JPH0717862A - 脂肪組織の成長のインヒビターとしてのアンギオテンシン（ａｉｉ）拮抗物質 - Google Patents

脂肪組織の成長のインヒビターとしてのアンギオテンシン（ａｉｉ）拮抗物質

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JPH0717862A
JPH0717862A JP6164687A JP16468794A JPH0717862A JP H0717862 A JPH0717862 A JP H0717862A JP 6164687 A JP6164687 A JP 6164687A JP 16468794 A JP16468794 A JP 16468794A JP H0717862 A JPH0717862 A JP H0717862A
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lower alkyl
alkyl
phenyl
nitro
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JP6164687A
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David Leroy Crandall
デイビツド・レロイ・クランドール
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American Cyanamid Co
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 脂肪組織の成長のインヒビターとしてアンギ
オテンシン（ＡＩＩ）拮抗物質を使用し、脂肪細胞の成
長を減少しそして体重増加を減少する方法。 【効果】 肥満症及び非インスリン依存性糖尿病の処置
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、脂肪組織(adipose tissue)の成
長のインヒビターとしてアンギオテンシン（ＡＩＩ）拮
抗物質(antagonists)を使用し、脂肪細胞(adipocyte)の
成長を減少しそして体重増加(body weigtht gain)を減
少する方法に関する。
【０００２】アンギオテンシンは、心臓血管の血流遮断
に関係するよく特徴づけられたペプチドである。数１０
年間、アンギオテンシンは血圧および電解質に顕著な効
果をもつ、効力のある血管収縮剤に示すであることが知
られている。腎臓からのレニンの放出を経るアンギオテ
ンシンの代謝のコントロールの古典的概念は、末梢組織
の部位を含むように最近修正された。末梢組織から局所
的に発生したアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）の有意な
量の観測は、また、ＡＩＩが細胞培養において成長因子
として作用し、そして生体内で脈管形成を刺激すること
ができるということを示すデータと一致した。
【０００３】アンギオテンシンＩＩのための膜レセプタ
ーは種々の種からの多数の組織において同定され、そし
てレセプタータンパク質をエンコードする遺伝子は最近
クローニングされた。レセプターの２つのサブタイプ、
すなわち、典型的には血管細胞の中に見いだされる高い
親和性のＡＴ1および神経の中に見いだされる低い親和
性のＡＴ2が観察された。アンギオテンシノゲン遺伝子
は褐色脂肪組織中の部位特異的ハイブリダイゼーション
により同定され、そして全体の体のオートラジオグラフ
ィー技術はＡＩＩが致死的発育の間に特異的組織の中で
減少することを示した。現在、ＡＩＩは効力のある血管
収縮剤、および成長および分化のエフェクターの両者と
して特徴づけられた。しかしながら、今日まで、心臓血
管の効果を生成する機能に加えてＡＩＩの機能が提案さ
れてきているが、大部分未解決のままである。
【０００４】脂肪組織は高度に脈管化(vascularize)さ
れており、そして大人の寿命の大部分を通じて拡張し続
けことができるわずかの組織の１つである。アンギオテ
ンシノゲンのｍＲＮＡは、脈管、接続および脂肪の細胞
を含有する全脂肪組織の調製物において観察され、そし
て外因性アンギオテンシンＩＩの存在下にインキュベー
ションした単離された脂肪細胞は投与量依存性の方法で
プロスタサイクリンを放出する。さらに、最初に、ラッ
ト脂肪細胞中のＡＩＩのレセプターが最近同定され、分
離された脂肪細胞膜中で特徴づけられ、そして報告され
た（Ｄ．Ｌ．Ｃｒａｎｄａｌｌら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓ
ｍ、４２、５１１−５１５（１９９３）。
【０００５】本発明の要旨 本発明は、脂肪細胞膜中のＡＩＩレセプターの同定およ
びアンギオテンシンＩＩレセプターを使用して脂肪細胞
ＡＩＩレセプターのブロッキング剤を阻害し、これによ
り脂肪細胞の増殖および体重の増加を減少することに関
する。したがって、本発明は、また、肥満症(obesity)
および非インスリン依存性糖尿病(non-insulin depende
nt diabetes mellitus)を包含する脂肪細胞の増殖に関
連する疾患を処置するとき、アンギオテンシンＩＩレセ
プターのブロッキング剤の使用に関する。
【０００６】本発明の実施に適当な治療剤は、アンギオ
テンシンＩＩレセプターのブロッキング剤として活性を
有するすることが知られている化合物であり、そして式
Ｉの種々の化合物を包含する：
【０００７】
【化１】
【０００８】式中、Ａｒは
【０００９】
【化２】
【００１０】から成る群より選択され、ＲaおよびＲeは
各々独立に１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルで
あり、Ｒbは、 （ａ）置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、こ
こで置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル、置換フェニル（置換
基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、ニトロ、−ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよびハロから選択される）、
ピリジン、チオフェン、フラン、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ
ｆ、−Ｏ−ＣＯＲｆ、−ＣＯＮ（Ｒｆ）2およびカルボ
キシメチルフェニルから選択される； （ｂ）置換されていてもよい５〜１５員の１、２および
３環の複素環式基、ここで異種原子は１〜４個の酸素、
硫黄または窒素原子から選択され、置換基は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル（−ＯＲｆ、−ＣＯ2Ｒｆ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）2、フェニル、置換フェ
ニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級ア
ルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素
原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから
選択される）で置換されていてもよい）、フェニル、置
換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ
低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個
の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢ
ｒから選択される）、ピリジン、チオフェン、フラン、
−ＯＲｆ、−ＣＯ2Ｒｆ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＣＯＮ
（Ｒｆ）2、−ＳＰｈ、−Ｎ（Ｒｆ）2から選択される；
から選択され、Ｒcは水素、ハロまたはピロール基であ
り、前記ピロール基は窒素原子に結合しており、そして
置換されていないか、あるいは１〜４を有する低級アル
キルで置換されており、ＲｄおよびＲｆは独立に水素お
よび１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルから選択
される、化合物、その互変異性体およびその製剤学的に
許容されうる塩類。
【００１１】とくに好ましい化合物は、式ＩＩおよび式
ＩＩＩの種々の化合物である：
【００１２】
【化３】
【００１３】式中、Ｒは−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3
または
【００１４】
【化４】
【００１５】であり、Ｘは〜５個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ6は下記の
部分から選択される：
【００１６】
【化５】
【００１７】
【化６】
【００１８】
【化７】
【００１９】
【化８】
【００２０】
【化９】
【００２１】Ｒ59は下記の部分から選択される：
【００２２】
【化１０】
【００２３】式中、 （Ａ）グループ（Ａ）と表示する部分を参照すると：Ｒ
1はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素
原子を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、
ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから
選択される）、２−ピリジニル、４−ピリジニル、ベン
ジル、置換ベンジル（置換基は１〜３個の炭素原子を有
するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選択され
る）であり、Ｒ2はＨ、および１〜４個の炭素原子を有
する直鎖状低級アルキルであり、Ｒ3はトリフェニルメ
チル、ベンジル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭
素原子を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル
から選択される）、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
低級アルキルであり、Ｒ4はＨ、および１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状低級アルキル、
【００２４】
【化１１】
【００２５】であり、Ｒ11は１〜３個の炭素原子を有す
る低級アルキル、フェニル、置換フェニル（置換基は１
〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフル
オロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−
アルキルから選択される）、−ＯＲ7、ベンジルオキ
シ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ7、−ＮＲ7Ｒ8であり、Ｒ7は１
〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ8は
１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルで
ある、の化合物およびその製剤学的に許容されうる塩
類。
【００２６】（Ｂ）グループ（Ｂ）と表示される部分を
参照すると：Ｒ9は独立にＨ、または１〜４個の炭素原
子を有する直鎖状低級アルキルであり、Ｒ5は
【００２７】
【化１２】
【００２８】であり、ｎは２、３または４であり、ｍは
２、３または４であり、Ｒ7は１〜４個の炭素原子を有
する直鎖状低級アルキルである、およびその製剤学的に
許容されうる塩類。
【００２９】（Ｃ）グループ（Ｃ）と表示される部分を
参照すると：Ｒ31はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状低級アルキル（−ＯＲ17、−ＣＯ2Ｒ17、−ＣＮ、
−ＮＨ2、−ＮＨＲ17、−Ｎ（Ｒ17）2、フェニル、置換
フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低
級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の
炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ
から選択される）で置換されていてもよい）、フェニ
ル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有す
るモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１
〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ま
たはＢｒから選択される）、ピリジン、チオフェン、フ
ラン、−ＯＲ17、−ＣＯ2Ｒ17、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ
ＯＮ（Ｒ17）2、−ＳＰｈ、−Ｎ（Ｒ17）2または
【００３０】
【化１３】
【００３１】であり、Ｒ32はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル（−ＯＲ17、−ＣＯ2Ｒ17、
−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ17、−Ｎ（Ｒ17）2、フェニ
ル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有す
るモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１
〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ま
たはＢｒから選択される）で置換されていてもよい）、
フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子
を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニト
ロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、またはＢｒから選択される）、ピリジン、チオフェ
ン、フラン、−ＣＯ2Ｒ17、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ17）2
または
【００３２】
【化１４】
【００３３】であり、Ｒ33はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）、ピリジン、チオフェン、フラン、−ＣＯ2Ｒ
17、−ＣＯＮ（Ｒ17）2、−ＣＮ、−ＮＯ2または
【００３４】
【化１５】
【００３５】であり、Ｒ40はＨ、−ＣＯ2Ｒ17、−ＳＯ2
Ｒ17、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、ベン
ジル、置換ベンジル（置換基は１〜３個の炭素原子を有
するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、
またはＢｒから選択される）、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）、−ＣＯＮ（Ｒ17）2または
【００３６】
【化１６】
【００３７】であり、Ｒ12はフェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）であり、Ｒ15はＨ、１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルであり、Ｒ17は独立にＨ、または１〜４
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の低級ア
ルキルであり、Ｒ38はＨ、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル（置換基
は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリ
フルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有する
Ｏ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択され
る）、−ＣＯ2Ｒ17、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮ
（Ｒ17）2または
【００３８】
【化１７】
【００３９】であり、Ｒ39はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）であり、Ｒ10は独立にＨ、１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状低級アルキル（−ＯＲ17、−ＣＯ
2Ｒ17、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ17、−Ｎ
（Ｒ17）2、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３
個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフルオロ
メチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アル
キル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）で置換さ
れていてもよい）、フェニル、置換フェニル（置換基は
１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ
−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）、
ピリジン、チオフェン、フラン、−ＣＯ2Ｒ17、−Ｃ
Ｎ、−ＣＦ3、−ＣＯＮ（Ｒ17）2または
【００４０】
【化１８】
【００４１】であり、Ｑは単結合、−（ＣＲ10Ｒ10）p
−またはＯであり、Ｑ1は単結合、−（ＣＲ10Ｒ10）
p−、Ｏ、
【００４２】
【化１９】
【００４３】であり、ｐは１〜５であり、Ａは−（ＣＲ
10Ｒ10）q−であり、ｑは２〜５であり、ただしｐ＋ｑ
は６より大きくない、およびその製剤学的に許容されう
る塩類。
【００４４】（Ｄ）グループ（Ｄ）と表示される部分を
参照すると：Ｒ41はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状低級アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、
【００４５】
【化２０】
【００４６】フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３
個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニ
トロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選
択される）、ピリジン、チオフェンまたはフランであ
り、Ｒ43は−ＣＯ2Ｒ19、
【００４７】
【化２１】
【００４８】フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３
個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニ
トロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選
択される）、ピリジン、ＣＮ、直鎖状もしくは分枝鎖状
の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
【００４９】
【化２２】
【００５０】であり、Ｒ36はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は水
素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状の低級アルキル、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、フェニル、
置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモ
ノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原
子を有するＯ−アルキルから選択される）、ピリジン、
チオフェンまたはフラン
【００５１】
【化２３】
【００５２】であり、Ｒ19は１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルである、およ
びその製剤学的に許容されうる塩類。
【００５３】（Ｅ）グループ（Ｅ）と表示される部分を
参照すると：Ｒ21、Ｒ29およびＲ25は同一であるか、あ
るいは異なることができ、Ｒ21はＨ、１〜４個の炭素原
子を有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニ
ル（置換基は１〜４個の炭素原子を有するモノ低級アル
キル、−ＣＦ3、ニトロ、ＮＨ2、１〜４個の炭素原子を
有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択さ
れる）、ピリジン、チオフェンまたはフランであり、Ｒ
29はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜４個の炭素
原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、Ｎ
Ｈ2、１〜４個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、
Ｃｌ、またはＢｒから選択される）、ピリジン、チオフ
ェンまたはフランであり、Ｒ28はフェニル、置換フェニ
ル（置換基は１〜４個の炭素原子を有するモノ低級アル
キル、−ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、ニトロ、１〜４個の炭素原
子を有するＯ−アルキルから選択される）であり、Ｒ25
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキル、フ
ェニル、置換フェニル（置換基は１〜４個の炭素原子を
有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜４個
の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢ
ｒから選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフラ
ンであり、ｖは０〜３である、およびその製剤学的に許
容されうる塩類。
【００５４】（Ｆ）グループ（Ｆ）と表示される部分を
参照すると：Ａは−（ＣＨ2）uであり、ｕは１、２、３
または４であり、Ｗは−ＣＨ2−または
【００５５】
【化２４】
【００５６】であるか、あるいはＡおよびＷの各々は
【００５７】
【化２５】
【００５８】であり、そして−（ＣＨ2）r−架橋により
接続されており、ここでｒは１、２または３であり、Ｑ
は−Ｏ−、−ＣＨ2−または
【００５９】
【化２６】
【００６０】であり、Ｄは−（ＣＨ2）fであり、ｆは３
または４であり、Ｒ18はＨ、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状低級アルキル（−ＯＲ35、−ＣＯ2Ｒ35、−Ｃ
Ｎ、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素
原子を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、
ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、
Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）で置換されてい
てもよい）、ピリジン、チオフェン、フラン、−ＣＨ
Ｏ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＣＮ、
【００６１】
【化２７】
【００６２】であり、Ｒ27はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル（−ＯＲ35、−ＣＯ2Ｒ35、
−ＣＮ、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の
炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）で置換され
ていてもよい）、ピリジン、チオフェン、フラン、−Ｃ
Ｏ2Ｒ35、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＣＮ、または
【００６３】
【化２８】
【００６４】であり、Ｒ37はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）、ピリジン、チオフェン、フラン、−Ｏ−
Ｒ35、−Ｎ（Ｒ35）、−ＣＯ2Ｒ35、−ＣＨ2ＯＲ35、−
ＣＮ、−ＣＨＯ、
【００６５】
【化２９】
【００６６】であり、Ｒ35は独立にＨ、１〜４個の炭素
原子を有する低級アルキルであり、Ｒ13はＨ、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖状低級アルキル、５または６個
の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、置換フ
ェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級
アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭
素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒか
ら選択される）、ピリジン、チオフェン、フラン、ベン
ジル、置換ベンジル（置換基は１〜３個の炭素原子を有
するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、
またはＢｒから選択される）、−ＣＯ2Ｒ35、−ＳＯ2Ｒ
30、
【００６７】
【化３０】
【００６８】であり、Ｒ27はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルであり、
Ｒ34はＨ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＳＯ2Ｒ30、
【００６９】
【化３１】
【００７０】であり、Ｒ30はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）である、およびその製剤学的に許容されうる塩
類。
【００７１】（Ｇ）グループ（Ｇ）と表示される部分を
参照すると：Ｒ42はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状低級アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、
【００７２】
【化３２】
【００７３】フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３
個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニ
トロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選
択される）、ピリジン、チオフェンまたはフランであ
り、Ｒ44は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アル
キル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を
有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個
の炭素原子を有するＯ−アルキルから選択される）、ピ
リジン、チオフェン、フラン、ベンジル、置換ベンジル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ
−アルキルから選択される）であり、Ｒ45はＨ、１〜４
個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキル、フェニル、
置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモ
ノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原
子を有するＯ−アルキルから選択される）、ピリジン、
チオフェン、フラン、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｒ53、−ＯＲ
53または
【００７４】
【化３３】
【００７５】であり、Ｒ46はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ
−アルキルから選択される）、ピリジン、チオフェン、
フラン、−ＣＨＯ、、−ＯＲ53、−ＣＯ2Ｒ53または
【００７６】
【化３４】
【００７７】であり、Ｒ52はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ47
はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素
原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１
〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選択され
る）、ピリジン、チオフェンまたはフランであり、Ｒ48
はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキ
ル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェ
ニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有
するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の
炭素原子を有するＯ−アルキルから選択される）、ピリ
ジン、チオフェン、フラン、ベンジル、置換ベンジル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ
−アルキルから選択される）、−ＯＲ52、Ｏ−フェニ
ル、Ｏ−置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を
有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個
の炭素原子を有するＯ−アルキルから選択される）、Ｏ
−ピリジン、Ｏ−チオフェン、Ｏ−フラン、−ＮＨ2、
−ＮＨＲ53、−ＮＲ53Ｒ53、−ＣＯ2Ｒ53、または−Ｃ
ＯＮＲ52Ｒ52であり、Ｒ49はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル、３〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、−ＣＦ3、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ
−アルキルから選択される）、ピリジン、チオフェン、
フラン、ベンジル、置換ベンジル（置換基は１〜３個の
炭素原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニト
ロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選択
される）、−ＯＲ52、Ｏ−フェニル、Ｏ−置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ
−アルキルから選択される）、Ｏ−ピリジン、Ｏ−チオ
フェン、Ｏ−フラン、−ＮＨ2、−ＮＨＲ53、−ＮＲ53
Ｒ53、−ＣＯ2Ｒ53、または−ＣＯＮＲ52Ｒ52であり、
Ｒ50はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アル
キル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−
ＣＦ3、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の
炭素原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニト
ロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選択
される）、ピリジン、チオフェン、フラン、ベンジル、
置換ベンジル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモ
ノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原
子を有するＯ−アルキルから選択される）、−ＯＲ52、
Ｏ−フェニル、Ｏ−置換フェニル（置換基は１〜３個の
炭素原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニト
ロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選択
される）、Ｏ−ピリジン、Ｏ−チオフェン、Ｏ−フラ
ン、−ＮＨ2、−ＮＨＲ53、−ＮＲ53Ｒ53、−ＣＯ
2Ｒ53、または−ＣＯＮＲ52Ｒ52であり、Ｒ53は１〜４
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルであり、Ｒ51は−ＣＨＯ、−ＯＲ53、−ＣＯ2Ｒ53ま
たは
【００７８】
【化３５】
【００７９】である、およびその製剤学的に許容されう
る塩類。
【００８０】（Ｈ）グループ（Ｈ）と表示される部分を
参照すると：ｓは１または２であり、Ｒ54は１〜４個の
炭素原子を有する直鎖状低級アルキル（−ＯＲ56、−Ｃ
Ｏ2Ｒ56、−ＣＮ、フェニル、置換フェニル（置換基は
１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ
−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）で
置換されていてもよい）、フェニル、置換フェニル（置
換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、
トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有
するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択され
る）、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ56、−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（Ｒ
56）2、Ｂｒ、チオフェン（１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状低級アルキルで置換されていてもよい）、フラ
ン（１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキルで
置換されていてもよい）であり、Ｒ55はＨ、１〜４個の
炭素原子を有する直鎖状低級アルキル（−ＯＲ56、−Ｃ
Ｏ2Ｒ56、−ＣＮ、フェニル、置換フェニル（置換基は
１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ
−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）で
置換されていてもよい）、ベンジル、置換ベンジル（置
換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、
トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有
するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択され
る）、−ＣＯ2Ｒ56、−ＳＯ2Ｒ58、
【００８１】
【化３６】
【００８２】であり、Ｒ56は独立にＨ、または１〜４個
の炭素原子を有する直鎖状低級アルキルであり、Ｒ57は
Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキルで
あり、Ｒ58はフェニル、置換フェニル（置換基は１〜３
個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフルオロ
メチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アル
キル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）、ベンジ
ル、置換ベンジル（置換基は１〜３個の炭素原子を有す
るモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１
〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ま
たはＢｒから選択される）である、およびその製剤学的
に許容されうる塩類。
【００８３】（Ｉ）グループ（Ｉ）と表示される部分を
参照すると：Ｒ20はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル（置換基は
１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ
−アルキルから選択される）、ベンジル、置換ベンジル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキルから選択される）であり、Ｒ24は
Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキル、
フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子
を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニト
ロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選択
される）、ベンジル、置換ベンジル（置換基は１〜３個
の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメ
チル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキ
ルから選択される）であり、Ｒ22はＨ、１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェ
ニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級ア
ルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素
原子を有するＯ−アルキルから選択される）、ベンジ
ル、置換ベンジル（置換基は１〜３個の炭素原子を有す
るモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１
〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選択され
る）であり、Ｒ23はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル（置換基は
１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ
−アルキルから選択される）、ベンジル、置換ベンジル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキルから選択される）であり、ｔは１
または２である、およびその製剤学的に許容されうる塩
類。
【００８４】（Ｊ）グループ（Ｊ）と表示される部分を
参照すると：Ｒ60はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル（置換基は
１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ
3、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキ
ル、ＯＲ、−ＮＨ2から選択される）、ピリジン、チオ
フェン、またはフランであり、Ｒ61はＨ、１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フ
ェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級
アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有
するＯ−アルキル、ＯＲ、−ＮＨ2から選択される）、
ピリジン、チオフェン、またはフランであり、ただしＲ
60およびＲ61はＨであることができず、Ｒ62はＨ、１〜
４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の低級
アルキルであり、Ｒ63はＨ、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル（置換
基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、−
ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アル
キル、ＯＲ、−ＮＨ2から選択される）、ピリジン、チ
オフェン、またはフランであり、Ｒ64は１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、ｗは１〜３である、およびその製剤学的に許容され
うる塩類。
【００８５】製剤学的に許容されうる塩類は、金属（無
機）塩類および有機塩類を包含する：それらのリストは
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌＳｃｉｅｎｃｅ、第１７版、ｐ．１４１８（１９８
５）に記載されている。
【００８６】詳細な記述 脂肪の組織はかなりの成長の可能性を有し、そして成長
促進性デカペプチドのアンギオテンシンＩＩのための前
駆体分子であるアンギオテンシノゲン(angiotensinoge
n)の有意な源として最近記載された。アンギオテンシン
の拮抗物質が脂肪の組織の拡大に関係するかどうかを決
定するために、生体内および生体外の両者のアッセイを
実施する。
【００８７】生体外の試験において、アンギオテンシン
ＩＩレセプターの結合アッセイを異なる成長段階におけ
るラット脂肪細胞において実施する。脂肪細胞をコラゲ
ナーゼ消化により単離し、そして日齢４０、７０または
１００の動物の精巣上体または腹膜後の脂肪貯蔵所から
原形質膜を調製した。精巣上体の貯蔵所重量は最初に腹
膜後の貯蔵所重量より大きいが、研究過程の間に、精巣
上体の質量は１５倍に増加したが、腹膜後の質量は２５
倍に増加した。形態学的分析において、腹膜後の脂肪細
胞は検査した各年令においてより大きい体積を有し、そ
して精巣上体に対する比較的差は年令とともに増加する
ことが示される。125Ｉ−［Ｓａｒ1，Ｉｌｅ8］ＡＩＩ
の結合は各部位についての膜において急速であり、飽和
可能かつ特異的であり、両者の貯蔵所においてかつ検査
したすべての年令においてほぼ１．５ｎＭの同様な親和
性をもつレセプターを同定する。しかしながら、Ｂｍａ
ｘの有意差が観察され、貯蔵所および動物の年令ととも
に変化する。精巣上体の脂肪細胞膜は、データを結合／
膜タンパク質の単位として表したとき、腹膜後の脂肪細
胞と比較して、かなりより大きい数のＡＩＩレセプター
を示す。レセプターの部位の数／細胞は各年令における
腹膜後の脂肪細胞において一定に止まり、細胞が拡大す
るとき精巣上体より有意に小さい。いくつかのペプチド
および非ペプチドのＡＩＩ拮抗物質についての相対的阻
害定数は、精巣上体および腹膜後の脂肪細胞の間の有意
差を示す。これらのデータは、解剖学的に明確な脂肪組
織の貯蔵所におけるいくつかのＡＩＩ結合パラメーター
の有意差を示し、成長の異なるパターンを示す。
【００８８】125Ｉ−ＡＩＩのその結合部位への連合速
度の測定を使用して、平衡を達成するために要求される
時間を計算する。８０μｌの希釈した試料中のほぼ３５
μｇの膜タンパク質を、１０μｌのＢＳＡ緩衝液または
非標識ＡＩＩ（１０μｍｏｌ／ｌ）および１０μｌの
１．０ｍｍｏｌ／ｌの125Ｉ−ＡＩＩ（３００，０００
ｃｐｍ）を含有する９６ウェルのプレートの中に配置す
る。次いで、試料を２２℃において変化する時間（１、
５、１０、１５、３０、４５および６０分）の間震盪水
浴中でインキュベーションした。適当な時間において、
管を氷浴の中に配置することによってインキュベーショ
ンを停止する。次いでプレートをスキャッチャード分析
のために使用する手順に従い濾過する。フィルターを１
２×７５ｍｍのガラス管の中に配置し、そして放射能を
測定する。
【００８９】８０μｌ（３５μｇ）の新しく調製した脂
肪細胞膜および１０μｌの125Ｉ−ＡＩＩ（１．０ｎｍ
ｏｌ／ｌ、３００，０００ｃｐｍ）を震盪水浴中でイン
キュベーションすることによって、結合した125Ｉ−Ａ
ＩＩの連合を測定する。前インキュベーション時間後、
１０μｌの非標識ＡＩＩ（１０μｍｏｌ／ｌ）を添加
し、そして膜を２２℃においておだやかに震盪しながら
増加する時間（１５、３０、７５、９０および１２０
分）の間第２のインキュベーションにかける。適当な時
間後、プレートを取り出し、そして前述したように冷
０．９％生理食塩水で濾過した。前述の時間間隔におけ
る放射能の計数／分／非標識ＡＩＩの添加前の量とし
て、結合％を計算する。
【００９０】脂肪細胞膜への125Ｉ−ＡＩＩの結合は、
飽和可能、可逆性であり、そして既知の作用物質および
拮抗物質により置換される。２２℃において、結合は急
速であり、ほぼ１５分で平衡に到達し、そして１時間を
通じて安定に止まる（図１）。３つの調製物中の結合を
３７℃において決定することによって温度の依存性を評
価し、その間に特異的結合は７〜１０分で平衡に到達
し、この速度は２２℃において観測されるより速い速度
である。５μｇの間隔で５〜５０μｇのタンパク質の特
異的結合を決定することによって、膜タンパク質の増加
する量に対する線型を評価する。特異的結合はこの範囲
において線型であり、そして２５〜３５μｇの中点を選
択してすべての引き続く結合実験を実施する。
【００９１】脂肪細胞膜への125Ｉ−ＡＩＩの特異的結
合は合計の結合の９０％より大きい。１ｎｍｏｌ／ｌに
おいて、３０分のインキュベーションおよび濾過後に添
加した合計の放射能のほぼ０．５％が膜調製物に結合し
た。組織不含ブランクを常に膜と平行にインキュベーシ
ョンして、フィルターへの非特異的結合を決定する。こ
の実験において使用したジュラポア（Ｄｕｒａｐｏｒ
ｅ）フィルターでは、インキュベーションおよび各回２
００μｌの冷生理食塩水で６回すすぎ後の非特異的放射
能は１５％±１％である；追加のすすぎは非特異的フィ
ルターの結合をこの値より下に減少しない。１０μｍｏ
ｌ／ｌのＡＩＩの存在下に非特異的フィルターおよび非
特異的脂肪細胞膜の結合は一緒に合計の結合のほぼ２０
％である。ＡＩＩレセプターの飽和は図２に示されてい
る。等しい量の膜タンパク質を使用して、飽和は３．５
ｎｍｏｌ／ｌに到達する。１０μｍｏｌ／ｌの非標識Ａ
ＩＩの存在下の特異的結合のスキャッチャード分析は、
精巣上体の脂肪細胞膜について５３．７±１０．１ｆｍ
ｏｌ／ｍｇタンパク質のＢｍａｘを示した；Ｋｄ値は
０．９０±０．２１ｎｍｏｌ／ｌである。原形質膜結合
酵素である５’−ヌクレオチドは、また、膜調製物中で
２．０１±０．２４Ｕ／μｇタンパク質の濃度で同定さ
れた。125Ｉ−ＡＩＩの解離は第３図に示す；ほぼ５０
％の解離は４０分以内に達成され、そして連続的解離は
選択した時間を通じて起こる。
【００９２】成長するラットからの脂肪細胞膜における
ＡＩＩ結合特性を決定するための実験の計画は、表１に
示されている。異なる年令、体重および脂肪貯蔵所重量
を示す３つの異なる群を使用する。体重は群の間で有意
に異なる。小さいラットおよび大きいラットの間の個々
の対の貯蔵所重量を比較するとき、精巣上体重量は０．
８２ｇから１２．５５ｇ（１５×）に増加し、そして腹
膜後重量は０．２５ｇから１３．７２ｇ（２５×）に増
加する。表２は２つの脂肪組織貯蔵所の細胞の組成を含
有し、成長の各段階において、腹膜後脂肪細胞を体積が
精巣上体細胞より有意に大きいが、小さいラットにおけ
る定量的平均の差が２０ｐｌより小さいことを示す。脂
肪細胞が拡大するとき、細胞の数／ｍｇの膜は必然的に
減少する。
【００９３】脂肪細胞膜上のＡＩＩ結合部位の数および
親和性についてのスキャッチャード分析の結果を表３に
示し、すべての６つの群についての同様な親和性が示さ
れる。しかしながら、Ｂｍａｘの有意差が観察され、そ
して結合のパターンは貯蔵所の間で変化する。ｆｍｏｌ
／ｍｇタンパク質で表すと、精巣上体の脂肪細胞は小さ
いラットおよび中程度のラットにおいて同様なＢｍａｘ
を示し、これはより年とった動物において有意に減少す
る。腹膜後の貯蔵所において同様なパターンが観察さ
れ、両者の部位におけるレセプター濃度の年令に関連す
る減少を示唆する。同一の年令のラットにおける貯蔵所
の間の差を比較するとき、結合の有意差はまた明らかで
ある。各年令について腹膜後の脂肪細胞と精巣上体の脂
肪細胞の間のＢｍａｘを比較するとき、統計学的有意差
が明らかである。例外なく、腹膜後の脂肪細胞は検査し
たすべての年令において、４０日齢のラットにおいてさ
え、より少ないレセプター部位を示す（表４）。
【００９４】脂肪細胞は細胞の体積および数を活性的に
増加するので、結合データは細胞の大きさに相関関係づ
けられ、結合部位／細胞の推定を可能とする。この単位
の表現を使用して、精巣上体の脂肪細胞の結合は７０日
齢においてほぼ６４００レセプター部位／細胞に有意に
増加する。逆に、腹膜後の細胞は、年令または細胞の大
きさに無関係に、レセプター部位の数の最小の変動を示
す。再び、腹膜後の脂肪細胞は７０および１００日齢に
おいて精巣上体細胞より有意により少ないＡＩＩの結合
部位を示す。
【００９５】異なるペプチドおよび非ペプチドの拮抗物
質に対する膜レセプターの相対的親和性を表５に示す。
両者の貯蔵所について、アッセイした拮抗物質について
効能の階級の順序は、［Ｓａｒ1，Ａｌａ8］ＡＩＩ＞２
−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１
−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］イミダゾール＞（（Ｓ）−）−
［［４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル］メ
チル−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
−６−カルボン酸。
【００９６】 表１ ラットの形態学 ──────────────────────────────────── 群 体重 日齢 ラットの数／調製物 合計の貯蔵所重量 精巣上体 腹膜後 ──────────────────────────────────── 小さい 149a 40 12 9.75 6.78 ±6 ±0.94 ±0.20 中程度 390a 70 3 7.75 7.71 ±11 ±0.40 ±0.65 大きい 620a 100 1 12.55 13.72 ±17 ±1.62 ±3.07 ─────────────────────────────────── ＊貯蔵所重量／動物は合計の重量／ラットの数／調製物
に等しい。
【００９７】aｐ＜０．００１で他の群の体重と有意に
異なる。
【００９８】 表２ 脂肪細胞の形態学 ────────────────────┬─────────────── 精巣上体 │ 腹膜後 ────────────────────┴─────────────── 細胞/mg 細胞/mg 細胞 細胞直径 細胞体積 膜タンパ 細胞直径 細胞体積 膜タンパ 大きさ (μｍ) (ｐｌ) ク質a (μｍ) (ｐｌ) ク質a ──────────────────────────────────── 小さい 50.0 82 7.78 51.9 98* 6.84 ±0.8 ±4 ±0.44 ±0.2 ±4 ±0.48 中程度 67.8 192 4.49 75.7* 276* 3.72 ±1.7 ±13 ±0.33 ±1.8 ±20 ±0.30 大きい 95.1 508 2.76 98.3 603* 2.63 ±5.2 ±80 ±0.50 ±4.0 ±68 ±0.26 ──────────────────────────────────── ＊ｐ＜０．０１で精巣上体値より有意に大きい。いかな
る部位においても精巣上体／腹膜後について細胞／ｍｇ
タンパク質の間に有意差は存在しない。
【００９９】a 値は細胞×１０6を表す。細胞の体積、
直径、および膜タンパク質の値は、各貯蔵所内で次の日
齢の群と常に有意に異なる（ｐ＜０．０１）。
【０１００】 表３ 脂肪細胞膜のスキャッチャード分析 ─────────────────────────────────── 精巣上体 腹膜後 ─────────────────────────────────── 細胞の大きさ Bmax(fmol/mg KD Bmax(fmol/mg KD タンパク質) (nM) タンパク質 (nM) ─────────────────────────────────── 小さい 46.4 1.44 30.0* 1.84 (6.8) (0.20) (4.6) (0.31) n=8 中程度 57.2 1.73 24.6* 1.82 (7.2) (0.65) (7.1) (0.71) n=5 n=5 大きい 26.0a 1.68 11.2b* 1.76 (3.9) (0.26) (3.2) (0.51) n=3 n=3 ───────────────────────────────────a 中程度の大きさの精巣上体膜とｐ＜０．０５で有意
に異なる。
【０１０１】b 小さいおよび中程度の大きさの精巣上
体膜とｐ＜０．０５で有意に異なる。 ＊ 対応する精巣上体値とｐ＜０．０５で有意に異な
る。
【０１０２】すべての値は「ｎ」実験の括弧内のＳＥＭ
をもつ平均である。
【０１０３】 表４ アンギオテンシンレセプター部位／細胞 ──────────────────────────────── 精巣上体（Ｅ） 腹膜後（Ｒ） ──────────────────────────────── 細胞の大きさ 小さい（Ｓ） 2695 2493 ±392 ±378 中程度（Ｍ） 6379a 3371* ±195 ±881 大きい（Ｌ） 5672a 2561* ±845 ±730 ────────────────────────────────a 小さい精巣上体膜（ＥＳ）とｐ＜０．００５で有意
に異なる。
【０１０４】＊ 対応する精巣上体値とｐ＜０．０５で
有意に異なる。
【０１０５】 表５ ラット脂肪細胞膜における125Ｉ−［Ｓａｒ1，Ｉｌｅ8］ ＡＩＩの結合の置換についてのリガンドの阻害定数（ＩＣ50） ───────────────────────────────── 化合物 精巣上体 腹膜後 ───────────────────────────────── ** 1.09×10-8M 7.36×10-9M (0.32) (2.17) Sar1-Ala8AII 4.31×10-9M 2.63×10-9M (0.61) (0.26) *** 1.73×10-4M 2.42×10-4M (0.23) (0.36) AII 3.34×10-9M 3.71×10-9M (0.25) (0.45) AIII 2.23×10-8M 1.85×10-8M (0.69) (0.43) Sar1-Leu8AII 4.41×10-9M 2.66×10-9M (0.72) ───────────────────────────────── 値は各処置についての１〜４の異なるアッセイから計算
したＩＣ50。
【０１０６】＊＊ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾ
ール ＊＊＊（（Ｓ）−）−［［４−（ジメチルアミノ）−３
−メチルフェニル］メチル−５−（ジフェニルアセチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸 アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）を有することが知られ
ている合成化合物をラットに与えて、２週の期間にわた
って脂肪組織へのＡＩＩ拮抗物質の効果を決定する。雄
のラットに蒸留水（対照）、蒸留水中で配合した２−ｎ
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］イミダゾールまたはシス−（＋／
−）−２−ブチル−６−（ヘキサヒドロ−２−メチルピ
ロロ［１，２−ｂ］イソオキサゾル−２−イル）−３−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’
−ビフェニル］−４−イル］メチル−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノンナトリウム塩（各１５ｍｇ／ｋｇ）を栄養によ
り１日１回与えた。体重および食物の摂取を毎日モニタ
ーする。２週の終わりにおいて、ラットを殺しそして組
織を秤量する。脂肪細胞膜をコラゲナーゼ消化、均質化
および遠心分離により調製する。２００脂肪細胞の直径
をせん別することによって細胞の体積を決定し、そして
放射リガンドの結合アッセイを使用して脂肪細胞ＡＩＩ
レセプターへの結合を決定する。表６に示すように、Ａ
ＩＩレセプターの拮抗物質を与えたラットはより低い最
終体重および体重の増加を示した。サンプリングした器
官のうちで、重量の組み合わせた最大の相対的および定
量的重量変化は脂肪組織の中に存在した。表７が示すよ
うに、ＡＩＩ拮抗物質を経口投与されるラットはより小
さい精巣上体細胞体積および結合能力の減少を示した。
【０１０７】 表６ ラットの体および組織の重量へのＡＩＩレセプターの拮抗物質の生体内効果 対照 対照から 対照から ＊ の変化％ ＊＊ の変化％ 初期の体重（ｇ） 399 399 399 (9.2) (9.2) (7.0) 最終の体重（ｇ） 455 424 -7 431 -5 (11.4) (11.5) (11.2) 平均重量増加（ｇ） 56 25 -55 35 -38 (4.1) (6.8) (6.2) 平均の毎日の食物摂取(ｇ) 32.8 30.4 -7 30.1 -8 (.82) (.92) (.78) 精巣上体脂肪重量（ｇ） 5.20 4.33 -17 4.10 -21 (.39) (.31) (.19) 腹膜後脂肪重量（ｇ） 4.87 4.35 -11 4.10 -16 (.42) (.47) (.46) 心臓重量（ｇ） 1.49 1.41 -5 1.39 -7 (.03) (.06) (.07) 肝臓重量（ｇ） 17.5 15.8 -10 16.5 -6 (.74) (1.0) (.49) 精巣重量（ｇ） 3.4 3.5 +5 3.3 -1 (.09) (.13) (.16) 腎臓重量（ｇ） 3.8 3.5 -7 3.6 -4 (.19) (.13) (.15) 脾臓重量（ｇ） .96 .71 -25 .78 -20 (.06) (.05) (.03) 値はｎ＝６ラット／群の（ＳＥＭ）をもつ平均である。
【０１０８】＊ シス−（＋／−）−２−ブチル−６−
（ヘキサヒドロ−２−メチルピロロ［１，２−ｂ］イソ
オキサゾル−２−イル）−３−［［２’−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンナトリウム塩 ＊＊２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル］イミダゾール 表７ 精巣上体脂肪細胞ＡＩＩレセプターの結合および脂肪細胞体積 対照 ＊ ＊＊ Bmax 48.6 31.8 24.7 (fmol/mgタンパク質) (15.7) (8.5) (3.4) 脂肪細胞 256 187 163 細胞体積（ｐｌ） (30.3) (22.1) (4.9) 値は２週の間１日１回水（対照）またはＡＩＩ拮抗物質
を経口的に投与した４ラット／群の平均（ＳＥＭ）であ
る。
【０１０９】＊ シス−（＋／−）−２−ブチル−６−
（ヘキサヒドロ−２−メチルピロロ［１，２−ｂ］イソ
オキサゾル−２−イル）−３−［［２’−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンナトリウム塩 ＊＊２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル］イミダゾールアンギオテンシンＩＩレセプターの結合について 脂肪細胞膜をスクリーニングする方法 実験の計画は、３つの異なる年令において２つの異なる
解剖学的部位から収獲した脂肪細胞膜の結合特性を決定
することを含む。雄のスプレイクーダウレイ（Ｓｐｒａ
ｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（チャールス・リバーラ
ボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ）、マサチュセッツ州ウィルミント
ン）を日齢４０、７０および１００において使用する。
【０１１０】ラットを実験の朝に二酸化炭素の吸入で殺
し、そして精巣上体および腹膜後の貯蔵所から脂肪組織
を急速に切除し、そして冷生理食塩水の中に入れる。精
巣の動脈および静脈を精巣上体脂肪を除去し、そして褐
色脂肪の堆積物を腹膜後貯蔵所から解剖除去する。脂肪
組織を秤量し、小片に細かく切り、そしてほぼ１０ｇの
各々を２５ｍｌのクレブス−リンゲル−重炭酸塩緩衝液
（ＫＲＢ）、６ｍＭのグルコースおよび５０ｍｇのコラ
ゲナーゼｐＨ７．４を含有するフラスコに移す。細かく
切った脂肪組織を含有するフラスコを３０分間激しく
（１５０ストローク／分）震盪し、次いで脂肪細胞を含
有する管を追加の４×２０ｍｌの各冷トリス緩衝液（１
０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ８．０）で洗浄し、ここで
まず浮遊により消化媒質から脂肪細胞を分離させ、注射
器に取り付けたポリエチレン管を通して遊泳下の物質を
除去し、トリス緩衝液の中に細胞を再懸濁させ、そして
この手順を反復する。
【０１１１】結合研究について使用した脂肪細胞膜を次
のようにして調製する。小さい鈍いプローブを使用する
ブリンクカン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）ポリトロンを使用
して、脂肪細胞を中程度の速度の設定で２０秒間均質化
し、そして生ずるホモジネートを４℃において３５分間
４０，０００×ｇで遠心する。遠心後、脂肪のケークを
注意して除去し、そして沈澱を１ｍｌのトリス緩衝液の
中に再懸濁させる。高速沈澱のタンパク質含量を決定
し、再懸濁させたタンパク質を直ちにアッセイするか、
あるいは結合アッセイを実施する前に−７５℃において
貯蔵する。
【０１１２】脂肪細胞膜を０．２５％のウシ血清アルブ
ミン緩衝液（ウシ血清アルブミン、５０ｍＭのトリスＨ
Ｃｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）の中に５μｇ
のタンパク質／１０μｌの緩衝液の最終濃度に懸濁させ
ることによって、結合を開始する。スキャッチャード分
析のために、膜を０．０１５〜５．０ｎＭの１２の異な
る濃度の125Ｉ−［Ｓａｒ1，Ｉｌｅ8］ＡＩＩとインキ
ュベーションした。典型的なインキュベーション管は、
１６０μｌ（８０μｇ）の脂肪細胞膜タンパク質、２０
μｌのアイソトープおよび非特異的結合の決定に適当に
要求されるとき２０μｌの１μＭの２−ｎ−ブチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２’−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チル］イミダゾールを含有する。膜タンパク質を添加
し、次いでゆっくり震盪水浴中で２２℃において３０分
間インキュベーションすることによって、アッセイを開
始する。ジュラポア（Ｄｕｒａｐｏｒｅ）またはワット
マン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターを含有する
ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）またはブランデル（Ｂ
ｒａｎｄｅｌ）型収獲装置を使用し、次いで５ｍｌの各
冷生理食塩水で６回さらにすすぐ。フィルターを管の中
に入れ、そしてアイソトープの半減期について補正する
ようにプログラミングしたガンマシンチレーションカウ
ターの中で放射能を測定する。この実験のプロトコルを
使用して、脂肪細胞膜上のアンギオテンシンＩＩのため
の親和性（Ｋd）および結合部位の数（Ｂｍａｘ）を計
算することができる。
【０１１３】種々のペプチドおよび非ペプチドの拮抗物
質について異なる解剖学的に明確な脂肪細胞膜の相対的
親和性を、また、決定することができる。脂肪細胞膜を
１ｎＭの125Ｉ−［Ｓａｒ1，Ｉｌｅ8］ＡＩＩの存在下
に１０-6〜１０-13Ｍの範囲の変化する濃度の拮抗物質
と一緒に１／３対数単位の増加する勾配でインキュベー
ションする。濃度の範囲は、脂肪細胞膜のレセプターに
対する特定の拮抗物質の親和性に依存して変更すること
ができる。結合したリガンドの５０％を置換するために
要求される相対的阻害定数（ＩＣ50）を、拮抗物質の存
在下に放射リガンドの比較的特異的結合に基づいて計算
する。
【０１１４】ラット精巣上体脂肪細胞膜における125Ｉ
−［Ｓａｒ1，Ｉｌｅ8］ＡＩＩ結合の置換について試験
した種々の化合物の阻害定数（ＩＣ50）を表８に示す。
【０１１５】 表８ラットの精巣上体脂肪細胞膜における125Ｉ−［Ｓａｒ，Ｉｌｅ］ＡＩＩの結合 の置換についての被験化合物の阻害定数（ＩＣ50） 化合物 精巣上体のＩＣ50 （３Ｓ−トランス）−２−ブチル−６−［５−（ヒ 1.86×10-8 ドロキシメチル）−２−メチル−３−イソオキサゾ リジニル］−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル− ５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン （３Ｒ−シス）−２−ブチル−６−［５−（ヒドロ 8.20×10-9 キシメチル）−２−メチル−３−イソオキサゾリジ ニル］−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５− イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ ル−４（３Ｈ）−キナゾリノン ２−ブチル−６−（フェノキシメチル）−３−［［ 1.63×10-7 ２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル−４（３Ｈ）− キナゾリノン ２−ブチル−６−［（２−ピリジニルオキシ）メチ 1.72×10-8 ル］−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ ル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩 ２−ブチル−６−（３，３ａ，４，５，６，７−ヘ 8.67×10-8 キサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２− イル］−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５− イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ ル−４（３Ｈ）−キナゾリノン （３ａα，６ａα）−３−［２−ブチル−３，４− 5.50×10-7 ジヒドロ−４−オキソ−３−［［２’−（１Ｈ−テ トラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−６−キナゾリニル］−２，３， ３ａ，６ａ−テトラヒドロ−３，５−ジメチルピロ ロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６−（１Ｈ，５ Ｈ）−ジオン ２−ブチル−６−［４，５−ジヒドロ−３−（４− 1.26×10-7 メチルフェニル）−５−イソオキサゾリル］−３− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４（３ Ｈ）−キナゾリノン ５−［２−ブチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ 3.57×10-8 −３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル） ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− ６−キナゾリニル］−４，５−ジヒドロ−５−メチ ル−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル 表８（続き）ラットの精巣上体脂肪細胞膜における125Ｉ−［Ｓａｒ，Ｉｌｅ］ＡＩＩの結合 の置換についての被験化合物の阻害定数（ＩＣ50） 化合物 精巣上体のＩＣ50 ［２Ｓ−（２α，３ａα，３ｂβ，８ａα］−２− 1.41×10-8 ブチル−６−（６，６−ジメチルオクタヒドロフロ ［３，２−ｄ］ピロロ［１，２−ｄ］イソオキサゾ ル−２−イル）−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾ ル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イ ル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン ２−ブチル−６−［ヒドロキシ（テトラヒドロ−２ 1.68×10-9 −チエニル）メチル］−３−［［２’−（１Ｈ−テ トラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンＳ， Ｓ−ジオキシド異性体１ ２−ブチル−６−［ヒドロキシ（テトラヒドロ−２ 3.14×10-9 −チエニル）メチル］−３−［［２’−（１Ｈ−テ トラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンＳ， Ｓ−ジオキシド異性体２ ２−ブチル−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メ 7.90×10-9 チル＝２−オキソ−３−ピロリジニル）エチル］− ［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）− キナゾリノン異性体１ トランス−（＋／−）−２−［２−ブチル−３，４ 2.35×10-8 −ジヒドロ−４−オキソ−３−［［２’−（１Ｈ− テトラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］ −４−イル］メチル］−６−キナゾリニル］ヘキサ ヒドロピロロ［１，２−ｂ］イソオキサゾル−２− カルボン酸メチルエステルモノヒドロ シス−（＋／−）−２−ブチル−６−（ヘキサヒド 1.46×10-8 ロ−２−メチルピロロ［１，２−ｂ］イソオキサゾ ル−２−イル）−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾ ル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イ ル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンナトリウ ム塩 ２−ブチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−３− 1.79×10-8 ［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−ピロロ ［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）カルボン酸 フェニルメチルエステル ２−ブチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−６− 1.36×10-9 （２−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソプロピ ル）−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ ル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −４（３Ｈ）−キナゾリノン ２−エチル−５，７−ジメチル−３−［［２’−（ 2.44×10-9 １Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェ ニル］−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｂ］ピリジン ５−メチル−７−プロピル−８［（２′−（１Ｈ− 5.63×10-9 テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ チル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ リミジン−２（３Ｈ）−オン追加の計算 各調製物における膜タンパク質の量および脂肪細胞の数
を最初に決定することによって、ＡＩＩレセプター結合
部位の数／細胞を推定することができる。この情報は膜
タンパク質の量／細胞の推定を可能とし、これはｆｍｏ
ｌ／ｍｇタンパク質として表されるＢｍａｘと一緒に部
位／細胞の計算を生ずる。
【０１１６】ヒト脂肪細胞膜の調製物 ヒト脂肪組織を外科的バイオプシーから入手しそして冷
生理食塩水の中に直ちに入れる。試料を受け取って１時
間以内に、それを秤量し、そして小片に細かく切り、そ
して６ｍＭのグルコースおよびコラゲナーゼを２ｍｇ／
ｍｌで含有するクレブス−リンゲル−重炭酸塩緩衝液
（ｐＨ７．４）の中に入れる。組織を１５０ストローク
／分で３７℃において震盪し、そして１０分の間隔で溶
液をナイロンメッシュに通過させて遊離の脂肪細胞を組
織の残部から分離する。この手順はラットの脂肪組織と
異なる。なぜなら、ヒトの細胞はいっそうもろくそして
消化媒質からの分離前に消化のより短い期間を必要とす
るからである。未消化の組織を再び細かく切った後、コ
ラゲナーゼ−クレブス緩衝液に添加し戻し、そして完全
に消化するまで１０分の間隔で消化する。脂肪細胞を冷
トリス緩衝液ですすぎ、そして膜調製の手順、および脂
肪細胞膜へのアンギオテンシンＩＩの結合の決定をラッ
ト脂肪細胞を使用するときのように進行させる。
【０１１７】ヒト脂肪細胞は、ＡＩＩ拮抗物質２−ｎ−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］イミダゾールによる高い親和性の
125Ｉ−Ｓａｒ Ｉｌｅとの置換を示す（表９）。
【０１１８】 表９ ヒト脂肪細胞において125Ｉ−Ｓａｒ−イソロイシンアンギオ テンシンＩＩのアンギオテンシンＩＩ拮抗物質の置換 脂肪組織の部位 ＊ 大網 皮下 (ｎＭ) (ｎＭ) 平均ＩＣ50 9.26 16.11 ＳＥＭ 3.39 4.51 ＊ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル］イミダゾール 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
【０１１９】１．治療量のアンギオテンシン（ＡＩＩ）
拮抗物質を投与することからなる、哺乳動物における脂
肪組織を処置および減少する方法。
【０１２０】２．治療量のアンギオテンシン（ＡＩＩ）
拮抗物質を投与することからなる、哺乳動物における肥
満症を減少および抑制する方法。
【０１２１】３．治療量のアンギオテンシン（ＡＩＩ）
拮抗物質を投与することによって哺乳動物における脂肪
組織を減少することからなる、哺乳動物における非イン
スリン依存性糖尿病を処置する方法。
【０１２２】４．アンギオテンシン（ＡＩＩ）拮抗物質
が、式：
【０１２３】
【化３７】
【０１２４】式中、Ａｒは
【０１２５】
【化３８】
【０１２６】から成る群より選択され、ＲaおよびＲeは
各々独立に１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルで
あり、Ｒbは、 （ａ）置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、こ
こで置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル、置換フェニル（置換
基は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、ニトロ、−ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよびハロから選択される）、
ピリジン、チオフェン、フラン、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ
ｆ、−Ｏ−ＣＯＲｆ、−ＣＯＮ（Ｒｆ）2およびカルボ
キシメチルフェニルから選択される； （ｂ）置換されていてもよい５〜１５員の１、２および
３環の複素環式基、ここで異種原子は１〜４個の酸素、
硫黄または窒素原子から選択され、置換基は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル（−ＯＲｆ、−ＣＯ2Ｒｆ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）2、フェニル、置換フェ
ニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級ア
ルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素
原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから
選択される）で置換されていてもよい）、フェニル、置
換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ
低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個
の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢ
ｒから選択される）、ピリジン、チオフェン、フラン、
−ＯＲｆ、−ＣＯ2Ｒｆ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＣＯＮ
（Ｒｆ）2、−ＳＰｈ、−Ｎ（Ｒｆ）2から選択される；
から選択され、Ｒcは水素、ハロまたはピロール基であ
り、前記ピロール基は窒素原子に結合しており、そして
置換されていないか、あるいは１〜４を有する低級アル
キルで置換されており、ＲｄおよびＲｆは独立に水素お
よび１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルから選択
される、化合物、その互変異性体およびその製剤学的に
許容されうる塩類である、上記第１、２または３項記載
の方法。
【０１２７】５．アンギオテンシン（ＡＩＩ）拮抗物質
は、式：
【０１２８】
【化３９】
【０１２９】式中、Ｒは−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3
または
【０１３０】
【化４０】
【０１３１】であり、Ｘは〜５個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ6は下記の
部分：
【０１３２】
【化４１】
【０１３３】から選択され、Ｒ1はＨ、１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェ
ニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級ア
ルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素
原子を有するＯ−アルキルから選択される）、２−ピリ
ジニル、４−ピリジニル、ベンジル、置換ベンジル（置
換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、
トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有
するＯ−アルキルから選択される）であり、Ｒ2はＨ、
および１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキル
であり、Ｒ3はトリフェニルメチル、ベンジル、置換フ
ェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級
アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭
素原子を有するＯ−アルキルから選択される）、１〜４
個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキルであり、Ｒ4
はＨ、および１〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級ア
ルキル、
【０１３４】
【化４２】
【０１３５】であり、Ｒ11は１〜３個の炭素原子を有す
る低級アルキル、フェニル、置換フェニル（置換基は１
〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフル
オロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−
アルキルから選択される）、−ＯＲ7、ベンジルオキ
シ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ7、−ＮＲ7Ｒ8であり、Ｒ7は１
〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ8は
１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニルで
ある、の化合物およびその製剤学的に許容されうる塩類
である、上記第１、２または３項記載の方法。
【０１３６】６．アンギオテンシン（ＡＩＩ）拮抗物質
は、式：
【０１３７】
【化４３】
【０１３８】式中、Ｒは−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3
または
【０１３９】
【化４４】
【０１４０】であり、Ｘは３〜５個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ6は下記
の部分：
【０１４１】
【化４５】
【０１４２】から選択され、Ｒ9は独立にＨ、または１
〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキルであり、
Ｒ5は
【０１４３】
【化４６】
【０１４４】であり、ｎは２、３または４であり、ｍは
２、３または４であり、Ｒ7は１〜４個の炭素原子を有
する直鎖状低級アルキルである、の化合物およびその製
剤学的に許容されうる塩類である、上記第１、２または
３項記載の方法。
【０１４５】７．アンギオテンシン（ＡＩＩ）拮抗物質
は、式：
【０１４６】
【化４７】
【０１４７】式中、Ｒは−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3
または
【０１４８】
【化４８】
【０１４９】であり、Ｘは３〜５個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ6は下記
の部分：
【０１５０】
【化４９】
【０１５１】
【化５０】
【０１５２】から選択され、Ｒ31はＨ、１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状低級アルキル（−ＯＲ17、−ＣＯ2
Ｒ17、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ17、−Ｎ（Ｒ17）2、
フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子
を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニト
ロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、またはＢｒから選択される）で置換されていてもよ
い）、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭
素原子を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）、ピリジ
ン、チオフェン、フラン、−ＯＲ17、−ＣＯ2Ｒ17、−
ＣＮ、−ＣＦ3、−ＣＯＮ（Ｒ17）2、−ＳＰｈ、−Ｎ
（Ｒ17）2または
【０１５３】
【化５１】
【０１５４】であり、Ｒ32はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル（−ＯＲ17、−ＣＯ2Ｒ17、
−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ17、−Ｎ（Ｒ17）2、フェニ
ル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有す
るモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１
〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ま
たはＢｒから選択される）で置換されていてもよい）、
フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子
を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニト
ロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、またはＢｒから選択される）、ピリジン、チオフェ
ン、フラン、−ＣＯ2Ｒ17、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ17）2
または
【０１５５】
【化５２】
【０１５６】であり、Ｒ33はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）、ピリジン、チオフェン、フラン、−ＣＯ2Ｒ
17、−ＣＯＮ（Ｒ17）2、−ＣＮ、−ＮＯ2または
【０１５７】
【化５３】
【０１５８】であり、Ｒ40はＨ、−ＣＯ2Ｒ17、−ＳＯ2
Ｒ17、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、ベン
ジル、置換ベンジル（置換基は１〜３個の炭素原子を有
するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、
またはＢｒから選択される）、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）、−ＣＯＮ（Ｒ17）2または
【０１５９】
【化５４】
【０１６０】であり、Ｒ12はフェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）であり、Ｒ15はＨ、１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルであり、Ｒ17は独立にＨ、または１〜４
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の低級ア
ルキルであり、Ｒ38はＨ、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル（置換基
は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリ
フルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有する
Ｏ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択され
る）、−ＣＯ2Ｒ17、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮ
（Ｒ17）2または
【０１６１】
【化５５】
【０１６２】であり、Ｒ39はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）であり、Ｒ10は独立にＨ、１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状低級アルキル（−ＯＲ17、−ＣＯ
2Ｒ17、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ17、−Ｎ
（Ｒ17）2、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３
個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフルオロ
メチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アル
キル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）で置換さ
れていてもよい）、フェニル、置換フェニル（置換基は
１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ
−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）、
ピリジン、チオフェン、フラン、−ＣＯ2Ｒ17、−Ｃ
Ｎ、−ＣＦ3、−ＣＯＮ（Ｒ17）2または
【０１６３】
【化５６】
【０１６４】であり、Ｑは単結合、−（ＣＲ10Ｒ10）p
−またはＯであり、Ｑ1は単結合、−（ＣＲ10Ｒ10）
p−、Ｏ、
【０１６５】
【化５７】
【０１６６】であり、ｐは１〜５であり、Ａは−（ＣＲ
10Ｒ10）q−であり、ｑは２〜５であり、ただしｐ＋ｑ
は６より大きくない、の化合物およびその製剤学的に許
容されうる塩類である、上記第１、２または３項記載の
方法。
【０１６７】８．アンギオテンシン（ＡＩＩ）拮抗物質
は、式：
【０１６８】
【化５８】
【０１６９】式中、Ｒは−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3
または
【０１７０】
【化５９】
【０１７１】であり、Ｘは３〜５個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ6は下記
の部分：
【０１７２】
【化６０】
【０１７３】から選択され、Ｒ41はＨ、１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状低級アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、
【０１７４】
【化６１】
【０１７５】フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３
個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニ
トロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選
択される）、ピリジン、チオフェンまたはフランであ
り、Ｒ43は−ＣＯ2Ｒ19、
【０１７６】
【化６２】
【０１７７】フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３
個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニ
トロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選
択される）、ピリジン、ＣＮ、直鎖状もしくは分枝鎖状
の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
【０１７８】
【化６３】
【０１７９】であり、Ｒ36はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は水
素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状の低級アルキル、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＮ、フェニル、
置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモ
ノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、１〜３個の炭素原
子を有するＯ−アルキルから選択される）、ピリジン、
チオフェンまたはフラン
【０１８０】
【化６４】
【０１８１】であり、Ｒ19は１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルである、の化
合物およびその製剤学的に許容されうる塩類である、上
記第１、２または３項記載の方法。
【０１８２】９．アンギオテンシン（ＡＩＩ）拮抗物質
は、式：
【０１８３】
【化６５】
【０１８４】式中、Ｒは−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3
または
【０１８５】
【化６６】
【０１８６】であり、Ｘは３〜５個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ6は下記
の部分：
【０１８７】
【化６７】
【０１８８】から選択され、Ｒ21、Ｒ29およびＲ25は同
一であるか、あるいは異なることができ、Ｒ21はＨ、１
〜４個の炭素原子を有する直鎖状低級アルキル、フェニ
ル、置換フェニル（置換基は１〜４個の炭素原子を有す
るモノ低級アルキル、−ＣＦ3、ニトロ、ＮＨ2、１〜４
個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、または
Ｂｒから選択される）、ピリジン、チオフェンまたはフ
ランであり、Ｒ29はＨ、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル（置換基は
１〜４個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ
3、ニトロ、ＮＨ2、１〜４個の炭素原子を有するＯ−ア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）、ピリ
ジン、チオフェンまたはフランであり、Ｒ28はフェニ
ル、置換フェニル（置換基は１〜４個の炭素原子を有す
るモノ低級アルキル、−ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、ニトロ、１
〜４個の炭素原子を有するＯ−アルキルから選択され
る）であり、Ｒ25は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
低級アルキル、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜
４個の炭素原子を有するモノ低級アルキル、−ＣＦ3、
ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するＯ−アルキル、
Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）、ピリジン、チ
オフェンまたはフランであり、ｖは０〜３である、の化
合物およびその製剤学的に許容されうる塩類である、上
記第１、２または３項記載の方法。
【０１８９】１０．アンギオテンシン（ＡＩＩ）拮抗物
質は、式：
【０１９０】
【化６８】
【０１９１】式中、Ｒは−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3
または
【０１９２】
【化６９】
【０１９３】であり、Ｘは３〜５個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ6は下記
の部分：
【０１９４】
【化７０】
【０１９５】から選択され、Ａは−（ＣＨ2）uであり、
ｕは１、２、３または４であり、Ｗは−ＣＨ2−または
【０１９６】
【化７１】
【０１９７】であるか、あるいはＡおよびＷの各々は
【０１９８】
【化７２】
【０１９９】であり、そして−（ＣＨ2）r−架橋により
接続されており、ここでｒは１、２または３であり、Ｑ
は−Ｏ−、−ＣＨ2−または
【０２００】
【化７３】
【０２０１】であり、Ｄは−（ＣＨ2）fであり、ｆは３
または４であり、Ｒ18はＨ、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状低級アルキル（−ＯＲ35、−ＣＯ2Ｒ35、−Ｃ
Ｎ、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の炭素
原子を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、
ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、
Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）で置換されてい
てもよい）、ピリジン、チオフェン、フラン、−ＣＨ
Ｏ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＣＮ、
【０２０２】
【化７４】
【０２０３】であり、Ｒ27はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル（−ＯＲ35、−ＣＯ2Ｒ35、
−ＣＮ、フェニル、置換フェニル（置換基は１〜３個の
炭素原子を有するモノ低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される）で置換され
ていてもよい）、ピリジン、チオフェン、フラン、−Ｃ
Ｏ2Ｒ35、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＣＮ、または
【０２０４】
【化７５】
【０２０５】であり、Ｒ37はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）、ピリジン、チオフェン、フラン、−Ｏ−
Ｒ35、−Ｎ（Ｒ35）、−ＣＯ2Ｒ35、−ＣＨ2ＯＲ35、−
ＣＮ、−ＣＨＯ、
【０２０６】
【化７６】
【０２０７】であり、Ｒ35は独立にＨ、１〜４個の炭素
原子を有する低級アルキルであり、Ｒ13はＨ、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖状低級アルキル、５または６個
の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、置換フ
ェニル（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級
アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭
素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒか
ら選択される）、ピリジン、チオフェン、フラン、ベン
ジル、置換ベンジル（置換基は１〜３個の炭素原子を有
するモノ低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
１〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、
またはＢｒから選択される）、−ＣＯ2Ｒ35、−ＳＯ2Ｒ
30、
【０２０８】
【化７７】
【０２０９】であり、Ｒ27はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルであり、
Ｒ34はＨ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＳＯ2Ｒ30、
【０２１０】
【化７８】
【０２１１】であり、Ｒ30はＨ、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状低級アルキル、フェニル、置換フェニル
（置換基は１〜３個の炭素原子を有するモノ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、１〜３個の炭素原子
を有するＯ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択
される）である、の化合物およびその製剤学的に許容さ
れうる塩類である、上記第１、２または３項記載の方
法。
【図面の簡単な説明】
【図１】精巣上体脂肪細胞膜への１２５Ｉ−ＡＩＩの連
合の時間経過を示すグラフである。
【図２】脂肪細胞膜への１２５Ｉ−ＡＩＩの結合の飽和
を示すグラフである。
【図３】放射線標識ＡＩＩとの前インキュベーションお
よび時間＝０における１０μｍｏｌ／ｌの非標識ＡＩＩ
の添加後の、脂肪細胞膜からの１２５Ｉ−ＡＩＩの結合
の解離を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３９

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療量のアンギオテンシン（ＡＩＩ）拮
    抗物質を投与することを特徴とする哺乳動物における脂
    肪組織の処置および減少方法。
  2. 【請求項２】 治療量のアンギオテンシン（ＡＩＩ）拮
    抗物質を投与することを特徴とする哺乳動物における肥
    満症の減少および抑制方法。
  3. 【請求項３】 治療量のアンギオテンシン（ＡＩＩ）拮
    抗物質を投与することによって哺乳動物における脂肪組
    織を減少することを特徴とする哺乳動物における非イン
    スリン依存性糖尿病の処置方法。
JP6164687A 1993-06-28 1994-06-23 脂肪組織の成長のインヒビターとしてのアンギオテンシン（ａｉｉ）拮抗物質 Pending JPH0717862A (ja)

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