NO164655B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazobenzodiazepinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazobenzodiazepinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164655B NO164655B NO871459A NO871459A NO164655B NO 164655 B NO164655 B NO 164655B NO 871459 A NO871459 A NO 871459A NO 871459 A NO871459 A NO 871459A NO 164655 B NO164655 B NO 164655B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- benzodiazepine
- dihydro
- mice
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- YNOAVEBKPQOZQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-6-carboxylate Chemical compound N1C(=O)CN(C)C(=O)C2=C1C=CC=C2C(=O)OCC YNOAVEBKPQOZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- -1 C1-3-alkyloxymethyl Chemical group 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- IDHOWSZYDNYOIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-1h-3,1-benzoxazine-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2C(=O)OCC IDHOWSZYDNYOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C[N+]#[C-])=NC(C2CC2)=N1 KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCHAYRENXIZBL-UHFFFAOYSA-N 3-(isocyanomethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(C[N+]#[C-])=NO1 UNCHAYRENXIZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [C-]#[N+]CC1=NOC(C2CC2)=N1 BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 2
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAAAMARIYVHKFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N2C=N3)=C1C(=O)N(C)CC2=C3C1=NOC(C)=N1 XAAAMARIYVHKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetonitrile Chemical compound COCC#N QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOHTWJGRUZYQST-UHFFFAOYSA-N 3-(isocyanomethyl)-5-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COCC1=NC(C[N+]#[C-])=NO1 OOHTWJGRUZYQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMJGPYVYMUVIH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-ethoxycarbonylbenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1C(O)=O FQMJGPYVYMUVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQHQLYSPHGVPM-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC1=NC(C[N+]#[C-])=NO1 YDQHQLYSPHGVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N benzamidoxime Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1 MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- RVTXMEZQOBFWIU-UHFFFAOYSA-N diethyl 5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3,7-dicarboxylate Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=C(C(=O)OCC)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 RVTXMEZQOBFWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- GMBCCEOJUWMBPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formamidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC=O GMBCCEOJUWMBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCHQJNRLTZHYDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N2C=N3)=C1C(=O)N(C)CC2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 NCHQJNRLTZHYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1 LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AQYHYEZNUVONPM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-6-carboxylate Chemical compound N1C(=O)CN(C)C(=O)C2=C1C=CC=C2C(=O)OC AQYHYEZNUVONPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-methylpropanimidamide Chemical compound CC(C)C(N)=NO JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N n-[(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound O=CNCC1=NOC(C2CC2)=N1 OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHCGNUSTHNQRK-UHFFFAOYSA-N n-[(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound CCC1=NC(CNC=O)=NO1 RVHCGNUSTHNQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNUTYFQHHSKSG-UHFFFAOYSA-N n-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound CC1=NC(CNC=O)=NO1 UGNUTYFQHHSKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHQNLZOSPPTOAU-UHFFFAOYSA-N n-[[5-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]formamide Chemical compound COCC1=NC(CNC=O)=NO1 DHQNLZOSPPTOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Power Steering Mechanism (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye terapuetisk aktive benzodiazepinderivater som kan anvendes f.eks. ved behandling av lidelser i sentralnervesystemet, f.eks. som anti-krampemidler eller angsthemmende midler.
Det er velkjent (Squires, R.F. og Braestrup, C, Nature (London) 266 (1977) 732-734) at spesifikke seter i sentral-nervesystemene hos vertebrater viser en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse setene kalles benzodiazepinreseptorer.
De europeiske patentpublikasjonene nr. 109,921 og 150,040 be-skriver oksadiazolylderivater av imidazobenzodiazepiner.
De nye forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er imidazobenzodiazepinderivater som har den generelle formelen
I
hvori
X1 og X<2> uavhengig er
hvori R<1> er C^_3-alkyl, cyklopropyl, C^_3-alkoksymetyl, eller fenyl,
r<6> er CjL_3-alkyl eller C^_3~hydroksyalkyl,
R<4> er hydrogen,
R<**> er Cj_£,-alkyl eller hvori R<4> og R^ sammen danner en 2-4-leddet alkylenkjede.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av de ovenfor nevnte forbindelsene. Fremgangsmåten for fremstilling innbefatter:
a) omsetning av en forbindelse av formel II hvori R<4>, R5 og X<2> har betydningene angitt ovenfor og Y er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse som har formelen III hvori X<*> har betydningen angitt ovenfor, slik at det dannes en forbindelse med formel I, eller b) omsetning av et reaktivt derivat av en forbindelse som har den generelle formelen IV hvori R<4>, R^ og X<2> har betydningene angitt ovenfor, med en forbindelse av den generelle formelen V hvori R<1> har betydningen angitt ovenfor, slik at det dannes en forbindelse av den generelle formel I hvori X<2>, R<4> og R^ har betydningene angitt ovenfor og hvori X<1> er hvori R<1> har betydningen angitt ovenfor, eventuelt via et mellomprodukt som har formelen VI hvori X<2>, R<*>, R<4> og R^ har betydningene angitt ovenfor, eller c) når r<6> er en C^_3~hydroksyalkyl innføres en hydroksygruppe i R6 lik C1_3—alkyl på kjent måte. Den avspaltbare gruppen Y kan være en hvilken som helst egnet avspaltbar gruppe, f.eks. som beskrevet i U.S. patentene nr. 4,031,079 eller 4,359,420, f.eks. halogen, alkyltio, f.eks. metyltio, aralkyltio, N-nitrosoalkylamin, alkoksy, merkapto, -0P(0)(0R)2 hvori R er laveralkyl eller -0P(0)(NR<*>R") hvori R' og R'' begge står for alkyl eller fenyl, eller danner sammen med det nitrogenatomet som de er bundet til en heterocyklisk rest, såsom morfolino, pyrrolidino, piperidino eller metylpiperazino.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis under alkaliske betingelser, dvs. i nærvær av en base, og blant basene er alkalimetall, f.eks. kalium eller natrium, alkoksyder eller hydroksyder foretrukket. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som er ikke-reaktivt med reaktantene og reaksj.onsproduktene under reaksjonsbeting-elsene, spesielt et vannfritt oppløsningsmiddel og fortrinnsvis et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel, såsom dimetyl-formamid (DMF) e.l. Temperaturområdet som anvendes kan være et hvilket som helst område som er egnet for å få reaksjonen til å forløpe med akseptabel hastighet og uten uønsket forsinkelse eller dekomponering, og et område fra -40°C til romtemperatur er følgelig spesielt velegnet.
Utgangsmaterialene kan fremstilles fra kommersielt til-gjengelige benzenderivater og ved å anvende velkjente syntesefremgangsmåter, som beskrevet i Synthesis, bind 10, side 681-682.
De farmasøytiske egenskapene for forbindelsene med formel I kan illustreres blant annet ved å bestemme deres evne til å fortrenge radioaktivt merket flunitrazepam fra benzodiazepinreseptorer.
Fortrengningsaktiviteten for forbindelsene med formel I kan finnes ved å bestemme EDsg-verdien. ED5Q-verdien represen-terer den dosen (mg/kg) av et forsøksstoff som forårsaker at den spesifikke bindingen av flunitrazepam til benzodiazepinreseptorer i en levende hjerne reduseres til 50% av kontroll-verdien.
Et slikt in vivo forsøk utføres som følger:
Prinsipp.
Tyve minutter etter at en dose av <3>H-flunitrazepam (<3>H-FNM)
(200 jj Ci/kg, i.v.) er administrert har omfanget av spesifikk <3>H-FNM-binding til hjerne-benzodiazepinreseptorer nådd maksimal verdi. Denne spesifikke bindingen av <3>H-FNM kan helt eller delvis forhindres ved samtidig eller forutgående administrasjon av farmakologisk aktive benzodiazepiner og av visse benzodiazepinlignende midler (Chang og Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)).
Forsøksfremgangsmåte.
Suspensjoner av forsøksstoffer (2 mg/ml) fremstilles i 59t "Duphasol X" (ricinusolje-etylenoksyd-derivat for emulgering og oppløseliggjøring av olje og andre vann-uoppløselige stoffer) ved ultralydbehandling i 10 minutter ved anvendelse av en "Branson B15 microtip ultrasonifler" (innstilling 7). Grupper på tre mus (hunnmus, NMR, 18-22 g) injiseres intra-peritonealt med forsøksstoffet 1 dose 100 mg/kg. 15 minutter etter administreringen av forsøksstoffet tilføres musene intravenøst 4 p Ci av <3>H-FNM (70-90 Ci/mol) i 200 pl fysiologisk saltvann. 20 minutter etter <3>H-FNM-admini-strering avlives musene ved halshugning, forhjernene skjæres raskt ut (i løpet av 30 sekunder) og homogeniseres i 12 ml iskald 25 mM KH2P04, pH 7,1, ved anvendelse av en "Ultra-Turrax" homogenisator utstyrt med en N 10 aksling. To porsjoner på 1 ml filtreres straks gjennom "Whatman GF/C" glassfiberfiltre og vaskes med 2 x 5 ml av den ovenfor nevnte bufferen. Mengden radioaktivitet på filtrene bestemmes ved konvensjonell scintillasjonstelling. En gruppe ubehandlede mus tjener som kontroll. En til tre mus injiseres med 25 jig/kg klonazepam i.p. 30 minutter før <3>H-FNM for å bestemme mengden av ikke-spesifikk <3>H-FNM-binding, som skulle være mellom 8 og 1556 av den samlede bindingen. Når doser på 10 mg/kg inhiberer mer enn 50% av spesifikk <3>H-flunitrazepam-bindlng administreres forsøksstoffene i doser som er faktorer på 3,16 ganger lavere enn 100 mg/kg. ED50 for et forsøks-stoff defineres som den dosen som inhiberer 50% av spesifikk <3>H-FNM-bindlng. Spesifikk binding er omfanget av binding i kontrolldyr minus omfanget av binding i klonazepam-behandlede mus.
Resultater.
ED5Q-verdien bestemmes fra doseresponskurver. Dersom bare en dose av forsøksstoff administreres beregnes EDsg-verdien på følgende måte, forutsatt at inhiberingen av spesifikk binding ligger innenfor området 25-75#: hvor Cq er spesifikk binding i kontrolldyr og Cx er spesifikk binding i mus behandlet med forsøksstoffet. Forsøksresul-tater oppnådd ved å undersøke visse forbindelser med formel I fremgår av den følgende tabell I.
Det videre blitt utført en rekke tester med noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, samt et representativt utvalg av forbindelsene i EP 109 921 og EP 150 040.
Mørkemotivitet hos mus ( MOT mus)
Prinsipp;
Mus som i 7 døgn holdes i en omvendt dag/natt-cyklus har fullstendig endret sin døgnrytme, det vil si den aktive perioden er dagen (mørk periode). Ved å plassere musene i testboksen 16 timer elimineres neste all deres utforskende aktivitet. Hensikten med denne testen er å måle legemiddel-indusert nedgang i bevegelsesaktivitet hos mus etter 16 timers tilvenning til testboksen, og etter at de har vært på en omvendt dag/natt-cyklus i 7 dager. Denne modellen ansees å være prediktiv for sedativ virkning.
Forsøksfreorgangsmåte:
Aktiviteten hos 7 grupper bestående 4 NMRI hunnmus (20-22 g) som i de siste 16 timer har vært holdt i transparente perspeksbur måles med et "Animex motimeter" (Columbus Instruments, Ohio) etter 7 døgn på en omvendt dag/natt-cyklus (mørke 6-18, lys 18-16) i testrommet. Temepraturen holdes på 21-22°C og aktiviteten i det kjente transparente perspeksbur (36 x 22 x 20 cm) måles i 8 timer, begynnende kl. 08.30 umiddelbart etter lntraperitoneal injeksjon av legemidlene. Motilitetsverdiene noteres hver annet minutt med en bånd-opptager og analyseres senere 1 fire 2-timers intervaller.
Kontrollmus oppnår motilitetsverdler på ca. 6400 for de første to timene. Dette svarer omtrent til 3-4 ganger mer enn verdiene fra ikke-reverserte mus.
Tre eller fire doser inngis til 7 grupper å 4 mus med doser både over og under EDsø-verdlen.
Resultater;
ED5Q-verdien er den dosen som senker resultatet av opptel-lingen til 4000 for de første 2 timer etter inngivelsen av legemidlet, beregent ved hjelp av et datamaskinprogram som er basert på Litchfield og Wilcoxon's fremgangsmåte (1949).
Pentazol kloniske konvulsjoner mus ( i. p.)
Prinsipp:
Pentylentetrazol induserer kloniske og toniske kramper hos mus ved doser på 60-120 mg/kg s.c. Mekanismen er ukjent, men synes å skyldes virkninger i forbindelse med GABA reseptor-/benzodiazepin reseptor/klorid ionoforkomplekset. Antagonisme av kramper indusert ved maksimale doser av pentylentetrazol anses å være prediktive for legemidler som er effektive overfor petit mal epilepsi og angst.
Forsøksfremgangsmåte:
150 mg/kg pentylentetrazol oppløst i 0,956 NaCl inngis subkutant i mengder på 15 ml/kg til NMRI hann- eller hunnmus som veier 20-25 g 30 minutter en intraperitoneal injeksjon av et forsøksstoff. Antallet av mus som utviser kloniske krampeanfall noteres innfor de neste 30 minuttene. Minst tre doser av hver forsøksforbindelse anvendes til 4 eller 8 mus pr. dose, og med doser både over og under EDsg-verdien.
Resultater:
ED5Q-verdien beregnes som den dose i pg/kg ved hvilken krampeanfall hemmes hos 5056 av dyrene, ved anvendelse av et datamaskinprogram som er basert på Litchfield og Wilcoxon's metode (1949).
Rotarod ataxi hos mus ( i. p.) ( Rotarod)
Prinsipp:
Legemidler innvirkning på bevegelseskoordinasjonen undersøkes ved å teste hvordan mus oppfører seg på en roterende stav.
Apparatur;
Den roterende stav er en rå trestang med en diameter på 43 mm og oppdelt i åtte 60 mm avdelinger ved hjelp av aluminium-skiver (diameter: 145 mm). Hver ende av stangen løper ut i et kulelele. Stangen kobles via en 12,5:1 reduksjons-girkasse til en elektrisk AC-motor (Heidolph, type D 73, 220 V) med trinnløs hastighetsregulering. Den øverste ende av stangen er 120 mm høyere enn den nederste og kan ikke endres. Stangens hastighet: 6 omdr./min.
Forsøksfremgangsmåte:
Grupper på fire NMRI hann- eller hunnmus (som veier 20-22 g) trenes i ca. 2 minutter, hvoretter de normalt er kjent med situasjonen. Deretter beveger de seg kontinuerlig sammen med stangen og forblir i sin posisjon nær den øverste enden.
Forsøksstoffet inngis i.p. (0,2-0,4 ml/20 g) 30 minutter før testen. Hver test har en varighet på 2 minutter. Musene ansees å være ataktiske hvis de utviser mere enn to fall fra stangen innenfor 2 minutter.
Tre eller fire doser inngis til 4 mus pr. dose, med doser både over og under EDsø-verdien.
Resultater:
ED50 er den dosen som gjør 50% av musene ataktiske 0,5 timer etter inngivelse av legemidlet, beregnet på et datamaskinprogram som er basert på Litchfield og Wilcoxon's metode (1949).
Water llck test: Antikonflikt ( Lick Ant)
Prinsipp:
Elektrisk støt-indusert undertrykkelse av vann-sliknings-adferd hos rotter, som er fratatt vann, er blitt brukt for å studere anxiolytikas konfliktavledende muligheter (Petersen og Buus Lassen, 1981) og de konfliktskapende muligheter ved anxiogeniske legemidler (Petersen og Jensen, 1984).
Fremgangsmåte:
Etter en kort treningsperiode testes rotter en gang i uken etter forutgående berøvelse av vann i 48 timer.
Apparatur:
Apparaturen er en rustfri stålkasse (13 x 21 x 14 cm) med metallnett-gulv og vegger. En vannflaske med glasstut fastgjøres til midten av yttersiden på en av de lange sider, slik at tuten når 2 cm inn i kassen i en høyde på 3 cm over gulvet. Et drinkometer tilsluttes mellom drikkerøret (en sølvelektrode i vannet) og gulvet i kassen.
Opptelling og støt gis ved hjelp av et drinkometer fra Columbus Instruments Inc., Ohio. Rottene kan få støt for hvert 20 slikk (1 "slikk-periode") eller ved en konstant slikk-periode svarende til 20 slikk (ved hjelp av en pulsgenerator som produserer kunstig slikning med 7 pulser pr. sekund når rotten er 1 kontakt med vannet). Støtet er 50 Hz og 0,4 mA i 0,2 sekunder.
Trening:
Wistar hannrotter (180-220 g) berøves vann i 24 timer forut for en 6 minutters treningsperiode i testkassen, uten å tilføre støt. Bare rotter slikker i løpet av denne tiden går videre til en ytterligere 24 timers berøvelse av vann. 24 timer etter første treningsperiode plasseres rotten i kassen. En 6 minutters testperiode starter automatisk når rottene har foretatt 20 slikk og mottar det første støt. Etter hvert 20. slikk gis et støt på 0,4 mA mellom nettgulvet og drikketuten.
Salt ( 0, 9% NaCl) injiseres i.p. straks etter den første straffeperioden, og 30! minutter senere gjentas straffeperioden. Umiddelbart etter den andre straffeperioden testes rottene i 6 minutter i et velkjent bur for ustraffet slikning.
Testing:
Trenede rotter testes en gang ukentlig etter forutgående berøvelse av vann i 48 timer. Rottene testes først ubehandlet i 6 minutter og får støt etter hvert 20. slikk. Bare rotter som utfører 0-9 slikk-perloder under denne straffede prodrug-perioden anvendes til testing av antikonfliktvirkning av forsøksforbindelsen. Umiddelbart etter den straffede prodrug-perioden innsprøytes rottene i.p. med forsøksforbindelsen, og testes 30 minutter senere i 6 minutter i testkassen. Umiddelbart etter den straffede postdrug-perioden overføres rottene til en ikke-straffet periode (6 minutter) i et velkjent bur. I alle tre perioder telles slikk-periodene. Vanligvis anvnedes mellom 7 og 15 rotter pr. dose.
Resultater:
M.E.D.-verdien beregnes som den minimumsdose som tydelig (p<0,05, Students t-test for parret observasjon) forhøyer postdrug-straffet respons sammenlignet med predrug-straffet respons.
Referanser:
Petersen, E.N. pg Buus Lassen, J. (1981): A water lick conflict paradigm using drug experienced rats. Psychopharma-cology 75:236-239.
Petersen, E.N. og Jensen, L.H. (1984): Proconflict effect of benzodiazepine receptor inverse agonlsts and other inhibitors of GABA function. European J. Pharmacol. 103:91-97.
Den etterfølgende tabellen viser de oppnådde resultatene for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen samt for forbindelser som er kjent fra EP 109 921 og 150 040.
Det fremgår klart at forbindelsene har en uttalt selektivitet overfor sedative tester (700) eller anxiolytiske tester (500) sammenlignet med referansestoffer kjent fra EP 109 921 og EP 150 040. Dette fremgår klarest ved å betrakte de "anxiolytiske" og "sedative" indekser. Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives nærmere ved hjelp av de følgende eksemplene.
Eksempel 1
a) 6- etoksvkarbonvl- 3. 4- dihydro- 4- metyl- 3H- l. 4- benzodiazepin-2 . 5-( im- dion
5- etoksykarbonyl- l. 2- dihvdro- 4H- 3. l- benzoksazin- 2, 4- dion En blanding av 6-etoksykarbonyl-3-amlnobenzosyrehydroklorid (25 g) og fosgen (70 mg, 30* oppløsning i toluen) ble oppvarmet ved tilbakestrømning i 2 timer i 300 ml tørr dloksan. Oppløsningen ble deretter avdampet i vakuum, slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd som et krystallinsk pulver. Smeltepunkt 188,5-189,6"C.
En blanding av 5-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoksazin-2 ,4-dion (23,5 g) og saroksin (9,5 g) i 200 ml dimetylsulfoksyd (DMSO) ble oppvarmet til 130°C under omrøring. Etter 4 timer ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble behandlet med etylacetat hvorved forbindeslen i overskriften ble utfelt som blekt gule krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering. Smeltepunkt 187,7-188,5°C.
b) Dletvl 5. 6- dihvdro- 5- metvl- 6- okso- 4H- lmldazo( 1. 5- a) ( 1. 4)-bensodlazepin- 3. 7- dlkarboksvlat
6- etoksykarbonyl-3 ,4-dihydro-4-metyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion (10 mmol) ble oppløst 1 25 ml tørr dlmetyl-formamld (DMF). Under omrøring ble K-t-butoksyd (12 mmol) tilsatt og blandingen ble deretter avkjølt til -20<*>C. En
-30°C kald oppløsning av K-t-butoksyd (12 mmol) i tørr DMF (15 ml) ble tilsatt isocyano-eddiksyreetylester (12 mmol). Denne oppløsningen ble tilsatt til den ovenfor nevnte oppløsningen, og den samlede oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 2 ml eddiksyre ble tilsatt, hvoretter oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Den oljeformige resten ble underkastet SI02-rensing med aceton/- kloroform (1/3) som elueringsmlddel. Dette ga forbindelsen i
overskriften som et krystallinsk pulver. Smeltepunkt 136,3-139,9°C.
Eksempel 2
a) ( S )- 6- etoksykarbonyl- l. 2. 3. 11a- tetrahydro- 5H- pyrrolo( 2. 1-c)-( 1. 4) benzodiazepin- 5. 11( lH)- dion
5-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoksazin-2,4-dion ble fremstilt som angitt i eksempel la).
En blanding av 5-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoksazin-2 ,4-dion (5,5 g) og L-prolln ble oppvarmet under omrøring til 140°C i 75 ml DMSO. Etter 4,5 timer ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann og den organiske fasen ble fraseparert, tørket over MgS04 og Inndampet, slik at forbindelsen i overskriften ble, oppnådd som lys brune krystaller. Smeltepunkt 188-188,2°C.
b ) 3- cvklopropvl- 5- lsocyanometvl- l. 2. 4- oksadlazol 3- cvklopropyl- 5- formvlaminometvl- 1. 2. 4- oksadiazol En oppløsning av etylformylamlnometyl-karboksylat (150 mmol) og cyklopropylkarboksamldoksim (100 mmol) i 10056 EtOH (100 ml) ble tilsatt Na (200 mg) og nedknust molekylarsikt (4Å) (10 g9. Blandingen som derved ble oppnådd ble omrørt og oppvarmet til tilbakestrømnlng 1 8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom f ilterhjelpe-middel og filtratet ble inndampet i vakuum. Den oljeformige resten ble fordelt i en CHCI3 fase som var tørket med Na2S04 og inndampet.
3- cyklopropvl- 5- isocvanometvl- l. 2. 4- oksadlazol En omrørt oppløsning av 3-cyklopropyl-5-formylamlnometyl-1,2,4-oksadiazol (60 mmol) og trietylamin (176 mmol) i CH2CI2 (100 ml) ble dråpevis tilsatt P0C13 (60 mmol) ved 0°C. Blandingen fikk deretter stå under omrøring 1 30 minutter ved 0°C hvoretter en oppløsning av Na2C03 (60 mmol) i H2O (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til rom-
temperatur, hvoretter den organiske fasen ble fraseparert, tørket og Inndampet i vakuum. Resten ble behandlet med eter, dekantert og oppløsningen ble inndampet slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd som en olje. Oljen ble bearbeidet uten noen ytterligere rensing. Forbindelsen var kjennetegnet ved dens IR absorpsjonsbånd ved 2160 cm-<1>.
3-etyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadlazol ble på tilsvarende måte fresmtilt fra 3-etyl-5-formylaminometyl-1,2,4-oksadlazol. IR: cm"<1>: 2170.
c) ( S)-!-( 3- cvklopropyl- l. 2 . 4- oksadlazol- 5- vl )- 8- etoksykarbonvl- 11. 12 . 13 . 13a- tetrahydro- 9- okso- 9H- imidazo( 1. 5- a) pyrrolo( 2. 1- c )( 1. 4) benzodiazepin
Forbindelsen 1 overskriften ble fremstilt analogt fremgangsmåten angitt i eksempel lb) ved omsetning av (S)-6-etoksykarbonyl-l,2-3-11 a-tetrahydro-5H-pyrrolo(2 ,1-c)(1,4)benzodiazepin-5,11(10H)-dion med 3-cyklopropyl-5-lsocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
Smeltepunkt 97,2-97,4°C.
Eksempel 3
a) 5- cyklopropyl- 3- lsocyanometyl- l. 2. 4- oksadiazol Formvlamlnometyl- karboksamidoksim
0,55 mmol ny frigjort hydroksylamln oppløst i 370 ml metanol ble tilsatt til 53,6 g (0,638 mmol) N-formylamino-aceto-nitril. Et isbad ble benyttet for å holde temepraturen under 20"C under tilsatsen. Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur over natten, hvoretter den ble inndampet, slik at forbindelsen I overskriften ble oppnådd som bleke krystaller. Dekomponering 104-110°C.
3- formylamlnometyl- 5- cyklopropyl- l. 2. 4- oksadiazol
En blanding av 35 ml etylcyklopropylkarboksylat, 20 g formylamino-metylkarboksamidoksim, 1 g natrium og 30 g nedknust molekylarsikt (4Å) ble oppvarmet til tilbake-strømning I 300 ml absolutt EtOH i 8 timer, hvoretter ytterligere 1 g natrium ble tilsatt. Reaksjonsblåndingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Den mørke oljeformige resten ble suspendert i 300 ml CHCI3, filtrert og filtratet ble Inndampet, slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd som en olje. H-NMR (60 Mhz, CDCI3) (ppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, J=6Hz) 7,8 (1H, bred-NH), 8,2 (1H, s).
De følgende forbindelsene ble syntetisert fra de egnede etylesterne på tilsvarende måte: 3-formylaminometyl-5-etyl-l,2,4-oksadiazol. H-NMR (60 Mhz, CDCI3) (ppm): 1,4 (3H, t, J=8Hz), 2,9 (2H, q, J=8Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, bred-NH), 8,25 (1H, s).
3-formylaminometyl-5-metyl-l,2,4-oksadiazol. H-NMR (60 Mhz, CDCI3) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J=3Hz), 7,4 (1H, bred-NH), 8,25 (1H, s).
3-formylaminometyl-5-metoksymetyl-l,2,4-oksadiazol. H-NMR (60 Mhz, CDCI3) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J=6Hz), 7,8 (1H, bred-NH), 8,25 (1H, s).
5- cvklopropvl- 3- isocvanometvl- l. 2. 4- oksadlazol En omrørt oppløsning av 5-cyklopropyl-3-formylaminometyl-1,2,4-oksadiazol (60 mmol) og trietylamin (176 mmol) i CH2CI2 (100 ml) ble dråpevis tilsatt POCI3 (60 mmol) ved 0'C. Blandingen fikk deretter stå i 30 minutter under omrøring ved 0°C, hvoretter det ble tilsatt en oppløsning av Na2C03 (60 mmol) i H2O (50 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, hvoretter den organiske fasen ble fraseparert, tørket og inndampet i vakuum. Resten ble behandlet med eter, dekantert og oppløsningen ble inndampet, slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd som en olje. Oljen ble bearbeidet uten noen ytterligere rensing. Forbindelsen ble karakterisert ved dens IR absorpsjonsbånd ved 2160 cm-<1>.
5- etyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol, 5-metyl-3-isocyano-metyl-1,2,4-oksadiazol og 5-metoksymetyl-3-lsocyanometyl-1,2,4-oksadiazol ble fremstilt på tilsvarende måte. Alle forbindelsene var oljer og var kjennetegnet ved IR tøynlngs-bånd 2160 cm-<1>.
b) 3-( 5- cyklopropvl- l. 2. 4- oksadiazol- 3- yl)- 5. 6- dihydro- 7-metoksykarbonvl- 5- metyl- 6- okso- 4H- lmldazo( 1. 5- a)( l . 4 )-benzodlazepln
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt eksempel lb) ved omsetning av
3 ,4-dihydro-6-etoksykarbonyl-4-metyl-2H-l , 4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion med
3-isocyanometyl-5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol. Smeltepunkt 178-179,2°C.
Eksempel 4
7- etoksykarbonvl- 5 . 6- dihydro- 5- metyl- 3-( 5- metoksyrnetyl-1 . 2 . 4- oksadlazol- 3- yl )- 6- okso- 4H- lmidazo( 1, 5- aU 1. 4 lbenzo-dlazepin
Forbindelsen 1 overskriften ble fremstilt ved omsetning av 6- etoksykarbonyl-3 , 4-dihydro-4-metyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion med
3-isocyanometyl-5-metoksymetyl-l,2,4-oksadiazol.
Smeltepunkt 116,0-116,9°C.
Eksempel 5
3-( 3- cyklopropyl- l. 2. 4- oksadiazol- 5- yl)- 7- etoksykarbonvl- 5. 6-dlhydro- 5- metyl- 6- okso- 4H- lmidazo( 1, 5- a)( 1. 4Ibenzodiazepin Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt eksempel lb) ved omsetning av
6-etoksykarbonyl-3 , 4-dihydro-4-metyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion med
3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
Smeltepunkt 169,9-170,2°C.
Eksempel 6
a) 3 . 4- dlhvdro- 6- metoksvkarbonvl- 4- metvl- 2H-( 1. 4)- benzodiazepin- 2. 5( 1H)- dion
Forbindelsen 1 overskriften ble fremstilt analogt eksempel 1 og eksempel 2.
b) 3-( 3- cyklopropyl- l. 2. 4- oksadiazol- 5- vl)- 5. 6- dihvdro- 7-metoksykarbonyl- 5- metyl- 6- okso- 4H- imidazo( 1. 5- aUl . 4 ) benzodiazepin Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt eksempel lb) ved omsetning av
3,4-dihydro-6-metoksykarbonyl-4-metyl-2H-(1,4)-benzodlazepin-2,5(lH)-dion med
3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
Smeltepunkt 199,4-199,5'C.
Eksempel 7
7- etoksvkarbonyl- 5. 6- dihvdro- 5- metvl- 3-( 5- metvl- 1. 2. 4-oksadlazol- 3- vl )- 6- okso- 4H- imidazo( 1. 5- aUl . 4 ) benzodiazepin Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt eksempel lb) ved omsetning av
6-etoksykarbonyl-3 , 4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion med
3-isocyanometyl-5-metyl-l,2,4-oksadiazol.
Smeltepunkt 205,7-205,9"C.
Eksempel 8
3-( 5- cvklopropyl- l . 2 , 4- oksadiazol- 3- yl )- 5. 6- dihydro- 7-etoksykatbonyl- 5- metyl- 6- okso- 4H- imidazo( 1. 5- a) ( 1. 4 ) benzo-dlazepin
Forbindelsen 1 overskriften ble fremstilt analogt eksempel lb) ved omsetning av
3,4-dihydro-6-metoksykarbonyl-4-metyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion med
5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
Smeltepunkt 230,7-232,8°C.
Eksempel 9
a) Metoksvacetamidoksim
2,3 g natrium i 33 ml tørr metanol ble blandet med 6,55 g
hydroksylaminhydroklorid i 66 ml tørr metanol. Blandingen ble filtrert og 7,8 g metoksyacetonitril ble dråpevis tilsatt til filtratet. Blandingen fikk stå i 48 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 4<*>C. Filtrering og inndampning av filtratet ga 8,7 g av forbindelsen i overskriften.
Følgende forbindelser ble syntetisert fra egnede nitriler ved en analog fremgangsmåte:
Propionamldoksim
cyklopropylkarboksamidoksim
isopropylkarboksamidoksim
acetamidoksim
fenylkarboksamidoksim.
b) 3. 7- bis-( 3- etyl- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- yl)- 5. 6- dihydro- 5-metvl- 6- okso- 4H- lmidazol( 1. 5- a Ul. 4) benzodiazepin
En blanding av dietyl-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo-(1,5-a)(l,4)benzodiazepin-3,7-dikarboksylat (500 mg), propionamldoksim (500 mg), natriumetanolat (120 mg) og 5 g nedknust molekylarslkt (4Å) ble oppvarmet til tilbakestrøm-ning i 3 timer i 40 ml tørr etanol. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og den nedknuste molekylarsikten ble frafUtrert, hvoretter filtratet ble inndampet, slik at produktet ble oppnådd som en oljeformig rest som ble krystallisert i vann.
Smeltepunkt 172,8-174,3'C.
Eksempel 10
5. 6- dihydro- 3-( 5- metyl- l. 2. 4- oksadiazol- 3- vl )- 5- metyl- 6- okso-7-( 3- fenvl- l. 2. 4- oksadlazol- 5- yl)- 4H- imidazo( 1. 5- aUl . 4 )-benzodiazepln
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt eksempel 9b) ved omsetning av 7-etoksykarbony 1 - 5 , 6-dihydro-5-metyl-3-( 5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-6-okso-4H-lmldazo(1,5-a)(l,4)-benzodiazepin med fenylkarboksamldokslm.
Smeltepunkt 244 ,6-246,2"C.
Eksempel 11
7-( 3- cyklopropyl- l. 2. 4- oksadiazol- 5- yl)- 5 . 6- 5- metyl- 3-( 5-metyl- 1 . 2 . 4- oksadlazol- 3- vl )- 6- okso- 4H- imidazo ( 1 . 5- a )-( 1. 4Ibenzodiazepln
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt eksempel 9b) ved omsetning av
7-etoksykarbonyl-5 , 6-dihydro-5-metyl-3-( 5-metyl-l ,2,4-oksadiazol-3-yl)-6-okso-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)-benzodiazepin med cyklopropylkarboksamidoksim.
Smeltepunkt 249,6-250,8-C.
Eksempel 12
3-( 5- cyklopropyl- l. 2. 4- oksadiazol- 3- yl)- 7-( 3- metyl- l. 2 . 4-oksadiazol- 5- vl )- 5 . 6- dihydro- 5- metyl- 6- okso- 4H- imidazo( 1. 5-a) ( 1. 4 ) benzodiazepin
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt eksempel
9b) ved omsetning av
3-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-7-etoksykarbonyl-5,6-dihydro-5-me ty1-6-okso-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazepin med acetamidoksim.
Smeltepunkt 246 ,4-146,5"C.
Eksempel 13
5 . 6- dihydro- 7-( 2- hydroksvetoksykarbonyl)- 5- metyl- 3-( 5- metyl-1. 2. 4- oksadiazoI- 3- yl)- 6- okso- 4H- lmldazo( 1. 5- a)( 1. 4)-benzodiazepin
7-etoksykarbonyl-5,6-dihydro-5-metyl-3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl )-6-okso-4H-imidazo( 1,5-a)(l ,4 )benzodiazepin (500 mg) ble oppløst i etylenglykol (20 ml) og 3 dråper konsetnrert svovelsyre ble tilsatt. Oppløsningen ble deretter omrørt ved 130'C i 24 timer, avkjølt og fordelt mellom vann (150 ml) og CHC13 (150 ml). Den organiske fasen ble fra-
separert, tørket over Na£S04 og Inndampet, slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd som hvite krystaller. Smeltepunkt 224,4-226°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazobenzodiazepinderivater med den generelle formel I hvori X<*> og X<2> uavhengig erhvori R<1> er Ci_3-alkyl, cyklopropyl, C^_3-alkoksymetyl, eller fenyl,R<6> er <C>1_3-alkyl eller <C>i_3-hydroksyalkyl,R<4> er hydrogen,R<5> er C^_^,-alkyl eller hvori R<4> og R^ sammen danner en 2-4-leddet alkylenkjede,karakterisert veda) omsetning av en forbindelse av formel II hvori R<4>, R<*>> og X<2> har betydningene angitt ovenfor og Y er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse som har formelen IIIhvori X<*> har betydningen angitt ovenfor, slik at det dannes en forbindelse med formel I, eller b) omsetning av et reaktivt derivat av en forbindelse somhar den generelle formelen IVhvori R<4>, R<5> og X<2> har betydningene angitt ovenfor, med en forbindelse av den generelle formelen Vhvori R<1> har betydningen angitt ovenfor, slik at det dannes en forbindelse av den generelle formel I hvori X<2>, R<4> og R<5 >har betydningene angitt ovenfor og hvori X<1> erhvori R<1> har betydningen angitt ovenfor, eventuelt via et mellomprodukt som har formelen VIhvori X<2>, R<1>, R<4> og R<5> har betydningene angitt ovenfor, eller c) når R<6> er C1_3-hydroksyalkyl Innføres en hydroksygruppe i R<6> lik C1_3-alkyl på kjent måte.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK174086A DK174086D0 (da) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO871459D0 NO871459D0 (no) | 1987-04-07 |
NO871459L NO871459L (no) | 1987-10-19 |
NO164655B true NO164655B (no) | 1990-07-23 |
NO164655C NO164655C (no) | 1990-10-31 |
Family
ID=8107685
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO871459A NO164655C (no) | 1986-04-16 | 1987-04-07 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazobenzodiazepinderivater. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4772599A (no) |
EP (1) | EP0241682B1 (no) |
JP (1) | JPH07116195B2 (no) |
KR (1) | KR940009784B1 (no) |
AT (1) | ATE58737T1 (no) |
AU (1) | AU588994B2 (no) |
CA (1) | CA1293724C (no) |
DE (2) | DE241682T1 (no) |
DK (1) | DK174086D0 (no) |
ES (1) | ES2037673T3 (no) |
FI (1) | FI87458C (no) |
GR (1) | GR3001160T3 (no) |
IE (1) | IE60488B1 (no) |
IL (1) | IL82117A (no) |
NO (1) | NO164655C (no) |
NZ (1) | NZ219915A (no) |
PH (1) | PH22406A (no) |
PT (1) | PT84690B (no) |
ZA (1) | ZA872630B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU594676B2 (en) * | 1985-05-17 | 1990-03-15 | Novo Nordisk A/S | Oxadiazolyl imidazobenaodiazepine compound, pharmaceutical composition containing said compound, method of preparing said compound and method of treating a central nervous system ailment |
US4622320A (en) * | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
FI880814A (fi) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-derivat. |
GB8720414D0 (en) * | 1987-08-28 | 1987-10-07 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
CA2015336A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepines for the treatment of neurological symptoms |
US4904654A (en) * | 1989-07-26 | 1990-02-27 | Merck & Co., Inc. | 7-chloro-5,6-dihydro-3-(5-(2-hydroxy-isopropyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepine |
CA2143246C (en) * | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
US5438035A (en) * | 1994-06-24 | 1995-08-01 | American Cyanamid Company | Methods for controlling undesirable plant species with benzodiazepine compounds |
US5706829A (en) * | 1996-06-06 | 1998-01-13 | Creighton University | Method for treating neurocardiogenic syncope |
KR100283474B1 (ko) * | 1999-01-18 | 2001-02-15 | 박호군 | N₂s₂리간드가 포함된 플루마제닐 유도체 및 그의 제조방법 |
TWI239333B (en) | 2000-11-16 | 2005-09-11 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators |
BRPI0517412A (pt) * | 2004-10-12 | 2008-10-07 | Hoffmann La Roche | derivados de benzodiazepina substituìdos |
CA2584259C (en) * | 2004-10-20 | 2013-04-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazo-benzodiazepine derivatives |
WO2006045429A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Halogen substituted benzodiazepine derivatives |
KR100923393B1 (ko) * | 2004-12-14 | 2009-10-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Gaba 수용체 조절제로서 테트라사이클릭이미다조-벤조다이아제핀 |
KR101589314B1 (ko) | 2007-08-20 | 2016-01-28 | 에보텍 인터내셔널 게엠베하 | 수면 장애의 치료 |
US20090054412A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | John Alan Kemp | Treatment of Sleep Disorders |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
CA1185602A (en) * | 1981-02-27 | 1985-04-16 | Emilio Kyburz | Imidazodiazepines |
MC1528A1 (fr) * | 1982-07-21 | 1984-04-13 | Hoffmann La Roche | Imidazobenzodiazepines |
DK151808C (da) * | 1982-11-16 | 1988-06-20 | Ferrosan As | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
DE3587913D1 (de) * | 1984-01-19 | 1994-10-06 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-Derivate. |
CA1259612A (en) * | 1985-02-28 | 1989-09-19 | Emilio Kyburz | Imidazodiazepine derivatives |
AU587802B2 (en) * | 1985-03-08 | 1989-08-31 | Ferrosan A/S | Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds |
EP0202441B1 (en) * | 1985-05-17 | 1988-11-17 | A/S Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
AU594676B2 (en) * | 1985-05-17 | 1990-03-15 | Novo Nordisk A/S | Oxadiazolyl imidazobenaodiazepine compound, pharmaceutical composition containing said compound, method of preparing said compound and method of treating a central nervous system ailment |
DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
US4622320A (en) * | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
-
1986
- 1986-04-16 DK DK174086A patent/DK174086D0/da active IP Right Grant
-
1987
- 1987-02-26 DE DE198787102733T patent/DE241682T1/de active Pending
- 1987-02-26 AT AT87102733T patent/ATE58737T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 DE DE8787102733T patent/DE3766401D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 ES ES198787102733T patent/ES2037673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 EP EP87102733A patent/EP0241682B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-13 US US07/025,614 patent/US4772599A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-06 IL IL82117A patent/IL82117A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-07 NO NO871459A patent/NO164655C/no unknown
- 1987-04-08 NZ NZ219915A patent/NZ219915A/xx unknown
- 1987-04-10 PH PH35125A patent/PH22406A/en unknown
- 1987-04-13 ZA ZA872630A patent/ZA872630B/xx unknown
- 1987-04-13 CA CA000534589A patent/CA1293724C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-13 FI FI871615A patent/FI87458C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 KR KR1019870003552A patent/KR940009784B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-04-15 AU AU71583/87A patent/AU588994B2/en not_active Ceased
- 1987-04-15 IE IE98187A patent/IE60488B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-15 PT PT84690A patent/PT84690B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 JP JP62094264A patent/JPH07116195B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-05 GR GR90401028T patent/GR3001160T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT84690B (pt) | 1989-11-30 |
FI87458B (fi) | 1992-09-30 |
IE870981L (en) | 1987-10-16 |
IL82117A (en) | 1992-03-29 |
CA1293724C (en) | 1991-12-31 |
DK174086D0 (da) | 1986-04-16 |
FI871615A (fi) | 1987-10-17 |
IE60488B1 (en) | 1994-07-27 |
ES2037673T3 (es) | 1993-07-01 |
ATE58737T1 (de) | 1990-12-15 |
NO871459L (no) | 1987-10-19 |
PT84690A (en) | 1987-05-01 |
JPH07116195B2 (ja) | 1995-12-13 |
PH22406A (en) | 1988-08-26 |
AU588994B2 (en) | 1989-09-28 |
EP0241682A3 (en) | 1988-10-26 |
JPS62249985A (ja) | 1987-10-30 |
AU7158387A (en) | 1987-10-22 |
EP0241682B1 (en) | 1990-11-28 |
FI87458C (fi) | 1993-01-11 |
NO164655C (no) | 1990-10-31 |
NZ219915A (en) | 1989-04-26 |
FI871615A0 (fi) | 1987-04-13 |
IL82117A0 (en) | 1987-10-30 |
KR940009784B1 (ko) | 1994-10-17 |
ZA872630B (en) | 1987-10-02 |
EP0241682A2 (en) | 1987-10-21 |
US4772599A (en) | 1988-09-20 |
DE3766401D1 (de) | 1991-01-10 |
KR870010052A (ko) | 1987-11-30 |
GR3001160T3 (en) | 1992-06-30 |
NO871459D0 (no) | 1987-04-07 |
DE241682T1 (de) | 1988-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO164655B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazobenzodiazepinderivater. | |
FI86851B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamma tieno-triatzolo-1,4-diazepino-2- karboxylsyraamider. | |
AU2002217007B2 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
NO169340B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske forbindelser som inneholder en imidazolring | |
JP2690282B2 (ja) | イミダゾジアゼピン | |
EP0519307A2 (de) | Tetracyclische Imidazodiazepine | |
AU2005299032B2 (en) | Imidazo-benzodiazepine derivatives | |
NO163820B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazolylbenzodiazepinderivater. | |
CA1297099C (en) | Quinazoline compounds and their preparation and use | |
EP0197282A1 (en) | Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds | |
FI82049C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin. | |
Houlihan et al. | Structural modification of 5-aryl-2, 3-dihydroimidazo [2, 1-a] isoquinoline platelet activating factor receptor antagonists | |
DK155941B (da) | Benzodiazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
FI83325C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. | |
FI91759B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi | |
GB2174695A (en) | Heteroanalogs of imidazobenzodiazepines | |
DK159685B (da) | Imidazothienopyrimidiner, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, en anvendelse af forbindelserne og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
DK154142B (da) | Imidazo(1,5-a)quinoxalinforbindelse samt praeparat indeholdende samme |