SK287480B6 - Chinuklidínové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivé kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie - Google Patents

Chinuklidínové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivé kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287480B6
SK287480B6 SK43-2002A SK432002A SK287480B6 SK 287480 B6 SK287480 B6 SK 287480B6 SK 432002 A SK432002 A SK 432002A SK 287480 B6 SK287480 B6 SK 287480B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
azoniabicyclo
octane
hydroxy
bromide
group
Prior art date
Application number
SK43-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK432002A3 (en
Inventor
Forner Dolors Fernandez
Quinones Maria Prat
Albero Maria Antonia Buil
Original Assignee
Almirall, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8309225&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287480(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall, S. A. filed Critical Almirall, S. A.
Publication of SK432002A3 publication Critical patent/SK432002A3/sk
Publication of SK287480B6 publication Critical patent/SK287480B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Chinuklidínový derivát všeobecného vzorca (I), kde (c) znamená fenylový kruh, heteroaromatickú skupinu so 4 a 9 atómami uhlíka, obsahujúci jeden alebo viacej heteroatómov, naftylovú, 5,6,7,8-tetrahydronaftylovú alebo bifenylovú skupinu; R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, fenylovú skupinu, skupinu -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 a -CF3, alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou, kde R4 a R5 každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo spoločne tvoria alicyklický kruh; alebo R1 a R2 spoločne tvoria aromatický, alicyklický alebo heterocyklický kruh; n znamená celé číslo od 0 do 4; A znamená skupinu -CH=CR6-, -CR6=CH-, CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 alebo -NR6-, kde R6 a R7 každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo R6 a R7 spoločne tvoria alicyklický kruh; m znamená celé číslo od 0 do 8; s výhradou, že keď m = 0, A neznamená CH2-; p znamená celé číslo od 1 do 2 a substitúcia v azoniabicyklickom kruhu môže byť v polohe 2, 3 alebo 4, zahŕňajúcej všetky možné konfigurácie na asymetrických uhlíkoch; B znamená skupinu vzorca (i) alebo (ii): kde R10 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo metylovú skupinu; a R8 a R9 každý nezávisle znamená skupinu všeobecného vzorca (R8, R9), kde R11 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazco

Description

Vynález sa vzťahuje na nové chinuklidínové deriváty vhodné na terapiu, niektorým spôsobom ich prípravy a k farmaceutickým kompozíciám, ktoré ich obsahujú.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné antimuskarínové prostriedky s dlhou účinnosťou. Uvedené zlúčeniny majú najmä vysokú afinitu k muskarínovým receptorom M3 (Hm3).
V súlade so svojimi vlastnosťami spočívajúcimi v antagonizme proti receptorom M3, sú uvedené nové zlúčeniny vhodné na liečbu nasledujúcich chorôb: respiračných chorôb, ako je chronická obštrukčná pľúcna choroba (COPD), chronická bronchitída, bronchiálna hyperaktivita, astma a rinitída; urologických chorôb, ako je močová inkontinencia, polakizúria v neuropénnej polakizúrii, neurogénny alebo nestabilný mechúr, cystospastická a chronická cystitída; a gastrointestinálne choroby, ako je syndróm dráždivého tračníka, spastická kolitída, divertikulitída a žalúdočné vredy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež vhodné na liečbu uvedených chorôb respiračného systému v spojení s β2 agonistickými stereoidmi, s antialergickými prostriedkami alebo s inhibítormi fosfodiesterázy IV.
Predpokladá sa tiež, že zlúčeniny podľa vynálezu majú vlastnosti antitusík.
V závislosti od svojej podstaty môžu byť uvedené nové zlúčeniny vhodné na liečbu sínusovej bradykardie indukovanej vágom.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny s príbuznou štruktúrou sú už opísané v niekoľkých patentoch ako prostriedky so spazmolytickým a anticholinergným účinkom.
Napríklad vo FR patente č. 2012964 sú opísané chinuklidinolové deriváty všeobecného vzorca
kde R znamená H, OH alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; Ri znamená fenylovú alebo tienylovú skupinu; a R3 znamená skupiny zo skupiny zahŕňajúcej cyklohexyl, cyklopentyl a tienyl, alebo keď R znamená H, Ri a R2 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria tricyklickú skupinu všeobecného vzorca:
kde X znamená -O-, -S- alebo -CH2-, alebo ich adičné soli s kyselinou, alebo ich kvartéme amóniové soli. V EP 418716 sú opísané tienylkarboxylátové estery všeobecného vzorca
kde A znamená skupinu všeobecného vzorca
m a n znamená 1 alebo 2,
Q znamená -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH- a skupinu
Q' znamená skupinu =NR alebo NRR'; Ri znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej tienyl, fenyl, furyl, cyklopentyl a cyklohexyl, prípadne substituované; R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, OH, CrC4alkoxy a C]-C4alkyl, a Ra znamená H, F, Cl, CH3- alebo -NR.
V US 5,654,314 sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca:
kde R znamená prípadne halogénom alebo hydroxyskupinou substituovanú C1-C4alkylovú skupinu; alebo R a R' spoločne tvoria C4-C6alkylénovú skupinu; X- znamená anión; a R] znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, OH, -CH2OH, C,-C4alkyl, CrC4alkoxy.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nové chinuklidínové deriváty majúce účinné antagonistické účinky na muskarínové receptory M3, kde uvedené zlúčeniny majú chemickú štruktúru uvedeného všeobecného vzorca (I):
(I), kde © znamená fenylový kruh, heteroaromatickú skupinu so 4 a 9 atómami uhlíka obsahujúci jeden alebo viacej heteroatómov, naftylovú, 5,6,7,8-tetrahydronaftylovú alebo bifenylovú skupinu;
R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, fenylovú skupinu, skupinu -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 a -CF3, alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxylovou alebo alkoxylovou skupinou, kde
R4 a R5 každý nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo spoločne tvoria alicyklický kruh; alebo R1 a R2 spoločne tvoria aromatický, alicyklický alebo heterocyklický kruh;
n znamená celé číslo 0 až 4;
A znamená skupinu -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 alebo -NR6-, kde R6 a R7 každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo R6 a R7 spoločne tvoria alicyklický kruh;
m znamená celé číslo 0 až 8; s výhradou, že keď m=0, A neznamená -CH2-;
p znamená celé číslo 1 až 2 a substitúcia v azoniabicyklickom kruhu môže byť v polohe 2-, 3- alebo 4-, zahŕňajúca všetky možné konfigurácie na asymetrických uhlíkoch;
B znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii):
kde R10 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo metylovú skupinu; a R8 a R9 každý nezávisle znamená
kde R11 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom a Q znamená jednoduchú väzbu, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-alebo -CH=CH; a
X znamená farmaceutický prijateľný anión mono- alebo polyvalentnej kyseliny.
V kvartémych amóniových zlúčeninách podľa vynálezu znázornených všeobecným vzorcom (I) je ekvivalent aniónu (X ) priradený k pozitívne nabitému atómu N. X' môže znamenať anión rôznych minerálnych kyselín, ako je napríklad chloridový, bromidový, jodidový, síranový, dusičnanový a fosforečnanový anión a organických kyselín tvoriacich soli, ako je napríklad acetát, maleát, fumarát, citrát, oxalát, sukcinát, tartarát, malát, mandlan, metánsulfonát a p-toluénsulfonát. Výhodne X' znamená anión tvoriaci chlorid, bromid, jodid, sulfát, nitrát, acetát, maleát, oxalát alebo sukcinát. Ešte výhodnejšie X' znamená chloridový, bromidový alebo trifluóracetátový anión.
Zlúčeniny podľa vynálezu znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (I), ktoré môžu mať jeden alebo viacej asymetrických atómov uhlíka, zahŕňajú všetky možné stereoizoméry. Vynález zahŕňa všetky jednotlivé izoméry a ich zmesi.
Ak akýkoľvek zo substituentov R1 až R7 alebo R11 znamená alkylovú skupinu, výhodné je, aby uvedená alkylová skupina obsahovala 1 až 8, výhodne 1 až 6 a ešte výhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka. Najmä je výhodné, keď uvedená alkylová skupina znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, propyl vrátane izopropylu, butyl zahŕňajúci butyl, sek-butyl a terc-butyl.
Uvedené alicyklické a heterocyklické kruhy zahrnuté vo všeobecnom vzorci (I) výhodne obsahujú 3 až 10, výhodne 5 až 7 členov. Uvedené aromatické kruhy zahrnuté vo všeobecnom vzorci (I) výhodne obsahujú 6 až 14, výhodne 6 alebo 10 členov.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých © znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, pyrolyl, tienyl, furyl, bifenyl, naftyl, 5,6,7,8-naftyl, benzo[l,3]dioxolyl, imidazolyl a benzotiazolyl, najmä fenyl, pyrolyl alebo tienyl; R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, hydroxy, metyl, terc-butyl, -CH2OH. 3-hydroxypropyl, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, NO2, -COOMe a -CF3, najmä vodík, hydroxyskupinu alebo atóm halogénu, kde atóm halogénu je výhodne fluór; n = 0 alebo 1; m znamená celé číslo 1 až 6, najmä 1, 2 alebo 3; A znamená skupinu -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- alebo -S-, najmä skupinu -CH2, -CH=CH- alebo -O-.
Výhodné je tiež, keď p = 2 a substitučná skupina -OC(O)B pripojená k azoniabicyklo[2.2.2]oktánu je v polohe 3-, výhodne v konfigurácii (R).
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých B znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii) opísaných skôr, kde ak B znamená skupinu (i), R8 a R9 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl a 3-furyl, kde R11 znamená atóm vodíka; a ak B znamená skupinu všeobecného vzorca (ii), Q znamená jednoduchú väzbu, skupinu -CH2-, -CH2
-CH2-, -O- alebo -S-, najmä znamená jednoduchú väzbu, skupinu -CH2-, -CH2-CH2- alebo -0-, najvýhodnejšie znamená jednoduchú väzbu alebo skupinu -O-; a v prípade, kde (i) alebo (ii) obsahuje chirálne centrum, tak môže zahŕňať konfiguráciu (R) alebo (S).
Najvýhodnejšie znamená skupina -OC(O)B vo všeobecnom vzorci (I) skupinu zo skupiny zahŕňajúcej difenylacetoxy, 2-hydroxy-2,2-difenyl-acetoxy, 2,2-difenylpropionyloxy, 2-hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-yl-acetoxy, 2-furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy, 2,2-ditién-2-ylacetoxy, 2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy, 2-hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy, 9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy, 9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy, 9[H]-xantén-9-karbonyloxy, 9-hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy, 9-metyl-9[H]-xantén-9-karbonyloxy, 2,2-bis(4-fluórfenyl)-2-hydroxyacetoxy, 2-hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy, 2,2-difurán-2-yl-2-hydroxy-acetoxy, 2,2-ditién-2-ylpropionyloxy, 9,10-dihydroantracén-9-karbonyloxy, 9[H]-tioxantén-9-karbonyloxy, a 5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptén-5-karbonyloxy. Najmä výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny, v ktorých skupina -OC(O)B vo všeobecnom vzorci (I) znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej difenylacetoxy, 2-hydroxy-2,2-difenyl-acetoxy, 2,2-difenylpropionyloxy, 2-hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-yl-acetoxy, 2-furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy, 2,2-ditién-2-ylacetoxy, 2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy, 2-hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy, 9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy, 9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy, 9[H]-xantén-9-karbonyloxy, 9-hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy, a 9-metyl-9[H]-xantén-9-karbonyloxy.
Najvýhodnejšia skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňa tie zlúčeniny, v ktorých azoniabicyklická skupina je substituovaná na atóme dusíka skupinou zo skupiny zahŕňajúcej 3-fenoxypropyl, 2-fenoxyetyl, 3-fenylalyl, fenetyl, 4-fenylbutyl, 3-fenylpropyl, 3-[2-hydroxyfenoxy]propyl, 3-[4-fluórfenoxy]propyl, 2-benzyloxyetyl, 3-pyrol-l-ylpropyl, 2-tién-2-yletyl, 3-tién-2-ylpropyl, 3-fenylaminopropyl, 3-(metylfenylamino)propyl, 3-fenylsulfanylpropyl, 3-o-tolyloxypropyl, 3-(2,4,6-trimetyl-fenoxy)propyl, 3-(2-terc-butyl-6-metylfenoxy)propyl, 3-(bifenyl-4-yloxy)propyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy)propyl, 3-(2-naftalén-l-yloxy)propyl, 3-(2-chlórfenoxy)propyl, 3-(2,4-difluórfenoxy)propyl, 3-(3-trifluórmetylfenoxy)propyl, 3-(3-kyanofenoxy)propyl, 3-(4-kyanofenoxy)propyl, 3-(3-metoxyfenoxy)propyl, 3-(4-metoxyfenoxy)propyl,
3-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)propyl, 3-(2-karbamoylfenoxy)propyl, 3-(3-dimetylaminofenoxy)propyl, 3-(4-nitrofenoxy)-propyl, 3-(3-nitrofenoxy)propyl, 3-(4-acetylaminofenoxy)propyl, 3-(3-metoxykarbonyl-fenoxy)propyl, 3-[4-(3-hydroxypropyl)fenoxy]propyl, 3-(2-(hydroxymetylfenoxy)-propyl, 3-(3-hydroxymetylfenoxyjpropyl, 3-(4-hydroxymetylfenoxy)propyl, 3-(2-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(4-hydroxyfenoxy)propyl,
3-(3-hydroxyfenoxy)propyl, 4-oxo-4-tién-2-ylbutyl, 3-(l-metyl-[lH]-imidazol-2-yl-sulfanyl)propyl, 3-(benzotiazol-2-yloxy)propyl, 3-benzyloxy-propyl, 6-(4-fenylbutoxy)hexyl, 4-fenoxybutyl a 2-benzyloxyetyl. Najmä výhodné sú tie zlúčeniny, v ktorých azoniabicyklická skupina je na atóme dusíka substituovaná skupinou zo skupiny zahŕňajúcej 3-fenoxypropyl, 2-fenoxyetyl, 3-fenylalyl, fenetyl, 4-fenylbutyl, 3-fenylpropyl,
3-[2-hydroxyfenoxy]propyl, 3-[4-fluórfenoxy]propyl, 2-benzyloxyetyl, 3-pyrol-l-ylpropyl, 2-tién-2-yletyl a 3 -tién-2 -ylpropyl.
Nasledujúca skupina zlúčenín je určená na znázornenie vynálezu, vynález však neobmedzuje. 3(R)-Difenylacetoxy-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-difenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2,2-difenylpropionyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]-oktán; bromid, 3(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-yl-acetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenylalyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(2-fenoxyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-íurán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]-oktán; bromid, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; bromid, l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; chlorid, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(2-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-pyrol-l-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(2-tién-2-yletyl)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-tién-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 1 -(2-benzyloxyetyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 1 -(3-fenylalyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxy-propyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3 (R)-(9-hydroxy-9 [H] -fluoren-9-karbonyloxy)-1 -(3 -tién-2-ylpropyl)-1 -azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid, (R)-(9-metyl-9 [H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1 -(3 -fenylalyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2] oktán; bromid 3(R)-(9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, l-(4-fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; bromid, l-(2-fenoxyetyl)-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; bromid, l-(3-fenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; bromid,
-fenetyl-3(R)-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl-)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(3-tién-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-metyl-9[H]xantén-9-karbonyloxy)-l -(3-fenoxy-propyl -1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid.
Vynález tiež poskytuje spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Kvartéme amóniové deriváty všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť reakciou alkylačného prostriedku všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III). R1, R2, R3, ©, A, X, B, n, m, a p majú vo všeobecných vzorcoch (I), (II) a (III) uvedený význam.
(ΠΙ)
Spôsoby a), b)
(·)
Uvedenú alkylačnú reakciu je možné uskutočniť pri dvoch rôznych pokusných podmienkach, spôsobom (a) a (b), ktoré sú opísané. Najmä spôsob (b) predstavuje nový experimentálny prístup s použitím spôsobov extrakcie v tuhej fáze, ktoré umožňujú paralelnú prípravu niekoľkých zlúčenín. Spôsoby (a) a (b) sú opísané v pokusnej časti v príkladoch. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktoré nie sú obchodne dostupné, je možné pripraviť štandardnými spôsobmi. Napríklad zlúčeniny, v ktorých n = 0 a A = -O-, -S- alebo -NR6, kde R6 má uvedený význam, je možné pripraviť reakciou zodpovedajúceho aromatického derivátu alebo jeho draselnej soli s alkylačným prostriedkom všeobecného vzorca Y-(CH2)m-X, kde X môže znamenať atóm halogénu a Y môže znamenať atóm halogénu alebo sulfonátový ester. Ďalšie príklady zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde n > 1, ktoré je možné pripraviť zo zodpovedajúceho alkoholového derivátu všeobecného vzorca (IV) známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné pripraviť tromi rôznymi spôsobmi označenými (c), (d) a (e) znázornenými v uvedenej schéme a podrobnejšie opísanými v príkladoch uskutočnenia vynálezu.
Spôsob C)
O
III
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých B znamená skupinu vzorca (i), R8 a R9 majú opísaný význam a R10 znamená hydroxylovú skupinu, je tiež možné pripraviť z glyoxalátových esterov všeobecného vzorca (VII) reakciou so zodpovedajúcim organokovovým derivátom.
O
(VII)
R9 —[Mg.Li]
Spôsob f)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) je možné pripraviť zo zodpovedajúcich glyoxylových kyselín štandardnými opísanými spôsobmi (c), (d) a (e) a podrobnejšie opísanými v príkladoch uskutočnenia vynálezu. Glyoxalátové deriváty všeobecného vzorca (VII), v ktorých R8 znamená 2-tienylovú alebo 2-furylovú skupinu neboli dosiaľ opísané.
Nasledujúce zlúčeniny, ktoré sú príkladmi zlúčenín všeobecných vzorcov (III) a (VII), dosiaľ neboli opísané:
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 9-metyl-9[H]-fluoren-9-karboxylovej (medziprodukt I-lc); l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 9-metyl-9[H]-xantén-9-karboxylovej (medziprodukt I-ld); l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl ester kyseliny 2-hydroxy-ditién-2-yl-octovej (medziprodukt I-4a); l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl ester kyseliny oxotién-2-yl-octovej (medziprodukt I-4b);
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny oxotién-2-yl-octovej (medziprodukt I-4g); l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny oxofurán-2-yl-octovej (medziprodukt I-4e);
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 2-hydroxy-2,2-difurán-2-yl-octovej (medziprodukt I-4d).
Zlúčenina všeobecného vzorca (V) môže byť:
4-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.1]heptán opísaný vo W 150080,
4-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán opísaný v práci Groba C. A. a sp., Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184 - 1190,
3(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán alebo 3(S)-hydroxy-l-azabicyklo-[2.2.2]oktán, opísané v práci Ringdahla R., Acta Pharm. Suec. (1979), 16, 281 - 283, sú obchodne dostupné u CU Chemie Uetikon GmbH.
Nasledujúce príklady sú určené iba na objasnenie vynálezu, ale neobmedzujú opísané spôsoby prípravy.
Štruktúry pripravených zlúčenín boli overené 'H-NMR a MS. Hodnoty NMR boli zistené na prístroji Varian 300 MHz a chemické posuny sú vyjadrené v ppm (δ) vzhľadom na trimetylsilán ako vnútorný štandard. Čistota pripravených zlúčenín bola stanovená HPLC s použitím reverzných fáz na prístroji Waters, kde zís kane hodnoty čistoty prevyšovali 95 %. Molekulové ióny boli získané ionizáciou „elektrospray“ a vyhodnotené na prístroji Hewlett Packard.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Spôsob -aPríklad 20
Príprava 3(R)-(2-furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán-bromidu
200 mg l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny (furán-2-yl)-hydroxyfenyloctovej (0,6 mmol) sa suspenduje v 4 ml CH3CN a 6 ml CHC13. K tejto suspenzii sa pridá 0,48 ml (3 mmol) 3-fenoxypropylbromidu. Reakčná zmes sa mieša 72 hodín pri izbovej teplote v inertnej atmosfére a rozpúšťadlá sa potom odparia. Potom sa pridá éter a zmes sa premieša. Vzniknutá tuhá zložka sa odfiltruje a premyje sa niekoľkokrát éterom. Výťažok je 0,27 g (83 %) titulnej zlúčeniny vo forme zmesi diastereomérov.
'H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,50-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,25 - 6,35 (dva dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30 - 7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-Br]+: 1.1. 166 °C.
Spôsob -bPríklad 51
Príprava 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(naftalén-l-yloxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktánu; trifluóracetát mg (0,17 mmol) l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny hydroxyditién-2-yloctovej sa rozpustí v 1 ml DMSO. K roztoku sa potom pridá 188 mg (0,85 mmol) 3-(nafitalén-l-yloxy)propylchloridu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a potom sa prečistí extrakciou na tuhej fáze s použitím kolonky Mega Bond Elut, vopred spracovanej s NaH2PO4 pufrom (0,1 mol) pH = 7,5. Na kolonku sa nanesie reakčná zmes a premyje sa najskôr 2 ml DMSO a potom tri razy 5 ml CH3CN na odstránenie všetkých vstupných zložiek. Elúcia amóniového derivátu sa potom uskutočni 5 ml roztoku TFA (0,03 mol/1) v CH3CN : CHC13 (2 : :1).
Získaný roztok sa zneutralizuje 300 mg poly(4-vinylpyridínu), filtruje sa a odparí sa do sucha.
Výťažok titulnej zlúčeniny je 17 mg (15 mg).
'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,1 (m, 4H), 2,2 - 2,4 (m, 3H), 3,2 - 3,6 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 7H), 7,85 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 534.
Spôsob -cMetylesterové deriváty všeobecného vzorca (VI) sa pripravia štandardnými spôsobmi esterifikácie zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, alebo spôsobmi opísanými v príkladoch I-le, I-lf a I-lg, alebo spôsobmi opísanými v literatúre: FR 2012964; Larrson L. a sp., Acta Pharm. Suec. (1974), 304 - 308; Nyberg K. a sp., Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590 - 1596; a Cohen V. I. a sp., J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326 -329.
Príklad I-la
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-yl esteru kyseliny (furán-2-yl)-hydroxyfenyloctovej
3,24 g (0,014 mol) metylesteru kyseliny (furán-2-yl)-hydrofenyloctovej sa rozpustí v 85 ml toluénu. K tomuto roztoku sa pridá 2,08 g (0,016 mol) 3-(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu a 0,224 g (5,6 mmol) HNa (60 % disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku pri kontinuálnom odvode destilátu a s náhradou čerstvým toluénom po 1,5-hodine. Ochladená zmes sa extrahuje kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1, vodná vrstva sa premyje etyl-acetátom, alkalizuje sa K2CO3 a extrahuje sa CHC13. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4 a odparí sa.
Získaný olej (3,47 g) po ochladení na izbovú teplotu kryštalizuje. Tuhý produkt sa suspenduje v hexáne a filtruje sa. Výťažok je 2,5 g (54 %) zmesi diastereoizomérov, s 1.1. 140 - 142 °C; GC-MS [M]+: 327; 'H-NMR (CDClj): δ 1,20 - 1,70 (m, 4H), 1,90 - 2,10 (m, 1H), 2,45 - 2,80 (m, 5H), 3,10 - 3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90 - 5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 4H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).
Po štvornásobnej kryštalizácii 0,5 g uvedenej zmesi z vriaceho acetonitrilu sa získa 0,110 g čistého diastereoméru (1).
Z materského roztoku po kryštalizácii sa získa druhý diastereomér (2) (*: konfigurácia nebola stanovená). Diastereomér 1 sa podrobí hydrolýze a získa sa (+)-2-hydroxy-2-fenyl-2-fúrán-2-yloctová kyselina vo forme čistého enantioméru, [a]25D = + 5,6 (c = 2, EtOH). Diastereomér 2 sa tiež podrobí hydrolýze a získa sa tak vo forme čistého enantioméru (-)-2-hydroxy-2-fenyl-2-furán-2-yloctová kyselina, [a]25D = - 5,7 (c = 2, EtOH).
Diastereomér 1: l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 2(*)-(furán-2-yl)hydroxyfenyloctovej: ’H-NMR (CDClj): δ 1,20 - 1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,45 - 2,50 (m, 1H), 2,50 - 2,80 (m, 4H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90 - 5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 4H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).
Diastereomér 2: l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl ester kyseliny 2(*)-(furán-2-yl)-hydroxyfenyloctovej: ’H-NMR (CDC13): δ 1,20 - 1,70 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,50 - 2,80 (m, 5H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Príklad I-lb
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny furán-2-ylhydroxytién-2-yloctovej
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu I-la. Výťažok je 3,06 g (64,3 %) vo forme zmesi diastereomérov s t. t. 172 °C; GC/MS [M]+: 333;
’H-NMR (DMSO-dfi): δ 1,21-1,27 (m, 1H), 1,41-1,60 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,36-2,69 (m, 5H), 3,02-3,14 (m, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 6,24-6,25 (m, 1H), 6,42-6,45 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H).
Príklad I-1C
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 9-metyl-9[H]-fluoren-9-karboxylovej
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu I-la. Výťažok je 3,34 g (80 %) vo forme oleja. Olej sa stuží prevedením na oxalátovú soľ (1:1), 1.1. 186 °C; MS [M voľnej bázy+ 1]+: 334.
Oxalátová soľ, ’H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,43-1,55 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,92-3,15 (m, 4H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,35-7,47 (m, 4H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,89-7,91 (m, 2H).
Príklad 1-1 d
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 9-metyl-9[H]-xantén-9-karboxylovej
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu I-la. Výťažok je 1,91 g (53 %) vo forme oleja. Olej sa stuží prevedením na oxalátovú soľ (1:1), 1.1. 152 °C; MS [M voľnej bázy + 1]+: 350.
Oxalátová soľ, ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,20-1,30 (m, 1H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,64-1,81 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, 3H), 3,44-3,52 (m, 1H), 4,90-4,92 (m,l 1H), 7,12-7,18 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,0-9,8 (bs, 1H, H+).
Príklad I-1 e
Príprava metylesteru kyseliny 9-metyl-9[H]-fluoren-9-karboxylovej
K miešanému roztoku kyseliny 9[H]-fluoren-9-karboxylovej (5 g, 0,0237 mol) v THF (70 ml) sa pri teplote v rozmedzí 0 až 5 °C pridá v atmosfére N2 lítium-diizopropylamid (26,7 ml 2 M roztoku v heptáne/tetrahydrofuráne/etylbenzéne, 0,053 mol). Zmes sa zahreje na izbovú teplotu a potom sa zahrieva 1,5-hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a pridá sa roztok CH3I (1,85 ml, 0,03 mol) v THF (1,85 ml). Zmes sa potom mieša cez noc pri izbovej teplote a potom sa odparí. K zvyšku v MeOH (75 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina sírová (3,9 ml) v MeOH (25 ml), zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený roztok K2CO3. Vodná vrstva sa znovu extrahuje chloroformom, organické podiely sa spoja, premyjú sa vodou, vysušia sa síranom sodným a odparením do sucha sa získa 5,73 g hnedého oleja. Prečistením tohto produktu chromatografiou na stĺpci (silikagél, hexán/etyl-acetát 95:5) s a získa 4,43 g (78,5 %) čistého produktu, ktorého štruktúra bola overená ’H NMR.
’H-NMR (CDClj): δ 1,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 8,0 (m, 2H).
Príprava I-lf
Príprava metylesteru kyseliny 9-metyl-9[H]-xantén-9-karboxylovej
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu I-le. Výťažok je 2,65 g (47,2 %). ’H-NMR( CDC13): δ 1,90 (s, 3H),
3,6 (s, 3H), 7,05-7,35 (m, 8H).
Príprava I-lg
Príprava metylesteru kyseliny 9-hydroxy-9[H]-xantén-9-karboxylovej
K miešanému roztoku 7 g (0,029 mol) metylesteru 9[H]-xantén-9-karboxylovej kyseliny (pripraví sa štandardným spôsobom) v THF (70 ml) sa pri teplote 0 až 5 °C v atmosfére N2 pridá lítium-diizopropylamid (20,3 ml 2 M roztoku v heptáne/tetrahydrofuráne/etylbenzéne, 0,041 mol). Zmes sa pri uvedenej teplote mie ša 1 hodinu a zmes sa pridá pomocou tlaku N2 k suchému roztoku kyslíka v éteri s teplotou 0 °C. Po 30 minútach sa pridá rovnaký objem 40 % vodného roztoku NaHSO3, reakčná zmes sa ohreje na izbovú teplotu a mieša sa 30 minút. Obsiahnuté dve vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa dva razy extrahuje etyl-acetátom. Organické fázy sa spoja, spracujú sa NaHSO3 (40 % vodný roztok) a premyjú sa vodou, vysušia sa síranom sodným a odparením do sucha sa získa 8,89 g hnedej tuhej hmoty.
Celý postup sa opakuje s 5 g východiskovej zložky a získa sa tak 6,04 g rovnakej hnedej hmoty.
Získané produkty sa spoja a prečistením chromatografiou na stĺpci (silikagél, hexán/etyl-acetát 90 : 10) sa získa 7,60 g čistého produktu (globálny Rt: 59,4 %), ktorého čistota bola potvrdená ’H-NRM. ’H-NMR (DMSO-de): δ 3,5 (s, 3H), 7,0 (s, 1H, OH), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (m, 2H).
Spôsob -dPríklad I-2a
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 10,ll-dihydro-5[H]-dibenzo[a,b]cykloheptán-4-karboxylovej
2,15 g 10,ll-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptán-5-karboxylovej kyseliny (9,0 mmol) sa rozpustí v 40 ml CHC13 (bez etanolu). Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa 0,86 ml oxalylchloridu (9,9 mmol) a kvapka DMF. Zmes sa potom mieša a nechá ohriať na izbovú teplotu. Za hodinu pri izbovej teplote sa rozpúšťadlá odstránia a zvyšok sa rozpustí v CHC13 a znovu sa odparí. Tento postup sa dva razy opakuje. Získaný olej sa rozpustí v 20 ml toluénu a pridá sa k roztoku 1,26 g (9,9 mmol) 3-(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]-oktánu v 40 ml horúceho toluénu. Reakčná zmes sa potom zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Po ochladení sa zmes extrahuje HC1 2 mol/1. Vodná vrstva sa alkalizuje K2CO3 a extrahuje sa CHC13. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4 a odparí sa do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci (silikagél, CHC13: MeOH : : NH4OH, 95 : 5 : 0,5). Výťažok je 1,5 g (48 %); 1.1. 112-113 °C; GC/MS [M]+: 347; ’H-NMR (CDC13): δ 1,10-1,35 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,52-1,68 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,60-2,77 (m, 3H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,07-3,19 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 8H). Kyselina
10,1 l-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]-cykloheptán-5-karboxylová sa pripraví spôsobom opísaným v práci autorov Kumazawa a sp., J. Med. Chem., (1994), 37, 804 - 810.
Príklad I-2b
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptán-5-karboxylovej
Pripraví sa spôsobom opísaným v príklade I-2a. Výťažok je 3,12 g (71 %); 1.1. 129 °C; MS [M+l]+: 346; ’H-NMR (DMSO-dô): δ 0,90-1,10 (m, 2H), 1,30-1,50 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 3H), 2,86-2,94 (m, 1H), 4,48-4,51 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,49-7,51 (m, 2H).
Kyselina 5[H]-dibenzo[a,d]cykloheptán-5-karboxylová sa pripraví spôsobom opísaným v práci autorov Davis M. A. a sp., J. Mech. Chem., (1964), Vol. 7, 88-94.
Príklad I-2c
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 9,10-dihydroantracén-9-karboxylovej
Pripraví sa spôsobom opísaným v príklade I-2a. Výťažok je 0,77 g (62 %); 1.1. 139 °C; MS [M+l]+: 334; ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1-1,2 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,35-2,65 (m, 4H), 2,90-2,98 (m, 1H), 3,93-4,14 (dd, 2H, J=l,8 Hz, J=4,3 Hz), 4,56 (m, 1H), 5,14 (s, 1H),
7,25-7,35 (m, 4H), 7,35-7,50 (m, 4H).
Kyselina 9,10-dihydroantracén-9-karboxylová sa pripraví spôsobom opísaným v práci autorov May E. L., a Mossetig E., J. Am. Chem. Soc., (1948), Vol. 70, 1077 - 9.
Spôsob -ePríklad 1-3 Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2,2-difenylpropiónovej
1,1 g (4,8 mmol) kyseliny 2,2-difenylpropiónovej sa rozpustí v 20 ml THF. K tomuto roztoku sa pridá 0,87 g l,ľ-karbonyldiimidazolu a zmes sa zahrieva hodinu pri teplote spätného toku. Reakcia sa sleduje TLC z hľadiska tvorby imidazolidu. Keď je reakcia skončená, časť rozpúšťadla sa odparí a pridá sa 0,67 g (5,3 mmol) 3-(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu. Reakčná zmes sa potom 16 hodín zahrieva pri teplote spätného toku, ochladí sa, zriedi sa éterom a premyje sa vodou. Organická vrstva sa extrahuje HC1 2 mol/1. Kyslý roztok sa alkalizuje K2CO3 a extrahuje sa CHC13. Organický roztok sa vysuší Na2SO4 a odparením do sucha sa získa 1,21 g (75,2 %) oleja, pri ktorom bolo potvrdené, že ide o titulný ester.
0,64 g (1,9 mmol) l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2,2-difenylpropiónovej sa rozpustí v 6 ml ketónu a pridá sa 0,085 g (0,95 mmol) kyseliny šťaveľovej. Po pomalom prídavku éteru sa vylučuje bie la tuhá hmota. Výťažok oxalátu l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2,2-difenylpropiónovej je 0,33 g (45,6 %); 1.1. 146 °C; MS [M voľná báza + 1]+: 336.
Oxalátová soľ, ‘H-NMR (CDC13): δ 1,40-1,64 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,80-2,0 (m, 2H), 2,31 (m, 1H) 2,73-2,85 (m, 1H), 3,0-3,10 (m, 1H), 3,10-3,32 (m, 3H), 3,53-3,70 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 7,14-7,40 (m, 10H),
9,25 (široký zväzok, 2H, H+).
Spôsob -fPríklad I-4a
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl esteru kyseliny 2-hydroxy-2,2-ditién-2-yloctovej
Z 220 mg (9 mmol) horčíka a 0,86 ml (9 mmol) 2-brómtiofénu v 15 ml THF sa pripraví roztok 2-tienylmagnézium-bromidu. Získaný roztok sa pridá k 1,95 g (7 mmol) l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl esteru kyseliny oxotién-2-yl-octovej (medziprodukt I-4b) rozpustenému v 20 ml THF. Zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku, ochladí sa a spracuje sa s nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Po odstránení rozpúšťadla sa získaný tuhý podiel rekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa 1,45 g bieleho tuhého produktu (56 %). ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,80-2,0 (m, 6H), 2,80-3,0 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,51 (m, 2H); MS [M+1J: 350; 1.1. 174 °C.
Príklad 1-4 b
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-yl esteru kyseliny oxotién-2-yloctovej
K roztoku kyseliny oxotién-2-yloctovej (2,24 g, 0,014 mol) a dimetylformamidu (jedna kvapka) v 30 ml chloroformu (bez etanolu) sa pri 0 °C pridá oxalylchlorid (1,5 ml, 0,017 mol). Zmes sa mieša a nechá sa ohriať na izbovú teplotu. Za 1 hodinu sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozpustí v chloroforme a znovu sa odparí. Tento postup sa dva razy opakuje. Získaný produkt sa rozpustí v CHC13 (30 ml) a pridá sa k suspenzii
1,1 g (0,009 mol) 4-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu, 1,8 ml trietylamínu (0,013 mol), 0,6 g (0,9 mmol), N-(metylpolystyrén)-4-(metylamino)pyridínu pri teplote 70 °C. Zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku, ochladí sa, filtruje sa a premyje sa vodou. Titulná zlúčenina sa získa extrakciou roztokom zriedenej HC1, premyje sa CHC13, alkalizuje sa K2CO3 a znovu sa extrahuje CHC13. Odstránením rozpúšťadla sa získa 1,47 g (45 %) tuhého produktu. 'H-NMR (DMSO): δ 2,0 (m, 6H), 2,9 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,3 (m, 1H).
Príklad I-4c
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny (furán-2-yl)-hydroxyfenyloctovej
K roztoku 1,3 g (0,0052 g) l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny oxofiirán-2-yloctovej (medziprodukt I-4e) v 15 ml THF sa pri -70 °C v atmosfére N2 pridá fenylmagnézium-bromid (0,057 mol, 5,7 ml roztoku 1 mol/1 v THF). Zmes sa mieša pri uvedenej teplote 10 minút a potom sa zahreje na izbovú teplotu. Za 1 hodinu sa reakčná zmes spracuje s nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa tri razy etylacetátom. Organické podiely sa spoja, premyjú sa vodou a vysušia sa Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla sa získaný tuhý podiel spracuje s éterom a filtráciou sa získa 0,67 g (40 %) produktu, ktorého štruktúra sa overí ’H NMR. Túto zlúčeninu je možné tiež pripraviť spôsobom opísaným v príklade I-la (spôsob - c-). Diastereoméry sa oddelia kryštalizáciou z acetonitrilu a rozlíšia sa ’H-NRM.
Príklad I-4d
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2-hydroxy-2,2-difurán-2-yl octovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu I-4c z medziproduktu I-4e a 2-furyllítia, ktoré sa pripravia z furánu a butyllítia štandardným spôsobom. Získa sa 380 mg produktu (8 %). *H-NMR (CDC13): δ
1,2-1,4 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,6-2,85 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,4 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
Príklad I-4e
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny oxofurán-2-yl-octovej
K roztoku kyseliny oxofurán-2-yloctovej (10 g, 0,071 mol) a dimetylformamidu (jedna kvapka) v 150 ml chloroformu (bez etanolu) sa pri 0 °C pridá oxalylchlorid (9,75 ml, 0,112 mol). Zmes sa mieša a nechá za ohriať na izbovú teplotu. Za päť hodín sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa potom rozpustí v chloroforme a znovu sa odparí. Tento postup sa dva razy opakuje. Získaný produkt sa rozpustí v CHC13 (150 ml) a potom sa pri 0 °C pridá roztok 3(R)-chinuklidinolu (10,90 g, 0,086 mol) v CHC13 (150 ml). Získaná zmes sa mieša a nechá sa ohriať na izbovú teplotu. Po 15 hodinách sa zmes premyje 10 % vodným uhličitanom draselným, potom vodou, vysuší sa Na2SO4 a odparením sa získa 9,34 g (52,5 %) titulnej zlúčeniny vo forme tmavého oleja. NMR analýzou bola potvrdená štruktúra E.
'H-NMR (CDCIj): δ 1,40-1,60 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,70-3,10 (m, 5H), 3,30-3,45 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H).
Príklad I-4f
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny2-hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-yloctovej
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu I-4c z medziproduktu I-4g. Získajú sa 3 g (33 %) produktu vo forme zmesi diastereomérov. Po piatich kryštalizáciách 1,5 g zmesi z vriaceho izopropanolu sa získa 0,200 g čistého diastereoméru (1). Materské roztoky z prvej kryštalizácie sú tak obohatené o druhý diastereomér (2). Diastereomér (1) sa podrobí hydrolýze a získa sa tak vo forme čistého enantioméru (+)-2-hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-yloctová kyselina, [<x]25d = + 25,4 (c = 2, EtOH). Táto hodnota zodpovedá podľa literatúry R konfigurácii (A. I. Meyers a sp., J. Org. Chem. (1980), 45(14), 2913), zatiaľ čo pre 2(S) enantiomér sa uvádza hodnota [a]25 D = - 20 (c = 20, EtOH).
Diastereomér (1): l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2(R)-2-hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-yloctovej. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1-1,25 (m, 1H), 1,3-1,6 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 5H), 3,1 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H).
Diastereomér (2): l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny 2(S)-2-hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-yloctovej. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1-1,25 (m, 1H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 5H), 3,05 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H).
Príklad 1-4 g
Príprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-yl esteru kyseliny oxotién-2-yl-octovej
K roztoku kyseliny oxotién-2-yloctovej (2 g, 0,0128 mol) a dimetylformamidu (jedna kvapka) v 30 ml chloroformu (bez etanolu) sa pri 0 °C pridá oxalylchlorid (1,34 ml, 0,0154 mol). Zmes sa mieša a nechá sa ohriať na izbovú teplotu. Za hodinu sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa potom rozpustí v chloroforme a znovu sa odparí. Tento postup sa dva razy opakuje. Získaný produkt sa rozpustí v CHC13 (30 ml) a potom sa pri 0 °C pridá roztok 3(R)-chinuklidinolu (1,95 g, 0,0154 mol) v CHC13 (30 ml). Získaná zmes sa mieša a nechá sa ohriať na izbovú teplotu. Po 1,5-hodine pri izbovej teplote sa zmes premyje 10 % vodným uhličitanom draselným, potom vodou, vysuší sa Na2SO4 a odparením sa získa 3,14 g (92,6 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja.
‘H-NMR (CDC13: δ 1,40-1,50 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,90-2,0 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,70-3,05 (m, 5H), 3,30-3,40 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Ďalšie karboxylové kyseliny všeobecného vzorca B-C(O)OH, ktorých prípravy (alebo prípravy ich derivátov, metylesterov, chloridov alebo imidazolidov (nie sú opísané v spôsoboch -c-, -d-, -e- alebo v príkladoch I-le, I-1 f a I-lg, a ktoré nie sú obchodne dostupné, je možné pripraviť spôsobmi opísanými v citovaných prácach:
Davis M. A. a sp., J. Mech. Chem., (1963), 6, 513-516,
Kumazawa T. a sp., J. Mech. Chem., (1994), 37(6), 804-810, Davis M. A. a sp., J. Mech. Chem., (1964), Vol 7, 88-94, Sestanj K., Can. J. Chem., (1971), 49, 664-665, Burtner R., J. Am. Chem. Soc., (1943), 65, 1582-1585, Heacock R. A. a sp., Ann. Appl. Biol., (1958), 46(3), 352-365, Rigaudy J. a sp., Bull. Soc. Chim. France, (1959), 683-43, Ueda I. a sp., Bull. Chem. Soc. Jpn., (1975), 48(8), 2306-2309, May E. L. a sp., J. Am. Chem. Soc., (1948), 70, 1077-9.
Vynález sa tiež vzťahuje na farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu ako účinnú zložku najmenej jeden z chinuklidínových derivátov všeobecného vzorca (I) v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Výhodne je uvedená kompozícia spracovaná vo forme vhodnej na orálne podanie.
Uvedený farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlá, ktoré sa zmiešajú s účinnou zlúčeninou alebo s účinnými zlúčeninami pri tvorbe kompozície podľa vynálezu sú v odbore známe a konkrétne použité prísady budú okrem iného záležať od predpokladaného spôsobu podania danej kompozície.
Kompozície podľa vynálezu sú výhodne upravené na orálne podanie. V tomto prípade kompozícia na orálne podanie môže byť vo forme tabliet, tabliet s filmovým poťahom, tekutého prostriedku na inhaláciu, práškového prostriedku na inhaláciu alebo inhalačného aerosólu; kde všetky uvedené liekové formy obsahujú jednu alebo viacej zlúčenín podľa vynálezu; všetky uvedené prípravky je možné pripraviť spôsobmi v odbore známymi.
Riedidlá vhodné na prípravu uvedených kompozícií zahŕňajú tekuté a tuhé riedidlá, ktoré sú kompatibilné s účinnou zložkou spoločne s farbivami a prostriedkami na korekciu chuti a vône. Tablety alebo filmom potiahnuté tablety môžu vhodne obsahovať 500 mg až 1 mg, výhodne od 5 mg do 300 mg účinnej zložky. Kompozície určené na inhaláciu môžu obsahovať 1 pg až 1 000 pg, výhodne 10 až 800 pg účinnej zložky. V humánnej terapii je dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) závislá od požadovaného účinku a od času tr vania liečby; všeobecne sú dávky pre dospelých v rozmedzí 3 mg až 300 mg denne vo forme tabliet a 10 pg až 800 pg denne vo forme kompozícií určených na inhaláciu.
Farmakologické účinky
Nasledujúce príklady demonštrujú vynikajúce farmakologické účinky zlúčenín podľa vynálezu. Stanovenie väzby na ľudské muskarínové receptory a stanovenie bronchospazmu na morčatách boli uskutočnené opísanými spôsobmi.
Štúdie s ľudskými muskarínovými receptormi
Bolo uskutočnené stanovenie väzby [3H]-NMS na ľudské muskarínové receptory spôsobom opísaným v práci Waelbroeka a sp. (1990) (1). Stanovenia boli uskutočňované pri 0 °C. Boli použité spracované membrány stabilne transfektovaných ovariálnych buniek KÍ čínskeho škrečka (CHO) exprimujúce gény ľudských muskarínových receptorov Hm3.
Na stanovenie IC50 bol použitý nasledujúci postup: spracované membrány sa suspendujú v DPBS na konečnú koncentráciu 89 pg/ml pre subtyp Hm3. Membránová suspenzia sa inkubuje s tríciovanou zlúčeninou 60 minút. Po inkubácii sa frakcia obsahujúca membrány odfiltruje a stanoví sa naviazaná rádioaktivita. Nešpecifická väzba sa stanoví prídavkom atropínu 10'4M. Na stanovenie sa použije najmenej šesť koncentrácií v paralelnom uskutočnení na získanie vytesňovacích kriviek.
Zlúčenina č. Väzba na receptor M3 (IC50 nM)
atropín 3,2
ipratropium 3,0
1 31
2 15
7 22
8 4,8
17 14
18 6,6
20 6,8
35 13
36 2,7
39 3,8
44 4,4
53 5,6
71 8,2
74 16
77 3,1
78 5
84 9,9
89 5,4
99 31
100 14
101 7,6
109 31
114 14
116 23
126 13
127 16
128 8,8
129 6,3
136 11
137 6,9
138 19
146 13
(1): Waelbroek M., Tastoney M., Camus J., Christophe J., „Binding of selective antagonists to four miscarinic receptors (Ml to M4) in rat forebrain,,. Mol. Pharmacol., (1990), 38: 267-273.
Z uvedených výsledkov vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu majú afinity k receptorom M3 veľmi blízke referenčným zlúčeninám.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodne vysoké afinity k muskarínovým receptorom M3 (HM3), výhodne k ľudským muskarínovým receptorom. Hodnoty afinít sa zvyčajne merajú vo vzorkách in vitro napríklad opísaným spôsobom.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu majú hodnotu IC50 (nM) pre receptory M3 menšie ako 35, výhodne menšie ako 25, 20 alebo 15, ešte výhodnejšie menšie ako 10, 8 alebo 5.
Test bronchospazmu na morčatách
Boli uskutočnené štúdie podľa Konzetta a Rosslera (2). Vodné roztoky hodnotených prostriedkov sa uvedú do rozprášeného stavu a sú inhalované anestetizovanými a ventilovanými samcami morčiat (DunkinHartley). Stanoví sa bronchiálna odozva na provokačnú dávku acetylcholínu pred podaním liečiva a po podaní liečiva a stanoví sa percentuálna zmena pulmonálnej rezistencie pre niekoľko hodnôt.
(2) Konzett H., Rôssler F., „Versuchsanordnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskulatur,,, Árch. Exp. Path. Pharmacol., 195: 71-74 (1940).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vysoko účinné a majú dlhú dobu účinku v inhibícii bronchospastickej odozvy na acetylcholín.
Z uvedených výsledkov bude pracovníkom v odbore zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu majú vynikajúcu antagonistickú účinnosť proti muskarínovým receptorom (M3) a sú preto vhodné na liečbu chorôb s účasťou muskarínového receptora M3, ktoré zahŕňajú choroby respiračného systému, ako je chronická obštrukčná pľúcna choroba, chronická bronchitída, astma a rinitída, urologické choroby, ako je močová inkontinencia, polakizúria v neuropénnej polakizúrii, neurogénny mechúr, nočné pomočovanie, cystospastická a chronická cystitída a gastrointestinálne choroby, ako je syndróm dráždivého tračníka, spastická kolitída a divertikulitída.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na použitie pri liečbe ľudí alebo zvierat, najmä pri liečbe respiračného, urinámeho alebo gastrointestinálneho ochorenia.
Vynález ďalej zahŕňa použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (I) pri výrobe liečiva určeného na liečbu respiračného, urinámeho alebo gastrointestinálneho ochorenia.
Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je možné použiť v spôsobe liečby respiračného, urinámeho alebo gastrointestinálneho ochorenia, kde uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (I), pacientovi, človeku alebo inému živočíchovi, ktorého je potrebné liečiť.
Vynález je ďalej objasnený nasledujúcimi príkladmi. Uvedené príklady sú však uvedené iba na ďalšie znázornenie vynálezu a vynález neobmedzujú.
Príklad 1
3(R)-Difenylacetoxy-1 -(3-fenoxypropyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]-oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 500 mg, 81 % výťažok. ‘H-NMR (CDC13): δ 1,72-2,18 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,59-3,88 (m, 5H), 4,0 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 12H); MS [M-Br]+: 456; 1.1. 129 °C.
Príklad 2 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-difenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 280 mg, 42 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,9-4,1 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 6,8 (bs, OH), 6,95 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 12H); MS [M-Br]+: 472; t. t. 199 °C.
Príklad 3
3(R)-[2,2-bis(4-Fluórfenyl)-2-hydroxyacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 400 mg, 85 % výťažok.
’H-MNR (DMSO-dý): δ 1,5-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H),
3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 4H), 7,1-7,5 (m,
10H); MS [M-Br]+: 508; 1.1. 253 °C.
Príklad 4
3(R)-[2,2-bis(4-Fluórfenyl)-2-hydroxyacetoxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 300 mg, 67 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-de): δ 1,5-1,65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,95-4,05 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,95 (s, OH), 7,1-7,5 (m, 13H); MS [M-Br]+: 478; 1.1. 182 °C.
Príklad 5
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 500 mg, 57 % výťažok, ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,8 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-1,15 (m, 2H), 2,3 (m, 7H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 4H),
7,2-7,35 (m, 6H); MS [M-Br]+: 500; t. t. 183 °C.
Príklad 6
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 650 mg, 74 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-dô): δ 1,55-1,8 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 7H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,2-7,35 (m, 9H); MS [M-Br]+: 470; 1.1. 144 °C.
Príklad 7
3(R)-(2,2-Difenylpropionyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -e- a -a-. V poslednom stupni sa získa 250 mg, 61 % výťažok. ’H-NMR (CDClj): δ 1,47-1,60 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 12H); MS [M-Br]+: 470; 1.1. 186 °C.
Príklad 8
3(R)-(2-Hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a- ako zmes diastereomérov. V poslednom stupni sa získa 520 mg, 62 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-dé): δ 1,5-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 478; 1.1. 220 °C.
Príklad 9
3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -f- a -b- z medziproduktu I-4f, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 10 mg, 23 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-dí): δ 1,5-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H),
5,2 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 478.
Príklad 10
3(R)-[2(S)-(2-Hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -f- a -b- z medziproduktu I-4f, diastereoméru (2). V poslednom stupni sa získajú 3 mg, 11 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,75 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,43-7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 478.
Príklad 11
3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -f- a -b- z medziproduktu I-4f, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 9 mg, 22 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-de): δ 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,25 (m,
1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 8H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 448.
Príklad 12
3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -f- a -b- z medziproduktu I-4f, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 11 mg, 26 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,55 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 6H), 3,8-3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 9H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 462.
Príklad 13
3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(2-tién-2-yletyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -f- a -b- z medziproduktu 1-4f, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 10 mg, 24 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dg): δ 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,6 (m, 9H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH),
7,3-7,4 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Príklad 14 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(3-tién-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -f- a -b- z medziproduktu I-4f, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 8 mg, 19 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,0-3,15 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,45-7,5 (m, 4H), 7,52 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Príklad 15 3(R)-[2(S)-(2-Hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(3-tién-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -f- a -b- z medziproduktu I-4f, diastereoméru (2). V poslednom stupni sa získa 7 mg, 26 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,75 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,43-7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Príklad 16 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(2-fenoxyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -f- a -b- z medziproduktu I-4f, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 11 mg, 26 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,15-3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 5,25 (m, 1H),
6,95-7,03 (m, 4H), 7,12 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,4-7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 464.
Príklad 17 3(R)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenylalyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a- ako zmes diastereomérov. V poslednom stupni sa získa 240 mg, 77 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dí): δ 1,55-2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,05-3,55 (m, 5H), 3,88-3,98 (m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,23-6,31 (dvojitý dd, 1H), 6,36-6,48 (m, 2H), 6,83-6,90 (dd, 1H), 6,95 (d, OH), 7,26-7,66 (m, 11H); MS [M-Br]+: 444; 1.1. 99 °C.
Príklad 18
3(R)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(2-fenoxyetyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a- ako zmes diastereomérov. V poslednom stupni sa získa
210 mg, 66 % výťažok.
'H-NMR (DMSO-de): δ 1,50-2,05 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,37-3,65 (m, 4H), 3,65-3,75 (m,
2H), 4,04 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,23-6,32 (dvojitý dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,94-7,04 (m, 4H),
7,33-7,50 (m, 7H), 7,64 (m, 1H); MS [M-Br]+: 448; 1.1. 163 °C.
Príklad 19
3(R)-[2(*)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(2-fenoxyetyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b- z medziproduktu I-la, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 11 mg, 23 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,80 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 3,15-3,65 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (t, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,92-7,04 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,64 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 448.
Príklad 20
3(R)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid Príprava titulnej zlúčeniny je uvedená v rámci opisu spôsobu -a-.
Príklad 21
3(R)-[2(*)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a- z medziproduktu I-la, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 1,15 g, 99 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H),
7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-Br]+: 462; 1.1. 156 °C.
Príklad 22 3(R)-[2(*)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b- z medziproduktu I-la, diastereoméru (2). V poslednom stupni sa získa 10 mg, 20 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dg): δ 1,50-2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H),
7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 462.
Príklad 23
3(R)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b- vo forme zmesi diastereomérov. V poslednom stupni sa získa 12 mg, 13 % výťažok. Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (m, 1H), 1,7, (m, 1H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 6,45 (m, 1H),
6,95 (d, 1H), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, ÍH); MS [M-CF3COO]+: 432.
Príklad 24
3(R)-[2(*)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b- z medziproduktu I-la, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 16 mg, 40 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H),
6,95 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
Príklad 25
3(R)-[2(*)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b- z medziproduktu I-1A, diastereoméru (2). V poslednom stupni sa získa 14 mg, 35 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H),
6,95 (s, 1H, OH), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
Príklad 26
3(R)-[2(*)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b- z medziproduktu I-la, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 10 mg, 21 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60-1,75 (m, 2H), 1,80-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 6H), 3,83 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 8H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 446.
Príklad 27 3(R)-[2(*)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(2-tién-2-yletyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b- z medziproduktu I-la, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 9 mg, 19 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-1,80 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,10-3,40 (m, 3H), 3,40-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,0-7,04 (m, 2H), 7,36-7,48 (m, 4H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 438.
Príklad 28 3(R)-[2(*)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-tién-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo [2,2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b- z medziproduktu I-1 a, diastereoméru (1). V poslednom stupni sa získa 9 mg, 19 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60-1,75 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,10-3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,32-7,42 (m, 4H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 452.
Príklad 29 3(R)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-tién-2-ylacetoxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b- vo forme zmesi diastereomérov. V poslednom stupni sa získa 18 mg, 19 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-dfi): δ 1,65-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,25-7,5 (m, 6H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 438.
Príklad 30
3(R)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(2-fenoxyetyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b- vo forme zmesi diastereomérov. V poslednom stupni sa získa 22 mg, 23 % výťažok. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,65-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,65 (m, 7H), 4,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Príklad 31 3(R)-(2-Furán-2-yl-2-hydroxy-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b- vo forme zmesi diastereomérov. V poslednom stupni sa získa 15,4 mg, 15 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-ds): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 7,05-7,55 (m, 9H), 3,95 (m, 1H),
5.1 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,7 (dd, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
Príklad 32 l-(3-Fenoxypropyl)-3(R)-(2-furán-2-yl-2-hydroxy-2-tién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a- vo forme zmesi diastereomérov. V poslednom stupni sa získa 100 mg, 41 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,05 (m, 4H), 2,1-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,6 (6H), 3,9-4,1 (m, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,05 (m, 1H),
7.2 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (s, 1H); MS [M-Br]+: 520; 1.1. 173 °C.
Príklad 33 l-(3-Fenoxypropyl)-3(R)-(2,2-difurán-2-yl-2-hydroxy-acetoxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -f- a -a-. V poslednom stupni sa získa 200 mg, 60 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d^): δ 1,6-2,20 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95-3,65 (m, 7H), 3,80-4,10 (m, 3H), 5,2 (m, 1H),
6,3-6,6 (m, 4H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,1 (s, OH), 7,3 (m, 2H), 7,7 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452.
Príklad 34
3(R)-(2,2-Ditién-2-ylacetoxy)-l-(2-fenoxyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 240 mg, 60 % výťažok.
'H-NMR (DMSO-de): δ 1,85-2,10 (m, 4H), 2,30 (s, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,44-3,80 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,95-7,05 (m, 5H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,45 (m, 2H);
MS [M-Br]+: 454; 1.1. 98 °C.
Príklad 35 3(R)-(2,2-Ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 280 mg, 83 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,80-2,06 (m, 4H), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,90-4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,95-7,05 (m, 5H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; 1.1. 148 °C.
Príklad 36
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-1 -fenetyl-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 180 mg, 59 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,55 (m, 3H); MS [M-Br]+: 454; 1.1. 216 °C.
Príklad 37 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 450 mg, 58 % výťažok. 'H-NMR (CDClj): δ 1,8-2,1 (m, 6H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H),
6,1 (bs, OH), 6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 468; 1.1. 64 °C.
Príklad 38 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylalyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 260 mg, 34 % výťažok. 'H-NMR (CDClj): δ 1,8-2,05 (m, 4H), 3,55-3,95 (m, 5H), 4,15-4,5 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,9 (s, OH), 6,15 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9-7,05 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 7H); MS [M-Br]+: 466; 1.1. 124 °C.
Príklad 39 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 320 mg, 40 % výťažok. 'H-NMR (CDClj): δ 1,6-2,0 (m, 8H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,05 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 482; 1.1. 64 °C.
Príklad 40
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 16 mg, 15 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,0 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,65 (t, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
Príklad 41
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenylaminopropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 14 mg, 14 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,7-2,0 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,0-3,5 (m, 9H), 3,9 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,65 (t, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 483.
Príklad 42 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-(metylfenylamino)propyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 20 mg, 19 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-ds): δ 1,65-2,0 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,45 (m, 8H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 497.
Príklad 43 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-1 -(3-fenylsulfanylpropyl)-1 -azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 800 mg, 83 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,9 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,5 (m, 2H); MS [M-Br]+: 500.
Príklad 44 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 490 mg, 90 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d^): δ 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 4,0 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 484; 1.1. 227 °C.
Príklad 45
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-o-tolyloxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 19 mg, 18 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-de): δ 1,7-2,0 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,9-4,05 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
Príklad 46 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(2,4,6-trimetylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 22 mg, 20 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 9H), 2,35 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 7H),
3,7 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 526.
Príklad 47 l-[3-(2-terc-Butyl-6-metylfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 18 mg, 16 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-dd): δ 1,3 (s, 9H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 7H), 3,8 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9-7,15 (m, 7H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 554.
Príklad 48 l-[3-(Bifenyl-4-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 22 mg, 19 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6: δ 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 7H), 3,95 (m, 1H),
4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 560.
Príklad 49
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yloxy) propyl]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 23 mg, 21 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,95 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 538.
Príklad 50 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(naftalén-2-yl-oxy)propyl]-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 17 mg, 21 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,85 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 534.
Príklad 51 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(naftalén-l-yloxy)propyl]-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v opise spôsobu -b-.
Príklad 52
-(3-(2-Chlórfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-1 -azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 20 mg, 18 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,0 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 519.
Príklad 53 l-[3-(4-Fluórfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; chlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 180 mg, 59 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,00 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,55 (m, 3H); MS [M-C1]+: 502; 1.1. 160 °C.
Príklad 54 l-[3-(2,4-Difluórfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 14 mg, 13 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 520.
Príklad 55
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-1 -[3-(3-trifluórmetylfenoxy)propyl]-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 19 mg, 17 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]‘: 552.
Príklad 56 l-[3-(3-Kyanofenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 18 mg, 17 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 509.
Príklad 57 l-[3-(4-Kyanofenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 180 mg, 53 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-Br]+: 509; teplota topenia 158 °C.
Príklad 58
3-(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-metoxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 19 mg, 18 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Príklad 59 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(4-metoxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 14 mg, 13 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 31H), 5,25 (m, 1H), 6,9 (s, 4H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Príklad 60 l-[3-Benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)propyl]-3-(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 19 mg, 17 % výťažok.
‘H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,15 (m, 7H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H),
5,25 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 528.
Príklad 61 l-[3-(2-Karbamoylfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 18 mg, 16 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 527.
Príklad 62 l-[3-(3-Dimetylaminofenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 19 mg, 17 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,85-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 527.
Príklad 63
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 22 mg, 20 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dg): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H), 8,15 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 529.
Príklad 64 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-nitrofenoxy)propyI]-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 18 mg, 16 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 529.
Príklad 65 l-[3-(4-Acetoxyaminofenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 19 mg, 17 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d5): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 5H), 9,8 (s, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
Príklad 66 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-metoxykarbonylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 18 mg, 16 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,45-7,6 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 542.
Príklad 67 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-{3-[4-(3-hydroxypropyl)fenoxy]propyl}-l-azoniabicyklo[2.2.2.]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 14 mg, 13 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-2,15 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 9H), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,45 (t, OH), 5,25 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 542.
Príklad 68
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(2-hydroxymetylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán;
trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 16 mg, 15 % výťažok.
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-2,2 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,9-4,05 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,0 (t,
OH), 5,15 (m, 1H), 6,9-7,05 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Príklad 69 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-hydroxymetylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 16 mg, 15 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-ds): δ 1,7-2,2 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 3H), 4,05 (t, 2H), 4,45 (d, 2H), 5,25 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Príklad 70 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(4-hydroxymetylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 17 mg, 16 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,9-4,05 (m, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,1 (t, OH), 5,25 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
Príklad 71 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(2-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 24 mg, 19 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 8,85 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Príklad 72 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 16 mg, 15 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-dfi): δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (t, 3H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Príklad 73 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 16 mg, 15 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,9-6,0 (m, 3H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 9,45 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Príklad 74 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-pyrol-l-ylpropyl]-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 21 mg, 22 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 3H),
3,2-3,5 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,05 (t, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 457.
Príklad 75 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(4-oxo-4-tién-2-ylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 18 mg, 17 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,7-1,85 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 502.
Príklad 76
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy(l-[3-(l-metyl-[lH]-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 26 mg, 25 % výťažok.
‘H-NMR (DMSO-ds): δ 1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 7H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m,
1H), 4,2 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 504.
Príklad 77
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(2-tién-2-yletyl)- l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 430 mg, 54 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15-3,3 (m, 4H), 3,35-3,55 (m, 5H), 3,95 (m, 1H),
5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 460; 1.1. 206 °C.
Príklad 78
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-tién-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 600 mg, 77 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6-1,8 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9-7,05 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); 3,35-3,55 (m, 5H), 3,95 (m, 1H),
5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 474; 1.1. 138 °C.
Príklad 79 l-[3-(Benzotiazol-2-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 23 mg, 21 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,65-2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
Príklad 80 l-(3-Benzyloxypropyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-yl-acetoxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 16 mg, 15 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 7H), 3,5 (t, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
Príklad 81 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[6-(4-fenylbutoxy)-hexyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 560 mg, 60 % výťažok. 'H-NMR (CDC13): δ 1,2-1,75 (m, 16H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,3-3,75 (m, 11H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 582.
Príklad 82 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(4-fenoxybutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 240 mg, 30 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1,8-1,94 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 6H), 4,0 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, OH), 6,9 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H); MS [M-Br]+: 498; 1.1. 161 °C.
Príklad 83
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(2-fenoxyetyl)- l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 380 mg, 50 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 3,6-4,1 (m, 7H), 4,35 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6,9 (m, 4H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (dd, 2H), 7,2 (dd, 2H), 7,3 (t, 2H); MS [M-Br]: 470; t. t. 48 °C.
Príklad 84 l-(2-Benzyloxyetyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-yl-acetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 17 mg, 17 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,55 (m, 7H), 3,85 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Príklad 85
3(S)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-.V poslednom stupni sa získa 680 mg, 54 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1,85-2,3 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5-3,7 (m, 5H), 4,05 (t, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H),7,0 (m, 3H),7,15 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 4H); MS [M-Br]+:484; 1.1. 230 °C.
Príklad 86
4-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -f- a -a-. V poslednom stupni sa získa 290 mg, 60 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dJ: δ 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 6H), 4,05 (t, 2H), 6,9-7,05 (m, 5H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 484; 1.1. 168 °C.
Príklad 87
4-(2-Hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -f- a -a-. V poslednom stupni sa získa 260 mg, 57 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 2,35 (m, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H),
7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; 1.1. 195 °C.
Príklad 88 l-(3-Fenoxypropyl)-3(R)-(2,2-ditién-2-ylpropionyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 390 mg, 92 % výťažok 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,20 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (bs, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,30-3,60 (m, 6H),
3,95-4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 5H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 482; 1.1. 170 °C.
Príklad 89
3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-.
V poslednom stupni sa získa 300 mg, 76 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,6 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 484; t. t. 219 °C.
Príklad 90 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditienyl-3-ylacetoxy)-l-(3-tién-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 300 mg, 77 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,6 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,05-3,5 (m, 7H), 3,8-3,95 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H); MS [M-Br]+: 474; 1.1. 192 °C.
Príklad 91 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 63 mg, 48 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,7 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 7,1 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Príklad 92 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 75 mg, 55 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,5-2,0 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 3,05-3,6 (m, 8H), 3,8-3,9 (m, 1H),
5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Príklad 93 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 68 mg, 48 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,5-1,8 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,15-3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 482.
Príklad 94 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy)-l-(2-tién-2-yletyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 65 mg, 49 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5-1,65 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1-3,6 (m, 9H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,5 (m, 2H); MS [M25
-CF3COO]+: 460.
Príklad 95 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy)-l-(4-fenoxybutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 63 mg, 43 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,5-2,0 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 498.
Príklad 96 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy)-l-(2-fenoxyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 72 mg, 52 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2-3,6 (m, 5H),
3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Príklad 97 l-[3-(4-Fluórfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 79 mg, 54 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H),
3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 2H),
7,15 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
Príklad 98 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy)-l-(3-fenylalyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 24 mg, 17 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,8-2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,85 (t, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 502.
Príklad 99 l-(3-Fenylalyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 400 mg, 93 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d^): δ 1,35-1,50 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,20-3,50 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (dd, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,80-6,90 (d, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20-7,50 (m, 7H), 7,60 (m, 4H), 7,80 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452; 1.1. 146 °C.
Príklad 100 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 690 mg, 83 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-dg): δ 1,47 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,1 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,15 (d, 1H),
3,4 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,97 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,45 (m, 2H),
7,65 (m, 2H), 7,85 (m, 2H); MS [M-Br]+: 470; 1.1. 108 °C.
Príklad 101
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 170 mg, 74 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-de): δ 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,15 (m, 1H),
3,3-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 440; 1.1. 118 °C.
Príklad 102
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(2-fenoxyetyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 460 mg, 96 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d^): δ 1,42 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,85 (s, 1H, OH), 6,97 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,20-7,45 (m, 6H), 7,55-7,60 (t, 2H), 7,80 (d, 2H); MS [M-Br]+: 456; 1.1. 140 °C.
Príklad 103 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 15 mg, 15 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,25-3,4 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55-7,7 (m, 5H),
7.85 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 482.
Príklad 104 l-[3-(4-Fluórfenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; chlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 440 mg, 94 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,7-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 488.
Príklad 105 l-[3-(2,4-Difluórfenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 14 mg, 13 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2-3,4 (m, 5H),
3.85 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m,lH), 6,85 (s, OH), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,4 (m, 4H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 506.
Príklad 106
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylaminopropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 14 mg, 15 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d^): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 6,85 (s, OH), 7,1 (t, 2H), 7,35 (dd, 2H),
7,45 (dd, 2H), 7,55 (dd, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 469.
Príklad 107 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 15 mg, 15 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dg): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25-3,4 (m, 5H), 3,8-3,9 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+; 486.
Príklad 108 l-(2-Benzyloxyetyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 470 mg, 96 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,55 (m, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M-Br]+: 470; 1.1. 86 °C.
Príklad 109
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-tienyl-2-yl-propyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 180 mg, 70 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dj;): δ 1,37 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,02-3,06 (m, 1H), 3,15-3,40 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, 1H, OH), 6,95-7,0 (m, 2H),
7,25-7,50 (m, 5H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 460; 1.1. 140 °C.
Príklad 110
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 80 mg, 40 % výťažok.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 1H),
3,0 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20-7,50 (m, 9H), 7,55 (dd, 2H), 7,85 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 454.
Príklad 111
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 74 mg, 35 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,35 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, 5H), 1,7-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,15-3,45 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,55-7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Príklad 112
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(2-tienyl-2-yletyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 79 mg, 39 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dí): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1-3,25 (m, 4H), 3,15-3,45 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,5 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 446.
Príklad 113
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(4-fenoxybutyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 72 mg, 33 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,4 (m, 1H), 1,55-1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Príklad 114
3(R)-(9-Metyl-9 [H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1 -(3-fenylalyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 200 mg, 76 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,54 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (dd, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,26-7,46 (m, 7H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,87-7,90 (m, 2H); MS [M-Br]+: 450; 1.1. 234 °C.
Príklad 115 (R)-(9-Metyl-9- [H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1 -(3 -fenoxyetyl)-1 -azoniabicyklo [2.2.2] oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa výťažok 210 mg. 'H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,55 (m, 1H), 1,60-2,0 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,12, (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,40-3,80 (m, 6H), 4,0 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 3H), 7,27-7,46 (m, 6H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; 1.1. 202 °C.
Príklad 116
3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 210 mg, 61 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,60-2,0 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,0-2,20 (m, 3H), 3,0-3,10 (m, 1H),
3,25-3,53 (m, 6H), 3,86 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,30-7,48 (m, 6H), 7,65-7,92 (m, 4H); MS [M-Br]+: 468; 1.1. 204 °C.
Príklad 117
3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 18 mg, 19 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-de): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,25-3,55 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,25-7,55 (m, 9H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 438.
Príklad 118
3(R)-(9-Metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 19 mg, 19 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d$): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1-3,5 (m,
8H), 3,85 (m, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,55 (t, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
Príklad 119 l-[3-(4-Fluórfenoxy)propyl]-3(R)-(9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 23 mg, 23 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 486.
Príklad 120 l-[3-(2,4-Difluórfenoxy)propyl]-3(R)-(9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 20 mg, 19 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,2 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
Príklad 121 (R)-(9-Metyl-9 [H]-fluoren-9-karbonyloxy)-1 -(3 -fenylaminopropyl)-1 -azoniabicyklo [2.2,2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 19 mg, 19 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,15-3,45 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,65 (t, NH), 6,6 (m, 3H), 7,1 (t, 2H), 7,35-7,55 (m, 4H),
7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 467.
Príklad 122
-[3 -(4-Hydroxyfenoxy)propyl]-3 (R)-(9-metyl-9 [H] -fluoren-9-karbonyloxy)-1 -azoniabicyklo [2.2.2] oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 22 mg, 22 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,9 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 484.
Príklad 123
I-(2-Benzyloxyetyl)-3(R)-(9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-I-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 17 mg, 17 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3-3,55 (m, 6H), 3,8-3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Príklad 124
3(R)-(9,10-Dihydroantracén-9-karbonyloxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 420 mg, 89 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 3,95-4,15 (dd, 2H, Jl=l,8 Hz, J2=4,2 Hz), 5,02 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,25-7,43 (m, 11H), 7,48-7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 438; 1.1. 216 °C.
Príklad 125
3(R)-(9,10-Dihydroantracén-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 450 mg, 82 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,56 (m, 1H), 165-1,95 (m, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,80 (m, 1H), 3,94-4,14 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,94-7,0 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; 1.1. 157 °C.
Príklad 126
-(4-Fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)- azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 83 mg, 21 % výťažok.
'H-NMR (DMSO-dí): δ 1,50-2,0 (m, 8H), 2,15 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,05-3,65 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 11H), 7,45-7,60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; 1.1. 95 °C.
Príklad 127 l-(2-Fenoxyetyl)-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 300 mg, 73 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,70-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,0-7,10 (m, 7H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,45-7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+; 1.1. 200 °C.
Príklad 128 l-(2-Fenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 350 mg, 83 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,70-2,0 (m, 4H), 2,0-2,25 (m, 3H), 3,15-3,65 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,40-7,60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 470; 1.1. 184 °C.
Príklad 129
-Fenetyl-3 (R)-(9 [H] -xantén-9-karbonyloxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2] oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 100 mg, 44 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,65-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,15-3,6 (m, 7H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,15-7,55 (m, 13H); MS [M-Br]+: 440.
Príklad 130 l-(4-Oxo-4-fenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -b-. V poslednom stupni sa získa 16 mg, 15 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,05 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 3,1-3,55 (m, 9H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 482.
Príklad 131 l-[3-(4-Fluórfenoxy)propyl]-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -b-. V poslednom stupni sa získa 18 mg, 18 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,7-2,1 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 79H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 488.
Príklad 132 l-[3-(2,4-Difluórfenoxy)propyl]-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -b-. V poslednom stupni sa získa 14 mg, 14 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-1,95 (m, 4H), 2,05-2,2 (m, 3H), 3,1-3,55 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,1-7,55 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 506.
Príklad 133 l-(3-Fenylaminopropyl)-3(R)-(9[H]xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -b-. V poslednom stupni sa získa 17 mg, 17 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,65-2,0 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,0-3,5 (m, 9H), 1,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,65 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 7,05-7,3 (m, 6H), 7,35-7,55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 469.
Príklad 134 l-[3-(4-Hydroxyfenoxy)propyl)-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -b-. V poslednom stupni sa získa 21 mg, 20 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-de): δ 1,7-2,1 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 7H), 3,7-3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,35-7,55 (m, 4H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 486.
Príklad 135 l-(2-Benzyloxyetyl)-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -b-.
V poslednom stupni sa získa 16 mg, 16 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 3,1-3,9 (m, 10H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,55 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Príklad 136 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 340 mg, 71 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 7H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 486; 1.1. 219 °C.
Príklad 137 (R)-(9-Hydroxy-9 [H] -xantén-9-karbonyloxy)-1 -fenetyl-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa 290 mg, 64 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456; 1.1. 221 °C.
Príklad 138 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(3-tién-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-.
V poslednom stupni sa získa 310 mg, 97 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,30 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,14-7,26 (m, 5H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,63-7,67 (m, 2H); MS [M-Br]+: 476; 1.1. 111 °C.
Príklad 139 (R)-(9-Hydroxy-9 [H] -xantén-9-karbonyloxy)-1 -(3 -fenylpropyl)-1 -azoniabicyklo [2.2.2] oktán; trifluóracetát Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 85 mg, 41 % výťažok.
'H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05-3,75 (m, 7H), 5,05 (m, 1H), 7,1-7,45 (m, 12H), 7,65-7,70 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Príklad 140
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 84 mg, 38 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,4-1,85 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05-3,4 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (m, 1H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Príklad 141
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(2-tién-2-yletyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 81 mg, 39 % výťažok.
'H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,30 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,0 (m, 1H),
3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 462.
Príklad 142
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(4-fenoxybutyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 83 mg, 37 % výťažok.
'H-NMR (DMSO-dg): δ 1,3 (m, 1H), 1,5-1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1-3,45 (m, 7H), 3,75 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,15-7,45 (m, 9H), 7,65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 500.
Príklad 143
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(2-fenoxyetyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 102 mg, 48 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3 (m, 1H), 1,55-1,95 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,35-3,65 (m, 5H),3,9 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,3-7,45 (m, 4H), 7,6 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 472.
Príklad 144
I-[3-(4-Fluórfenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 99 mg, 44 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dí); δ 1,3 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H),
3.2- 3,5 (m, 5H), 3,95 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, 2H), 7,65 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
Príklad 145
3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylalyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 25 mg, 12 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,25-1,30 (m, 1H), 1,55-1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,9 (m, 1H),
3,25-3,50 (m, 2H), 3,75-3,8 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05-7,50 (m, 8H), 7,60 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 468.
Príklad 146
3(R)-(9-Metyl-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -a-. V poslednom stupni sa získa výťažok 110 mg. ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), 1,8 (m, 1H),
3,15 (m, 2H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 3H), 7,15-7,2 (m, 4H),
7.3- 7,4 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); MS [M-Br]1: 484; 1.1. 195 °C.
Príklad 147
3(R)-(9-Metyl-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 19 mg, 20 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,8-2,95 (m, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,3-3,5 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,25-7,4 (m, 7H), 7,45 (d, 1H),
7,55 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
Príklad 148
3(R)-(9-Metyl-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(2-fenoxyetyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 24 mg, 24 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-de): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H),
3,25 (m, 1H), 3,4-3,65 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
Príklad 149
3(R)-(9-Metyl-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 19 mg, 19 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, ÍH), 1,75-1,95 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
Príklad 150 l-[3-(4-Fluórfenoxy)propyl]-3(R)-(9-metyl-9[H]xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 25 mg, 24 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-de): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
Príklad 151 l-[3-(2,4-Difluórfenoxy)propyl]-3(R)-(9-metyl-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 16 mg, 15 % výťažok. ’H-NMR (DMSO-dý): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 520.
Príklad 152 (R)-(9-Metyl-9 [H] -xantén-9-karbonyloxy)-1 -(3 -fenylaminopropyl)-1 -azoniabicyklo [2.2.2] oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 16 mg, 15 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (m, 1H),
2,95-3,05 (m, 3H), 3,1-3,4 (m, 6H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,05-7,15 (m, 6H),
7,3 (m, 2H), 7,45 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 483.
Príklad 153 l-[3-(4-Hydroxyfenoxy)-propyl]-3(R)-(9-metyl-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 19 mg, 18 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dg): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,75-2,05 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H),
3,1 (d, 1H), 3,25-3,5 (m, 5H), 3,8-3,95 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,65-6,8 (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
Príklad 154 l-(2-Benzyloxyetyl)-3(R)-(9-metyl-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -c- a -b-. V poslednom stupni sa získa 14 mg, 14 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H),
3,2-3,5 (m, 6H), 3,75-3,95 (m, 3H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 9H); MS [M-CF3COO]+: 484.
Príklad 155 l-(3-Fenoxypropyl)-3(R)-9[H]-tioxantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 323 mg, 50 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,75-2,90 (m, 1H),
3,12 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (s, 1H), 6,94-7,0 (m, 3H), 7,22-7,41 (m, 6H), 7,45-7,64 (m, 4H); MS [M-Br]+: 486; 1.1. 157 °C.
Príklad 156
-(3-Fenylalyl)-3(R)-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptén-5-karbonyloxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 250 mg, 94 % výťažok. 'H-NRM (CDC13: δ 1,50-1,60 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,90-3,20 (m, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,60-3,90 (m, 3H), 4,20 (m, lH), 4,35-4,60 (dvojitý dd, 2H), 5,10 (m, 1H),
5,15 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H), 6,90-7,0 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 11H); MS [M-Br]+: 464; 1.1. 132 °C.
Príklad 157
-(3-Fenoxypropyl)-3(R)-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cykloheptén-5-karbonyloxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 290 mg, 94 % výťažok. 'H-NMR (CDC13): δ 1,45-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,80-2,0 (m, 2H), 2,0-2,20 (m, 3H), 2,80-3,0 (m, 3H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,30-3,45 (d, 1H), 3,45-3,80 (m, 5H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,80-6,90 (d, 2H), 6,90-7,0 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H), 7,40 (m, 2H); MS [M-Br]+: 482; t. t. 182 °C.
Príklad 158 3(R)-(5[H]-Dibenzo[a,d]-cykloheptén-5-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 180 mg, 56 % výťažok. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,2 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,8 (m, 1H),
2,95 (d, 1H), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,9 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 5H), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,55 (d, 2H); MS [M-Br]+: 480; 1.1. 111 °C.
Príklad 159
3(R)-(5[H]-Dibenzo[a,d]-cykloheptén-5-karbonyloxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobmi -d- a -a-. V poslednom stupni sa získa 210 mg, 68 % výťažok. ‘H-NMR (DMSO-dý): δ 1,2 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,85-3,1 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25-7,5 (m, 11H), 7,55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 450; t. t. 248 °C.
Príklady 160 až 164 sú príkladmi farmaceutických kompozícií podľa vynálezu a spôsobov ich prípravy.
Príklad 160
Príprava farmaceutickej kompozície: tablety
Zloženie:
zlúčenina podľa vynálezu 5,0mg laktóza 113,6mg mikrokryštalická celulóza 28,4mg anhydrid kyseliny kremičitej, ľahký 1,5mg magnézium-sterarát 1,5mg
V miešacom zariadení sa zmieša 15 g zlúčeniny podľa vynálezu s 340,8 g laktózy a 85,2 g mikrokryštalickej celulózy. Získaná zmes sa potom spracuje zhutňovacím bubnovým zariadením na produkt vločkovitého vzhľadu. Získaný produkt vločkovitého vzhľadu sa potom rozdrví v kladivovom mlyne a tento práškový produkt sa preoseje cez sito 20 mesh (častica 0,833 mm). K preosiatemu materiálu sa pridá 4,5 g ľahkého anhydridu kyseliny kremičitej a 4,5 g magnézium-sterarátu a premieša sa. Zmiešaný produkt sa spracuje v tvarovacom zariadení na tablety s lisovnicou/lisovníkom s priemerom 7,5 mm na celkom 3 000 tabliet, kde jedna tableta má hmotnosť 150 mg.
Príklad 161
Príprava farmaceutickej kompozície: poťahované tablety
Zloženie:
zlúčenina podľa vynálezu 5,0mg laktóza 95,2mg kukuričný škrob 40,8mg polyvinylpyrolidón K 25 7,5mg magnézium-sterarát 1,5mg hydroxypropylcelulóza 2,3mg polyetylénglykol 6000 0,4mg oxid titaničitý 1,1 mg mastenec prečistený 0,7mg
V granulačnom zariadení vo fluidnej vrstve sa zmieša 15 g zlúčeniny podľa vynálezu s 285,6 g laktózy a
122,4 g kukuričného škrobu. Samostatne sa pripraví rozpustením 22,5 g polyvinylpyrolidónu v 127,5 g vody roztok spojiva. Na uvedenú zmes v granulátore vo fluidnej vrstve sa potom postrekom nanesie roztok spojiva a pripraví sa granulát. Ku granulátu sa potom pridá 4,5 g magnézium-stearátu a premieša sa. Získaná zmes sa potom spracuje na tabletovačke s lisovnicou/lisovníkom s priemerom 6,5 mm na bikonkávny systém na 3 000 tabliet s hmotnosťou jednej tablety 154,5 mg.
Samostatne sa suspendovaním 6,9 g hydroxypropylmetylcelulózy 2910, 1,2 g polyetylénglykolu 6000,
3,3 g oxidu titaničitého a 2,1 g prečisteného mastenca v 72,6 g vody pripraví roztok prostriedku na poťahovanie. V zariadení „High Coated,, sa na 3 000 tabliet pripravených uvedeným spôsobom nanesie filmový poťah a získajú sa tak tablety s hmotnosťou 154,5 mg.
Príklad 162
Príprava farmaceutickej kompozície: tekutý inhalačný prípravok
Zloženie:
zlúčenina podľa vynálezu 400 pg fyziologický soľný roztok 1 ml mg zlúčeniny podľa vynálezu sa rozpustí v 90 ml fyziologického soľného roztoku, potom sa objem doplní rovnakým fyziologickým soľným roztokom na 100 ml, roztok sa doplní do ampúl na objem 1 ml po 1 ml a sterilizáciou pri 115 °C počas 30 minút sa získa konečný produkt, tekutý inhalačný prípravok.
Príklad 163
Príprava farmaceutickej kompozície: práškový inhalačný prípravok
Zloženie:
zlúčenina podľa vynálezu 200 pg laktóza 4 000 pg g zlúčeniny podľa vynálezu sa zmieša so 400 g laktózy na homogénnu zmes a 200 mg zmesi sa vnesie do súpravy určenej na aplikáciu práškových prostriedkov inhaláciou.
Príklad 164
Príprava farmaceutickej kompozície: aerosólový inhalačný prípravok
Zloženie:
zlúčenina podľa vynálezu dehydratovaný (absolútny) etylalkohol USP 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFC-134A) 200 pg 8 400 pg 46 810 pg
Rozpustením 0,0480 g zlúčeniny podľa vynálezu v 2,0160 g etylalkoholu sa pripraví koncentrát účinnej zložky. Koncentrát sa prevedie do vhodného plniaceho zariadenia. Potom sa koncentrát účinnej zložky rozdelí do aerosólových nádobiek, priestor v hornej časti nádobky sa prepláchne dusíkom alebo plynným HFC-134 (prostriedky na preplachovanie by nemali obsahovať viacej ako 1 ppm (μΐ/ΐ) kyslíka a nádobka sa uzavrie ventilom. Potom sa do uzatvorenej nádobky vnesie 11,2344 g hnacieho plynu HFC-134A.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (36)

1. Chinuklidínový derivát všeobecného vzorca (I) kde © znamená fenylový kruh, heteroaromatickú skupinu so 4 a 9 atómami uhlíka, obsahujúci jeden alebo viacej heteroatómov, naftylovú, 5,6,7,8-tetrahydronaftylovú alebo bifenylovú skupinu;
R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, fenylovú skupinu, skupinu -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 a -CF3, alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou, kde R4 a R5 každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo spoločne tvoria alicyklický kruh; alebo R1 a R2 spoločne tvoria aromatický, alicyklický alebo heterocyklický kruh;
n znamená celé číslo od 0 do 4;
A znamená skupinu -CH=CR6-, -CR6=CH-, CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 alebo -NR6-, kde R6 a R7 každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo R6 a R7 spoločne tvoria alicyklický kruh;
m znamená celé číslo od 0 do 8; s výhradou, že keď m = 0, A neznamená -CH2-;
p znamená celé číslo od 1 do 2 a substitúcia v azoniabicyklickom kruhu môže byť v polohe 2, 3 alebo 4, zahŕňajúcej všetky možné konfigurácie na asymetrických uhlíkoch;
B znamená skupinu vzorca (i) alebo (ii):
kde R10 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo metylovú skupinu; a R8 a R9 každý nezávisle znamená kde R11 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a Q znamená jednoduchú väzbu, -CH2, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- alebo -CH=CH-; a
X znamená farmaceutický prijateľný anión mono- alebo polyvalentnej kyseliny.
2. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, kde R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo fenylovú skupinu, skupinu-OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN,-NO2, -COOR4 alebo -CF3, alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou, kde R4 a R5 každý nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo spolu tvoria alicyklický kruh s 3 až 10 atómami uhlíka; alebo R1 a R2 spolu tvoria aromatický kruh so 6 až 14 atómami uhlíka, alicyklický kruh s 3 až 10 atómami uhlíka alebo heterocyklický kruh s 3 až 10 atómami uhlíka.
3. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1 alebo 2, kde A znamená skupinu -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 alebo -NR6-, kde R6 a R7 každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo R6 a R7 spolu tvoria alicyklický kruh s 3 až 10 atómami uhlíka.
4. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde všetky alkylové skupiny prítomné ako R1 až R7 alebo R11 obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka.
5. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde p znamená 2.
6. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde © znamená fenylovú, pyrolylovú, tienylovú, furylovú, bifenylovú, naftylovú, 5, 6, 7, 8-tetrahydronaftylovú, benzo [1, 3]dioxylovú, imidazolylovú alebo benzotiazolylovú skupinu.
7. Chinuklidínový derivát podľa nároku 6, kde © znamená fenylovú, pyrolylovú alebo tienylovú skupinu.
8. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo hydroxyskupinu, metylovú, terc-butylovú skupinu, skupinu -CH2OH, 3-hydroxypropylovú, skupinu -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe alebo -CF3
9. Chinuklidínový derivát podľa nároku 8, kde R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo hydroxyskupinu.
10. Chinuklidínový derivát podľa nároku 9, kde atóm halogénu je fluór.
11. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A znamená skupinu -CH2 -, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- alebo -S-; n znamená 0 alebo 1; a m znamená celé číslo od 1 do 6.
12. Chinuklidínový derivát podľa nároku 11, kde A znamená skupinu -CH2-, -CH=CH- a -O- a m znamená 1, 2 alebo 3.
13. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde azonia-bicykloskupina je substituovaná na atóme dusíka 3-fenoxypropylovou, 2-fenoxyetylovou, 3-fenylalylovou, fenetylovou, 3-fenylpropylovou, 4-fenylbutylovou, 3-(2-hydroxyfenoxy)propylovou, 3-(4-fluórfenoxy)propylovou, 2-benzyloxyetylovou, 3-pyrol-l-ylpropylovou, 2-tién-2-yletylovou alebo 3-tién-2-ylpropylovou skupinou.
14. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde B znamená skupinu všeobecného vzorca (i) a R8 a R9 každý nezávisle znamená fenylovú, 2-tienylovú, 3-tienylovú, 2-furylovú alebo
3-furylovú skupinu a R11 znamená atóm vodíka.
15. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde B znamená skupinu vzorca (ii) a Q znamená jednoduchú väzbu, skupinu -CH2-, -CH2-CH2- alebo atóm kyslíka.
16. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X znamená bromidový, chloridový alebo trifluóracetátový anión.
17. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde azoniabicykloskupina je substituovaná v polohe 3.
18. Chinuklidínový derivát podľa nároku 17, kde substituent v polohe 3 má konfiguráciu (R).
19. Chinuklidínový derivát podľa nároku 18, kde v skupine vzorca (i) má substituent R8 iný význam ako R9, a asymetrický uhlík, ku ktorému sú R8 a R9 pripojené, má konfiguráciu (R).
20. Chinuklidínový derivát podľa nároku 18, kde v skupine vzorca (i) má substituent R8 iný význam ako R9, a asymetrický uhlík, ku ktorému sú R8 a R9 pripojené, má konfiguráciu (S).
21. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktorý je jediným izomérom.
22. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, ktorým je:
3(R)-difenylacetoxy-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-difenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2,2-difenylpropionyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-hydroxy-2-fenyl-2-tién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenylalyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(2-fenoxyetyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-furán-2-yl-2-hydroxy-2-fenylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; chlorid, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-[3-(2-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-pyrol-l-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(2-tién-2-yletyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-(3-tién-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, l-(2-benzyloxyetyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-2-ylacetoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; trifluóracetát, 3(R)-(2-hydroxy-2,2-ditién-3-ylacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, l-(3-fenylalyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2.]oktán; bromid, 3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-tién-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-metyI-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenylalyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-metyl-9[H]-fluoren-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 1 -(4-fenylbutyl)-3 (R)-(9 [H] -xantén-9-karbonyloxy)-1 -azoniabicyklo [2.2.2] oktán; bromid, l-(2-fenoxyetyl)-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, l-(3-fenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo [2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-fenetyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid, 3(R)-(9-hydroxy-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-1 -(3-tién-2-ylpropyl)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid alebo 3(R)-(9-metyl-9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid.
23. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 3(R)-(2-hydroxy-2, 2-ditién-2-yIacetoxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktán;bromid.
24. Chinuklidínový derivát podľa nároku 1, ktorým je l-fenetyl-3(R)-(9[H]-xantén-9-karbonyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktán; bromid.
25. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktorý má hodnotu IC50 pre muskarínové receptory M3 (Hm3) menšie ako 35 nM.
26. Spôsob na prípravu chinuklidinového derivátu všeobecného vzorca (I), ktorý je definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 25 vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa reakciu alkylačného prostriedku všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) (ΠΙ), kde R1, R2, R3, ©, A, X, B, n, m a p v každom zo vzorcov (I), (II) a (III) majú význam uvedený v akomkoľvek z nárokov 1 až 24.
27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že výsledná reakčná zmes sa prečistí extrakciou v tuhej fáze.
28. Chinuklidínový derivát všeobecného vzorca (III)
-------- (III), kde B a p majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1,4, 5, 14, 15 alebo 17 až 22, a kde substituent na azabicykloskupine má konfiguráciu (R).
29. Chinuklidínový derivát podľa nároku 28, ktorým je:
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylester kyseliny 9-metyl-9[H]-fluoren-9-karboxylovej; l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3(R)-ylester kyseliny 9-metyl-9[H]-xantén-9-karboxylovej alebo l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylester kyseliny 2-hydroxy-2,2-difurán-2-yloctovej.
30. Chinuklidínový derivát všeobecného vzorca (VII) (VII), kde p a R8 majú význam uvedený v akomkoľvek z nárokov 1, 4, 5 alebo 14, a kde substituent na azabicykloskupine má konfiguráciu (R).
31. Chinuklidínový derivát podľa nároku 30, kde R8 znamená 2-tienylovú alebo 2-furylovú skupinu.
32. Chinuklidínový derivát podľa nároku 31, ktorým je:
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylester kyseliny oxotién-2-yl-octovej alebo l-azabicyklo[2.2.2]okt-3(R)-ylester kyseliny oxofurán-2-yloctovej.
33. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 25 v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
34. Chinuklidínový derivát podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 25 alebo farmaceutická kompozícia podľa nároku 33 na použitie ako liečivo.
35. Použitie chmuklidínového derivátu podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 25 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 33 na výrobu liečiva na liečenie respiračného, urinámeho alebo gastrointestinálneho ochorenia.
36. Použitie chmuklidínového derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 25 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 33 na výrobu liečiva na liečenie COPD, chronickej bronchitídy, astmy a rinitídy.
SK43-2002A 1999-07-14 2000-07-07 Chinuklidínové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivé kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie SK287480B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009901580A ES2165768B1 (es) 1999-07-14 1999-07-14 Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PCT/EP2000/006469 WO2001004118A2 (en) 1999-07-14 2000-07-07 Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK432002A3 SK432002A3 (en) 2003-04-01
SK287480B6 true SK287480B6 (sk) 2010-11-08

Family

ID=8309225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK43-2002A SK287480B6 (sk) 1999-07-14 2000-07-07 Chinuklidínové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivé kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Country Status (39)

Country Link
US (16) US6750226B2 (sk)
EP (1) EP1200431B3 (sk)
JP (2) JP4030040B2 (sk)
KR (3) KR100773844B1 (sk)
CN (2) CN1272334C (sk)
AR (1) AR029760A1 (sk)
AT (1) ATE235492T1 (sk)
AU (1) AU2005202144B2 (sk)
BE (1) BE2013C001I2 (sk)
BG (1) BG65565B1 (sk)
BR (1) BRPI0012434B8 (sk)
CA (1) CA2381165C (sk)
CO (1) CO5200759A1 (sk)
CY (1) CY2013001I2 (sk)
CZ (1) CZ304292B6 (sk)
DE (2) DE60001840D1 (sk)
DK (1) DK1200431T6 (sk)
EE (1) EE04915B3 (sk)
EG (1) EG24066A (sk)
ES (2) ES2165768B1 (sk)
FR (1) FR13C0001I2 (sk)
HK (1) HK1042487B (sk)
HU (1) HU228594B1 (sk)
IL (1) IL147533A0 (sk)
LU (1) LU92132I2 (sk)
MY (1) MY126959A (sk)
NO (2) NO329484B3 (sk)
PE (1) PE20010397A1 (sk)
PL (1) PL204024B1 (sk)
PT (1) PT1200431E (sk)
RU (2) RU2264401C3 (sk)
SI (1) SI1200431T1 (sk)
SK (1) SK287480B6 (sk)
TR (1) TR200200768T2 (sk)
TW (1) TWI284644B (sk)
UA (1) UA73509C2 (sk)
UY (2) UY26244A1 (sk)
WO (1) WO2001004118A2 (sk)
ZA (1) ZA200200232B (sk)

Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
SK8002003A3 (en) * 2000-12-22 2004-05-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
AU2002238471B2 (en) 2000-12-28 2007-06-28 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
PT1425001E (pt) 2001-09-14 2009-02-18 Glaxo Group Ltd Derivados de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
MXPA04006206A (es) 2001-12-20 2004-12-06 S A L V A T Lab Sa Derivados de 1-alquil-azoniabiciclo(2.2.2(octano carbamato y su uso como antagonistas del receptor musrcarinico.
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
AR040779A1 (es) * 2002-08-06 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compuesto de tiazol anilina su uso para preparar una formulacion farmaceutica dicha formulacion recipiente que la contiene y dispositivo adaptado para la administracion intranasal de la formulacion
TWI295669B (en) 2002-10-30 2008-04-11 Theravance Inc Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
EP1590345A1 (en) * 2002-12-23 2005-11-02 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
US7358244B2 (en) 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
WO2005007645A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20050327A1 (es) * 2003-07-17 2005-06-08 Glaxo Group Ltd Derivados de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano como antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
TW200519109A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200519108A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
JP2007500149A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患を治療するためのｐｄｅｉｖ阻害剤と抗コリン作用剤を含む薬剤
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
JP2007500151A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベータ受容体刺激薬及び抗コリン薬を含む吸入用医薬
JP2007500150A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とステロイドとの併用剤及び吸入により呼吸障害を治療するためのその使用
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
EA013689B1 (ru) * 2003-10-14 2010-06-30 Глэксо Груп Лимитед Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
MXPA06004242A (es) * 2003-10-17 2006-06-28 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor muscarinico de la acetilcolina.
PE20050489A1 (es) * 2003-11-04 2005-09-02 Glaxo Group Ltd Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
JP2007528420A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 グラクソ　グループ　リミテッド 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
EP1725564A4 (en) 2004-03-17 2007-09-12 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF THE M3 MUSCARIN ACETYL CHOLIN RECEPTOR
UY28871A1 (es) 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
US7598267B2 (en) * 2004-05-13 2009-10-06 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
ATE474601T1 (de) * 2004-05-31 2010-08-15 Almirall Sa Kombinationen mit antimuskarin-wirkstoffen und pde4-hemmern
ATE419246T1 (de) * 2004-06-16 2009-01-15 Ranbaxy Lab Ltd Als antagonisten des muscarinrezeptors geeignete xanthinderivate
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
WO2006094924A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
MX2007012084A (es) 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US20080275079A1 (en) * 2005-08-02 2008-11-06 Glaxo Group Limited M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists
EP1937230A4 (en) * 2005-08-02 2009-08-26 Glaxo Group Ltd M3-MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
US7994211B2 (en) * 2005-08-08 2011-08-09 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
US7767691B2 (en) * 2005-08-18 2010-08-03 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists containing an azoniabiocyclo[2.2.1] heptane ring system
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
JP5006330B2 (ja) 2005-10-21 2012-08-22 ノバルティス アーゲー Ｉｌ１３に対するヒト抗体および治療的使用
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US20100015061A1 (en) * 2006-01-06 2010-01-21 Boehringer Ingeheim International GmnH Pharmaceutical Compositions Based on Anticholinergics and Andolast
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AU2007242851A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008008021A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Astrazeneca Ab Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder.
AU2007275931B2 (en) 2006-07-19 2011-06-16 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0622827D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Sheet driver for use in a drug dispenser
US20100112061A1 (en) * 2006-12-13 2010-05-06 William Baker Monophosphates as Mutual Prodrugs of Muscarinic Receptor Antagonists and Beta-Agonists for the Treatment of COPD And Chronic Bronchitis
ATE493174T1 (de) 2007-01-10 2011-01-15 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal- aktivierende proteasehemmer
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
KR20150038750A (ko) * 2007-02-21 2015-04-08 알미랄, 에스.에이. 신규 방법
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
ES2361595T3 (es) 2007-05-07 2011-06-20 Novartis Ag Compuestos orgánicos.
CA2697752C (en) * 2007-09-07 2016-01-26 Theravance, Inc. Guanidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
CN101939054B (zh) 2007-12-10 2014-10-29 诺华股份有限公司 有机化合物
EP2222637A1 (en) 2007-12-14 2010-09-01 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
BRPI0906838A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2257172A4 (en) * 2008-02-26 2013-07-03 Elevation Pharmaceuticals Inc METHOD AND SYSTEM FOR TREATING CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCHOPNEUMOPATHY USING ANTICHOLINERGIC DELIVERY USING NEBULIZATION
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
CN102089304A (zh) 2008-05-13 2011-06-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的奎宁环衍生物
KR20160129109A (ko) 2008-05-23 2016-11-08 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제
EP2297106B1 (en) 2008-05-27 2014-07-16 AstraZeneca AB Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of pde4 mediated disease states
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2154136A1 (en) 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
AU2010226604A1 (en) 2009-03-19 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of BTB and CNC homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (Bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) sequence listing
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004282A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp, RNA Interference Mediated Inhibition of the Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
CN102388021B (zh) 2009-04-09 2015-02-18 诺华股份有限公司 吡咯烷鎓盐的制备方法
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
KR101771193B1 (ko) 2009-04-30 2017-09-05 글락소 그룹 리미티드 Ｐｉ3­키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸
TWI695723B (zh) 2009-05-29 2020-06-11 美商沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道輸送活性劑的組成物以及相關方法與系統
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
GB0910537D0 (en) 2009-06-18 2009-07-29 Ivax Pharmaceuticals Ireland Inhaler
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (sk) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
GB0919465D0 (en) 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5959541B2 (ja) 2011-02-25 2016-08-02 ノバルティス アーゲー Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
JP5886433B2 (ja) 2011-09-16 2016-03-16 ノバルティス アーゲー 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
CA2858581A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Genomedx Biosciences, Inc. Cancer diagnostics using non-coding transcripts
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
CN104837828B (zh) * 2012-12-05 2017-07-18 奇斯药制品公司 作为pde4‑抑制剂的苯基乙基吡啶衍生物
RS63476B1 (sr) 2012-12-17 2022-08-31 Almirall Sa Aklidinijum za upotrebu u povećanju fizičke aktivnosti u dnevnom životu kod pacijenta koji pati od hronične opstruktivne bolesti pluća
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
US20140275517A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
ES2726664T3 (es) * 2013-07-13 2019-10-08 Beijing Shuobai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de quinina e isómeros ópticos, procedimiento de preparación y uso médico de los mismos
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP3057588A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
EP3057587A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CZ306791B6 (cs) * 2013-10-29 2017-07-12 Zentiva, K.S. Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MX2016013983A (es) 2014-04-24 2017-04-06 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-ci nasa.
WO2015173701A2 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
JP6693943B2 (ja) * 2015-03-02 2020-05-13 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ キヌクリジン誘導体
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
WO2016162878A1 (en) * 2015-04-04 2016-10-13 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane,3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3¬phenoxypropyl)-, bromide, (3r)- and its novel crystalline form-i
CZ2015257A3 (cs) 2015-04-16 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
JP2019524792A (ja) 2016-08-08 2019-09-05 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
WO2018094392A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201700727D0 (en) 2017-01-16 2017-03-01 Teva Pharma Inhalers and airflow adaptors therefor
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190076607A1 (en) 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
JP7450541B2 (ja) 2018-01-20 2024-03-15 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
JP2022537667A (ja) 2019-06-10 2022-08-29 ノバルティス アーゲー Ｃｆ、ｃｏｐｄ、及び気管支拡張症の治療のためのピリジン及びピラジン誘導体
EP4021572A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Novartis AG Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
BR112022019277A2 (pt) 2020-03-25 2022-12-06 Lupin Inc Distribuidores de medicamentos multi-portadores
BR112022019245A2 (pt) 2020-03-26 2022-11-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Inibidores de catepsina para prevenir ou tratar infecções virais
CA3186551A1 (en) 2020-07-23 2022-01-27 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
EP0500864B1 (en) 1990-09-06 2001-09-19 Pfizer Limited Antimuscarinic bronchodilators
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
DE69132850T2 (de) 1990-09-26 2002-05-29 Pharmachemie Bv Wirbelkammer-Pulverinhalator
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
SK280911B6 (sk) 1992-12-09 2000-09-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutický prostriedok
KR0163472B1 (ko) 1992-12-18 1998-11-16 에릭 에스. 딕커 분말 약품용 흡입기
WO1995021820A1 (fr) 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du carbamate et composition correspondante
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) * 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
DE69520434T2 (de) 1994-07-29 2001-10-18 Minnesota Mining & Mfg Acrylischer sirup, welcher durch härtung in ein vernetztes viscoelastisches material überführbar ist
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
ATE250439T1 (de) 1995-04-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für salmeterol
CZ294782B6 (cs) 1995-06-21 2005-03-16 Sofotec Gmbh & Co. Kg Inhalátor pro prášková léčiva
AU6392496A (en) 1995-06-29 1997-01-30 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) * 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
HU229064B1 (en) 1998-06-18 2013-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
PT1102579E (pt) 1998-08-04 2003-07-31 Jago Res Ag Formulacoes de aerossol medicinais
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
US20030018061A1 (en) 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
CZ20022413A3 (cs) 2000-01-31 2003-08-13 Pfizer Products Inc. Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4
EP1270577B1 (en) 2000-03-23 2006-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6777132B2 (en) 2000-04-27 2004-08-17 Valence Technology, Inc. Alkali/transition metal halo—and hydroxy-phosphates and related electrode active materials
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
ME00220B (me) 2000-05-22 2010-10-10 Chiesi Farm Spa Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
AU2002210575A1 (en) 2000-10-31 2002-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel medicament compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
SK8002003A3 (en) 2000-12-22 2004-05-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
AU2002238471B2 (en) 2000-12-28 2007-06-28 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
JP2004530705A (ja) 2001-05-25 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 閉塞性気道疾患及びその他の炎症性疾患を治療するためのｐｄｅ４インヒビター及びチオトロピウム又はその誘導体の組み合わせ
US20040147544A1 (en) 2001-05-25 2004-07-29 Michael Yeadon Pde4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
WO2003024452A1 (de) 2001-09-14 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittel zur inhalation
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ATE465712T1 (de) 2002-03-01 2010-05-15 Chiesi Farma Spa Ultrafeine zusammensetzungen von formoterol
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US20050182042A1 (en) 2002-05-17 2005-08-18 Feldman David L. Pharmaceutical composition comprising a renin inhibitor, a calcium channel blocker and a diuretic
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
PL375631A1 (en) 2002-11-27 2005-12-12 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
EP1610788A1 (en) 2003-03-28 2006-01-04 ALTANA Pharma AG Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
CA2519679C (en) 2003-03-28 2012-08-28 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
JP2007500149A (ja) 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患を治療するためのｐｄｅｉｖ阻害剤と抗コリン作用剤を含む薬剤
JP2007500150A (ja) 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とステロイドとの併用剤及び吸入により呼吸障害を治療するためのその使用
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
JP2007500151A (ja) 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベータ受容体刺激薬及び抗コリン薬を含む吸入用医薬
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PL1713471T3 (pl) 2004-02-06 2012-06-29 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacja środków antycholinergicznych i inhibitorów fosfodiesterazy typu 4 do leczenia chorób oddechowych
WO2005074918A1 (en) 2004-02-06 2005-08-18 Benzstrasse 1 D-61352 Bad Homburd The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd
CA2550841C (en) 2004-02-06 2012-10-02 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Novel combination of anticholinergic and .beta. mimetics for the treatment of respiratory diseases
US7712077B2 (en) * 2004-02-27 2010-05-04 International Business Machines Corporation Method and system for instantiating components conforming to the “COM” specification in custom contexts
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
ATE474601T1 (de) 2004-05-31 2010-08-15 Almirall Sa Kombinationen mit antimuskarin-wirkstoffen und pde4-hemmern
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
MX2007012084A (es) 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
EP2327403A3 (en) 2007-02-19 2011-08-31 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators
KR20150038750A (ko) 2007-02-21 2015-04-08 알미랄, 에스.에이. 신규 방법
EP2165159B1 (en) 2007-07-03 2013-07-17 Nxp B.V. Calibration of an amr sensor
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
RS63476B1 (sr) 2012-12-17 2022-08-31 Almirall Sa Aklidinijum za upotrebu u povećanju fizičke aktivnosti u dnevnom životu kod pacijenta koji pati od hronične opstruktivne bolesti pluća

Also Published As

Publication number Publication date
EE04915B1 (et) 2007-10-15
US20070099953A1 (en) 2007-05-03
DK1200431T5 (da) 2005-01-31
UY26244A1 (es) 2000-12-29
CN1373760A (zh) 2002-10-09
CY2013001I1 (el) 2015-10-07
BG65565B1 (bg) 2008-12-30
US20160296503A1 (en) 2016-10-13
EP1200431B3 (en) 2015-06-24
US20060106056A1 (en) 2006-05-18
US7750023B2 (en) 2010-07-06
US20190183867A1 (en) 2019-06-20
US6750226B2 (en) 2004-06-15
HK1042487B (en) 2003-07-18
US8802699B2 (en) 2014-08-12
DK1200431T6 (en) 2015-09-28
JP4030040B2 (ja) 2008-01-09
US20110118223A1 (en) 2011-05-19
DE60001840T2 (de) 2003-12-11
CY2013001I2 (el) 2015-10-07
BRPI0012434B8 (pt) 2021-05-25
CA2381165A1 (en) 2001-01-18
PL204024B1 (pl) 2009-12-31
KR100854315B1 (ko) 2008-08-26
US7109210B2 (en) 2006-09-19
US7196098B2 (en) 2007-03-27
US7358260B2 (en) 2008-04-15
EE04915B3 (et) 2016-07-15
KR100773844B1 (ko) 2007-11-06
AU779881B2 (en) 2005-02-17
CZ304292B6 (cs) 2014-02-19
ES2165768B1 (es) 2003-04-01
DE60001840T4 (de) 2015-11-26
ES2193098T3 (es) 2003-11-01
JP4951217B2 (ja) 2012-06-13
WO2001004118A2 (en) 2001-01-18
US20130310353A1 (en) 2013-11-21
UY33494A (es) 2013-04-05
NO20020180L (no) 2002-03-13
ES2193098T7 (es) 2012-12-13
EG24066A (en) 2008-05-08
CZ2002121A3 (cs) 2002-11-13
SK432002A3 (en) 2003-04-01
US8513279B2 (en) 2013-08-20
CO5200759A1 (es) 2002-09-27
US20050209272A1 (en) 2005-09-22
RU2005121162A (ru) 2007-01-20
KR20020021155A (ko) 2002-03-18
TR200200768T2 (tr) 2002-07-22
US20140303126A1 (en) 2014-10-09
NO2013002I2 (no) 2013-09-09
NO329484B3 (no) 2013-04-29
HU228594B1 (en) 2013-04-29
NO2013002I1 (no) 2013-02-11
JP2005350476A (ja) 2005-12-22
ES2165768A1 (es) 2002-03-16
US9056100B2 (en) 2015-06-16
US10034867B2 (en) 2018-07-31
US7078412B2 (en) 2006-07-18
KR100854321B1 (ko) 2008-08-26
PL357160A1 (en) 2004-07-12
US20080221155A1 (en) 2008-09-11
BR0012434A (pt) 2002-04-02
ATE235492T1 (de) 2003-04-15
AU6433000A (en) 2001-01-30
DE60001840T3 (de) 2015-10-08
FR13C0001I1 (sk) 2013-01-03
CN100451018C (zh) 2009-01-14
EP1200431B1 (en) 2003-03-26
US10588895B2 (en) 2020-03-17
KR20070007396A (ko) 2007-01-15
AU2005202144B2 (en) 2007-06-14
US20030055080A1 (en) 2003-03-20
EE200200017A (et) 2003-04-15
DE60001840D1 (de) 2003-04-30
US20040132768A1 (en) 2004-07-08
NO20020180D0 (no) 2002-01-14
US20150246026A1 (en) 2015-09-03
PE20010397A1 (es) 2001-04-11
CN1824664A (zh) 2006-08-30
RU2264401C3 (ru) 2018-06-01
MY126959A (en) 2006-11-30
US8129405B2 (en) 2012-03-06
AR029760A1 (es) 2003-07-16
CA2381165F (en) 2001-01-18
KR20070009744A (ko) 2007-01-18
TWI284644B (en) 2007-08-01
LU92132I2 (fr) 2013-03-18
DK1200431T3 (da) 2003-07-21
ZA200200232B (en) 2003-04-10
RU2264401C2 (ru) 2005-11-20
BG106301A (en) 2002-08-30
USRE46417E1 (en) 2017-05-30
US7897617B2 (en) 2011-03-01
CA2381165C (en) 2009-10-27
HUP0202100A3 (en) 2003-09-29
SI1200431T1 (en) 2003-10-31
US9333195B2 (en) 2016-05-10
WO2001004118A3 (en) 2001-07-19
JP2003504368A (ja) 2003-02-04
US20170319557A1 (en) 2017-11-09
UA73509C2 (uk) 2005-08-15
BRPI0012434B1 (pt) 2016-03-22
CN1272334C (zh) 2006-08-30
EP1200431A2 (en) 2002-05-02
FR13C0001I2 (fr) 2013-11-01
PT1200431E (pt) 2003-07-31
RU2306312C2 (ru) 2007-09-20
US20100234333A1 (en) 2010-09-16
IL147533A0 (en) 2002-08-14
NO329484B1 (no) 2010-10-25
US20120122826A1 (en) 2012-05-17
US9687478B2 (en) 2017-06-27
AU2005202144A1 (en) 2005-06-09
BE2013C001I2 (sk) 2019-05-21
HUP0202100A2 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10588895B2 (en) Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US20060106055A1 (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: ALMIRALL, S. A., BARCELONA, ES

Effective date: 20100415

MG4A Partial revocation of patent

Effective date: 20130304

SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: AKLIDINIUM; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/12/778/001 - EU/1/12/781/003 20120720

Spc suppl protection certif: 3-2012

Filing date: 20121228

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: AKLIDINIUM; NAT. REGISTRATION NO/DATE: EU/1/12/778/001 - EU/1/12/781/003 20120720; FIRST REGISTRATION: EU EU/1/12/778/001 - EU/1 /12/781/003 20120720

Spc suppl protection certif: 131 3-2012

Filing date: 20121228

Extension date: 20250708

MG4A Partial revocation of patent

Effective date: 20161212

MK4A Patent expired

Expiry date: 20200707