PT86060B

PT86060B - Processo para a preparacao de esteres de hexa-hidro-8-hidroxi-2-,6-metano-2h- -quinolizin-3 (4h)-ona e dos respectivos derivados

Info

Publication number: PT86060B
Application number: PT86060A
Authority: PT
Inventors: Maurice Ward Gittos
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1986-11-03
Filing date: 1987-11-02
Publication date: 1990-07-31
Also published as: ZA878096B; AU8059687A; NO1999020I1; JP2657267B2; NO874550D0; AR246264A1; CA1329203C; IE63670B1; ES2061469T3; DK572887D0; KR880006240A; HU197008B; NO874550L; FI87786B; JP2542225B2; NO165922B; AU600318B2; NL970043I1; CN1021654C; DE3750359T2

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ESTERES DE HEXA-HIDRO-8-HIDR0XI-2,6-METAN0-2H-QUIN0LIZIN-3(4H)-0NA

E DOS RESPECTIVOS DERIVADOS

A presente invenção refere-se a esteres de hexa-hidro-8-hi droxi-2,6-metano-2H-qui noli zi n-3(4H)-ona e hexa-hidro-8-hidro xi-2,6-metano-2H-quinol izinas com determinados ácidos carboxTlicos heteroc*clicos e aromáticos. A invenção refere-se também a novos álcoois policTclicos que servem como compostos intermédios na preparação dos esteres da presente invenção e a um novo proce_s so para a preparação de um grupo de ésteres de acordo com a presente invenção.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a com postos da formula

B na qual A representa =H₂, =0, =(Η)(ΌΗ), =(0H)₂ ou =N-OH; B representa =H₂, =(H)(CH^), =(H)(CH₂NR^R^) ou =CH₂ em que R₃ e R^ representam cada um, um grupo alquilo C₂_^ ou estão combinados para formar um grupo tetrameti1eno, pentametileno ou -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-; R₁ representa um grupo de fõrmiila geral

-2í

L

em que Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de formula geral NR_g; R_g, R_g e R_g representam cada um(2), um átomo de hidrogénio ou halogeneo, ou um gru po alquilo ou alcoxi C^__g; R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, (alquilo C^_^)-amino, (alquil C^_^)2-amino, alcoxi ou nitro; R_g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenil-falqu^ lo C^_2) '·> R]o representa um átomo de hidrogénio ou de halo gêneo ou um grupo alquilo C^_^, alcoxi C^_^_s hidroxi, ciano ou -C0NH₂; R·]-| representa um átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo alquilo ou fenilo; a linha ondjj lada indica que a configuração do substituinte átomo de oxigénio no anel pode ser endo ou exo; e dos seus sais de amónio quaternário e dos seus sais de adição de ácido acej_ táveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Exemplos dos grupos alquilo C^^j. referidos antes são os grupos metilo, etilo, propilo, isopropi1 o ebuti1 o . Exemplos dos grupos alcoxi são os grupos metoxi, etoxi, propoxi e butoxi.

Os átomos de halogéneo referidos antes podem ser átomos de fltior, cloro ou bromo. Quando a linha ondulada na formula de estrutura geral é alterada para uma linha recta, isto indica que a configuração dos compostos e endo, Esses compostos endo podem também ser referidos como compostos trans. De modo semelhante os compos_

-3y c tos exo podem também ser referidos como compostos eis, Quaisquer dos hidratos dos compostos da presente invenção são considerados como equivalentes aos próprios compostos e incluem também compostos em que o grupo carbonilo (isto e A representa um ãtomo de oxi_ génio) existe como (OH)^.

Um grupo preferido de compostos e dos que comportam o gru po éster ligado ao núcleo policíclico na configuração endo. Um outro grupo preferido de compostos e o dos compostos com configuração endo em que A representa =0 e =(0Η)₂· Num outro grupo preferido de compostos B representa adicionalmente

Os sais de adição de acido aceitáveis sob o ponto de vi£ ta farmacêutico referidos antes podem ser sais não tóxicos de acj_ dos apropriados como por exemplo os sais de ãcidos inorgânicos , isto é os ãcidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfurico ou fosfórico; ou de ãcidos orgânicos como, por exemplo, ãcidos orgânicos carboxílicos, isto é, ãcidos acético, propiÕnico, glicólico, maleico, hidroxi-maleico, mãlico, tartãrico, cítrico, salicílico, 2-acetiloxibenzÕico, nicotínico ou isonicotínico; ou ãcidos orgânicos sulfonicos, por exemplo, ãcidos metano-sulfonico, etano-sulfõnico, 2-hidroxietano-sulfonico, 4-tolueno-sulfonico ou 2-naftaleno-sulfonico. Os sais de amonio quaternário são formados com haletos de alquilo tais como cloreto de metilo, brometo de metilo ou brometo de etilo; ou com ésteres de sulfato tais como

4-tolueno-sulfonato de metilo ou 2-naftaleno-sulfonato de metilo,

Alguns exemplos específicos de compostos incluídos na pr£ sente invenção são:

-4endo-8-(3,5-dimetil-benzoiloxi )-hexa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona;

exo-8-(3,5-dimetilbenzoiloxi)hexa-hidro-2,6-metano-2H-qui noli zi n-3(4H)-ona , endo-8-(3,5-diclorobenzoi1oxi)hexa-hi dro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona, endo-8-(3,5-di met oxi benzoi1oxi)hexa-hi dro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona.

endo-8-(4-ami nobenzoi1oxi)hexa-hidro-2,6-metano-2H-qui n£

1i zi n-3(4H)-ona, endo-8-(4-dimeti1ami nobenzoi1oxi)hexa-hi dro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona, endo-8-(3,5-dimeti1benzoi1oxi l-octa-hidro--2,6-metano-2H-qui nolizi na, endo-8-(3-i ndoli1carboniloxi)-octa-hidro-2,6-metano-2H-qui no i z i n a, endo-8-(5-ci ano-3-i ndoli1carboni1oxi)-hexa-hi dro-2,6-meta no-2H-quinolizin-3(4H)-ona, endo-8-(3,5-di clorobenzoiloxi)-hexa-hidro-2,6-metano-4-me til-2H-quinoli zin-3H(4H)-ona, endo-8-(3-i ndolilcarboni1oxi)-hexa-hidro-4-(dietilaminome ti 1)-2,6-metano-2H-qui nolizi n-3(4H)-ona , endo-8-(3-i ndoli1carboni1oxi)-3-hi droxi-imi no-2,6-metano-octa-hi dro-2H-qui noli zi na , endo-8-(2-meti 1 -1-i soi ndoli1carboni1oxi)-hexa-hi dro-2,6-5/ c

-metano-2H-quinolizin-3-(4H)-ona, endo-8-(2-pi rroli di ni1carboni1oxi)-hexa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona, endo-8-(3-i ndoli1carboni1oxi)-2,6-metano-octa-hi dro-2H-quinoliziη-3-ol,

Os compostos da presente invenção podem ser preparados me diante a reacção de um álcool ou de um seu derivado de formula g_e ral

na qual A¹ representa =0 ou =H2 com um equivalente reacti vo de um ácido de fórmula geral

R-jCOOH na qual tem o significado definido antes.

Por equivalente reactivo do ácido entende-se o cloreto ou brometo de ácido correspondente ou o cloreto ou brometo de gliox^ lilo correspondente ou o imidazol de ácido carboxilico obtido pela reacção do haleto de ácido apropriado com N ,N-carboni1-di-imidazol; ou qualquer derivado de acido semelhante que possa produzir o ester de ácido carboxilico simples na reacção com um álcool ou com um derivado reactivo de um álcool. Mais especificamente quando o grupo -OH no álcool e equatorial (exo) pode fazer-se rea.

-6/ / gir com o imidazol de acido carboxílico apropriado obtido pela reacção do haleto de acido com N,N-carboni1-di-imidazol, Alternativamente, o acido pode ser convertido no cloreto de acido por processos padrão (por exemplo, cloreto de tionilo) e a seguir re£ gir com o álcool ou um sal de metal alcalino do álcool, como, por exemplo, o sal de litio obtido pela reacção do hidreto de litio com o ãlcool no seio de tetra-hidrofurano.

Quando o grupo -OH no ãlcool inicial e axial (endo)., pode ser também convertido no ester correspondente pela reacção com o cloreto ou brometo de ácido apropriado, sendo a reacção realizada na presença de um equivalente de uma base terciária apropriada, tal como 4-dimetilaminopiridina no seio de um dissolvente, inerte de elevado ponto de ebulição, tal como xileno. Neste caso, porém, é necessário um aquecimento prolongado (24-84 horas) a uma temperatura de 140°C ou mais elevada, pelo que o processo não poderá ser utilizado com haletos de ácido que não sejam estáveis sob as condições indicadas. Deste modo, foi necessário utilizar uma alternativa para a preparação desses compostos. Neste processo faz-se reagir um cloreto ou brometo de ácido apropriado ou cloreto ou brometo de glioxililo, no seio de um dissolvente ni troparaff ni. co, com uma solução de um sal desuper ácido do álcool e uma quantidade equivalente de um sal de metal pesado do mesmo super acido, 0 cloreto de glioxililo pode ser utilizado num processo indicado porque se descarbonila facilmente nas condições utilizadas, A rea£ ção pode ser realizada durante um período de 1-24 horas a temperaturas compreendidas entre -80°C e a temperatura ambiente (cerca de 23°C). Exemplos de super ácidos com M=H são os ácido ,

MAsFg, MSbFg, MPFg, MTaFg ou MNbFg sendo a prata e o talio exemplos de metais pesados apropriados (M). Exemplos de dissolventes de nitroparafinios são o nitrometano, nitroetano, 1-nitropropano e 2-nitropropano, Na prática, quando o grupo R-| comporta um grupo amino primário ou secundário é protegido, normalmente, durante a reacção referida antes utilizando-se normalmente um grupo benzilo para proteger uma amina secundária e um grupo benziloxicarbo nilo para proteger uma amina primaria. Em qualquer dos casos, o grupo protector no produto eliminado por processos convencionais, por exemplo, por, hidrogenação com hidrogénio e um catalisador de paladi o.

Pode-se utilizar vários processos para converter esses compostos em que A representa =0 e cuja preparação se descreve a£ tes, em derivados diferentes da presente invenção ligados em ponte, por métodos padrão. Deste modo, o grupo cetona no sistema p£ licfclico pode ser reduzido para o álcool correspondente utilizar^ do um boro-hidreto de metal alcalino (sodio ou potássio) num alcai nol inferior tal como metanol ou etanol, grupo cetona pode também ser reduzido completamente para um grupo metileno por um processo em duas fases. Na primeira fase, faz-se reagir a cetona com eti1enoditiol ou trimetilenoditiol na presença de um ácido forte tal como ácido clorídrico ou BF^ para produzir o ditiocetal correspondente, A reacção é reaH zada no seio de um solvente polar apropriado tal como nitrometano ou ácido acético. 0 ditiocetal e depois reduzido com fitdrazina na presença de níquel de Raney no seio de um dissolvente alcanol inferior tal como 2-propanol , a temperaturas elevadas (6O-1OO°CI.

Na verdade, pode-se utilizar este mesmo processo para reduzir o

-8- / /

L álcool inicial original, hexa-hidroT8-h.idroxi-2,6-metano-2H-quino 1 izin-3(4H)-ona a 8-hidroxi-2,6-metano-octa-hidro-2F{-quinol izina que pode, por sua vez, fazer-se reagir com derivados de acido, c£ mo se descreveu, antes, para produzir os esteres correspondentes.

Os compostos que contém outros grupos B (isto é grupos aminometilo, metileno ou metilo) podem ser obtidos- a partir de produtos em que A representa =0 e B=H₂ por uma reacçao de Mannich utilizando formaldeido e uma amina secundaria tal como dimetilami_ na, dietilamina, piperidina ou pirrolidina, Esta reacção produz o composto aminoetilico correspondente e, quando B representa um grupo dimetilaminometi1 o, o radical amino e eliminado mediante aquecimento a uma temperatura compreendida entre 9.0° e 110°C, no seio de um dissolvente inerte, tal como tolueno para se oBter o composto metileno correspondente (B representa =CH_?L, Este composto metileno exocfclico pode ser isolado por métodos padrão e transformado num grupo metilo por hidrogenação, por exemplo, utilizando hidrogénio e oxido de platina.

Para oBter esses compostos em que A representa um grupo hidroxitmino (=N-0H}_, pode fazer-se reagir a cetona referida antes, com cloridrato de hidroxilamina por processos padrão, álcool utilizado como reagente no processo referido an. tes pode ser obtido a partir de 3-ciclopenteno’·!-carboxilatos de alquilo conhecidos-, por um processo em varias· fas-es, Espé cificamente, a ligação dupla no ciclopenteno indicado é oxidada para 1,2-diol utilizando N-Õxido de N-metil-morfol rna na presença de um catalisador de tetroxido de osmio. Em seguida efectua-s-e a cisão do diol para se obter o dialdeido correspondente, uti'1 rzando metaperiodato de sodio. Uma ciclização de Robinson-Schopf do

dialdeydo com um ester de (alquil inferior)-glicina e acetona-acj_ do dicarboxílico, de preferência para pH 4, produz um derivado de pseudopeletierina de fórmula geral

grupo cetona e reduzido a álcool utilizando boro-hidr£ to de sodio e faz-se reagir o produto com di-hidropirano para pr£ teger d grupo -OH como um Óter tetra-hidropiranTlico, A ciclização de Dieckmann do diêster, utilizando uma base forte (por exemplo _t-butõxido de potássio) seguida de hidrólise em meio acido e descarboxi1 ação produz o álcool desejado. Os ãlcoois resultantes podem existir em duas conformações - axial e equatorial, 0 produ to principal obtido pelo processo descrito antes e o álcool axial e pode ser separado a partir do isõmero equatorial por cristal ízjj ção do sal canfor-sulfonato ou tetrafluoroborato.

Estes compostos são uteis para o tratamento de dores fTsj_ cas especialmente enxaquecas vasculares e dores de cabeça devido a multidões e nevralgia trigeminal. Podem também ser utilizados para o tratamento de nauseas e vómitos resultantes do tratamento com agentes quimioterapeuticos do cancro.

Antigamente, os ataques agudos de enxaquecas eram trata-ιο ί

dos com um vasoconstritor periférico, tal como ergotamina que po_ de ser co-administrada com cafeína e di-hidro-ergotamina; um anaj_ gesico antipirético, tal coroo acido aceti1 salicílico ou p-acetilamino-fenol; e/ou um anti-emético tal como ciclizina, metoclopramida e tieti 1 perazina. Foi também assinalado (J, B. Hughes, Med,

J. Aust., 2 , N9 1 7, 580, 1977) que o alívio imediato de uma enxa_ queca aguda pode ser conseguido por injecção intravenosa lenta de metoclopramida (10 mg).

Pensa-se que a 5-hfdroxi-triptamina (5-HT) é a substância que ocorre naturalmente, com maior possibilidade para actuar na patofisiologia de enxaquecas. Quantidades crescentes de 5-HT e do seu acido metabõlito 5-hidroxi-indolacetico são expelidos na urina durante a maior parte dos ataques. Alem disso, as concentrações de plasma e de plaquetas 5 HT diminuem rapidamente nos primeiros sintomas de um ataque e permanecem baixos enquanto a enxaqueca persiste. Alem do mais os ataques de enxaquecas têm sj[ do associados, claramente em certos doentes, a períodos de trombo citopaenia. Foi proposta a utilização dos compostos que bloqueiam a actividade de 5 HT, para o tratamento sintomático de enxaquecas (J. R. Fozard, International Headache Congress 1980 referido em Advances in Neurology, Vol, 33, Raven Press, New York, 1982),

Os medicamentos profiláticos conhecidos para enxaquecas, metissergide, propranolol, amitripti 1 ina e clorpromazina tem acti_ vidades farmacológicas muito diferentes, mas todos são antagonistas de receptores D de 5-HT para doses utilizadas clinicamente na profilaxia das enxaquecas, A metoclopramida ê um potente antagonista de receptor M de 5HT e tem-se proposto (J. R, Fozard s_u-

ί * pra) que o bloqueio do receptor M presente nos neurónios sensórios aferentes proporciona um alívio sintomático num ataque agudo de enxaqueca.

A potência como antagonistas de receptor M de 5-HT de (-) cocaína e alguns compostos afins, incluindo o benzoato de pseudci tropilo (isto ê, benzoi1pseudotropina) e 3,5-dicloro-benzoi1tropina foi referida por J. R. Fozard et al., Eur. £, Pharmacol. 59, 1979, 195-210; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg¹s Arch, Pharmacol ., 326, 1984, 36-44. Os valores de pA₂ referidos para a met£ clopramida, benzoato de pesudotropi1 o, nor(-) cocaína e benzoiltropina são 7,2, 7,0, 7,7 e 7,2 respectivamente, enquanto o valor de pA^ determinado para 3,5-dicloro-benzoi1tropina pelo mesmo processo ê 9,3 (J. R. Fozard et al., Eur. J, Pharmacol., 49, 1978,

109-112; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch, Pharmacol,, 326, 1984, 36-44).

Numa experiência clínica de dupla incerteza, a 3,5-di-clo robenzoi1tropina proporcionou um tratamento eficaz para o ataque agudo de enxaqueca (C, Lotsy et al., Cephalalgia, 5, 1985,79-82). Uma outra serie de ésteres de tropina, com valores de pA? para bloqueio dos receptores M de 5-HT, entre 7,7 e 13,6 foi descrita por Richardson et al,, Nature, 316, 1985, 26-131,

Os compostos da presente invenção bloqueiam os receptores M para a 5-hidroxitriptamina (5-HT) nos neurónios sensórios aferentes, alguns dos quais facilitam a transmissão da dor. Como se explicou atras, o bloqueio desses receptores M parece ser um mec£ nismo de acordo com o qual os sintomas de enxaqueca podem ser at£ nuados. Por consequência, os compostos da presente invenção são eficazes no tratamento de enxaquecas, quando administrados em

-12quantidades suficientes para bloquear efectivamente os referidos receptores M,

Alem disso, os compostos que bloqueiam os receptores M de

5-HT, incluindo a metoclopramida, 3,5-dicloro-benzoiltropina e o éster do acido (3tf-tropani1)-lH-indol-3-carbrxTlico são altamente eficazes na prevenção contra as nãuseas e vomitos provocados pelos agentes quimioterapeuticos do cancro num modelo experimental animal (W. D. Miner et al., Brit. Pharmacol,, 88, 1986, 374P; W. D. Miner e G. J. Sanger, Brit, J, Pharmacol,, 88, 1986, 497-499;

B. Costall et al., Neuropharmacology, 25, 1986, 959-961), Admi-te-se que os vomitos provocados pelos medicamentos citotoxicos envolvem um mecanismo receptor M de 5-HT (W, D, Miner e G. J, Saji ger, Brit. 2· Pharmacol., 88, 1986, 497-499). Por consequencia,os compostos da presente invenção são eficazes no tratamento dos vómitos provocados por medicamentos citotoxicos quando administrados em quantidades suficientes para bloquear eficazmente os referidos receptores M.

A actividade dos compostos contra 5-HT pode ser estabelecida por determinação dos respectivos yalores de pA₂ no coração Isolado do coelho, como descreveram J, R. Fozard et al,, Eur. Pharmacol., 59, 1979, 195-210, No método descrito determina-se a concentração molar do antagonista que reduz os efeitos de duas ve zes a ED₅₀ de 5-HT para os da ED_5Q na ausência de antagonista, 0 valor de pA₂ ê o logaritmo negativo das referidas concentrações molares. Em termos gerais, quanto mais elevado e o valor de pA₂mais potente e o composto, Quando ensaiados deste modo, os compostos da presente invenção apresentam valores de pA₂ geralmente no intervalo compreendido entre 8 e 10.

13A actividade destes compostos contra 5-HT pode ser estabelecida in vivo por medição do efeito do composto no reflexo de Von Bezold-Jarisch provocado por 5-HT injectada por via intra^ venosa no rato (ver Paintal A, S., Physiol. Rev, 53, 159-227, 1973 ; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg¹s Arch, Pharmacol,, 326, 1984, 36-44), 0 ataque cardíaco passageiro resulta de uma actividade aumentada do nervo vago aferente resultando da estimulação por 5-HT de fibras aferentes sensórias no coração e ã volta desteorgão. Quando ensaiados o reflexo de Von Bezold-Jarisch provocado por 5-HT , os compostos cloridrato de endo-8-(3,5-dimetilbenzoi1oxi)-hexa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona e cloridrato de eji do-hexa-hidro-8-(3-endoli1carboni1oxi)-2,6-metano-2H-qutnolizi n-3H(4H)-ona suprimiram a sensibilidade dependente da dose para d£ ses de 0,01-0,1 mg/Kg administradas por via intravenosa ou 0,25-1 mg/Kg administradas por via oral.

Os compostos da presente invenção parecem ser altamente selectivos na sua acção contra o receptor M de 5-HT. A sua poten cia contra outros receptores de 5-HT e outros espasmogenes, em particular carbacol, fenilefrina, histamina e cálcio e pelo menos tres vezes menor do que contra os receptores M de 5-HT. Por consequência , a sua utilização no tratamento de enxaquecas ou vómitos provocados por medicamentos citotoxicos não deverã ter quaisquer efeitos secundários,

Os compostos da presente invenção podem ser administrados de varias maneiras para se atingir o efeito desejado. Os compostos podem ser administrados isoladamente ou na forma de composições farmacêuticas, sendo o doente tratado tanto por via oral como por via parenteral, por exemplo, por via subcutânea ou por via /

intravenosa. Os compostos podem também ser administrados por i na lação ou através de supositorios. A quantidade de composto administrada varia e pode ser qualquer quantidade eficaz que alivie a enxaqueca ou quantidade eficaz que alivie o vomito provocado por medicamento citotoxico. Dependendo do doente e do modo de administração, a quantidade de composto administrada pode variar dentro de uma gama larga para proporcionar entre cerca de 0,01 mg/Kg e cerca de 10 mg/Kg, normalmente 0,03 a 3,0 mg/Kg de peso do corpo do doente por dose. As doses unitárias destes compostos podem conter, por exemplo, entre cerca de 0,5 mg e 100 mg, norma 1~ mente entre 1 a 50 mg , de preferência entre 3 e 30 mg do compos^ to e podem ser administradas, por exemplo, 1 a 4 vezes diariamente .

termo forma de dosagem unitária é utilizado aqui significando uma dose múltipla ou simples que contem uma quantidade de ingrediente activo misturada com ou, por outro lado, em associação com o diluente ou substancia veicular, sendo a quantidade tal que uma ou mais unidades pre-determinadas são necessárias para uma administração terapêutica simples. No caso de formas de dosagem múltiplas tais como líquidos ou comprimidos com incisões, a unidade pré-determinada será uma fracção, tal como uma quantida^ de de 5 ml (colher de chá) de um líquido ou metade ou um quarto de um comprimido com incisão,.da forma de dosagem múltipla.

Preparam-se formulações específicas da presente invenção de forma bem conhecida per se na técnica farmacêutica e compreendem normalmente, pelo menos, um composto activo da invenção mi_s turado ou, por outro lado, em associações com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu diluente, Para se

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preparar essas formulações o ingrediente activo sera normalmente misturado com uma substância veicular ou diluído por um diluente, ou fechado ou encapsulado numa capsula saco, pílula, papel ou outro recipiente. A substância veicular ou diluente pode ser um produto solido, semi-solido ou líquido que sirva para veículo , excipiente ou meio para ingrediente activo. São bem conhecidos per se veículos ou diluentes apropriados, Ver Remington^ Phar maceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, para uma descrição da preparação dessas formulações.

As formulações da invenção podem ser adaptadas para utilização por via entérica ou parenterica e podem ser administradas ao doente na forma de comprimidos, capsulas, supositorios, soluções, suspensões ou análogos.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados na terapia de enxaquecas em associação com outros medicamentos anti-enxaquecas que possuam modos diferentes de acçao, Esses medicamentos incluem os que são utilizados profi1acticamsente, tais como barbituratos, diazepam, clorpromazina, amitriptilina, propanolol, metissergide, pizotifeno, cipro-heptadina, di-hidro-ergotann na e clonidina e os que são utilizados no ataque agudo tais como agentes vasoconstritores, por exemplo, ergotamina e df-hidro-ergjo tamina, agentes analgesicos/anti-inflamatorios, por exemplo, aspirina, paracetamol e indometacina, ou agentes antt-nãuseas, por exemplo, ciclizina, metoclopramida e tieti1perazina (ver Fozard, <]. R. , Pharm. Pharmacol., 297-321 (1975) ; Saper, J, R,, 2· Amer. Med. Assoe. 239, 480-484 (1978); Fozard, J, R., supra). Como num exemplo, os compostos da presente invenção tornar-se-ão vantajosos em associação com 300 a 1200 mg de aspirina, ou 2 a 6 mg de meti£ sergide, administrada diariamente.

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Apresentam-se os seguintes exemplos para ilustrar a presente invenção, não constituindo de forma alguma uma limitação.

EXEMPLO 1

Adicionou-se lentamente a uma solução agitada de 160 g de malonato de dietilo em 1,5 1 de dimeti1formamida seca a 0°C, sob atmosfera de azoto, 30 g de hidreto de lítio, Apôs ter cessado a libertação de hidrogénio (2 horas) adicionou-se lentamente 143g de eis-1,4-dicloro-2-buteno e deixou-se a temperatura da mistura chegar a temperatura ambiente, ApÕs 72 horas, diluiu-se a mistura com uma mistura de eter e hexano (1:4) e verteu-se em agua, A camada orgânica foi lavada com agua e solução salina antes de ser seca sobre sulfato de magnésio. A destilação deu 3-ciclopenteno-1,1-dicarboxilato de dietilo, ponto de ebulição de 70°-80°C/0,l mm Hg, contendo uma pequeana quantidade (~ 10%) de 2-vinil-ciclopropano-1,1-dicarboxi1 ato de dietilo, diéster de ciclopenteno impuro (148,5 g) obtido atras foi adicionado a uma solução de 118 g de hidróxido de potássio em 1333 ml de etanol a 80% e a solução agitada foi aquecida a uma temperatura compreendida entre 60°~70°C durante a noite. Evaporou-se o etanol e tratou^se o resíduo com uma solução fria de 107 ml de ácido sulfurico concentrado em 274 ml de agua, A extraeção da mistura acida com eter (3 x 400 ml) seguida de evaporação dos extractos de éter secos produziu um resíduo do diãcido que foi de£ carboxilado para o monoacido por aquecimento num banho de Óleo a 170°-180°C durante 1 hora, 0 Óleo residual foi destilado para pro duzir acido 3-ciclopenteno-l-carboxílico bruto, pontos de ebulição 68°-73°C (1 mm Hg) contendo algum ¥-vini1-í-butfrolactona,

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L.

Adicionou-se uma solução de 98 g de carbonato de potássio em 300 ml de agua e a mistura foi submetida a extracção com eter p<a ra remover a tf-vini1-tf-butirolactona. A acidificação da solução aquosa e a extracção com eter proporcionou ácido-3-ciclopenteno-1-carboxi1ico puro.

EXEMPLO II

Agitou-se, ã temperatura ambiente, uma mistura de 52 g de acido 3-ciclopenteno-1-carboxi1ico e excesso de cloreto de tionilo, durante 1 hora. Evaporou-se o excesso de cloreto de tionilo e destilou-se o resíduo para produzir cloreto de 3-ciclopenteno-1-carboni1 o, de ponto de ebulição 52°-58°C.

cloreto de ácido obtido atras foi lentamente adicionado a uma solução agitada arrefecida com gelo de 32 g de piridina em 150 ml de etanol. A mistura foi agitada durante roais uma hora , o etanol evaporado e o resíduo tratado com água e eter. A camada de eter foi separada, lavada várias vezes com água e seca. A eva. poração do eter deixou um resíduo de 3-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo, de ponto de ebulição 62,5°-66°C/14 mmHg,

EXEMPLO III

Agitou-se uma solução contendo 84,6 g de N-õxido de N-me. tilmorfolina, Ig de tetrôxido de ,ósmio, 230 ml de agua e 115 ml de acetona, durante 30 minutos, a temperatura ambiente, Adicionou-se, muito lentamente, a esta mistura agitada, durante pelo menos 8 horas, uma solução de 80 g de 3-ciclopenteno-1-carboxi1 a-18 /

to de etilo em 115 ml de acetona, A mistura agitada foi aquecida ã temperatura de 50°C, durante 2 horas, para completar a reacção (verificado por cromatografia em camada fina TLC, utilizando acetato de etilo/hexano 70/30). Adicionou-se bissulfito de sodio ( ~ lOg), manteve-se a agitação durante mais 15 minutos e filtrou-se a mistura através de Celite. Ajustou-se o pH do filtrado a 7 por adição de acido sulfurico 12N [37 ml}, evaporou-se a aceto na , ajustou-se o pH da solução residual para 2 com acido sulfurico 12N (13 ml) e submeteu-se a solução a extracção com acetato de etilo (4x250 ml), A evaporação da solução de acetato de etilo seca produziu 4-etoxicarboni1-1,2-ciclopentanodiol.

EXEMPLO IV

Adicionou-se lentamente uma solução de 85,4 g de perioda. to de sodio em 500 ml de ãgua a uma solução agitada de 59. g de 4-etoxi-carboni1 -1,2-ciclopentanodiol em 690 ml de tetra-hidrofurano. A reacção foi exotérmica e foi necessário arrefecimento . ApÕs duas horas filtrou-se um precipitado de iodato de sodio e a solução foi concentrada a temperatura ambiente para se remover a maior parte do tetra-hidrofurano. A solução aquosa resultante continha /3-etoxicarboni!glutaraldeído e foi utilizada directameji te na reacção seguinte.

Adicionou-se a uma suspensão agitada de 400g de hidrogeno-ftalato de potássio em 800 rol de agua, uma solução de 80 g de acido acetonadicarboxi1ico em 1200 ml de agua, uma solução de 80g de cloridrato de éster de etiIglicina em 400 rol de agua e obteve-se finalmente a solução de /3-etoxicarboni 1 glutanaldefdo. Agitou-19γ 'V

-se a mistura durante 20 horas, ã temperatura ambiente, 1 ibertari do-se diõxido de carbono. AI calinizou-se a mistura mediante a a_ dição de um excesso de solução aquosa de carbonato de potássio e foi submetida a varias extracções com acetato de etilo, A evapo ração dos extractos de acetato de etilo secos produziu um xarope que consistia principalmente em 7-etoxi carboni 1-9-(etoxicarbonH meti 1 )-9-azabiciclo- [3.3,1] nonan-3-ona.

EXEMPLO V

Adicionou-se 17g de boro-hidreto de sodio, em pequenas porções, a uma solução agitada de 87,6 g de 7-etoxicarbonil-9-(etoxicarbonilmeti1)-9-azabiciclo [3,3.1] nonan-3-ona em 750 ml de etanol. Agitou-se a mistura durante a noite, ã temperatura ambiente, evaporou-se o etanol e tratou-se o resíduo com 200 ml de agua. Adicionou-se acido clorídrico 2M ate a mistura se tornar acida e esta solução acida foi imediatamente alcal inizada pela a, dição de solução de carbonato de potássio saturada. A extracção coro acetato de etilo e a evaporação do extracto seco produziram um xarope que consistia principalmente em 7-etoxicarboni1-9-(etoxicarbonilmeti 1 )-9-azabici cl o [3 . 3. 1] nonan-3-ol , 0 xarope pode ser purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica e eluin, do com uma mistura de hexano-acetato de etilo (30:70).

EXEMPLO VI

Fez-se reagir uma solução de 26,1 g de 7-etoxfcarbonM-9-

-(etoxicarboniImeti 1 )-9-azabiciclo [3,3.1] -nonan-3-ol em 250 ml de cloreto de metileno com um equivalente de acido metano-sulfo nico (8,42 g), A solução de cloreto de metileno foi concentra, da ate cerca de 35 ml , adicionou-se 9,5 ml de di-hidropirano juni tamente com uma gota de ãcido metano-sulfonico, e agitou-se a mi£ tura durante 3 horas ã temperatura ambiente. A mistura foi depois vertida numa solução saturada de carbonato de potássio e o produto foi separado por extracção com acetato de etilo,

A evaporação dos extractos de acetato de etilo secos produziu um xarope consistindo principalmente no eter tetra-hi dropi. ranílico de 7-etoxicarboni1-9-(etoxicarboniImeti1)-9-azabicicl o [3.3.1] nonan-3-ol, podendo ser purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica e eluindo com uma mistura de hexano-acetato de etilo (20:80).

Rf 0,7.

EXEMPLO VII

Tratou-se uma solução de 34 g de eter tetra-hídropiranílico de 7-etoxi carboni 1-9-(etoxi carboni Imeti 1) 9-azabici cl o [3,3,1] -nonan-3-ol em 800 ml de tolueno anidro, com 19 g de t-butõxido de potássio e agitou-se a mistura a 100°C durante 2 horas, Adicionou-se 7,85 g de ãcido formico anidro ã mistura arrefecida, e filtrou-se o formato de potássio e evaporou-se a solução de tolu^ no para produzir um xarope. 0 xarope foi tratatodo com 300 ml do ãcido clorídrico e a solução agitada aquecida a refluxo duraii te a noite. A mistura arrefecida foi classificada por uma extra£ ção com cloreto de metileno e a solução aquosa acida evaporada

-21atê a secura. 0 resíduo foi dissolvido num pouco de água e a s£ lução tratada com um grande excesso de solução saturada de carbo nato de potássio. A extracção da mistura resultante com acetato de etilo e a evaporação da solução de acetato de etilo seca pro duziram endo-hexa-hidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-qui nolizin-3(4FQ-ona na forma de Õleo que cristaliza no inicio. A base foi convertida no seu sal de canfor-sulfonato, de ponto de fusão 178 C, utilizando um equivalente do ácido canforsulfonico em etanol,

EXEMPLO VIII

Evaporou-se uma mistura de 1,8 g de endo-hexa-hidro-8-Η droxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona, acido f1uorobérico (0,88g; de solução aquosa a 60 e 20 ml de etanol e o resíduo foi tratado com 50 ml de tolueno anidro evaporando-se de novo a mistura. Tratou-se uma suspensão agitada do resíduo anidro em 50 ml de nitroetano anidro a -78°C com 1,9.4 g de tetraf 1 uorobor_a to de prata anidro e adicionou-se lentamente uma solução de 1,7 g de cloreto de 3,5-dimetilbenzoilo em 20 ml de nitroetano anidro, A temperatura da reacção agitada foi conservada em -78°C durante

1,5 horas e depois deixou-se voltar ã temperatura ambiente, durante a noite. Adicionou-se Ig de trieti1amina, filtrou-se a S£ lução e evaporou-se o nitroetano. Tratou-se uma solução do res5 duo em 20 ml de agua com um excesso de uma solução aquosa saturji da de carbonato de potássio e separou-se por extracção com acetato de etilo ooleo libertado. A solução de acetato de etilo foi lavada varias vezes com agua antes de ser seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo obtido foi endo-8-[3,5-dimetilr benzoiloxi)-hexa-hidro-2,6-metano-2H-qui nol i zi n-3(4H)-ona e foi tratado com cloreto de metileno e solução etérea de acido clorídrico, para produzir cristais do sal cloridrato fundindo a cejr ca de 291°C.

EXEMPLO IX

Repetindo o processo do Exemplo VIII utilizando endo-hexa-hidro-3-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona e o cloreto de acido aoroDriado, obtem-se os ésteres corresDondentes TndJ_ cados a seauir. Quando foi necessário, os cloretos de ácidos ro ram obtidos a partir de ácidos carboxílicos apropriados por processos padrão, por exemplo, utilizando cloreto de tionilo. Para converter o éster no correspondente sal de ácido, faz-se reagir com o ácido apropriado no seio de dissolventes alternativos utilizáveis como se desejar.

metano-sulfonato de endo-hexa-cidro-8-(3-indoli1carboniloxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona, fundido a cerca de 278°C.

endo-8-(3-benzofuranocarboniloxi)hexa-hi dro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona endo-8-(3-benzo[bjtiofenocarboniloxi)-hexa-hi dro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona endo-8-(1-benzi 1-IH-indol-3-il-carboniloxi)-hexa-hidro-2,6-metano-2H-qui noli zi n-3(4H)-ona,

-23/ /

,.Μ*' endo-hexa-hi dro-8-(1-metil-lH-indol-3-i1-carboni1oxi)-2,6-metano-2H-qui nolizin-3(4H)-ona endo-8-(4-bromo-2-furi 1 carboni 1 oxi )-hexa-hidro-2,6-met£ no-2H-quinolizin-3(4H)-ona.

endo-hexa-hidro-8-(5-feni1-2-furi 1 -carboni 1 oxi )-2,6-meta_ no-2H-quinolizin-3(4H)-ona

-endo-8- (3-cloro-2-tienilcarboniloxi)hexa-hidro -2,6-me ta.

no-2H-quinolizin-3(4H)-ona endo-hexa-hi dro-8- (5-meti 1-2-tieni1carboni1oxi )-2,6-metji no-2H-qui nolizin-3(4H) -ona endo-hexa-hidro-8-(1-meti1-lH-pirrol-2-i1-carboni1oxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H) - ona endo-8- (3-cl oro-4-ni trobenzoi 1 oxi )-hexa-hidro-2_s6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona endo-8-(3-cloro-4-dimeti Iami no-benzoi1oxi)-hexa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona endo-8-(3,5-diclorobenzoi1oxi)-hexa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona endo-8-(3,5-dimetoxibenzoiloxi)-hexa-hidro-2_s6-metano-2H-qui nolizi n-3(4H)-ona endo-8- (2,5-dimetilbenzoi 1 oxi )-hexa-hidro-2,6-metano-2ff-qutnolizin-3[4H)-ona

EXEMPLO X

Adicionou-se lentamente 0,76 ml de cloreto de oxalilo a uma solução agitada de 1 g de 5-meti 1 indol em 20 ml de eter ani^ dro a 0°C. 0 precipitado formado foi separado por filtração e seco a 80°C para produzir cloreto de 5-meti1-3-indolglioxi1i1 o.

Tratou-se uma solução agitada de 205 mg de tetraf1uorob£ rato de prata anidro em 10 ml de nitroetano anidro com uma solução de 282,5 mg de tetraf1uoroborato de endo-hexa-hidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona (obtido por tratamento da amina livre com um equivalente do ácido f1uorobõrico) em 10 ml de nitroetano anidro, ã temperatura ambiente. Adicionou-se leni tamente uma solução de 233 mg de cloreto de 5-meti1-3-indoli1gliol xililo em 10 ml de nitroetano anidro e agitou-se a mistura ã tem peratura ambiente durante a noite. Adicionou-se 101 mg de trietilamina, filtrou-se a solução e evaporou-se o nitroetano.Tratou-se uma solução do resíduo em 15 ml de água com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e separou-se o óleo libertado por extracção com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada várias vezes com água antes de ser seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi tratado com cloreto de metileno e acido clorídrico etéreo e o produto solido foi filtrado e recristalizado em 2-propanol para produzir cloridrato de endo-hexa-hidro-8-(5-metil-3-indolilcarboniloxi)-2,6-metano-2H-quinoli zi n-3(4H)-ona.

Repetindo o processo anterior utilizando o indol substituído apropriado em vez de 5-meti1indol , obtem-se os seguintes compostos:

-25/ cloridrato de endo-hexa-hidro-8-(5-cloro-3-indoli1carboniloxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona fundindo a cerca de 317°-320°C (com decomposição) apos recristalização em etanol;

cloridrato de endo-hexa-hidro-8-(5-ciano-3-indoli1carboni 1 oxi )-2,6-metano~2H-qui nol i zi n-3(4H)-ona fundindo a cerca de 304°-305°C (com decomposição) apos recristalização em etanol;

cloridrato de endo-hexa-hidro-8-(5-metoxi-3-indoli1carbo niloxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona, fundindo a cerca de 303°C (com decomposição) apos recristalização em isopropanol,

Obtem-se também do mesmo modo endo-hexa-hi dro-8-(5-carb.a moi 1 -3-indol i 1 carboni 1 oxi )-2,6-metano-2H-qui nol izí n-3(4Ff)-ona e a endo-hexa-hidro-8-(5-hidroxi-3-indoli1carboni1oxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona. No ultimo caso o composto inicial e 5-benzi1oxiindol e o produto inicial e desbenzilado por redução utilizando processos padrão,

EXEMPLO XI

Adicionaram-se sucessivamente dimettlamina (solução aqwo sa a 40%, 0,68g) e formaldeído (solução aquosa a 30%-0,49g) a uma solução de 1,25 g de endo-8-(3,5-dimetilbenzoi1oxi)-hexa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4Hl~ona numa mistura de 4 ml de etanol e 2 ml de água. A mistura agitada foi aquecida a 70°-75°C du rante 16 horas e concentrada, Adicionou-se 5Q ml de tolueno e a mistura foi evaporada a 110°C.

Hidrogenou-se uma solução do resíduo [ que continha endo-8-(3,5-dimetilbenzoi1oxi)-hexa-hidro-4-meti1eno-2,6-metano-2H-quinoltztn-3(4H)-ona 1 em 30 ml de etanol ã temperatura ambiente

e 3 pressão atmosférica, na presença de 0,2 g de oxido de platina (catalisador de Adams). Foi absorvido um equivalente de hidroge nio numa hora. Filtrou-se o catalisador, evaporou-se o etanol e tratou-se o resíduo com um equivalente de acido fluorobõrico em agua. A evaporação da solução aquosa produziu um resíduo cristã lino que foi recristalizado em etanol, para produzir tetrafluoro borato de endo-8-(3,5-dimeti1benzoiloxi)-hexa-hidro-4-meti1-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona, fundindo a cerca de 270°-275°C,

EXEMPLO XII

Tratou-se uma solução de l,42g de endo-8-(3-indolilcarbo niloxi)-hexa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona em 5 ml de etanol, com acido fluoroborico (.0,64 g, solução aquosa a 60%) e evaporou-se a mistura para produzir 1,8 g de tetrafluoroborato de endo-8-(3-indolilcarboniloxi)-hexa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizin -3(4H)-ona.

Tratou-se uma suspensão agitada do sal referido antes em 30 ml de nitroetano anidro com 3 ml de propano-1,3-ditiol e 3 go tas de eterato de trifluoreto de boro e agitou-se a mistura duraji te a noite, ã temperatura ambiente. Eliminou-se o nitroetano por evaporação e triturou-se o resíduo com eter. Filtrou-se o produ to solido; lavou-se, várias vezes com eter, tratou-se com 25 ml de agua, 3 ml de solução aquosa de carbonato de potássio saturada e 50 ml de eter. Separou-se a solução de eter, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para produzir 1,6 g do derivado de propanoditiocetal, de ponto de fusão 226°-229°C.

Adicionou-se, gota a gota, 3 ml de hidrato de hidrazina ,

-27/ ,* ί -X·* *t>-_; ..

durante uma hora, a uma solução aquecida a refluxo, agitada, de

0,5 g de ditiocetal referido antes, em 20 ml de isopropanol, na presença de 6 g de níquel de Raney (lavado três vezes, previameji te, com isopropanol). 0 refluxo foi mantido durante mais 30 minu tos, a solução quente foi filtrada através de um superfosfato tr_i_ pio, o níquel foi lavado varias vezes com isopropanol quente e os filtrados reunidos foram evaporados para produzir 50 mg de endo-8-(3-indoli1carboni1oxi)-2,6-metano-octa-hidro-2H-quinolizina sob a forma de base livre. A adição de cloreto de metileno e ácido clorídrico etéreo produziu 30 mg do cloridrato, de ponto de fusão 311°-313°C (em etanol).

EXEMPLO XIII

Repetiu-se o processo do Exemplo XII, utilizando endo-h£ xa-hidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona em vez do éster. 0 ditiocetal obtido foi reduzido como se descreveu no uj_ timo parágrafo, excepto o hidrato de hidrazina que não foi utiM zado, Produziu-se exo-octa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizin-8-ol que se fez depois reagir com cloreto de 3,5-dimeti1benzoi1 o para produzir exo-8-(3,5-dimeti1benzoi1oxi)-octa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizina que foi convertida no cloridrato, de ponto de fusão 255°-256°C, por processo padrão.

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de for- na qual A representa =H₂, =0, =(H)(OH) ou =N-OH;

B representa =H₂, =(H)(CH₃), =(H)(CH₂NR₃R₄) ou =CH₂ em que R₃ e R^ representam, cada um, um grupo alquilo C₂_₄ ou estão combinados para formar um grupo tetrametileno, pentametileno ou -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-;

^R8 em que Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral ^NRg,· R^, Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_₃ ou alcoxi C^_₃; R.? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, (alquil C^_₄)-amino, (alquil C^_₄)₂~amino ou nitro; Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ ou fenil-alquilo C^_₂) ; R-^θ representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo C^_₄, alcoxi C^_₄, hidroxi, ciano ou -CONH₂; R^ representa um átomo de hidrogénio ou

-29· ou fenilo; a de halogénio ou um grupo alquilo ou fenilo; a linha ondulada indica que a configuração do substi tuinte 0 no anel pode ser endo ou exo;

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus sais de amónio quaternário, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um álcool ou um seu derivado reactivo de fórmula geral na qual A* representa =H com um equivalente reactivo de um ácido de fórmula geral

R^COOH na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter compostos em cuja fórmula geral A representa =H₂ ou =0, seguida por (a) redução do produto cetõnico obtido com um borohidreto de metal alcalino para se obter compostos em cuja fórmula geral A representa =(H) (OH), ou (b) conversão do produto cetõnico em um di-tiocetal com eti- leno-di-tiol ou trimetileno-di-tiol seguida de redução com hidrazina na presença de níquel Raney para se obter compostos em cuja fórmula geral A representa ou (c) reacção do produto cetõnico com cloridrato de hidroxilamina para se obter compostos em cuja fórmula geral A representa =N-OH, ou (d) reacção do produto cetônico com formaldeído e uma amina secundária apropriada para se obter compostos em cuja fórmula geral B representa =(H)(CI^NRgR^), seguida de aquecimento, quando B representa um radical dimetilamino metilo, para se obter compostos em cuja fórmula geral B representa um grupo =CH₂, seguida ainda de hidrogenação para se obter compostos em cuja fórmula geral B representa =(H)(CH^).
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral na qual A' representa =H₂ ou =0, R^, representa um grupo de fórmula geral em que Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral ^NR^; R^, Rg e Rg_Zrepresentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogênio ou um grupo alquilo C^_g ou alcoxi C^_^; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, (alquil C^_^)-amino, (alguil C^_^)₂-amino ou nitro; Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenil-(alquilo C^_₂); R-^θ represen

-31ta um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo alcoxi C^__₄, hidroxi_z ciano ou

-CONH₂; R₁₁ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou fenilo;

e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus sais de amónio quaternário, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um álcool ou um seu derivado reactivo de fórmula geral na qual A' tem o significado definido antes, com um equivalente reactivo de um ácido de fórmula geral

I^COOH na qual tem o significado definido antes.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual A' representa =H₂ ou =0, representa um grupo de fórmula geral em que R^, Rg e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, ou de halogéneo ou um grupo alquilo

-32/ /

C^_2 ou alcoxi ^cj__3? R7 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo amino, (alquil C^_^)-amino,(alquil ^{ou n}^^{tro; R}io ^reP^{resenta um} ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo C^_^, alcoxi ^C]__4/ hidroxi, ciano ou -CONl·^; R-q representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo ou fenilo; Z representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de formula geral ^NR^; Rg representa um ãtomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou fenil-(alquilo ^2.-2^' e dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vis ta farmacêutico e dos seus sais de amõnio quaternário, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um álcool de formula geral com um ãcido de fórmula geral

RjCOOH na qual A' e R^ têm o significado definido antes;

sendo o álcool utilizado sob a forma de um sal de super ãcido do álcool e na presença de um equivalente de um sal de metal pesado do mesmo super ãcido; sendo o ãcido utilizado sob a forma do correspondente cloreto ou brometo de ãcido ou o correspondente cio reto ou brometo de glioxililo; sendo a reacção realizada no seio de um dissolvente de nitroparafina a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente durante um Período até cerca de 24 horas.
4,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral em que Z representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral ^NRg; R^ , Rg e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo C^_g ou alcoxi C^_₂; R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo amino, (alquil C₁_^)-amino, (alquil 2^-amino ou nitro; Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenil-(alquilo C₁_₂) ; R^_Q representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo C.^, alcoxi C^_^, hidroxi, ciano ou -CONH₂; R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo ou fenilo;

e dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e de sais de amónio quaternário, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um álcool de fórmula:

OH

-34com um ãcido de fórmula geral

R^COOH na qual R^ tem o significado definido antes;

sendo o álcool utilizado sob a forma de um sal de super ácido do álcool e na presença de um equivalente de um sal de metal pesado do mesmo super ácido; sendo o ácido utilizado sob a forma do correspondente cloreto ou brometo de ãcido ou do correspondente cloreto ou brometo de glioxililo; realizando-se a reacção no seio de um dissolvente de nitroparafina a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente durante um período atê cerca de 24 horas.
5.acordo com a reivindicação 1, para a

Processo de na qual R. representa um grupo de formula geral

R5 Rç ^ou ^R« em que Z representa um átomo ou um grupo de fórmula geral sentam, cada um, um átomo de de oxigénio ou de enxofre

NRg; R<-, Rg e R^ reprehidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo ou alcoxi C^_g; Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, (alquil C^_^)-amino, (alquil 2~aniino ou nitro; Rg representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou fenil-35- (alquilo ; R^q representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo , alcoxi C^_^, hidroxi, ciano ou -CONH₂, e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e dos seus sais de amónio quaternário, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um álcool de fórmula

OH com um ácido de fórmula geral

RjCOOH na qual R^ tem o significado definido antes;

sendo o álcool utilizado sob a forma de um sal do super ácido do álcool e na presença de um equivalente de um sal de metal pesado do mesmo super ácido; estando o ácido utilizado sob a forma do cor respondente cloreto ou brometo de ácido ou do correspondente cloreto ou brometo de glioxililo; realizando-se a reacção no seio de um dissolvente de nitroparafina a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente durante um período de até cerca de 24 horas.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da endo-8-(3,5-dimetilbenzoiloxi)-hexa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona, caracterizado pelo facto de se fazer reagir endo-hexa-hidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona primeiro com ácido hidrofluorobõrico, depois com tetrafluoroborato de prata e por fim com cloreto de 3,5-dimetilbenzõil .
7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração da endo-8-(3-indolilcarboniloxi)-hexa-hidro-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona, caracterizado pelo facto de se fazer reagir endo-hexa-hidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona primeiro com ácido hidrofluorobõrico, a seguir com tetrafluoroborato de prata e por fim com cloreto do ácido indol-3-car boxílico.
8.- Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar a endo-hexa-hidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona.