CN107778288B - 一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法和用途，特别涉及到式Ⅰ化合物的杂质及其制备方法和用途。本发明提供的式Ⅰ化合物的杂质可以用作式Ⅰ化合物杂质检查的参比标示物，能有效地、方便地监控式I化合物及其制剂的杂质含量，有利于控制式I化合物及其制剂的质量，从而保证式I化合物及其制剂的安全性和有效性。

Description

一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法和用途，特别涉及到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的杂质及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
背景技术
国际专利申请WO2008112407在实施例24中公开了化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺及其制备方法，它的结构式如式I所示：
Figure BDA0001092531280000011
它是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能抑制血管内皮细胞生长因子受体(包括VEGFR1、VEGFR2/KDR和VEGFR3)、干细胞因子受体、血小板源生长因子受体等激酶活性，抑制VEGFR2介导的下游信号转导，从而抑制肿瘤新生血管生成，是一个非常有潜力的抗瘤药物。
为安全有效地使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定。在医药质量分析技术领域内，活性药物成分杂质中的化学衍生物、合成副产物以及降解产物可采用光谱、色谱或其它物理方法鉴别或定量。在对化合物中的杂质进行分析前，需要采用纯度较高且与上述杂质具有相同或相近结构的物质作为参比标示物，并将参比标示物在色谱图中的相对位置视为杂质在色谱图中的相对位置，并以此对待检化合物的杂质检测进行指导。显然，参比标示物的选择和制备，对活性药物成分中杂质含量检测的科学性和准确性有着直接的影响。
发明内容
一方面，本发明提供了一种式II化合物，其结构为：
Figure BDA0001092531280000021
在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度≥90％的式II化合物；在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度≥95％的式II化合物。
另一方面，本发明提供了一种式II化合物的制备方法，其特征在于：在加热下，式Ⅰ化合物与氢溴酸反应，降温、过滤，所得滤饼用溶剂溶解后，采用碱调节至pH呈碱性，析出固体，过滤、烘干。
Figure BDA0001092531280000022
在一些实施方案中，所述氢溴酸为其水溶液；在一些实施方案中，所述氢溴酸水溶液浓度为30％-47％；在一些典型的实施方案中，所述的氢溴酸水溶液浓度为35％-47％。
在一些实施方案中，加热反应的温度为115℃-125℃；在一些特定的实施方案中，所述的加热反应的温度为120-125℃。
在一些实施方案中，所述溶解滤饼采用的溶剂选自醇溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物；在一些典型的实施方案中，所述的溶解滤饼采用的溶剂为甲醇或乙醇。
在一些实施方案中，所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或其混合物；在一些典型的实施方案中，所述的碱为碳酸钠或碳酸氢钠。
在一些实施方案中，所述的pH范围为7-10；在一些典型的实施方案中，所述的pH范围为8-10。
另一方面，本发明还提供了一种式II化合物的纯度测定方法，其特征在于：
(1)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠二水合物0.78g，加水900ml溶解，加三乙胺5ml，混匀，用磷酸调节pH值至2.9，用水稀释至1000ml)为流动相A，乙腈为流动相B，流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为222nm；柱温：30℃。
Figure BDA0001092531280000031
(2)测定方法：取式II化合物适量，精密称定，用混合溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按峰面积归一化法(峰面积百分比小于0.02％的峰忽略不计)计算供试品溶液中主峰(式II化合物)的纯度。这里所述的混合溶剂为流动相A-流动相B(80：20，v/v)。
另一方面，本发明还提供了一种式II化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度≥90％的式II化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途；在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度≥95％的式II化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。
在一些特定的实施方案中，式II化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途，其特征在于包括以下步骤：
供试品溶液配制：取式I化合物约14.7mg，置50ml量瓶中，加混合溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。这里所述的混合溶剂为流动相A-流动相B(80：20，v/v)。
对照溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加混合溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。这里所述的混合溶剂为流动相A-流动相B(80：20，v/v)。
灵敏度溶液：取式II化合物适量，精密称定，用混合溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含0.15μg的溶液，即得。这里所述的混合溶剂为流动相A-流动相B(80：20，v/v)。
系统适用性溶液：取式I化合物和式II化合物各适量，加混合溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含式Ⅰ化合物0.29mg、含式II化合物1.45μg的混合溶液，即得。这里所述的混合溶剂为流动相A-流动相B(80：20，v/v)。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠二水合物0.78g，加水900ml溶解，加三乙胺5ml，混匀，用磷酸调节pH值至2.9，用水稀释至1000ml)为流动相A，乙腈为流动相B，流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为222nm；柱温为30℃。
Figure BDA0001092531280000041
测定方法：取灵敏度溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰的信噪比应大于10。取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，式I化合物和式II化合物的分离度应大于1.5。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按不加校正因子的自身对照法计算。计算公式如下：
Figure BDA0001092531280000042
式中，A杂质B—供试品溶液中杂质B峰的峰面积；A对照—对照溶液主峰(即式I化合物的峰)的峰面积。所述的杂质B可以是式II化合物或其他与式II化合物具有类似结构的杂质。
在本发明的一些实施方案中，式I化合物中的杂质式Ⅱ化合物的含量≤0.2％。
本文中，除非另有说明，所述的纯度是指采用本文中“式II化合物的纯度测定方法”测得的纯度。
本文中，除非另有说明，所述的式I化合物包括式I化合物游离碱或其盐，例如盐酸盐或二盐酸盐。用以“供试品溶液配制”的式I化合物的来源包括但不限于新制备或经储存的式I化合物原料药、包含式I化合物的药物组合物。
本发明提供了一种高纯度的式Ⅱ化合物，它是式I化合物及其制剂在生产、储存和运输过程中产生的一种重要的杂质化合物。式Ⅱ化合物的含量直接影响式I化合物及其制剂的药物品质。本发明提供的高纯度的式Ⅱ化合物能够有效提高式I化合物及其制剂杂质检测的科学性和准确性，能有效地、方便地监控式I化合物及其制剂的杂质含量，有利于控制式I化合物及其制剂的质量，从而保证式I化合物及其制剂的安全性和有效性。
具体实施方式
实施例的目的是为了更好地说明本发明的内容，并不意味着对本发明的范围进行限制。
实施例1式II化合物的制备
将式I化合物2.0g和47％氢溴酸水溶液20ml投入100ml的单口烧瓶中，搅拌升温至120℃，反应6h；反应结束后，将反应液降至室温，过滤，将过滤所得的固体投入100ml的烧杯中，加入10ml的甲醇，之后用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至8-9，有红色固体析出，过滤，烘干即得到式II化合物。
m/z：394.1558[M+H]+。
实施例2式II化合物的制备
将式I化合物2.0g和35％氢溴酸水溶液20ml投入100ml的单口烧瓶中，搅拌升温至125℃，反应6h；反应结束后，将反应液降至室温，过滤，将过滤所得的固体投入100ml的烧杯中，加入10ml的乙醇，之后用饱和碳酸钠调节溶液pH至9-10，有红色固体析出，过滤，烘干即得到式II化合物。
实施例3式II化合物的制备
将式I化合物2.0g和30％氢溴酸水溶液20ml投入100ml的单口烧瓶中，搅拌升温至125℃，反应6h；反应结束后，将反应液降至室温，过滤，将过滤所得的固体投入100ml的烧杯中，加入10ml的甲醇，之后用饱和碳酸钠调节溶液pH至9-10，有红色固体析出，过滤，烘干即得到式II化合物。
实施例4式II化合物的制备
将式I化合物2.0g和47％氢溴酸水溶液20ml投入100ml的单口烧瓶中，搅拌升温至120℃，反应6h；反应结束后，将反应液降至室温，过滤，将过滤所得的固体投入100ml的烧杯中，加入10ml的乙醇，之后用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至8-9，有红色固体析出，过滤，烘干即得到式II化合物。
实施例5式I化合物(1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐)的制备
于2L反应瓶中加入1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺80g，1200mL 90％丙酮水溶液中，搅拌制成混悬液，冰水浴冷却，控温于10℃以下，15分钟内快速滴加自制饱和(10％)氯化氢乙醇溶液200mL，反应液由开始的混悬状态，逐渐变澄清，滴加完成3-5分钟，反应液为橙红色澄清溶液，后该溶液迅速析出大量类白色固体，继续保持10℃下反应1小时，抽滤，滤饼用少量冷甲醇洗涤，80℃真空干燥6小时后，得类白色标题化合物44.6g，收率47％。
实施例6式I化合物的稳定性考察
实施例5制备得到的式I化合物在以下条件下考察稳定性，分别于0、1、2、3、6月取适量式I化合物样品和式II化合物，参照前述测定方法测定式II化合物含量。考察条件：40℃±2℃，RH 75％±5％；包装：内包装：药用低密度聚乙烯袋；外包装：聚酯/镀铝聚酯/聚乙烯药品包装用复合膜袋。
时间 式II化合物含量(％)
0 0.08
1 0.09
2 0.09
3 0.09
6 0.13

Claims (11)

1.一种式II化合物在式Ⅰ化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途，
Figure FDA0002386140070000011
其特征在于包括以下步骤：
供试品溶液配制：取式I化合物约14.7mg，置50ml量瓶中，加混合溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
对照溶液配制：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加混合溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
灵敏度溶液配制：取式II化合物适量，精密称定，用混合溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含0.15μg的溶液，即得；
系统适用性溶液配制：取式I化合物和式II化合物各适量，加混合溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含式Ⅰ化合物0.29mg、含式II化合物1.45μg的混合溶液，即得；
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相的流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为222nm；柱温为30℃；
其中，所述的混合溶剂为流动相A和流动相B的混合溶剂，其中流动相A和流动相B的体积比为80:20；
其中流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，其中流动相A的制备方法为：取磷酸二氢钠二水合物0.78g，加水900ml溶解，加三乙胺5ml，混匀，用磷酸调节pH值至2.9，用水稀释至1000ml；
Figure FDA0002386140070000012
测定方法：取灵敏度溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰的信噪比应大于10；取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，式I化合物和式II化合物的分离度应大于1.5；精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按不加校正因子的自身对照法计算，计算公式如下：
Figure FDA0002386140070000021
式中，A杂质B—供试品溶液中杂质B峰的峰面积；A对照—对照溶液主峰的峰面积，所述的杂质B是式II化合物。
2.权利要求1的用途，其特征在于：式II化合物纯度≥90％。
3.权利要求1的用途，其特征在于：式II化合物纯度≥95％。
4.权利要求1的用途，其中，式I化合物中的式Ⅱ化合物的含量≤0.2％。
5.权利要求1的用途，其中式II化合物的制备方法，其特征在于：在加热下，式Ⅰ化合物与氢溴酸反应，降温、过滤，所得滤饼用溶剂溶解后，采用碱调节至pH呈碱性，析出固体，过滤、烘干；
Figure FDA0002386140070000022
6.权利要求5的用途，其特征在于：所述氢溴酸为其水溶液。
7.权利要求5的用途，其特征在于：所述氢溴酸水溶液浓度为30％-47％。
8.权利要求5的用途，其特征在于：所述加热反应的温度为115℃-125℃。
9.权利要求5的用途，其特征在于：所述溶解滤饼采用的溶剂为醇溶剂。
10.权利要求5的用途，其特征在于：所述溶解滤饼采用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物。
11.权利要求5的用途，其特征在于：所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或其混合物。
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