CZ2014188A3 - Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy - Google Patents
Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2014188A3 CZ2014188A3 CZ2014-188A CZ2014188A CZ2014188A3 CZ 2014188 A3 CZ2014188 A3 CZ 2014188A3 CZ 2014188 A CZ2014188 A CZ 2014188A CZ 2014188 A3 CZ2014188 A3 CZ 2014188A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chloride
- aclidinium
- common
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- AZXLOLRTEJEZHJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropoxybenzene Chemical compound ClCCCOC1=CC=CC=C1 AZXLOLRTEJEZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 quinuclidinyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 229960005012 aclidinium bromide Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- GUTQMBQKTSGBPQ-UHFFFAOYSA-N dithiophen-2-ylmethanone Chemical group C=1C=CSC=1C(=O)C1=CC=CS1 GUTQMBQKTSGBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových forem aclidinium chloridu vzorce I a způsobu jejich přípravy. Formy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, vykazují excelentní fyzikálně-chemické vlastnosti vhodné zejména pro přípravu lékové formy – pro plnění do inhalační pomůcky ve formě mikronizovaného prášku o požadované velikosti částic. Způsob přípravy krystalického aclidinium chloridu spočívá v reakci quinuclidinylesteru vzorce V s 3-fenoxypropylchloridem v acetonitrilu.
Description
Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká nových polymorfních forem aclidinium chloridu struktury I a způsobu jejich přípravy. Vynález zahrnuje novou polymorfní formu aclidinium chloridu a také amorfní formu aclidinium chloridu včetně způsobů jejich přípravy.
Aclidinium Chlorid
Dosavadní stav techniky
Aclidinium bromid struktury II je název pro (3/?)-3-{[hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan bromid. Aclidinium bromid, poprvé popsaný v patentu W00104118 firmy Almirall, je selektivní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením na M3 receptory. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Terapeutické dávkování účinné látky je nízké (400 pg), ve formě prášku, který je aplikován pomoci inhalační pomůcky. Aclidinium bromid je nadějným nástupcem tiotropium bromidu, jelikož při stejném bronchodilatačním efektu má méně vedlejších účinků (Cazzola M., Page C. P., Matera M. G., Expert Opin. Pharmacother. 2013 14(9), 1205-1214)).
Aclidinium bromid
Proces přípravy aclidinium bromidu byl poprvé popsán v patentu W00104118, později též v procesním patentu W02008009397.
Aclidiniem se myslí volný amoniový kationt (struktura III). V patentu W00104118 jsou k tomuto aclidiniovému kationtu nárokovány anionty bromid, chlorid a trifluoroacetát. V příkladech provedení je však uvedena pouze příprava aclidinium bromidu. Přípravu nebo krystalickou formu aclidinium chloridu či trifluoracetátu patentová přihláška neuvádí.
V patentové přihlášce W02005097126 (také v W020005014044, W02006015970, W02006079625 a W02006094924) jsou nárokovány další soli aclidinia (fluorid, chlorid, bromid, jodid, sulfát, fosfát, methansulfonát, nitrát, maleát, acetát, citrát, fumarát, tartrát, oxalát, sukcinát, benzoát a p-toluensulfonát) vyskytující se eventuálně ve formě racemátu, enantiomeru a hydrátu. V žádném z výše uvedených dokumentů se však neuvádí ani postup přípravy, fyzikálně-chemická charakterizace či charakterizace vlastní pevné formy zmíněných solí aclidinia.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových forem aclidinium chloridu vzorce I a způsobu jejich přípravy.
Aclidinium chlorid
Formy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, vykazují excelentní fyzikálněchemické vlastnosti vhodné zejména pro přípravu lékové formy - pro plnění do inhalační pomůcky ve formě mikronizovaného prášku o požadované velikosti částic.
Příprava nových forem a solí aclidinia představuje velice důležitou část farmaceutického vývoje, protože vetší množství farmaceuticky akceptovatelných solí a forem samozřejmě výrazně zvyšuje šanci na získání stabilní, farmaceuticky akceptovatelné substance vyhovující formulačním nárokům. Použití aclidinia v inhalačních přístrojích předchází mletí (mikronizace) substance na požadovanou velikost částic (1-5 pm). Mikronizace může představovat zásadní zásah do struktury dané krystalické formy farmaceutického produktu (přechod na amorfní formu či méně vhodnou/stabilní krystalickou modifikaci). Z tohoto důvodu je nutné mít k dispozici co nejvíce stabilních forem a solí dané farmaceutické substance - v tomto případě aclidinia. Překvapivě bylo zjištěno, že aclidinium chlorid a jeho krystalická modifikace podle tohoto vynálezu se jeví jako ideální kandidát pro využití ve farmaceutických formulacích. Její hlavní výhodou je, že při mikronizaci, která je nutná k dosažení požadované velikosti částic, nepodléhá amortizaci ani nepřechází na jinou krystalickou formu.
Předmětem tohoto vynálezu je krystalický aclidinium chlorid, jak ve formě bezvodé či hydratované (vodu obsahující), tak nesolvátovaný či ve formě solvátu.
Nová krystalická forma aclidinium chloridu chemického vzorce I připravená podle tohoto vynálezu je označená jako forma A a vykazuje následující charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa: 7,8; 10,5; 13,2; 17,2; 19,2; 21,8 a 26,1 ± 0,2° 2-theta. RTG záznam formy A je uveden na obrázku 1.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je amorfní forma aclidinium chloridu vzorce I který se vyznačuje RTG záznamem uvedeným na obrázku 2.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také způsoby výroby uvedených forem aclidinium chloridu.
Krystalická forma A aclidinium chloridu byla připravena reakcí quinuclidinylesteru V s
3-fenoxypropylchloridem ve vhodném rozpouštědle (Schéma 1). Ve výhodném provedení se pro tuto reakce použije acetonitril. K reakci je použito přebytku alkylačního činidla a to v množství 2 až 6 ekvivalentu, ve výhodném provedení se pak použijí 4 ekvivalenty. Reakce se provádí při teplotách 25°C až teplota varu rozpouštědla, a tlacích 101,325 kPa až 210 kPa. Ve výhodném provedení se reakce provádí ph teplotách 100-106°C (reakční směs je zahřívána na tuto teplotu). Reakční čas je 4 až 100 hodin, ve výhodném provedení se reakce provádí méně než 24 hodin.
Schéma 1.
Aclidinium chlorid
Amorfní forma aclidinium chloridu byla připravena z krystalické formy A lyofilizací vymraženého roztoku aclidinium chloridu ve vhodném rozpouštědle či jejich směsi. Vhodným rozpouštědlem je voda či směsi vody a alkoholu. Jako vhodný alkohol je možné použít terc-butanol. Ve výhodném provedení se použije směs vody a tercbutanolu v poměru 6:4.
Způsoby měření
Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány a specifikovány metodou RTG a bodem tání. Chemická čistota byla stanovována za pomoci kapalinové chromatografie (UPLC). Množství rozpouštědel byla stanovována pomoci plynové chromatografie (GC). Lyofilizace byla provedena na přístroji Christ, ALPHA 2-4 LSC.
3-fenoxypropyl chlorid byl připraven reakcí 1-bromo-3-chloropropanu s fenolem v bazických podmínkách podle příkladu provedení v patentu WO2012062918 a pročištěn vakuovou destilací.
Teploty tání byly měřeny na přístroji BÚCHI Melting Point B-514.
Metoda analýzy čistoty:
Provede se kapalinová chromatografie (Ph.Eur. 2.2.29):
Chromatografické podmínky:
| Instrument: | UPLC systém s UVA/IS nebo PDA detektorem |
| Chemikálie: | acetonitril R1 voda pro chromatografii R Kyselina chloristá 70% R |
Kolona:
| - rozměry: - stacionární fáze: | délka = 100 mm, vnitřní průměr = 4.6 mm XSelect CSH Phenyl-Hexyl 2.5 pm |
| - teplota: Mobilní fáze: | 35 °C A: 2 ml 70% Kyseliny chloristé R je rozpuštěno v 1000 ml vody pro chromatografii R. B: acetonitril R1 |
- eluce:
gradient
| Čas | Mobilní fáze A | Mobilní fáze B |
| [min] | [% VA/] | [% VA/] |
| 0 | 78 | 22 |
| 10 | 30 | 70 |
| 11 | 30 | 70 |
| 12 | 78 H | 22 |
| 13 | 78 | 22 |
| průtoková rychlost: nástřik: | 0.7 ml/min 1.0 pl |
| Teplota vzorku: Detekce: | 18°C UV, 220 nm |
| čas: | 15.0 min |
Stanovení zbytkových rozpouštědel (plynová chromatografie - GC)
Sledují se tato rozpouštědla: Acetonitril
Provede se plynová chromatografie (2.2.28) s headspace nástřikem a Fl detekcí:
| Kapilární kolona: | CP-Sil 5CB (30 m x 0,32 mm x 3,0 pm) nebo ekvivalentní |
| Teplotní program: | 40 °C - 0 min, po 15 °C /min na 90 °C - 0 min, po 30 °C /min na 160 °C - 0 min |
| Nosný plyn: | helium pro chromatografii R; 2,2 ml/min |
| Injektor: | splitovací průtok 4,4 ml/min, 165 °C |
| Detektor: | FID, 300 °C, Rozsah: 1, Attn: -4 |
Měřící parametry RTG práškové difrakce: Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Přehled obrázků
Obrázek 1. RTG práškový záznam Formy A aclidinium chloridu.
Obrázek 2. RTG práškový záznam amorfní formy aclidinium chloridu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava polymorfní formy A aclidinium chloridu přímou syntézou
Příklad 1
Quinuclidinylester V (166 mg, 0,475 mmol, čistota 99,95%) byl přenesen do tlakové baňky (silnostěnná baňka z borosilikátového skla) a suspendován v acetonitrilu (7ml). Do míchané suspenze při teplotě 25 °C byl přikapán 3-fenoxypropyl chlorid (0,3 ml, 1,9 mmol, 4 ekvivalenty) a baňka byla uzavřena teflonovým šroubovacím uzávěrem opatřeným těsněním. Reakční směs byla následně zahřáta na 105 °C a při této teplotě dále míchána po dobu 19 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 25 °C a méně, krystalický produkt byl zfiltrován, promyt acetonitrilem (25 ml) a sušen v proudu dusíku při teplotě 25 °C a tlaku 101,325 kPa. Byl získán aclidinium chlorid formy A ve formě bílých krystalků (156 mg, výtěžek 63 % hmotn.). Bod tání
229,9 až 232,1 °C. Čistota produktu 99,77% (UPLC). Zbytková rozpouštědla/reaktanty - acetonitril (stanoveno GC) 0,04%; 3-fenoxypropyl chlorid (stanoveno GC) 0,009%. Záznam z RTG práškové difrakce je uveden v příloze na obrázku 1.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky formy A aclidinium chloridu
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [A] | Rel. Int. [%] |
| 7,75 | 11,397 | 78,9 |
| 8,12 | 10,882 | 6,1 |
| 10,47 | 8,439 | 59,3 |
| 12,04 | 7,345 | 54,3 |
| 13,24 | 6,682 | 100,0 |
| 13,86 | 6,387 | 17,3 |
| 14,54 | 6,088 | 5,8 |
| 15,55 | 5,693 | 15,9 |
| 16,29 | 5,439 | 31,3 |
| 16,65 | 5,320 | 23,8 |
| 17,15 | 5,166 | 41,5 |
| 17,59 | 5,037 | 6,7 |
| 18,56 | 4,778 | 12,9 |
| 19,18 | 4,624 | 49,3 |
| 20,19 | 4,394 | 17,8 |
| 20,71 | 4,286 | 30,1 |
| 21,05 | 4,217 | 15,8 |
| 21,48 | 4,133 | 24,5 |
| 21,79 | 4,076 | 61,8 |
| 22,36 | 3,973 | 14,2 |
| 22,78 | 3,901 | 12,7 |
| 23,38 | 3,802 | 26,0 |
| 23,76 | 3,741 | 19,6 |
| 24,54 | 3,624 | 28,2 |
| 25,58 | 3,479 | 19,8 |
| 26,05 | 3,418 | 38,7 |
| 26,46 | 3,366 | 15,5 |
| 27,21 | 3,275 | 6,2 |
| 27,79 | 3,208 | 8,5 |
| 28,86 | 3,092 | 8,0 |
| 29,40 | 3,036 | 7,9 |
| 29,65 | 3,010 | 17,2 |
| 31,20 | 2,864 | 10,7 |
| 31,73 | 2,818 | 4,6 |
| 32,98 | 2,714 | 5,5 |
| 33,94 | 2,640 | 7,1 |
| 34,75 | 2,579 | 12,1 |
| 38,92 | 2,312 | 5,5 |
Příklad 2
Quinuclidinylester V (1,5 g, 4,29 mmol, čistota 99,95%) byl přenesen do tlakové baňky (silnostěnná baňka z borosilikátového skla) a suspendován v acetonitrilu (30 ml). Do míchané suspenze byl při teplotě 25 °C přikapán 3-fenoxypropyl chlorid (2,7 ml, 17,16 mmol, 4 ekvivalenty), baňka byla uzavřena teflonovým šroubovacím uzávěrem opatřeném těsněním. Reakční směs byla následně zahřáta na 105,5 °C a při této teplotě dále míchána po dobu 111 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 25 °C a méně, krystalický produkt byl zfiltrován přes fritu, promyt 100 ml acetonitrilu a sušen v proudu dusíku při teplotě 25 °C a tlaku 101,325 kPa. Byl získán aclidinium chlorid formy A ve formě bílých krystalků (2,09 g, výtěžek 94 %hmotn.). Bod tání 229,5 až 230,5 °C. Čistota produktu 99,97%. Záznam z RTG práškové difrakce byl shodný s RTG difraktográmem z příkladu 1.
Příprava amorfní formy aclidinium chloridu
Příklad 3
Aclidinium chlorid (0,25 g, 0,481 mmol, forma A) byl rozpuštěn při teplotě 25 °C ve směsi voda: terc-butanol=6:4 (celkem 150 ml). Čirý roztok byl vymražen (lázeň se směsí suchý led a ethanol, -70 °C) a lyofilizován (vakuum: 1,8 Pa po dobu 20h). Byla získána amorfní forma aclidinium chloridu (0,25g). Bod tání 224,0 až 224,3 °C. RTG prášková difrakce potvrdila amorfní formu. Záznam z RTG práškové difrakce je uveden v příloze na obrázku 2.
Příklad 4
Aclidinium chlorid (0,20 g, 0,385 mmol, forma A) byl rozpuštěn při teplotě 25 °C ve směsi rozpouštědel voda: řerc-butanol=6:4 (150 ml), čirý roztok byl vymražen (lázeň se směsí suchý led a ethanol, -70 °C) a podroben lyofilizaci (vakuum: 1,8 Pa po dobu 20h). Byl získán amorfní aclidinium chlorid (0,20 g). Bod tání: 224,2 až 224,4 °C. RTG prášková difrakce potvrdila amorfní formu. Záznam z RTG práškové difrakce byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 3.
Claims (9)
- Patentové nároky1) Krystalický aclidinium chlorid vzorce I.
- 2) Krystalický aclidinium chlorid vzorce I forma A podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazuje tyto charakteristické píky v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa 7,8; 10,5; 13,2; 17,2; 19,2; 21,8 a 26,1±0,2°2-theta.
- 3) Způsob přípravy krystalického aclidinium chloridu charakterizovaného v nárocích 1 a 2, vyznačující se tím, že se připraví reakcí quinuclidinylesteru vzorce V s 3-fenoxypropylchloridem v acetonitrilu.
- 4) Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že se k reakci použije přebytku 3-fenoxypropylchloridu v množství 2 až 6 ekvivalentu, ve výhodném provedení 4 ekvivalenty.
- 5) Způsob přípravy podle nároků 3 a 4, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotách 25 °C až teplotě varu rozpouštědla, a tlacích 101,325 kPa až 210 kPa, ve výhodném provedení se reakce provádí při teplotách 100 až 106 °C.
- 6) Způsob přípravy podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že reakční čas je 4 až 100 hodin, ve výhodném provedení se reakce provádí méně než 24 hodin.
- 7) Amorfní aclidinium chlorid vzorce I.
- 8) Způsob přípravy amorfní formy aclidinium chloridu charakterizovaného v nároku 7, vyznačující se tím, že amorfní forma se připraví lyofilizací vymraženého roztoku aclidinium chloridu ve vhodném rozpouštědle.
- 9) Způsob přípravy amorfní formy podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako vhodné rozpouštědlo použije voda či směsi vody a alkoholu, ve výhodném provedení se použije směs vody a terc-butanolu v poměru 6:4.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-188A CZ2014188A3 (cs) | 2014-03-26 | 2014-03-26 | Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy |
| PCT/CZ2015/000027 WO2015144101A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-03-26 | Crystalline and amorphous form of aclidinium chloride and method for their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-188A CZ2014188A3 (cs) | 2014-03-26 | 2014-03-26 | Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014188A3 true CZ2014188A3 (cs) | 2015-10-07 |
Family
ID=52828936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-188A CZ2014188A3 (cs) | 2014-03-26 | 2014-03-26 | Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2014188A3 (cs) |
| WO (1) | WO2015144101A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115575544B (zh) * | 2022-10-25 | 2024-11-15 | 广西壮族自治区食品药品检验所 | 一种磷酸哌喹中三种残留溶剂含量的同时测定的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ATE357258T1 (de) | 2003-07-29 | 2007-04-15 | Boehringer Ingelheim Int | Medikamente zur inhalation mit betamimetika und einem anticholinergikum |
| DE102004016179A1 (de) | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| US20050239778A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases |
| US20060079544A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic |
| US7923455B2 (en) | 2005-01-28 | 2011-04-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of heart failure comprising administration of an anticholinergic |
| EP1858554A2 (en) | 2005-03-09 | 2007-11-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
| ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| EP2452938A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-16 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of 3-aroyl-5-aminobenzofuran derivatives |
-
2014
- 2014-03-26 CZ CZ2014-188A patent/CZ2014188A3/cs unknown
-
2015
- 2015-03-26 WO PCT/CZ2015/000027 patent/WO2015144101A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015144101A1 (en) | 2015-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7379680B2 (ja) | テルフェニル化合物の新規な塩 | |
| CN113527203B (zh) | 乐伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN105367515B (zh) | 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 | |
| KR102572035B1 (ko) | 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법 | |
| BR112019021447A2 (pt) | sal fumarato, forma cristalina i do referido sal, métodos para preparação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo o sal e a forma cristalina i e uso do sal fumarato, da forma cristalina i e da composição farmacêutica | |
| US10851088B2 (en) | Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production | |
| CN111995582A (zh) | 一种奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法 | |
| KR20130136544A (ko) | 아고멜라틴의 신규한 결정성 형태 vii, 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| CZ2014188A3 (cs) | Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy | |
| KR20130136546A (ko) | 혼합된 결정성 아고멜라틴 (형태-viii), 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| KR20230003036A (ko) | 렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법 | |
| KR20250097874A (ko) | 피리미딘 트리아졸 화합물의 고체 및 공결정형 | |
| ES2794568T3 (es) | Forma cristalina de un inhibidor del receptor de andrógenos y procedimiento de preparación del mismo | |
| CN108137626B (zh) | Fosnetupitant的晶型 | |
| EP2886543A1 (en) | Crystalline form of mastinib mesylate | |
| AU2015247489B2 (en) | Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor | |
| CN107778288B (zh) | 一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法和用途 | |
| JP2018531249A6 (ja) | ホスネツピタントの結晶形 | |
| EA044390B1 (ru) | Полиморфы и твердые формы пиримидиниламино-пиразолового соединения и способы их получения | |
| JP2022553706A (ja) | 低酸素誘導因子－プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の結晶形 | |
| HK40038968B (en) | Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production | |
| HK40038968A (en) | Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production | |
| BR112018072213B1 (pt) | Método para preparação de indazóis, e usos de seus intermediários | |
| CN104797579A (zh) | 噻托溴铵溶剂化物的稳定化 |