M3 MUSCARIN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
JP2007529513A (ja) 2004-03-17 2007-10-25 グラクソ　グループ　リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
TWI363759B (en) 2004-04-27 2012-05-11 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
PL1905451T3 (pl) * 2004-05-31 2010-05-31 Almirall Sa Kombinacje obejmujące środki przeciwmuskarynowe i kortykosteroidy
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2006005980A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-19 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) * 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
JP2008532973A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とｐｄｅ５−阻害剤に基づく新規な医薬組成物
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
EP2484382A1 (en) 2005-03-30 2012-08-08 Schering Corporation Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007016639A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
WO2007016650A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
EP2281813A1 (en) 2005-08-08 2011-02-09 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
EP1937068A4 (en) * 2005-08-18 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTORS
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
NZ567124A (en) 2005-10-21 2011-08-26 Novartis Ag Human antibodies against Interleukin-13 and therapeutic uses to treat asthma
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
US20100015061A1 (en) * 2006-01-06 2010-01-21 Boehringer Ingeheim International GmnH Pharmaceutical Compositions Based on Anticholinergics and Andolast
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
EP2322525B1 (en) 2006-04-21 2013-09-18 Novartis AG Purine derivatives for use as adenosin A2A receptor agonists
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2043717A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Astra Zeneca AB Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder
JP2009543860A (ja) 2006-07-19 2009-12-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規三環系スピロピペリジン化合物、それらの合成およびケモカイン受容体活性モジュレーターとしてのそれらの使用
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0622827D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Sheet driver for use in a drug dispenser
JP2010513277A (ja) * 2006-12-13 2010-04-30 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド ＣＯＰＤおよび慢性気管支炎の治療のためのムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ−アゴニストの共通プロドラッグとしてのモノホスフェート
ATE493174T1 (de) 2007-01-10 2011-01-15 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal- aktivierende proteasehemmer
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
US20110243924A1 (en) * 2007-02-21 2011-10-06 Jorge Beleta Supervia Novel methods
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
RU2480458C2 (ru) 2007-09-07 2013-04-27 Тереванс, Инк. Гуанидинсодержащие соединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
AU2008334629B2 (en) 2007-12-10 2012-04-12 Novartis Ag Organic compounds
EP2222637A1 (en) 2007-12-14 2010-09-01 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
CN101910153B (zh) 2008-01-11 2014-01-22 诺华股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶类
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
WO2009134524A2 (en) * 2008-02-26 2009-11-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100599A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009138707A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
KR20160129109A (ko) 2008-05-23 2016-11-08 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제
MX2010012492A (es) 2008-05-27 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4.
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
US8236808B2 (en) 2008-06-10 2012-08-07 Novartis Ag Pyrazine derivatives as ENAC blockers
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2154136A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
ES2542551T3 (es) 2009-03-09 2015-08-06 Glaxo Group Limited 4-Oxadiazol-2-il-indazoles como inhibidores de PI3 cinasas
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
US20120004282A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp, RNA Interference Mediated Inhibition of the Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2758100C (en) 2009-04-09 2017-08-29 Novartis Ag Process for preparing pyrrolidinium salts
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
EA021056B1 (ru) 2009-04-30 2015-03-31 Глаксо Груп Лимитед Оксазолзамещенные индазолы в качестве ингибиторов pi3-киназ, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в лечении расстройств, опосредованных ненадлежащей активностью pi3-киназ
AR076621A1 (es) 2009-05-29 2011-06-22 Pearl Therapeutics Inc Composiciones para el suministro de antagonistas muscarinicos de accion prolongada y agonista del receptor adrenergico b2 de accion prolongada. metodo de tratamiento. sistemas asociados. inhalador dosificador
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
GB0910537D0 (en) 2009-06-18 2009-07-29 Ivax Pharmaceuticals Ireland Inhaler
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
GB0919465D0 (en) 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
GEP20156285B (en) 2011-02-25 2015-05-11 Aierem Elelsi Compounds and compositions as trk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9034879B2 (en) 2011-09-16 2015-05-19 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of CF
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN104363914A (zh) 2011-11-23 2015-02-18 因特利凯有限责任公司 使用mTOR抑制剂的增强的治疗方案
WO2013090620A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Genomedx Biosciences, Inc. Cancer diagnostics using non-coding transcripts
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
CN104837828B (zh) * 2012-12-05 2017-07-18 奇斯药制品公司 作为pde4‑抑制剂的苯基乙基吡啶衍生物
AU2013363837A1 (en) 2012-12-17 2015-06-11 Almirall, S.A. New use of aclidinium
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
CN105188679B (zh) 2013-03-15 2018-10-16 珍珠治疗公司 用于微粒晶体材料的状态调节的方法和系统
AU2014292722B2 (en) * 2013-07-13 2017-03-09 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Quinine compounds, and optical isomers, preparation method and medical use thereof
RU2675105C9 (ru) 2013-09-22 2019-01-09 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
CA2925064A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CZ306791B6 (cs) 2013-10-29 2017-07-12 Zentiva, K.S. Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP6404944B2 (ja) 2014-04-24 2018-10-17 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体
CN107072976A (zh) 2014-05-12 2017-08-18 葛兰素史克知识产权第二有限公司 用于治疗传染性疾病的包含Danirixin的药物组合物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
EP3266777B1 (en) * 2015-03-02 2021-05-05 LTT Bio-Pharma Co., Ltd. Quinuclidine derivative
PT108370B (pt) 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
WO2016162878A1 (en) * 2015-04-04 2016-10-13 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane,3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3¬phenoxypropyl)-, bromide, (3r)- and its novel crystalline form-i
CZ2015257A3 (cs) 2015-04-16 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
JP2019524792A (ja) 2016-08-08 2019-09-05 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
WO2018094392A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201700727D0 (en) 2017-01-16 2017-03-01 Teva Pharma Inhalers and airflow adaptors therefor
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190076607A1 (en) 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US20230120431A1 (en) 2020-03-25 2023-04-20 Lupin Inc. Multi-Carrier Medicament Dispensers
US20240066037A1 (en) 2020-03-26 2024-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
CA3186551A1 (en) 2020-07-23 2022-01-27 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
ES2161211T3 (es) 1990-09-06 2001-12-01 Pfizer Broncodilatadores antimuscarinicos.
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
WO1992004928A2 (en) 1990-09-26 1992-04-02 Pharbita B.V. Inhaler devices provided with a reservoir for several doses of medium for inhaling, transporting device, whirl chamber
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
SK280911B6 (sk) 1992-12-09 2000-09-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutický prostriedok
ES2128550T3 (es) 1992-12-18 1999-05-16 Schering Corp Inhalador para medicamentos en polvo.
KR970701174A (ko) 1994-02-10 1997-03-17 오노다 마사요시 신규한 카바메이트 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same)
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) * 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
WO1996004346A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Acrylic syrup curable to a crosslinked viscoelastomeric material
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
CZ296209B6 (cs) 1995-04-14 2006-02-15 Glaxo Wellcome Inc. Inhalátor a inhalacní systém
TR199701665T1 (xx) 1995-06-21 1998-06-22 Asta Med�Ca Aktingesellschaft B�t�nle�ik �l�me cihaz�na sahip farmas�tik toz kartu�u ve toz halinde t�bbi maddeler i�in soluma cihaz�.
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
PT1087750E (pt) 1998-06-18 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Formulacoes farmaceuticas para aerossois com duas ou mais substancias activas
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
EP1102579B1 (de) 1998-08-04 2003-03-19 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
WO2001054728A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST
JP2003522165A (ja) 2000-01-31 2003-07-22 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として有用なピリミジンカルボキサミド
EP1270577B1 (en) 2000-03-23 2006-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
US6777132B2 (en) 2000-04-27 2004-08-17 Valence Technology, Inc. Alkali/transition metal halo—and hydroxy-phosphates and related electrode active materials
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
AU2000250701B2 (en) 2000-05-22 2004-07-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
JP2004512359A (ja) 2000-10-31 2004-04-22 ベーリンガー　インゲルハイム　ファルマ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング　ウント　コンパニー　コマンディトゲゼルシャフト 抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規医薬組成物
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
CZ301323B6 (cs) 2000-12-22 2010-01-13 Laboratorios Almirall, S.A. Chinuklidinkarbamátové deriváty a lécivé kompozice je obsahující
BR0116624A (pt) 2000-12-28 2003-12-23 Almirall Prodesfarma Ag Composto, processo para produzir o mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou da composição farmacêutica, e, produto de combinação
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
CA2448363A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
NZ529335A (en) 2001-05-25 2005-09-30 Pfizer A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
EP1429768B1 (de) 2001-09-14 2016-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue arzneimittel zur inhalation
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
SI1480615T1 (sl) 2002-03-01 2010-07-30 Chiesi Farma Spa Superfina formulacija formoterola
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
CN1655819A (zh) 2002-05-17 2005-08-17 诺瓦提斯公司 包含肾素抑制剂、钙通道阻断剂和利尿药的药物组合物
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
WO2004047817A1 (en) 2002-11-27 2004-06-10 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
US20060189642A1 (en) 2003-03-28 2006-08-24 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
DK1610787T3 (da) 2003-03-28 2008-06-02 Nycomed Gmbh Synergistisk kombination der omfatter roflumilast og et antikolinergt middel der er valgt blandt tiotropiumsalte til behandling af respiratoriske sygdomme
JP2007500150A (ja) 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とステロイドとの併用剤及び吸入により呼吸障害を治療するためのその使用
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
CA2534125A1 (en) 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
EP1803469A3 (en) 2003-07-29 2011-10-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
NZ548302A (en) 2004-02-06 2010-04-30 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Novel combination of anticholinergic and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases
WO2005074982A2 (en) 2004-02-06 2005-08-18 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
JP4819699B2 (ja) 2004-02-06 2011-11-24 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト 喘息及びｃｏｐｄの長期間の治療のための抗コリン作用薬及びグルココルチコイドの組合せ剤
US7712077B2 (en) * 2004-02-27 2010-05-04 International Business Machines Corporation Method and system for instantiating components conforming to the “COM” specification in custom contexts
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PL1905451T3 (pl) 2004-05-31 2010-05-31 Almirall Sa Kombinacje obejmujące środki przeciwmuskarynowe i kortykosteroidy
EP2484382A1 (en) 2005-03-30 2012-08-08 Schering Corporation Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
EP2327403A3 (en) 2007-02-19 2011-08-31 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators
US20110243924A1 (en) 2007-02-21 2011-10-06 Jorge Beleta Supervia Novel methods
EP2165159B1 (en) 2007-07-03 2013-07-17 Nxp B.V. Calibration of an amr sensor
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
AU2013363837A1 (en) 2012-12-17 2015-06-11 Almirall, S.A. New use of aclidinium

Also Published As

Publication number Publication date
MY126959A (en) 2006-11-30
NO2013002I1 (no) 2013-02-11
US7750023B2 (en) 2010-07-06
JP4030040B2 (ja) 2008-01-09
AU779881B2 (en) 2005-02-17
EP1200431B3 (en) 2015-06-24
HUP0202100A3 (en) 2003-09-29
KR100854321B1 (ko) 2008-08-26
US20080221155A1 (en) 2008-09-11
TWI284644B (en) 2007-08-01
US8129405B2 (en) 2012-03-06
PL204024B1 (pl) 2009-12-31
US7196098B2 (en) 2007-03-27
BG106301A (en) 2002-08-30
US20030055080A1 (en) 2003-03-20
ZA200200232B (en) 2003-04-10
EE200200017A (et) 2003-04-15
FR13C0001I1 (no) 2013-01-03
US20150246026A1 (en) 2015-09-03
HK1042487B (en) 2003-07-18
KR20070007396A (ko) 2007-01-15
CA2381165F (en) 2001-01-18
KR20070009744A (ko) 2007-01-18
CA2381165A1 (en) 2001-01-18
KR20020021155A (ko) 2002-03-18
CA2381165C (en) 2009-10-27
US20040132768A1 (en) 2004-07-08
BRPI0012434B1 (pt) 2016-03-22
US20140303126A1 (en) 2014-10-09
US9056100B2 (en) 2015-06-16
UY26244A1 (es) 2000-12-29
JP2005350476A (ja) 2005-12-22
EG24066A (en) 2008-05-08
ATE235492T1 (de) 2003-04-15
CN1272334C (zh) 2006-08-30
AU2005202144A1 (en) 2005-06-09
BR0012434A (pt) 2002-04-02
EE04915B3 (et) 2016-07-15
ES2165768B1 (es) 2003-04-01
IL147533A0 (en) 2002-08-14
US20070099953A1 (en) 2007-05-03
AU6433000A (en) 2001-01-30
AR029760A1 (es) 2003-07-16
FR13C0001I2 (fr) 2013-11-01
US20190183867A1 (en) 2019-06-20
NO329484B1 (no) 2010-10-25
SK287480B6 (sk) 2010-11-08
HU228594B1 (en) 2013-04-29
PE20010397A1 (es) 2001-04-11
US20060106056A1 (en) 2006-05-18
UY33494A (es) 2013-04-05
US7358260B2 (en) 2008-04-15
KR100773844B1 (ko) 2007-11-06
ES2193098T3 (es) 2003-11-01
RU2306312C2 (ru) 2007-09-20
BRPI0012434B8 (pt) 2021-05-25
EP1200431B1 (en) 2003-03-26
US9333195B2 (en) 2016-05-10
KR100854315B1 (ko) 2008-08-26
US8802699B2 (en) 2014-08-12
UA73509C2 (uk) 2005-08-15
NO20020180D0 (no) 2002-01-14
SI1200431T1 (en) 2003-10-31
DE60001840D1 (de) 2003-04-30
US10034867B2 (en) 2018-07-31
CZ304292B6 (cs) 2014-02-19
CY2013001I1 (el) 2015-10-07
JP2003504368A (ja) 2003-02-04
TR200200768T2 (tr) 2002-07-22
BG65565B1 (bg) 2008-12-30
JP4951217B2 (ja) 2012-06-13
DE60001840T2 (de) 2003-12-11
LU92132I2 (fr) 2013-03-18
BE2013C001I2 (no) 2019-05-21
DK1200431T6 (en) 2015-09-28
PT1200431E (pt) 2003-07-31
RU2264401C3 (ru) 2018-06-01
US9687478B2 (en) 2017-06-27
US10588895B2 (en) 2020-03-17
WO2001004118A2 (en) 2001-01-18
NO2013002I2 (no) 2013-09-09
NO20020180L (no) 2002-03-13
DE60001840T4 (de) 2015-11-26
DK1200431T3 (da) 2003-07-21
PL357160A1 (en) 2004-07-12
US7897617B2 (en) 2011-03-01
CZ2002121A3 (cs) 2002-11-13
US20100234333A1 (en) 2010-09-16
CN1373760A (zh) 2002-10-09
AU2005202144B2 (en) 2007-06-14
CY2013001I2 (el) 2015-10-07
US20160296503A1 (en) 2016-10-13
CO5200759A1 (es) 2002-09-27
SK432002A3 (en) 2003-04-01
US20130310353A1 (en) 2013-11-21
US8513279B2 (en) 2013-08-20
DK1200431T5 (da) 2005-01-31
US6750226B2 (en) 2004-06-15
USRE46417E1 (en) 2017-05-30
US20050209272A1 (en) 2005-09-22
EP1200431A2 (en) 2002-05-02
US20170319557A1 (en) 2017-11-09
ES2165768A1 (es) 2002-03-16
WO2001004118A3 (en) 2001-07-19
RU2264401C2 (ru) 2005-11-20
US20120122826A1 (en) 2012-05-17
DE60001840T3 (de) 2015-10-08
HUP0202100A2 (en) 2002-10-28
CN1824664A (zh) 2006-08-30
CN100451018C (zh) 2009-01-14
ES2193098T7 (es) 2012-12-13
US7078412B2 (en) 2006-07-18
EE04915B1 (et) 2007-10-15
US7109210B2 (en) 2006-09-19
US20110118223A1 (en) 2011-05-19
RU2005121162A (ru) 2007-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10588895B2 (en) Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US20060106055A1 (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: 2013002

Filing date: 20130118

LC4 Limitation of patent rights - b3 (par. 39b patent act)

Effective date: 20130429

SPCG Granted supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: 2013002

Filing date: 20130118

Extension date: 20250707

LC4 Limitation of patent rights - b3 (par. 39b patent act)

Effective date: 20130429

MK1K Patent expired