KR100313051B1 - (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

다음 일반식(I)의 퀴녹살린 화합물은 흥분성 신경 전달물질의 활동 항진에 의해 발생한 증상을 치료하는데 유용하다.
상기식에서,
R1은 COX' 또는 POX'X"이거나, COX' 또는 POX'X"로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬이고,
X' 및 X"는 독립적으로 하이드록시 또는 C1-6알콕시이고,
R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, NH2, NO2, CN, CF3, SO2NY'Y" 또는 COZ'(여기서, Z'는 NY'Y" 또는 C1-6알킬이고, Y' 및 Y"는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 트리아졸릴 또는 이미다졸릴이거나, 페닐 또는 C1-6알킬로 치환된 이미다졸릴이다)이고,
R6과 R7또는 R8과 R9는 함께 추가의 융합된 환을 형성한다.

Description

[1,2,4]트리아졸로[4,3,-a]퀴녹살린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives, their preparation and use pharmacurutical composition thereof}
본 발명은 치료학적으로 활성인 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 사용한 치료방법에 관한 것이다.
L-글루탐산, L-아스파르트산 및 밀접하게 관련된 다수의 다른 아미노산은, 공통적으로 중추신경계(CNS)에서 뉴론을 활성화시키는 능력을 가지고 있다. 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 연구는 이를 구체적으로 밝혀내었으며 아미노산이 포유류의 CNS에서 대다수의 흥분성 뉴론 전달물질임을 입증하였다.
글루탐산 중재된 신경전달과의 상호작용은 신경계 질병 및 정신병학적 질병의 치료에 유용한 접근법인 것으로 고려된다. 따라서, 흥분성 아미노산의 공지된 길항제는 강력한 항불안 특성(참조: Stephens et al., Psychopharmacology 90, 143-147, 1985), 항경련 특성(참조: Croucher et al., Science 226, 899-901, 1982) 및 근육 이완 특성(참조: Turski et al., Neurosci. Lett. 53. 321-326, 1985)을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
세포외 흥분성 아미노산의 축적에 따른 뉴론의 과자극은 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 간질 및 뇌 허혈, 무산소증, 저혈당증 또는 두부 및 척추 외상 상태후에 나타나는 정신 능력 및 운동 능력의 결여와 같은신경계 질병에서 나타나는 신경 변성을 설명할 수 있다[참조: McGeer et al., Nature 263, 517-519, 1976; Simon et al., Science 226, 850-852, 1984; Wieloch, Science 230, 681-683, 1985; Faden et al., Science 224, 798-800, 1989; Turski et al., Nature 349, 414-418, 1991]. 기타의 가능한 증상으로는 정신병, 근육 경직, 구토 및 무통각증이 있다.
흥분성 아미노산은 시냅스 후방 또는 시냅스 전방에 위치하는 특정 수용체를 통해 작용한다. 이러한 수용체들은 현재 편리하게는 전기생리학적 증거 및 신경화학적 증거를 기준으로 3가지 그룹으로 세분된다; 1. NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체, 2. AMPA 수용체 및 3. 카이네이트 수용체. L-글루탐산 및 L-아스파르트산은 아마도 위에서 언급한 3가지 유형의 흥분성 아미노산 수용체 뿐만 아니라 가능하게는 다른 유형의 수용체도 활성화시킨다.
위에서 언급한 흥분성 아미노산 수용체를 NMDA, AMPA 및 카이네이트 수용체로 분류하는 것은 주로 하기의 전기생리학적 및 신경화학적 발견에 기초한다.
1) N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체는 흥분제 NMDA에 대해 높은 선택성을 나타낸다. 이보텐신, L-호모시스테인산, D-글루탐산 및 트랜스-2,3-피페리딘디카복실산(트란스-2,3-PDA)는 이들 수용체에서 효능제로서 강한 활성 내지 중간활성을 나타낸다. 가장 강력하고 선택적인 길항제는 2-아미노-5-포스포노카복실산, 예를 들면, 2-아미노-5-포스포노-발레르산(D-APV) 및 3-[(±)-2-카복시피페라진-4-일]-프로필-1-포스폰산(CPP)의 D-이성체이지만, 장쇄 2-아미노 디카복실산(예: D-2-아미노-아디프산) 및 장쇄 디아미노디카복실산(예: 디아미노피멜산)은 중간 정도의 길항제로서의 활성을 나타낸다. NMDA-유도된 시냅스 반응은 포유류 CNS, 특히 척수에서 광범위하게 연구되었으며(참조: J. Davies et al., J Physiol. 297, 621-635, 1979) 반응은 Mg2+에 의해 크게 억제되는 것으로 나타났다.
2) AMPA 수용체는 AMPA (2-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산)에 의해 선택적으로 활성화되며, 기타의 강력한 효능제로는 퀴스쿠알산 및 L-글루탐산이 있다. 글루탐산 디에틸 에스테르(GDEE)는 이 부위에 대해서 선택적이지만 매우 약한 길항제이다. AMPA 수용체는 Mg2+에 대해 비교적 민감하지 않다.
글루타메이트 방출은 뇌허혈로 인한 뉴론 괴사에 큰 역할을 하는 것으로 오랫동안 생각되어 왔다(참조: Benveniste, H. et al., J. Neurochem. 43, 1369-1374, 1984). NMDA 수용체-유발된 Ca2+유입이 허혈성 신경 세포 괴사에 있어서 중요한 메카니즘이라는 사실은 잘 공지되어 있다. 비-NMDA 수용체 결합된 이온 운반체(ionophor)는 칼슘을 투과시키지 않는다. 그러나, CA1 영역에서 사퍼 부축색(Scaffer collateral)에 의한 흥분은 비-NMDA 수용체에 의해 유발되며, 이 사실은 후허혈 기간에서의 경우에 중요하다. 최근의 연구로 선택적인 AMPA 길항제가 재관류 후 수시간이 경과한 경우에 조차도 저빌(gerbil)에서의 전신 허혈에 있어서 신경 보호 효과가 있는 것으로 밝혀졌다(참조: Sheardown et al., Science 247, 571-574, 1990).
따라서, AMPA 길항제는 뇌 허혈의 치료에 유용하다.
3) 카이네이트 수용체, 카인산에 대한 흥분 반응은 NMDA-길항제 및 GDEE에의한 길항 작용에 비교적 민감하지 않으며, 카인산은 산성 아미노산 수용체중의 제 3 아류를 활성화시키는 것으로 제안되어왔다. 카인산의 특정 락톤화된 유도체는 선택적인 길항제이며 (참조: 0. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23, 187-191, 1981), 디펩티드 3-글루타밀-글리신 또한 카이네이트 수용체에 대해 어느 정도 선택성을 나타낸다. Mg2+가 아닌 Ca2+가 카인산 결합의 강한 억제제이다.
1종 이상의 상이한 유형의 흥분성 아미노산 수용체에 대한 물질의 친화성은 간단한 결합 실험으로 연구할 수 있다. 사실상, 이 방법은 특정한 선택된 방사능 표지된 리간드 및 조사할 특정의 물질을 수용체를 함유하는 뇌 균질물과 함께 배양하는 것을 포함한다. 수용체 점유의 측정은 균질물에 결합된 방사능의 측정 및 비특이 결합의 공제에 의해 수행한다.
AMPA 수용체 결합은 방사능 리간드로서3H-AMPA를 사용하여 연구할 수 있다.
향은 닭 망막에서의 함요 확산(spreading depression) 현상을 이용하여 시험관내에서 연구할 수 있다. 이러한 실험은, 시험 물질의 효능(효능제/길항제)에 대한 정보를 제공할 것이다. 이는 수용체에 대한 화합물의 친화도에 대한 정보만을 제공하는 결합 연구와는 대조적이다.
본 발명에 이르러 본 발명의 화합물이 AMPA 수용체에 대해 친화성이 있으며 이러한 유형의 수용체와 관련하여 흥분성 아미노산의 과활성에 의해 유발된 수많은 증상의 치료에 유용한 길항제라는 사실이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는이의 염이다.
상기식에서,
R6, R7, R8및 R9은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 할로겐, NH2, NO2, CN, CF3, SO2NY'Y" 또는 COZ'(여기서, Z'는 NY'Y" 또는 C1-6-알킬이고, Y' 및 Y"는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 페닐이거나, C1-6-알킬로 치환된 아미다졸릴이다)이고,
R6과 R7, 또는 R8과 R9는 함께 추가의 융합 환을 형성한다.
R6과 R7, 또는 R8과 R9가 함께 추가의 융합 환을 형성할 경우, 융합 환은 바람직하게는 벤조 환, 테트라하이드로벤조 환, 피리도 환, 피리미디도 환 또는 피라노 환이다.
본 발명은 또한 위에서 언급한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일반식 (I)의 화합물은
a) 일반식 (II)의 화합물을 벤질할로게나이드로 알킬화시켜 일반식 (III)의 화합물을 형성시키고, 당해 화합물을 할로겐화시켜 일반식 (IV)의 화합물을 형성시킨 다음, 당해 화합물을 하이드라진과 반응시켜 일반식 (V)의 화합물을 형성시키고, 당해 화합물을 일반식 (VI)의 아실 클로라이드로 아실화시켜 일반식 (VII)의 화합물을 형성시킨 다음, 이 화합물을 가수소분해시켜 일반식 (VIII)의 화합물을 형성시킨 후, 열 폐환과 동시에 탈산소화에 의해 X' 또는 X"가 C1-6-알콕시인 일반식
b) 일반식 (IX)의 화합물을 일반식 (VI)의 화합물과 반응시켜 일반식 (XI)의 화합물을 형성시킨 다음, 폐환시킨 후 가수분해하거나 폐환과 가수분해를 동시에 수행하여 X' 및 X"가 C1-6-알콕시인 일반식 (I)의 화합물을 형성하거나,
c) 일반식 (XII)의 화합물을 모노-, 디-또는 트리메톡시로 치환된 벤질아민으로 치환시켜 일반식 (XIII)의 화합물을 형성시키고, 당해 화합물을 에틸옥살릴클로라이드와 반응시켜 일반식 (XIV)의 화합물을 형성시킨 다음, 수소화시켜 중간체인 폐환된 N-하이드록시 화합물을 형성시킨 후 탈산소화시키거나 수소화에 의해 폐환시켜 일반식 (XV)의 화합물을 형성시키고, 일반식(XV)의 화합물을 할로겐화시키고, 수득한 화합물은 하이드라진과 반응시킨 후 위에서 정의한 일반식 (VI)의 아실클로라이드로 아실화시킨 다음, 폐환시켜 일반식 (XVI)의 화합물을 형성시키고, 당해 화합물을 가수분해하여 X' 및 X"가 C1-6-알콕시인 일반식 (I)의 화합물을 형성시키거나,
d) X' 및 X"가 C1-6-알콕시인 일반식 (I)의 화합물을 수성 염기로 가수분해하여 X'가 하이드록시이고 X"가 C1-6-알콕시인 일반식 (I)의 화합물을 형성시키거나,
e) X'가 하이드록시 또는 C1-6-알콕시이고, X"가 C1-6-알콕시인 일반식 (I)의 화합물을 할로트리메틸실란과 반응시켜 X' 및 X"가 하이드록시인 일반식 (I)의 화합물을 형성시키는 방법으로 제조한다.
상기식에서,
R6, R7, R8및 R9는 위에서 정의한 바와 같고,
Q는 Br, Cl 또는 I이고,
R1은 X' 및 X"가 C1-6-알콕시인 일반식(I)의 화합물의 경우에 위에서 정의한 바와 같으며,
Z는 할로겐 또는 C1-6알콕시이며,
V' 및 V"는 독립적으로 수소 또는 메톡시이다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 AMPA형 수용체로부터 방사성 표지된 2-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산(AMPA)을 치환시키는 이들의 능력을 측정함으로써 설명할 수 있다. 화합물의 길항적 특성은 닭 망막에서의 퀴스쿠알산으로 자극된 함요 확산 현상을 억제시키는 이의 능력에 의해 입증된다.
본 화합물의 치환 활성은3H-AMPA의 특수 결합의 50%를 치환시키는 농도(M)를 나타내는 IC50값을 측정함으로써 나타낼 수 있다.
길항성은 닭 망막에서의 퀴스쿠알산으로 자극된 함요 확산 현상에 있어서 최대 억제율의 50%가 되도록하는 농도를 나타내는 IC50값을 통해 측정한다.
3H-AMPA 결합(시험 1)
pH 7.1의 트리스-HCl(30mM), CaCl2(2.5mM) 및 KSCN(100mM)중의 해동된 랫트 뇌 피질 막 균질물 500㎕를3H-AMPA(5nM 최종 농도), 시험 화합물 및 완충액과 함께 0℃에서 30분간 배양시킨다. 비-특이적 결합은 L-글루탐산(600M 최종 농도)과 함께 배양하여 측정한다. 결합 반응은 빙냉 완충액 5ml를 가한 다음, 와트만 GF/C 유리 섬유 필터를 통해 여과시키고 빙냉 완충액 5ml로 2회 세척하여 종결한다. 결합된 방사활성은 신틸레이션 계수기를 사용하여 측정한다. IC50은 4 농도 이상의 시험 화합물을 힐(Hill) 분석하여 측정한다.
함요 확산(S.D, 시험 2)
닭(생후 3 내지 10일)를 참수시키고, 눈을 적출하고 적도면을 따라 절단한다. 전방 챔버 및 초자체를 제거한 후, 각 눈의 후방 챔버를 다음 조성(mM)의 생리학적 식염수 용액(P.S.S.)을 함유하는 작은 페트리 접시에 둔다; NaCl(100), KCl(6.0), CaCl2(1.0), MgSO4(1.0), NaHCO3(30), NaH2PO4(1.0), 글루코오즈(20).
이 용액을 100% O2로 포화시키고, 26℃의 온도에서 유지시킨다.
눈을 먼저 정상 P.S.S. 중에서 15 내지 30분간 배양시킨 다음, 퀴스쿠알레이트(1㎍/ml)를 함유하는 P.S.S.로 옮긴다. 이러한 "자극성 용액"에서, S.D.는 대개망막의 가장자리로부터 동시에 출발하며, 눈으로 쉽게 관찰할 수 있다. 각각의 눈에서 S.D가 출발하는 데에 소요된 시간을 측정한다.
정상 P.S.S.에서 추가로 15분간 배양시킨 후에, 눈을 시험 화합물을 함유하는 정상 P.S.S.로 이동시키고 15분간 배양시킨다. 이후에, 눈을 동일한 농도의 시험 화합물을 함유하는 "자극성 용액"으로 옮긴다. 각각의 눈에서 S.D가 출발하는데에 소요된 시간을 다시 측정한다. 이후에, 눈을 정상 P.S.S.중에 다시 위치시키고, 15분 후에 S.D.가 출발하는 데에 소요된 시간을 다시 측정하여 특정한 약제 효과로부터의 회복도를 평가한다.
S.D.가 출발하는데 소요된 시간에 있어 대조 시간(control time) 보다 30초 증가되는 것을 S.D. 의 100% 억제율로 간주한다. 따라서, 약물 효과는 소정 용량에서 수득된 최대 반응율(%)로서 나타낸다. 따라서, 시험 값은 50% 최대 억제율(IC50)을 나타내는 시험 물질의 농도(M)로서 나타낼 수 있다.
본 발명의 일부 화합물을 시험하여 수득한 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
표 1
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물의 약제학적 제제는 경구, 직장 또는 비경구 경로를 통해 사람 또는 동물에게 투여할 수 있다.
활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량은 상태의 성질 및 중증도와 치료를 요하는 포유동물의 체중과 같은 통상적인 인자에 따라 결정할 수 있다.
통상적인 부형제는 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 비경구 또는 장내투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질이다.
이러한 담체의 예는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화 파마자 유, 젤라틴, 락토오즈, 아밀로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실릭산, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈이다.
약제학적 제제는 멸균시키고, 경우에 따라, 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제 및/또는 착색 물질 등과 같은 보조제와 혼합할 수 있다.
주입가능한 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리하이드록실화 피마자 유에 용해된 활성 화합물과의 수용액은 비경구 투여용으로 특히 적합하다.
앰풀은 편리한 단위 용량 형태이다.
정제, 당의제 또는 활석 및/또는 담체 또는 결합제 등을 포함하는 캡슐제는 경구 투여용으로 특히 적합하다. 담체는 바람직하게는 락토오즈 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이다.
시럽, 엘릭서 등은 감미제로 처리한 비히클을 사용할 수 있거나 이를 필요로 하는 경우에 사용할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위 용량당 약제학적으로 허용되는 담체중에서나 이와 함께 활성 성분 10 내지 200mg을 함유하는 단위 용량 형태로 분산시킨다.
본 발명에 따르는 화합물의 용량은 환자, 예를 들면, 사람에게 약물로서 투여하는 경우, 1 내지 500mg/일, 예를 들면, 용량당 약 100mg이다.
통상적인 타정 기술을 사용하여 제조할 수 있는 전형적인 정제는 다음 성분들을 포함한다.
코어:
활성 화합물(유리 화합물 또는 이의
염으로서) 100mg
콜로이드성 이산화규소(Aerosilⓡ) 1.5mg
셀룰로오즈, 미세결정 (Avicelⓡ) 70mg
개질된 셀룰로오즈 검(Ac-Di-Solⓡ) 7.5mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
제피:
HPMC 대략 9mg
* 마이와셋(Mywacettⓡ) 9-40T 대략 0.9mg
* 피막을 위한 가소제로서 사용된 아실화 모노글리세라이드
알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염을 형성하는 본 발명의 유리 화합물은 이러한 염 형태로 사용할 수 있다. 이러한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은 이 화합물을 하이드록사이드로서 동량 또는 과량의 선택된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과 반응시키고, 종종 및 적합하게는 중성 용매[여기서, 이 용매로부터 증발과 같은 기타의 통상적인 방법으로 염이 침전되거나 회수될 수 있다]의 존재하에 혼합함으로써 대개 형성된다. 본 발명의 화합물은 종종 약제학적으로 허용되는 수용성 알칼리 금속 또는 이의 알칼리 토금속염의 형태로, 약제학적으로 허용되는 액체 또는 고체 담체나 희석제와 함께 존재하는 약제학적 조성물의 형태로 경구, 직장내 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태로 제제화할 수 있으며, 이러한 형태는 정제 또는 충전된 캡슐제와 같은 고체, 또는 액제, 현탁제, 유제, 엘릭서제와 같은 액체이거나 이들로 충전된 캡슐제와 같은 경구 형태, 직장 투여를 위한 좌제 형태 또는 비경구(피하 투여 포함)용의 멸균 주사액의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 함유하며, 이러한 단위 용량 형태는 사용될 의도하는 일일 용량 범위와 동량인 특정의 적합한 AMPA 길항적 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 정제당 활성 성분 10mg 내지 200mg, 더욱 구체적으로는 50mg을 포함하는 정제는 적합한 대표적인 단위 용량 형태이다.
본 발명의 화합물은 높은 AMPA 길항 활성 및 이의 저독성에 기인하여 가장유리한 치료요법 지수를 나타냄과 함께 AMPA 수용체 상태의 변화에 민감한 증상, 예를 들어, 경화증, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 간질, 및 허혈, 무산소증, 저혈당증, 두부와 척수 외상 후에 나타나는 결여, 정신병, 근육 강직, 구토 및 무통각증의 치료, 제거, 경감 또는 완화가 필요한 환자(예: 생존하는 동물체)에게 보다 바람직하게는 이의 알칼리금속염 또는 이의 알칼리토금속염의 형태로 동시에 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 특히 바람직하게는 이의 약제학적 조성물 형태로 경구, 직장내 또는 비경구(피하 포함)로 유효량을 투여할 수 있다.
적합한 용량 범위는 1일에 10 내지 200mg, 바람직하게는 50 내지 100mg, 특히 바람직하게는 70 내지 100mg이며, 이는 일반적으로 정확한 투여 양상, 투여 형태, 증상, 환자, 환자의 체중, 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 따른다.
이러한 치료 방법은 흥분성 신경 전달물질, 특히 AMPA 수용체의 활동항진에 의해 발병하거나 이와 관련된 증상의 치료가 필요한 환자에게 신경학적으로 유효한 양의 본 발명의 AMPA 길항 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 환자에 대한 증상의 치료법으로서 기술될 수 있다.
또한, 본 발명은 흥분성 신경 전달물질, 특히 AMPA 수용체의 활동항진에 의해 발병하거나 이와 관련된 증상을 치료하기 위한 환자에 있어 이러한 증상 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이다.
이제 본 발명은 다음 실시예를 통해 더 상세히 기술된다.
실시예 1
A. 3-클로로-2-(2-에톡살릴하이드라지노)-6-니트로퀴녹살린
무수 테트라하이드로푸란 125ml중의 3-클로로-2-하이드라지노-6-니트로퀴녹살린 2.1g(약 8.8mmol)의 교반 현탁액에 무수 트리에틸아민 1.35ml(약 9.8mmol)을 가하고 에틸 옥살릴클로라이드 1.1ml(약 9.9mmol)를 점차로 가한다. 25℃에서 90분 동안 계속해서 교반한다. 증발된 반응 혼합물을 물과 함께 교반하여 표제 화합물 2.9g(약 96%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6):11.4 (1H, s), 10.4 (1H, br. s), 8.7 (1H, d, J = 3.5Hz), 8.4 (1H, dd, J =3.5Hz 및 9.2Hz), 7.8 (1H, d, J =9.2Hz).
B. 4-클로로-1-에톡시카보닐-7-니트로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
3-클로로-2-(2-에톡살릴하이드라지노)-6-니트로퀴녹살린 2.0g(약 5.9mmol)과 옥시염화인 20ml의 혼합물을 90분 동안 환류시킨다. 50℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 부어 표제 화합물을 침전물로서 1.7g(약 90%) 수득한다.
C. 1-에톡시카보닐-7-니트로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
4-클로로-1-에톡시카보닐-7-니트로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 1.5g(약 4.7mmol)과 빙초산 25ml의 혼합물을 60분 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하여 조 생성물을 1.5g 수득한다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제 : 에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜, 표제 화합물 1.2g(약 90%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6):8.5 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.5Hz), 7.8 (1H, dd, J =3.5Hz 및 9.2Hz), 4.55 (2H, q), 1.4 (3H, t).
다음 실시예는 유사한 방법으로 3-클로로-2-하이드라지노-6-니트로퀴녹살린 및 에틸 석시닐클로라이드로부터 제조한다.
실시예 2
1-(2-에톡시카보닐에틸)-7-니트로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 융점 220℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6):12.4 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.2 (1H, d, J =3.5Hz), 8.1 (1H, dd, J =3.5Hz 및 9.2Hz), 4.1 (2H, q), 3.6 (2H, t), 3.05 (2H, t), 1.2 (3H, t).
실시예 3
1-(2-카복시에틸)-7-니트로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
1-(2-에톡시카보닐에틸)-7-니트로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 0.5g(약 1.5mmol)을 물 50ml 및 2N 수산화나트륨 1.5ml의 혼합물에 가한다. 24시간 동안 25℃에서 계속해서 교반한다. pH 2 내지 3까지 되도록 4N 염산을 가하여 표제 화합물(0.42g; 92%)을 침전물로서 수득한다. 융점 ＞ 300℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6):12.4 (1H, s), 12.35 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.2(1H, d, J =3.5Hz), 8.12 (1H, dd, J =3.5Hz 및 9.2Hz), 3.6 (2H, t), 3.0 (2H, t).
실시예 4
A. 1-벤질옥시-7-시아노-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온
에탄올 700ml 및 1M 인산이수소칼륨 완충액(pH 7.4) 175ml의 혼합물 중의 7-시아노-1-하이드록시-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 10.0g(약 36.9mmol)의 용액에 브롬화벤질 14g(약 81mmol)을 가한다. 2시간 동안 25℃에서 계속해서 교반한다. 침전물을 여과하고 빙냉 에탄올로 세척하여 표제 화합물 (9.9g; 75%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6):7.75 (1H, s), 7.65 (2H, m), 7.5 (1H, s), 7.4 (3H, m), 5.2 (2H, s).
B. 1-벤질옥시-3-클로로-7-시아노-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온
무수 N,N-디메틸포름아미드 250ml 중의 1-벤질옥시-7-시아노-6-트리플루오로메틸퀴녹살린 7.0g(약 19.4mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1.93M 포스겐 38.5ml(약 74.3mmol)를 0℃에서 가한다. 24℃에서 20시간 동안 계속해서 교반한다. 증발된 반응 혼합물을 물과 함께 교반하여 표제 화합물(6.6g; 89%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6):8.45 (1H, s), 8.3 (1H, s), 7.7 (2H, m), 7.45 (3H, m), 5.3 (2H, s).
C. 1-벤질옥시-7-시아노-3-하이드라지노-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온
디클로로메탄 150ml 중의 1-벤질옥시-3-클로로-7-시아노-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온 5.2g(13.7mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물 2.7ml(약 55.7mmol)를 0℃에서 가한다. 0℃에서 1시간 동안 계속해서 교반한다. 증발된 반응 혼합물을 물과 함께 교반하여 표제 화합물을 수득한다(5.0g; 97%).
1H-NMR (DMSO-d6):7.8 (1H, s), 7.7 (1H, s), 7.6 (2H, m), 7.4 (3H, m), 5.25 (2H, s).
D. 1-벤질옥시-7-시아노-3-(2-에톡시석시닐하이드라지노)-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온
무수 테트라하이드로푸란 100ml 중의 1-벤질옥시-7-시아노-3-하이드라지노-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온 2.1g(약 5.6mmol)의 현탁액에 무수 트리에틸아민 0.85ml(약 6.18mmol)를 가한 다음, 에틸 석시닐클로라이드 0.88ml(약 6.18mmol)를 가한다. 24℃에서 90분 동안 계속해서 교반한다. 증발된 반응 혼합물을 물과 함께 교반하여 표제 화합물을 수득한다(2.8g; 98%).
1H-NMR (DMSO-d6):10.4 (1H, br. s), 10.2 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.8 (1H, s), 7.75 (2H, m), 7.45 (3H, m), 5.35 (2H, s), 4.1 (2H, q), 2.6 (2H, s), 1.2 (3H, t).
E. 7-시아노-3-(2-에톡시석시닐하이드라지노)-1-하이드록시-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온
에틸 아세테이트 150ml 및 에탄올 150ml의 혼합물 중의 1-벤질옥시-7-시아노-3-(2-에톡시석시닐하이드라지노)-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온 2.7g(약 5.4mmol)의 용액을 대기압에서 촉매로서 5% Pd-C(0.2g)을 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다(2.2g; 92%).
1H-NMR (DMSO-d6):12.5 (1H, br. s), 10.3 (1H, br. s), 10.2 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.8 (1H, s), 4.05 (2H, q), 2.5 (2H, s), 1.15 (3H, t).
F. 7-카바모일-1-(2-카복시에틸)-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
무수 N,N-디메틸포름아미드 8ml 중의 7-시아노-3-(2-에톡시석시닐하이드라지노)-1-하이드록시-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온 0.2g(약 0.48mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 0.18g(약 0.69mmol)을 가한다. 120℃에서 48시간 동안 계속해서 교반한다. 증발된 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 10ml와 함께 72시간 동안 교반한다. 여과된 반응 혼합물에 4N 염산을 가하여 pH 2가 되도록 한다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득한다(70mg: 약 40%).
1H-NMR (DMSO-d6):12.5 (2H, br, s), 8.2 (2H, s), 7.8 (1H, s), 7.5 (1H, s).
실시예 5
A. 5-벤질옥시-7-시아노-1-(2-에톡시카보닐에틸)-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
1-벤질옥시-7-시아노-3-(2-에톡시석시닐하이드라지노)-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온 5.3g(약 10.5mmol)과 옥시염화인 50ml의 혼합물을 70℃에서 90분 동안 교반한다. 혼합물을 빙수 300ml에 부어 조 생성물을 침전물로서 수득한다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 용출제=에틸 아세테이트)를 통해 표제 화합물을 수득한다(1.06g; 약 21%).
1H-NMR (DMSO-d6):8.40 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.7 (2H, m), 7.95 (3H, m), 5.33 (2H, s), 4.13 (2H, q), 3.75 (2H, t), 3.05 (2H, t), 1.2 (3H, t). MS (m/e): 485(M+, 10%)
B. 7-시아노-1-(2-에톡시카보닐에틸)-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
에탄올 50ml 및 에틸 아세테이트 50ml의 혼합물 중의 5-벤질옥시-7-시아노-1-(2-에톡시카보닐에틸)-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 1.0g(약 2.1mmol)의 용액을 대기압에서 촉매로서 5% Pd-C(0.2g)을 사용하여 수소화시킨다. 여과시킨 후 진공중에 증발시켜 N-하이드록시 유도체를 황색 결정으로서 수득한다.
조 중간물을 무수 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시키고 트리페닐포스핀 1.5g(5.8mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반한다. 진공중에서 증발시킨 후 섬광 크로마토그래피하여(실리카 겔; 용출제 : 디클로로메탄) 표제 화합물을 수득한다(0.5g; 64%).
C. 1-(2-카복시에틸)-7-시아노-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
7-시아노-1-(2-에톡시카보닐에틸)-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 0.5g(약 1.3mmol) 및 1N 수산화나트륨 25ml의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 빙욕조에서 냉각시키고, 4N 염산으로 pH=2까지 산성화한다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득한다(0.29g; 약 63%).
1H-NMR(DMSO-d6):12.6(1H, s), 12.3(1H, s), 8.35(1H, s), 7.95(1H, s), 3.65(2H, t), 2.95(2H, t).
실시예 6
A. 3-클로로-2-(2-에톡시석시닐하이드라지노)-6-트리플루오로메틸퀴녹살린
에틸 석시닐클로라이드(0.60ml, 4.21mmol)를 3-클로로-2-하이드라지노-6-트리플루오로메틸퀴녹살린(1.1g, 4.17mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 5ml 중의 무수 트리에틸아민(0.60ml, 4.30mmol)의 교반 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 여과한다. 여액을 증발 건조시키고 잔사를 물로 연마하여 조 표제 화합물 1.60g(98%)을 수득한다.
B. 1-(2-에톡시카보닐에틸)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
옥시염화인 7ml중의 조 3-클로로-2-(2-에톡시석시닐하이드라지노)-6-트리플루오로메틸퀴녹살린(1.41g, 3.6mmol)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 환류시켜 냉각시킨 다음, 빙수 150ml에 붓는다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 여과하여 중간 생성물인 4-클로로트리아졸로퀴녹살린 0.94g(70%)을 수득한다. 이어서, 이를 빙초산 10ml 속에서 2시간 동안 환류시키고 건조 상태로 증발시킨 다음, 잔사를 물로 연마한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 240mg(19%)을 수득한다.
융점 262℃(DSC).
1H-NMR(DMSO-d6) :1.21(t, 3H), 3.05(t, 2H), 3.61(t, 2H), 4.11(q, 2H), 7.62-7.71(m, 2H), 8.24(d, 1H), 12.26(br, s, 1H); MS(m/e) : 354(M+, 8%).
실시예 7
1-(2-카복시에틸)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-(5H)-온
1N 수산화나트륨 6ml 중의 1-(2-에톡시카보닐)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-(5H)-온(177mg, 0.5mmol)의 현탁액을 실온에서 150분동안 교반한다. 이 용액을 빙 욕조속에서 냉각시키고 4M 염산으로 pH 1로 산성화 시킨다. 침전물을 여과시켜 분리시키고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하여 표제 화합물 131mg(80%)을 수득한다. 융점 333℃(DSC).
1H-NMR(DMSO-d6):2.99(t, 2H), 3.58(t, 2H), 7.61-7.72(m, 2H), 8.25(d, 1H),12.3(br, s, 2H); MS(m/e) : 326(M+, 14%).
실시예 8
A. 1-벤질옥시-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2,3(1H, 4H)-디온
벤질 브로마이드(72ml, 0.60mol)를 에탄올 2.5ℓ중의 1-하이드록시-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2.3(1H,4H)-디온(49.2g, 0.20mol) 및 1M 인산이수소칼륨 완충액(pH 7.4) 800ml의 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반시킨 후 여과한다. 침전물을 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 59.5g(89%)을 수득한다. 융점 ＞ 220℃ 분해
1H-NMR(DMSO-d6):5.23(s, 2H), 7.29-7.61(m, 8H), 12.4(br, s, 1H).
B. 1-벤질옥시-3-클로로-7-트리플오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온
톨루엔(120ml, 0.23mol)중의 20% 포스겐의 용액을 0℃에서 교반하면서 무수 N,N-디메틸포름아미드 300ml 중의 1-벤질-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(27g, 80mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 빙수로 연마하고 여과한 다음 오산화인 상에서 진공 건조시켜 표제 화합물 27.4g(96%)을 수득한다. 융점 148 내지 150℃.
1H-NMR(DMSO-d6):5.33(s, 2H), 7.38-7.44(m, 3H), 7.56-7.62(m, 3H), 7.72(dd, 1H), 8.02(d, 1H).
C. 1-벤질옥시-3-하이드라지노-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온
디클로로메탄 250ml 중의 1-벤질옥시-3-클로로-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온(27g, 76mmol) 및 하이드라진 수화물(14.7ml, 0.30mol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과시켜 분리시키고 디클로로메탄 및 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 22.8g(76%)을 수득한다.
융점 174 내지 176℃.
1H-NMR(DMSO-d6):5.29(s, 2H), 7.35-7.61(m, 8H).
D. 1-벤질옥시-3-[2-[(디에톡시포스포릴)아세틸]하이드라지노]-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온
무수 테트라하이드로푸란 40㎖중의 (디에톡시포스포릴)아세틸 클로라이드(5.8g, 27mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란 200㎖중의 1-벤질옥시-3-하이드라지노-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온 (8.75g, 25mmol) 및 무수 트리에틸아민 (3.6㎖, 27mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다음, 여과한다. 여액을 증발 건조시키고, 잔사를 물(200㎖)로 연마하고, 결정화시켜 표제 화합물 12.85g(97%)을 수득한다. 융점 163 내지 166℃.
1H-NMR(DMSO-d6):1.27(t, 6H), 3.07(d, 2H), 4.10(quint, 4H), 5.35(s, 2H), 7.36-7.61(m, 8H), 10.10 및 10.27(br, s, 2H).
E. 3-[2-[(디에톡시포스포릴)아세틸]하이드라지노]-1-하이드록시-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온
에탄올 500ml 중의 1-벤질옥시-3-[2-[(디에톡시포스포릴)아세틸]하이드라지노]-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온(5.28g, 10mmol)의 용액을 탄소상의 5% 팔라듐 250mg의 존재하에 대기압 및 실온에서 1시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발 건조시킨다. 잔사를 에테르 및 경유로 연마하여 표제 화합물 4.0g(91%)을 수득한다. 융점 193 내지 196℃.
1H-NMR(DMSO-d6):1.26(t, 6H), 3.05(d, 2H), 4.08(quint, 4H), 7.54(s, 2H), 7.78(s, 1H), 9.96(br. s, 1H), 10.26(br.s, 1H), ca. 12.35(br.s, 1H).
F. 1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
빙초산 25ml중의 3-[[2-(디에톡시포스포릴)아세틸]하이드라지노]-1-하이드록시]-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2(1H)-온 (438mg, 1mmol) 및 트리페닐포스핀(525mg, 2mmol)의 용액을 환류하에 밤새 동안 가열한다(약 15시간). 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 잔사를 디클로로메탄으로 섬광 크로마토그래피(SiO2)하여 과량의 트리페닐포스핀을 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피(SiO2)하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하고, 최종적으로 5% 아세트산으로 섬광 크로마토그래피(SiO2)하여 표제 화합물(40%) 161mg을 수득한다. 융점 224 내지 226℃, 분해(에탄올).
1H-NMR(DMSO-d6):1.17(t, 6H), 4.05(quint, 4H), 4.27(d, 2H), 7.54(dd, 1H),7.65(d, 1H), 8.33(d, 1H); MS(m/e): 404(M+, 13%).
C15H16F3N4O4Pㆍ0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 44.07 H 4.07 N 13.71
실측치 : C, 44.05 H 4.11 N 13.69
다음 실시예의 화합물은 적합한 1-하이드록시퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 및 통상의 공정으로 제조되는 (디에톡시포스포릴)클로라이드로부터 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 9
1-[2-(디에톡시포스포릴)에틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점 242 내지 248℃ 분해.
1H-NMR(DMSO-d6):1.27(t, 6H), 2.34-2.54(m, 2H), 3.48-3.65(m, 2H), 4.07(quint, 4H), 7.61-7.72(m, 2H), 8.10(d, 1H).
실시예 10
7-시아노-1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점 200 내지 203℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.19(t, 6H), 4.07(quint, 4H), 4.41(d, 2H), 7.91(s, 1H),8.63(s, 1H); 1R(KBr): 2238, 1714cm-1
실시예 11
1-[1-(디에톡시포스포릴)에틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점 238 내지 241℃;1H-NMR(DMSO-d6):1.08(t, 3H), 1.14(t, 3H), 1.75(dd, 3H), 3.95(quint, 2H), 4.04(quint, 2H), 4.60(dq, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.69(dd, 1H), 8.40(dd, 1H).
실시예 12
1-[1-(디에톡시포스포릴)프로필]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점 ＞ 130℃ 분해;1H-NMR(DMSO-d6):0.97(t, 3H), 1.06(t, 3H), 1.13(t, 3H), 2.12-2.56(m, 2H), 3.92(quint, 2H), 4.03(quint, 2H), 4.34-4.54(m, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.71(d, 1H), 8.49(d, 1H), 12.3(br s, 1H).
실시예 13
A. 3-클로로-6-시아노-2-[2-[(디에톡시포스포릴)아세틸]하이드라지노]퀴녹살린
무수 테트라하이드로푸란 20ml중의 (디에톡시포스포릴)아세틸 클로라이드(2.15g, 10mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란 100ml 중의 3-클로로-6-시아노-2-하이드라지노퀴녹살린(2.0g, 9mmol) 및 무수 트리에틸아민(1.4ml,10mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반시키고 여과한다. 여액을 증발시키고, 표제 화합물을 반고체 잔사로서 분리시켜 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다:
1H-NMR(DMSO-d6):1.26(t, 6H), 3.09(d, 2H), 4.10(quint,4H), 7.71(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.39(d, 1H).
B. 7-시아노-1-[(디에톡시포스포릴)메틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-2]퀴녹살린-4(5H)-온
빙초산 100ml중의 조 3-클로로-6-시아노-2-[2-[(디에톡시포스포릴)아세틸]-하이드라지노]퀴녹살린]의 용액을 질소하에 1시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물로 연마한 다음, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 1.87g(57% 총량)을 수득한다. 융점 223 내지 225℃;
1H-NMR(DMSO-d6);1.17(t, 6H), 4.07(quint, 4H), 4.29(d, 2H), 7.72(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.37(d, 1H), 12.32(s, 1H).
실시예 14
8-클로로-1-[(디에톡시포스포릴)메틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
표제 화합물을 실시예 13에 기술한 방법으로 2,6-디클로로-3-하이드라지노퀴녹살린(830mg, 362mmol) 및 (디에톡시포스포릴)아세틸 클로라이드(800mg, 3.72mmol)로부터 제조한다(619mg; 44%). 융점 223 내지 227℃(에탄올);
1H-NMR(DMSO-d6):1.19(t, 6H), 4.07(quint, 4H), 4.32(d, 2H), 7.39(d, 1H), 7.56(dd, 1H), 8.19(d, 1H), 12.2(s, 1H).
실시예 15
1-[디에톡시포스포릴)메틸]-7-니트로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
표제 화합물을 실시예 13에 기술한 방법으로 3-클로로-2-하이드라지노-6-니트로퀴녹살린 및 (디에톡시포스포릴)아세틸 클로라이드로부터 제조한다. 조 생성물을 추가의 정제없이 가수분해시킨다(실시예 28).
실시예 16
1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-8-니트로-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
분말 질산 칼륨 (1.82g, 18mmol)을 0℃에서 농축 황산 50ml 중의 1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온(3.7g, 9.15mmol)의 교반 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하고, 빙수(300g) 속에서 급냉시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트(5x100ml)로 추출하고, 결합된 유기상 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조 증발시킨다. 잔사를 에테르로 연마하여 표제 화합물 3.25g(79%)을 수득한다. 융점 222 내지 228℃;
1H-NMR(DMSO-d6):1.20(t, 6H), 4.10(quint, 4H), 4.39(d, 2H), 7.88(s, 1H), 8.96(s, 1H), 12.67(br s, 1H).
실시예 17
8-아미노-1[(디에톡시포스포릴)메틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
에탄올 500ml 중의 1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-8-니트로-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 용액(3.25g, 7.2mmol)을 라니-Ni의 존재하에 실온 및 40psi에서 6시간 동안 수소화시킨다. 촉매 및 침전된 고체를 여과 분리시키고, 에탄올로 세척한다. 에탄올 여액을 배출시키고, 필터-케이크를 N,N-디메틸포름아미드로 세척한다. 여액을 증발시킨 다음, 잔사를 물로 연마하여 담황색 고체로서 표제 화합물(2.4g, 80%)을 수득한다. 융점 260 내지 263℃;
1H-NMR(DMSO-d6):1.18(t, 6H), 4.07(quint, 4H), 4.13(d, 2H), 5.74(br s, 2H), 7.42(s, 1H), 7.69(s, 1H), 11.8(s, 1H).
실시예 18
A. 4-브로모-1-(2,4-디메톡시벤질아미노)-2-니트로나프탈렌
무수 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 4-브로모-1-메톡시-2-니트로나프탈렌(3.5g, 12.5mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 2,4-디메톡시벤질아민(8.5g, 41.6mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새동안 교반시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2)하여 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트 속에 넣고 경유로 침전시켜 표제 화합물 4.1g(78%)을 수득한다. 융점 104 내지 105℃.
1H-NMR (CDCl3):3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 6.40 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.75 (m, 1H).
B. 4-브로모-2-니트로-1-(N-(2,4-디메톡시벤질)에톡시알릴아미노나프탈렌
테트라하이드로푸란(70ml) 중의 4-브로모-1-(2,4-디메톡시벤질아미노)-2-니트로나프탈렌(4.1g, 9.7mmol) 및 트리에틸아민(2.7ml, 19.5mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(15ml)중의 에틸 옥살릴 클로라이드(2.2ml, 19.5mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반 및 여과시킨다. 여액을 증발 건조시키고 잔사를 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)로 등급된 톨루엔으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피(SiO2)에 적용시켜 표제 화합물 3.97g(79%)을 수득한다. 융점 108 내지 109℃.
1H-NMR (CDCl3):1.02 (t, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.85 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (m, 1H).
C. 1-(2,4-디메톡시벤질)벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온
N,N-디메틸포름아미드(350ml) 및 에탄올(450ml) 중의 4-브로모-2-니트로-1-(N-(2,4-디메톡시벤질))에톡시알릴아미노나프탈렌(3.97g, 7.7mmol)의 용액을 라니-Ni(1g)의 존재하에 대기압 및 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발 건조시킨다. 잔사를 에탄올(200ml) 속에서 취하고, 빙초산(10ml)을 가한 다음, 이 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 30ml로 농축시킨 다음, 침전시킨다. 생성물을 여과로 분리시켜, 표제 화합물 1.2g(43%)을 수득한다. 융점 223℃;
1H-NMR(DMSO-d6):3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.22 (bs, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 7.90 (m, 2H)
D. 3-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)벤조[f]퀴녹살릴-2(1H)-온
톨루엔(10ml, 19mmol) 중의 20% 포스겐의 용액을 0℃에서 교반하면서 무수 N,N-디메틸포름아미드(100ml) 중의 1-(2,4-디메톡시벤질)벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H, 4H)-디온(950mg; 2.6mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발 건조시킨다. 잔사를 빙수로 분쇄하고 여과시킨 다음, 진공 속에서 건조시켜 (90%) 표제 화합물 900mg (90%)을 수득한다. 융점 186℃.
1H-NMR (DMSO-d6):3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.22 (d, 1H).
E. 1-(2,4-디메톡시벤질-3-하이드라지노벤조[f]퀴녹살린-2(1H)-온
디클로로메탄(70ml) 중의 3-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)벤조[f]퀴녹살린-2(1H)-온(900mg, 2.4mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(250㎕, 5.1mmol)의 혼합물을 실온에서 교반한다. 48시간후, 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔사를 빙수로 분쇄하고 여과한 다음, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 800mg (85%)을 수득한다. 융점 182 내지 183℃,
1H-NMR (CDCl3):3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (br. s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.70 (s, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H).
F. 3-(2-(디에톡시포스포릴아세틸)하이드라지노)-1-(2,4-디메톡시벤질)-벤조[f]퀴녹살린-2(1H)-온
무수 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 (디에톡시포스포필)아세틸 클로라이드(480mg, 2.2mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(40ml) 중의 1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드라지노벤조[f]퀴녹살릴-2(1H)-온(750mg, 2mmol) 및 무수 트리에틸아민(220mg, 2.2mmol)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고 여과한다. 여액을 증발시켜 조 생성물로서 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
G. 3-[(디에톡시포스포릴)메틸]벤조[f]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-12(11H)-온
3-(2-디에톡시포스포릴아세틸)하이드라지노-1-(2,4-디메톡시벤질)벤조[f]퀴녹살린-2(1H)-온(1.1g 조 생성물) 및 빙초산(40ml)의 용액을 환류하에 12시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔사를 이소프로판올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 400mg을 수득한다. 융점 195 내지 197℃.
1H-NMR (DMSO-d6):1.18 (t, 6H), 4.08 (quint, 4H), 4.35 (d, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.82 (m, 1H), 12.25 (s, 1H),
실시예 19
1-[(디에톡시포스포틸)메틸]-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
본 화합물은 중간 생성물인 1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-5-(2,4-디메톡시벤질)-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 실온에서 밤새 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시키는 것을 제외하고, 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드 및 2,4-디메톡시벤질아민으로부터 출발시켜 실시예 18에 기술된 방법에 따라 제조한다. 이 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 순수한 표제 화합물을 수득한다. 융점 204 내지 208℃.
1H-NMR (DMSO-d6):1.17 (t, 6H), 4.06 (quint, 4H), 4.34 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.42 (s, 1H).
실시예 20
1-포스포노메틸-7-트리폴루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
브로모트리메틸실란(0.75ml, 5.8mmol)을 질소하에 화염 건조시킨 플라스크속에서 무수 아세토니트릴 15ml 중의 1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온(315mg, 0.78mmol)의 현탁액에 가한다음, 생성된 용액을 40℃에서 밤새 동안 교반한다. 증발 건조시킨 후, 잔사를 물 25ml로 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 물을 감압하에 1-프로판올로 공비증류시켜 제거하고, 잔사를 에테르 및 에탄올의 혼합물로 분쇄하여 결정화시킨 다음 경유로 결정화시킨다. 고형을 물로부터 재결정화시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 189mg(70%)을 수득한다. 융점＞290℃ 분해(DSC);
1H-NMR (DMSO-d6):3.96 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 12.28 (s, 1H); 1R (KBr): 1712cm-1; MS (FAB): m/e 329 (MH+)
C11H8N4F3O4PㆍH2O에 대한 원소분석
계산치 : C 36.08, H 2.75, N 15.30
실측치 : C 35.97, H 2.77, N 15.22
다음 실시예의 화합물은 적합한 디에틸포스포네이트로부터 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 21
1-(2-포스포노에틸)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점＞300℃;1H-NMR(DMSO-d6):2.08-2.35 (m, 2H), 3.42-3.64 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 12.26 (br s, 1H); MS (FAB): m/e 363(MH+).
C12H10N4F3O4P에 대한 원소분석
계산치 : C 39.78, H 2.76, N 15.47
실측치 : C 39.68, H 2.73, N 15.34
실시예 22
7-시아노-1-포스포노메틸-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점＞255℃ 분해;1H-NMR(DMSO-d6):4.01 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 12.66 (s, 1H); 1R (KBr): 2246, 1719 cm-1; MS (FAB): m/e 374 (MH+).
C12H7N5F3O4PㆍH2O에 대한 원소분석
계산치 : C 36.84, H 2.32, N 17.90
실측치 : C 36.56, H 2.39, N 17.70
실시예 23
7-시아노-1-포스포노메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점＞275℃ 분해;1H-NMR(DMSO-d6):3.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 12.32 (br s, 1H); 1R (KBr): 2242, 1720 cm-1; MS (FAB): m/e306 (MH+).
C11H8N5O4Pㆍ2.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 38.22, H 3.64, N 20.26
실측치 : C 38.23, H 3.57, N 20.12
실시예 24
1-(1-포스포노에틸)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점＞300℃ 분해;1H-NHR(DMSO-d6):1.75 (dd, 3H), 4.27 (dq, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 12.28 (s, 1H); MS (FAB): m/e 363 (MH+).
C12H10N4F3O4Pㆍ0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 39.30, H 2.89, N 15.28
실측치 : C 39.33, H 2.84, N 14.91
실시예 25
8-클로로-1-포스포노메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점＞250℃ 분해;1H-NMR(DMSO-d6):3.93 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 12.19 (s, 1H), MS (FAB): m/e 315 (MH+).
C10H8N4Cl04Pㆍ0.5H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 37.11, H 2.80, N 17.31
실측치 : C 36.84, H 2.97, N 17.15
실시예 26
8-니트로-1-포스포노메틸-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점＞245-248℃.1H-NMR(DMSO-d6):4.00 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (FAB): m/e 394 (MH+).
C11H7N5F3O6Pㆍ0.5H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 32.85, H 2.01, N 17.41
실측치 : C 32.94, H 2.01, N 17.11
실시예 27
1-포스포노메틸-8-트리플루오르메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점＞282-284℃.1H-NMR(DMSO-d6):3.95 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.39 (s, 1H).
C11H8N4F3O4Pㆍ1H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 36.08, H 2.75, N 15.30
실측치 : C 36.32, H 2.68, N 15.03
[실시예 28]
7-니트로-1-포스포노메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점＞265℃ 분해;1H-NMR(DMSO-d6):3.98 (d, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 12.40 (s, 1H); MS (FAB): m/e 326 (MH+).
실시예 29
1-(1-포스포노프로필)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
융점＞240℃ 분해 (에테르/에탄올로부터),1H-NMR(DMSO-d6):0.95 (t, 3H), 2.08-2.61 (m, 2H), 3.95-4.15 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.50(d, 1H), 12.28 (s, 1H).
C13H12N4F3O4Pㆍ0.5H2Oㆍ0.25 C2H5OH에 대한 원소분석
계산치 : C 40.87, H 3.68, N 14.12
실측치 : C 40.81, H 3.80, N 13.95
실시예 30
3-포스포노메틸벤즈[f]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-12(11H)-온
융점＞270℃;1H-NMR(DMSO-d6):4.02 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.80(m, 1H), 12.15 (s, H).
실시예 31
1-[(에톡시하이드록시포스포릴)메틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a퀴녹살린-4(5H)-온
에탄올 20ml와 10% 수산화나트륨 20ml 중의 1-[(디에톡시포스포릴)메틸-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온(750mg, 1.85mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물속에 용해시킨 다음, 4M 염산으로 예비 세척한 다음, 탈이온수로 예비 세척된 이온 교환칼럼[앰버라이트(Amberlite) IR-120, H+형]에 가한다. 탈이온수로 용출시켜 산 용출물을 수득하여, 이를 진공에서 농축시켜 표제 화합물 448mg(65%)을 수득한다.
융점 276 내지 280℃ (물로부터);
1H-NMR(DMSO-d6):1.16 (t, 3H), 3.98 (quint, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.42(d, 1H), 12.28 (s, 1H), MS: m/e 377 (MH+).
실시예 32
8-브로모-1-[1-(디에톡시포스포릴)에틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
농축 황산 50ml 중의 1-[1-(디에톡시포스포릴)에틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3,-a]퀴녹살린-4(5H)-온(811mg, 1.94mmol), 황산은(605mg, 1.94mmol) 및 브롬(100㎕,1.94mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반한다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 빙수 100ml에 적가한다. 생성된 침전물을 여과하여 분리시킨 다음, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 514mg(53%)을 수득한다;
융점＞200℃(분해);1H-NMR(DMSO-d6):1.12 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.74 (dd, 3H), 3.95 (quint, 2H), 4.07 (quint, 2H), 4.78(ds, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
실시예 33
8-브로모-1-(1-포스포노에틸)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온
표제 화합물을 실시예 20에 기술한 방법으로 8-브로모-1-[1-(디에톡시포스포릴)-에틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온으로부터 제조한다.
융점＞300℃;1H-NMR(DMSO-d6):1.66 (일그러진 dd, 3H), 3.87 (일그러진 dq, 1H), 17.76 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.3 (br. s, 1H); MS (FAB): m/e 441, 443(MH+).
C13H9N5F3O4Pㆍ1.5H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 3O.79, H 2.58, N 11.97
실측치 : C 30.42, H 2.30, N 11,90

Claims (12)

  1. 일반식(I)의 퀴녹살린 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    R1은 COX'이거나, COX' 또는 POX'X"로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬이고,
    X' 및 X"는 독립적으로 하이드록시 또는 C1-5-알콕시이며,
    R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 할로겐, NH2, NO2, CN, CF3또는 CONH2이거나,
    R6과 R7또는 R8과 R9는 함께 추가의 융합 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 융합 환이 벤젠 환인 퀴녹살린 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    1-에톡시카보닐-7-니트로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-(2-에톡시카보닐에틸)-7-니트로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-(2-카복시에틸)-7-니트로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-카바모일-1-(2-카복시에틸)-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-(2-카복시에틸)-7-시아노-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-(2-에톡시카보닐에틸)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-(2-카복시에틸)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-[2-(디에톡시포스포릴)에틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-시아노-1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-[1-(디에톡시포스포릴)에틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-[1-(디에톡시포스포릴)프로필]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-시아노-1-[(디에톡시포스포릴)메틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    8-클로로-1-[(디에톡시포스포릴)메틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-7-니트로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-8-니트로-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    8-아미노-1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    3-[(디에톡시포스포릴)메틸]벤조[f]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-12(11H)-온;
    1-[(디에톡시포스포릴)메틸]-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-포스포노메틸-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-(2-포스포노에틸)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-시아노-1-포스포노메틸-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-시아노-1-포스포노메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4-(5H)-온;
    1-(1-포스포노에틸)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    8-클로로-1-포스포노메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    8-니트로-1-포스포노메틸-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-포스포노메틸-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-니트로-1-포스포노메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    1-(1-포스포노프로필)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    3-포스포노메틸벤조[f]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-12-(11H)-온;
    1-[(에톡시하이드록시포스포릴)메틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    8-브로모-1-[1-(디에톡시포스포릴)에틸]-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 또는
    8-브로모-1-(1-포스포노에틸)-7-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온인 화합물.
  4. 활성 성분으로서 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 흥분성 신경전달물질의 활동항진과 관련된 증상 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 활성 화합물을 10 내지 200mg 함유하는 투여량 단위 형태인 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 증상이 뇌허혈인 약제학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 증상이 파킨슨 증후군인 약제학적 조성물.
  8. 일반식(II)의 화합물을 벤질할로게나이드로 알킬화시켜 일반식(III)의 화합물을 형성시키고, 이 화합물을 할로겐화시켜 일반식(IV)의 화합물을 형성시킨 다음, 이 화합물을 하이드라진과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 형성시키고, 이 화합물을 일반식(VI)의 아실클로라이드로 아실화시켜 일반식(VII)의 화합물을 형성시킨 다음, 이 화합물을 가수소분해시켜 일반식(VIII)의 화합물을 형성시키고, 열 폐환과 동시에 탈산소화시킴을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 COX'이거나 COX' 또는 POX'X"로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬이고,
    X' 및 X"는 C1-6-알콕시이며,
    R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 할로겐, NH2, NO2, CN, CF3또는 CONH2이거나,
    R6과 R7또는 R8과 R9는 함께 추가의 융합 환을 형성하고,
    Q는 Br, Cl 또는 I이다.
  9. 일반식(IX)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 형성시킨 다음, 이 화합물을 폐환시킨 후 가수분해하거나 폐환과 가수분해를 동시에 수행함을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 COX'이거나 COX' 또는 POX'X"로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬이고,
    X' 및 X"는 C1-6-알콕시이며,
    R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 할로겐, NH2, NO2, CN, CF3또는 CONH2이거나,
    R6과 R7또는 R8과 R9는 함께 추가의 융합 환을 형성하고,
    Q는 Br, Cl 또는 I이다.
  10. 일반식(XII)의 화합물을 모노-, 디- 또는 트리메톡시 치환된 벤질아민으로 치환시켜 일반식(XIII)의 화합물을 형성시키고, 이 화합물을 에틸옥살릴클로라이드와 반응시켜 일반식(XIV)의 화합물을 형성시킨 다음, 수소화시켜 중간체인 폐환된 N-하이드록시 화합물을 형성시킨 후, 탈산소화시키거나 수소화에 의해 폐환시켜 일반식(XV)의 화합물을 형성시키고, 이 일반식(XV)의 화합물을 할로겐화시킨 다음, 수득한 화합물을 하이드라진과 반응시키고, 일반식(VI)의 아실클로라이드로아실화시킨 다음, 폐환시켜 일반식(XVI)의 화합물을 형성시키고, 이 화합물을 가수분해시킴을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 COX'이거나 COX' 또는 POX'X"로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬이고,
    X' 및 X"는 C1-6-알콕시이며,
    R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 할로겐, NH2, NO2, CN, CF3또는 CONH2이거나,
    R6과 R7또는 R8과 R9는 함께 추가의 융합 환을 형성하고,
    Z는 할로겐 또는 C1-6-알콕시이며,
    V' 및 V"는 독립적으로 수소 또는 메톡시이다.
  11. R1, R6내지 R9가 하기 정의한 바와 같고, 단, X' 및 X"가 C1-6-알콕시인 일반식(I)의 화합물을 수성 염기로 가수분해시킴을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 COX'이거나 COX' 또는 POX'X"로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬이고,
    X'는 하이드록시이며,
    X"는 C1-6-알콕시이며,
    R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 할로겐, NH2, NO2, CN, CF3또는 CONH2이거나,
    R6과 R7또는 R8과 R9는 함께 추가의 융합 환을 형성한다.
  12. R1, R6내지 R9가 하기 정의한 바와 같고, 단, X'가 하이드록시 또는 C1-6-알콕시이며 X"가 C1-6-알콕시인 일반식(I)의 화합물을 할로트리메틸실란과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 COX'이거나 COX' 또는 POX'X"로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬이고,
    X' 및 X"는 하이드록시이며,
    R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 할로겐, NH2, NO2, CN, CF3또는 CONH2이거나,
    R6과 R7또는 R8과 R9는 함께 추가의 융합 환을 형성한다.
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