JPS59106486A - プソイドトロピルハロゲノベンゾエ−ト及び片頭痛の治療におけるその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は成る新規なプソイドトロピルハロゲノベンゾエ
ート誘導体で片頭痛を治療することに関し、かつ上記化
合物を含む製薬組成物と上記化合物を用いる片頭痛治療
法を与え、片頭痛治療に使用の上記化合物も与え、そし
て新規化合物自体を轡供する。

片頭痛の急性の発作は、カフェインと共に投与すること
の出来るエルゴタミン、及びジヒドロエルゴタミンなど
の末梢血管収縮剤；アセチルサリチル酸又はｐ−アセチ
ルアミノフェノールなどの解熱鎮痛剤；及び／又はサイ
クリジン、メトクロプラミド、及びチェチルペラジンな
どの制吐剤で普通治療される。また急性片頭痛発作の即
座の軽減がメトクロプラミド＜　ｔｏ　ｒａｙ　）を静
脈内にゆつくシ注射することによって得られることが報
告されている（ジエー　ビーフ−ゲス；　Ｍ１３ｄ、Ｊ
、Ａｕ５ｔ、２、醜１７．５８０　、１９７７　）。

５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は片頭痛の病
理生理学で最も役割を担っているらしい天然の物質であ
る。

増加された量の５−ＨＴ及びその代謝物である５−ヒド
ロキシインＰ−ル酢酸がほとんどの発作の間に尿中に排
出される。更に発作の開始で血漿及び血小板の５−４Ｔ
濃度が急速に落ち頭痛が続く間低いままである。更に片
頭痛発作は成る患者では血小板減小症の期間と明確に関
連している。５−ＨＴの活性を封じる化合物が片頭痛の
治療に使用されるであろうということが提案された（ジ
エー　アールフオザード、■ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
　ＨｅａｃＬａｃｈｅ　Ｃｏｎｇ−ｒｅｓｓ　１９８０
、Ａａｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　３３
巻ラうンプレスニューヨーク　１９８２　　中に報告）
。

既知片頭痛予防薬メシセルジＰ１プロプラノロール、ア
ミトリブチリン及びクロロゾロマシンは広く異なった薬
理活性を有するがすべて片頭痛治療の臨床使用投与量で
５−ＨＴＤ−受容器拮抗剤である。メトクロプラミドは
強力な５−ＨＴＭ−受容器拮抗剤で求心性の感覚神経単
位上に存在するＭ−受容器の封鎖は急性片頭痛発作に於
て症候的軽ｆｆＣを産むということが提案された（ジエ
ーアール　フオサード（上記））。

５−ＨＴのＭ−受容器拮抗剤としての（→コカインの及
びプソイドトロピルベンゾエートを含めたいくつかの関
連化合物の効能が報告されている（ジエーアールフオザ
ード等、Ｆｉｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ二、５９
　（１９７９）　１９５　２１０　）。しかしノル（−
）コカイン及びベンゾイルトロピンを除いていずれもメ
トクロプラミドはど強力ではない。プソイドトロピルベ
ンゾエート、ノル（−）コカイン及びベンゾイルトロピ
ンにつぎ報告されたＰＡａ値はそれぞれ７．０１７．７
及び７．２であり、開平Ｉｔｓでメトクロプラミドにつ
き測定された５−ＨＴｐＡｇ値は７．２である（ジｘ　
−７−／ｌ／　７　オザード等、Ｅｉｕｒ、　Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、、４９　（１９７８）、１０９−１１
２　）。

特許願１Ｎ８和５７年９７８８５号（また公開されてい
ない）にトロピルベンゾエート（即ちベンゾイルトロピ
ン）ヲアルキル、アルコキシ又は／Ｓロゲンでベンセン
環の３．４及び５、又は３，４及び５位でｔｒｔ換する
と篤くほど５−、ＨＴＭ−受容器拮抗剤としてのその効
力を実質的に強めることが報告されている。シンイドト
ロピル−３，５−ジメトキシベンゾエート（ｐＡｇ　６
．６　）及びプソイドトロピル−３゜４．５−　）ジメ
トキシベンゾエート（１）Ａａ　５．７　）で行なわれ
た試験はプソイドトロピルベンゾエートのベンゼン環に
於ける対応する置換が５−Ｉ（ＴＭ−受容器拮抗剤とし
てのその効力を減少するだろうということを示した。し
かし驚ろくべきことにここに於てプソイドトロピルベン
ゾエートを７）ロゲンでベンゼン環の３，３及び５又は
３，４及び５位に於て置換すると実際その効力を強める
ことが発見された。上記誘導体は新規と考えられる。

本発明の第１の而に於て以下の一般式Ｉのプソイドトロ
ピルベンゾエート−導体又は製薬学的に受は入れられる
その塩が提供される。

（エタン） 〔式中、Ｒよはハロゲンを表わし、 Ｒ２は水素、又はハロゲンを表わし、そしＲ３は水素、
又はハロゲンを表わし、但しＲ２が水素のときはＲ３は
水素である。

本発明の第２の面では一般式Ｉの化合物及び混合又はそ
れ以外の方法で組合された製薬学的に受は入れられる希
釈剤又は担体からなり、単位投与童画たシ０．５ないし
１０■を含有する、片頭痛の有効な軽減のだめの単位投
与形の製薬組成物が提供される。普通、上記組成物は１
〜５０■特に３〜３０■を単位投与童画たり含有する。

本発明の第３の面では扁頭痛及び他の血管性の頭痛に使
用される。式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第４の面によれば片頭痛により苦しむ患者に式
Ｉの化合物の有効な片頗痛軽減量を投与することからな
る片頭痛治療方法が提供される。

上記の量は普通は０．０１〜／ｋｇ〜１０η／ゆ特に０
．０３ｔｑ　／　’ｎ〜３．０■／ゆの範囲でちろう。

式ｌの化合物が、片頭痛の危険のめる患者に化＠ｒ物の
Ｍ効片頭痛予防量を投与することによって片頭痛の予防
に使用出来ることも包含されている。

一般式■の化合物はＲユがハロゲンｉ　Ｒ，が水素でお
るかわシにハロゲン；そしてＲ２がハロゲンのときを除
いてＲ３が水素（この場合Ｒ３はハロゲンを水素のかわ
シに表わしうる）であるという点で置換嘔れているベン
ゾイルオキシ部分を有する。

Ｒ２、Ｒ３及び穐により表わされるハロゲンは臭素塩素
、フッ素及びヨウ素でろシ、臭素、フッ素、及び％に塩
素が好ましい。

式Ｉ化合物の一つの好ましい類はＲ１が塩素、Ｒ２が水
素、そして穐が水素を表わすもの即ちシンイドトロピル
−３−クロロベンゾエートである。

別の式■の化合物の好ましい類は、Ｒ１とＲ２が同じで
各々が塩素でＲ３が水素を表わすもの即ちプソイドトロ
ピル−３，５−ジクロロベンゾエートである。

更に別の式■の好ましい化合物の類はＲ１，Ｒ２及びＲ
３がすべて同じで各々が塩素であるもの即ちプソイドト
ロピル−３，４，５−トリクロロベンゾエートである。

上に特定した好ましいクロロ化合物のほかに次のものが
式１の化合物である。

プソイドトロピル３−ブロモベンゾエート、プソイドト
ロピル３−ヨードベンゾエート、プソイドトロピル３−
フルオロベンゾエート、プソイドトロピル３，５−ジブ
ロモベンゾエート、シンイドトロピル３，５−ショート
ベンゾエート、プソイドトロピル３，５−ジフルオロベ
ンゾエート　、 プソイドトロピル３，４．５−トリブロモベンゾエート
、 シンイドトロピル３，４．５−　トリヨードベンゾエー
ト、 プソイドトロピル３，４．５−　）リフルオロベンゾエ
ート、 式Ｉの化合物は求心性の感覚神経単位上の５−ヒドロキ
シトリプタミン（５−４Ｔ）のＭ−受容器を封じるが、
上記神経単位の成るものは痛みの伝達を助長するもので
ある。上に説明した様にその様なＭ−受容器を封じるこ
とが片頭痛の症候を軽減出来る機構であると信じられる
。従って式Ｉの化合物はＭ−受容器を有効に封じるのに
十分な量で投与されるときに片頭痛の治療に有用である
。

５−ＨＴに対する化合物の活性はフオザード尋、ｍｕｒ
ｏｐ、　、ｒ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　５９．１９５
−２１０　（１９７９）によシ記載される様に単離うさ
ぎ心臓中のｐＡｇ値を測定することにより評価出来る。

記載された方法では拮抗剤の非存在下に５−ＨＴの１Ｄ
５Ｑの２倍の効果をＪ］１ｉＤ５Ｑの効菓に減少させる
拮抗剤のモル濃度が決定される。ｐＡＺ値は上記モル濃
度の対数に負号を付けたものである。一般的に首ってｐ
Ａｚ値が高いほど化合物はよシ強力である。

５−ＨＴに対する化合物の活性は生体内でラット中に静
脈注射さ、れた５−ＨＴに誘発されるホン　ベゾルドー
ジャリツシュ反射（ｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌａ−Ｊａｒｉｓ
ｃｈＲｅｆｌｅｘ　）に対する化合物の効果を測定して
評価出来る（　Ｐａ１ｎｔａｌ　Ａ、Ｓ、、　Ｐｈｙｅ
ｉｏｌ、Ｒｅｖ、５３１５９−２２７．１９７３　参照
）。一時的な心臓の遅れが、心臓の中及びまわりの感覚
的求心繊維の５−ＨＴによる刺激から生じる求心性の迷
走神経活性の増大から生じる。

式Ｉの化合物は５−ＨＴのＭ受容器に対してその作用が
高度に選択的であると考えられる。これらのものが他の
５−ＨＴ受容器及び他のスパスモゲン特ニオキシドシン
、アセチルコリン、ヒスタミン及びカルシウムに対抗す
る強さは少なくとも５−ｉ＋ＴのＭ−受容器に対抗する
よりも少なくとも２−オーダーより低いように見える。

従って片頭痛に対する治療に於けるそれらの作用はどん
な副作用もないものであるべきである。

式Ｉの化合物は所望の効果を達成するために種種の方法
で投与出来る。化合物は単独又は製薬調製物として治療
さるべき患者に経口又は非経口、例えば皮下又は静脈内
に投与出来る。投与される化合物の量は変化し、任意の
有効片頭痛軽減量であシ得る。患者及び投与様式に従っ
て投与化合物量は広範囲に変わり、投与当たり患者の体
重ゆ当シ約０．０１〃り／に１ｉ’ないし約１０η／ｋ
ｉｌｌ晋通は０．０３〜３．０ｎＴ９　／　）＋４７を
与える。これらの化合物の単位投与物は例えば約０．５
■〜１００〜普通は１〜艶■そして好ましくは３〜３０
〜の化合物を含むことが出来、例えば毎日１〜４回投与
出来る。

単位投与形という用語は本明細書で成る量の活性成分を
希釈剤又は担体と混合又は他の方法で組合せて含有して
いる単−又は複数投与形を意味し、上記の成る量とは１
又はそれ以上の予め決められた単位が普通単一治療投与
に要求されるようなものである。液体又は刻め付錠剤な
どの複数投与形の場合は上記の予め決められた単位は複
数投与形の１部分、例えば液の５１（ティースプーン）
！又は刻め付錠剤の半分又は％である。

本発明の組成物面においては、本発明の活性化合物が普
通に利用されるで少ろう製薬学的−合物が提供される。

該調合物は製薬業界でそれ自体は周知である方法で製造
され、そして普通は少なくとも１種の本発明の活性化合
物をａ薬学的に認容できるそれ用の担体もしくは希釈剤
と混合して又はその他の方法で組み合わせて含有してい
る。これらの処方をつくるには、活性成−分を担体と混
合するか、希釈剤で希釈するか、又はカプセル、サシニ
ー、カシェ−１紙又は他の容器に包むかカプセルにする
。担体もしくは希釈剤は、賦形薬、補形剤又は活性成分
用の媒体として作用する固体、半固体もしくは液体の物
質であることができる。

適当な希釈剤又は担体はそれ自体周知である。

本発明の処方剤は経腸的又は非経口的使用のために適合
させ得、そして患者に曖剤、カプセル、生薬、溶液、懸
濁液などの形で投与できる。

下記の特定例において、適切な製薬学的調合物の代表例
を記す。

式■のシンイドトロピルベンゾエート誘導体は片頭痛療
法に於て異なる作用様式を有する抗片頭痛系と共に使用
出来る。その様な薬にはバルビッール酸塩、ジアセ／七
ム、クロロプロマシン、アミトリブチリン、プロプラノ
ロール、メジセルシト、ビゾチフエン、シプロヘプタジ
ン、ジヒドロエルゴタミン、及びクロニジンなど予防的
に使用されるもの、血管収縮剤例えばエルゴタミン及び
ジヒドロエルゴタミン、鎮痛／抗炎症剤例えばアスピリ
ン１．ハラセタモール、及びインドメタシン、又は制吐
剤例えばサイクリジン、メトクロプラミド及びトリエチ
ルペラジンなど急性発作に使用されるものを含む（７オ
ザードジエーアール、Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２７２９７−３２
１　（１９７５）　　ｉ　セーバー、ジエ−７ｋ　Ｊ、
Ａｍｅｒ、Ｍｅｄ、Ａｓ５ｏｃ、　２３９．４８０−４
８４　（１９７８）　；フオザードジェーアール上記）
。

劣として一般式■の化合物は毎日与えられるアスピリン
３００〜１２００＃又はメジセルシト２〜６■と組合せ
ると有益であろう。

式■の化合物はそれ自体知られた方法でトロピン及び仄
の一般式■の酸ハロゲン化物から製造出来る。

Ｒ７ 式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は式Ｉに関して定餘されだ辿シ
であシ、 Ｘはハロゲン、特に塩素である。

反応は中性溶媒中で好ましくは塩化メチレン又はアセト
ニトリル中で周囲温度に於て酸ハロゲン化物とプソイド
トロピンを攪拌することによって普通は行われる。溶媒
を約２〜１６時間後・腎通は減圧で留去し、水を痩粕物
に加え、次に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどのエ
ステルを加水分解しない水性塩基を加え、生成物水溶液
をアルカリ性にする。次に遊離塩基を適当な有機溶媒例
えばジエチルエーテル、エチルアセテート及び塩化メチ
レンで抽出する。有機溶液を次に水洗して過剰のプソイ
ドトロピンを除き乾燥する。有機溶液を次に蒸発させ、
遊離塩基を例えばメタノール水溶液から再結晶化する。

別法として粗製遊離塩基を酸のエーテル性溶液の添加に
より酸付加塙好ましくは塩酸塩に変換することも出来る
。

前に述べた様に、式Ｉの化合物はその製薬上受は入れら
れる酸付加塩の形で使用することが出来る。

製薬学的に受は入れられる酸付加塩は適当な酸との焦付
性の付加塩であることが出来、例えば無機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又は燐酸とのもの、有機酸
例えば有機カルボン酸、例えばグリコ−／Ｉ／改、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、サリチル（ｉ、ｏ−アセチルオキシ安息香酸、
ニコチン酸又はイソニコチン酸、又は有機スルホン酸例
えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロ
キシェタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、又
はナフタレン−２−スルホン酸とのものである。

製薬学的に受は入れられる酸付加塩とは別に他の酸付加
塩例えばピクリン酸又は修唆との酸付加塩を化合物の精
製の、又は他の製造例えば製薬上受は入れられる酸付加
塩の中間体として役立てることが出来、又は塩基の同定
又は特性決定に有用である。

酸付加塩は既知の方法に従って遊離化合物に変換出来る
。例えばこれを塩基と例えば金嬌水酸化物又はアルコキ
シド例えば水酸化アルカリ又はアルカリ土類例えば水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は
水酸化カルシウムと；金属炭酸塩例えばアルカリ又はア
ルカリ土類金属炭酸塩又は炭酸水累塩例えば炭酸又は炭
酸水素ナトリウム、カリウム、カルシウムと；トリアル
キルアミンと：又はアニオン交換樹脂と処理する。

酸付加塩も既知方法で別の酸付加塩に変換出来る。例え
ば無機酸との塩を、金属塩例えばす）　ＩＪウム、バリ
ウム、又は銀塩と、又は生じる無機塩が不溶だから反応
媒体から除けるような適当な希釈剤中で酸と処理出来る
。酸付加塩は陰イオン交換調製物で処理することによっ
ても別の酸付加塩に変換出来る。

発明を以下の非限定実施例で説明する。

実施例１ ジンイドトロビル３．５−ジクロロベンゾエート（即ち
３，５−ジクロロ安息香酸エフソー８−メチル−８−ア
サビシクロＣ３，２，ｉ　］］オクトー３−イルエステ ル式Ｉ　、　Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＬＲ３＝Ｈ）プソイドトロ
ピン（１，４１ｒ　）　ト３．５ジクロロベンゾイルク
ロライド（２，０６ｆ）ｋアセトニトリル（５０ｍ７）
中で環境温反で１６時間攪拌する。溶媒を減圧留去し残
渣を水（５０ｍ／）で処理し、飽和炭酸カリウム水溶液
（５１！Ｌｌ）を加える。混合物をジエチルエーテルで
抽出しエーテル溶液を水で数回洗い、乾燥し蒸発させる
。結晶性の残渣をエタノール水溶液で再結昂してプソイ
ドトロピル３，５−ジクロロベンゾエート融点８９°Ｃ
，ｐＡａ　８．６を与える。

次の製薬組成物の実施例で１活性化合物」はプソイドト
ロピル−３，５−ジクロロベンゾエートを示す。この化
合物はこれらの組成物中で式Ｉの任意の他の化合物例え
ばシンイドトロピル−３，４，５−トリクロロベンゾエ
ートと置換えつる。当業者に周知のように、薬物の活性
程度に応じて薬用量の調整が必要であシ、また望ましい
こともある。

実施例２ 固いゼラチンカプセル用の例示的な組成物は以下のとお
シである。

（ａ）　　活性化合＠　　　　　　　　５■（ｂ）　　
　滑　　　石　　　　　　　　　　　　　５　ｍｙ（Ｃ
）　　　乳　　　糖　　　　　　　　　　　　９０′Ｉ
ｎ１処方剤は（ａｌと（１））の乾燥粉末を細かいメツ
シュのふるいにかけ、よく混合することによってつくら
れる。次に粉末をカプセル当り正味光４４ｚｉｏｏ■の
−いゼラチンカプセルに充填する。

実施例３ 錠剤用の例示的な組成物は以下のと′ｊ？９である。

（ａｌ　　活性化合物　　　　　　　５■（ｂｌ　　で
んぷん　　　　　　　　４３“１（ｃ）　　乳　　　糖
　　　　　　　　　　　５０彎（ｄ）　　ステアリン哨
マグネシウム　　　　２■化合物（ａ）及びでんぷんの
一部に乳糖を混合しでんぷん糊で粒状化して得られる粒
剤を乾燥し、ふるい分け、ステアリンばマグネシウムと
混合する。

混合物を１錠１００〜の重さの錠剤へ圧縮する。

実施例４ 注射用懸濁液の例示的な組成物は、筋肉注射用の次の１
−アンプルである。

重滑部 （ａ）　　活性化合物　　　　　　　０．０１ｔｂ＞　
　ポリビニルピロリドン　　　　　　　０．５ｔｃ）　
　レシチン　　　　　　　　　０．２５惧）　注射用水
　　　　　　１００．０−にする童材料（ａｌ〜（（１
１を混合し、均質化し、１−アンプルに充填してこれを
密封し、１２１’Ｓ加分のオートクレーブ処理にかける
。各アンプルは化合物（ａｌｌ、０■／ＩＩＬｌを含有
する。

実施例５ 生薬当り■ 活性化付物　　　　　　　　　　　５ テオブローマ油（ココアバター）９９５薬物を粉末にし
、Ｂ、　８．１００番ふるいにかけ、溶融テオブローマ
油で４５°ですシ砕くと滑らかな懸濁液が得られる。混
合物をよくかきまぜ、公称１ｆの容量の各金型へ注いで
生薬をつくる。

出願人　　メレル　トロード　エ　カンノ９二代理人　
弁理土佐々井彌太部　　： 、　　　：、Ｈｌ １収入１　手続補正書 ｊ印紙１　　　　　　　　　　昭和９と年ｚ月３　日：
０．−９−１−−−−〜−： 特許庁長官　　　若　杉　和　夫　殿 （特許庁審判長　　　　　　　　　　殿）（特許庁審査
官　　　　　　　　　　殿）１、事件の表示　　昭和５
７年特許願第　２１５６４０号３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 氏名　　メレル　トロード　エ　カンノぐ二　　　　　
　［相］４、代理人 住　　　所　　〒１６０　　東京都新宿区新宿２丁目８
番１号新宿セブンビル６０８号室　　　　−１１゛１ ５、補正命令の日付　自発補正 ３頁３行目の 「ベンゾエートｓ導体」を「ベンゾエート」に４頁１６
行目の 「Ｄ−受容器拮抗剤」を「Ｍ−受容器拮抗剤」に６頁１
０行目の 「実際」を「実質的に」に ８頁６行目の 「Ｒ２＋　Ｒ３及びＲ４」をＦ　ＲＩ　ｒ　”２及びＲ
ｓＪに８頁９行目と１２行目と１６行目の 「化合物の一つの好ましい類」を 「一つの好ましい化合物」に １１１頁７行目 「ように見える」を「と考えられる」に１５頁１２行目
と１３行目の間に、「酸塩は例えばエタノーレ又はイン
プロパツールから再結晶される。」を入れる。

以上 ：収入ｊ　手続補正書 １印　紙１　　　　　　　　　　昭和ダＦ年Ｉ２月／　
日；−−−−一−−−１．−０−０−： 特許庁長官　　尤ネジ　ネロメミ殿 （特許庁審判長　　　　　　　　　　殿）（特許庁審査
官　　　　　　　　　　殿）１、事件の表示　　昭和タ
フ年特許願第１／ｊ１４ｏ号事件との関係　　特許出願
人 ４、代理人 ７９７−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式ｌのプソイドトロピルベンゾエート誘導
   体 （エクソ） 〔式中、Ｒ上はハロゲンを表わし、 Ｒ２は水素、又はハロゲンを衆わし、そして Ｒ３は水素、又はハロゲンを表わし、但しＲ２が水素の
   ときはＲ３は水素である〕又は製薬上受は入れられるそ
   の塩。 ２、７Ｊ＃、付物として又はそれ以外の方法で組み合わ
   された、１！！！薬上受は入れられる希釈剤又は担体と
   、次の一般式Ｉのシンイドトロピルベンゾエート誘導体
   又はその製薬上受は入れられる塩の、単位投与量当たシ
   ０．５ないし１００■の量からなる片頭痛治療用の単位
   投与形の製薬組成物 （エクソン 〔式中Ｒ１はハロゲンを表わし、 Ｒ２は水素又はハロゲンを表わし、そしてＲ３は水素又
   はハロゲンを表わすが但しＲ２が水素のときはＲ３は水
   素である〕。