BRPI0012434B1 - compostos ésteres de quinuclidina úteis como antagonistas de receptores m3 muscarínicos - Google Patents

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Maria Antonia Buil Albero
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Abstract

"composto, processo para a preparação do mesmo, uso de um composto, e, composição farmacêutica". um composto de acordo com a fórmula (i) em que <sym> é um anel de fenila, um composto heteroaromático c~ 4~ a c~ 9~ contendo um ou mais heteroátomos ou um grupo naftalenila 5,6,7,8-tetraidronaftalenila ou bifenila, que apresenta alta afinidade quanto aos receptores m~ 3~ muscarínicos (hm3).

Description

"COMPOSTOS ESTERES DE QUINUCLIDINA ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES M3 MUSCARÍNICOS".
Esta invenção diz respeito a novos derivados de quinuclidina terapeuticamente úteis, a alguns processos para a sua preparação e a composições farmacêuticas contendo-os.
As novas estruturas de acordo com a invenção são agentes antimuscarínicos com um efeito potente e de longa duração. Em particular, estes compostos apresentam alta afinidade quanto aos receptores M3 muscarínicos (Hm3).
De acordo com sua natureza como antagonistas de M3, os novos compostos são adequados para o tratamento das seguintes doenças: distúrbios respiratórios, tais como a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, hiperreatividade brônquica, asma e rinite; doenças urológicas, tais como incontinência urinária, polaquinúria na polaquinúria da neuripenia, bexiga neurogênica ou instável, cistospasmo e cistite crônica e distúrbios gastrointestinais, tais como a síndrome do intestino irritável, colite espástica, diverticulite e ulceração péptica.
Os compostos reivindicados também são úteis para o tratamento das doenças respiratórias detalhadas acima em associação com agonistas de β2, esteróides, medicamentos antialérgicos ou inibidores da fosfodiesterase IV.
Também espera-se que os compostos da presente invenção tenham propriedades anti-tussivas.
Dependendo da sua natureza, os novos compostos podem ser adequados para o tratamento da bradicardia do sino induzida vagamente.
Os compostos com estruturas relacionadas foram descritos como agentes antiespasmódicos e anti-colinérgicos em diversas patentes.
Por exemplo, na patente FR 2012964 são descritos derivados de quinuclidinol da fórmula em que R é H, OH ou um grupo alquila que tem de 1 a 4 átomos de carbono; Rj é um grupo fenila ou tienila e R2 é um grupo ciclo-hexila, ciclopentila ou tienila, ou, quando R é H, Ri e R2 junto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo tricíclico da fórmula: em que X é -O-, -S- ou -CH2-, ou um sal de adição ácida ou de amônio quaternário destes. A EP-418716 descreve ésteres de tienil carboxilato da fórmula em que A é um grupo m e η = 1 ou 2 Q é um grupo -CHrCHr, -CH2-CHrCH2-, -CH=CH-, Q’ é um grupo um =NR ou NRR’; Ri é um grupo tienila, fenila, furila, ciclopentila ou ciclo-hexila, opcionalmente substituído; R2 é H, OH, alcóxi C1-C4 ou alquila C1-C4 e Ra é H, F, Cl, CH3- ou -NR. A US 5.654.314 descreve os compostos da fórmula: em que R é um grupo alquila C1.4 opcionalmente substituído por halo- ou hidróxi; R é um grupo alquila C,_4; ou R e R’, juntos formam um grupo alquileno G^; X- é um ânion e Ri é H, OH, -CH2OH, alquila C1.4 ou alcóxi C1.4. A presente invenção fornece novos derivados de quinuclidina com atividade antagonista potente nos receptores M3 muscarínicos que têm a estrutura química descrita na fórmula (I): (I) em que: © é um grupo fenila, pirrolila, tienila, furila, bifenila, naftalenila, 5,6,7,8-tetraidronaftalenila, benzo[l,3]dioxolila, imidazolila ou benzotiazolila; 12 3 R, R e R, cada um, independentemente representa um átomo de hidrogênio ou halógeno, ou um grupo fenila, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 ou -CF3, ou um grupo alquila Cps reto ou ramificado que pode ser opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, em que R4 e R5, cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio, grupo alquila Cr8 reto ou ramificado, ou juntos formam um anel alicíclico C3-10; ou R1 e R2 juntos formam um anel aromático Cê-h, alicíclico C3-10 ou heterocíclico C3-10; n é um número inteiro de 0 a 4; A representa um grupo -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CRâR7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- ou -NR6-, em que R6 e R7 cada um, independentemente, representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila Cr8 reto ou ramificado ou R6 e R7 juntos formam um anel alicíclico C3-i0; m é um número inteiro de 0 a 8; contanto que quando m = 0, A não seja -CH2-; p é um número inteiro de 1 a 2 e a substituição no anel azoniabicíclico pode estar na posição 2, 3 ou 4 incluindo todas as configurações possíveis dos carbonos assimétricos; B representa um grupo da fórmula i) ou ii): 0 em que R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi ou metila; e 8 9 R e R cada um, independentemente, representa em que R11 representa um átomo de hidrogênio ou halógeno, ou um grupo alquila Ci-8 reto ou ramificado e Q representa uma ligação simples, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -0-CH2-, -S-, -S-CH2- ou-CH=CH-; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Nos compostos de amônio quaternários da presente invenção representados pela fórmula (I) um equivalente de um ânion (X-) está associado com a carga positiva do átomo N. X' pode ser um ânion de vários ácidos minerais tais como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato e ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. X' é preferivelmente um ânion selecionado de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato ou succinato. Mais preferivelmente X" é cloreto, brometo ou trifluoroacetato.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I) descrita acima, que podem ter um ou mais carbonos assimétricos, incluem todos os estereoisômeros possíveis. Os isômeros únicos ou misturas dos isômeros estão dentro do escopo da presente invenção. 1 7 11 Se qualquer um de R a R ou R representar um grupo alquila, é preferido que o dito grupo alquila contenha de 1 a 8, preferivelmente de 1 a 6 e mais preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono. Em particular, é preferido que qualquer grupo alquila seja representado por uma metila, etila, propila, incluindo i-propila, butila incluindo uma n-butila, sec-butila e terc-butila.
Os anéis alicíclicos e heterocíclicos mencionados em relação à formula (I) compreendem preferivelmente de 3 a 10, preferivelmente de 5 a 7 membros. Os anéis aromáticos mencionados em relação à fórmula (I) acima contém preferivelmente de 6 a 14, preferivelmente 6 ou 10 membros.
Os compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles em que © representa um grupo fenila, pirrolila ou tienila; R , R e R cada um, independentemente, representa um átomo de hidrogênio ou halógeno, ou um grupo hidroxila, metila, terc-butila, -CH2OH, 3-hidroxipropila, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -N02, -COOMe ou -CF3, em particular um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi ou um átomo halógeno, em que o átomo halógeno é preferivelmente flúor; n = 0 ou 1; m é um número inteiro de 1 a 6, particularmente 1, 2 ou 3; A representa um grupo -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- ou -S- grupo, em particular um grupo -CH2-, -CH=CH- ou -0-. Também é preferido que p = 2 e o grupo substituinte -0C-(0)B ligado ao azoniabiciclo[2,2,2]octano esteja na posição 3, preferivelmente tendo a configuração (R).
Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que B é um grupo da fórmula i) ou ii) como definido acima em que, se B for um grupo da fórmula (i), R8 e R9 cada um, independentemente, representa um grupo fenila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furila ou 3-furila, em que R11 é um átomo de hidrogênio; e, se B for um grupo da fórmula (ii), Q representa uma ligação simples, grupo -CH2-, -CH2-CH2-, -O- ou -S-grupo, em particular uma ligação simples, grupo -CH2-, -CH2-CH2- ou -0-, mais preferivelmente uma ligação única ou grupo -O- e em qualquer caso R10 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi ou metila: e quando i) ou ii) contém um centro de quiral, estes podem representar a configuração-(R) ou (S).
Mais preferivelmente, o grupo -0C(0)B na fórmula (I) é difenilacetóxi, 2-hidróxi-2,2-bifenil-acetóxi, 2,2-difenilpropionilóxi, 2-hidróxi-2-fenila-2-tien-2-il-acetóxi, 2-furan-2-il-2-hidróxi-2-fenil-acetóxi, 2,2-ditien-2-ilacetóxi, 2-hidróxi-2,2-di-tien-2-ilacetóxi 2-hidróxi-2,2-di-tien-3-ilac etóxi, 9-hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi, 9-metil-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi, 9[H]-xanteno-9-carbonilóxi, 9-hidróxi-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi, 9-metil-9[H]-xanteno- 9-carbonilóxi, 2,2-bis(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetóxi, 2-hidróxi-2,2-di-p-tolilacetóxi, 2,2-difuran-2-il-2-hidróxi acetóxi, 2,2-ditien-2-ilpropionilóxi, 9,10-diidro-antraceno-9-carbonilóxi, 9[H]-tioxanteno-9-carbonilóxi ou 5[H]-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-5-carbonilóxi. Os compostos especialmente preferidos são aqueles em que o grupo -0C(0)B na fórmula (Z) é difenilacetóxi, 2-hidróxi-2,2-difenil-acetóxi, 2,2-difenil-propionilóxi, 2-hidróxi-2-fenila-2-tien-2-il-acetóxi, 2-furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi, 2,2-ditien-2-ilacetóxi, 2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi, 2-hidxóxi-2,2-di-tien-3 -ilacetóxi, 9-hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi, 9-metila-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi, 9[H]-xanteno-9-carbonilóxi, 9-hidróxi-9[H]-xanteno-9-ccarbonilóxi ou 9-metil-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi.
Os compostos mais preferidos da fórmula (I) são aqueles em que o grupo azoniabiciclo é substituído no átomo de nitrogênio por um grupo 3-fenoxipropila, 2-fenoxietila, 3-fenilalila, fenetila, 4-fenilbutila, 3-fenilpropila, 3,[2-hidroxifenóxi]propila, 3-[4-fluorofenóxi]propila, 2-benziloxietila, 3-pirrol-1 -ilpropila, 2-tien-2-iletila, 3-tien-2-ilpropila, 3-fenilaminopropila, 3-(metilfenilamino) propila, 3-fenilsulfanilpropila, 3-o-toliloxipropila, 3-(2, 4, 6-trimetilfenóxi) propila, 3-(2-terc-butil-6-metilfenóxi) propila, 3-(bifenil-4-ilóxi) propila, 3-(5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ilóxi) propila, 3-(naftalen-2-ilóxi) propila, 3-(naftalen-l-ilóxi) propila, 3-(2-clorofenóxi) propila, 3-(2,4-difluorofenóxi) propila, 3-(3-trf-fluorometil fenóxi) propila, 3-(3-cianofenóxi) propila, 3-(4-cianofenóxi) propila, 3-(3-metoxifenóxi) propila, 3-(4-metoxifenóxi) propila, 3-(benzo-[ 1,3]dioxol-5-ilóxi) propila, 3-(2-carbamoilfenóxi) propila, 3-(3-dimetil-aminofenóxi) propila, 3-(4-nitrofenóxi) propila, 3-(3-nitrofenóxi) propila, 3-(4-acetilaminofenóxi) propila, 3-(3-metoxicarbonilfenóxi) propila, 3-[4-(3-hidroxipropil) fenóxijpropila, 3-(2-hidroximetilfenóxi) propila, 3-(3-hidroximetilfenóxi) propila, 3-(4-hidroximetilfenóxi) propila, 3-(2-hidróxi-fenóxi) propila, 3-(4-hidroxifenóxi) propila, 3-(3-hidroxifenóxi) propila, 4-oxo-4-tien-2-ilbutila, 3 -(1 -metila- [ 1H] imidazol-2-ilsulfanil) propila, 3-(benzotiazol-2-ilóxi) propila, 3-benziloxipropila, 6-(4-fenilbutóxi) hexila, 4-fenoxibutila, ou 2-benziloxietila. Os compostos especialmente preferidos são aqueles em que o grupo azoniabiciclo é substituído no átomo de nitrogênio por um grupo 3-fenoxipropila, 2-fenoxietila, 3-fenilalila, fenetila, 4-fenilbutila, 3-fenilpropila, 3-[2-hidróxi-fenóxi] propila, 3-[4fluorofenóxi] propila, 2-benziloxietila, 3-pirrol-1 -ilpropila, 2-tien-2-iletila ou 3-tien-2-ilpropila.
Os seguintes compostos são pretendidos para ilustrar mas não para limitar o escopo da presente invenção. 3(R)-Difenilacetóxi-l-(3-fenóxi-propil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-difenil-acetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(2,2-Difenilpropionilóxi)-1 -(3-fenoxipropil)-1 -azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo 3(R)-(2-Hidróxi-2-fenila-2-tien-2-il-acetóxi)-I-(3-fenoxipropil)-l-azônia-biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-1 -(3 -fenilalil)-1 -azônia-biciclo[2,2,2]octano; brometo 3 (R)-(2-F uran-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-1 -(2-fenoxietil)-1 -azônia-biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azônia-biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(2,2-Ditien-2-ilacetóxi)-1 -(3 -fenoxipropil)-1 -azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo 3 (R)-(2-Hidróxi-2,2-di-tien-2-ilacetóxi)-1 -fenetil-1 -azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo 3(R)-(2-FIidróxi-2,2-di-tien-2-ilacetóxi)-1 -(4-fenilbutil)-1 -azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo 3 (R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1 -(3 -fenoxipropil)-1 -azonia-biciclo[2,2,2]octano; brometo l-[3-(4-Fluorofenóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano; cloreto 3 (R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-7- [3 -(2-hidroxifenóxi)propil] -l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato 3 (R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1 -(3 -pirrol-1 -ilpropil)-1 -azônia-biciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato 3 (R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1 -(2-tien-2-iletil)-1 -azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo 3 (R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1 -(3-tien-2-ilpropil)-1 -azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo l-(2-Benziloxietil)-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-azoniabiciclo [2,2,2]octano; trifluoroacetato 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-3-ilacetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo 1 -(3 -fenilalil)-3 (R)-(9-Hidróxi-9 [H] -fluoreno-9-carbonilóxi)-1 -azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo 3 (R)-(9-Hidróxi-9 [H] -fluoreno-9-carbonilóxi)-1 -(3 -fenoxipropil)-1 - azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo 3 (R)-(9-Hidróxi-9 [H] -fluoreno-9-carbonilóxi)-1 -fenetil-1 -azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(3-tien-2-ilpropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Metila-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenilalila)-l-azônia bicíclico[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Metila-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo 1 -(4-F enilbutil)-3 (R)-(9 [H] -xanteno-9-carbonilóxi)-1 -azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo 1 -(2-F enoxietil)-3 (R)-(9 [H] -xanteno-9-carbonilóxi)-1 -azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo 1 -(3 -F enoxipropil)-3 (R)-(9 [H] -xanteno-9-carbonilóxi)-1 -azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo l-Fenetil-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo 3 (R)-(9-Hidróxi-9 [H] -xanteno-9-carbonilóxi)-1 -(3 -fenoxipropil)-1 -azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Hidróxi-9[H] -xanteno-9-carbonilóxi)-1 -fenetil-1 -azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Hidróxi-9H-xanteno-9-carbonilóxi)-l -(3-tien-2-ilpropil)-1 -azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Metil-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenóxi-propil)-l-azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo Os compostos da presente invenção podem ser preparados conforme a seguir.
Os derivados de amônio quaternário da fórmula geral I podem ser preparados pela reação de um agente de alquilação da fórmula geral II com os compostos da fórmula geral III. Nas fórmulas I, II e III, R1, R2, R3, © , A, X, B, n, m e p são como definidos acima. II in Métodos a), b) I
Esta reação de alquilação pode ser realizada por dois procedimentos experimentais, a) e b) que são descritos abaixo, em particular, o método b) fornece um novo processo experimental, usando-se as metodologias de extração de fase sólida, que permitem a preparação paralela de diversos compostos. Os métodos a) e b) são descritos na seção experimental. Os compostos da fórmula geral II que não estão comercialmente disponíveis foram preparados pela síntese de acordo com os método padrão. Por exemplo, os compostos em que n = 0 e A = -O-, -S- ou -NR6, em que R6 é como definido acima, foram obtidos pela reação dos derivados aromáticos correspondentes de seu sal de potássio com um agente de alquilação da fórmula geral Y-(CH2)m-X, em que X pode ser um halógeno e Y pode ser um halógeno ou um sulfonato éster. Em outros exemplos, os compostos da fórmula geral II, onde n > = 1 foram sintetizados a partir do derivado de álcool correspondente da fórmula geral IV por métodos conhecidos.
IV
Os compostos da fórmula geral III podem ser preparados pelos três métodos diferentes c, d e um ilustrado no seguinte esquema e detalhado na seção experimental.
Alguns compostos da fórmula geral III onde B é um grupo da fórmula i), R8 e R9 são como descritos acima e R10 é um grupo hidróxi, também pode ser preparado a partir dos ésteres de glioxalato da fórmula geral VII pela reação com o derivado organometálico correspondente. VII ΠΙ Os compostos da fórmula geral, fórmula VII podem ser preparados a partir dos ácidos glioxílicos correspondentes, seguindo os métodos padrão c, d e e descritos e detalhados acima, na seção experimental. Os derivados de glioxalato da fórmula VII onde R8 é um grupo 2-tienila ou 2-íurila não foram descritos antes.
Os seguintes compostos são exemplos de compostos da fórmula geral III e VII que não foram descritos antes: éster 1 -azabiciclo[2,2,2]oct-3 (R)-ílico do ácido 9-metil-9[H]-fluoreno-9-carboxílico (intermediário I-lc); éster-l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 9-metil-9[H]-xanteno-9-carboxílico (intermediário 1-1 d); éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-4-ílico do ácido 2-hidroxiditien-2-il-acético (intermediário I-4a), éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-4-ilílico do ácido oxotien-2-il-acético (intermediário I-4b). éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido oxotien-2-il-acético (intermediário I-4g). éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido oxofuran-2-il-acético (intermediário I-4e). éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 2-Hidróxi-2,2-difiiran-2-il-acético (intermediário I-4d).
Os compostos da fórmula V podem ser: 4-hidróxi-7-azabicciclo[2,2,l]heptano, descrito na W0150080 4-hidróxi-l-axabiciclo[2,2,2]octano, descrito em Grob, C. A. et al., Helv. Chim. Acta(1958), 41,1184 a 1190 3(R)-hidróxi-l-azabiciclo[2,2,2]octano ou 3(S)-hidróxi-l-azabiciclo [2,2,2]octano, descrito em Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281 a 283 e comercialmente disponível da CU Chemie Uetikon GmbH.
Os seguintes exemplos são pretendidos para ilustrar, mas não para limitar, os procedimentos experimentais que foram descritos acima.
As estruturas dos compostos preparados foram confirmadas por ‘H-RMN e MS. A RMN foi registrada usando-se um instrumento Varian de 300 MHz e as mudanças químicas são expressas como partes por milhão (δ) a partir da tetrametil silana de referência interna. Sua pureza foi determinada por HPLC, usando-se a cromatografia de fase reversa em um instrumento Waters, com valores maiores do que 95 % sendo obtidos. Os íons moleculares foram obtidos pela espectrometria de massa de ionização por eletropulverização em um instrumento Hewlett Packard. Método - a - Exemplo 20 - Preparação de 3(R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenil acetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano, brometo. 200 mg de éster l-aza-biciclo[2,2,2]-oct-3(R)-ílico do ácido (furan-2-il)-hidróxi-fenilacético (0,6 mmol) foram colocados em suspensão em 4 ml de CH3CN e 6 ml de CHC13. A esta suspensão foi adicionado 0,48 ml (3 mmoles) de brometo de 3-fenoxipropila. Depois de agitar por 72 horas na temperatura ambiente em atmosfera inerte, os solventes foram evaporados. Éter foi adicionado e a mistura agitada. O sólido obtido foi filtrado e lavado várias vezes com éter. O rendimento foi de 0,27 g (83 %) do composto do título como uma mistura de diastereômeros. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,50 - 2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20 - 3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,25 - 6,35 (dd duplo, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30 - 7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M-Br]+: 462; pf 166° C. Método - b - Exemplo 51 - Preparação de 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-di-tien-2-il acetóxi)-l-[3-(naftalen-l-ilóxi)propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato 60 mg (0,17 mmol) de éster 1 -aza-biciclo[2,2,2]oct-3 (R)-ílico do ácido hidróxi-ditien-2-il-acético foram dissolvidos em 1 ml de dmso. A esta solução 188 mg (0,85 mmol) de cloreto de 3-(naftalen-l-ilóxi)-propila foram adicionados. Depois de agitar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi purificada pela extração de fase sólida, com um cartucho mega Bond Elut trocador de cátion, previamente condicionado ao ρΗ = 7,5 com, 0,1 Μ de tampão de NaH2P04. A mistura de reação foi aplicada ao cartucho e lavada primeiro com 2 ml de DMSO e depois três vezes com 5 ml de CH3CN, enxaguando-se sempre todos os materiais de partida. O derivado de amônio foi eluído com 5 ml de solução de TFA 0,03 M em CH3CN: CHC13 (2:1). Esta solução foi neutralizada com 300 mg de poli (4-vinilpiridina), filtrada e evaporada à secura. O rendimento foi de 17 mg (15 %) do composto do título. ‘H-RMN (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,1 (m, 4H), 2,2 - 2,4 (m, 3H), 3,2 - 3,6 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m 3H), 7,2 (m, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 7H), 7,85 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 534. Método - c - Os derivados do éster metílico da Fórmula geral VI foram preparados por métodos padrão de esterificação a partir do ácido carboxílico correspondente ou seguindo-se os procedimentos descritos nos exemplos I-le, I-lf e I-lg ou de acordo com os procedimentos descritos na literatura: FR 2012964; Larsson. L et al. Acta Pharm. Suec. (1974), 11(3), 304 - 308; Nyberg, K. et.al Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590 - 1596; e Cohen, V.I. et. al. J. Pharm. Sciences (1992), 81,326 - 329.
Exemplo I-la- Preparação do éster 1 -azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido (furan-2-il)hidroxifenilacético. 3,24 g (0,014 mol) do éster metílico do ácido (fiiran-2-il)-hidróxi-fenilacético foram dissolvidos em 85 ml de tolueno. A esta solução foram adicionados 2,98 g (0,016 mol) de 3-(R)-hidróxi-l-azabiciclo[2,2,2]octano e 0,224 g (5,6 mmoles) de HNa (dispersão a 60 % em óleo mineral). A mistura foi submetida ao refluxo com remoção contínua de destilado e quando necessário substituição com tolueno fresco por 1,5 hora. A mistura esfriada foi extraída com ácido HC1 2N, a camada aquosa lavada com acetato de etila, basificada com K2C03 e extraída com CHC13. A camada orgânica foi secada em Na2S04 e evaporada. O óleo obtido (3,47 g) cristalizou após o esfriamento em temperatura ambiente. Este sólido foi colocado em suspensão em hexano e filtrado. O rendimento foi de 2,5 g (54 %) de uma mistura de diasteroisômeros, p. f.: 140 a 142° C; GC/MS [M]+: 321; !Η- RMN (CDC13): δ 1, 20 - 1,70 (m, 4H), 1,90 - 2,10 (m, 1H), 2,45 -2,80 (m, 5H), 3,10 - 3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90 - 5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 4H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).
Depois de quatro cristalizações de 0,5 g desta mistura a partir de acetonitrila em ebulição, 0,110 g de um diastereômero puro (1) foi obtido. A partir dos líquidos principais de cristalização foi obtido o outro diastereômero (2). (*: configuração não designada). O diastereômero 1 foi hidrolisado para produzir o ácido (+)-2-hidróxi-2-feml-2-furan-2-ilacético como um enantiômero puro, [a]25D = +5,6 (c = 2, EtOH). O diastereômero 2 foi hidrolisado para produzir o ácido (-)-2-hidróxi-2-fenil-2-furan-2-ilacético como um enantiômero puro, [a]25D = -5,7 (c = 2, EtOH).
Diastereômero 1 : Éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 2 (*) - (furan-2-il)hidroxifenilacético. 'H- RMN (CDC13): δ 1,20 -1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,45 - 2,50 (m, 1H), 2,50 - 2,80 (m, 4H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90 - 5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30 -7,50 (m, 4H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).
Diastereômero 2 : Éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 2 (*) - (furan-2-il)hidroxifenilacético. 'H- RMN (CDC13) : δ 1,20 - 1,70 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,50 - 2,80 (m, 5H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 4,8 (bs, OH), 4,90 - 5,0 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 4H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).
Exemplo I-lb- Preparação do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido furan-2-ilidróxitien-2-ilacético.
Preparado como no Exemplo 1-1 a. O rendimento foi de 3,06 g (64,3 %) de uma mistura de diastereoisômeros, p. f.: 172° C; GC/MS [M]+: 333; 'H- RMN (DMS0-d6): δ 1,21 -1,27 (m, 1H), 1,41 -1,60 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,36 - 2,69 (m, 5H), 3,02 - 3,14 (m, 1H), 4,75 - 4,82 (m, 1H), 6,24 - 6,25 (m, 1H), 6,42 - 6,45 (m, 1H), 7,01 - 7,06 (m, 1H), 7,11 - 7,14 (m, 2H), 7,51 - 7,54 (m, 1H), 7,66 - 7,69 (m, 1H).
Exemplo I-lc- Preparação do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 9-metil-9[H]-fluoreno-9-carboxílico.
Preparado como no Exemplo I-1 a. O rendimento foi de 3,34 g de um óleo (80 %). Este produto foi solidificado pela formação do sal de oxalato (1:1), p. f.: 186° C. MS [base livre M + 1]+: 334.
Sal de oxalato, *Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,43 - 1,55 (m, 2H), 1,68 - 1,78 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,70 - 2,90 (m, 1H), 2,92 -3,15 (m, 4H), 3,50 - 3,57 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,35 - 7,47 (m, 4H), 7,62 - 7,70 (m, 2H), 7,89 - 7,91 (m, 2H).
Exemplo I-ld- Preparação do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 9-metil-9[H]-xanteno-9-carboxílico.
Preparado como no Exemplo I-1 a. O rendimento foi de 1,91 g de um óleo (53 %). Este produto foi solidificado pela formação do sal de oxalato (1:1), p. f.: 152° C. MS [base livre M + 1]+: 350.
Sal de oxalato, !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,20 - 1,30 (m, 1H), 1,40 - 1,52 (m, 1H), 1,64 -1,81 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,53 - 2,66 (m, 1H), 2,71 - 2,76 (m, 1H), 2,97 - 3,10 (m, 3H), 3,44 - 3,52 (m, 1H), 4,90 -4,92 (m, 1H), 7,12 - 7,18 (m, 4H), 7,32 - 7,38 (m, 2H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 8,0 - 9,8 (bs, 1H, H*).
Exemplo I-le- Preparação do éster metílico do ácido 9-metil-9[H]-fluoreno-9-carboxílico.
Diisopropilamida de lítio (26,7 ml de uma solução 2M em heptano/tetraidrofurano/etilbenzeno, 0,053 mol) foi adicionada a uma solução agitada de ácido 9[H]-fluoreno-9-carboxílico (5 g, 0,0237 mol) em THF (70 ml) entre 0 e 5o C em atmosfera de N2. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e submetida ao refluxo por 1,5 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e uma solução de CH3I (1,85 ml, 0,03 mol) em THF (1,85 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e evaporada. Ao resíduo, em MeOH (70 ml), foi adicionado ácido sulfurico concentrado (3,9 ml) em MeOH (25 ml), a mistura foi submetida ao refluxo por 2 horas e evaporada. O resíduo foi dividido entre clorofórmio e solução de K2C03 saturada. A camada aquosa foi novamente extraída com clorofórmio e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secada em sulfato de sódio e evaporadas à secura para se obter 5,73 g de um óleo marrom. Este produto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, hexano/acetato de etila 95:5) para produzir 4,43 g (78,5 %) de um produto puro, estrutura confirmada por *H-RMN. Ή- RMN (CDC13): δ 1,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 7,50 - 7,65 (m,4H), 7,75 (m,2H), 8,0(m,2H).
Exemplo I-lf - Preparação do éster metílico do ácido 9-metil-9[H]-xanteno-9-carboxílico.
Preparado como no Exemplo I-le. O rendimento foi de 2,65 g (47,2 %). Ή- RMN (CDC13): δ 1,90 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,05 - 7,35 (m, 8H).
Exemplo I-lg- Preparação do éster metílico do ácido 9-hidróxi-9[H]-xanteno-9-carboxílico.
Diisopropilamida de lítio (20,3 ml de uma solução 2M em heptano/tetraidrofurano/etilbenzeno, 0,041 mol) foi adicionada a uma solução agitada de 7 g (0,029 mol) de éster metílico do ácido 9[H]-xanteno-9-carboxílico (preparado por um método padrão) em THF (70 ml) entre 0 e 5o C em atmosfera de N2. A mistura foi agitada 1 hora nesta temperatura e depois foi adicionada por pressão de N2 a uma solução seca de oxigênio em éter a 0o C. Depois de 30 minutos, um volume igual de NaHS03, solução aquosa a 40 %, foi adicionada e, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, tratadas com NaHS03 (solução aquosa a 40 %), lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e evaporadas à secura para se obter 8,89 g de um sólido marrom.
Este procedimento foi repetido com 5 g de material de partida produzindo 6,04 g do mesmo sólido marrom.
Os produtos foram combinados e purificados por cromatografia de coluna (gel de sílica, hexano/acetato de etila 90:10) para produzir 7,60 g (Rt global: 59,4 %) de um produto puro, estrutura confirmada por 'H-RMN. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 3,5 (s, 3H), 7,0 (s, 1H, OH), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (m, 2H). Método - d - Exemplo I-2a- Preparação de éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 10,ll-diidro-5[H]-dibenzo[a,d]cicIoheptano-5-carboxílico. 2,15 g do ácido 10,ll-diidro-5[H]-dibenzo[a,d]ciclo-heptano-5-carboxílico (9,0 mmoles) foram dissolvidos em 40 ml de CHCI3 (etanol livre). A solução foi esfriada a 0o C e 0,86 ml de cloreto de oxalila (9,9 mmoles) e uma gota de DMF foram adicionados. A mistura foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de uma hora nesta temperatura os solventes foram evaporados e 0 resíduo foi dissolvido em CHCI3 e, novamente evaporado. Este procedimento foi repetido duas vezes. O óleo obtido foi dissolvido em 20 ml de tolueno e adicionado a uma solução de 1,26 g (9,9 mmoles) de 3-(R)-hidróxi-l-azabiciclo [2,2,2] octano em 40 ml de tolueno quente. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura foi extraída com ácido HC12N. A camada aquosa foi basifícada com K2C03 e extraída com CHC13. A camada orgânica foi secada em Na2S04 e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, CHCl3:Me0H:NH4OH, 95:5:0,5). O rendimento foi de 1,5 g (48 %); p. f.: 112 a 113° C; CG/MS [M]+: 347; 'H-RMN (CDC13): δ 1,10 -1,35 (m, 2H), 1,40 - 1,52 (m, 1H), 1,52 - 1,68 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,40 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,77 (m, 3H), 2,83 - 2,96 (m, 2H), 3,07 - 3,19 (m, 1H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 8H). O ácido 10,ll-diidro-5[H]-dibenzo[a,d]ciclo-heptano-5-carboxílico foi preparado como descrito em Kumazawa T. et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 804- 810.
Exemplo I-2b- Preparação do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 5 [H]-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-5-carboxílico.
Preparado como no Exemplo I-2a. O rendimento foi de 3,12 g (71 %); p. f. 129° C; MS [M+l]+: 346; Ή- RMN (DMSO-d6): δ 0,90 -1,10 (m, 2H), 1,30 - 1,50 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 2,21 - 2,26 (m, 2H), 2,47 - 2,50 (m, 3H), 2,86 - 2,94 (m, 1H), 4,48 - 4,51 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,29 - 7,43 (m, 6H), 7,49 - 7,51 (m, 2H). O ácido 5[H]-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-5-carboxílico foi preparado como descrito emM.A. Davis et al; J. Med. Chem., (1964), Vol 7, 88 - 94.
Exemplo I-2c- Preparação do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 9,10-diidroantraceno-9-carboxílico Preparado como no Exemplo I-2a. O rendimento foi de 0,77 g (62,6 %); p. f. 139° C; MS [M+l]+: 334; *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,1 -1,2 (m, 1H), 1,25 - 1,40 (m, 2H), 1,40 - 1,55 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,35 - 2,65 (m, 4H), 2,90 - 2,98 (m, 1H), 3,93 - 4,14 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, J = 4,3 Hz), 4,56 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 4H), 7,35 - 7,50 (m, 4H). O ácido 9,10-diidro-antraceno-9-carboxílico foi preparado como descrito em E. L. May e E. Mossettig; J. Am. Chem. Soc., (1948), Vol 70,1077-9. Método - e - Exemplo 1-3. Preparação do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 2,2-difenilpropiônico. 1,1 g (4,8 mmoles) de ácido 2,2-difenilpropiônico foram dissolvidos em 20 ml de THF. A esta solução foi adicionado 0,87 g (5,3 mmoles) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e a mistura foi submetida ao refluxo por uma hora. A reação foi monitorada pela TLC seguindo a formação da imidazolida. Quando a reação foi completada parte do solvente foi evaporado e 0,67 g (5,3 mmoles) de 3-(R)-hidróxi-l-azabiciclo[2,2,2]-octano foi adicionado. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 horas, esfriada, diluída com éter e lavada com água. A camada orgânica foi extraída com HC1 2N, a solução ácida basificada com K2C03 e extraída com CHC13. A solução orgânica foi secada em Na2S04 e evaporada à secura para produzir 1,21 g (75,2 %) de um óleo que foi identificado como o éster do título. 0,64 g (1,9 mmol) do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 2,2-difenilpropiônico foi dissolvido em 6 ml de cetona e 0,085 g (0,95 mmol) de ácido oxálico foi adicionado. Após lenta adição de éter um sólido branco foi formado. O rendimento foi de 0,33 g (45,6 %) de oxalato do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 2,2-bifenil-propiônico; p. f.: 146° C; MS [base livre M+l]+: 336.
Sal de oxalato, lE- RMN (CDC13): δ 1,40 - 1,64 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,80 - 2,0 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,73 - 2,85 (m, 1H), 3,0 - 3,10 (m, 1H), 3,10 - 3,32 (m, 3H), 3,53 - 3,70 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 7,14 - 7,40 (m, 10H), 9,25 (faixa ampla, 2H, H*). Método -f- Exemplo I-4a- Preparação de éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacético.
Uma solução de brometo de 2-tienilmagnésio foi preparado a partir de 220 mg (9 mmoles) de Magnésio e 0,86 ml (9 mmoles) de 2-bromotiofeno em 15 ml de THF. Esta solução foi adicionada a 1,95 g (7 mmoles) de éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-4-ílico do ácido oxotien-2-il-acético (intermediário I-4b) dissolvidos em 20 ml de THF. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, submetida ao refluxo por 1 hora, esfriada, tratada com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com éter. Após remoção do solvente o sólido obtido foi recristalizado a partir da acetonitrila para produzir 1,45 g de um sólido branco (56 %). 1H- RMN (DMSO-d6): δ 1,80 - 2,0 (m, 6H), 2,80 - 3,0 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,51 (m, 2H); MS [M+l]: 350: p. f. 174° C.
Exemplo I-4b- Preparação do éster 1-azabiciclo [2,2,2] oct-3(R)-ílico do ácido oxotien-2-il-acético.
Cloreto de oxalila (1,5 ml, 0,017 mol) foi adicionado a uma solução do ácido oxotien-2-il-acético (2,24 g, 0,014 mol) e dimetil-formamida (uma gota) em 30 ml de clorofórmio (etanol livre) a 4o C. A mistura foi agitada e deixada aquecer na temperatura ambiente. Depois de uma hora o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e evaporado outra vez. Este procedimento foi repetido duas vezes. O produto obtido foi dissolvido em CHCI3 (30 ml) e adicionado a uma suspensão de 1,1 g (0,009 mol) de 4-hidróxi-l-azabiciclo[2,2,2]-octano, 1,8 ml de trietilamina (0,013 mol), 0,6 g (0,9 mmol) de N-(metil-poliestireno)-4-(metilamino) piridina a 70° C. A mistura foi submetida ao refluxo por 1 hora, esfriada, filtrada e lavada com água. O produto do título foi extraído com uma solução de HC1 diluído, lavado com CHC13, basificado com K2C03 e extraída outra vez com CHC13. Após a remoção do solvente 1,47 g (45%) de um sólido foi obtido. lU- RMN (dmso): δ 2,0 (m, 6H), 2,9 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,3 (m, 1H).
Exemplo I-4c- Preparação do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct- 3(R)-ílico do ácido (furan-2-il)hidroxifenilacético. O brometo de fenilmagnésio, 0,0057 mol (5,7 ml de uma solução 1M em THF), foi adicionado a uma solução de 1,3 g (0,0052 mol) do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido oxofuran-2-il-acético (intermediário I-4e-) dissolvida em 15 ml de THF, a -70° C em atmosfera de N2. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 10 minutos e depois aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a mistura de reação foi tratada com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e secadas em Na2S04. Depois da remoção do solvente, o sólido obtido foi tratado com éter e filtrado para produzir 0,67 g (40 %) de um produto cuja estrutura foi confirmada por 'H-RMN. Este composto também foi preparado como está descrito no Exemplo I-la (Método c). Os diastereômeros foram separados por cristalização a partir da acetonitrila e distinguidos por ^-RMN.
Exemplo I-4d- Preparação do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 2-hidróxi-2,2-difur-2-iI-acético. O composto do título foi sintetizado como no Exemplo I-4c a partir do intermediário I-4e- e 2-furanil lítio que foi preparado com furano e butil lítio seguindo um método padrão. O rendimento foi de 380 mg (8 %). 'H- RMN (CDC13): δ 1,2 -1,4 (m, 1H), 1,4 -1,8 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,6 -2,85 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,4 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H). MS [M+l]+: 318.
Exemplo I-4e- Preparação do éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido oxofuran-2-il-acético.
Cloreto de oxalila (9,75 ml, 0,112 mol) foi adicionado a uma solução do ácido oxofuran-2-ilacético (10 g, 0,071 mol) e dimetil-formamida (uma gota) em 150 ml de clorofórmio (etanol livre) a 0o C. A mistura foi agitada e deixada aquecer na temperatura ambiente. Depois de cinco horas o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e evaporado outra vez. Este procedimento foi repetido duas vezes. O produto obtido foi dissolvido em CHC13 (150 ml) e uma solução de 3(R)-quinuclidinol (10,90 g, 0,086 mol) em CHCI3 (150 ml) foi adicionada a este a 0o C. A mistura foi agitada e deixada aquecer em temperatura ambiente. Depois de 15 horas em temperatura ambiente, a mistura foi lavada com carbonato de potássio aquoso a 10 %, depois com água, secada em Na2S04 e evaporada para dar 9,34 g (52,5 %) do composto do título como um óleo escuro. Estrutura confirmada porRMN. 'H- RMN (CDC13): δ 1,40 - 1,60 (m, 1H), 1,60 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 2,05 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,70 - 3,10 (m, 5H), 3,30 - 3,45 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H).
Exemplo I-4f- Preparação do éster 1-azabiciclo [2,2,2] oct-3(R)-ílico do ácido 2-hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacético. O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo I-4c a partir do intermediário I-4g. O rendimento foi de 3 g (33 %) como uma mistura de diastereômeros. Depois de cinco cristalizações de 1,5 g desta mistura a partir do isopropanol em ebulição, 0,200 g de um diastereômero puro (1) foi obtido. Os líquidos principais a partir da primeira cristalização foram enriquecidos com 0 outro diastereômero (2). O diastereômero 1 foi hidrolisado para produzir 0 ácido (+)-2-hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacético como um enantiômero puro, [a]25D = +25,4 (c = 2, EtOH). Este valor foi designado para a configuração R contanto que na literatura (A. I. Meyers et.al. J. Org. Chem. (1980), 45(14), 2913) 0 enantiômero 2(S) seja descrito com [ct]25D = - 20 (c = 2, EtOH).
Diastereômero I: Éster 1 -azabiciclo[2,2,2]oct-3 (R)-ílico do ácido 2(R)-2-hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacético. ’Η-RMN (DMSO-d6): δ 1,1 -1,25 (m, 1H), 1,3 -1,6 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,4 - 2,7 (m, 5H), 3,1 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,4 - 7,45 (m, 2H), 7.5 (m, 1H).
Diastereômero 2: Éster l-azabiciclo[2,2,2]oct-3(R)-ílico do ácido 2(S)-2-hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacético. 'H-RMN (DMSO-d6): δ 1,1 -1,25 (m, 1H), 1,4 -1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,3 - 2,7 (m, 5H), 3,05 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,4 - 7,45 (m, 2H), 7.5 (m, 1H).
Exemplo I-4g- Preparação do éster 1-azabiciclo [2,2,2] oct-3(R)-íIico do ácido oxotien-2-il-acético.
Cloreto de oxalila (1,34 ml, 0,0154 mol) foi adicionado a uma solução do ácido oxotien-2-il-acético (2 g, 0,0128 mol) e dimetil-formamida (uma gota) em 30 ml de clorofórmio (etanol livre) a 0o C. A mistura foi agitada e deixada aquecer na temperatura ambiente. Depois de uma hora o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e novamente evaporado. Este procedimento foi repetido duas vezes. O produto obtido foi dissolvido em CHCI3 (30 ml) e uma solução de 3(R)-quinuclidinol (1,95 g, 0,0154 mol) em CHCI3 (30 ml) foi adicionada a este a 0o C. A mistura foi agitada e deixada aquecer na temperatura ambiente. Depois de 1,5 hora em temperatura ambiente, a mistura foi lavada com carbonato de potássio aquoso a 10 %, depois com água, secada em Na2S04 e evaporada para dar 3,14 g (92,6 %) do composto do título como um óleo amarelo. ’H- RMN (CDC13): δ 1,40 - 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,70 (m, 1H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 1,90 - 2,0 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,70 - 3,05 (m, 5H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Outros ácidos carboxílicos da Fórmula B-C(0)OH, cuja preparação (ou a síntese de seus derivados de éster metílico, cloreto ou imidazolida) não foi descrita nos métodos c, d, e ou nos Exemplos I-le, I-lf e I-lg e, que não estão comercialmente disponíveis, podem ser preparado como está descrito nas seguintes referências: FR 2012964 Μ. A. Davis et al\ J. Med. Chem. (1963), 6,513 - 516. T. Kumazawa et al; J. Med. Chem, (1994), 37(6), 804 - 810. Μ. A. Davis et al; J. Med. Chem., (1964), Vol(7), 88 - 94.
Sestanj, K; Can. J. Chem, (1971), 49,664-665.
Burtner, R.; J. Am. Chem, Soc, (1943), 65,1582 - 1585 Heacook RE. A. et al; Aim. Appl. Biol, (1958), 46 (3), 352 -365.
Rigaudy J. et. al·, Bull. Soc. Chim. France, (1959), 638-43.
Ueda I. et al·, Bull. Chem. Soc. Jpn; (1975), 48 (8), 2306 - 2309. E.L. May et. al.; J. Am. Chem. Soc, (1948), 70,1077-9.
Também está incluído dentro do escopo da presente invenção a composição farmacêutica que compreende, como o ingrediente ativo, pelo menos um derivado de quinuclidina da fórmula geral (1) em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. Preferivelmente, a composição é fabricada de uma forma adequada para a administração oral.
Os veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis que são misturados com o composto ou compostos ativos, para formar a composição desta invenção são bem conhecidos por si e os excipientes de objetivo usados dependem inter alia no método tencionado de administração da composição.
As composições desta invenção são preferivelmente adaptadas para a administração oral. Neste caso, a composição para a administração oral pode tomar a forma de tabletes, tabletes revestidos por película, inalante líquido, inalante em pó e aerossol de inalação; todos contendo um ou mais compostos da invenção; tais preparações podem ser fabricadas por métodos bem conhecidos na técnica.
Os diluentes que podem ser usados nas preparações das composições incluem aqueles diluentes líquidos e sólidos que são compatíveis com o ingrediente ativo, junto com agentes colorantes ou flavorizantes, se desejado. Os tabletes ou os tabletes revestidos por película podem convenientemente conter entre 500 e 1 mg, preferivelmente de 5 a 300 mg de ingrediente ativo. As composições inalantes podem conter entre 1 pg e 1.000 pg, preferivelmente de 10 a 800 pg de ingrediente ativo. Na terapia em seres humanos, a dose do composto da fórmula geral (I) depende do efeito desejado e da duração do tratamento; as doses para adulto estão geralmente entre 3 mg e 300 mg por dia como tabletes e 10 pg e 800 pg por dia como composição inalante.
AÇÃO FARMACOLÓGICA
Os seguintes exemplos demonstram as excelentes atividades farmacológicas dos compostos da presente invenção. Os resultados na ligação dos receptores muscarínicos humanos e no teste em broncoespasmos em porquinhos da índia, foram obtidos como descrito abaixo.
ESTUDOS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO HUMANO o A ligação de [ H]-NMS aos receptores muscarínicos humanos foi realizada de acordo com Waelbroek et al (1990) (1). Os testes foram realizados a 25° C. As preparações de membrana das célula Kl do ovário de hamster chinês estavelmente transfectadas (CHO) que expressam os genes para os receptores muscarínicos humanos Hm3 foram usadas.
Para a determinação de IC50, as preparações de membrana foram colocadas em suspensão de DPBS em uma concentração final de 89 p g/ml para o subtipo Hm3. A suspensão de membrana foi incubada com o composto tritiado por 60 minutos. Após a incubação da membrana, a tração da membrana foi separada por filtração e a radiação limite foi determinada. A ligação não específica foi determinada pela adição de 104 M de atropina. Pelo menos seis concentrações foram testadas em duplicata para gerar as curvas de substituição individuais. (1) M. Waelbroek, Μ. Tastenoy, J. Camus, J Christophe. Binding of selective antagonists to four muscarinic receptors (Ml to M4) in rat forebrain. Mol. Pharmacol. (1990) 38:267 a 273.
Nossos resultados mostram que os compostos da presente invenção têm afinidades quanto aos receptores de M3 que são muito similares aos compostos de referência.
Os compostos da invenção têm, preferivelmente, altas afinidades quanto aos receptores M3 muscarínicos (HM3), preferivelmente receptores muscarínicos humanos. Os níveis de afinidade podem ser tipicamente medidos pelos testes in vitro, por exemplo, como descrito acima.
Os compostos preferidos da invenção tem um valor de IC50 (nM) para os receptores M3 de menos do que 35, preferivelmente menos do que 25,20 ou 15, mais preferivelmente menos do que 10,8 ou 5.
TESTE EM BRONCOESPASMOS EM PORQUINHOS DA
ÍNDIA
Os estudos foram realizados de acordo com Konzett e Rossler (2). As soluções aquosas dos agentes a serem testados foram nebulizadas e inaladas pelos porquinhos da índia anestesiados ventilados machos (Dunkin-Hartley). A resposta dos brônquios à mudança de acetilcolina intravenosa foi determinada antes e após a administração do medicamento e 0 percentual mudou na resistência pulmonar em diversos pontos de tempo. 2. Konzett H., Rbssler F. Versuchsanordnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskulatur. Arch. Exp. Pat. Pharmacol. 195: 71 a 74 (1940) Os compostos da presente invenção inibiram a resposta do broncoespasmo à acetilcolina com alta potência e uma longa duração de ação. A partir dos resultados descritos acima uma pessoa habilitada na técnica pode entender facilmente que os compostos da presente invenção tem excelente atividade antimuscarínica (M3) e, desta maneira são úteis para 0 tratamento de doenças em que 0 receptor M3 muscarínico está implicado, incluindo doenças respiratórias, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, asma e rinite; doenças urinárias, tais como incontinência urinária, polaquinúria na polaquinúria da neuripenia, bexiga neurogênica, enurese noturna, bexiga instável, cistoespasmo e cistite crônica e doenças gastrointestinais, tais como a síndrome do intestino irritável, colite espástica e diverticulite. A presente invenção ainda fornece um composto da fórmula (I) ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um composto da fórmula (I) para o uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia, em particular para o tratamento de doença respiratória, urinária ou gastrointestinal. A presente invenção ainda fornece o uso de um composto da fórmula (I) ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreenda um composto da fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença respiratória, urinária ou gastrointestinal.
Além disso, os compostos da fórmula (I) e as composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I) podem ser usados em um método de tratar doença respiratória, urinária ou gastrointestinal, cujo método compreende administrar a um paciente humano ou animal em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou uma composição farmacêutica que compreenda um composto da fórmula (I). A presente invenção será ainda ilustrada pelos seguintes exemplos. Os exemplos são dados por meio de ilustração apenas e não são para serem interpretados como limitantes.
Exemplo 1 3(R)-Difenilacetóxi-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 500 mg, 81 %. ’H- RMN (CDC13): δ 1,72 - 2,18 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,59 - 3,88 (m, 5H), 4,0 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 -6,9 (m, 2H), 6,9 - 7,0 (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 12H); MS [M - Br]+: 456: p. f. 129° C.
Exemplo 2 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-difeniIacetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo- [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 280 mg ,42 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,5 -1,7 (m, 2H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3.2 - 3,5 (m, 6H), 3,9 - 4,1 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (bs, OH), 6,95 (m, 3H), 7.2 - 7,5 (m, 12H); MS [M - Br]+; 472; p. f. 199° C.
Exemplo 3 3(R)-[2,2-Bis(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetóxi]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 400 mg, 85 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,5 -1,65 (m, 1H), 1,7 -1,8 (m, 1H), 1,85 - 2,0 (m, 2H), 2,05 - 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,9 - 7,0 (m, 4H), 7,1 - 7,5 (m, 10H); MS [M -Br]+: 508; p. f. 253° C.
Exemplo 4 3(R)-[2,2-Bis(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetóxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo-[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 300 mg, 67 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,5 -1,65 (m, 1H), 1,7 -1,85 (m, 1H), 1,85 - 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,3 - 3,6 (m, 6H), 3,95 - 4,05 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,95 (s, OH), 7,1 - 7,5 (m, 13H); MS [M - Br]+: 478; p.f. 182° C.
Exemplo 5 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-di-p-tolilacetóxi)-l-(3-fenoxipropiI)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 500 mg, 54 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 - 1,8 (m, 2H), 1,85 - 2,0 (m, 2H), 2,05 - 1,15 (m, 2H), 2,3 (s, 7H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1 - 7,2 (m, 4H), 7,2 - 7,35 (m, 6H); MS [M - Br]+: 500; p. f. 183° C.
Exemplo 6 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-di-p-toIilacetóxi)-l-fenetil-l-azoniabicicIo[2,2,2]-octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 650 mg, 74 %. 1H- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 - 1,8 (m, 2H), 1,85 - 2,05 (m, 2H), 2,25 (s, 7H), 2,9 -3,05 (m, 2H), 3,1 - 3,25 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 7,1 - 7,2 (m, 4H), 7,2 - 7,35 (m, 9H); MS [M - Br]+: 470; p. f. 144° C.
Exemplo 7 3(R)-(2,2-Difenilpropionilóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]-octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos e e a. O rendimento da etapa final foi de 250 mg, 61 %, !H- RMN (CDC13): δ 1,47 - 1,60 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,0 - 2,15 (m, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7 - 3,9 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 12H); MS [M - Br]+: 470; p. f. 186° C.
Exemplo 8 3(R)-(2-Hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azonia-bicicIo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereômeros de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 520 mg, 62 %. Ή- RMN (DMS0-d6): δ 1,5 - 1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 2Η), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M - Br]+: 478; p. f. 220° C.
Exemplo 9 3(R)-[2(R)-(2-Hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetóxi)]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos f e b do intermediário I-4f, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 10 mg, 23 %, 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,5 - 1,6 (m, 1H), 1,65 - 1,75 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,05 - 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,05 - 3,2 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 7,45 -7,55 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 478.
Exemplo 10 3(R)-[2(S)-(2-Hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetóxi)]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos f e b do intermediário I-4f, diastereômero 2. O rendimento da etapa final foi de 3 mg, 11 %. lE- RMN (DMSO-d6): δ 1,6 - 1,75 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95 - 3,1 (m, 1H), 3,15 - 3,5 (m, 6H), 3,8 - 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96 - 7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH), 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,43 - 7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H); MS [M - CF3COO]+: 478.
Exemplo 11 3(R)-[2(R)-(2-Hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetóxi)]-l-(3-fenilpropil)-l-azoniabicicIo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos f e b do intermediário I-4f, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 9 mg, 22 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,45 - 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1.75 (m, 1H), 1,85 - 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,1 - 3,25 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,9 - 4,0 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,25 - 7,4 (m, 8H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 1H); MS [M - CF3COO]+: 448.
Exemplo 12 3(R)-[2(R)-(2-Hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetóxi)]-l-(3-fenilpropil)-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos f e b do intermediário I-4f, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 11 mg, 26 %, ‘H- RMN (DMSO-d6): δ 1,45 - 1,55 (m, 1H), 1,6 - 1.75 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,0 - 3,1 (m, 1H), 3.15 - 3,55 (m, 6H), 3,8 - 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7.15 - 7,4 (m, 9H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H); MS [M - CF3COO]+: 462.
Exemplo 13 3(R)-[2(R)-(2-Hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetóxi)]-l-(2-tien-2-iletil)-l -azoniabiciclo [2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos f e b do intermediário I-4f, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 10 mg, 24 %. ]H- RMN (DMSO-d6): δ 1,45 - 1,55 (m, 1H), 1,65 -1,75 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1 - 3,6 (m, 9H), 3,9 - 4,0 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,45 - 7,55 (m, 4H); MS [M - CF3COO]+: 454.
Exemplo 14 3(R)-[2(R)-(2-Hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetóxi)]-l-(3-tien-2-iIpropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos f e b do intermediário I-4f, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 8 mg, 19 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,45 -1,6 (m, 1H), 1,65 - 1.75 (m, 1H), 1,8 - 2,05 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,0 - 3,15 (m, 1H), 3.2 - 3,5 (m, 6H), 3,8 - 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96 - 7,03 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (s, OH), 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,45 - 7,5 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H): MS [M - CF3COO]+: 468.
Exemplo 15 3(R)-[2(S)-(2-HidróxÍ-2-fenil-2-tien-2-ilacetóxi)]-l-(3-tien-2-ilpropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato. O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos f e b do intermediário I-4f, diastereômero 2. O rendimento da etapa final foi de 7 mg, 26 %. lE- RMN (DMSO-d6): s 1,6 -1,75 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,95 - 3,1 (m, 1H), 3,15 - 3,5 (m, 6H), 3,8 - 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96 - 7,03 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,18 (s, OH), 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,43 - 7,5 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H); MS [M -CF3COO]+: 468.
Exemplo 16 3(R)-[2(R)-(2-Hidróxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetóxi)]-l-(2-fenoxietiI)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos f e b do intermediário I-4f, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 11 mg, 26 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,5 -1,6 (m, 1H), 1,65 - 1,75 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,15 - 3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 4H), 7,12 (dd, 1H), 7.2 (s, OH), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 7,4 - 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 464.
Exemplo 17 3(R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-feniIacetóxi)-l-(3-fenilaliI)-l-azonia-biciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereômeros de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 240 mg, 77 %. !H-RMN (DMSO-d6): δ 1,55 - 2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,05 - 3,55 (m, 5H), 3,88 - 3,98 (m, 1H), 4,0 - 4,10 (m, 2H), 5,21 (m, 1Η), 6,23 - 6,31 (dd duplo, 1H), 6,36 - 6,48 (m, 2H), 6,83 - 6,90 (dd, 1H), 6,95 (d, OH), 7,26 - 7,66 (m, 11H); MS [M - Brf 444; p. f. 99° C.
Exemplo 18 3(R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-l-(2-fenoxietil)-l-azonia-biciclo[2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereômeros de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 210 mg, 66 %. lE- RMN (DMSO-d6): δ 1,50 - 2,05 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,37 - 3,65 (m, 4H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,23 - 6,32 (dd duplo, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,94 - 7,04 (m, 4H), 7,33 - 7,50 (m, 7H), 7,64 (m, 1H); MS [M - Br]+: 448; p. f. 163° C.
Exemplo 19 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)]-l-(2-fenoxietil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b do intermediário I-la, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 11 mg, 23 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 2,10 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 3,15 - 3,65 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4.40 (t, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,92 - 7,04 (m, 4H), 7,30 - 7,38 (m, 5H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,64 (m, 1H): MS [M - CF3COO]+: 448.
Exemplo 20 3(R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-feniIacetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo O composto do título foi descrito no método -a-.
Exemplo 21 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a do intermediário I-la, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 1,15 g 99 %. Ή- RMN (DMSO-d6): δ 1,60 - 2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20 - 3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30 - 7,50 (m, 7H), 7,70 (m, 1H); MS [M - Br]+: 462; p. f. 156° C.
Exemplo 22 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)]-l-(3-fenoxipropil)-l -azoniabicido[2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b do intermediário I-la, diastereômero 2. O rendimento da etapa final foi de 10 mg, 20 %. ‘H- RMN (DMS0-d6): δ 1,50 - 2,20 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20 - 3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,30 - 7,50 (m, 7H), 7,70 (m,lH); MS [M - CF3COO]+: 462.
Exemplo 23 3(R)-(2-Furan-2-ii-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-l-fenetil-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereômeros de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 12 mg, 13 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9 - 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25 -7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M - CF3COO]+: 432.
Exemplo 24 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-iI-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)]-l-fenetil-l-azonia-biciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b do intermediário I-la, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 16 mg, 40 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 1,80 (m, 2H), 1,90 - 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H, OH), 7.25 - 7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H); MS [M - CF3COO]+: 432.
Exemplo 25 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)]-7-fenetil-1 -azonia-biciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b do intermediário I-la, diastereômero 2. O rendimento da etapa final foi de 14 mg, 35 %. ‘H- RMN (DMS0-d6): δ 1,50 - 1,80 (m, 2H), 1,90 - 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,95 (s, 1H, OH), 7.25 - 7,45 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H): MS [M - CF3COO]+: 432.
Exemplo 26 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)]-l-(3-feniIpropiI)-l-azoniabicicIo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b do intermediário I-la, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 10 mg, 21 %. ‘H- RMN (DMSO-d6): δ 1,60 - 1,75 (m, 2H), 1,80 - 2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,50 - 2,60 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,10 - 3,50 (m, 6H), 3,83 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 8H), 7,46 - 7,48 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); MS [M - CF3COO)+: 446.
Exemplo 27 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)]-l-(2-tien-2-iletil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b do intermediário I-la, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 9 mg, 19 %. ‘H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 1,80 (m, 2H), 2,85 - 2.05 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,10 - 3,40 (m, 3H), 3,40 - 3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,0 - 7,04 (m, 2H), 7,36 - 7,48 (m, 4H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 1H); MS [M -CF3COO]+: 438.
Exemplo 28 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)]-l-(3-tien-2-ilpropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b do intermediário I-la, diastereômero 1. O rendimento da etapa final foi de 9 mg, 19 %. 'Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,60 - 1,75 (m, 2H), 1,80 - 2.05 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,10 - 3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,90 - 7,0 (m, 3H), 7,32 - 7,42 (m, 4H), 7,45 - 7,51 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); MS (M - CF3COO)+: 452.
Exemplo 29 3(R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-tien-2-iIacetóxi)-l-fenetiI-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereômeros de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 18 mg, 20 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,15 - 3,6 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,25 - 7,5 (m, 6,H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H); MS [M - CF3COO]+: 438.
Exemplo 30 3(R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-tien-2-ilacetóxi)-l-(2-fenoxietil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereômeros de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 22 mg, 23 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 2,65 - 2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1Η), 3,15 - 3,65 (m, 7H), 4,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H); MS [M - CF3COO]+: 454.
Exemplo 31 3(R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-tien-2-ilacetóxi)-l-(4-oxo-4-fenilbutil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereômeros de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 15,4 mg, 15 %. lE- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,1 (m, 6H), 7,05 -7,55 (m, 9H), 3,95 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,7 (dd, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
Exemplo 32 l-(3-fenoxipropil)-3(R)-(2-Furan-2-iI-2-hidróxi-2-tien-2-ilacetóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereômeros de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 100 mg, 41 %. ‘H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,05 (m, 4H), 2,1 - 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,6 (6H), 3,9 - 4,1 (m, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (s, 1H); MS [M - Br]+: 520; p. f. 173° C.
Exemplo 33 l-(3-fenoxipropil)-3(R)-(2,2-difuran-2-il-2-hidroxiacetóxi)-l-azonia-biciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos f e a. O rendimento da etapa final foi de 200 mg, 60 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,6 - 2,20 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95 - 3,65 (m, 7H), 3,80 -4,10 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3 - 6,6 (m, 4H), 6,8 - 7,0 (m, 3H), 7,1 (s, OH), 7,3 (m, 2H), 7,7 (m, 2H); MS [M - Br]+: 452.
Exemplo 34 3(R)-(2,2-Ditien-2-iIacetóxi)-l-(2-fenoxietil)-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 240 mg, 60 %. ]E- RMN (DMSO-d6): δ 1,85 - 2,10 (m, 4H), 2,30 (s, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,44 - 3,80 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 5H), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 7,45 (m, 2H); MS [M -Br]+: 454; p. f. 98° C.
Exemplo 35 3(R)-(2,2-Ditien-2-ilacetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 280 mg, 83 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,80 - 2,06 (m, 4H), 2,06 - 2,20 (m, 2H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 3,20 - 3,65 (m, 7H), 3,90 - 4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 5H), 7,05 - 7,20 (m, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M - Br]+: 468; p. f. 148° C.
Exemplo 36 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-fenetil-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 180 mg, 59 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (4H, m), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,2 - 3,6 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,55 (m, 3H); MS [M - Br]+: 454; p. f. 216° C.
Exemplo 37 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(3-fenilpropiI)-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano; brometo 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 450 mg, 58 %. 'H- RMN (CDC13): δ 1,8 - 2,1 (m, 6H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4 - 3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,1 (bs, OH), 6,9 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 9H): MS [M -Br]+: 468; p. f. 64° C.
Exemplo 38 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(3-fenilalil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 260 mg, 34 %. ’Η- RMN (CDC13): δ 1,8 - 2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 3,55 - 3,95 (m, 5H), 4,15 - 4,5 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,9 (s, OH), 6,15 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9 - 7,05 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,2 - 7,45 (m, 7 H); MS [M - Br]+: 466; p. f. 124° C.
Exemplo 39 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(4-fenilbutil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 320 mg, 40 %. ’H- RMN (CDC13): δ 1,6 - 2,0 (m, 8H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,4 - 3,8 (m, 7H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,05 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 9H); MS [M - Br]+ 482; p. f. 64° C.
Exemplo 40 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(4-oxo-4-fenilbutil)-l-azonia-biciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 16 mg, 15 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,0 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,15 - 3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,65 (t, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 496.
Exemplo 41 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(3-fenilaminopropil)-l-azonia-biciclo[2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 14 mg, 14 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,0 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,0 - 3,5 (m, 9H), 3,9 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,65 (t, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 483.
Exemplo 42 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(metilfenilamino)propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 20 mg, 19 %. 'H- RMN (DMSO-d6) : δ 1,65 - 2,0 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2 - 3,45 (m, 8H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 497.
Exemplo 43 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(3-fenilsulfamIpropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 800 mg, 83 %. ]H- RMN (DMS0-d6): δ 1,6 -1,9 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,5 (m, 2H); MS [M - Br]+: 500.
Exemplo 44 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azonia-biciclo[2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 490 mg, 90 %. lE- RMN (DMS0-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 4,0 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (m, 3H); MS (M - Br]+: 484; p. f. 227° C.
Exemplo 45 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(3-o-toliloxipropil)-l-azonia-biciclo[2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 19 mg, 18 %. !H-RMN (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,0 (m, 4H), 2,1 - 2,2 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 3,15 - 3,5 (m, 7H), 3,9 - 4,05 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 498.
Exemplo 46 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(2,4,6-trimetilfenóxi)propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 22 mg, 20 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 9H), 2,35 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 7H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,8 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS (M - CF3COO]+: 526.
Exemplo 47 l-[3-(2-terc-Butil-6-metilfenóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-il-acetóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 18 mg, 16 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,3 (s, 9H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 7H), 3,8 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9 - 7,15 (m, 7H), 7,5 (m, 3H); MS (M - CF3COO]+: 554.
Exemplo 48 l-[3-(Bifenil-4-ilóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2- ilacetóxi)-l-azoniabíciclo[2,2,2]-octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 22 mg, 19 %. ’Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 4H); MS [M - CF3COO]+: 560.
Exemplo 49 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilóxi)-propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos C e b. O rendimento da etapa final foi de 23 mg, 21 %. 'H- RMN (DMSd-d6): δ 1,7 (m, 6H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 3,15 - 3,5 (m, 7H), 3,95 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 538.
Exemplo 50 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(naftalen-2-ilóxi)propil]-l-azoniabicicll[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 17 mg, 15 %. ‘H- RMN (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,15 - 3,35 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,85 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 534.
Exemplo 51 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(naftalen-l-iIóxi)propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi descrito no método -b-.
Exemplo 52 l-[3-(2-CIorofenóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2- ilacetóxi)-l-azoniabicicIo[2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 20 mg, 18 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 3H); MS (M - CF3COO]+: 519.
Exemplo 53 l-[3-(4-Fluorofenóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-iIacetóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; cloreto O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 180 mg, 59 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,55 (m, 3H); MS [M - Cl]+: 502; p. f. 160° C.
Exemplo 54 l-[3-(2,4-Difluorofenóxo)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 14 mg, 13 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25 - 3,35 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 520.
Exemplo 55 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(3- trifluorometilfenóxi)-propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 19 mg, 17 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6Η), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 3H), 7,5 - 7,6 (m, 4H); MS [M - CF3COO]+: 552.
Exemplo 56 l-[3-(3-Cianofenóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 18 mg, 17 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,1 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 4H); MS [M - CF3COO]+: 509.
Exemplo 57 l-[3-(4-Cianofenóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 180 mg, 53 %. *Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M - Br]+: 509; p. f. 158° C.
Exemplo 58 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(3-metoxifenóxi)propil]-l-azonia biciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 19 mg, 18 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,55 (m, 3H); MS (M - CF3COO]+: 514.
Exemplo 59 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(4-metoxifenóxi)propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 14 mg, 13 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 3,9 - 4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,9 (s, 4H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 514.
Exemplo 60 1 - [3-(Benzo [1,3] dioxol-5-ilóxi)propil] -3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-il-acetóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 19 mg, 17 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 7H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 6H), 3,9 - 4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 528.
Exemplo 61 l-[3-(2-Carbamoilfenóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 18 mg, 16 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 6H), 7,4 - 7,6 (m, 6H), 7,7 (d, 1H); MS [M - CF3COO]+: 527.
Exemplo 62 l-[3-(3-Dimetilaminofenóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-il-acetóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 19 mg, 17 %. Ή- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,1 - 3,5 (m, 7H), 3,85 - 4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 527.
Exemplo 63 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(4-DÍtrofenóxi)propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trífluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 22 mg, 20 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,5 (m, 3H), 8,15 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 529.
Exemplo 64 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(3-nitrofenóxi)-propil-3-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trífluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 18 mg, 16 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15 - 3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (d, 1H); MS [M - CF3COO]+: 529.
Exemplo 65 l-[3-(4-Acetilaminofenóxi)propil]-3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2il-acetóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trífluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 19 mg, 17 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,9 - 4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m,2H), 7,5 (m, 5H), 9,8 (s, 1H); MS [M - CF3COO]+: 541.
Exemplo 66 3 (R)-(2-Hidr óxi-2,2-ditl en-2 -ilacetóxi)-1 - [3-(3 -metoxicarbonilfenóxi)-propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trífluoroacetato 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 18 mg, 16 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,45 - 7,6 (m, 6H); MS [M - CF3COO]+: 542.
Exemplo 67 3 (R)-(2-hidr óxi-2,2-dlti en-2-ilac etóxi)-l-{3-[4-(3-Hidroxipropil)fenóxi]-propiI}-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 14 mg, 13 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,6 - 2,15 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 9H), 3,85 - 4,0 (m, 3H), 4,45 (t, OH), 5,25 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M - CF3COO]+ : 542.
Exemplo 68 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-iIacatóxi)-l-[3-(2- Hidroximetilfenóxi)-propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano: trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 16 mg, 15 %. ]E- RMN (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,2 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,1 - 3,5 (m, 7H), 3,9 - 4,05 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,0 (t, OH), 5,15 (m, 1H), 6,9 - 7,05 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 514.
Exemplo 69 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(3-hidroximetilfenóxi)-propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 16 mg, 15 %. ’H- RMN (DMS0-d6): δ 1,7 - 2,2 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,15 - 3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,45 (d, 2H), 5, 25 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 514 Exemplo 70 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacatóxi)-l-[3-(4-hidroximetilfenóxi)-propil]-l -azoniabiciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 17 mg, 16 %. lE- RMN (DMSO-d6) : δ 1,65 - 2,2 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15 - 3,55 (m, 7H), 3,9 - 4,05 (m, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,1 (t, OH), 5,25 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 514.
Exemplo 71 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(2-hidroxifenóxi)propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato, O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 24 mg, 19 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,35 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,7 - 6,85 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 8,85 (s, OH); MS [M - CF3COO]+ : 500.
Exemplo 72 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(4-hidroxifenóxi)propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 16 mg, 15 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 6H), 3,95 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (t, 3H), 9,0 (s, OH); MS [M - CF3COO]+: 500.
Exemplo 73 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[3-(3-hidroxifenóxi)propiI]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 16 mg, 7,5 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,15 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,9 - 4,0 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,9 - 6,0 (m, 3H), 7,0 - 7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 9,45 (s, OH); MS [M - CF3COO]+: 500.
Exemplo 74 3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(3-pirrol-l-ilpropiI)-l-azônia-biciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 21 mg, 22 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 -1,8 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,05 - 3,2 (m, 3H), 3,2 - 3,5 (m, 4H), 3,8 - 3,95 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,05 (t, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,55 (m, 3H); MS [M -CF3COO]+:457.
Exemplo 75 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(4-oxo-4-tien-2-ilbutiI)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 18 mg, 17 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,7 -1,85 (m, 2H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,15 - 3,55 (m, 7H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H); MS [M - CF3COO]+: 502.
Exemplo 76 3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)"l-[3-(l-metil-[lH]- imidazol-2-il-sulfanil)propil]-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 26 mg, 25 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,7 (m, 2H), 1,85 - 2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 7H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 504.
Exemplo 77 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(2-tien-2-iletil)-l-azônia-biciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 430 mg, 54 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,6 -1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 - 3,3 (m, 4H), 3,35 - 3,55 (m, 5H), 3,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 4H); MS [M - Br]+: 460; p. f. 206° C.
Exemplo 78 3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(3-tien-2-ilpropil)- 1- azôniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 600 mg, 77 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,6 -1,8 (m, 2H), 1,85 - 2,1 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,1 - 3,5 (m, 7H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9 - 7,05 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); MS (M - Br)+: 474; p. f. 138° C.
Exemplo 79 l-[3-(Benzotiazol-2-ilóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien- 2- ilacetóxi)-l-azoniabicicIo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 23 mg, 21 %. [R- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,1 (m, 6H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1Η), 7,0 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,7 (d, 1H); MS [M - CF3COO]+: 541.
Exemplo 80 l-(3-BenziloxipropiI)-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-azônia-biciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 16 mg, 15 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,1 - 3,4 (m, 7H), 3,5 (t, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 498.
Exemplo 81 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-[6-(4-fenilbutóxi) hexil]-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 560 mg, 60 %. ]H- RMN (CDC13): δ 1,2 - 1,75 (m, 16H), 1,8 - 2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,3 - 3,75 (m, 11H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 - 7,3 (m, 9H); MS [M - Br]+: 582.
Exemplo 82 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-iIacetóxi)-l-(4-fenoxibutil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 240 mg, 30 %. 'H- RMN (DMSO-d6/CDC13): δ 1,8 - 1,95 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,5 - 3,8 (m, 6H), 4,0 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, OH), 6,9 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H); MS [M - Br]+: 498; p. f. 161° C.
Exemplo 83 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(2-fenoxietil)-l-azoniabiciclo- [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 380 mg, 50 %. *H- RMN (DMS0-d6): δ 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 3,6 - 4,1 (m, 7H), 4,35 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,0 (bs, OH), 6,9 (m, 4H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (dd, 2H), 7,2 (dd, 2H), 7,3 (t, 2H); MS [M - Br]+: 470; p. f. 48° C.
Exemplo 84 l-(2-Benziloxietil)-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-azônia biciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa fmal foi de 17 mg, 17 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,2 - 3,55 (m, 7H), 3,85 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (m, 1,H), 7,0 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 3H); MS [M - CF3COO]+: 484.
Exemplo 85 3(S)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azôniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 600 mg, 54 %. 'H- RMN (DMSO-d6/CDC13): δ 1,85 - 2,3 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 3,3 (m,. 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5 - 3,7 (m, 5H), 4,05 (t, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 4H); MS [M - Br]+: 484; p. f. 230° C.
Exemplo 86 4-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos f e a. O rendimento da etapa final foi de 290 mg, 60 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 6H), 4,05 (t, 2H), 6,9 - 7,05 (m, 5H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 2H); [M -CF3COO]+: 484: p. f. 168° C.
Exemplo 87 4-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-il-acetóxi)-l-fenetil-l-azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos f e a. O rendimento da etapa final foi de 260 mg, 57 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 2,35 (m, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,55 (m, 2H); MS [M - Br]+: 454: p. f. 195° C.
Exemplo 88 l-(3-fenoxipropil)-3(R)-(2,2-ditien-2-ilpropionilóxi)-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos a e a. O rendimento da etapa final foi de 390 mg, 92 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,20 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (bs, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,30 - 3,60 (m, 6H), 3,95 - 4,10 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 6,90 - 7,05 (m, 5H), 7,05 - 7,10 (m, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); MS [M - Br]+: 482; p. f. 170° C.
Exemplo 89 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-3-ilacetóxi)-l-(3-fenoxipropil)-1-azôniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 300 mg, 76 %. *H- RMN (DMSO-d6) : δ 1,6 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1F), 3,3 - 3,6 (m, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 4H); MS (M - Br)+: 484; p. f. 219° C.
Exemplo 90 3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditienil-3-ilacetóxi)-l-(3-tien-2-ilpropil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos o e a. O rendimento da etapa final foi de 300 mg, 77 %. 'H- RMN (DMS0-d6): δ 1,5 - 1,6 (m, 1H), 1,6 -1,75 (m, 1H), 1,8 - 2,1 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,05 - 3,5 (m, 7H), 3,8 - 3,95 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,9 - 7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,35 - 7,55 (m, 5H); MS [M - Br]+: 474 ; p. f. 192° C.
Exemplo 91 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-3-il-acetóxi)-l-fenetil-l-azonzabiciclo[2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 63 mg, 48 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,5 - 1,7 (m, 1H), 1,7 - 1,85 (m, 1H), 1,9 - 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,15 - 3,6 (m, 7H), 3,9 - 4,0 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (s, OH), 7,1 (m, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M - CF3COO]+: 454.
Exemplo 92 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-3-il-acetóxi)-l-(3-fenilpropil)-l-azônia biciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 75 mg, 55 %. ‘H- RMN (DMSO-d6): δ 1,5 - 2,0 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 3,05 - 3,6 (m, 8H), 3,8 - 3,9 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2 - 7,35 (m, SH), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M - CF3COO]+: 468.
Exemplo 93 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-3-ilacetóxi)-l-(4-fenilbutil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 68 mg, 48 %. 'H- RMN (DMSO-d6) : δ 1,5 - 1,8 (m, 6H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,15 - 3,45 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M - CF3COO]+:482.
Exemplo 94 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-3-iIatetóxi)-l-(2-tien-2-iletil)-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 65 mg, 49 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,5 - 1,65 (m, 1H), 3,65 - 1,78 (m, 1H), 1,85 - 2,05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3,1 - 3,6 (m, 9H), 3,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,5 (m, 2H); MS [M - CF3COO]+: 460.
Exemplo 95 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-3-ilacetóxi)-l-(4-fenoxibutiI)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 63 mg, 43 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,5 - 2,0 (m, 8H), 2,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M - CF3COO]+ : 498.
Exemplo 96. 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-3-ilacetóxi)-l-(2-fenoxietil)-3-azoniabieiclo|2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 72 mg, 52 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 - 1,65 (m, 1H), 1,7 - 1,8 (m, 1H), 1,85 - 2,05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3,2 - 3,6 (m, 5H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 - 7,05 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H); MS [M - CF3COO]+: 470.
Exemplo 97 l-[3-(4-Fluorofenóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-3- ilacetóxi)-l-azoniabiciclo [2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 79 mg, 54 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 - 1,65 (m, 1H), 1,7 - 1,8 (m, 1H), 1,85 - 2,0 (m, 2H), 2,05 - 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); MS [M - CF3COO]+: 502.
Exemplo 98 3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-3-ilacetóxi)-l-(3-fenilalil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos g e b. O rendimento da etapa final foi de 24 mg, 17 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,8 - 2,05 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 4H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (m 2H), 5,25 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,75 (s, OH), 6,85 (t, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 7,55 (m, 4H); MS [M - CF3COO]+: 502.
Exemplo 99 l-(3-FemlaliI)-3(R)-(9-hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbanilóxi)-l-azônia-biciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 400 mg, 93 %, ‘H- RMN (DMSO-d6): δ 1,35 - 1,50 (m, 1H), 1,60 - 1,75 (m, 1H), 1,75 - 7,95 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,20 - 3,50 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (dd, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,80 - 6,90 (d, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20 - 7,50 (m, 7H), 7,60 (m, 4H), 7,80 (m, 2H); MS [M - Br]+: 452; p. f. 146° C.
Exemplo 100 3(R)-(9-hidróxi-9 [H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenóxi-propil)l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 690 mg, 83 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,47 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,1 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,4 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,97 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (m, 2H); MS [M - Br]+: 470; p. f. 108° C.
Exemplo 101 3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-fenetiI-l-azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 170 mg, 74 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M - Br]+: 440; p. f. 118° C.
Exemplo 102 3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(2-fenoxietil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 460 mg, 96 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,42 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,80 - 1,88 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,93 (m,lH), 3,25 - 3,60 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,85 (s, 1H, OH), 6,97 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,20 - 7,45 (m, 6H), 7,55 - 7,60 (t, 2H), 7,80 (d, 2H); MS [M - Brf: 456; p. f. 140° C.
Exemplo 103 3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(4-oxo-4-fenilbutil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 15 mg, 15 %. ’H- RMN (DMS0-d6): δ 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 7,7 - 2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,0 - 3,2 (m 4H), 3,25 - 3,4 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 - 7,7 (m, 5H), 7,85 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 482.
Exemplo 104 l-[3-(4-Fluorofenóxi)propil]-3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonil-óxi)-l-azoniabicciclo[2,2,2]octano; cloreto O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 440 mg, 94 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,7 -1,95 (m, 2H), 2,0 - 2,1 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M - Brf: 488; p. f. 142° C.
Exemplo 105 1-(3-(2,4-Difluorofenóxi)propil]-3(R)-(9-hidróxi-9[H]-fluoreno-9[H]carbonilóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2joctano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 14 mg, 13 %. lE- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 -1,9 (m, 3H), 2,7, (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 3H), 3,2 - 3,4 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,05 (t, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 4H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 506.
Exemplo 106 3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenilaminopropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano.; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 14 mg, 15 %. ‘H- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 311), 3,2 - 3,4 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 6,85 (s, OH), 7,1 (t, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,55 (dd, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 469.
Exemplo 107 3(R)-(9-hidróxi-9 [H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l - [3-(4-hidroxifenóxi)propil]-7-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 15 mg, 15 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,1 (m, ,1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25 - 3,4 (m, 5H), 3,8 - 3,9 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (s, OH), 7,35 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 9,0 (s, OH); Ms [M - CF3COO]+: 486.
Exemplo 108 l-(2-Benziloxietil)-3(R)-(9-hidróxi-9 [H] -fluoreno-9-carbonilóxi)-l-azoniabicicIo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 470 mg, 96 %. *Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7 -1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,15 - 3,5 (m, 6H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,3 - 7,5 (m, 9H), 7,55 (m, 2H), 7,8 (d, 2H); MS [M - Br]+ 470; p. f. 86° C.
Exemplo 109 3(R)-(9-Hidróxi-9H-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(3-tienil-2-ilpropil)-l-azoniabiciclo[2,2,21octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 180 mg, 70 %. ]H- RMN (DMSO-d6) : δ 1,37 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,02 - 3,06 (m, 1H), 3,15 - 3,20 (m, 2H), 3,25 - 3,40 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, 1H, OH), 6,95 - 7,0 (m, 2H), 7,25 - 7,50 (m, 5H), 7,55 - 7,65 (m, 2H), 7,85 (d, 2H); MS (M - Br)+ : 460; p.f. 140° C.
Exemplo 110 3(R)-(9-Hidróxi-9H-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenilpropilH-azôniabiciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 80 mg, 40 %. Ή- RMN (DMSO-dó): δ 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7 -1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,2 - 3,4 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,20 - 7,50 (m, 9H), 7,55 (dd, 2H), 7,85 , (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 454.
Exemplo 111 3(R)-(9-Hidróxi-9H-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(4-fenilbutil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 74 mg, 35 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,45 - 1,65 (m, 5H), 1,7 - 1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,55 - 2,75 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,15 - 3,45 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 7,H), 6,85 (s, OH), 7,20 (m, 3H), 7 ,25 - 7,35 (m, 4H), 7,45 - 7,5 (m, 2H), 7,55 - 7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 468.
Exemplo 112 3(R)-(9-hidróxi-9H-fluoreno-9-carbonilóxi-l-(2-tienil-2-iIetil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 79 mg, 39 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8 - 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,1 - 3,25 (m, 4H), 3,15 - 3,45 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 7,0 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,45 - 7,5 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 446.
Exemplo 113 3(R)-(9-Hidróxi-9H-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(4-fenoxibutil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 72 mg, 33 %. *Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H); 1,55 - 1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15 - 3,5 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,85 (s, OH), 6,95 (m, 3H), 7,25 - 7,35 (m, 4H), 7,4 - 7,45 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 484.
Exemplo 114 3(R)-(9-Metil-9[H]-fIuoreno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenilalil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 200 mg, 76 %, 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,54 (m, 1H), 1,70 - 1,86 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,20 - 3,50 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (dd, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,26 - 7,46 (m, 7H), 7,58 - 7,65 (m, 3H), 7,70 -7,72 (m, 1H), 7,87 - 7,90 (m, 2H); MS [M - Br]+: 450; p. f. 234° C.
Exemplo 115 3(R)-(9-Metil-9[H]-fluoreno-9-carboniIóxi)-l-(2-fenoxietil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 210 mg, 66 %, *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,60 - 2,0 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 3,10 - 3,25 (m, 1H), 3,40 - 3,80 (m, 6H), 4,0 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,98 - 7,05 (m, 3H), 7,27 - 7,46 (m, 6H), 7,63 - 7,71 (m, 2H), 7,87 - 7,90 (m, 2H); MS [M - Br]+: 454; p. f. 202° C.
Exemplo 116 3(R)-(9-Metil-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(3- fenoxipropil)-l-azôniabicicIo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 210 mg, 61 %, *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 (m,lH), 1,60 - 2,0 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,0 - 2,20 (m, 3H), 3,0 - 3,10 (m,lH), 3,25 - 3,53 (m, 6H), 3,86 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,95 - 7,0 (m, 3H), 7,30 - 7,48 (m, 6H), 7,65 - 7,92 (m, 4H); MS [M - Br]+: 468; p. f. 204° C.
Exemplo 117 3(R)-(9-Metil-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-fenetil-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 18 mg, 19 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 3H), 7,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 3,25 - 3,55 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,25 - 7,55 (m, 9H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 438.
Exemplo 118 3(R)-(9-Metil-9 [H] -fluoreno-9-carbonilóxi)-l -(4-oxo-4-fenilbutil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 19 mg, 19 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 2,05 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H) 3,0 (m, 1H), 3,1 - 3,5 (m, 8H), 3,85 (m, 1H), 7,35 - 7,5 (m, 4H), 7,55 (t, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 480.
Exemplo 119 l-[3-(4-fluorofenóxi)propil]-3(R)-(9-metii-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-azoniabicicIo[2,2,2]octano: trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 23 mg, 23 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05 - 2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,35 - 7,5 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 486.
Exemplo 120 l-[3-(2,4-Difluorofenóxi)propil]-3(R)-(9-metil-9H-fluoreno-9-carbonil-óxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 20 mg, 19 % . 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05 - 2,2 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 6H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); Ms [M - CF3COO]+: 504.
Exemplo 121 3(R)-(9-Metil-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenilammopropiI)-l-azomabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 19 mg, 19 %. 'H- RMN (RMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,75 - 3,45 (m, 6H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,65 (t, NH); 6,6 (m, 3H), 7,1 (t, 2H), 7,35 - 7,55 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 467.
Exemplo 122 l-[3-(4-hidroxifenóxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-fluoreno-9-carbonil-óxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 22 mg, 22 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 -1,9 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,0 - 2,15 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 6H), 3,8 - 3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), ,7,35 - 7,45 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 2Η), 9,0 (s, OH); MS [M - CF3COO]+: 484.
Exemplo 123 l-(2-Benziloxietil)-3(R)-(9-metil-9[H]-fluoreno-9-carbomlóxi)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 17 mg, 17 %. *Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 6H), 3,8 - 3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 9H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 7,9 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 468.
Exemplo 124 3(R)-(9,10-Diidroantraceno-9-carbonilóxi)-l-fenetiI-I-azoniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 420 mg, 89 %, !H- RMN (DMSO-d6) : δ 1,55 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,60 (m, 6H), 3,85 (Μ, 1H), 3,95 - 4,15 (dd, 2H, J1 = 1,8 Hz, J2 = 4,2 Hz), 5,02 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,25 - 7,43 (m, 11H), 7,48 - 7,55 (m, 2H); MS [M - Br]+: 438: p. f. 216° C.
Exemplo 125 3(R)-(9,10-Diidroantraceno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 450 mg, 82 %. *Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,56 (m, 1H), 1,65 - 1,95 (m, 3H), 2,05 - 2,15 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,20 - 3,50 (m, 6H), 3,80 (m, 1H), 3,94 - 4,14 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,94 - 7,0 (m, 3H), 7,25 - 7,35 (m, 6H); 7,40 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 2H); MS [M - Br]+: 468; p. f. 157° C.
Exemplo 126 l-(4-Fenilbutil)-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)- azoniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 83 mg, 21 %, ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,50 - 2,0 (m, 8H), 2,15 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,05 - 3,65 (m, 7H), 3,80 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,10 - 7,45 (m, 11H), 7,45 -7,60 (m, 2H); MS [M - Br]+: 468; p. f. 95° C.
Exemplo 127 l-(2-Fenoxietil)-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 300 mg, 73 %. *Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,70 - 2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 3,20 - 3,80 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,0 - 7,10 (m, 7H), 7,30 - 7,45 (m, 4H), 7,45 - 7,55 (m, 2H); MS [M - Br]+, 456; p. f. 200° C.
Exemplo 128 l-(3-FenoxipropiI)-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 350 mg, 83 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,70 - 2,0 (m, 4H), 2,0 - 2,25 (m,3H), 3,15 - 3,65 (m, 7H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 3,95 - 4,10 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 6,90 - 7,0 (m, 3H), 7,10 - 7,25 (m, 4H), 7,25 - 7,40 (m, 4H), 7,40 - 7,60 (m, 2H); MS [M - Br]+: 470; p. f. 184° C.
Exemplo 129 l-Fenetil-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-axoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 100 mg, 44 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m; 4H), 2,1 (m, 1H), 2,9 - 3,05 (m, 2H), 3,15 - 3,6 (m, 7H), 3,85 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 1H)), 7,15 - 7,55 (m, 13H); MS [M - Br]+: 440.
Exemplo 130 l-(4-oxo-4-fenilbutiI)-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-9-azôniabiciclo[2,2,2]octano: trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e b. O rendimento da etapa final foi de 16 mg, 15 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,05 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 3,1 - 3,55 (m, 9H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45 - 7,6 (m, 4H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 1H); MS [M - CF3COO]+: 482.
Exemplo 131 l-[3-(4-Fluorofenóxi)propil]-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-azoniabiciclo [2,2,2] octano, trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e b. O rendimento da etapa final foi de 18 mg, 18 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,1 (m, 6H), 2 ,15 (m, 1H), 3,1 - 3,5 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2,H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 6H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (dd, 2H); MS [M - CF3COO]+: 488.
Exemplo 132 l-[3-(2,4-Difluorofenóxi)propil]-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e b. O rendimento da etapa final foi de 14 mg, 14 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 1,95 (m, 4H), 2,05 - 2,2 (m, 3H), 3,1 - 3,55 (m, 7H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (5,1H), 7,05 (t, 1H), 7,1 - 7,55 (m, 10H); MS [M - CF3COO]+: 506.
Exemplo 133 l-(3-Fenilaminopropil)-3(R)-(9[H)-xanteno-9-carbomlóxi)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e b. O rendimento da etapa final foi de 17 mg, 17 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,0 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,0 - 3,5 (m, 9H), 1,75 (m, 1H), 5,0 (m, 7H), 5,3 (s, 1H), 6,65 (t, NH), 6,55 (m, 3H), 7,05 - 7,3 (m, 6H), 7.35 - 7,55 (m, 4H); MS [M - CF3COO]+: 469.
Exemplo 134 l-[3-(4-hidroxifenóxi)propil]-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-lazoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e b. O rendimento da etapa final foi de 21 mg, 20 %. !H- RMN (DMSO-d6): δ 1,7 - 2,1 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,1 - 3,5 (m, 7H), 3,7 - 3,95 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7.35 - 7,55 (m, 4H), 9,0 (s, OH); MS [M - CF3COO]+: 486.
Exemplo 135 l-(2-BenzÍloxietÍl)-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carboniIóxi)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e b. O rendimento da etapa final foi de 16 mg, 16 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,65 - 1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 3,1 - 3,9 (m, ÍOH), 4,5 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (m, 7H), 7,55 (t, 2H); MS [M - CF3COO]+: 470.
Exemplo 136 3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 340 mg, 71 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 1,70 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,10 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,90 - 7,0 (m, 3H), 7,20 - 7,35 (m, 7H), 7,40 - 7,46 (m, 2Η), 7,65 - 7,70 (m, 2H); MS [Μ - Br]+. 486; p. f. 219° C.
Exemplo 137 3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-xanteno-9-carboniIóxi)-l-fenetil-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 290 mg, 64 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,32 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70 - 1,95 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2.75 - 2,90 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,30 - 3,50 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 10H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,65 - 7,70 (m, 2H); MS [M -Br]+: 456; p. f. 221° C.
Exemplo 138 3(R)-(9-Hidróxi-9H-xanteno-9-carbonilóxi)-l-(3-tien-2-ilpropil)-l-azoniabiciclo [2,2,2)octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 310 mg, 97 %. !H- RMN (DMSO-d6) : δ 1,30 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,70 - 1,90 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,75 - 2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,14 - 7,26 (m, 5H), 7,36 - 7,45 (m, 3H), 7,63 - 7,67 (m, 2H); MS [M - Br]+: 476; p. f. 11 Io C.
Exemplo 139 3(R)-(9-Hidróxi-9H-xanteno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenilpropil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 85 mg, 41 %. Ή, RMN (DMSO-d6) : δ 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70 - 1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,05 - 3,75 (m, 7H), 5,05 (m, 1H), 7,1 - 7,45 (m, 12H), 7,65 - 7,70 (m, 2H); MS [M - CF3COO]+: 470.
Exemplo 140 3(R)-(9-Hidróxi-9H-xanteno-9-carbonilóxi)-l-(4- fenilbutil)-l-azôniabicicIo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 84 mg, 38 %. lE- RMN (DMSO-dó): δ 1,30 (m, 1H), 1,4 - 1,85 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,05 - 3,4 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,4 (m, 1H), 7,65 (m, 2H); MS [M - CF3COO]+: 484.
Exemplo 141 3(R)-(9-Hidróxi-9H-xanteno-9-carbonilóxi)-l-(2-tien-2-iletil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 81 mg, 39 %. ]Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,6 (m, IH), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,3 - 3,6 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,95 - 7,0 (m, 2H), 7,15 - 7,3 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,65 (m, 2H); MS[M-CF3COO]+:462.
Exemplo 142 3(R)-(9-Hidróxi-9H-xanteno-9-carbonilóxi)-l-(4-fenoxibutil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 83 mg, 37 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,3 (m, 1H), 1,5 -1,9 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 - 3,45 (m, 7H), 3,75 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 -7,0 (m, 3H), 7,15 - 7,45 (m, 9H), 7,65 (m, 2H); MS [M - CF3COO]+: 500.
Exemplo 143 3(R)-(9-Hidróxi-9H-xanteno-9-carbonilóxi)-l-(2-fenoxietil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos a e b. O rendimento da etapa final foi de 102 mg, 48 %. lE- RMN (DMSO-d6): δ 1,3 (m, 1H), 1,55 - 1,95 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,35 - 3,65 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,0 - 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,3 - 7,45 (m, 4H), 7,6 (t, 2H); MS [M - CF3COO]+: 472.
Exemple 144 l-[3-(4-Fluorofenóxi)propil]-3(R)-(9-hidróxi-9H-xanteno-9-carbonil-óxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 99 mg, 44 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,3 (m, 7H), 1,6 (m, 1H), 1,7 - 2,0 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 5H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 7H), 7,45 (t, 2H), 7,65 (t, 2H); MS [M -CF3COO]+: 504.
Exemplo 145 3(R)-(9-Hidróxi-9H-xanteno-9-carboiiilóxi)-l-(3-fenilalil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 25 mg, 12 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,25 - 1,30 (m, 1H), 1,55 - 1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,65 - 2,75 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,25 - 3,50 (m, 2H), 3,75 - 3,8 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05 - 7,50 (m, 8H), 7,60 (m, 4H); MS [M - CF3COO]+: 468.
Exemplo 146 3(R)-(9-Metil-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azômabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e a. O rendimento da etapa final foi de 110 mg. Ή- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,05 - 2,15 (m, 3H), 1,8 (m, 1H), 9,15 (m, 2H), 3,25 - 3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 - 7,0 (m, 3H), 7,15 - 7,2 (m, 4H), 7,3 -7,4 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); MS [M - Br]+: 484; p. f. 195° C.
Exemplo 147 3(R)-(9-Metil-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-fenetil-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 19 mg, 20 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 1,8 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2,8 - 2,95 (m, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,25 - 7,4 (m, 7H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H); MS [M - CF3COO]+: 454.
Exemplo 148 3(R)-(9-Metil-9 [H] -xanteno-9-carbonilóxi)-l -(2-fenoxietil)-l-azôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 24 mg, 24 %. Ή- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,4 - 3,65 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,25 - 7.45 (m, 6H); MS [M - CF3COO]+: 470.
Exemplo 149 3(R)-(9-Metil-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-(4-oxa-4-fenilbutil)-l-azoníabiciclo [2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 19 mg, 19 %. !Η- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,05 - 3,25 (m, 4H), 3,3 - 3,5 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,45 - 7,6 (m, 4H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (d, 2H); MS [M - CF3COO]+: 496.
Exemplo 150 l-[3-(4-fluorofenóxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-azoniabicicIo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 25 mg, 24 %. lH- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 1,95 - 2,1 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (dd, 2H); MS [M - CF3COO]+: 502.
Exemplo 151 l-[3-(2,4-Difluorofenóxi)propil]-3(R)-(9-metiI-9[H]-xanteno-9-carbonil-óxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 16 mg, 15 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,0 - 2,15 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 8H), 7,5 (dd, 2H) MS [M - CF3COO]+: 520.
Exemplo 152 3(R)-(9-Metil-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenilaminopropil)-l-axoniabiciclo [2,2,2] octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 16 mg, 15 %. 'H- RMN (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7 -1,9 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,95 - 3,05 (m, 3H), 3,1 - 3,4 (m, 6H), 3,75 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,55 (m, 3H), 7,05 - 7,15 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 7,45 (t, 2H); MS [M - CF3COO]+: 483.
Exemplo 153 l-[3-(4-hidroxifenóxi)propil-3(R)-(9-metil-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 19 mg, 18 %. Ή- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,75 - 2,05 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,25 - 3,5 (m, 5H), 3,8 - 3,95 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 6,65 - 6,8 (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 9,0 (s, OH); MS [M - CF3COO]+: 500.
Exemplo 154 l-(2-Benziloxietil)-3(R)-(9-metil-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-aZôniabiciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c e b. O rendimento da etapa final foi de 14 mg, 14 %. ‘H- RMN (DMSO-d6): δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 6H), 3,75 - 3,95 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (m, 9H); MS [M - CF3COO]+: 484.
Exemplo 155 l-(3-Fenoxipropil)-3(R)-(9[H]-tioxanteno-9-carbonilóxi)-l-azôniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 323 mg, 50 %. ’H- RMN (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,70 - 1,95 (m, 2H), 2,0 - 2,2 (m, 3H), 2,75 - 2,90 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,25 - 3,50 (m, 5H), 3,80 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 5,6 (s, 1H), 6,94 - 7,0 (m, 3H), 7,22 - 7,41 (m, 6H), 7,45 - 7,64 (m, 4H); MS [M - Br]+: 486; p. f. 157° C.
Exemplo 156 l-(3-fenilalil)-3(R)-(10,ll-Diidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-5carbonilóxi)-l-axoniabicido[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 250 mg, 94 %. 'H- RMN (CDC13): δ 1,50 - 1,60 (m, 1H), 1,60 - 1,80 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,65 - 2,80 (m, 2H), 2,90 - 3,20 (m, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,60 - 3,90 (m, 3Η), 4,20 (m, 1H), 4,35 - 4,60 (dd duplo, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H), 6,90 - 7,0 (m, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 11H); MS [M - Br]+: 464; p. f. 132° C.
Exemplo 157 1 -(3-fenoxipropil)-3(R)-(l 0,11 -diidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-5-carboniIóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 290 mg, 94 %. lE- RMN (CDC13): δ 1,45 - 1,60 (m, 1H), 1,65 - 1,80 (m, 1H), 1,80 - 2,0 (m, 2H), 2,0 -2,20 (m, 3H), 2,80 - 3,0 (m, 3H), 3,15 - 3,30 (m, 2H), 3,30 - 3,45 (d, 1H), 3,45 - 3,80 (m, 5H), 3,85 - 4,0 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,80 - 6,90 (d, 2H), 6,90 - 7,0 (t, 1H), 7,10 - 7,30 (m, 8H), 7,40 (m, 2H); MS [M - Br]+: 482; p. f. 182° C.
Exemplo 158 3(R)-(5[H]-Dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-5-carboiiilóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 180 mg, 56 %. *H- RMN (DMSO-d6): δ 1,2 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,7 -1,9 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,25 - 3,45 (m, 5H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (t; 2H), 4,9 (m, 1H), 5,45 (s, JH), 6,9 - 7,1 (m, 5H), 7,3 - 7,5 (m, 9H), 7,55 (d, 2H); MS [M - Br]+: 480; p. f. 11 Io C.
Exemplo 159 3(R)-(5[H]-Dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-5-carbonilóxi)-l-fenetil-1 -azôniabiciclo [2,2,2] octano; brometo O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d e a. O rendimento da etapa final foi de 210 mg, 68 %. 'H- RMN (DMSO-d6) : δ 1,2 (m, 1H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,85 - 3,1 (m, 4Η), 3,3 - 3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25 - 7,5 (m, 11H), 7,55 (m, 2H); M5 [M - Brf: 450; p. f. 248° C.
Os exemplos e 160 a 164 ilustram as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção e o procedimento para a sua preparação.
Exemplo 160 Preparação de um composição farmacêutica: tabletes Formulação:.
Composto da presente invenção...................5,0 mg Lactose.........................................113,6 mg Celulose microcristalina........................28,4 mg Anidrido silícico leve..........................1,5 mg Estearato de magnésio...........................1,5 mg Usando-se uma máquina misturadora, 15 g do composto da presente invenção foram misturados com 340,8 g de lactose e 85,2 g de celulose microcristalina. A mistura foi submetida à moldagem por compressão usando-se um compactador de rolo para dar um material comprimido parecido com flocos. O material comprimido parecido com flocos foi pulverizado usando-se um moinho de martelos e o material pulverizado foi peneirado através de uma peneira de trama 20. Uma porção de 4,5 g de anidrido silícico leve e 4,5 g de estearato de magnésio foram adicionados ao material peneirado e misturados. O produto misto foi submetido a uma máquina de fabricar tabletes equipada com um sistema matriz/punção de 7,5 mm de diâmetro, obtendo-se, deste modo, 3.000 tabletes, cada um tendo 150 mg de peso.
Exemplo 161 Preparação de uma composição farmacêutica: tabletes revestidos Formulação: Composto da presente invenção....................5,0 mg lactose..........................................95,2 mg Amido de milho...................................40,8 mg Polivinilpirrolidona K25.........................7,5 mg Estearato de magnésio..............................1,5 mg Hidroxipropilcelulose...............................2,3 mg Polietileno glicol 6000.............................0,4 mg Dióxido de titânio..................................1,1 mg Talco purificado....................................0,7 mg Usando-se uma máquina de granulação de leito fluidizado, 15 g do composto da presente invenção foram misturados com 285,6 g de lactose e 122,4 g de amido de milho. Separadamente, 22,5 g de polivinilpirrolidona foram dissolvidos em 127,5 g de água para preparar uma solução aglutinante. Usando-se a uma máquina de granulação de leito fluidizado, a solução aglutinante foi pulverizada na mistura acima para dar os granulados. Uma porção de 4,5 g de estearato de magnésio foi adicionada aos grânulos obtidos e misturada. A mistura obtida foi submetida a uma máquina fabricadora de tablete equipada com um sistema bicôncavo matriz/punção de 6,5 mm de diâmetro, obtendo-se deste modo, 3.000 tabletes, cada um tendo 150 mg de peso.
Separadamente, uma solução de revestimento foi preparada colocando-se em suspensão 6,9 g de Hidroxipropilmetilcelulose 2910, 1,2 g de polietileno glicol 6000, 3,3 g de dióxido de titânio e 2,1 g de talco purificado em 72,6 g de água. Usando-se um High Coated, os 3.000 tabletes preparados acima foram revestidos com a solução de revestimento para dar os tabletes revestidos por película, cada um tendo 154,5 mg de peso.
Exemplo 162 Preparação de uma composição farmacêutica: inalante líquido Formulação: Composto da presente invenção........................400 pg Salmoura fisiológica.................................1 ml Uma porção de 40 mg do composto da presente invenção foi dissolvida em 90 ml de salmoura fisiológica e a solução foi ajustada a um volume total de 100 ml com a mesma solução salina dispensada em porções de 1 ml em ampolas de 1 ml de capacidade e então esterilizada a 115° C por 30 minutes para dar o inalante líquido.
Exemplo 163 Preparação de uma composição farmacêutica: inalante em pó Formulação: Composto da presente invenção..................200 pg Lactose........................................4.000 pg Uma porção de 20 g do composto da presente invenção foi uniformemente misturada com 400 g de lactose e uma porção de 200 mg da mistura foi embalada em um inalador de pó para uso exclusivo na produção de um inalante em pó.
Exemplo 164 Preparação de uma composição farmacêutica: aerossol de inalação.
Formulação: Composto da presente invenção........................200 p g Álcool etílico desidratado (Absoluto)................ 8.400 pg 1,1,1,2-Tetrafluoroetano (HFC-134A)..................46.810 pg O ingrediente ativo concentrado é preparado pela dissolução de 0,0480 g do composto da presente invenção em 2,0160 g de álcool etílico. O concentrado é adicionado a um mecanismo de enchimento apropriado. O ingrediente ativo concentrado é dispensado no recipiente de aerossol, o espaço superior do recipiente é purgado com nitrogênio ou vapor HFC-134A (os ingredientes de purgação não devem conter mais do que 1 ppm de oxigênio) e é selado com uma válvula. 11,2344 g de propelente HEC-134A é então enchido compressão no recipiente selado.

Claims (27)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a fórmula (I) (I) em que © é um grupo fenila, pirrolila, tienila, furila, bifenila, naftalenila, 5,6,7,8-tetraidronaftalenila, benzo[l,3]dioxolila, imidazolila ou benzotiazolila; 12 3 · R, R e R, cada um, independentemente representa um átomo de hidrogênio ou halógeno, ou um grupo fenila, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 ou -CF3, ou um grupo alquila Q.g reto ou ramificado que pode ser opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, em que R4 e R5, cada um, representa independentemente um átomo de hidrogênio, grupo alquila Cj.8 reto ou ramificado, ou juntos formam um anel alicíclico C3.i0; ou R e R, juntos formam um anel aromático C6_i4, alicíclico C3.io ou heterocíclico C3_i0; n é um número inteiro de 0 a 4; A representa um grupo -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S02- ou -NR6-, em que R6 e R7 cada um, independentemente, representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila Ci_g c η reto ou ramificado ou R e R juntos formam um anel alicíclico C3_i0; m é um número inteiro de 0 a 8; contanto que quando m = 0, A não seja -CH2-; p é um número inteiro de 1 a 2 e a substituição no anel azoniabicíclico pode estar na posição 2, 3 ou 4 incluindo todas as configurações possíveis dos carbonos assimétricos; B representa um grupo da fórmula i) ou ii): 0 em que R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi ou metila; e O Q R eR cada um, independentemente, representa em que R11 representa um átomo de hidrogênio ou halógeno, ou um grupo alquila Ci.g reto ou ramificado e Q representa uma ligação simples, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -0-CH2-, -S-, -S-CH2- ou -CH=CH-, e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 1 n ii pelo fato de que qualquer grupo alquila representado como R a R ou R contém de 1 a 4 átomos de carbono.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que p = 2.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que © representa um grupo fenila, pirrolila ou tienila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 Λ 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R , R e R cada um, independentemente, representa um átomo de hidrogênio ou halógeno, ou um grupo hidróxi, metila, terc-butila, -CH2OH, 3-hidroxipropila, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe ou -CF3.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado 19 3 pelo fato de que R, R e R, cada um, representa um átomo de hidrogênio ou halógeno ou um grupo hidróxi.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que 0 átomo halógeno é flúor.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- ou -S-, n é 0 ou 1 e m é um número inteiro de 1 a 6.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo -CH2-, -CH=CH- ou -O- e m é 1, 2 ou 3.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que 0 grupo azoniabiciclo é substituído no átomo de nitrogênio por um grupo 3-fenoxipropila, 2-fenoxietila, 3-fenilalila, fenetila, 3-fenilpropila, 4-fenilbutila, 3-[2-hidroxifenóxi]propila, 3-[4-fluorofenóxi]propila, 2-benziloxietila, 3 -pirrol-1 -ilpropila, 2-tien-2-iletila ou 3-tien-2-ilpropila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que B representa um grupo da fórmula (i) e R8 e R9 cada um, independentemente, representa um grupo fenila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furila ou 3-furila e R11 representa um átomo de hidrogênio.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que B representa um grupo da fórmula (ii) e Q representa uma ligação simples, um grupo -CH2-, -CH2-CH2-, ou um átomo de oxigênio.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que X representa um ânion de brometo, cloreto ou de trifluoroacetato.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o grupo azoniabiciclo é substituído na posição 3.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o substituinte na posição 3 tem a configuração (R).
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado O Q pelo fato de que R é diferente de R no grupo i), e o carbono assimétrico ao qualR eR estão ligados tem a configuração (R).
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado O Q pelo fato de que R é diferente de R no grupo i) e o carbono assimétrico ao qualR eR estão ligados tem a configuração (S).
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é um isômero simples.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3(R)-Difenilacetóxi-l-(3-fenóxi-propil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-difenil-acetóxi)-1 -(3-fenoxipropil)-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(2,2-Difenilpropionilóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo 3(R)-(2-Hidróxi-2-fenila-2-tien-2-il-acetóxi)-I-(3-fenoxipropil)-l-azônia-biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-1 -(3 -fenilalil)-1 -azônia-biciclo[2,2,2]octano; brometo 3 (R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-1 -(2-fenoxietil)-1 -azônia-biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(2-Furan-2-il-2-hidróxi-2-fenilacetóxi)-1 -(3-fenoxipropil)-1 -azônia-biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(2,2-Ditien-2-ilacetóxi)-1 -(3-fenoxipropil)-1 -azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-di-tien-2-ilacetóxi)-l-fenetil-l-azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo 3 (R)-(2-Hidróxi-2,2-di-tien-2-ilacetóxi)-1 -(4-fenilbutil)-1 -azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo 3 (R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1 -(3-fenoxipropil)-1 -azonia-biciclo[2,2,2]octano; brometo 1 -[3-(4-Fluorofenóxi)propil]-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano; cloreto 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1 -[3-(2-hidroxifenóxi)propil]-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano; triíluoroacetato 3(R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1 -(3 -pirrol-1 -ilpropil)-1 -azônia-biciclo[2,2,2]octano; trifluoroacetato 3 (R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1 -(2-tien-2-ileti 1)-1 -azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo 3 (R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1 -(3 -tien-2-ilpropil)-1 -azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo l-(2-Benziloxietil)-3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-l-azoniabiciclo [2,2,2]octano; trifluoroacetato 3 (R)-(2-Hidróxi-2,2-ditien-3 -ilacetóxi)-1 -(3 -fenoxipropil)-1 -azoniabiciclo [2,2,2]octano; brometo 1 -(3-fenilalil)-3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-1 -azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-1 -(3-fenoxipropil)-1 -azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-1 -fenetil-1 -azoniabiciclo [2.2.2] octano; brometo 3 (R)-(9-Hidróxi-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-1 -(3 -tien-2-ilpropil)-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Metila-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-1 -(3-fenilalila)-1 -azônia bicíclico[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Metila-9[H]-fluoreno-9-carbonilóxi)-l-(3-fenoxipropil)-l-azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo 1 -(4-Fenilbutil)-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-1 -azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo l-(2-Fenoxietil)-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo l-(3-Fenoxipropil)-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano; brometo 1 -Fenetil-3(R)-(9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-1 -azoniabiciclo[2,2,2] octano; brometo 3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-1 -(3-fenoxipropil)-1 -azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Hidróxi-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-1 -fenetil-1 -azoniabiciclo [2.2.2] octano; brometo 3 (R)-(9-Hidróxi-9H-xanteno-9-carbonilóxi)-1 -(3 -tien-2-ilpropil)-1 -azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo 3(R)-(9-Metila-9[H]-xanteno-9-carbonilóxi)-1 -(3-fenóxi-propil)-1 -azônia biciclo[2,2,2]octano; brometo
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que tem um valor de IC5o para os receptores muscarínicos M3 (Hm3) de menos do que 35 nM.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em uma mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de ser para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
24. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de doença respiratória, urológica ou gastrointestinal.
25. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de doença respiratória, urológica ou gastrointestinal.
26. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, asma e rinite.
27. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, asma e rinite.
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